KR100429950B1 - 포스포리파제에이2저해활성을갖는피롤리딘유도체 - Google Patents

포스포리파제에이2저해활성을갖는피롤리딘유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 사이토졸 포스포리파제 A2를 저해함으로써 프로스타글란딘 E2의 생성을 저해하는 활성을 갖는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물에 관한 것이다:
화학식 I

Description

포스포리파제 에이2 저해 활성을 갖는 피롤리딘 유도체{PYRROLIDINE DERIVATIVES HAVING PHOSPHOLIPASE A2 INHIBITORY ACTIVITY}
포스포리파제 A2(PLA2)는 인지질의 2-아실 에스테르 결합을 특별히 가수분해할 수 있는 단백질이며, 명확히 구별가능한 사이토졸 PLA2(cPLA2) 및 분비성 유형 PLA2(sPLA2)를 포함한다.
cPLA2가 2-위치에서 에스테르화된 아라키돈산을 함유하는 인지질을 선택적으로 가수분해할 수 있다는 것이 잘 공지되어 있다. 따라서, cPLA2활성을 방지하면 인지질로부터 아라키돈산이 방출되는 것을 저해할 수 있다. 아라키돈산은 프로스타글란딘 및 류코트라이엔의 전구체인데, 이는 염증의 개시에 관여하는 것으로 알려진 생물학적 물질이다. 이러한 염증성 물질은 소위 "아라키돈산염 케스케이드"라는 일련의 과정을 통해 생성된다. 따라서, 아라키돈산의 방출 저해는 염증과 관련된 각종 물질의 활성을 억제할 것이고 염증 질병의 예방 또는 치료에 유용하다. 이러한 질병의 예는 류마티즘성 관절염, 천식, 염증성 장 질환, 허혈성 재관류에 기인한 손상, 알레르기성 비염 및 건선을 포함한다.
그러나, cPLA2를 저해하는 매우 특이적 활성을 갖고 임상적으로 사용가능한 어떤 물질도 제공되지 않았다. 티아졸리디온과, N-원자에서 벤즈옥사졸 등으로 치환된 피롤리딘 환 사이에 페녹시기를 갖는 화합물이 인슐린에 의존하지 않는 당뇨병 등에 효율적이라는 것이 개시되어 있다[참조: 프랑스 특허원, 우선권 제 9110430 호, 우선일 1991년 8월 20일에 상응하는 일본 특허 공개공보 제 93-213913 호]. 그러나, 상기 문헌에서 포스포리파제 A2저해 활성을 갖는 화합물에 대해서는 기술하지 않았다.
본 발명은 사이토졸 포스포리파제 A2저해 활성을 갖는 신규한 피롤리딘 유도체, 및 이를 활성 성분으로서 함유하는 사이토졸 포스포리파제 A2를 저해하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 특이성 cPLA2저해제를 개발하기 위한 연구에 전력을 다해, 특정 종류의 신규한 피롤리딘 유도체, 특히 티아졸리딘디온 또는 옥사졸리딘디온의 부분적인 구조를 갖는 유도체가 효력있는 cPLA2저해 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물을 제공한다:
상기 식에서,
A 및 B는 독립적으로 O 또는 S이고;
E는 O 또는 S이고;
X1은 -CO-, -CONH-, -CH2NHSO2-, -CH2NHCO-, -CH2NHCS-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2OCH2-, 알킬렌, 알케닐렌 또는 단일결합이고;
X2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴렌, 치환되거나 치환되지 않은 인돌-디일 또는 단일결합이고;
D는 수소 또는 하이드록시알킬이고;
Y1은 -(CH2)mCO-, -(CH2)nNHCO-, -(CH2)nNHSO2-, -(CH2)mCONH-, -(CH2)mCSNH-, -(CH2)mSO2-, -(CH2)mCOO- 또는 단일결합이고;
m 및 n은 0 내지 3의 정수이고;
Y2는 수소, 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭기 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노이고;
Z는 -S-, -SO-, -O-, -NH-, -CONH-, -CONHCH2- 또는 단일결합이고;
R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬이고;
단, X1이 -CH2O-이면, Y1은 단일결합이 아니고;
Y1은 피롤리딘 환에 1- 또는 2- 위치에서 결합하고;
X1은 Y1가 결합한 위치를 제외한 임의의 위치에 결합하고(단, Y1이 2-위치에 있으면, X1은 1-위치에 결합한다), Z는 피롤리딘 환상에서 탄소원자중 X1및 Y1이 결합한 위치를 제외한 임의의 위치에 결합하고;
Y1이 피롤리딘 환상에서 N-원자에 결합하면, n은 0이 아니고;
Y1이 -(CH2)mCOO-이고 m이 0이면, Y2는 H가 아니고;
X1이 -OCH2-이면, 이는 피롤리딘 환상에서 N-원자에 결합하지 않는다.
본 발명의 목적을 위해, 상기 정의한 바와 같은 모든 화합물이 바람직하다. 그러나, 바람직한 실시양태의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물은 하기 화학식 Ia로 나타낸다:
상기 식에서,
A, B, E, X1, X2, D, Y1, Y2, Z 및 R1은 상기 정의한 바와 같고;
단, X1이 -CH2O-이면, Y1은 단일결합이 아니고;
Y1은 피롤리딘 환에 1- 또는 2- 위치에서 결합하고, Y1이 1-위치에 결합하면, X1은 2-위치에 결합하고, Y1이 2-위치에 결합하면, X1은 1-위치에 결합하고;
Z는 피롤리딘 환상에서 탄소원자중 X1및 Y1이 결합한 위치를 제외한 임의의 위치에서 결합하고;
Y1이 피롤리딘 환상에서 N-원자에 결합하면, n은 0이 아니고;
Y1이 -(CH2)mCOO-이고 m이 0이면, Y2는 수소원자가 아니고;
X1이 -OCH2-이면, 이는 피롤리딘 환상에서 N-원자에 결합하지 않는다.
특정 예는 하기 화학식 Ib의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물을 포함한다:
상기 식에서,
A, B, E, X1, X2, D, Y1, Y2, Z 및 R1은 상기 정의한 바와 같고;
단, X1이 -CH2O-이면, Y1은 단일결합이 아니고;
n은 0이 아니고;
Y1이 -(CH2)mCOO-이고 m이 0이면, Y2는 수소원자가 아니다.
유사하게, 특정 예는 하기 화학식 Ic의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물을 포함한다:
상기 식에서,
A, B, E, X1, X2, D, Y1, Y2, Z 및 R1은 상기 정의한 바와 같고;
단, X1이 -CH2O-이면, Y1은 단일결합이 아니고;
X1이 -OCH2-이면, 이는 피롤리딘 환상에서 N-원자에 결합하지 않는다.
유사하게, 특정 예는 하기 화학식 Id의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물을 포함한다:
상기 식에서,
A, B, E, X1, X2, D, Y1, Y2, Z 및 R1은 상기 정의한 바와 같고;
단, X1이 -CH2O-이면, Y1은 단일결합이 아니고;
n은 0이 아니고;
Y1이 -(CH2)mCOO-이고 m이 0이면, Y2는 수소원자가 아니다.
더욱 바람직한 실시양태의 화합물의 예는 다음과 같다:
1) E가 S이고, A 및 B가 O인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물.
2) X1이 -CONH-, -CH2NHSO2- 또는 -CH2NHCO-인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한이의 염 또는 수화물.
3) X2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐렌인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물.
4) Y1이 -CO-, -CONH- 또는 -SO2-인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물.
5) Y2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭기인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물.
6) Z는 -S- 또는 -O-인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물.
7) R1이 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물.
"알킬"이란 용어는 C1-C15직쇄 또는 측쇄 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, i-헥실, n-헵틸, t-헵틸, i-헵틸, n-옥틸, i-옥틸, 3,7-디메틸옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실 등을 의미한다. 알킬은 할로겐, 알콕시, 옥소, 페닐(예: 4-니트로페닐, 4-메톡시페닐) 및 페닐설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다.
"알케닐"이란 용어는 C2-C10직쇄 또는 측쇄 알케닐, 예를 들면 비닐, 알릴, 프로페닐 등을 의미한다. 알케닐은 할로겐, 알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 페닐은 치환체(들), 예를 들면 할로겐, 알콕시, 알킬렌디옥시 등을 가질 수 있다.
"하이드록시알킬"의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 등을 포함하고, 하이드록시메틸이 바람직하다.
"사이클로알킬"이란 용어는 C3-C12사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 의미한다.
"사이클로알킬알킬"이란 용어는 알킬기가 C3-C12사이클로알킬기, 예를 들면 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸에틸 등으로 치환된 기를 말한다.
"사이클로알케닐"이란 용어는 C3-C12사이클로알케닐, 예를 들면 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐(예: 1,3-사이클로펜타디엔-1-일), 사이클로헥사디에닐(예: 1,4-사이클로헥사디엔-1-일) 등을 의미한다.
"사이클로알케닐알킬"이란 용어는 알킬기가 C3-C12사이클로알케닐기, 예를 들면 사이클로프로페닐메틸, 사이클로부테닐에틸, 사이클로펜타닐메틸, 사이클로펜타디에닐메틸, 사이클로헥사디에닐헥실(예: 1,4-사이클로헥사디에닐헥실), 디하이드로나프틸헥실(예: 1,4-디하이드로나프틸헥실) 등으로 치환된 기를 말한다.
상기 언급된 "사이클로알킬", "사이클로알케닐", "사이클로알킬알킬" 및 "사이클로알케닐알킬"상의 치환체(들)는 "알킬"에 대한 정의로서 기술된 것과 동일하다.
"치환되거나 치환되지 않은 아미노"란 용어는 단일- 또는 이중-치환된 아미노 또는 사이클릭 아미노, 예를 들면, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라디노 등을 의미한다.
"알킬렌"이란 용어는 C1-C4알킬로부터 유도된 기, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌을 의미한다.
"알케닐렌"이란 용어는 C2-C4알케닐, 예를 들면, 비닐렌, 프로페닐렌 및 부테닐렌으로부터 유도된 기를 의미한다.
"아릴"이란 용어는 예를 들면 페닐, 나프틸 등을 말하고, 페닐이 바람직하다. 아릴은 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 알킬렌디옥시, 아실, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 하이드록시메틸, 아미노, 니트릴 및 벤즈하이드릴, 아실아미노(예: 아세틸아미노), 시아노알콕시(예: 3-시아노프로폭시), 페닐아조, 아릴설포닐(예: 페닐설포닐), 니트로, 아르알킬(예: 벤질), 3-옥소이소티아졸린-2-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 시아노티오카보닐아미노, 1,1,3-트리옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2-일메톡시, t-부틸디메틸실릴, 하이드록시, 아실옥시(예: 아세틸옥시), 옥소, 2-옥소이소티아졸린-2-일메틸, 알콕시카보닐아미노(예: t-부틸옥시카보닐아미노), 알콕시카보닐(예: 메톡시카보닐), 알콕시카보닐알킬(예: 메톡시카보닐에틸) 및 하이드록시알킬(예: 하이드록시프로필)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 바람직한 치환체의 예는 카복시, 카바모일, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 등을 포함한다. 따라서, 아릴의 예는 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 4-브로모페닐, 2,4-디브로모페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-t-부틸페닐, 3,5-디-t-부틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-5-디메톡시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 2-아세틸페닐, 3-아세틸페닐, 4-아세틸페닐, 4-아세틸아미노페닐, 4-아세틸아미노-3,5-디클로로페닐, 2-카복시페닐, 3-키복시페닐, 4-카복시페닐, 2-메톡시카보닐페닐, 3-메톡시카보닐페닐, 4-메톡시카보닐페닐, 2-에톡시카보닐페닐, 3-에톡시카보닐페닐, 4-에톡시카보닐페닐, 2-카바모일페닐, 3-카바모일페닐, 4-카바모일페닐, 4-벤즈하이드릴페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-N,N-디메틸아미노페닐, 4-페닐아조페닐, 4-벤질페닐, 5-디메틸아미노-1-나프틸, 1,4-디하이드로-2-나프틸 등을 포함한다.
아릴의 정의는 하나의 아릴기를 함유하는 기 뿐만 아니라 디페닐기와 같이 두 개 이상의 아릴기를 일련으로 함유하는 기도 포함한다.
"아릴렌"이란 용어는, 예를 들면 페닐렌 및 나프탈렌(예: 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌 등)을 의미한다.
"아릴렌" 또는 "인돌-디일"의 아릴상의 치환체는 "아릴"상의 치환체와 동일할 수 있다.
"아르알킬(아릴알킬)"이란 용어는, 알킬을 상기 정의한 바와 같은 아릴로 치환함으로써 형성된 기이다. 예를 들면, 벤질, 페네틸 등을 포함한다. 아르알킬중의 아릴 잔기는 상기 언급한 치환체를 포함할 수 있다. 따라서, 아르알킬의 예는 벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 4-메틸페닐메틸, 2,4,6-트리메틸페닐메틸, 3,5-디-t-부틸-4-메톡시페닐, 비페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸, 4-브로모페닐메틸, 4-클로로페닐메틸, 2,6-디클로로페닐메틸, 2,4-디플루오로페닐메틸, 4-트리플루오로페닐메틸, 2,4-디트리플루오로페닐메틸, 2-메틸-4-트리플루오로페닐메틸, 4-메톡시페닐메틸, 3,4,5-트리메톡시페닐메틸, 4-메톡시카보닐페닐메틸, 4-카복시페닐메틸, 4-카바모일페닐메틸, 4-시아노프로필옥시페닐메틸, 4-니트로페닐메틸, 벤즈하이드릴, 디-(4'-플루오로페닐)메틸, 트리페닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로사이클릭기"라는 용어는 산소, 황 또는 질소원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 환상에 함유하고 선택적으로 탄소 환과 함께 축합되는 사이클릭기를 의미한다. 예는 피롤릴(예: 2-피롤릴), 인돌릴(예: 2-인돌릴), 이소인돌릴(예: 3-이소인돌릴), 피라졸릴(예: 4-피라졸릴), 카바졸릴(예: 5-카바졸릴), 퀴놀릴(예: 8-퀴놀릴), 벤즈이미다졸릴(예: 5-벤즈이미다졸릴), 페녹사티이닐(예: 2-페녹사티이닐), 페녹사지닐(예: 3-페녹사디닐), 벤즈이소옥사졸릴(예: 1,2-벤즈이소옥사졸릴-1-일), 벤조티아졸릴(예: 2-벤조티아졸릴), 벤즈옥사졸릴(예: 6-벤즈옥사졸릴), 피리딜(예: 2-피리딜), 티아졸릴(예: 5-티아졸릴), 아제티디닐(예: 아제티딘-2-일) 등을 포함한다.
"치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭기"상의 치환체는 아릴에 대한 것과 동일할 수 있다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
약학적으로 허용가능한 염의 예는 칼륨 또는 나트륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘 등과 같은 알칼리 토금속과 함께 형성된 염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물 및 이의 염은 수화물을 형성할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 통상적인 방법으로 제조될 수 있지만, 목적 화합물의 유형에 따라 하기 제시된 과정중 하나에 따라 통상적으로 제조된다. 그러나, 하기 과정은 예시의 목적으로 제공되며 임의의 그 밖의 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물도 본 발명의 범주 안에 들어간다.
1) 황 원자를 피롤리딘 환의 4-위치에서 갖는 화합물(Z=-S-)
반응식 A: 피롤리딘 환의 2-위치에 아미드기를 갖는 화합물(X1=-CONH-)
반응식 B: 피롤리딘 환의 2-위치에 알킬렌기를 갖는 화합물
반응식 B1: 피롤리딘 환의 2-위치에 알킬렌기를 통해 아미드 또는 설폰아미드를 갖는 화합물(X1=-CH2NHCO-, -CH2NHSO2- 또는 -CH2NHCS-)
반응식 B2: 피롤리딘 환의 1-위치에 티아졸리딘디온기를 갖는 화합물(X1=-CO-)
반응식 C: 상이한 위치(들)에서 티아졸리딘디온이 치환된 화합물(X1=-CONH-)
반응식 D: 이중결합상에 하이드록시알킬기를 갖는 화합물(D=하이드록시알킬)
반응식 E1: 피롤리딘 환의 2-위치에 아미드 결합을 갖지 않고 여기에 직접 결합된 탄소- 또는 에테르-결합을 갖는 화합물(X1=-CH2OCH2- 또는 -CH2O-)
반응식 E2: 피롤리딘 환의 2-위치에 탄소결합을 갖는 화합물(X1은 알킬렌 또는 알케닐렌이다)
반응식 F: 피롤리딘 환의 2-위치에서 티아졸리딘디온을 갖는 화합물(X1=단일결합, X2=단일결합)
2) 피롤리딘 환의 4-위치에서 산소원자를 갖는 화합물(Z=-O-)
반응식 G: 피롤리딘 환의 2-위치에 아미드기를 갖는 화합물(X1=-CONH-)
반응식 H: 피롤리딘 환의 2-위치에 알킬렌기를 갖는 화합물(X1=-CH2NHCO-, -CH2NHSO2- 또는 -CH2NHCS-)
반응식 I: 이중결합상에 하이드록시알킬기를 갖는 화합물(D=하이드록시알킬)
3) 피롤리딘 환의 4-위치에 질소원자를 갖는 화합물(Z=-NH- 또는 -CONH-)
반응식 J
4) 피롤리딘 환의 4-위치에 탄소원자를 갖는 화합물(Z=단일결합)
반응식 K
5) 프롤린 유도체(Z=단일결합, R1=수소)
반응식 L: 피롤리딘 환이 4-위치에서 치환체를 전혀 갖지 않는 화합물.
6) 피롤리딘 환의 4-위치에서 황 원자를 갖고 피롤리딘 환의 2- 및 4- 위치에서 상이한 배열을 나타내는 화합물.
반응식 M: 피롤리딘 환의 4-위치에서 황 원자를 갖는 (2β,4α), (2α,4β) 또는(2α,4α)의 배열의 화합물.
상기 1) 항목의 방법에 따라 제조된 피롤리딘 환의 4-위치에서 황 원자를 갖는 화합물은 (2β,4β) 배열이다.
반응식 N
7) 피롤리딘 환의 4-위치에서 티아졸리딘디온을 갖는 화합물
상기 방법을 이후 더욱 자세히 설명할 것이다.
I-1
상기 식에서,
R1, A, B, E, Y1및 Y2는 상기 정의한 바와 같고 R2는 메틸, 에틸, t-부틸 등과 같은 저급 알킬, 또는 벤질 등과 같은 아르알킬이고;
Tr은 트리틸기이고;
R3은 N-보호기이고;
R4는 하이드록시-보호기이고;
W는 이탈기이다.
과정 1(II → III)
이 과정에서는 피롤리딘 환상의 N을 보호하고, 이어서 4-하이드록시기를 이탈기로 전환시킨다. N-보호 반응은 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 벤젠 등과 같은 용매중에 2-(t-부톡시카보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴(Boc-ON), t-부톡시카보닐 무수물[(Boc2)O], t-부톡시카보닐아지드(Boc-N3) 등의 Boc-보호제; 4-메톡시벤질옥시카보닐아지드, 4-메톡시벤질 S-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)티오카보네이트, 4-메톡시벤질옥시카보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴(MOZ-ON) 등과 같은 PMZ-보호제; 또는 p-니트로벤질클로로포르메이트와 같은 PNZ-보호제를 사용하여 카바메이트를 형성한다.
다음 단계로서, 하이드록실기를 이탈기로 전환시킨다. 이탈기의 예는 O-메실레이트, O-토실레이트, O-트리플레이트, 할로겐 등을 포함한다. 이탈기를 혼입시키기 위해, 반응을 메실 클로라이드, 토실 클로라이드, 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드 등을 사용하여 통상적인 방법에 따라 수행한다(일본 특허 공개공보 제 97-294970 호; 미국 특허 제 5317016 호).
과정 2(III → IV)
이 과정에서는 상기 과정 1에서 혼입된 피롤리딘 환상의 4-이탈기를 황-함유 치환체(아세틸티오)로 전환시킨다. 반응은 50 내지 60℃에서 가열하면서 칼륨티오아세테이트의 존재하에 디메틸포름아미드중에서 수행된다.
과정 3(III → V)
이 과정의 목적은 과정 2의 목적과 동일하다. 이러한 과정에서, 아세틸티오 대신 트리틸티오를 혼입하고, 이는 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란중에 나트륨 트리틸티오와 반응시킴으로써 수행된다.
과정 4 및 5(IV → VI 및 V → VI)
이 과정에서는 황-함유 치환체를 탈보호화하여 나트륨 염을 수득하고, 이어서 알킬 할라이드(예: 메틸 요오다이드, 2-브로모프로판), 알케닐 할라이드(예: 제라닐 할라이드) 또는 아르알킬 할라이드(예: 벤질 브로마이드)와 반응시켜 -S-R1유도체를 수득한다. 과정 4에서, -S-R1을 4-위치에서 갖는 유도체는 화합물(IV)을 나트륨 메틸레이트와 0 내지 25℃에서 반응시키고 이어서 상기 할라이드를 첨가하여 제조한다.
과정 5에서, -S-R1을 4-위치에서 갖는 유도체는 트리틸기를 질산은으로 탈보호한 후, 생성된 은 염을 황화수소로 처리하고, 생성된 티올을 S-나트륨 염으로 전환시키고, S-나트륨 염을 상기 할라이드와 반응시켜 제조한다. 반응을 수행하기 위해, 메탄올중의 질산은을 우선 첨가하고 생성된 은 염을 침적 또는 추출에 의해 회수한다. 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란중의 은 염을 황화수소로 1 내지 3시간 동안 빙냉 온도 내지 주변 온도에서 처리하여 4-티올을 수득하고 여기에 나트륨 메틸레이트를 톨루엔, 메탄올, 디클로로메탄 등과 같은 용매중에 첨가한다.상기 할라이드로 처리할 때, 혼합물을 S-나트륨 염을 단리하기 위해 건조해질 때까지 농축시킨 후, 또는 있는 그대로하여 4-S-R1화합물을 수득한다.
과정 6(VI → VII)
이 과정에서는 메탄올, 디메틸설폭사이드 등와 같은 용매중에서 희석된 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 염기를 사용하여 에스테르(VI)를 가수분해시킨다.
과정 7(VII → IX)
이 과정에서는 과정 6에서 수득된 카복실산(VII) 및 아민 유도체(VIII)를 이용하여 활성화 에스테르 방법, 산 클로라이드 방법, 또는 혼합된 산 무수물 방법 등과 같은 방법에 의해 아미드 결합을 생성한다. 이러한 과정에 사용된 아민 유도체(VIII)는 용매중에서(예: 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 등) 이미다졸의 존재하에 예를 들면 p-니트로벤질 알콜의 하이드록실기를 t-부틸디메틸실릴 클로라이드, t-부틸클로로디페닐실란, 테트라하이드로피란 등을 이용하여 보호하고, 니트로기를 팔라듐 또는 Pd/C(탄소상 팔라듐)을 사용하여 수소 기체의 분위기중에 촉매 수소화반응을 통해 아민기로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
아민 유도체의 예는 4-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)아닐린을 포함한다. 이러한 과정은 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠 등과 같은 용매중에 수행된다. 활성화 에스테르 방법에 있어서, 1-하이드록시벤조트리아졸, 하이드록시숙신이미드, 디메틸아미노피리딘 등은 디사이클로헥실카보디이미드와 함께 사용되고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보이미드 하이드로클로라이드는 축합제로서 사용된다. 또한, 산 클로라이드 방법에 있어서, 유리 카복실산은 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약을 사용하여 산 클로라이드로 전환된다. 혼합된 산 클로라이드 방법에 있어서, 혼합된 산 무수물은 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 등을 사용하여 형성된다. 반응에 있어서, 필요한 경우, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기(들)가 사용된다.
과정 8(IX → X)
이 과정에서는 하이드록시 보호기 R4가 제거된다. 탈보호화는 테트라하이드로푸란중에 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 아세트산 등을 사용하여 수행된다.
과정 9(X → XI)
이 과정에서는 알콜이 알데히드로 산화반응된다. 이는 스완 산화반응(Swarn oxidation), 존 산화반응(Jones' oxidation) 또는 피리디늄 클로로크로메이트, 피리딘-SO3착체 등과 같은 산화제를 사용하는 방법에 의해 수행된다.
과정 10(XI → XII)
이 과정에서는 선행 과정에서 수득된 알데히드(XI)를 2,4-티아졸리딘디온, 2-티옥소-4-티아졸리디논 또는 2,4-옥사졸리딘디온과 반응시켜 벤질리덴 유도체(XII)를 생성함을 포함한다. 반응은 벤젠, 톨루엔 등에서 촉매로서 아세트산 및 피페리딘을 사용하는 크뇌베나겔(Knoevenagel) 반응을 위한 조건하에 2 내지 15시간 동안 환류 온도하에서 수행된다.
과정 11(XII → XIII)
이 과정에서는 피롤리딘 환의 보호화된 N-원자가 탈보호화를 포함된다. 상응하는 산의 염은 예를 들면 무기산(예: 염화수소산, 염화브롬산) 5 내지 20 당량과 메탄올 또는 에틸아세테이트 중에서 2 내지 6시간 동안 반응시키고 진공하에 용매를 제거하여 수득된다.
과정 12(XIII → I-1)
이 과정에서는 아미드, 설폰아미드, 우레아 또는 티오우레아가 피롤리딘 환의 N-위치에서 형성된다. 아미드 결합의 형성은 필요한 경우, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 아실 할라이드와 반응시킴으로써 수행된다. 아실화제가 카복실산인 경우, 반응은 상기 과정 7에서 기술한 바와 유사한 방식으로 수행될 수 있다. 설폰아미드의 형성은 치환된 설포닐 클로라이드 유도체를 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 반응시킴으로써 수행된다. 우레아, 티오우레아의 형성은 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 사용하여 수행할 수 있다.
I-2
I-3
상기 식에서,
R1, R3, A, B, E, W, Y1및 Y2는 상기 정의한 바와 같고 V는 -SO2-, -CO- 또는 -CS-이다. W1은 이탈기이고 u는 보호화된 카복실산기이다.
이 방법은 피롤리딘 환의 2-위치의 측쇄가 메틸렌으로 신장되는 아미드 또는 설폰아미드의 합성에 관한 것이다.
과정 1(XIV → XV)
이 과정에서는 2-하이드록실메틸기중의 하이드록시기가 이탈기로 전환된다. 이 과정은 예를 들면 상기 반응식 A의 과정 1중에서 하이드록실기를 이탈기로 전환시키는데 사용된 것과 유사한 방식으로 수행된다. 출발 화합물은 반응식 A의 과정 1에서 수득한 화합물을 환원시킴으로써 수득할 수 있다.
과정 2(XV → XVI)
이 과정에서는 2-위치의 이탈기가 프탈이미드기로 전환된다. 이는 화합물(XV)을 칼륨 프탈이미드와 함께 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 3 내지 12시간 동안 가열함으로써 수행된다.
과정 3(XVI → XVII)
이 과정에서는 4-위치의 이탈기가 반응식 A의 과정 3에서 기술한 바와 유사한 방식으로 트리틸티오기로 전환된다.
과정 4(XVII → XVIII)
이 과정은 2-위치의 프탈이미드기가 아민으로 전환되는 가브리엘 합성(Gabriel synthesis)에 관한 것이다. 반응은 출발 화합물(XVII)을 메탄올, 디클로로메탈 등과 같은 용매중에서 몇시간 동안 하이드라진 수화물과 함께 가열함으로서 수행된다.
과정 5(XVIII → XIX)
이 과정에서는 티아졸리딘 환을 갖는 벤조산 유도체를 사용하여 아미드 결합을 형성한다. 일본 특허 제 05306224 호 또는 문헌[Can. J. Chem., 36, 1579(1958)]에 기술한 바와 같이 반응은 반응식 A의 과정 12에서 기술한 바와 유사한 방식으로 4-(4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)벤조산, 4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)벤조산 또는 4-(2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일리덴메틸)벤조산을 사용하여 수행할 수 있다.
과정 6(XIX → I-2)
이 과정에서는 1-위치의 치환체를 반응식 A의 과정 11 및 12에 따라 Y1-Y2로 전환시키고, 이어서 4-위치의 치환체를 반응식 A의 과정 5를 따라 -SR1기로 전환시킨다. 1- 또는 4-위치의 치환체를 전환시키기 위한 단계의 순서는 역전될 수 있다.
X1이 -CH2NHSO2- 또는 -CH2NHCS-인 화합물(I)의 경우, 목적 화합물(I-2)은 하기 방식으로 과정 4에서의 생성물을 처리함으로써 제조될 수 있다.
과정 7(XVIII → XX)
이 과정에서는 과정 4에서 수득된 생성물을 아미드, 티오아미드 또는 설폰아미드로 전환시킨다. 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 화합물(XVIII)을 치환체 u를 갖는 벤조산, 티오벤조산 또는 벤젠설폰산의 반응 유도체와 반응시킨다. 우레이드 또는 티오우레이드 유도체를 수득하기 위해, 화합물(XVIII)을 이소시아네이트 또는 티오시아네이트와 반응시킬 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로 수십분 내지 1시간 안에 완성된다. 치환체 u는 보호화된 카복실기를 의미하고, 메틸 에스테르, 트리메틸실릴 등과 같은 에스테르일 수 있다.
과정 8(XX → XXI)
이 과정은 반응식 A의 과정 11 및 과정 12에 기술한 바와 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
과정 9(XXI → XXII)
이 과정은 가수분해에 관한 것으로, 반응식 A의 과정 6에 기술한 바와 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
과정 10(XXII → XXIII → I-3)
이 과정에서는 카복실산 잔기를 우선 혼합된 산 무수물로 전환시키고 이어서 하이드록시메틸로 환원시킨다. 따라서, 화합물(XXII)의 혼합된 산 무수물을 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 용매 속에서 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트를 사용하여 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기를 빙냉 온도 내지 실온하에서 사용하여 형성한다. 이렇게 형성된 혼합된 산 무수물을 이어서 나트륨 보로하이드라이드의 수용액중에서 환원시킨다.
과정 10에서 생성된 화합물(XXIII)을 반응식 A, 과정 9 및 이후 과정에서 기술한 바와 유사한 방식으로 벤질리덴으로 전환시킨다. 이어서 생성물을 반응식 A의 과정 5에 기술한 것과 유사한 방식으로 처리하여 -S-R1기를 4-위치에서 혼입시켜 목적 화합물(I-3)을 수득한다. 벤질리덴을 제조하기 위한 단계 및 -S-R1기를 혼입시키기 위한 단계의 순서는 역전될 수 있다.
I-4
상기 식에서,
R1, R3, A, B, E, V, Y1및 Y2는 상기 정의한 바와 같다.
Y1은 -CH2NHCO- 또는 -CH2NHSO2-이다.
이 방법은 피롤리딘 환의 1-위치에 벤질리덴을 갖는 화합물의 합성에 관한 것이다.
과정 1(XVIII → XXIV)
이 과정에서는 반응식 B1의 과정 4에서 제조한 화합물(XVIII)을 방법 A의 과정 12의 것과 유사한 방식으로 아미드 또는 설폰아미드로 전환시킨다.
과정 2(XXIV → I-4)
이 과정은 반응식 A의 과정 5 및 반응식 B1의 과정 B의 방식과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
I-5
상기 식에서,
R1, R2, R3, A, B, E, Y1및 Y2는 상기 정의한 바와 같고;
R7은 t-부틸디메틸실릴옥시메틸, 카복시, 에스테르 등이고;
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, t-부틸옥시카보닐아미노, 알킬, 알콕시, 할로겐 등이다.
이 방법은 결합부위가 상이하고 치환체를 갖는 벤질리덴 유도체의 합성에 관한 것이다.
과정 1(XXV → XXVI)
이 과정에서는 아미드 결합을 형성한다. 화합물(XXV)을 반응식 A의 과정 6 및 과정 7에 기술한 방식과 유사한 방식 및 유사한 순서로 처리한다. 또한, N-위치의 R3은 반응식 A 의 과정 11 및 과정 12에서 기술한 바와 유사한 방식으로 Y1-Y2로 치환된다. 아미드-형성 단계 및 Y1-Y2-치환 단계의 순서는 화합물의 특성에 따라 선택될 수 있다.
과정 2(XXVI → XXVII)
이 과정에서는 하이드록시메틸-치환된 벤젠 유도체가 제조된다. 하이드록시메틸로의 전환은, R7이 t-부틸 디메틸실릴옥시메틸기일 때는, 반응식 A의 과정 8에 설명된 방법에 따라 수행되고, R7이 메틸 에스테르일 때는, 리튬 하이드라이드를 사용한 환원을 통해 수행될 수 있다. 다른 에스테르기의 경우, 전환은 반응식 B의 과정 9 및 과정 10에 기술한 바와 같이 수행될 수 있다.
과정 3(XXVII → I-5)
과정 2의 생성물을 반응식 A에 기술한 바와 유사한 방식으로 처리하면, 목적 화합물(I-5)이 수득된다.
I-6
상기 식에서,
R1, A, B, E, Y1및 Y2는 상기 정의한 바와 같다.
이 방법은 벤질 부분의 이중결합상에 하이드록시메틸기를 갖고 있는 벤질리덴 유도체의 합성에 관한 것이다. p-클로로아세틸아닐린의 합성 또는 벤질리덴의 형성은 다음 참조에 기술한 방법에 따라 수행될 수 있다(참조: 아리에 자스크(Arie Zask) 등의 문헌[Tet. Lett., 34, 2719, 1993]).
과정 1(XXVIII → XXIX)
이 과정에서는 반응식 A의 방법 7에 기술한 바와 유사한 방식으로 상기 문헌에 기술한 방법에 의해 제조된 p-클로로아세틸아닐린과 화합물(XXVIII)을 반응시켜 아미드 결합을 형성한다.
과정 2(XXIX → I-6)
이 과정에서는, 우선 테트라하이드로푸란중 n-부틸리튬을 이용하여 2,4-티아졸리딘디온을 음이온으로 전환시키고, 이어서 클로로아세틸 화합물과 반응시킨다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, A, B, E, Y1및 Y2는 상기 정의한 바와 같고 R8은 시아노, 에스테르, 카복시 또는 하이드록시메틸이다.
이 방법은 벤질리덴 부분 및 피롤리딘 부분이 에테르 결합을 통해 결합된 화합물의 합성에 관한 것이다.
과정 1(VI → XXX)
이 과정에서는 에스테르를 환원시켜서 하이드록시메틸기를 수득한다. 환원은 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 등과 같은 환원제를 사용하고 이어서 반응식 B1의 과정 8에 설명된 절차를 따라 수행된다.
과정 2(XXX → XXXI)
이 과정에서는 에테르 결합이 형성된다. 화합물(XXX)을 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 등 속에서 나트륨 하이드라이드로 처리하고 -70℃ 내지 주변 온도에서 벤질 할라이드 유도체(예: α-브로모-p-톨루니트릴)와 거의 하룻밤동안 반응시켜 화합물(XXXI)을 수득한다.
과정 3(XXXI → XXXII)
이 과정에서는 벤젠 환상의 치환체 R8을 가수분해, 에스테르화반응, 환원, 산화 등을 통해 알데히드로 전환시킨다. 예를 들면, R8이 시아노이면, 출발 화합물(XXXI)을 0℃ 내지 주변 온도에서, 선택적으로 약 50℃에서 가열하면서용매(예: 벤젠, 톨루엔 등)중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 거의 밤새 반응시켜 수행한다.
과정 4(XXXII → I-7)
이 과정은 알돌 축합(Aldol condensation)을 통한 벤질리덴 결합을 반응식 A의 과정 10에 설명한 바와 유사한 방식으로 형성하는 것에 관한 것이다. 생성물을 통상적으로 처리하면, 목적 화합물(I-7)이 수득된다.
과정 5(XXX → I-7-2)
이 과정에서는 출발 화합물(XXX)을 미쓰노부 반응(Mitsunobu reaction)시켜 페닐 에테르 결합을 형성하고 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 환상의 질소 원자상의 트리틸기를 트리플루오로아세트산 등의 산으로 처리함으로써 탈보호화하여 화합물(I-7-2)를 제조한다.
I-8
상기 식에서,
R1, R2, R3, R7, A, B, E, W, Y1및 Y2는 상기와 같이 정의된다.
이 방법은 피롤리딘 및 벤질리덴 부분이 이중결합을 포함하는 탄소-탄소 결합을 통해 연결된 화합물의 합성에 관한 것이다.
과정 1 내지 5(XXXIII → XXXVIII)
출발 화합물(XXXIII)을 다음 참조의 교시에 따라 제조한다(참조: 수나가와(M.Sunagawa) 등의 문헌[Journal of Antibiotics, 44(4), 459(1991)]).알데히드를 유도하는 과정 1 내지 5를 반응식 A에 기술한 바와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
과정 6(XXXVIII → I-8)
이러한 과정에서는 벤질리덴의 형성 및 촉매 수소화반응이 동시에 수행되거나 또는 선택적으로 일련으로 수행되어 포화된 결합(들)을 수득한다. 예를 들면, R7이 에스테르이면, 출발 화합물(XXXVIII)을 우선 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 용매(예: 에탄올 또는 메탄올)중의 메틸 4-(브로모트리페닐포스포늄-메틸)벤조에이트와 함께 약 14 시간 동안 가열 환류시켜 목적 벤질리덴 화합물(I-8)을 수득한다. 이중결합(들)의 촉매 수소화반응을 수소 분위기에서 메탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매중에서 백금을 촉매로 사용하여 수행한다. 생성된 생성물을 반응식 E1에 기술한 바와 유사한 방식으로 처리하면 목적 화합물이 수득된다.
VI I-9
상기 식에서,
R1, R2, R3, A, B, E, Y1및 Y2는 상기 정의한 바와 같다.
이 방법은 메틸리덴을 통해 2-위치에서 피롤리딘 환에 연결된 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘 환을 갖는 화합물을 합성하는 것에 관한 것이다. 각각의 치환체의 전환은 반응식 A에 기술한 바와 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
상기 식에서,
R1, R3, A, B, E, Y1및 Y2는 상기 정의한 바와 같다.
이 방법은 피롤리딘 환의 4-위치에서 산소원자를 갖는 화합물을 합성하는 것에 관한 것이다.
과정 1
이 과정은 반응식 A에서 사용된 출발 화합물로부터 유도된 4-하이드록시 화합물중의 에테르 결합의 형성에 관한 것이다. 알킬 할라이드의 존재하에 4-하이드록시 화합물에 용매(예: 디메틸포름아미드)중의 나트륨 하이드라이드와 같은 강 염기를 첨가한다. 반응은 0℃ 내지 주변 온도에서 3 내지 15시간 동안 완성된다.
각각의 치환체의 전환을 포함하는 상기 과정 1에 따르는 과정의 나머지는 반응식 A에 기술한 바와 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
I-11
상기 식에서,
R1, R2, R4, A, B, E, V, Y1및 Y2는 상기 정의한 바와 같다.
이러한 방법은 피롤리딘 환의 4-위치에서 연결된 산소원자를 갖는 화합물 및 2-위치 쇄를 메틸렌으로 연장함으로써 형성된 아미드의 합성에 관련된다.
과정 1(XLII → XLIII)
이러한 과정은 하이드록실기의 보호화에 관한 것이다. 예를 들면, 테트라하이드로피라닐 보호화된 하이드록실기를 갖는 유도체는 p-톨루엔설폰산의 존재하에 디클로로메탄중의 3,4-디하이드로-2H-피란을 촉매로서 처리함으로써 제조할 수 있다.
과정 2(XLIII → XLIV)
이 과정은 반응식 E1의 과정 1과 동일하며, 이는 에스테르를 하이드록실기로 전환하는 것에 관한 것이다.
과정 3(XLIV → XLV)
이 과정은 미쓰노부 반응에 의해 하이드록실기를 프탈이미드기로 전환시키는 것에 관한 것이다. 예를 들면, 저온에서 테트라하이드로푸란중에서 트리페닐포스핀과 디이소프로필 아조디카복실레이트 또는 디에틸 아조디카복실레이트를 반응시킨 후, 프탈이미드 및 화합물(XLIV)을 여기에 일련으로 첨가하고 혼합물을 몇시간 동안 빙냉 온도 내지 주변 온도에서 거의 밤새 반응시킨다.
과정 4(XLV → XLVI)
이 과정은 실온에서 용매(예: 메탄올, 테트라하이드로푸란 등)중에서 보호화된 하이드록실기를 p-톨루엔설폰산 또는 수성 아세트산과 거의 밤새 반응시켜 보호화된 하이드록실기를 탈보호화시키는 것에 관한 것이다.
과정 5(XLVI → I-11)
이러한 과정은 반응식 G의 과정 1과 동일하고 에테르 결합의 형성과 관련된다.
이어서 생성된 화합물을 반응식 B의 과정 4 및 5에서 기술한 바와 유사한 방식으로 처리하여 목적 화합물을 수득한다.
I-12
상기 식에서,
R1, A, B, E, Y1및 Y2는 상기 정의한 바와 같다.
이러한 방법은 피롤리딘 환의 4-위치에 산소원자를 갖고 벤질 부분에서 이중결합상에 하이드록시메틸기를 갖는 화합물의 합성에 관한 것이다. 이러한 방법은 반응식 G에서 수득된 카복실산을 출발 화합물로서 사용하여 반응식 D에서 기술한 바와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
I-13
상기 식에서,
R1, R2, R3, X1, X2, A, B, E, W, Y1및 Y2는 상기 정의한 바와 같다.
이러한 방법은 피롤리딘 환의 4-위치에 질소원자를 갖는 화합물의 합성에 관련된다.
과정 1(III → XLVIII)
이 과정에서는 질소 원자가 디메틸포름아미드와 같은 용매중의 나트륨 아지드와 40 내지 60℃에서 약 2 내지 9시간 동안의 반응을 통해 4-위치에 혼입된다.
과정 2(XLVIII → XLIX)
이 과정에서는 수소 기체의 분위기하에 디옥산과 같은 용매중의 백금과의 촉매 수소화반응을 통해 아지드기를 아민으로 환원시킨다.
과정 3(XLIX → L)
이 과정은 알킬화에 관한 것으로, 이는 아세토니트릴중의 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 빙냉 온도 내지 실온에서 약 16시간 동안 알킬 할라이드와 반응시켜 수행된다.
과정 4(L → I-13)
이러한 과정은 Z가 NH인 아민의 보호화에 관한 것이다. Z가 -CONH-이면, 목적 화합물(I-13)은 중간생성물(LI)을 수득하지 않으면서 화합물(L)로부터 직접 제조될 수 있다. 이러한 과정은 반응식 A의 과정 1에 기술한 방법에 의해 수행될 수 있다.
생성된 화합물을 상기 기술한 바와 유사한 방식으로 처리하는 경우, 목적 화합물이 수득된다.
상기 식에서,
R2, A, B, E, X1, X2, Y1및 Y2는 상기 정의된 바와 같다.
이러한 방법은 4-위치의 탄소원자상에 치환체를 갖는 화합물의 합성에 관한 것이다. 4-위치에 탄소원자를 갖는 피롤리딘은 다음 문헌에 설명된 방법에 따라 합성될 수 있다[참조: J. Org. Chem., 57, 1927, 1992]. 1-위치 및 2-위치에서 전환은 통상적인 방법으로 수행될 수 있다.
상기 식에서,
R2, R3, A, B, E, X1, X2, Y1및 Y2는 상기 정의한 바와 같다.
이 방법은 4-위치에 치환체가 없는 화합물의 합성에 관한 것이다. 프롤린이 출발 화합물로서 사용된다는 것을 제외하고 목적 화합물은 상기 기술한 바와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, A, B, E, X1, X2, Y1및 Y2는 상기 정의한 바와 같다.
이 방법은 반응식 A 및 B1에서 기술한 바에 상응하고, 단 2- 및/또는 4-위치에서 상이한 배열(들)인 화합물 합성에 관한 것이다. 상기에서 수득된, 4-위치에서 황 원자를 갖는 화합물은 (2β,4β) 배열이나, 반응식 M에 의해 생성된 것은 (2β,4α), (2α,4β) 또는 (2α,4α) 배열이다.
모든 출발 화합물이 일본 특허 공개공보 제 93-294970 호(미국 특허 제 5317016 호)에 공지되어 있다. 각각의 작용기의 전환은 상기 기술한 바와 유사한 방식으로 수행될 수 있다. 다른 위치에서 치환체를 갖는 화합물은 상기 언급한 바와 유사한 반응에 따라 수득가능하다. 화합물이 반응을 간섭할 수 있는 작용기(들)를 함유하는 경우, 이는 적절한 단계에서는 보호화되거나 탈보호화될 수 있다.
본 발명은 임의의 특정 이성질체에 제한되는 것은 아니며 모든 가능한 이성질체 및 라세미체 변형을 포함한다.
본 발명의 화합물(I)은 cPLA2활성의 저해를 통해 프로스타글란딘 E2의 생성을 저해하는 활성을 가지며, 프로스타글란딘 또는 류코트리엔으로 인한 질병의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다.
치료시 본 발명의 화합물(I)을 사용할 때, 경구 투여 또는 정맥내주사 및 경피 투여와 같은 비경구 투여를 위해 통상적인 제제로 제형화될 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐, 과립, 산제, 시럽 등과 같은 경구 투여용 형태; 또는 정맥내, 근육내 또는 피하 주사용 주사 용액 또는 현탁제, 좌약, 또는 연고와 같은 경피 제제와 같은 비경구 투여용 형태로 제형화될 수 있다.
상기 제제는 당분야의 숙련가에게 공지된 적절한 담체, 부형제, 용매 및 염기를 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 정제는 활성 성분을 보조 성분과 함께 압축하거나 제형화함으로써 제조될 수 있다. 사용가능한 보조 성분의 예는 결합제(예: 옥수수 녹말), 충진제(예: 락토오즈, 미세결정성 셀룰로즈), 붕해제(예: 나트륨 글리콜레이트 전분) 또는 윤활제(예; 마그네슘 스테아레이트)와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 정제를 적절하게 피복할 수 있다. 시럽, 용액 또는 현탁액과 같은 액체 제제의 경우, 이는 현탁제(예: 메틸 셀룰로즈), 유화제(예: 레시틴), 방부제 등을 함유할 수 있다. 주사할 수 있는 제제의 경우, 이는 용액 또는 현탁제, 또는 유성 또는 수성 유화제의 형태일 수 있고, 현탁액-안정화제 또는 분산제 등을 함유할 수 있다.
화합물(I)의 적절한 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 체중, 성별 또는 상태, 함께 사용된 약물류(들)(임의의 경우)에 따라 다양하며, 결국에는 의사가 결정해야 한다. 그러나, 경구 투여의 경우에는, 하루 투여량은 일반적으로 약 10 내지 100mg/체중kg일 수 있다. 비경구 투여의 경우에는, 하루 투여량은 일반적으로 약 0.1 내지 10mg, 바람직하게는 약 1 내지 5mg일 수 있다. 하루 투여량은 1회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
실시예 1(반응식 Aa 및 반응식 Ab)
(1) 1 → 2
빙냉하에서 메틸렌 클로라이드(450mL)중의 4-하이드록시-L-프롤린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(45.4g, 250mmol)의 용액에 트리에틸아민(70mL, 2 × 250mmol)을 첨가하고, 이어서 디-t-부틸 디카보네이트(69mL, 1.2 × 250mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 2 N HCl, 5% NaHCO3, H20로 연속적으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켜 목적 생성물(72.6g)을 오일로 수득하였다.
생성물을 메틸렌 클로라이드(300mL)중에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민(38.3mL, 1.1 × 250mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(19.4mL, 250mmol)를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 2N-HCl, 5% NaHCO3및 H20로 연속적으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시키고 에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 메실레이트(69.5g)를 수득하였다. 수율 86%.
(2) 2 → 3
디메틸포름아미드(15mL)중의 메실레이트(5.0g, 15.46mmol)의 용액에 칼륨 티오아세테이트(2.12g, 1.2 × 15.46mmol)를 첨가하고 90분 동안 60℃에서 가열하였다. 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 H2O로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(3:1)로 용리한 분획을 수집하여 아세테이트(3.18g)를 오일로 수득하였다. 수율 67.8%.
원소 분석(C13H21NO5S)
계산치: C, 51.47; H, 6.98; N, 4.62; S, 10.57
실측치: C, 51.24; H, 6.95; N, 4.64; S, 10.54.
IR(CHCl3): 1752, 1695.
(3) 3 → 4
톨루엔(74mL)중의 티오아세테이트(22.38g, 73.7mmol)의 용액에 1M-NaOMe/MeOH(74mL, 73.7mmol)을 -25℃에서 8분 동안 첨가하였다. 동일한 온도에서 5분 동안 정치한 후, 요오도메탄(9.2mL, 2 × 73.7mmol)을 여기에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 2N HCl, 5% NaHCO3및 H2O를 연속적으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(3:1)로 용리한 분획을 수집하여 메틸티오 화합물(20.3g)을 오일로 수득하였다. 수율 100%.
원소 분석(C12H21NO4S)
계산치: C, 52.34; H, 7.69; N, 5.09; S, 11.64
실측치: C, 52.14; H, 7.61; N, 5.11; S, 11.57.
IR(CHCl3): 1752, 1695.
(4) 2 → 5
아르곤 분위기에서 테트라하이드로푸란(50mL)중의 60% 나트륨 하이드라이드(2.9g, 1.3 × 55.67mmol)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(10mL)중의 트리페닐메틸머캅탄(21.5g, 1.4 × 55.67mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 빙냉하에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다.
테트라하이드로푸란(60mL)중의 출발 화합물(18g, 55.67mmol)의 용액을 빙냉하에 아르곤의 분위기중에 교반하였다. 용액에 상기에서 제조된 용액을 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 도입하였다. 헥산/에틸 아세테이트(4:1 내지 1:1)로 용리한 분획을 수집하고 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화하여 목적 화합물(22.4g)을 수득하였다. 융점. 163 내지 164℃, 수율 80%.
원소 분석(C30H33NO4S)
계산치: C, 71.54; H, 6.60; N, 2.78; S, 6.37
실측치: C, 71.58; H, 6.66; N, 2.83; S, 6.30.
IR(CHCl3): 1749, 1690, 1596, 1489, 1446.
NMR(CDCl3): 1.34(s,9/2H), 1.39(s,9/2H), 1.66(m,1H), 1.85(m,1/2H), 2.20(m,1/2H), 2.66-2.95(m,2H), 3.17(m,1/2H), 3.47(m,1/2H), 3.68(s,3/2H), 3.70(s,3/2H), 3.98(m,1H), 7.18-7.50(m,15H).
(5) 5 → 6
빙냉하에서 염화수소 기체(31g, 17당량)를 무수 메탄올(300mL) 및 무수 디클로로메탄(150mL)의 혼합물중에 출발 화합물(25.5g, 50.6mmol)을 함유하는 용액 내로 폭기시켰다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사물을 톨루엔으로 수세하여(× 2) 하이드로클로라이드를 수득하고, 이를 디클로로메탄(150mL)에 용해시켰다. 빙냉 및 질소 분위기하에서 용액에 트리에틸아민(21.3mL, 3 × 50.6mmol)을 첨가하고, 이어서 벤조일 클로라이드(6.5mL, 1.1 × 50.6mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 용액을 2N-HCl, 5% NaHCO3및 H2O로 연속적으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용리한 분획을 수집하여 목적 생성물을 정량적으로 발포체로서 수득하였다.
NMR(CDCl3): 1.85(m,1H), 2.28(m,1H), 2.52(m,1H), 2.75(m,1H), 3.03(t,J=10.8 Hz,1H), 3.74(s,3H), 4.47(d.d,J=10.0,7.8Hz,1H), 7.00-7.52(m,20H).
(6) 6 → 7
메탄올(300mL)중의 출발 화합물(26g, 51.2mmol)의 용액에 피리딘(10.4mL, 5 × 51.2mmol)을 빙냉하에 첨가하였다. 이어서 메탄올(40mL) 및 물(40mL)의 혼합물중의 질산은(20g, 2.3 × 51.2mmol)을 용액에 10분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 추가로 10분 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(500mL)으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 이어서 Na2SO4상에서 건조시켜 디클로로메탄중의 은 염 용액을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
빙냉하에서 10분 동안 황화수소를 교반하면서 용액 안으로 폭기시켰다. 침전된 황화은을 여과하고 여과물을 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용리한 분획을 수집하여 티올 화합물(13.13g)을 고무로 수득하였다.
NMR(CDCl3): 1.74(d,J=7.5Hz,1H), 1.97(m,1H), 2.83(m,1H), 3.25(m,1H), 3.57(t,J=10.0Hz,1H), 3.79(s,3H), 3.90(m,1H), 4.72(d.d,J=9.2,8.0Hz,1H), 7.34-7.62(m,5H).
아르곤하에서 -50℃로 냉각시키면서 디메틸포름아미드(130mL)중의 생성된 티올 화합물(13.13g, 49.5mmol)의 용액을 교반하였다. 혼합물에 2.55 M/L 나트륨 메틸레이트/메탄올 용액(18.4mL, 0.95 × 49.5mmol)을 1분에 걸쳐 첨가하였다. 3분 후, 디메틸포름아미드(20mL)중의 3,5-디-t-부틸-4-메톡시벤질 브로마이드(19.6g, 1.2 × 49.5mmol)의 용액을 7분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하고 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용리한 분획을 수집하여 목적 생성물(12.97g)을 고무로 수득하였다. 수율 51%. 소정량을 벤젠으로부터 동결건조시키고 원소 분석에 도입하였다.
원소 분석(C29H39NO4S 0.4C6H6)
계산치: C, 71.30; H, 7.88; N, 2.65; S, 6.06
실측치: C, 71.22; H, 7.92; N, 2.77; S, 5.81.
IR(CHCl3): 1749, 1632, 1603, 1578, 1413.
NMR(CDCl3): 1.35(s,18H), 1.93(m,1H), 2.60(m,1H), 3.08(m,1H), 3.50(m,1H), 3.59(s,3H), 3.66(s,2H), 3.76(s,3H), 4.65(d.d,J=7.8,9.4Hz,1H), 7.09(s,2H), 7.32-7.58(m,5H).
(7) 7 → 8
메탄올(148mL)중의 메틸 에스테르(20.3g, 73.7mmol)의 용액에 1N KOH 148mL(2 × 73.7mmol)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 속으로 부어 넣고 2N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 카복실산(18.68g)을 수득하였다. mp. 88-89℃, 수율 96.9%.
원소 분석(C11H19NO4S)
계산치: C, 50.56; H, 7.33; N, 5.36; S,12.27
실측치: C, 50.34; H, 7.28; N, 5.40; S, 12.17.
IR(CHCl3): 1758, 1725, 1695.
(8) 8 → 9
메틸렌 클로라이드(190mL)중의 카복실산(18.55g, 70.98mmol)의 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(23.7mL, 2.4 × 70.98mmol)을 첨가하고 이어서 에틸 클로로카보네이트(8.1mL, 1.2 × 70.98mmol)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드(20mL)중의 4-(디메틸-t-부틸실릴옥시메틸)아닐린(20.22g, 1.2 × 70.98mmol)의 용액을 첨가한 후, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl, 5% NaHCO3및 H2O로 연속적으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(4:1 내지 2:1)로 용리한 분획을 수집하여 실릴 에테르(33.57g)를 발포체로 수득하였다. 수율 98.4%.
(9) 9 → 10
테트라하이드로푸란(340mL)중의 실릴 에테르(33.57g, 69.8mmol)의 용액에 1N 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(77mL, 1.1 × 69.8mmol)를 빙냉하에 첨가하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 2N HCl, 5% NaHCO3및 H2O로 연속적으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 헥산/에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드(1:1:0.5)로부터 용리한 분획을 에틸 아세테이트로 수집하였다. 메틸렌 클로라이드/n-헥산으로부터 재결정화하여 알콜(24.21g)을 수득하였다. 융점: 164.6 내지 165 ℃, 수율 94.6%.
원소 분석(C18H26N2O4S)
계산치: C, 58.99; H, 7.15; N, 7.64; S,8.75
실측치: C, 59.17; H, 7.26; N, 7.53; S, 8.50.
IR(CHCl3): 3610, 3410, 3330, 1690, 1602, 1523.
(10) 10 → 11
메틸렌 클로라이드(100mL)중의 옥살릴 클로라이드(3.7mL, 1.5 × 27.29mmol)의 용액을 -78℃에서 교반하였다. 용액에 메틸렌 클로라이드(58mL)중의 디메틸 설폭사이드(5.8mL, 3 × 27.29mmol)의 용액을 10분 동안 적가하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하고 메틸렌 클로라이드(100mL)중의 알콜(10.0g, 27.29mmol)의 용액을 5분 동안 첨가하였다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 트리에틸아민(19mL, 5 × 27.29mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 30분에 걸쳐 실온까지 가온하고 2N HCl, 5% NaHCO3및 H2O로 연속적으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리한 분획에서 알데히드(9.35g)를 발포체로 수득하였다. 수율 94.0%.
원소 분석(C18H24N2O4S 0.2H2O)
계산치: C, 58.74; H, 6.68; N, 7.61; S,8.71
실측치: C, 58.62; H, 6.66; N, 7.49; S, 8.82.
IR(CHCl3): 3400, 1695, 1592.
NMR(CDCl3): 1.48(s,9H), 2.15(s,3H), 7.70(d,J=8.6Hz,2H), 7.85(d,J=8.6Hz,2H), 9.91(s,1H).
(11) 11 → 12
무수 톨루엔(63mL)중의 알데히드(6.3g, 17.29mmol)의 용액에 2,4-티아졸리진디온(2.02g, 17.29mmol), 1M 피페리딘/톨루엔(0.86mL, 0.05 × 17.29mmol) 및 1M 아세트산/톨루엔(0.86mL, 0.05 × 17.29mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 분자체로 탈수하면서 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 메틸에틸케톤을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 2N HCl 및 이어서 H2O로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 메틸렌 클로라이드/메탄올(10:1)로 용리한 분획을 수거하여 메틸렌 클로라이드/에틸 에테르로부터 재결정화하여 목적 생성물(7.42g)을 수득하였다. 융점: 216 내지 217℃(분해). 수율 92.5%.
원소 분석(C21H25N3O5S2)
계산치: C, 54.41; H, 5.44; N, 9.06; S,13.83
실측치: C, 54.23; H, 5.53; N, 8.91; S, 13.60.
IR(뉴졸): 3250, 1742, 1710, 1692, 1670, 1600, 1535.
NMR(CDCl3): 1.49(s,9H), 2.16(s,3H).
(12) 12 → 13
메탄올(30mL) 및 메틸렌 클로라이드(12mL)중의 출발 화합물(3.0g, 6.47mmol)의 현탁액에 10N HCl/MeOH(13mL, 20 × 6.47mmol)을 빙냉하에 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 침전된 결정을 여과하고 에틸 에테르로 세정하여 하이드로클로라이드(2.514g)를 수득하였다. 융점(분해) > 245 ℃, 수율 97.2%.
원소 분석(C16H18N3O3S2Cl 0.3H2O)
계산치: C, 47.41; H, 4.63; N, 10.37; S,15.82 Cl; 8.75
실측치: C, 47.38; H, 4.65; N, 10.35; S, 15.65 Cl; 9.15.
IR(뉴졸(Nujol)): 3350, 1728, 1690, 1590.
NMR(d6-DMSO): 2.12(s,3H), 4.52(t,J=8.2Hz,1H), 7.62(d,J=8.6Hz,2H), 7.78(d,J=8.6Hz,2H), 7.84(s,1H).
(13) 13 → A-1
메틸렌 클로라이드(12mL)중의 출발 화합물(300mg, 0.75mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.23mL, 2.2 × 0.75mmol) 및 이어서 아세틸 클로라이드(64㎕, 1.2 × 0.75mmol)를 빙냉하에 첨가하고 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 메틸에틸케톤을 첨가한 후, 반응 용액을 2N HCl 및 H2O로 일련으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 메틸렌 클로라이드/메탄올(10:1)로 용리한 분획을 수집하고 아세톤/에틸 에테르로부터 재결정화하여 목적 생성물(261mg)을 수득하였다. 융점: 143 내지 146℃(분해), 수율 85.8%.
원소 분석(C18H19N3O4S20.6H2O)
계산치: C, 51.93; H, 4.89; N, 10.09; S,15.40
실측치: C, 52.05; H, 5.01; N, 10.05; S, 15.23.
IR(뉴졸): 3275, 1740, 1702, 1675, 1590.
NMR(d6-DMSO): 1.83(s,3H×17/100 E 또는 Z), 2.01(s,3H×83/100 E 또는 Z), 2.10(s,13H×7/100E 또는 Z), 2.12(s,3H×83/100E 또는 Z).
각종 화합물을 상응하는 출발물질로부터 상기 실시예에서 설명한 바와 유사한 방식으로 합성하였다. 생성된 화합물의 물리화학적 수치를 하기 표 Aa 내지 Ae에 제시한다.
실시예 2(반응식 B1a 및 반응식 B1b)
(1) 14 → 15
메틸렌 클로라이드(170mL)중의 출발 화합물(44.38g, 150mmol)의 용액에 트리에틸아민(25mL, 1.2 × 150mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(28.6g, 150mmol) 및 디메틸아미노피리딘(0.91g, 0.05 × 150mmol)을 빙냉하에 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 반응 용액을 1N HCl, 5% NaHCO3및 H2O로 연속적으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리한 분획을 수거하여 토실 화합물(43.4g)을 고무로 수득하였다. 수율 64.4%. 소정량을 벤젠으로부터 동결건조시키고 원소 분석에 도입하였다.
원소 분석(C18H27NO8S2O 0.4C6H6)
계산치: C, 50.96; H, 6.16; N, 2.91; S,13.34
실측치: C, 50.88; H, 6.21; N, 3.11; S, 13.31.
IR(CHCl3): 1760, 1692, 1600
NMR(CDCl3): 1.41(s,9H), 2.45(s,3H), 3.03(s,3H), 5.19(br-s,1H).
(2) 15 → 16
디메틸포름아미드(300mL)중의 출발 화합물(43.4g, 96.5mmol)의 용액에 칼륨 프탈이미드(19.7g)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하고, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 H2O로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리한 분획을 수집하여 목적 생성물(27.16g)을 발포체로 수득하였다. 수율 66.3%. 소정량을 벤젠으로부터 동결건조시키고 원소 분석에 도입하였다.
원소 분석(C18H24N2O7S 0.1C6H6)
계산치: C, 54.46; H, 5.74; N, 6.48; S,7.42
실측치: C, 54.75; H, 5.71; N, 6.08; S, 7.61.
IR(CHCl3): 1775, 1718, 1694.
NMR(CDCl3): 1.20-1.50(m,9H), 3.02(s,3H), 5.23(m,1H).
(3) 16 → 17
질소 분위기에서 무수 테트라하이드로푸란(100mL)중의 60% 나트륨 하이드라이드(3.3g, 1.3 × 64mmol)의 현탁액에 무수 테트라하이드로푸란(100mL)중의 트리페닐메틸머캅탄(24.8g, 1.4 × 64mmol) 용액을 10분에 걸쳐 교반하면서 빙냉하에 첨가하였다. 용액을 추가로 10분 동안 교반하고 무수 테트라하이드로푸란(100mL)중의 출발 화합물(27.16g, 64mmol)의 용액에 빙냉하에 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리한 분획을 수집하고 목적 생성물(30.22g)을 발포체로 수득하였다. 수율 74.0%. 소정량을 벤젠으로부터 동결건조시키고 원소 분석에 도입하였다.
원소 분석(C37H36N2O4S 0.3 C6H6)
계산치: C, 74.18; H, 6.06; N, 4.46; S, 5.10
실측치: C, 74.18; H, 6.15; N, 4.33; S, 5.18.
IR(CHCl3): 1775, 1715, 1685.
(4) 17 → 18
메틸렌 클로라이드(50mL) 및 메탄올(300mL)중의 출발 화합물(30.22g, 50mmol)의 용액에 하이드라진 하이드레이트(4.85mL, 2 × 50mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 가열하고 메틸렌 클로라이드를 증류시켰다. 냉각 후, 메틸렌 클로라이드(300mL)를 혼합물에 첨가하고 침전된 결정을 여과하였다. 여과물을 H2O로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 도입하고 메틸렌 클로라이드/메탄올(10:1)로 용리한 분획을 수집하여 아민(23.7g)을 발포체로 수득하였다. 수율 100%.
(5) 19 → B-1
디메틸포름아미드(20mL)중의 4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)벤조산(1.08g, 1.1 × 3.95mmol)의 현탁액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(833mg, 1.1 × 3.95mmol) 및 이어서 1-하이드록시벤조트리아졸(534mg, 3.95mmol)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 디메틸포름아미드(6mL)중의 출발 화합물(2g, 3.95mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 2N HCl, 5% NaHCO3및 물로 연속적으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 생성된 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 도입하였다. 헥산/에틸 아세테이트/디클로로메탄(1:2:0.58)으로 용리한 분획을 수집하고 디클로로메탄/에틸 에테르로부터 재결정화하여 목적 생성물(1.675g)을 수득하였다. 융점(분해) 164-165℃, 수율 57%.
원소 분석(C44H39N3O4S21.1 CH2Cl2)
계산치: C, 65.15; H, 5.00; N, 5.05
실측치: C, 65.25; H, 5.07; N, 5.13.
IR(CHCl3): 3388, 1752, 1709, 1658, 1618, 1524, 1423.
NMR(CDCl3): 1.65(m,1H), 1.90(m,1H), 2.40-2.80(m,5H), 2.90(t,J=5Hz,2H), 3.28(m,1H), 3.60(m,1H), 4.20(m,1H), 6.90-7.55(m,24H), 7.90(s,1H), 9.04(s,1H).
(6) 18 → 20
메틸렌 클로라이드(170mL)중의 아민(8g, 16.85mmol)의 용액에 트리에틸아민(3.5mL, 1.5 × 16.85mmol) 및 메틸 p-클로로설포닐벤조에이트(4.74g, 1.2 × 16.85mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl 및 이어서 H2O로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 도입하고 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)로 용리한 분획을 수집하여 메틸 에스테르(10.18g)를 발포체로 수득하였다. 수율 97.0%.
원소 분석(C37H4ON2O6S2)
계산치: C, 66.05; H, 5.99; N, 4.16; S, 9.53
실측치: C, 65.98; H, 5.99; N, 4.16; S, 9.36.
IR(CHCl3): 1728, 1673, 1598.
(7) 20 → 21
메탄올(150mL) 및 메틸렌 클로라이드(10mL)중의 메틸 에스테르(10.18g, 15.12mmol)의 용액에 염산(27g)을 빙냉하에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 정치하고 진공 농축시켰다. 잔사물에 톨루엔을 첨가하고 진공 농축시키는데, 이 절차를 2회 반복하였다. 메틸렌 클로라이드(150mL)중의 잔사물의 용액에 트리에틸아민(6.3mL, 3 × 15.12mmol)를 첨가한 후, 이어서 벤조일 클로라이드(1.93mL, 1.1 ×15.12mmol)를 빙냉하에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 2N HCl, 5% NaHCO3및 H2O로 연속적으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리한 분획을 수집하여 목적 생성물(9.9g)을 발포체로 수득하였다. 수율 96.7%. 소정량을 벤젠으로부터 동결건조시키고 원소 분석에 도입하였다.
원소 분석(C39H36N2O5S20.2 C6H6)
계산치: C, 69.73; H, 5.41; N, 4.05; S, 9.26
실측치: C, 69.72; H, 5.55; N, 4.14; S, 8.90.
IR(CHCl3): 3202, 1728, 1614, 1577.
NMR(CDCl3): 3.95(s,-COOCH3), 4.10(m,1H).
(8) 21 → 22
메탄올(100mL)중의 출발 화합물(메틸 에스테르)(9.4g, 13.9mmol)의 용액에 1N KOH(28mL, 213.9mmol)을 첨가하고 혼합물을 7시간 동안 50℃에서 가온하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트의 존재하에서 2N HCl로 산성화하였다. 유기층을 염수로 세척하고 진공 농축하여 카복실산(9.2g)을 발포체로 수득하였다. 수율 99.9%. 소정량을 벤젠으로부터 동결건조시키고 원소 분석에 도입하였다.
원소 분석(C38H34N2O5S20.6 C6H6, 0.5 H2O)
계산치: C, 69.01; H, 5.36; N, 3.98; S, 9.12
실측치: C, 69.11; H, 5.44; N, 4.01; S, 8.87.
IR(CHCl3): 2500-3500br, 1703, 1601, 1571.
(9) 22 → 23
무수 테트라하이드로푸란(90mL)중의 출발 화합물(카복실산)(8.56g, 13.57mmol)의 용액에 트리에틸아민(2mL, 1.1 × 13.57mmol) 및 이어서 에틸 클로로카보네이트(1.42mL, 1 × 13.57mmol)을 빙냉하에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반하고 빙냉하에 물(30mL)중의 나트륨 보로하이드라이드(1.28g, 2.5 × 13.57mmol)의 현탁액에 부었다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고 2N HCl을 함유하는 물과 에틸 아세테이트의 혼합물 내에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(1:2)로 용리한 분획을 수집하여 알콜(7.70g)을 발포체로 수득하였다. 수율 87.5%. 소정량을 벤젠으로부터 동결건조시키고 원소 분석에 도입하였다.
원소 분석(C38H36N2S2O40.5 H2O)
계산치: C, 71.59; H, 5.71; N, 4.07; S, 9.32
실측치: C, 71.44; H, 5.78; N, 3.96; S, 9.02.
IR(CHCl3): 3610, 3380, 1616, 1576.
NMR(CDCl3): 1.54-2.05(m,3H), 2.30-2.79(m,3H), 2.90-3.03(m,1H), 3.20-3.30(m,1H), 4.09(m,1H), 4.72(s,방향족-CH2-), 6.00(br,1H), 6.90-7.54(m,22H), 7.76(d,J=8.5Hz,2H).
(10) 23 → 24
질소 분위기하에서 메틸렌 클로라이드(40mL)중의 옥살릴 클로라이드(1.35mL, 1.3 × 11.87mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드(5mL)중의 디메틸 설폭사이드(2.2mL, 2.6 × 11.86mmol)의 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반하면서 첨가하였다. 15분 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(20mL)중의 출발 화합물(7.70g, 11.87mmol)의 용액을 여기에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하고 트리에틸아민(8.24mL, 5 × 11.87mmol)을 여기에 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 서서히 가온하고 2N HCl, 5% NaHCO3및 H2O로 연속적으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리한 분획을 수집하여 알데히드(6.21g)를 발포체로 수득하였다. 수율 80.9%. 소정량을 벤젠으로부터 동결건조시키고 원소 분석에 도입하였다.
원소 분석(C38H34N2O4S20.6 C6H60.3H2O)
계산치: C, 71.47; H, 5.51; N, 4.01; S, 9.17
실측치: C, 71.26; H, 5.44; N, 4.23; S, 8.90.
IR(CHCl3): 3381, 1709, 1616, 1577.
NMR(CDCl3): 1.60(m,1H), 2.00(m,1H), 2.33-2.78(m,3H), 2.98(m,1H), 3.35(m,1H), 4.12(m,1H), 6.58(m,1H), 6.92-7.57(m,20H), 7.90-8.00(m,2H), 10.02(s,1H).
(11) 24 → B-9
화합물(B-9)을 화합물(11)로부터 화합물(12)를 제조하기 위한 실시예 1, (11)에서 기술한 바와 유사한 크뇌베나겔 반응에 따라 제조하였다. 수율 65.7%.
원소 분석(C41H35N3S3O50.3H2O)
계산치: C, 65.54; H, 4.78; N, 5.59; S, 12.80
실측치: C, 65.61; H, 4.92; N, 5.59; S, 12.59.
IR(CHCl3): 3388, 1754, 1710, 1609, 1574.
NMR(CDCl3): 1.56(m,1H), 2.00(m,1H), 2.35-2.84(m,3H), 3.04(m,1H), 3.36(m,1H), 4.12(m,1H), 6.10(m,1H), 6.90-7.58(m,22H), 7.71(s,1H), 7.89(d,J=8Hz,2H), 9.47(s,1H).
실시예 3(반응식 B; B-9 → B-7)
메탄올(7mL) 및 테트라하이드로푸란(2mL)중의 트리틸티오 유도체(600mg, 0.8mmol)의 용액에 피리딘(0.16mL, 2.5 × 0.8mmol)을 첨가하고 혼합물을 빙냉하에 교반하였다. 메탄올(1mL) 및 물(1mL)중의 질산은(313mg, 2.3 × 0.8mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고 메탄올 및 에틸 에테르로 연속적으로 세정하였다. 황화수소 기체를 메틸렌 클로라이드(15mL)중의 생성된 은 염의 현탁액 안으로 빙냉하에 10분 동안 폭기시켰다. 혼합물을 추가로 30분 동안 실온에서 교반하고 하이플로 수퍼-셀(Hyflo Super-Cel; 등록 상표)을 통해 여과하여 은 염을 제거하였다. 여과물을 진공 농축시켜 티올을 발포체로 수득하였다. 메틸렌 클로라이드중의 티올 용액(7mL)에 메탄올중의 1N 나트륨 메톡사이드 용액(1.52mL, 1.9 × 0.8mmol)을 빙냉하에 첨가하고, 5분 후에 벤질 브로마이드(143㎕, 1.5 × 0.8mmol)를 첨가하였다. 30분 교반한 후, 혼합물을 분배를 위해 2N HCl을 함유하는 물/메틸에틸케톤에 부었다. 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 메틸렌 클로라이드/메탄올(25:1)로 용리한 분획을 수집하고 아세톤/헥산으로부터 재결정화하여 목적 생성물(289mg)을 수득하였다. 융점 212-214 ℃.
원소 분석(C29H27N3O5S3)
계산치: C, 58.67; H, 4.58; N, 7.08; S, 16.20
실측치: C, 58.57; H, 4.63; N, 7.00; S, 16.00.
IR(뉴졸): 3300, 1764, 1705, 1588, 1560, 1455.
NMR(d-DMSO): 3.73(s,2H), 4.15(m,1H), 7.80(s,1H).
실시예 2 및 3에 기술한 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물을 하기 표 B1a 및 표 B1b에 제시한다.
실시예 4(반응식 B2)
B-10
실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물을 하기 표 B2에 제시한다.
실시예 5(반응식 C)
(1) 4 → 25
에틸 아세테이트(15mL)중의 출발 화합물(메틸 에스테르)(7.53g, 27.35mmol)의 용액에 4N HCl(34.2mL, 5 × 27.35mmol)을 빙냉하에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염화수소 기체를 감압하에서 제거한 후, 에틸 에테르 및 헥산을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과하고 에틸 에테르로 세정하여 하이드로클로라이드(5.42g)를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드(40mL)중의 하이드로클로라이드(2.0g, 9.4mmol)의 용액에 트리에틸아민(4mL, 3 × 9.4mmol)을 첨가하고, 이어서 빙냉하에 p-페닐벤젠설포닐 클로라이드(3.73g, 1.1 × 9.4mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 2N HCl, 5% NaHCO3및 H2O로 연속적으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리한 분획을 수거하여 벤젠/헥산으로부터 재결정화하여 목적 생성물(3.64g)을 수득하였다. 융점: 95.5 내지 97.5℃, 수율 98.9%.
원소 분석(C19H21NO4S2)
계산치: C, 58.29; H, 5.41; N, 3.58; S, 16.38
실측치: C, 58.24; H, 5.43; N, 3.57; S, 16.40.
IR(뉴졸): 1735, 1697, 1594, 1562, 1480, 1460, 1439.
NMR(CDCl3): 2.03(m,1H), 2.08(s,3H), 2.54(m,1H), 3.02(m,1H), 3.27(d.d,J=8.6, 10.6Hz,1H), 3.74(s,3H), 3.90(d.d, J=7.2, 10.6Hz,1H), 4.47(t,J=7.8Hz,1H), 7.40 - 7.55(m,3H), 7.57-7.66(m,2H), 7.70-7.79(m,2H), 7.92-8.01(m,1H).
(2) 25 → 26
메탄올(20mL) 및 디메틸 설폭사이드(10mL)중의 메틸 에스테르(3.64g, 9.3mmol)의 혼합물에 1N KOH(19mL, 2 × 9.3mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분배를 위해 에틸 아세테이트의 존재하에 2N HCl로 산성화하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켜 카복실산을 정량적으로 수득하였다.
(3) 26 → 27
무수 테트라하이드로푸란(5mL)중의 출발 화합물(755mg, 2mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.42mL, 3mmol) 및 이어서 무수 테트라하이드로푸란(1mL)중의 이소부틸클로로카보네이트(328mg, 2.4mmol)를 빙냉하에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 2-t-부틸디메틸실릴옥시메틸아닐린(950mg, 4mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 2N HCl, 5% NaHCO3및 H2O로 연속적으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(4:1)로 용리한 분획을 수집하여 목적 생성물(1g)을 수득하였다. 수율 84.2%.
원소 분석(C31H40N2O4S2Si)
계산치: C, 62.38; H, 6.75; N, 4.69; S, 10.74
실측치: C, 62.29; H, 6.68; N, 4.74; S, 10.75.
IR(CHCl3): 3332, 1678, 1591, 1525, 1453, 1358, 1164, 1133.
NMR(CDCl3): 0.11(s,3H), 0.17(s,3H), 0.94(s,9H), 2.06(s,3H), 2.15-2.43(m,2H), 2.87(m,1H), 3.52(d.d,J=11.6,6.6Hz,1H), 3.85(d.d,J=11.6, 7.0Hz,1H), 4.24(d.d,J=8.2,6.4Hz,1H), 4.74(d,J=13.0Hz,1H), 4.97(d,J=13.0Hz,1H), 7.05-8.05(m,13H), 9.48(brs,1H).
목적 화합물(C-1)을 실시예 1(10) 및 (12)에서 기술한 바와 유사한 방식으로 수득하였다. 유사한 방식으로 제조된 화합물(C-1) 및 그 밖의 화합물을 하기 표 Ca 및 표 Cb에 제시한다.
실시예 6(반응식 D)
D-1
1) 26→28
메틸렌 클로라이드(35mL)중의 출발 화합물(3.5g, 9.3mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.85mL, 9.3mmol) 및 이소부틸 클로로카보네이트(1.33mL, 1.1×9.3mmol)를 빙냉하에 첨가하고, 이 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 디메틸포름아미드(10mL)중의 4-아미노-2-클로로아세토페논(1.74g, 1.1×9.3mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 이 반응 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이 용액을 2N HCl, 5% NaHCO3및 H2O로 연속적으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리한 분획을 수집하고 아세톤/에틸 에테르로부터 재결정화하여 목적 생성물(2.185g)을 수득하였다. 융점 131-134℃, 수율 44.4%.
원소 분석(C26H25N2O4S2Cl)
계산치: C, 59.03; H, 4.76; N, 5.29; S, 12.12; Cl, 6.70
실측치: C, 58.99; H, 4.83; N, 5.27; S, 12.11; Cl, 6.61.
IR(뉴졸): 3358, 1707, 1693, 1595, 1560, 1521, 1480, 1459.
NMR(CDCl3): 2.07(s, 3H), 2.20(m, 1H), 2.43(m, 1H), 3.07(m, 1H), 3.65(m, 1H), 4.23(d.d, J=6, 8Hz, 1H), 4.70(s, 3H), 7.40-8.00(m, 13H), 9.02(s, 1H).
(2) 28→D-1
아르곤 분위기하에 -78℃에서 무수 테트라하이드로푸란(24mL)중의 2,4-티아졸리딘디온(470㎎, 4mmol)의 용액에 헥산중의 1.62M n-부틸리튬의 용액(4.94mL, 2×4mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 무수 테트라하이드로푸란(8mL)중의 출발 화합물(2.12g, 5mmol)의 용액을 -78℃에서 3분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 이 혼합물을 분배를 위해 2N HCl을 함유하는 물/메틸렌 클로라이드에 붓고, 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 도입하고 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(3:1)로 용리한 분획을 수집하고 메틸렌 클로라이드/에틸 에테르로 분쇄하여 목적 생성물(408㎎)을 수득하였다. 수율 16.7%.
원소 분석(C29H27N3S3O60.2(C2H5)2O)
계산치: C, 57.31; H, 4.68; N, 6.73; S, 15.40
실측치: C, 57.11; H, 4.58; N, 6.64; S, 15.14.
IR(뉴졸): 3460, 3336, 1736, 1696, 1594, 1560, 1523, 1479.NMR(CDCl3): 2.03(s,3/2H), 2.05(s,3/2H), 2.20-2.34(m,2H), 2.93(m,1H), 3.30-3.57(m,2H), 3.71(m,1H), 4.23(t,J=7Hz,1H), 4.44(s,2H), 7.16(d,J=8.6Hz,2H), 7.40-7.65(m,7H), 7.78(d,J=8.6Hz,2H), 7.93(d,J=8.6Hz,2H), 8.94(s,1H), 9.09(s,1H).
상기와 유사한 방식으로 제조한 화합물을 하기 표 D에 제시한다.
실시예 7(반응식 E1)
(1) 29→30
질소 분위기하에서 메탄올(12mL) 및 디클로로메탄(30mL)중의 일본 특허 공개공보 제 93-294970 호(미국 특허 제 5317016 호)에 기술된 화합물(29)(5.036g, 10mmol)의 용액에 3.66M HCl/MeOH(55mL, 0.2mol)를 교반하면서 빙냉하에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉장고에 63시간 동안 정치한 후 진공 농축시키고 무수 톨루엔과 함께 공비 증류하여 건조시켰다. 목적 생성물을 정량적으로 수득하였다.
NMR(CDCl3): 1.78-1.93(1H,m), 2.05-2.30(1H,m), 3.02(3H,m), 3.70(3H,s), 4.18(1H,bs), 7.18-7.45(15H,m), 8.78(1H,bs), 10.88(1H,bs).
(2) 30→31
질소 분위기하에서 무수 디클로로메탄(20mL)중 상기 수득한 하이드로클로라이드(30)(4.78g, 10.885mmol)의 용액에 TEA(triethylamine; 트리에틸아민)(3.6mL, 26mmol) 및 이어서 3-페닐프로피오닐 클로라이드(1.94mL, 13mmol)를 교반하면서 빙냉하에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 빙수에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 톨루엔/에틸 아세테이트로 용리한 분획을 수집하여 목적 생성물(5.27g)을 수득하였다. 수율 90.6%.
NMR(CDCl3): 1.66-1.82(1H,m), 2.22-2.37(3H,m), 2.51-2.56(1H,m), 2.73-2.99 (4H,m), 3.70(3H,s), 4.16(1H,t,J=8.6Hz), 7.18-7.46(20H,m).
생성된 에스테르(5.27g, 9.84mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(33mL)에 용해시켰다. 질소 분위기하에서 이 용액에 리튬 보로하이드라이드(321㎎, 14.8mmol)를 교반하면서 빙냉하에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 염화암모늄을 함유하는 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 생성된 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 톨루엔/에틸 아세테이트로 용리한 분획을 수집하고 에테르/펜탄으로부터 재결정화하여 목적 생성물(4.68g)을 수득하였다. 융점 108-112℃, 수율 93.7%.
원소 분석(C33H33NO2S)
계산치: C, 78.07; H, 6.55; N, 2.76; S, 6.32
실측치: C, 78.06; H, 6.68; N, 2.79; S, 6.19.
IR(CHCl3): 3328, 1616.
NMR(CDCl3): 1.25-1.42(1H, m), 2.12-2.26(3H, m), 2.35-2.86(5H, m), 3.40-3.62(2H, m), 3.85-3.99(1H, m), 7.14-7.46(20H, m).
(3) 31→32
질소 분위기하에서 무수 테트라하이드로푸란(3mL)중의 상기에서 수득한 출발 화합물(254㎎, 0.5mL)의 용액에 나트륨 하이드라이드(60%, 30㎎, 0.75mmol)를 -70℃에서 교반하면서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. -70℃까지 냉각한 후, α-브로모-p-톨루니트릴(147㎎, 0.75mmol)을 교반하면서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 생성된 잔사물을 에테르/펜탄으로부터 결정화하여 생성물(195㎎, 융점 83-85℃)을 수득하였다. 모액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트로 용리)에 도입하고 에테르/펜탄으로부터 결정화하여 목적 생성물(61㎎)을 수득하였다. 수율 82%.
IR(CHCl3): 2224, 1630.
NMR(CDCl3): 1.84-2.00(1H, m), 2.11-2.27(2H, m), 2.31-2.39(2H, m), 2.55-2.82(4H, m), 3.54-3.69(2H, m), 4.00-4.12(1H, m), 4.50(2H, s), 7.15-7.63(20H, m).
(4) 32→33
상기에서 제조한 출발 화합물(32)(480㎎, 0.771mmol)을 무수 톨루엔(3mL)에 용해시켰다. 질소 분위기하에서 이 용액에 헥산중 1M 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(1.62mL, 1.62mmol)의 용액을 교반하면서 빙냉하에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고 50℃에서 가온하면서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수(1N HCl 3.3mL을 함유, pH 4-5)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 생성된 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트로 용리)에 도입하여 목적 생성물(106㎎, 22%, 분말)을 수득하였다.
IR(CHCl3): 1697, 1626, 1609.
NMR(CDCl3): 1.53-1.63(1H,m), 1.86-2.03(1H,m), 2.10-2.20(1H,m), 2.28-2.63 (1H,m), 2.50-2.95(5H,m), 3.54-3.70(2H,m), 4.05(1H,bs), 4.54(2H,s), 7.10-7.50 (22H,m), 7.82-7.87(2H,m), 10.00(1H,s).
(5) 33→E-1
무수 톨루엔(2.6mL)중의 상기에서 수득한 출발 화합물(33)(95㎎, 0.152mmol)의 용액에 톨루엔중 0.1M 피페리딘 용액(119㎕, 0.0119mmol), 톨루엔중 0.1M 아세트산 용액(119㎕, 0.0119mmol) 및 2,4-티아졸리딘디온(27㎎, 0.228mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 14시간 동안 가열 환류시키고, 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트로 용리)에 도입하여 목적 생성물(65㎎, 발포체, 59%)을 수득하였다.
IR(CHCl3): 3386, 2858, 2756, 1742, 1702, 1619, 1604.
NMR(CDCl3): 1.86-2.02(1H,m), 2.13-2.91(8H,m), 3.53-3.70(2H,m), 4.03-4.15 (1H,m), 4.50(2H,s), 7.13-7.47(24H,m), 7.76(1H,s), 9.51(1H,s).
(6) 31-1→E-5
THF(5mL)중의 상기 실시예 1에 기술한 방법에 따라 제조한 화합물(31-1)(98㎎, 0.3mmol) 및 화합물(31-2)(175㎎, 0.38mmol)과 트리페닐포스핀(88㎎, 0.33mmol)의 용액에 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD; diethyl azodicarboxylate) (50㎕, 0.32mmol)를 빙냉하에 적가하였다. 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후,이 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 진공 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트(10:1)로 용리)에 도입하여 에테르(56㎎, 24%)를 수득하였다. 디클로로메탄(2mL)중의 에테르의 용액에 트리플루오로아세트산(0.1mL, 1.3mmol)을 빙냉하에 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하여 잔사물을 얻고, 이를 예비 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트(3:1)로 전개)에 도입하여 목적 생성물(30㎎, 78%)을 수득하였다.
IR(KBr): 1739, 1700, 1596, 1509.
NMR(CDCl3): 1.95-2.18(1H,m), 2.40-2.59(1H,m), 2.90-3.10(1H,m), 3.20-3.55 (2H,m), 3.72(2H,s), 4.25-4.65(3H,m), 7.00-7.50(14H,m), 7.56(1H,s), 8.55-8.75 (1H,brs).
실시예 8(반응식 E2)
(1) 34→35
질소 분위기하에서 무수 테트라하이드로푸란(26mL)중의 나트륨 하이드라이드(1.129g, 60%, 28.2mmol)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(26mL)중의 트리페닐메틸머캅탄(8.4g, 30.4mmol)의 용액을 교반하면서 빙냉하에 첨가하였다. 테트라하이드로푸란(26mL)중의 출발 화합물(34)(9.02g, 21.72mmol)의 용액을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 생성된 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트로 용리함)에 도입하여 화합물(35)(8.44g, 65%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3): 1.23(3H,t,J=7.0Hz), 1.48-1.65(1H,m), 2.37(2H,q,J=7.0Hz), 2.68-3.25 (4H,m), 3.78-3.96(1H,m), 3.84(3H,s), 4.05-4.15(2H,m), 4.84-5.08(2H,m), 6.80-6.95(2H,m), 7.20-7.45(17H,m).
(2) 35→36
화합물(30)의 합성에 사용한 것과 유사한 방식으로 화합물(35)(5.861g, 9.84mmol)을 처리하여 화합물(36)을 정량적인 수율로 제조하였다. 생성된 화합물(36)을 무수 톨루엔과 함께 공비 증류하여 건조시킨 후, 화합물(37)의 합성에 사용하였다.
(3) 36→37
화합물(31)의 합성 방식과 매우 동일한 방식으로 상기에서 잔사물로 수득된 화합물(36)(9.84mmol)을 처리하여 화합물(37)을 수율 97%로 수득하였다.
IR(CHCl3): 1731, 1631.
NMR(CDCl3): 1.52-1.68(1H,m), 2.10-3.08(10H,m), 3.65(3H,s), 4.07-4.1(1H,m), 7.12-7.47(20H,m).
(4) 37→38
화합물(31)의 합성 방식과 매우 동일한 방식으로 처리하여 상기에서 수득한 발포성 화합물(37)(1.774g, 3.23mmol)을 환원시켜 화합물(38)을 수율 55%로 수득하였다.
IR(CHCl3): 3396, 1616.
NMR(CDCl3): 1.43-1.58(2H, m), 1.64-1.86(1H, m), 2.13-2.21(2H, m), 2.39-2.59(2H, m), 2.67-2.83(4H, m), 2.93(1H, bs), 3.24-3.51(2H, m), 4.23(1H, bs), 7.12-7.45(20H, m).
(5) 38→39
질소 분위기하에서 무수 디클로로메탄(1.2mL)중의 디메틸 설폭사이드(371㎕, 5.23mmol)의 용액에 디클로로메탄(3.6mL)중의 옥살릴 클로라이드(227㎕, 2.6mmol)의 용액을 교반하면서 -45℃까지 냉각시키며 첨가하였다. 이 혼합물을 -45℃에서 45분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(1.2mL)중의 출발 화합물(38)(961㎎, 1.84mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 동일한 온도에서 45분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 디클로로메탄(1.2mL)중의 트리에틸아민(1.28mL, 9.2mmol)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 정치하였다. 이 반응 용액을 희석된 염산으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 생성된 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트로 용리)에 도입하여 목적 화합물(690㎎)을 수득하였다. 수율 72%.
IR(CHCl3): 1718, 1629.
NMR(CDCl3): 1.41-1.61(2H,m), 2.12-2.20(2H,m), 2.32-2.82(6H,m), 2.95-3.07 (1H,m), 4.06-4.20(1H,m), 7.13-7.49(20H,m), 9.69(1H,s).
(6) 39→40
질소 분위기하에서 상기 에탄올(7mL)중에 수득한 출발 화합물(312㎎, 0.6mmol)의 용액에 별도로 제조한 메틸 4-(브로모트리페닐포스포늄메틸)벤조에이트(442㎎, 0.9mmol) 및 트리에틸아민(251㎕, 1.8mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 14시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 용액을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 생성된 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트로 용리)에 도입하여 E- 및 Z-화합물의 혼합물로서 목적 생성물(269㎎)을 수득하였다. 수율 69%.
IR(CHCl3): 1713, 1628.
NMR(CDCl3): 1.40-1.69(1H,m), 2.11-3.00(10H,m), 3.91(3H,s), 3.90-4.0(1H,m), 5.51-5.64 및 6.07-6.22 및 6.40-6.55(2H, m, E형과 Z형의 혼합물), 7.15-7.49(22H,m), 7.96-8.02(2H,m).
(7) 40→41
화합물(27,34)의 합성 방식과 매우 동일한 방식으로 상기에서 제조한 출발 화합물(40)(239㎎, 0.367mmol)을 리튬 보로하이드라이드(80mg, 10mmol)로 환원시켜 E- 및 Z-화합물의 혼합물로서 목적 생성물(41)(158㎎)을 수득하였다. 수율 69%.
IR(CHCl3): 3596, 3408, 1626.
NMR(CDCl3): 1.44-1.65(1H,m), 2.09-2.95(10H,m), 3.89-4.03(1H,m), 4.67(2H,s), 5.39-5.53 및 5.94-6.10 및 6.36-6.52(2H, m, E형과 Z형의 혼합물), 7.11-7.44(24H,m).
그 다음, 실시예 1에 기술한 바와 유사한 방식으로 생성된 화합물(41)을 처리하여 목적 화합물(E-2)를 수득하였다.
실시예 7 및 8에 기술한 바와 유사한 방식으로 수득된 화합물을 하기 표 E에 제시한다.
실시예 9(반응식 F)
(1) 42→43
무수 테트라하이드로푸란(20mL)중의 메틸 에스테르(632㎎, 1.80mmol)의 용액에 리튬 보로하이드라이드(59㎎, 1.5×1.8mmol)를 교반하면서 빙냉하에 첨가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 메탄올(0.5mL)에 이어 빙수(50mL)를 빙냉하에 첨가하였다. 10% HCl로 pH를 2로 조정한 후, 이 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용리한 분획을 수집하여 알콜(578㎎)을 수득하였다. 수율 99.3%.
NMR(CDCl3): 1.44(s,9H), 2.30(m,1H), 3.01(m,1H), 3.63(m,3H), 3.76(s,2H), 3.90(m,1H), 4.80(br.s, 1H), 7.31(m,5H).
(2) 43→44
디메틸 설폭사이드(2mL)중의 알콜(1.08g)의 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(1.5mL)을 첨가한 다음, 디메틸 설폭사이드(15mL)중의 삼산화 황-피리딘 착체(1.63g)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 분배를 위해 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용리한 분획을 수집하여 알데히드(607㎎)를 수득하였다. 수율 56.3%. 그 다음, 출발 화합물을 회수하였다(33.4%).
원소 분석(C17H23NO3S 0.2H2O)
계산치: C, 62.82; H, 7.26; N, 4.31; S, 9.86
실측치: C, 62.99; H, 7.33; N, 4.34; S, 9.81.
IR(필름): 1732, 1696, 1394, 1255, 1163, 1117.
NMR(CDCl3): 1.44(s,9×5/8H), 1.47(s,9×3/8H), 2.12(m,1H), 2.37(m,1H), 3.18(m,1H), 3.29(m,3/8H), 3.42(d.d,J=4.2,11.7Hz,5/8H), 3.56-3.77(m,3H), 4.03 (m,5/8H), 4.14(m,3/8H), 7.22-7.37(m,5H), 9.61(d,J=2.1Hz,5/8H), 9.66 (d,J=1.5Hz,3/8H).
(3) 44→F-1
톨루엔(25mL)중의 알데히드(570㎎), 로다닌(240㎎), 1M 아세트산(톨루엔중, 0.1mL) 및 1M 피페리딘(톨루엔중, 0.1mL)의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시키고, 감압하에 증류하여 용매를 제거하였다. 생성된 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용리한 분획을 수집하여 목적 생성물(597㎎)을 수득하였다. 수율 77.1%.
원소 분석(C20H24N2O3S30.4H2O)
계산치: C, 54.13; H, 5.63; N, 6.31; S, 21.67
실측치: C, 54.17; H, 5.56; N, 6.36; S, 21.77.
IR(KBr): 3439, 1728, 1699, 1631, 1392, 1207.
NMR(CDCl3): 1.30-1.55(m,9H), 1.71(m,1/2H), 1.95(m,1/2H), 2.10(m,1/2), 2.48(m,1/2H), 2.98-3.34(m,2H), 4.40-4.00(m,1H), 3.75(s,1/2H), 3.76(s,1/2H), 4.30-4.80(m,1H), 6.76(d, J=5.4Hz, 1/2H), 6.89(d, J=6.1Hz, 1/2H), 7.31(m,5H), 9.60(br. s,1H).
상기 실시예 9에 기술한 바와 유사한 방식으로 수득한 화합물을 하기 표 F에 제시한다.
실시예 10(반응식 G)
G-9
(1) 45→46
질소 분위기하에서 디메틸포름아미드(23mL)중의 출발 화합물(5.34g, 22.7mmol)의 용액에 브로모디페닐메탄(6.73g, 1.2×22.7mmol) 및 이어서 60% 나트륨 하이드라이드(1.81g, 2×22.7mmol)를 빙냉하에 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 에틸 에테르로 세척하였다. 수성층을 분배를 위해 에틸 아세테이트의 존재하에서 2N HCl로 산성화하고 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 메틸렌 클로라이드/메탄올(25:1)로 용리한 분획을 수집하여 목적 생성물(3.97g)을 수득하였다. 수율 43.6%.
NMR(CDCl3): 2.46(d.d,J=5.0,8.4Hz,2H), 3.58(d.d,J=11.8,4.0Hz,1H), 3.71 (d,J=12.6Hz,1H), 4.18(m,1H), 4.45(m,1H), 4.96(t,J=8.4Hz,1H), 5.30(s,1H), 7.13-7.54(m,15H).
실시예 1에 기술한 바와 유사한 방식으로 상기 생성물을 처리하여 목적 화합물(G-9)을 수득하였다.
상기 실시예 10에 기술한 바와 유사한 방식으로 수득한 화합물을 하기 표 G에 제시한다.
실시예 11(반응식 H)
(1) 47→48
메틸렌 클로라이드(80mL)중의 메틸 에스테르(20g, 80.2mmol)의 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란(8mL, 1.1×80.2mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.3g)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.2g)을 첨가한 후, 이혼합물을 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(1:2)로 용리한 분획을 수집하여 목적 생성물을 고무로 정량적으로 수득하였다.
NMR(CDCl3): 1.35-1.90(m,6H), 2.14(m,1H), 2.46(m,1H), 3.30-3.90(m,4H), 3.79(s,3H), 4.36-4.87(m,3H), 7.35-7.90(m,5H).
(2) 48→49
무수 테트라하이드로푸란(120mL)중의 에스테르의 용액에 리튬 보로하이드라이드(2.62g, 1.5×80.2mmol)를 빙냉하에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 에탄올 및 2N HCl을 빙냉하에 첨가하였다(pH=약 5). 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 5% NaHCO3및 H2O로 연속적으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 에틸 아세테이트로 용리한 분획을 수집하여 알데히드(22.86g)를 고무로 수득하였다(수율 93.3%). 소정량을 벤젠으로부터 동결건조시키고 원소 분석에 도입하였다.
원소 분석(C17H23NO40.1C6H6)
계산치: C, 67.50; H, 7.60; N, 4.47
실측치: C, 67,73; H, 7.69; N, 4.29.
IR(CHCl3): 3351br, 1610, 1602, 1574.
NMR(CDCl3): 1.30-1.88(m,7H), 2.30(m,1H), 2.70(m,1H), 3.26-3.90(m,6H),4.26(m,1H), 4.43-4.70(m,2H), 7.35-7.58(m,5H).
(3) 49→50
질소 분위기하에서 무수 테트라하이드로푸란(150mL)중의 트리페닐포스핀(24.13g, 1.2×74.7mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란(120mL)중의 디이소프로필 아조디카복실레이트(16.9mL, 1.15×74.7mmol)의 용액을 -78℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 그 다음, 이 혼합물에 무수 테트라하이드로푸란(250mL)중의 프탈이미드(12.64g, 1.15×74.7mmol)의 용액을 -53℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 그 다음, 무수 테트라하이드로푸란(150mL)중의 출발 화합물(22.8g, 74.7mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 용액을 진공 농축시키고 톨루엔으로 수세하였다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리한 분획을 수집하여 목적 생성물을 오일로 정량적으로 수득하였다.
원소 분석(C25H26N2O5)
계산치: C, 69.11; H, 6.03; N, 6.45
실측치: C, 69.36; H, 6.19; N, 6.44.
IR(CHCl3): 1774, 1715, 1629, 1578.
(4) 50→51
상기에서 제조한 메탄올(150mL)중의 출발 화합물의 용액에 물(3mL) 및 p-톨루엔설폰산(1.42g, 0.1×74.7mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(1mL)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사물에 물을 첨가하고, 이어서 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리한 분획을 수집하고 메틸렌 클로라이드/에틸 에테르로부터 재결정화하여 목적 생성물(22.94g)을 수득하였다. 융점 180-181℃, 화합물(47)로부터의 수율 87.8%.
원소 분석(C20H18N2O4)
계산치: C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00
실측치: C, 68.30; H, 5.34; N, 7.95.
IR(뉴졸): 3472, 1774, 1712, 1610, 1578.
NMR(CHCl3): 1.60-2.30(m,3H), 3.39(d,J=10Hz,1H), 3.60(d.d,J=10,4Hz,1H), 3.95(d,J=6Hz,2H), 4.30(s,1H), 5.08(m,1H), 7.27-7.45(m,5H), 7.60-7.88(m,4H).
(5) 51→52
디메틸포름아미드(20mL)중의 출발 화합물(4g, 11.4mmol)의 용액에 60% 나트륨 하이드라이드(457㎎, 11.4mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 빙냉하에 5분 동안 교반하였다. 브로모디페닐메탄(2.96g, 1.05×11.4mmol)을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 65℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 분배를 위해 물/에틸 아세테이트에 부었다. 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리한 분획을 수집하여 목적 생성물(1.857g)을 발포체로 수득하였다. 수율 31.5%.
원소 분석(C33H28N2O4)
계산치: C, 76.72; H, 5.46; N, 5.42
실측치: C, 76.76; H, 5.64; N, 5.22.
IR(CHCl3): 1774, 1725, 1630, 1603, 1427.
NMR(CDCl3): 1.88(m,1H), 2.34(m,1H), 3.50(d, J=4Hz, 2H), 3.93(m,2H), 4.08(m,1H), 5.04(m,1H), 5.18(s,1H), 7.05-7.40(m,15H), 7.60-7.87(m,4H).
(6) 52→H-1
화합물(17)로부터 화합물(18)을 제조하기 위해 실시예 2에 기술한 바와 유사한 방식으로 출발 화합물(1.8g, 3.48mmol)을 처리하여 아민을 수득하였다. 디메틸포름아미드(10mL)중의 4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)벤조산(1.04g, 1.2×3.48mmol)의 현탁액에 수용성 카보디이미드 하이드로클로라이드(0.8g, 1.2×3.48mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸(0.56g, 1.2×3.48mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드(5mL)중의 아민을 첨가한 후, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 이 반응 용액을 물에 붓고 메틸에틸케톤으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 에틸 아세테이트로 용리한 분획을수집하여 목적 생성물(879㎎)을 발포체로 수득하였다. 수율 40.9%.
원소 분석(C36H31N3O5S 0.3H2O)
계산치: C, 69.39; H, 5.11; N, 6.74; S, 5.15
실측치: C, 69.43; H, 5.14; N, 6.58; S, 4.94.
IR(CHCl3): 3390, 3323, 1750, 1709, 1650, 1610, 1533, 1498.
NMR(CDCl3): 1.84(m,1H), 2.53(m,1H), 3.35-3.95(m,4H), 4.10(m,1H), 4.82(m,1H), 5.24(s,1H), 7.10-7.55(m,18H), 7.74(s,1H), 7.94(d,J=8Hz,2H), 8.76(m,1H).
상기 기술한 바와 유사한 방식으로 제조한 화합물을 하기 표 H에 제시한다.
실시예 12(반응식 I)
I-1
화합물(28)의 제조에 사용한 바와 유사한 방식으로 실시예 10에 기술한 화합물(46)을 사용하여 하이드록시메틸기를 갖는 화합물(I-1)을 제조하였다. 화합물(I-1) 및 유사한 방식으로 수득한 화합물들의 물리화학적 수치를 하기 표 I에 제시한다.
실시예 13(반응식 J)
J-1
(1) 1→53
디클로로메탄(448mL)중의 4-하이드록시-L-프롤린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(15.16g, 83.47mmol)의 용액에 트리에틸아민(52.4mL, 4.5×83.47mmol), 4-브로모-p-페닐아세트산(21.54g, 1.2×83.47mmol) 및 이어서 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(21.17g, 1.5×83.47mmol)를 빙냉하에 첨가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 실온까지 가온하고, 1시간 40분 동안 교반하고, 분배를 위해 희석된 HCl을 함유하는 물/디클로로메탄에 부었다. 디클로로메탄층을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 에틸 아세테이트로 용리한 분획을 수집하고 디클로로메탄/에틸 에테르로부터 재결정화하여 각주형의 결정(15.74g, 융점 135.0 내지 136.0℃)을 수득하였다. 수율 55.1%.
원소 분석(C14H16BrNO4)
계산치: C, 49.14; H, 4.71; N, 4.09; Br, 23.35
실측치: C, 49.23; H, 4.73; N, 4.19; Br, 23.25.
IR(CHCl3): 3615, 3440, 1747, 1650, 1596, 1490, 1419, 1403.
NMR(CDCl3): 1.94-2.12(m,1H), 2.14-2.33(m,1H), 2.55(d,J=4Hz,1H), 3.42-3.87 (m,2H), 3.62(s,2H), 3.72(s,3H), 4.39-4.60(m,1H), 4.58(t,J=8Hz,1H), 7.14 (d,J=8Hz,2H), 7.44(d,J=8Hz,2H).
(2) 53→54
디클로로메탄(56mL)중의 4-하이드록시프롤린 유도체(53)(16.326g, 47.71mmol)의 용액에 트리에틸아민(8.65mL, 1.3×47.71mmol) 및 이어서 메탄설포닐 클로라이드(4.06mL, 1.1×47.71mmol)를 빙냉하에 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 이 반응 용액을 분배를 위해 희석된 HCl을 함유하는 물/디클로로메탄에 부었다. 디클로로메탄층을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1)로 용리한 분획을 수집하여 메실화된 화합물(19.98g)을 수득하였다. 수율 99.6%. 소정량을 벤젠으로부터 동결건조시키고 원소 분석에 도입하였다.
원소 분석(C15H18BrNO6S 0.1C6H6)
계산치: C, 43.77; H, 4.38; N, 3.27; Br, 18.67; S, 7.49
실측치: C, 44.03; H, 4.49; N, 3.47; Br, 19.08; S, 7.50.
IR(CHCl3): 1748, 1658, 1598, 1490, 1427.
NMR(CDCl3): 2.13-2.32(m,1H), 2.48-2.66(m,1H), 3.00(s,3H), 3.50-3.94(m,2H), 3.65(s,2H), 3.75(s,3H), 4.62(t,J=8Hz), 5.22-5.36(m,1H), 7.15(d,J=8Hz,2H), 7.46(d,J=8Hz,2H).
(3) 54→55
디메틸포름아미드(154mL)중의 메실레이트(19.81g, 47.14mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(9.19g, 3×47.14mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 9시간 동안 교반하면서 가열하고, 분배를 위해 물/에틸 아세테이트에 부었다. 유기층을 물(×2) 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공 농축시켜 아자이드 화합물(17.08g, 오일)을 수득하였다. 수율 98.7%.
IR(CHCl3): 2102, 1747, 1652, 1593, 1487, 1424.
NMR(CDCl3): 2.10-2.25(m,1H), 2.37-2.57(m,1H), 3.44-3.86(m,2H), 3.65(s,2H),3.75(s,3H), 4.15-4.29(m,1H), 4.48(d.d,J1=8Hz,J2=2Hz,0.3H), 4.63(d.d,J1=9Hz, J2=5Hz,0.7H), 7.17(d,J=9Hz,2H), 7.46(d,J=9Hz,2H).
(4) 55→56
디옥산(220mL)중의 아자이드 화합물(16.61g, 45.23mmol)의 용액에 산화백금(2g)을 첨가하고, 촉매에 의한 환원반응을 수행하였다. 이 반응 용액을 여과하고 진공 농축시켜 아민(18.97g)을 시럽으로 수득하였다.
IR(CHCl3): 3372, 1742, 1646, 1487, 1434.
NMR(CDCl3): 1.70-1.94(m,3H), 2.31-2.53(m,1H), 3.34(d.d,J1=10Hz,J2=4Hz,1H), 3.46-3.80(m,2H), 3.64(s,2H), 3.75(s,3H), 4.38-4.53(m,1H), 7.16(d,J=8Hz,2H), 7.45(d,J=8Hz,2H).
(5) 56→57
아세토니트릴(222mL)중의 아민(18.97g, 45.23mmol)의 용액에 탄산칼륨(9.38g, 1.5×45.23mmol) 및 이어서 벤질 브로마이드(5.92mL, 1.1×45.23mmol)를 빙냉하에 첨가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하고 실온까지 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하고 진공 농축시켰다. 잔사물을 분배를 위해 물/에틸 아세테이트에 부었다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1 내지 에틸 아세테이트)로 용리한 분획을 수집하여 N-벤질 화합물(10.654g,수율 54.6%)을 오일로 수득하였다.
IR(CHCl3): 3320, 1741, 1646, 1488, 1434.
NMR(CDCl3): 1.86-2.06(m,1H), 2.28-2.48(m,1H), 3.30-3.50(m,2H), 3.51-3.80 (m,3H), 3.61(s,2H), 3.72(s,3H), 4.37-4.53(m,1H), 7.14(d,J=9Hz,2H), 7.42 (d,J=9Hz,2H), 7.20-7.39(m,5H).
(6) 57→58
디클로로메탄중의 N-벤질 화합물(10.782g, 25.00mmol)의 용액에 디-t-부틸 디카보네이트(12.42g, 2.2×25.00mmol) 및 이어서 4-디메틸아미노피리딘(640㎎, 0.4×25.00mmol)을 빙냉하에 첨가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 실온까지 가온하고, 22시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 분배를 위해 희석된 HCl을 함유하는 물/디클로로메탄에 부었다. 디클로로메탄층을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 톨루엔/에틸 아세테이트(3:1)로 용리한 분획을 수집하여 Boc-화합물(5.412g)을 발포체로 수득하였다. 수율 42.7%.
IR(CHCl3): 1792, 1744, 1684, 1648, 1489, 1474, 1450, 1426.
NMR(CDCl3): 1.47(s,9H), 1.88-2.14(m,1H), 2.22-2.50(m,1H), 3.24-3.75(m,3H), 3.54(s,2H), 3.70(s,3H), 4.23-4.55(m,1H), 4.40(s,2H), 7.03(d,J=9Hz,2H), 7.41(d,J=9Hz,2H), 6.98-7.35(m,5H).
(7) 58→59
메틸 알콜(67mL)중의 메틸 에스테르(5.410g, 10.180mmol)의 용액에 1N 수산화 칼륨 수용액(20.3mL, 2×10.180mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 35분 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 분배를 위해 물/에틸 에테르에 부었다. 에틸 에테르층을 물로 세척하였다. 수성층을 합하고 분배를 위해 희석된 HCl을 함유하는 물/에틸 아세테이트에 부었다. 유기층을 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공 농축시켜 카복실산(4.434g)을 발포체로 수득하였다. 수율 84.2%.
IR(CHCl3): 3350, 2600, 1728, 1683, 1647, 1487, 1474, 1451, 1417, 1392.
NMR(CDCl3): 1.41(s,9H), 2.10-2.45(m,2H), 3.29(t,J=10Hz,1H), 3.40-3.72(m,1H), 3.56(s,2H), 4.24-4.56(m,4H), 5.40-6.00(m,1H), 7.03(d,J=9Hz,2H), 7.39 (d,J=9Hz,2H), 7.07-7.19(m,2H), 7.21-7.35(m,3H).
생성물을 상기 실시예들에 기술한 바와 유사한 방식으로 처리하여 티아졸리딘디온 유도체(J-1)를 수득하였다. 화합물(J-1)의 물리화학적 수치를 하기 표 J에 제시한다.
실시예 14(반응식 K)
K-1
(1) 60→61
딕시히트(D. K. Diksihit) 및 팬데이(S. K. Panday)의 문헌[J. Org. Chem., 1992, 57, 1927]에 기술된 메틸렌 클로라이드(5mL)중의 출발 화합물(0.39g, 1.49mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.62mL, 4.48mmol) 및 4-브로모페닐아세트산(0.35g, 1.63mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(0.38g, 2.24mmol)를 교반하면서 빙냉하에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N HCl, NaHCO3포화 수용액, 염수로 연속적으로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트, 85:15)로 정제하여 목적 생성물(0.52g)을 수득하였다. 수율 76%.
원소 분석(C24H28BrNO3)
계산치: C, 62.89; H, 6.16; N, 3.06
실측치: C, 63.06; H, 6.24; N, 3.16.
NMR(CDCl3): 1.43(s,9H), 1.97(m,2H), 2.62(m,3H), 3.15(m,1H), 3.58(s,2H), 3.63(m,1H), 4.43(dd,1H,J=4.0,8.6Hz), 7.01-7.50(m,9H).
(2) 61→62
메틸렌 클로라이드중의 출발 화합물(0.52g, 1.13mmol)의 용액에 아니졸(0.62mL, 5.71mmole) 및 트리플루오로아세트산(0.85mL, 11.4mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 정치하였다. 빙냉하에서 이 반응 혼합물을 NaHCO3수용액과 합하여 농축시켰다. 잔사물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 클로로포름/메탄올/아세트산(94:6:0.1)으로 용리한 분획을 수집하여 목적 생성물(0.44g)을 수득하였다.
원소 분석(C24H28BrNO3)
계산치: C, 62.89; H, 6.16; N, 3.06
실측치: C, 63.06; H, 6.24; N, 3.16.
NMR(CDCl3): 1.81(m,1H), 2.46(m,1H), 2.70(m,3H), 3.17(m,1H), 3.61(m,1H), 3.63(s,2H), 4.65(d,1H,J=7.2Hz), 7.10-7.51(m,9H).
(3) 62→63
질소 분위기하에서 메틸렌 클로라이드(5mL)중의 출발 화합물(0.45g, 1.11mmol) 및 트리에틸아민(0.37mL, 2.68mmol)의 용액에 에틸 클로로카보네이트(0.19mL, 2.0mmol)를 빙냉하에 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(1mL)중의 4-(디메틸-t-부틸실록시메틸)아닐린(0.32g, 1.33mmol)의 용액을 첨가한 후, 이 혼합물을 3시간 동안 빙냉하에 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 연속적으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 에틸 아세테이트/톨루엔(2:8)으로 용리한 분획을 수집하여 목적 생성물(0.59g)을 수득하였다. 수율 86%.
원소 분석(C33H41BrN2O3Si 0.5H2O)
계산치: C, 62.85; H, 6.71; N, 4.44
실측치: C, 62.77; H, 6.61; N, 4.61.
NMR(CDCl3): 0.07(s,6H), 0.92(s,9H), 1.60(m,1H), 2.65(m,1H), 2.86(m,2H), 3.15(t,1H,J=9.0Hz), 3.55(m,1H), 3.61(s,2H), 4.68(s,2H), 4.82(d,1H,J=7.8Hz), 7.07-7.50(m,13H), 9.43(s,1H).
(4) 63→64
테트라하이드로푸란(3mL)중의 출발 화합물(0.27g, 0.434mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(0.434mL, 0.434mmol)중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 정치하였다. 이 혼합물을 진공 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 도입하고 에틸 아세테이트/톨루엔(6:4)으로 용출한 분획을 수집하여 목적 생성물(0.15g)을 수득하였다. 수율 67%.
NMR(CDCl3): 1.60(m,1H), 2.63(m,2H), 2.84(m,2H), 3.16(t,1H,J=9.4), 3.59(m,1H), 3.61(s,2H), 4.62(s,2H), 4.82(d,J=7.8Hz,1H), 7.08-7.50(m,13H), 9.51(s,1H).
그 다음, 선행 실시예에 기술한 바와 유사한 방식으로 티아졸리딘디온 유도체(K-1)를 제조하였다. 그의 물리화학적 수치를 하기 표 K에 제시한다.
실시예 15(반응식 L)
L-1
선행 실시예에 기술한 바와 유사한 방식으로 피롤리딘 대신에 프롤린 고리를 갖는 화합물을 제조하였다. 그의 물리화학적 수치를 하기 표 L에 제시한다.
실시예 16(반응식 M)
본 실시예에서, 일본 특허 공개공보 제 93-294970 호(미국 특허 제 5317016 호)에서 공지된 출발 화합물을 사용하여 선행 실시예에서 기술한 바와 유사한 방식으로, 피롤리딘 고리의 2- 및 4-위치에 상이한 배열을 갖고, 화합물(A-42)에 상응하는 3종의 화합물을 제조하였다. 생성된 화합물의 물리화학적 수치를 하기 표 M에 제시한다.
실시예 17(반응식 N)
N-1
선행 실시예에 기술한 방법에 따라 출발 화합물로서 화합물(1)을 사용하여 화합물(66)을 제조하였다. 그 다음, 선행 실시예에 기술한 과정에 따라 화합물(66)을 화합물(67)로 전환하였는데, 이는 다음 단계를 포함한다: 4-위치의 에테르화; 2-위치의 환원; 아미드화; 1-위치의 탈보호화; 및 아미드화. 상기 실시예에 기술한 바와 유사한 방식으로 화합물(67)을 처리하여, 화합물(N-1)을 수득하였다.
상기 실시예에서 제조한 화합물을 하기 실험예에 제시된 방식으로 cPLA2저해 활성에 대해 시험하였다.
실험예 1 cPLA 2 저해 활성
본 발명의 화합물들을 크래머(R. M. Kramer), 로버츠(E. F. Roberts), 마네타(J. Manetta) 및 푸트남(J. E. Putnam)의 문헌[J. Biol. Chem., 268(8), 5268-5272(1991)]에 공지된 방법에 의해 다음에 나타낸 바와 같이 cPLA2저해 활성에 대해 시험하였다.
기질로서, 1-팔미토일-2-[14C]-아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 및 sn-1,2-디올레오일글리세롤을 2:1의 비로 함유하고, 초음파 처리된 리포좀을 사용하였다. 1mM CaCl2, 2mM 디티오트레이톨, 150mM NaCl, 0.1㎎/mL BSA를 함유하는 50mM HEPES 완충액(pH 7.4)(200㎕)에 기질을 첨가하여, 방사성 표지된 포스파티딜콜린의 농도가 2.5μM이 되게 하였다. 이 용액에 DMSO(10㎕)중의 본 발명의 화합물의 용액을 첨가하여, 시험 화합물을 각각 250μM, 50μM, 10μM, 2μM 및 0.4μM 함유하는 반응 용액을 수득하였다. 효소(cPLA4)(4ng)를 첨가하여 반응을 개시하고, 37℃에서 15분 동안 계속 반응시켰다.
반응에 의해 방출된 지방산의 양을 액체 섬광 계수상에서 측정하였다. 본 발명의 화합물을 첨가하지 않은 것을 제외하고는 동일한 방식으로 이 실험을 수행하여 대조예로 삼았다. 저해 활성은 대조예 수치에 대한 백분율(%)로 나타내며, 이를 50% 저해에 필요한 농도(IC50, μM)의 계산에 사용하였다. 이 결과를 하기 표 P에 제시한다.
실험예 2 인간 섬유아세포에서 프로스타글란딘 E 2 생성의 저해
류마티즘성 관절염을 앓고 있는 환자의 병변 부위에서 섬유아세포의 증식이관찰되었는데, 이로부터 TNF 또는 IL-1과 같은 염증성 사이토킨의 자극하에서 섬유아세포에 의해 생성된 프로스타글란딘이 질환의 병리학적 상태의 진행중에 침전될 수 있음을 알 수 있었다. 이러한 관점에서, 본 발명의 화합물을 데이어(J. M. Dayer) 등의 방법[CACHECTIN/TUMOR NECROSIS FACTOR STIMULATES COLLAGENASE AND PROSTAGLANDIN E2PRODUCTION BY HUMAN SYNOVIAL CELLS AND DERMAL FIBROBLASTS; J. M. Dayer, B. Beutlerm 및 A. Cerami, J. Exp. Med., 162, 2163-2168, 1985]에 따라 IL-1의 자극하에서 인간 섬유아세포에 의한 프로스타글란딘 E2의 생성에 대한 영향에 대해 시험하였다.
하기 표 Q에 제시된 바와 같이, 프로스타글란딘 E2의 생성이 상당히 저해되었다.
본 발명의 화합물은 사이토졸 포스포리파제 A2의 활성 및 프로스타글란딘 E2의 생성을 저해할 수 있고, 류마티즘성 관절염, 천식, 염증성 장 질환, 허혈성 재관류로 인한 손상, 알레르기성 비염 및 건선과 같은 염증성 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    A 및 B는 독립적으로 O 또는 S이고;
    E는 O 또는 S이고;
    X1은 -CO-, -CONH-, -CH2NHSO2-, -CH2NHCO-, -CH2NHCS-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2OCH2-, 알킬렌, 알케닐렌 또는 단일결합이고;
    X2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴렌, 치환되거나 치환되지 않은 인돌-디일 또는 단일결합이고;
    D는 수소 또는 하이드록시알킬이고;
    Y1은 -(CH2)mCO-, -(CH2)nNHCO-, -(CH2)nNHSO2-, -(CH2)mCONH-, -(CH2)mCSNH-, -(CH2)mSO2-, -(CH2)mCOO- 또는 단일결합이고;
    m 및 n은 0 내지 3의 정수이고;
    Y2는 수소, 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭기 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노이고;
    Z는 -S-, -SO-, -O-, -NH-, -CONH-, -CONHCH2- 또는 단일결합이고;
    R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬이고;
    단, X1이 -CH2O-이면, Y1은 단일결합이 아니고;
    Y1은 피롤리딘 환에 1- 또는 2- 위치에서 결합하고, X1은 Y1가 결합한 위치를 제외한 위치에 결합하고(단, Y1이 2-위치이면, X1은 1-위치에 결합한다), Z는 피롤리딘 환상에서 탄소원자중 X1및 Y1이 결합한 위치를 제외한 위치에 결합하고;
    Y1이 피롤리딘 환상에서 N-원자에 결합하면, n은 0이 아니고;
    Y1이 -(CH2)mCOO-이고 m이 0이면, Y2는 수소원자가 아니고;
    X1이 -OCH2-이면, 이는 피롤리딘 환상에서 N-원자에 결합하지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물:
    화학식 Ia
    상기 식에서,
    A, B, E, X1, X2, D, Y1, Y2, Z 및 R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    단, X1이 -CH2O-이면, Y1은 단일결합이 아니고;
    Y1은 피롤리딘 환에 1- 또는 2- 위치에서 결합하고, Y1이 1-위치에 결합하면 X1은 2-위치에 결합하고, Y1이 2-위치에 결합하면 X1은 1-위치에 결합하고, Z는 피롤리딘 환상에서 탄소원자중 X1및 Y1이 결합한 위치를 제외한 위치에 결합하고;
    Y1이 피롤리딘 환상에서 N-원자에 결합하면, n은 0이 아니고;
    Y1이 -(CH2)mCOO-이고 m이 0이면, Y2는 수소원자가 아니고;
    X1이 -OCH2-이면, 이는 피롤리딘 환상에서 N-원자에 결합하지 않는다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물:
    화학식 Ib
    상기 식에서,
    A, B, E, X1, X2, D, Y1, Y2, Z 및 R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    단, X1이 -CH2O-이면, Y1은 단일결합이 아니고;
    n은 0이 아니고;
    Y1이 -(CH2)mCOO-이고 m이 0이면, Y2는 수소원자가 아니다.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물:
    화학식 Ic
    상기 식에서,
    A, B, E, X1, X2, D, Y1, Y2, Z 및 R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    단, X1이 -CH2O-이면, Y1은 단일결합이 아니고;
    X1이 -OCH2-이면, 이는 피롤리딘 환상에서 N-원자에 결합하지 않는다.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 Id의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물:
    화학식 Id
    상기 식에서,
    A, B, E, X1, X2, D, Y1, Y2, Z 및 R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    단, X1이 -CH2O-이면, Y1은 단일결합이 아니고;
    n은 0이 아니고;
    Y1이 -(CH2)mCOO-이고 m이 0이면, Y2는 수소원자가 아니다.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    E가 S이고, A 및 B가 O인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X1이 -CONH-, -CH2NHSO2- 또는 -CH2NHCO-인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X2이 치환되거나 치환되지 않은 페닐렌인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Y1이 -CO-, -CONH- 또는 -SO2-인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Y2가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Z가 -S- 또는 -O-인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬인 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는, 류마티즘성 관절염, 천식, 염증성 장 질환, 허혈성 재관류에 기인한 손상, 알레르기성 비염 또는 건선을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
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TR (1) TR199800157T1 (ko)
WO (1) WO1997005135A1 (ko)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9515975D0 (en) 1995-08-04 1995-10-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
EP0923545A1 (en) 1996-08-17 1999-06-23 Zeneca Limited 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors
BR9712792A (pt) * 1996-08-28 1999-12-14 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease bidentada.
TW577875B (en) * 1997-01-31 2004-03-01 Shionogi & Co Pyrrolidine derivatives with inhibitory activity for phospholipase A2
EP1048659A4 (en) * 1997-11-12 2002-11-20 Inst Med Molecular Design Inc RETINOID RECEPTOR AGONISTS
IL137540A0 (en) * 1998-02-25 2001-07-24 Genetics Inst Inhibitors of phospholipase a2
WO2001002394A1 (en) * 1999-07-01 2001-01-11 Geron Corporation Substituted indole compounds and their use for the treatment of cancer
CN1376150A (zh) 1999-07-26 2002-10-23 盐野义制药株式会社 具有血栓形成素受体拮抗作用的药物组合物
EP1240906A4 (en) 1999-10-22 2004-04-14 Shionogi & Co PROPHYLACTICS AND THERAPEUTICS AGAINST ARRHYTHMIA
GB9930317D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
GB9930318D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
WO2001072723A1 (fr) * 2000-03-28 2001-10-04 Nippon Soda Co.,Ltd. Derived d'oxa(thia)zolidine et medicament anti-inflammatoire
US6680387B2 (en) 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6958355B2 (en) * 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6768008B2 (en) 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
EP1276730A2 (en) * 2000-04-24 2003-01-22 ARYx Therapeutics Thiazolidinedione analogues and their use for the treatment of diabetes
US6784199B2 (en) 2000-09-21 2004-08-31 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis in mammals
US6492396B2 (en) * 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
CA2415681C (en) 2000-07-19 2008-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives
MXPA03006510A (es) * 2001-01-26 2003-10-15 Shionogi & Co Compuestos halogenados que muestran agonismo del receptor de trombopoyetina.
US20060047000A1 (en) * 2001-04-24 2006-03-02 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
EP1410822A4 (en) * 2001-06-25 2007-06-20 Nippon Soda Co ZOLIDINE OXA (THIA) COMPOUNDS, PREPARATION PROCESS THEREFOR, AND ANTI-INFLAMMATORY AGENTS.
FR2833261B1 (fr) * 2001-12-06 2004-07-02 Yang Ji Chemical Company Ltd Nouveaux composes inhibiteurs specifiques de la phospholipase a2 secretee non pancreatique humaine du groupe ii
AUPS282602A0 (en) 2002-06-07 2002-06-27 Garvan Institute Of Medical Research Method of inhibiting cell proliferation
CN1926139A (zh) 2004-02-27 2007-03-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 稠合吡唑衍生物
DE102004014945A1 (de) * 2004-03-26 2005-10-13 Merck Patent Gmbh Prolinylderivate
US20060293374A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Beers Scott A Substituted isothiazolones
MX2011003991A (es) * 2008-10-17 2011-06-24 Exelixis Inc Antagonistas del receptor esfingosina-1-fosfato.
MX357284B (es) * 2011-05-26 2018-07-04 Univ Indiana Res & Tech Corp Compuestos de quinona para tratar enfermedades mediadas por ape1.
JP5813223B2 (ja) * 2011-07-04 2015-11-17 ロッタファーム バイオテック エス アール エル Ｅｐ４レセプターアンタゴニストとしての環状アミン誘導体
WO2023283256A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL57415A (en) * 1978-05-30 1984-08-31 Smith Kline French Lab Nitropyrrole compounds,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JPS6184094A (ja) * 1984-10-01 1986-04-28 日本電気株式会社 多層プリント配線板の検査用パタ−ン
JPS6212776A (ja) * 1985-07-10 1987-01-21 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ロ−ダニン誘導体
US5130379A (en) * 1988-03-08 1992-07-14 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
GB9025987D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Ilford Ltd Merocyanine dyes
FR2680512B1 (fr) * 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PL172405B1 (en) * 1992-04-07 1997-09-30 Pfizer Derivatives of indole
GB9216962D0 (en) * 1992-08-11 1992-09-23 Erba Carlo Spa Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives
AU4444393A (en) * 1992-09-01 1994-03-10 Zeneca Limited Pyrrolidine derivatives
US5521202A (en) * 1993-04-07 1996-05-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE4317320A1 (de) * 1993-05-25 1994-12-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel
CA2151157A1 (en) * 1993-10-15 1995-04-20 Mitsuaki Ohtani Oxazolinone derivatives having cytosolic phospholipase a2 inhibitor activity
JPH07138258A (ja) * 1993-11-16 1995-05-30 Taiho Yakuhin Kogyo Kk チアゾリジンジオン誘導体又はその塩
US5519134A (en) * 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers

Also Published As

Publication number Publication date
EP0848004A4 (en) 1999-11-17
AU707537B2 (en) 1999-07-15
DK0848004T3 (da) 2003-07-21
US5955616A (en) 1999-09-21
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PT848004E (pt) 2003-07-31
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HK1016598A1 (en) 1999-11-05
CN1197458A (zh) 1998-10-28
DE69627164T2 (de) 2004-01-29
MX9800804A (es) 1998-07-31
WO1997005135A1 (fr) 1997-02-13
JP3923079B2 (ja) 2007-05-30
ATE236154T1 (de) 2003-04-15
CN1064682C (zh) 2001-04-18

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