JP2541421B2 - ３−ブテン酸誘導体及びその製法 - Google Patents
３−ブテン酸誘導体及びその製法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗血栓薬として、又そ
の合成中間体として有用な新規３−ブテン酸誘導体及び
その製法に関する。
の合成中間体として有用な新規３−ブテン酸誘導体及び
その製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】血栓が心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症等の
各種疾病を惹起することは良く知られており、このため
従来から組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキ
ナーゼ、ストレプトキナーゼ等の酵素製剤が血栓防止に
広く用いられている。しかし、これらの薬剤は血中で速
やかに分解して薬効を消失し、また非経口投与でしか医
薬用途に供しえない難点がある。一方、ヌーボウ・ジャ
ーナル・デ・キミー（ＮＯＵＶＥＡＵ ＪＯＵＲＮＡＬ
ＤＥ ＣＨＩＭＩＥ），Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．５，４１３
−４１８（１９７７）には、ジベンジリデンコハク酸が
開示されているが、該化合物の薬理活性はなにも知られ
ていない。
各種疾病を惹起することは良く知られており、このため
従来から組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキ
ナーゼ、ストレプトキナーゼ等の酵素製剤が血栓防止に
広く用いられている。しかし、これらの薬剤は血中で速
やかに分解して薬効を消失し、また非経口投与でしか医
薬用途に供しえない難点がある。一方、ヌーボウ・ジャ
ーナル・デ・キミー（ＮＯＵＶＥＡＵ ＪＯＵＲＮＡＬ
ＤＥ ＣＨＩＭＩＥ），Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．５，４１３
−４１８（１９７７）には、ジベンジリデンコハク酸が
開示されているが、該化合物の薬理活性はなにも知られ
ていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、それ自体経
口投与及び非経口投与のいずれでも使用可能な抗血栓薬
として有用であり、また優れた抗血栓薬である２，５−
ピロリジンジオン誘導体の合成中間体としても有用な新
規３−ブテン酸誘導体を提供するものである。
口投与及び非経口投与のいずれでも使用可能な抗血栓薬
として有用であり、また優れた抗血栓薬である２，５−
ピロリジンジオン誘導体の合成中間体としても有用な新
規３−ブテン酸誘導体を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明に係る３−ブテン
酸誘導体は一般式〔Ｉ〕
酸誘導体は一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化５】
【０００６】（式中、環Ａはトリ低級アルコキシフェニ
ル基、Ｒ１及びＲ２は、一方が低級アルコキシ基で他方
がアミノ基を表す。）で示される。
ル基、Ｒ１及びＲ２は、一方が低級アルコキシ基で他方
がアミノ基を表す。）で示される。
【０００７】本発明の目的物〔Ｉ〕の具体例としては、
環Ａが３，４，５−トリ低級アルコキシフェニル基、
２，３，４−トリ低級アルコキシフェニル基、２，４，
５−トリ低級アルコキシフェニル基、２，４，６−トリ
低級アルコキシフェニル基などのトリ低級アルコキシフ
ェニル基である化合物があげられる。
環Ａが３，４，５−トリ低級アルコキシフェニル基、
２，３，４−トリ低級アルコキシフェニル基、２，４，
５−トリ低級アルコキシフェニル基、２，４，６−トリ
低級アルコキシフェニル基などのトリ低級アルコキシフ
ェニル基である化合物があげられる。
【０００８】本発明の目的物〔Ｉ〕は、二つの二重結合
に基づく４種の立体異性体及びその混合物をいずれも含
むものである。医薬用途に用いる場合は、この内、二重
結合部位が共にＥ−配位を有するものがより優れた薬効
を奏する。また薬効上より好ましいものは、環Ａが３，
４，５−トリ低級アルコキシフェニル基であり、Ｒ１が
低級アルコキシ基でＲ２がアミノ基の化合物である。
に基づく４種の立体異性体及びその混合物をいずれも含
むものである。医薬用途に用いる場合は、この内、二重
結合部位が共にＥ−配位を有するものがより優れた薬効
を奏する。また薬効上より好ましいものは、環Ａが３，
４，５−トリ低級アルコキシフェニル基であり、Ｒ１が
低級アルコキシ基でＲ２がアミノ基の化合物である。
【０００９】本発明の目的物〔Ｉ〕において、低級アル
コキシ基としては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜
４のアルコキシ基があげられる。
コキシ基としては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜
４のアルコキシ基があげられる。
【００１０】本発明の目的物〔Ｉ〕は、医薬用途に供す
る場合、経口投与及び非経口投与のいずれでも使用で
き、経口もしくは非経口投与に適した賦形剤と混合し、
医薬製剤として用いることができる。また医薬製剤は、
錠剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよ
く、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよ
い。更に非経口投与する場合には、注射剤の形で用いる
ことができる。投与量は、患者の年齢・体重・状態ある
いは疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与
量は、経口投与の場合には、０．１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ、とりわけ０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場
合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０５
〜５ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。
る場合、経口投与及び非経口投与のいずれでも使用で
き、経口もしくは非経口投与に適した賦形剤と混合し、
医薬製剤として用いることができる。また医薬製剤は、
錠剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよ
く、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよ
い。更に非経口投与する場合には、注射剤の形で用いる
ことができる。投与量は、患者の年齢・体重・状態ある
いは疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与
量は、経口投与の場合には、０．１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ、とりわけ０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場
合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０５
〜５ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。
【００１１】本発明によれば、目的物〔Ｉ〕は、例えば
一般式〔ＩＩ〕
一般式〔ＩＩ〕
【００１２】
【化６】
【００１３】（式中、Ｒ１１及びＲ２１は、一方が低級
アルコキシ基で他方が水酸基を表し、環Ａは前記と同一
意味を有する。）で示されるブテン酸エステル化合物、
その塩又はその反応性誘導体とアンモニアとを反応させ
ることにより製造することができる。
アルコキシ基で他方が水酸基を表し、環Ａは前記と同一
意味を有する。）で示されるブテン酸エステル化合物、
その塩又はその反応性誘導体とアンモニアとを反応させ
ることにより製造することができる。
【００１４】ブテン酸エステル化合物〔ＩＩ〕又はその
塩とアンモニアとの縮合反応は、適当な溶媒中、脱水剤
の存在下に実施することができる。脱水剤としては、例
えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジ
イミダゾール等があげられる。ブテン酸エステル化合物
の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等
慣用の塩を用いることができ、これらの塩はアンモニア
との反応に際しては、予め遊離カルボン酸として反応に
供するのが好ましい。又、化合物〔ＩＩ〕の反応性誘導
体とアンモニアとの縮合反応は、適当な溶媒中、脱酸剤
の存在又は非存在下に実施することができる。反応性誘
導体としては、例えば、酸ハライド、混酸無水物、活性
エステル等、酸アミド縮合に常用されるものをいずれも
用いることができる。脱酸剤としては、例えば、水酸化
アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金
属、トリアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリ
ン、ピリジン等があげられる。
塩とアンモニアとの縮合反応は、適当な溶媒中、脱水剤
の存在下に実施することができる。脱水剤としては、例
えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジ
イミダゾール等があげられる。ブテン酸エステル化合物
の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等
慣用の塩を用いることができ、これらの塩はアンモニア
との反応に際しては、予め遊離カルボン酸として反応に
供するのが好ましい。又、化合物〔ＩＩ〕の反応性誘導
体とアンモニアとの縮合反応は、適当な溶媒中、脱酸剤
の存在又は非存在下に実施することができる。反応性誘
導体としては、例えば、酸ハライド、混酸無水物、活性
エステル等、酸アミド縮合に常用されるものをいずれも
用いることができる。脱酸剤としては、例えば、水酸化
アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金
属、トリアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリ
ン、ピリジン等があげられる。
【００１５】反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ない不活性溶媒であればよく、例えば、トリクロロメタ
ン、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等が好適にあげられる。本縮合反応は、冷却下から溶媒
の沸点、例えば−２０℃〜１００℃、とりわけ−１０℃
〜７０℃で好適に実施することができる。
ない不活性溶媒であればよく、例えば、トリクロロメタ
ン、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等が好適にあげられる。本縮合反応は、冷却下から溶媒
の沸点、例えば−２０℃〜１００℃、とりわけ−１０℃
〜７０℃で好適に実施することができる。
【００１６】かくして得た本発明の目的物は、それ自体
医薬化合物として用いうる他、優れた抗血栓作用を有す
る２，５−ピロリジンジオン誘導体の合成中間体として
も用いることができる。例えば目的物〔Ｉ〕を分子内閉
環反応させることにより、一般式〔ＩＩＩ〕
医薬化合物として用いうる他、優れた抗血栓作用を有す
る２，５−ピロリジンジオン誘導体の合成中間体として
も用いることができる。例えば目的物〔Ｉ〕を分子内閉
環反応させることにより、一般式〔ＩＩＩ〕
【００１７】
【化７】
【００１８】（式中、環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示される２，５−ピロリジンジオン誘導体とす
ることができる。分子内閉環反応は、適当な溶媒中、塩
基（例えば水酸化アルカリ金属）の存在下、冷却下〜加
熱下、例えば−６０℃〜１５０℃で好適に実施できる。
本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は、新規化合物であり、例
えば、（１）ベンズアルデヒド又はトリ低級アルコキシ
ベンズアルデヒドとコハク酸ジ低級アルキルエステルと
の縮合反応により３−低級アルコキシカルボニル−４−
フェニル（又はトリ低級アルコキシフェニル）−３−ブ
テン酸とした後、（２）エステル化の常法により対応す
る低級アルキルエステルを製し、（３）これをトリ低級
アルコキシベンズアルデヒド（又は工程（１）でトリ低
級アルコキシベンズアルデヒドを使用した時は、本工程
ではベンズアルデヒドを使用）と反応させて製造するこ
とができる。縮合反応工程（１）及び（３）は、適当な
溶媒中、塩基（例えば、アルカリ金属アルコラート）の
存在下、冷却〜加熱下、例えば−２０℃〜溶媒の沸点で
好適に実施できる。なお、本明細書中、二重結合を有す
る化合物（例えば、化合物〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩ
Ｉ〕）の構造式は、特に明記しない限り、二重結合部位
における配位がシス配位（Ｚ）であってもよく、又トラ
ンス配位（Ｅ）であってもよいことを表す。
る。）で示される２，５−ピロリジンジオン誘導体とす
ることができる。分子内閉環反応は、適当な溶媒中、塩
基（例えば水酸化アルカリ金属）の存在下、冷却下〜加
熱下、例えば−６０℃〜１５０℃で好適に実施できる。
本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は、新規化合物であり、例
えば、（１）ベンズアルデヒド又はトリ低級アルコキシ
ベンズアルデヒドとコハク酸ジ低級アルキルエステルと
の縮合反応により３−低級アルコキシカルボニル−４−
フェニル（又はトリ低級アルコキシフェニル）−３−ブ
テン酸とした後、（２）エステル化の常法により対応す
る低級アルキルエステルを製し、（３）これをトリ低級
アルコキシベンズアルデヒド（又は工程（１）でトリ低
級アルコキシベンズアルデヒドを使用した時は、本工程
ではベンズアルデヒドを使用）と反応させて製造するこ
とができる。縮合反応工程（１）及び（３）は、適当な
溶媒中、塩基（例えば、アルカリ金属アルコラート）の
存在下、冷却〜加熱下、例えば−２０℃〜溶媒の沸点で
好適に実施できる。なお、本明細書中、二重結合を有す
る化合物（例えば、化合物〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩ
Ｉ〕）の構造式は、特に明記しない限り、二重結合部位
における配位がシス配位（Ｚ）であってもよく、又トラ
ンス配位（Ｅ）であってもよいことを表す。
【００１９】
【実施例】実施例１ （１）（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル
−３−ブテン酸メチルエステル２３．１ｇ及び３，４，
５−トリメトキシベンズアルデヒド１９．４ｇのｔ−ブ
チルアルコール１００ｍｌ溶液を、カリウムｔ−ブチラ
ート１１．１ｇのｔ−ブチルアルコール１００ｍｌ溶液
に室温で攪拌下滴下し、次いで、１時間攪拌する。反応
液を冷水２００ｍｌに注いで、イソプロピルエーテル抽
出する。水層をｐＨ２−３に調整し、酢酸エチルで抽出
後、酢酸エチル層を洗浄、乾燥し、溶媒を留去する。残
査をジエチルエーテルで結晶化して、（Ｅ）−２−
〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベンジリデン〕−
３−カルボキシ−４−フェニル−３−ブテン酸メチルエ
ステル２５．７ｇを淡黄色結晶として得る。 収 率 ：６５％ Ｍ．Ｐ．：１５３−１５４℃（酢酸エチル−イソプロピ
ルエーテル混液より再結晶） （２）本品２５．７ｇのトリクロロメタン５０ｍｌ溶液
に、氷水冷下、チオニルクロライド４．７ｍｌを滴下す
る。次いで、ジメチルホルムアミド１滴を加えた後、３
０分間加熱還流する。反応液を２５℃以下まで冷却後、
濃アンモニア水２０ｍｌ中へ激しく撹拌しながら滴下す
る。そのまま３０分間攪拌した後、有機層を分離し、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をジエチルエーテル
より結晶化・ろ取して（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−３，４，
５−トリメトキシベンジリデン〕−３−カルバモイル−
４−フェニル−３−ブテン酸メチルエステル２４．９ｇ
を淡黄色結晶として得る。 収 率 ：９７％ Ｍ．Ｐ．：１７９−１８０℃（酢酸エチルより再結晶）
−３−ブテン酸メチルエステル２３．１ｇ及び３，４，
５−トリメトキシベンズアルデヒド１９．４ｇのｔ−ブ
チルアルコール１００ｍｌ溶液を、カリウムｔ−ブチラ
ート１１．１ｇのｔ−ブチルアルコール１００ｍｌ溶液
に室温で攪拌下滴下し、次いで、１時間攪拌する。反応
液を冷水２００ｍｌに注いで、イソプロピルエーテル抽
出する。水層をｐＨ２−３に調整し、酢酸エチルで抽出
後、酢酸エチル層を洗浄、乾燥し、溶媒を留去する。残
査をジエチルエーテルで結晶化して、（Ｅ）−２−
〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベンジリデン〕−
３−カルボキシ−４−フェニル−３−ブテン酸メチルエ
ステル２５．７ｇを淡黄色結晶として得る。 収 率 ：６５％ Ｍ．Ｐ．：１５３−１５４℃（酢酸エチル−イソプロピ
ルエーテル混液より再結晶） （２）本品２５．７ｇのトリクロロメタン５０ｍｌ溶液
に、氷水冷下、チオニルクロライド４．７ｍｌを滴下す
る。次いで、ジメチルホルムアミド１滴を加えた後、３
０分間加熱還流する。反応液を２５℃以下まで冷却後、
濃アンモニア水２０ｍｌ中へ激しく撹拌しながら滴下す
る。そのまま３０分間攪拌した後、有機層を分離し、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をジエチルエーテル
より結晶化・ろ取して（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−３，４，
５−トリメトキシベンジリデン〕−３−カルバモイル−
４−フェニル−３−ブテン酸メチルエステル２４．９ｇ
を淡黄色結晶として得る。 収 率 ：９７％ Ｍ．Ｐ．：１７９−１８０℃（酢酸エチルより再結晶）
【００２０】実施例２ （Ｚ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル−３−
ブテン酸メチルエステルを実施例１−（１）及び（２）
と同様に処理して、（Ｚ）−２−〔（Ｅ）−３，４，５
−トリメトキシベンジリデン〕−３−カルバモイル−４
−フェニル−３−ブテン酸メチルエステルを無色結晶と
して得る。 Ｍ．Ｐ．：１４４−１４６℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混液より再結晶）
ブテン酸メチルエステルを実施例１−（１）及び（２）
と同様に処理して、（Ｚ）−２−〔（Ｅ）−３，４，５
−トリメトキシベンジリデン〕−３−カルバモイル−４
−フェニル−３−ブテン酸メチルエステルを無色結晶と
して得る。 Ｍ．Ｐ．：１４４−１４６℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混液より再結晶）
【００２１】実施例３ （１）（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル
−３−ブテン酸メチルエステル及び２，４，６−トリメ
トキシベンズアルデヒドとを実施例１−（１）と同様に
処理して、（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−２，４，６−トリメ
トキシベンジリデン〕−３−カルボキシ−４−フェニル
−３−ブテン酸メチルエステル（泡状物）及び（Ｅ）−
２−〔（Ｚ）−２，４，６−トリメトキシベンジリデ
ン〕−３−カルボキシ−４−フェニル−３−ブテン酸メ
チルエステル（Ｍ．Ｐ．：２０８−２１０℃）を得る。 （２）（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−２，４，６−トリメトキ
シベンジリデン〕−３−カルボキシ−４−フェニル−３
−ブテン酸メチルエステルを実施例１−（２）と同様に
処理して、（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−２，４，６−トリメ
トキシベンジリデン〕−３−カルバモイルー４−フェニ
ル−３−ブテン酸メチルエステルを得る。 Ｍ．Ｐ．：１７３−１７４℃ また、（Ｅ）−２−〔（Ｚ）−２，４，６−トリメトキ
シベンジリデン〕−３−カルボキシ−４−フェニル−３
−ブテン酸メチルエステルを実施例１−（２）と同様に
処理して、（Ｅ）−２−〔（Ｚ）−２，４，６−トリメ
トキシベンジリデン〕−３−カルバモイル−４−フェニ
ル−３−ブテン酸メチルエステルを得る。 Ｍ．Ｐ．：１６９−１７１℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混液より再結晶）
−３−ブテン酸メチルエステル及び２，４，６−トリメ
トキシベンズアルデヒドとを実施例１−（１）と同様に
処理して、（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−２，４，６−トリメ
トキシベンジリデン〕−３−カルボキシ−４−フェニル
−３−ブテン酸メチルエステル（泡状物）及び（Ｅ）−
２−〔（Ｚ）−２，４，６−トリメトキシベンジリデ
ン〕−３−カルボキシ−４−フェニル−３−ブテン酸メ
チルエステル（Ｍ．Ｐ．：２０８−２１０℃）を得る。 （２）（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−２，４，６−トリメトキ
シベンジリデン〕−３−カルボキシ−４−フェニル−３
−ブテン酸メチルエステルを実施例１−（２）と同様に
処理して、（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−２，４，６−トリメ
トキシベンジリデン〕−３−カルバモイルー４−フェニ
ル−３−ブテン酸メチルエステルを得る。 Ｍ．Ｐ．：１７３−１７４℃ また、（Ｅ）−２−〔（Ｚ）−２，４，６−トリメトキ
シベンジリデン〕−３−カルボキシ−４−フェニル−３
−ブテン酸メチルエステルを実施例１−（２）と同様に
処理して、（Ｅ）−２−〔（Ｚ）−２，４，６−トリメ
トキシベンジリデン〕−３−カルバモイル−４−フェニ
ル−３−ブテン酸メチルエステルを得る。 Ｍ．Ｐ．：１６９−１７１℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混液より再結晶）
【００２２】実施例４ （１）（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−３−ブテン酸メチル
エステル及びベンズアルデヒドとを実施例１−（１）と
同様に処理して、（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−ベンジリデ
ン〕−３−カルボキシ−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−３−ブテン酸メチルエステルを得る。 Ｍ．Ｐ．：１３１−１３３℃ （２）本品を実施例１−（２）と同様に処理して、
（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−３−カルバモ
イル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３
−ブテン酸メチルエステルを得る。 Ｍ．Ｐ．：１２１−１２２℃ 実施例５−８ （１）参考例１及び４−５で得た対応原料化合物と対応
ベンズアルデヒド化合物とを実施例１−（１）と同様に
処理して、下記第１表記載の化合物を得る。
４，５−トリメトキシフェニル）−３−ブテン酸メチル
エステル及びベンズアルデヒドとを実施例１−（１）と
同様に処理して、（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−ベンジリデ
ン〕−３−カルボキシ−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−３−ブテン酸メチルエステルを得る。 Ｍ．Ｐ．：１３１−１３３℃ （２）本品を実施例１−（２）と同様に処理して、
（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−ベンジリデン〕−３−カルバモ
イル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３
−ブテン酸メチルエステルを得る。 Ｍ．Ｐ．：１２１−１２２℃ 実施例５−８ （１）参考例１及び４−５で得た対応原料化合物と対応
ベンズアルデヒド化合物とを実施例１−（１）と同様に
処理して、下記第１表記載の化合物を得る。
【００２３】
【表１】
【００２４】（２）上記生成物を実施例１−（２）と同
様に処理して、下記第２表記載の化合物を得る。
様に処理して、下記第２表記載の化合物を得る。
【００２５】
【表２】
【００２６】参考例１ カリウムｔ−ブチラート１６．８ｇのｔ−ブチルアルコ
ール１５０ｍｌ溶液に、ベンズアルデヒド１５．９ｇ及
びコハク酸ジメチルエステル２６．３ｇのｔ−ブチルア
ルコール２０ｍｌ溶液を、室温で攪拌下滴下し、次い
で、３０分間攪拌する。反応液を氷水２００ｍｌに注い
で、イソプロピルエーテル抽出する。水層をｐＨ２−３
に調整し、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を洗浄、
乾燥し、溶媒を留去する。残査をメタノール７５ｍｌに
溶かし、氷冷下、チオニルクロライド１０．９ｍｌを滴
下し、室温で一晩放置した後、溶媒を留去する。残査に
イソプロピルエーテルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留
去する。残査を減圧下で蒸留することにより、（Ｅ）−
３−メトキシカルボニル−４−フェニル−３−ブテン酸
メチルエステル２３．２ｇを無色油状物として得る。 収 率 ：６６％ Ｂ．Ｐ．：１３５−１３７℃（０．３ｍｍＨｇ）
ール１５０ｍｌ溶液に、ベンズアルデヒド１５．９ｇ及
びコハク酸ジメチルエステル２６．３ｇのｔ−ブチルア
ルコール２０ｍｌ溶液を、室温で攪拌下滴下し、次い
で、３０分間攪拌する。反応液を氷水２００ｍｌに注い
で、イソプロピルエーテル抽出する。水層をｐＨ２−３
に調整し、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を洗浄、
乾燥し、溶媒を留去する。残査をメタノール７５ｍｌに
溶かし、氷冷下、チオニルクロライド１０．９ｍｌを滴
下し、室温で一晩放置した後、溶媒を留去する。残査に
イソプロピルエーテルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留
去する。残査を減圧下で蒸留することにより、（Ｅ）−
３−メトキシカルボニル−４−フェニル−３−ブテン酸
メチルエステル２３．２ｇを無色油状物として得る。 収 率 ：６６％ Ｂ．Ｐ．：１３５−１３７℃（０．３ｍｍＨｇ）
【００２７】参考例２ ベンズアルデヒド２１．２ｇ及びコハク酸ジメチルエス
テル４０．９ｇを参考例１と同様に処理し、シリカゲル
精製して、（Ｚ）−３−メトキシカルボニル−４−フェ
ニル−３−ブテン酸メチルエステル２．３ｇを無色シロ
ップ状物として得る。
テル４０．９ｇを参考例１と同様に処理し、シリカゲル
精製して、（Ｚ）−３−メトキシカルボニル−４−フェ
ニル−３−ブテン酸メチルエステル２．３ｇを無色シロ
ップ状物として得る。
【００２８】参考例３ ３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド及びコハク
酸ジメチルエステルを参考例１と同様に処理して（Ｅ）
−３−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−３−ブテン酸メチルエステルを淡黄
色シロップ状物として得る。 参考例４−５ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して、下記第３
表記載の化合物を得る。
酸ジメチルエステルを参考例１と同様に処理して（Ｅ）
−３−メトキシカルボニル−４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−３−ブテン酸メチルエステルを淡黄
色シロップ状物として得る。 参考例４−５ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して、下記第３
表記載の化合物を得る。
【００２９】
【表３】
【００３０】
【発明の効果】本発明の目的物である３−ブテン酸誘導
体〔Ｉ〕は、経口及び非経口投与のいずれでも優れた抗
血栓作用を奏し、抗血栓薬として、例えば、心筋梗塞、
脳卒中、肺塞栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症、
狭心症、敗血症及びその他の静脈閉塞症の如き血管病並
びに糖尿病合併症の予防及び治療薬として使用すること
ができる。また、経皮的冠動脈形成術後あるいは血栓溶
解療法後の再閉塞の予防薬としても使用することができ
る。又、本発明の目的物〔Ｉ〕は、他の医薬化合物、例
えば優れた抗血栓作用を有する３−（ベンジリデン）−
４−（トリ低級アルコキシベンジリデン）−２，５−ピ
ロリジンジオンの合成中間体としても使用することがで
きる。
体〔Ｉ〕は、経口及び非経口投与のいずれでも優れた抗
血栓作用を奏し、抗血栓薬として、例えば、心筋梗塞、
脳卒中、肺塞栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症、
狭心症、敗血症及びその他の静脈閉塞症の如き血管病並
びに糖尿病合併症の予防及び治療薬として使用すること
ができる。また、経皮的冠動脈形成術後あるいは血栓溶
解療法後の再閉塞の予防薬としても使用することができ
る。又、本発明の目的物〔Ｉ〕は、他の医薬化合物、例
えば優れた抗血栓作用を有する３−（ベンジリデン）−
４−（トリ低級アルコキシベンジリデン）−２，５−ピ
ロリジンジオンの合成中間体としても使用することがで
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−148258（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−178961（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−82029（ＪＰ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、環Ａはトリ低級アルコキシフェニル基、Ｒ１及
びＲ２は、一方が低級アルコキシ基で他方がアミノ基を
表す。）で示される３−ブテン酸誘導体。 - 【請求項２】 二重結合部位が共にＥ−配位を有する請
求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 環Ａが３，４，５−トリ低級アルコキシ
フェニル基であり、Ｒ１が低級アルコキシ基でＲ２がア
ミノ基である請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （式中、環Ａはトリ低級アルコキシフェニル基、Ｒ１１
及びＲ２１は、一方が低級アルコキシ基で他方が水酸基
を表す。）で示されるブテン酸エステル化合物、その塩
又はその反応性誘導体とアンモニアとを反応させること
を特徴とする、一般式〔Ｉ〕 【化３】 （式中、Ｒ１及びＲ２は、一方が低級アルコキシ基で他
方がアミノ基を表し、環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示される３−ブテン酸誘導体の製法。 - 【請求項５】 一般式〔ＩＩ〕 【化４】 （式中、環Ａはトリ低級アルコキシフェニル基、Ｒ１１
及びＲ２１は、一方が低級アルコキシ基で他方が水酸基
を表す。）で示されるブテン酸エステル化合物又はその
塩。
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4119481A JP2541421B2 (ja) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | ３−ブテン酸誘導体及びその製法 |
| AU35250/93A AU658271B2 (en) | 1992-03-26 | 1993-03-17 | Butadiene derivatives and process for preparing the same |
| US08/033,804 US5514815A (en) | 1992-03-26 | 1993-03-18 | Succinimide derivatives and process for preparing the same |
| CA 2092017 CA2092017A1 (en) | 1992-03-26 | 1993-03-19 | Butadiene derivatives and process for preparing the same |
| IL105124A IL105124A0 (en) | 1992-03-26 | 1993-03-22 | Butadiene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ES93104977T ES2104985T3 (es) | 1992-03-26 | 1993-03-25 | Derivados de butadieno, su preparacion y utilizacion como agente antitrombotico. |
| EP93104977A EP0563798B1 (en) | 1992-03-26 | 1993-03-25 | Butadiene derivatives, their preparation and use as an antithrombotic agent |
| DE69311419T DE69311419T2 (de) | 1992-03-26 | 1993-03-25 | Butadienderivate, ihre Herstellung und Verwendung als antithrombotisches Mittel |
| AT93104977T ATE154344T1 (de) | 1992-03-26 | 1993-03-25 | Butadienderivate, ihre herstellung und verwendung als antithrombotisches mittel |
| DK93104977.9T DK0563798T3 (da) | 1992-03-26 | 1993-03-25 | Butadienderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
| FI931346A FI931346A (fi) | 1992-03-26 | 1993-03-26 | Butadienderivat och foerfarande foer deras framstaellning |
| CN 93103522 CN1078720A (zh) | 1992-03-26 | 1993-03-26 | 丁二烯衍生物及其制备方法 |
| US08/436,564 US5639789A (en) | 1992-03-26 | 1995-05-08 | Butadiene derivatives and process for using the same |
| GR970401446T GR3023808T3 (en) | 1992-03-26 | 1997-06-19 | Butadiene derivatives, their preparation and use as an antithrombotic agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4119481A JP2541421B2 (ja) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | ３−ブテン酸誘導体及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05279309A JPH05279309A (ja) | 1993-10-26 |
| JP2541421B2 true JP2541421B2 (ja) | 1996-10-09 |
Family
ID=14762361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4119481A Expired - Lifetime JP2541421B2 (ja) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | ３−ブテン酸誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2541421B2 (ja) |
-
1992
- 1992-03-26 JP JP4119481A patent/JP2541421B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05279309A (ja) | 1993-10-26 |
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