CZ297544B6 - Substituované N-[(aminoiminomethyl)-fenyl]propylamidy nebo N-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy - Google Patents

Substituované N-[(aminoiminomethyl)-fenyl]propylamidy nebo N-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy Download PDF

Info

Publication number
CZ297544B6
CZ297544B6 CZ0201098A CZ201098A CZ297544B6 CZ 297544 B6 CZ297544 B6 CZ 297544B6 CZ 0201098 A CZ0201098 A CZ 0201098A CZ 201098 A CZ201098 A CZ 201098A CZ 297544 B6 CZ297544 B6 CZ 297544B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
group
mmol
nmr
prepared
Prior art date
Application number
CZ0201098A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ9802010A3 (cs
Inventor
R. Guertin@Kevin
I. Klein@Scott
P. Spada@Alfred
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21737952&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ297544(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc. filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ9802010A3 publication Critical patent/CZ9802010A3/cs
Publication of CZ297544B6 publication Critical patent/CZ297544B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Jsou popsány substituované N-[(aminoiminomethyl)-fenyl]propylamidy nebo N-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy obecného vzorce I, kde R.sup.1-8.n. mají význam uvedený v nárocích, farmaceutické prostredky s jejich obsahem a jejich pouzití pro výrobu léciv, ve kterých mají aktivitu inhibitoru faktoru Xa.

Description

Tento vynález se týká substituovaných N-[(aminoiminomethyl)fenyl]propylamidů nebo N[(aminomethyl)fenyljpropylamidů, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce I projevují užitečný farmakologický účinek a jsou tudíž začleněny do farmaceutických prostředků a používají se k ošetřování pacientů trpících určitými zdravotními poruchami. Především jsou inhibitory faktoru Xa. Tento vynález se zaměřuje na sloučeniny obecného vzorce I, prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I a jejich použití k ošetřování pacientů trpících stavy nebo náchylných ke stavům, které se mohou zlepšit podáním inhibitoru faktoru Xa.
Faktor Xa je předposledním enzymem v koagulační kaskádě. Jak volný faktor Xa, tak i faktor Xa, který je součástí komplexu protrombinázy (faktor Xa, faktor Va, vápník a fosfolipidy) jsou inhibovány sloučeninami obecného vzorce I. Inhibice faktoru Xa je dosažena přímou tvorbou komplexu mezi inhibitorem a enzymem a je tedy nezávislá na plazmatickém kofaktoru antitrombinu III. Účinná inhibice faktoru Xa je dosažena podáním těchto sloučenin buďto perorálně, kontinuální intravenózní infúzí, jednorázovým intravenózním podáním nebo některou jinou parenterální cestou, kterou se dosáhne požadovaného účinku zabránění tvorbě trombinu z protrombinu, indukované faktorem Xa.
Antikoagulační léčba se indikuje k ošetřování a profylaxi různých trombotických stavů jak ve venózním, tak i arteriálním řečišti. V arteriálním systému je abnormální tvorba trombů spojena zejména s tepnami koronárního, cerebrálního a periferního řečiště. Choroby spojené s trombotickým ucpáním těchto cév v první řadě zahrnují akutní infarkt myokardu (A1M), nestabilní anginu pectoris, tromboembolii, akutní uzávěr cév spojený s trombolytickou terapií a perkutánní transluminální koronární angioplastiku (PTCA), přechodný záchvat ischemie, mrtvici, intermitentní klaudikaci (občasné kulhání) a bypass koronárních (CABG) nebo periferních artérií. Chronická antikoagulační léčba může být také užitečná při zabránění zúžení lumenu cév (restenóza), které se často vyskytuje následně po PTCA a CABG, a při udržování cévní přístupnosti u pacientů s dlouhodobou hemodialýzou. Co se týče venózního řečiště, patologická tvorba trombů se vyskytuje často u žil dolních končetin následně po operacích břicha, kolene a kyčle (rozsáhlá žilní trombóza, deep vein thrombosis - DVT). DVT dále činí pacienta náchylným k více rizikové plicní tromboembolii. Systémová diseminovaná intravaskulámí koagulopathie (DIK) se obvykle vyskytuje v obou cévních systémech u septického šoku, určitých virových infekcí a rakoviny (nádoru). Tento stav se vyznačuje rychlou spotřebou koagulačních faktorů a jejich plazmatických inhibitorů, což má za následek tvorbu život ohrožujících sraženin v mikrovaskulatuře různých orgánových systémů. Výše projednané indikace zahrnují některé, ale ne všechny, z možných klinických situací, při kterých je antikoagulační léčba opodstatněna. Odborník v této oblasti si je dobře vědom okolností vyžadujících buďto akutní nebo trvalou antikoagulační léčbu.
Podstata vynálezu
Tento vynález se zaměřuje na sloučeninu dále uvedeného obecného vzorce I
-1 CZ 297544 B6
ve kterém
Ri a R2 představují atom vodíku nebo dohromady tvoří skupinu =NH nebo =NR9, R3 představuje skupinu -CO2Ró, -C(O)Ró, -CONR6R6 -CH2OR2 nebo -CH2SR7, R4 představuje skupinu obecného vzorce
A
nebo R4 představuje atom vodíku, alkylovou, cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylovou skupinu,
R6 představuje alkylovou, alkenylovou, popřípadě substituovanou arylovou nebo popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu,
Ró představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
R7 představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší azylovou skupinu, aroylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu,
Rs představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
R9 představuje atom vodíku, skupinu vzorce Ri0O2C-, R10O-, HO-, kyanoskupinu, R10CO-, HCO-, nižší alkylovou skupinu, nitroskupinu nebo Υ’Υ2Ν-, kde R]0 představuje popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heteroaralkylovou skupinu, a kde Y1 a Y2 nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
A a B představují atom vodíku nebo dohromady tvoří vazbu,
A představuje popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu a n je 0,1 nebo 2, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, N-oxid, hydrát nebo solvát.
Detailní popis vynálezu
Jak je použito výše a v celém popisu tohoto vynálezu, musí být následující výrazy, pokud není uvedeno jinak,chápány v následujících významech:
Definice „Pacient“ zahrnuje jak člověka, tak jiné savce.
-2CZ 297544 B6 „Alkylová skupina“ znamená přímou nebo rozvětvenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s až 15 atomy uhlíku v řetězci. Výhodná alkylová skupina obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku v řetězci. „Rozvětvený“ znamená, že k přímému alkylovému řetězci je připojena jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako například methylová (dále též Me), ethylová (dále též Et) nebo propylová (dále též Pr) skupina. „Nižší alkylová skupina“ znamená 1 až 6 atomů uhlíku v řetězci, který může být přímý nebo rozvětvený. Alkylová skupina může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinou. Příklady alkylových skupin zahrnují methyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, terc-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl a dodecyl.
Symbol „n“ znamená normální a je uváděn v souvislosti s alkylovou skupinou a jejími nenasycenými analogy. Normální může být vyjádřen nejen jak uvedeno výše, ale také označen celým přívlastkem „normální“ nebo zkracován jako „norm.“.
„Alkenylová skupina“ znamená přímou nebo rozvětvenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 2 až 15 atomy uhlíku v řetězci, obsahující dvojnou vazbu mezi uhlíky. Výhodné alkenylové skupiny obsahují 2 až 12 atomů uhlíku v řetězci, a výhodněji 2 až 6 atomů uhlíku v řetězci. „Rozvětvený“ znamená, že jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako například methylová, ethylová nebo propylová skupina, jsou připojeny k přímému alkenylovému řetězci. „Nižší alkenylová skupina“ znamená 2 až 4 atomy uhlíku v řetězci, který může být přímý nebo rozvětvený. Alkenylová skupina může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu. Příklady alkenylových skupin zahrnují ethenyl, propenyl, n-butenyl, izobutenyl, 3-methyl-2-butenyl, n-pentenyl, heptenyl, oktenyl a decenyl.
„Cykloalkylová skupina“ znamená nearomatický mono- nebo multicyklický kruhový systém se 3 až 10 atomy uhlíku. Příklady monocyklických cykloalkylových kruhů zahrnují cyklopentyl, fluorcyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Cykloalkylová skupina může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, methylenovou skupinou (H2C=) nebo alkylovou skupinou. Příklady multicyklických cykloalkylových kruhů zahrnují 1-dekalin, 1- nebo 2-adamantyl a norbomyl.
„Cykloalkenylová skupina“ znamená nearomatický mono- nebo multicyklický kruhový systém se 3 až 10 atomy uhlíku, obsahující dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku. Příklady monocyklických cykloalkenylových kruhů zahrnují cyklopentenyl, cyklohexenyl a cykloheptenyl. Příkladem multicyklického kruhu je norbomylenyl. Cykloalkenylová skupina může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, methylenovými skupinami (C2H=) nebo alkylovými skupinami.
„Heterocyklický zbytek“, známý též pod označením „heterocyklyl“, znamená nearomatický monocyklický nebo multicyklický kruhový systém se 3 až 10 atomy uhlíku. Výhodné kruhy zahrnují 5 nebo 6 atomů v kruhu, kde jeden z atomů kruhu je atom kyslíku, dusíku nebo síry. Heterocyklický zbytek může být popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu. Výhodné monocyklické heterocyklické zbytky pyrrol, tetrahydrothiofenyl a tetrahydrothiopyranyl. Část heterocyklického zbytku obsahující síru nebo dusík může být také popřípadě oxidovaná na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid.
„Arylová skupina“ znamená aromatický karbocyklický zbytek obsahující 6 až 10 atomů uhlíku. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl (dále též Ph) nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více arylovými skupinami jako substituenty, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž „arylová skupina jako substituent“ zahrnuje atom vodíku, alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu, aroylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou
-3 CZ 297544 B6 skupinu, araloxykarbonylovou skupinu, acylaminoskupinu, aroylaminoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, alkylthioskupinu, aryútnioskupinu, aralkylthioskupinu, y'Y2N-, Y’Y2N-, Y’Y2N-alkyl-, COnebo YVNSCh-, kde Y1 a Y2 nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu. Arylovou skupinu a aralkylovou skupinu. Výhodné Arylové skupiny jako substituenty zahrnují atom vodíku, alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, hydroxyskupinu, acylovou skupinu, aroylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, acylaminoskupinu, alkylthioskupinu, Y’Y2N_, Y’Y2NCO-nebo Y'Y2NSO2-, kde Y’aY2 nezávisle představuji atom vodíku a alkylovou skupinu.
„Heteroarylová skupina“ znamená monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém s 5 až 10 atomy uhlíku, kde jeden nebo více z atomů uhlíku v kruhovém systému je/jsou prvky jiné než atom uhlíku, například atom dusíku, kyslíku nebo síry. „Heteroarylová skupina“ může být také substituovaná jedním nebo více arylovými skupiny jako substituenty. Příklady heteroarylových skupin zahrnují pyrazinyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, izoxazolyl, izothiazolyl, chinolyl, indolyl a izochinolyl.
„Aralkyl“ znamená aryl-alkylovou skupinu, ve které aryl a alkyl mají výše popsaný význam. Výhodné aralkylové skupiny zahrnují nižší alkylovou část. Příklady aralkylové skupiny zahrnují benzyl, 2-fenetyl a naftylenmethyl.
„Hydroxyalkylová skupina“ znamená skupinu vzorce HO- alkyl-, ve kterém má alkylová skupina předem popsaný význam. Upřednostňované hydroxyalkylové skupiny obsahují nižší alkylovou skupinu. Příklady hydroxyalkylových skupin zahrnují hydroxymethyl a 2-hydroxyethyl.
„Acylová skupina“ (dále též Ac) znamená skupinu vzorce HCO- nebo alkyl-CO-, ve kterém má alkylová skupina předem popsaný význam. Upřednostňované acylové skupiny obsahují nižší alkylovou skupinu. Příklady acylových skupin zahrnují formyl, acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl, butanoyl a palmitoyl.
„Aroylová skupina“ znamená skupinu vzorce aryl-CO-, ve kterém alkylová skupina má předem popsaný význam. Příklady skupin zahrnují benzoyl, 1-naftoyl a 2-naftoyl.
„Alkoxyskupina“ znamená skupinu vzorce alkyl-Ο-, ve kterém má alkylová skupina předem popsaný význam. Příklady alkoxyskupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu a heptoxyskupinu.
„Aryloxyskupina“ znamená skupinu vzorce aryl-Ο-, ve kterém má arylová skupina výše popsaný význam. Příklady aryloxyskupin zahrnují fenoxyskupinu a naftoxyskupinu.
„Aralkyloxyskupina“ znamená skupinu vzorce aralkyl-Ο-, ve kterém má aralkylová skupina předem popsaný význam. Příklady aralkyloxyskupin zahrnují benzyloxyskupinu a 1-nebo 2-nafitalen nebo 2-naftalenmethoxyskupinu.
„Alkylthioskupina“ znamená skupinu vzorce alkyl-S-, ve kterém má alkylová skupina předem popsaný význam. Příklady alkylthioskupin zahrnují methylthioskupinu, ethylthioskupinu, izopropylthioskupinu a heptylthioskupinu.
„Arylthioskupina“ znamená skupinu vzorce aryl-S-, ve kterém má arylová skupina předem popsaný význam. Příklady arylthioskupin zahrnují fenylthioskupinu a naftylthioskupinu.
„Aralkylthioskupina“ znamená skupinu vzorce aralkyl-S-, ve kterém má aralkylová skupina předem popsaný význam. Příkladem aralkylthioskupiny je benzylthioskupina.
-4CZ 297544 B6 ,,Υ'Υ2Ν-“ znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, ve které Y1 a Y2 mají předem popsaný význam. Příklady skupin zahrnují aminoskupinu (H2N~), methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a diethylaminoskupinu.
„Alkoxykarbonylová skupina“ znamená skupinu vzorce alkyl-O-CO-. Příklady alkoxykarbonylových skupin zahrnují methoxykarbonylovou skupinu a ethoxykarbonylovou skupinu.
„Aryloxykarbonylová skupina“ znamená skupinu vzorce aryl-O-CO-. Příklady aryloxykarbonylových skupin zahrnují fenoxykarbonylovou skupinu a naftoxykarbonylovou skupinu.
„Aralkoxykarbonylová skupina“ znamená skupinu vzorce aralkyl-O-CO- Příkladem araloxykarbonylové skupiny je benzyloxykarbonylová skupina.
„Y^^CO-“ znamená substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, ve které Y1 a Y2 mají předem popsaný význam. Příklady skupin jsou karbamoylová skupina (H2NCO~) a dimethylaminokarbamoylová skupina (Me2NCO~).
„Υ’Υ^ΒΟ^“ znamená substituovanou nebo nesubstituovanou sulfamoylovou skupinu, ve které Y1 a Y2 mají výše popsaný význam. Příklady skupin jsou aminosulfamoylová skupina (H2NSOr-) a dimethylaminosulfamoylová skupina (Me2NSO2-).
„Acylaminoskupina“ znamená skupinu vzorce acyl-ΝΗ-, ve které acylová skupina má zde definovaný význam.
„Aroylaminoskupina“ znamená skupinu vzorce aroyl-ΝΗ-, ve kterém aroylová skupina má zde definovaný význam.
„Alkylsulfonylová skupina“ znamená skupinu vzorce alkyl-SO2- Upřednostňované skupiny jsou takové, ve kterých alkylovou skupinu představuje nižší alkyl.
„Alkylsulfínylová skupina“ znamená skupinu vzorce alkyl-SO- Upřednostňované skupiny jsou takové, ve kterých alkylovou skupinu představuje nižší alkyl.
„Arylsulfonylová skupina“ znamená skupinu vzorce aryl-SO2-.
„Arylsulfinylová skupina“ znamená skupinu vzorce aryl-SO„Atom halogenu“ znamená atom fluoru, chlóru, brómu nebo jódu. Upřednostňují se atomy fluoru, chlóru nebo brómu a více upřednostňované jsou atom fluoru nebo chlóru.
„Proléčivo“, známé též pod označením „prodru“, znamená sloučeninu, která může nebo nesmí být sama biologicky aktivní, ale která může být metabolickým, solvolytickým, nebo jiným fyziologickým způsobem převedena na biologicky aktivní chemickou entitu.
Upřednostňovaná ztělesnění vynálezu
Upřednostňovanou podobou sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R| a R2 dohromady tvoří skupinu =NH.
Další upřednostňovanou podobou sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje skupiny -CO2R6 nebo -CH2OR7 nebo -CH2SR7.
Další upřednostňovanou podobou sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém n je 1.
-5 CZ 297544 B6
Další upřednostňovanou podobou sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje skupinu vzorce -CO2Ró a Re představuje nižší alkyl.
Další upřednostňovanou podobou sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje skupinu vzorce -CH2OR7 nebo -CH2SR7 a R7 představuje atom vodíku nebo nižší alkyl.
Další upřednostňovanou podobou sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R| a R2 dohromady představují skupinu =NH a tvoří na fenylové části aminoiminomethylovou skupinu, která je v poloze meta k poloze připojení fenylové části k propylové části.
Další upřednostňovanou podobou sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ar představuje popřípadě substituovanou arylovou skupinu.
Další upřednostňovanou podobou sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ar představuje fenylovou skupinu.
Další upřednostňovanou podobou sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R5 představuje popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou bifenylovou skupinu, popřípadě substituovanou naftylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterobifenylovou skupinu.
Další upřednostňovanou podobou sloučeniny podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R]0 představuje nižší alkylovou skupinu.
Do oblasti vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri a R2 dohromady představují skupinu vzorce =NR, ve kterém R9 představuje R]0O2C-, R10O-, kyanoskupinu, R10CO-, popřípadě substituovanou nižší i o alkylovou skupinu, nitroskupinu nebo skupinu vzorce Y!Y2N-. Tyto deriváty mohou samy zahrnovat biologicky aktivní sloučeninu užitečnou k ošetřování chorobného stavu způsobilého být zmírněn inhibicí produkce faktoru Xa u pacienta trpícího řečeným chorobným stavem, nebo mohou sloužit jako proléčiva těchto biologicky aktivních sloučenin, která se z nich tvoří ve fyziologických podmínkách.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zvoleny z následujících:
-6CZ 297544 B6
T J
j I
-7CZ 297544 B6
-8CZ 297544 B6
t f
-9CZ 297544 B6
I
♦ >
-10CZ 297544 B6
-11 CZ 297544 B6
NHAc
- 12CZ 297544 B6
- 13 CZ 297544 B6
- 14CZ 297544 B6
- 15 CZ 297544 B6
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit použitím nebo upravením známých způsobů, kterými se rozumí způsoby dosud používané nebo popsané v literatuře, nebo způsoby podle 5 tohoto vynálezu.
Schéma A je příkladem obecného způsobu přípravy meziproduktů k použití při přípravě sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.
-16CZ 297544 B6
Schéma A
CHO
CN
Pb;P=CHCOOMe
H,. Pd/CaCO3
THF, tepl. místn.
.oxalylchlorid,
TiCl4. EljN. CH2C13
NaOH, THF, tepl. míst.
chscij potom merkaptopyridin
EC3N, CHjClj
CAN. CHjCN/THF potom oddělení izomerů
T +
Schéma B je příkladem obecného způsobu převedení meziproduktů připravených podle schématu A na sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
- 17CZ 297544 B6
Schéma B
Schéma C je příkladem obecného způsobu provedení vzájemných přeměn mezi sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu.
-18CZ 297544 B6
Schéma C xjíx. COOMe
H;N Pl1
1. H2S, Et3N pyridir.
2. MeU
3. NH4OAc, Δ
Navíc sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje hydroxymethylovou skupinu, 5 mohou být převedeny na odpovídající sloučeniny s thiolmethylovou skupinou podrobením reakci s alkoholem a s alkyl nebo arylsulfonylhalogenidem a vytěsněním alkyl nebo arylsulfonátu pomocí NaSH, thiolmethylové sloučeniny potom mohou být alkylovány nebo acylovány, aby se dostaly sloučeniny v oblasti vynálezu.
-19CZ 297544 B6
Schéma D je příkladem obecného způsobu převedení nitrilového meziproduktu na sloučeninu obecného vzorce I a dalších obecných způsobů provedení vzájemných přeměn mezi sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu.
Schéma D
1. HiS, EhN . H,N
2. Mel,A
3. NHjOAc, Δ
1. iPrOCOCl, DMAP
2. H2S, Et3N pyridin
3. MeU
4. NH4OAc,A
HCl/EtOH
Schéma E je příkladem dalšího obecného způsobu provedení vzájemných přeměn mezi sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu.
-20CZ 297544 B6
Schéma E
Schéma F je příkladem obecného způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I podle tohoto 5 vynálezu, ve kterém R4 představuje popřípadě substituovaný fenethyl.
-21 CZ 297544 B6
Schéma F
Schéma G je příkladem obecného způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I podle tohoto 5 vynálezu, ve kterém R4 představuje methylovou skupinu.
-22CZ 297544 B6
Schéma G
p» NH 0 LHMDS
NC
1) HCI/MeOH
2) IWMeOH nebo
1) H2S,pyriďfrl· ,Et3N
2) Mel v 3) NH4OAc
O
Odborníkovi v oboru bude jasné, že jisté sloučeniny obecného vzorce I mohou projevit izomerii, 5 například geometrickou izomerii, například izomerii E nebo Z, a optickou izomerii, například konfigurace R nebo S, Geometrické izomery zahrnují cis nebo trans formy alkenylových částí sloučenin tohoto vynálezu. Jednotlivé geometrické izomery a stereoizomery v rámci obecného vzorce I a jejich směsi jsou zahrnuty v oblasti vynálezu.
Tyto izomery mohou být odděleny ze svých směsí použitím nebo upravením známých způsobů, například chromatografickými technikami a krystalizačními technikami, nebo se připravují odděleně z příslušných izomerů nebo jejich meziproduktů, například použitím nebo upravením způsobů zde popsaných.
-23 CZ 297544 B6
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou užitečné v podobě volné báze nebo kyseliny nebo v podobě jejich farmaceuticky přijatelné soli. Všechny formy jsou v oblasti vynálezu.
Je-li sloučenina tohoto vynálezu substituovaná bazickou částí, tvoří se adiční soli s kyselinami a zkrátka jsou vhodnější k použití, a v praxi k použití ve formě soli s obsahem množství k použití formy volné báze. Kyseliny, které se mohou použít k tvorbě adičních solí s kyselinami zahrnují přednostně ty, které ve spojení s volnou bází tvoří farmaceuticky přijatelné soli, to jest soli, jejichž anionty jsou ve farmaceutických dávkách solí pro pacienta netoxické, takže užitečné inhibiční účinky na faktor Xa obsažené ve volné bázi nejsou rušeny vedlejšími účinky, které se mohou připsat aniontům. I když se upřednostňují farmaceuticky přijatelné soli řečených bazických sloučenin, užitečné jsou všechny adiční soli s kyselinami jako zdroje formy volné báze, i když se specifická sůl požaduje pouze jako meziprodukt, například jestliže sůl je tvořena pouze pro případy čištění a identifikace, neboje použita jako meziprodukt při přípravě farmaceuticky přijatelné soli postupy výměny iontů.
Farmaceuticky přijatelné soli v oblasti vynálezu jsou odvozeny od následujících kyselin: minerální kyseliny, jako například kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a sulfamová, a organické kyseliny, jako například kyselina octová, citrónová, mléčná, vinná, malonová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklohexylsulfamová, chinová a podobně. Odpovídající adiční soli s kyselinami zahrnují následující: hydrohalogenidy, například hydrochloridy a hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, nitráty, sulfamáty, acetáty, citráty, laktáty, vinany, malonáty, šťavelany, salicyláty, propionáty, jantarany, fumaráty, maleinany, methylen-bis-βhydroxynaftoáty, gentisáty, mesyláty, methionáty a di-p-toluoyltartrátmethansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty.
Podle dalšího aspektu vynálezu se adiční soli sloučenin podle tohoto vynálezu s kyselinami připravují reakci volné báze s příslušnou kyselinou za použití známých způsobů nebo jejich úpravou. Například adiční soli sloučenin podle tohoto vynálezu s kyselinami se připravují buď rozpuštěním volné báze ve vodném či vodně-alkoholickém roztoku nebo jiných vhodných rozpouštědlech obsahujících příslušnou kyselinu a izolací soli odpařením roztoku, nebo reakcí volné báze a kyseliny v organickém rozpouštědle, v kterémžto případě se sůl přímo oddělí nebo se může získat odpařením rozpouštědla.
Volné báze sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou znovu získat ze soli za použití známých způsobů nebo jejich úpravou. Například původní sloučeniny tohoto vynálezu se mohou znovu získat ze svých adičních solí s kyselinami zpracováním s alkalickou látkou, například s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo vodným roztokem amoniaku.
Je-li sloučenina podle tohoto vynálezu substituovaná kyselou částí, mohou se tvořit adiční soli s bázemi a jednoduše jsou vhodnější k použití; v praxi použité formy soli je ve shodě s obsaženým množstvím při použití formy volné kyseliny. Báze, které se mohou použít k přípravě adičních solí s bázemi zahrnují přednostně ty, které ve spojení s volnou kyselinou tvoří farmaceuticky přijatelné soli, to jest soli, jejichž kationty jsou pro organismus živočicha ve farmaceutických dávkách soli netoxické, takže užitečné inhibiční účinky na faktor Xa obsažené ve volné bázi nejsou rušeny vedlejšími účinky, které se mohou připsat kationtům. Farmaceuticky přijatelné soli v rozsahu tohoto vynálezu, včetně například solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jsou odvozeny od těchto bází: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, hydroxid hořečnatý, hydroxid zinečnatý, amoniak, ethylendiamin, N-methylglycinamin, lysin, arginin, omithin, cholin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, N-benzylfenethylamin, diethylamin, piperazin, tris(hydroxylmethyl)aminomethan, tetramethylamoniumhydroxid a podobně.
Soli sloučenin podle tohoto vynálezu s kovy se mohou získat reakcí hydridu, hydroxidu, uhličitanu nebo podobné reaktivní sloučeniny vybraného kovu se sloučeninou ve formě volné kyseliny ve vodném nebo organickém rozpouštědle. Použitým vodným rozpouštědlem může být voda
-24CZ 297544 B6 nebo voda ve směsi s organickým rozpouštědlem, přednostně alkoholem, jako například methanolem nebo ethanolem, ketonem, jako například acetonem, alifatickým etherem, jako například tetrahydrofuranem nebo esterem, jako například ethylacetatem. Tyto reakce se obyčejně uskutečňují při teplotě místnosti, ale požaduje-li se, mohou se uskutečňovat za zahřívání.
Aminové soli sloučenin tohoto vynálezu se mohou získat reakcí aminu se sloučeninou ve formě volné kyseliny ve vodném nebo organickém rozpouštědle. Vhodná vodná rozpouštědla zahrnují vodu a směsi vody s alkoholy, jako například s methanolem nebo ethanolem, ethery, jako například s tetrahydrofuranem, s nitrily, jako například acetonitrilem nebo s ketony, jako například acetonem. Aminové soli s kyselinami se mohou připravit podobným způsobem.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou znovu získat z adičních solí s bázemi použitím nebo upravením známých způsobů. Například původní sloučeniny tohoto vynálezu mohou znovu získat ze svých adičních solí s bázemi reakcí s kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou.
Jak bude samozřejmé pro odborníka v oboru, některé sloučeniny tohoto vynálezu netvoří stabilní soli. Nicméně je nejvhodnější tvořit adiční soli s kyselinami ze sloučenin podle tohoto vynálezu, které mají heteroarylovou skupinu obsahující atom dusíku a/nebo ze sloučenin, které obsahují jako substituent aminoskupinu. Upřednostňované adiční soli sloučenin tohoto vynálezu s kyselinami jsou takové, ve kterých není labilní kyselá skupina.
Stejně jako jsou samy sloučeniny tohoto vynálezu užitečné jako účinné látky, jejich soli jsou užitečné za účelem čištění sloučenin, například využitím rozdílů v rozpustnosti solí a původních sloučenin, vedlejších produktů a/nebo výchozích materiálů způsoby známými odborníkovi v oboru.
Výchozí látky a meziprodukty se připravují za použití známých způsobů nebo jejich úpravou, například způsoby popsanými v pracovních příkladech nebo jejich zřejmými chemickými analogiemi, nebo způsoby podle tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález je dále vysvětlen, ale není omezen pouze na následující názorné příklady, které ilustrují přípravu sloučenin podle vynálezu.
Ve spektru nukleární magnetické rezonance (NMR) jsou chemické posuny vyjádřeny v ppm vzhledem k tetramethylsilanu. Zkratky mají následující význam: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, dd = dublet dubletu, ddd = dublet zdvojených dubletu, dt = dublet tripletů, b = široký.
Příklad 1
Sloučenina 1
O
CK
K. míchanému roztoku 20 g (153 mmol) 3-kyanobenzaldehydu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu (THF) pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti se přidá 61,2 g (183 mmol) methyl(trifenylfosforanyliden)acetátu. Směs se nechá přes noc míchat při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje (40 % směs ethylacetátu a hexanu), aby se dostalo 27,3 g (96 %) akrylátu 1.
-25CZ 297544 B6 'H NMR (CDC13, d) : 7,43-7,8 (m, 5H), 6,47 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H).
Příklad 2
Sloučenina 2 o
CN
K míchanému roztoku 27,33 g sloučeniny 1 ve 150 ml ethanolu (EtOH) se přidají 2g 10% Pd/CaCO3. Výsledná směs se hydrogenuje 8 h při teplotě místnosti pod vodíkem za tlaku 310 kPa v Parrově přístroji. Směs se potom filtruje membránou z celitu a filtrát se odpaří ve vakuu, aby se dostalo 26,93 g (98 %) sloučeniny 2 jako čirého oleje.
'H NMR (CDC13, d) : (t, J = 7,8 Hz, 2H). : 7,33-7,72 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 2,97 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,62
Příklad 3 Sloučenina 3 O 11
ΓΎ ^OH
V
CN
K míšenému roztoku 16,8 g (89 mmol) sloučeniny 2 ve 200 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 2 : 1 se při teplotě místnosti po kapkách přidá 9 ml 10N roztoku NaOH. Po 2 h se většina rozpouštědla odpaří ve vakuu a přidá se 30 ml 5N HC1. Vzniklá směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří, aby se dostalo 9,8 g (63 %) čisté kyseliny 3 jako bílé pevné látky.
’H NMR (CDC13, d): 7,35-7,55 (m, 4H), 2,98 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,7 (t, J = 7,9 Hz, 2H).
Příklad 4
Sloučenina 4
O
CN
K. míšenému roztoku 8,2 g (47 mmol) karboxylové kyseliny 3 a 0,5, ml dimethylformamidu (DMF) a v chladném CH2C12 se pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti po kapkách přidá 6,1 ml (70 mmol) oxalylchloridu. Po 1 h ustane vývoj plynu a rozpouštědlo a nadbytek oxalylchloridu se odstraní ve vakuu. Zbytek se opět rozpustí ve 100 ml chladného CH2C12 a ochladí na 0 °C. Přidá se 5,6 g (50 mmol) merkaptopyridinu a následně 7,9 ml (56 mmol) triethylaminu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a 1 h se mísí. Směs se zředí CH2C12 a promyje IN NaOH. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se chromatografuje (eluentem je 50 % směs ethylacetátu a hexanu), aby se dostalo 5,12 g (84 %) thioesteru 4 jako žlutého oleje.
lH NMR (CDC13, d): 8,63 (d, J= 9 HZ, 1H), 7,7 - 7,8 (m, 1H), 7,27 -7,62 (m, 6H), 3,05 (s, 4H).
-26CZ 297544 B6
Příklad 5
Sloučenina 5
K míšenému roztoku 10,2 ml (81 mmol) cinnamaldehydu a 10 g (81 mmol) p-anisidinu ve 200 ml CH2C12 se pod dusíkovou atmosférou při teplotě 0 °C přidá 19,55 g (162 mmol) MgSO4. Po 4 h se směs zfiltruje a filtrát se odpaří, aby se dostalo 18,87 g (98 %) iminové sloučeniny 5 jako zlatohnědé pevné látky.
*H NMR (CDC13, d): 8,28 (m, 5H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
Příklad 6
Sloučenina 6
K. míšenému roztoku 7 g (26 mmol) thioesteru 5 ve 120 ml chladného CH2C12 se pod dusíkovou atmosférou při teplotě -78 °C přidá 26,1 ml 1M roztoku TiCl4 v CH2C12. Po 15 min se po kapkách přidá 3,6 ml (26 mmol) triethylaminu. Vzniklá směs se nechá mísit 0,5 h při -78 °C a pak se po kapkách přidá roztok 4,42 g (19 mmol) iminu 1 ve 20 ml CH2C12. Směs se potom zahřeje na 0 °C. Po 1,5 h při této teplotě se směs prudce ochladí nasyceným roztokem NaHCO3 a rozdělí vodou. Organická vrstva se promyje IN roztokem NaOH, vysuší síranem hořeěnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje (eluentem je 40 % směs ethylacetátu a hexanu), aby se dostalo 2,242 g (32 %) směsi trans- a cis-laktamu 6a a 6b v poměru 5 : 1 jako gumy.
Hlavní trans-izomer 6a 1H NMR (CDC13, d): 7,2 - 7,6 (m, 11H), 6,8 (d, J = 11 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,2 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3 - 3,42 (m, 3H).
Příklad 7
Sloučenina 7
K míšenému roztoku 1,5 g (3,8 mmolu) sloučenin 6a a 6b v 60 ml směsi tetrahydrofuranu a CH3CN v poměru 1 : 3 se při teplotě -20 °C přidá roztok 3,13 g (5,7 mmol) nitrátu amonnoceričitého (CAN) v 10 ml vody. Po 15 min se přidá dalších 1,5 g CAN v 5 ml vody. Po dalších 30 min se směs prudce ochladí nasyceným roztokem NaHCO3 a nechá ustavit na teplotu místnosti. Vzniklá suspenze se zfiltruje membránou z celitu a promyje se několikrát CH2C12 v celkovém objemu 200 ml. Vrstvy filtrátu se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem
-27CZ 297544 B6 hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje (eluentem je 60 % směs ethylacetátu a hexanu), aby se dostalo 476 mg (43 %) čistého trans-izomeru sloučeniny 7a dohromady s 85 mg směsi cis-izomeru sloučeniny 7b a trans-izomeru sloučeniny 7a.
Hlavní trans-izomer sloučeniny 7a ’H NMR (CDC13, d): 7,17 - 7,65 (m, 9H), 6,52 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,14 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3-3,33 (m, 3H).
Vedlejší cis-izomer sloučeniny 7b ’H NMR (CDCI3, d): 7,21 - 7,52 (m, 9H), 6,62 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,1 (dd, J=15,8, 7, 9 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,02 - 3,17 (m, 1H), 2,8-2,93 (m, 1H).
Příklad 8
Sloučenina 8
K míšenému roztoku trans-P-laktamu 7a v chladném CH2C12 se pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti po kapkách přidá 4,04 ml (29 mmol) triethylaminu. Pak se přidá 5,05 g (23,2 mmol) bifenylkarbonylchloridu a následně potom 50 mg DMAP. Po 30 min se směs zředí CH2C12 a promyje IN roztokem HC1. Organická vrstva se potom vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se chromatografuje (eluentem je 30 % směs ethylacetátu a hexanu), aby se dostalo 2,19 g (81 %) produktu 8 jako pevné látky.
'H NMR (CDCI3, d): 8,06 (m, 2H), 7,2 -7,75 (m, 16H), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,1 - 3,33 (m, 2H).
Příklad 9 Sloučenina 9
K míšenému roztoku 2,19 g (4,7 mmol) β-laktasu 8 v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti po kapkách přidá 13,6 ml IN roztoku NaOH. Po 2 h se většina tetrahydrofuranu odstraní ve vakuu a přidá se 20 ml IN roztoku HC1. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí reverzní HPLC (směs CH3CN a voda, 0,1 % TFA (trifluoroctová kyselina), gradient 40 až 100) a frakce obsahující produkt se lyofilizují, aby se dostalo 1,1 g (50 %) karboxylové kyseliny 9 jako bílé pevné látky.
’H NMR (CDCh, d): 7,18 - 7,97 (m, 18H), 6,61 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,2 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 3-3,22 (m, 3H).
-28CZ 297544 B6
Příklad 10
Sloučenina 10
K míšenému roztoku 105 mg (0,22 mmol) karboxylové kyseliny 9 ve 3 ml chladného methanolu se přidá molekulové síto (asi 50 mg). Pak se 2 min probublává kyselinou chlorovodíkovou. Směs se nechá mísit přes noc při pokojové teplotě a pak se odpaří pod dusíkovou atmosférou. Pak se ke zbytku přidají 3 ml 7N roztoku amoniaku v methanolu a směs se 1,5 h zahřívá pod zpětným chladičem, nechá zchladit a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí reverzní HPLC 10 (CH3CN : voda : 0,1 % TFA, gradient 40 až 100) a frakce obsahující produkt se lyofilizují, aby se dostalo 73 mg (53 %) produktu 10 jako bílé pevné látky.
’H NMR(DMSO-d6, d): 8,7 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75 - 7,21 (m, 14H), 6,67 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16,1, 15 7,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,25 - 3,18 (m, 1H), 3,05 - 2,88 (m, 2H).
Příklad 11
Sloučenina 11
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid benzoylchloridem. Konečný produkt 11 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
'H NMR (methanol-d6, d): 8,61 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,5 HZ, 2H), 7,15 - 7,67 (m, 14H), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, H) , 6,3 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,1 (m, 2H).
Příklad 12
Sloučenina 12
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid o-toluoylchloridem. Konečný produkt 12 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
'H NMR (DMSO-dg, d): 9,3 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,7 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,2 -7,6 (m, 12H), 6,9 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,35 (dd,
CZ 297544 B6
J = 15,6 Hz, 1H), 4,9 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,2 -3,3 (m, 1H), 2,8 - 3 (m, 1H), 2,3 (s, 3H).
Příklad 13
Sloučenina 13 COOMe H>N NH HN /=\
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid m-toluoylchloridem. Konečný produkt 13 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
*H NMR (DMSO-d6, d): 9,3 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,7 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,2 -7,6 (m, 12H), 6,9 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 4,9 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,2 -3,3 (m, 1H), 2,8 - 3 (m, 1H), 2,35 (s, 3H).
Příklad 14
Sloučenina 14 COOMe H?N Ph NH HN z=\ /==\
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 4'-ethyl-4-bifeny!karbonylchloridem. Konečný produkt 14 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
’H NMR (DMSO-d6, d): 9,3 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,2 (d,J = 8 Hz, 2H), 8 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,4 -7,9 (m, 12H), 7,2 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H) , 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4 -3,5 (m, 1H), 3,1 - 3,2 (m, 1H), 2,85 (q, 2H), 1,4 (t, 3H).
Příklad 15
Sloučenina 15 COOMe Ph NH HN /=\ /==\ (f-Q-Q·0' O-
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4—bifenylkarbonylchlorid
3',4'-dimethoxy-4-bifenylkarbonylchloridem. Konečný produkt 15 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
’H NMR (DMSO-d6, d): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J = 7,6 HZ, 1H), 8,1 (d, J = 8 Hz, 2H),
7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,8 (s, 2H), 7,4 -7,7 (m, 11H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 4 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,4- 3,5 (m, lH),3,2-3,4(m, 1H).
Příklad 16
Sloučenina 16
COOMe
Η·>Ν Pb
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 4-(2'pyridyl)benzoylchloridem. Konečný produkt 16 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
'H NMR (DMSO-d6, d): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J = 7,6 HZ, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,3 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,9 (s, 2H), 7,4 -7,8 (m, 10H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4 -3,5 (m, 1H), 3,2 - 3,4 (m, 1H).
Příklad 17
Sloučenina 17
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 4-(3'pyridyl)benzoylchloridem. Konečný produkt 17 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
'H NMR (DMSO-d6, d): 9,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,2 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,1 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,9 (s, 2H), 7,4-7,8 (m, 9H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 1H).
Příklad 18
Sloučenina 18
-31 CZ 297544 B6
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 4-(4'pyridyl)benzoylchloridem. Konečný produkt 18 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 %
TFA) a lyofilizuje.
Ή NMR (DMSO-d6, d): 9,5 (s, IH), 9,3 (s, IH), 9 (d, J = 7,6 HZ, IH), 8,2 (s, 4H), 7,8 (s, 2H), 7,5-7,8 (m, 1 IH), 7,4 (d, J = 8 Hz, IH), 6,9 (d, J = 15 Hz, IH), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, IH), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, lH,3,7(s, 3H), 3,4-3,5 (m, IH), 3,2 - 3,4 (m, IH).
Příklad 19
Sloučenina 19
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 2'-methyM-bifenylkarbonylchloridem. Konečný produkt 19 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
’H NMR (DMSO-dé, d): 9,25 (s, IH), 9,03 (s, IH), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,6 -7,12 (m, 13H), 6,67 (d, J=15,9Hz, IH), 6,42 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, IH), 5,0 (dd, J = 16, 7,9 Hz, IH), 3,32 (s, 3H), 3,3 -3,15 (m, IH), 3,11-2,9 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).
Příklad 20
Sloučenina 20
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 3'methyl-4-bifenylkarbonylch!oridem. Konečný produkt 20 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
*H NMR (DMSO-d6, d): 9,25 (s, IH), 8,99 (s, IH), 8,68 (d, J = 8,7 HZ, IH), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9 Hz, IH), 7,68 -7,15 (m, 13H), 6,68 (d, J=15,9Hz, IH), 6,4 (dd, J = 15,9,
7,8 Hz, IH), 5,0 (dd, J = 16, 7, 9 Hz, IH), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, IH), 3,1-2,9 (m, IH), 2,36 (s, 3H).
Příklad 21
Sloučenina 21
-32CZ 297544 B6
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid '-methyl-4-bifenylkarbonylchloridem, Konečný produkt 21 se čistí reverzní HPLC (CH3CN :
voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
Ή NMR(DMSO-<i6, d): 9,25 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,7 HZ, 1H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,68 -7,15 (m, 13H), 6,68 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 15,9,
7,8 Hz, 1H), 5,0 (dd, J = 16, 7, 9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 1H), 2,36 (s, 3H).
Příklad 22
Sloučenina 22
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 3'-methoxy-4-bifenylkarbonylchloridem. Konečný produkt 22 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
'H NMR (DMSO-d6, d): 9,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,7 HZ, 1H), 7,9 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,68 - 7,18 (m, 12H), 6,96 (d, J = 9,6, 2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 15,9Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J=16, 7,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,28 - 3,17 (m, 1H), 3,08-2,86 (m, 2H).
Příklad 23
Sloučenina 23
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 2-naftylkarbonylchloridem. Konečný produkt 23 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
'H NMR (DMSO-d6, d): 9,24 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,6 HZ, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,08 - 7,85 (m, 4H), 7,68 -7,2 (m, 12H), 6,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,43 (dd, J =15,8, 7,8 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 15,8, 7,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28 -3,2 (m, 1H), 3,13 - 2,95 (m, 2H).
Příklad 24
Sloučenina 24
-33 CZ 297544 B6
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid
1-naftylkarbonylchloridem. Konečný produkt 24 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 %
TFA) a lyofilizuje.
'H NMR (DMSO-d6, d): 9,27 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 8,18 - 8,07 (m, 1H), 8,05 - 7,9 (m, 2H), 7,7 -7,2 (m, 13H), 6,73 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,4 (dd, J =15,9,
7,8 Hz, 1H),5,O7 (dd,J= 16, 7,9 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,28-3,17 (m, 1H), 3,12-2,95 (m, 2H).
Příklad 25
Sloučenina 25
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 3'—ethyl-4-bifenylkarbonylchloridem. Konečný produkt 25 se čisti reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
*H NMR (DMSO-d6, d): 9,25 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,55 -7,15 (m, 11H), 6,66 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 16, 7,8 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,3 -3,18 (m, 1H), 3,1 - 2,88 (m, 2H), 2,67 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 8,5 Hz, 3H).
Příklad 26
Sloučenina 26
COOMe
NH HN /=\ z=\
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 4'-methoxy-4-bifenylkarbonylchloridem. Konečný produkt 26 se čisti reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
‘H NMR (DMSO-d6, d): 9,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,72 - 7,22 (m, 11H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,4 (dd, J = 16,1,
7,9 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 16,1, 7,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,28 - 3,15 (m, 1H), 3,08-2,88 (m, 2H).
Příklad 27
Sloučenina 27
COOMe
Ph
MeO
-34CZ 297544 B6
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid
2',4'-dimethoxy-4-bifenylkarbonylchloridem. Konečný produkt 27 se čisti reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
*H NMR (DMSO-Λ, d): 9,23 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,9Hz, 2H), 7,68-7,15 (m, 13H), 6,72 -6,52 (m, 1H), 6,45 - 6,3 (m, 1H), 5,04 - 4,9 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,21- 3,15 (m, 1H), 3,08-2,85 (m, 2H).
Příklad 28
Sloučenina 28
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 2'-ethyl-4-bifenylkarbonylchloridem. Konečný produkt 28 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
’H NMR (DMSO-d6, d): 9,25 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,7 HZ, 1H), 7,78 (d, J=9Hz, 2H), 7,68-7,08 (m, 15H), 6,65 (d, J=15,9Hz, 1H), 6,38 (dd, J=15,9, 7,8 Hz, 1H), 5,0 (dd, J=16,
7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H) 2,52 (q, J=9,6Hz, 2H), 0,98 (t, J = 9,6 Hz, 3H).
Příklad 29
Sloučenina 29
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se náhradí 4-bifenylkarbonylchlorid 4'-methyl-4-bifenylkarbonylchloridem. Konečný produkt 29 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
'H NMR (DMSO-dé, d): 9,22 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 -7,2 (m, 13H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 16, 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,28 -3,18 (m, 1H), 3,08 - 2,88 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
Příklad 30
Sloučenina 30
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid
-35 CZ 297544 B6
3'-ethoxy—4-bifenylkarbonylchloridem. Konečný produkt 30 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda 0,1 % TFA) a lyofílizuje.
’H NMR (DMSO-d6, d): 9,22 (s, IH), 9,05 (s, IH), 8,7 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68 - 7,12 (tn, 12H), 6,98 - 6,85 (m, IH), 6,67 (d, J = 16 HZ, IH), 6,4 (dd, J = 16, 7,8 Hz, IH), 5,01 (dd, J = 16, 7,8 Hz, IH), 4,08 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,25 -3,15 (m, IH), 3,08 - 2,89 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Příklad 31
Sloučenina 31
COOMe
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 4'-ethoxy-^-bifenylkarbonylchloridem. Konečný produkt 31 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofílizuje.
’H NMR (DMSO-d6, d): 9,26 (s, IH), 9,02 (s, IH), 8,64 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,7 -7,22 (m, 11H), 7,01 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 15,9 Hz, IH), 6,38 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, IH), 4,98 (dd, J = 16, 7,8 Hz, IH), 4,06 (q, J = 8,2 Hz, 2H, 3,45 (s, 3H), 3,3 -3,18 (m, IH), 3,08 - 2,85 (m, 2H), 1,32 (t, J = 8,2 Hz, 3H).
Příklad 32
Sloučenina 32
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 5 a thioesteru 4. V kroku acylace β'-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid 2'-ethoxy-4-bifenylkarbonylchloridem. Konečný produkt 32 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofílizuje.
’H NMR (DMSO-d6, d): 9,24 (s, IH), 9,11 (s, IH), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,85 (d, =9 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,59-7,6,95 (m, 13H), 6,65 (d, J = 15,9Hz, IH), 6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, IH), 4,98 (dd, J = 16, 7,8 Hz, IH), 4,03 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,28 -3,18 (m, IH), 3,1 - 2,88 (m, 2H), 1,24 (t, J = 8,1 Hz, 3H).
Příklad 33
Sloučenina 33
-36CZ 297544 B6
K míšenému roztoku 20 g (0,13 mol) 2-naftaldehydu ve 200 ml CH2C12 se při teplotě místnosti přidá 15,8 g (0,13 mol) p-anisidinu a následně 16,9 g (0,14 mol) bezvodého síranu hořečnatého. Po 3,5 h se směs zfíltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, aby se dostalo 31,5 g (92 ) iminu 33.
‘H NMR (CDC13, d): 8,64 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,78 -7,98 (m, 3H), 7,43 -7,56 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 3,83 (s, 3H).
Příklad 34
Sloučenina 34
Připraví se způsobem popsaným výše pro sloučeninu 33 za použití trans-3-(2'-naftyl)akroleinu, p-anisidinu a bezvodého síranu hořečnatého, *H NMR (CDC13, d): 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,78 -7,9 (m, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 6,93 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
Příklad 35
Sloučenina 35
Připraví se způsobem popsaným výše pro sloučeninu 33 za použití trans-3-(4'-bifenyl)akroleinu, p-anisidinu a bezvodého síranu hořečnatého.
’H NMR (CDCI3, d): 8,33 (d, J = 9Hz, 1H), 7,2-7,68 (m, 13H), 6,9 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
Příklad 36
Sloučenina 36
Připraví se způsobem popsaným výše pro sloučeninu 33 za použití 4-bifenylkarboxaldehydu, p-anisidinu a bezvodého síranu hořečnatého.
’H NMR(CDC13, d): 8,52 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,62 -7,73 (m, 4H), 7,35 - 7,52 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 3,85 (s, 3H).
Příklad 37
Sloučenina 37
-37CZ 297544 B6
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 33 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchloridbenzoylchloridem. Konečný produkt 37 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda: 0,1 % TFA) a lyofílizuje.
'Η NMR (methanol-d4, d): 9,01 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,77 - 7,98 (m, 6H), 7,43 -7,67 (m, 9H), 5,53 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,81 (m, 1H).
Příklad 38
Sloučenina 38
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 34 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid benzoylchloridem. Konečný produkt 38 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofílizuje.
'H NMR (DMSO-d6, d): 9,27 (s, 2H), 9,1 (s, 2H), 8,72 (d, 1H), 7,4 - 7,95 (m, 16H), 6,86 (d, J = 18 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 10, 6 Hz, 1H), 5,03 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,04 (m, 2H).
Příklad 39
Sloučenina 39
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím z iminu 35 a thioesteru 4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid benzoylchloridem. Konečný produkt 39 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofílizuje.
’H NMR (DMSO-d6, d): 9,25 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,74 (d, 1H), 7,30 - 8 (m, 22H), 6,23 (d, J = 18 Hz, 1H) , 6/47 (dd, J = 18, 6 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,03 (m, 2H).
Příklad 40
Sloučenina 40
-38CZ 297544 B6
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem, jako výše uvedená sloučenina 10 vyjitím ziminu36 a thioesteru4. V kroku acylace β-laktamu se nahradí 4-bifenylkarbonylchlorid benzoylchloridem. Konečný produkt 40 se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA) a lyofilizuje.
'H NMR (DMSO-d6, d): 9,23 (s, 2H), 9,05 (s, 2H), 8,97 (s, 2H), 7,28 - 7,8 (m, 18H), 5,35 (t, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,6 (dd, 1H).
Příklad 41
Sloučenina 41
K míšenému roztoku 980 mg (2 mmol) karboxylové kyseliny 9 a 0,44 ml (3,2 mmol) triethylaminu v chladném tetrahydrofuranu se pod dusíkovou atmosférou při 0 °C přidá po kapkách 0,39 ml (3 mmol) izobutylchloroformiátu. Po 15 min se po kapkách přidá roztok 153 mg (4 mmolu) borohydridu sodného v 5 ml vody. Směs se nechá zahřát na teplotu místnosti. Po 1 h se většina tetrahydrofuranu odpaří ve vakuu. Pak se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfíltrují a odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií (eluentem je 35% ethylacetát:hexan), aby se dostalo 720 mg (76%) alkoholu 41.
*H NMR (CDC13, d): 7,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,2 -7,72 (m, 16H), 6,67 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 15,5 7,8 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,12 (m,'lH), 2,82 - 3,03 (m, 2H), 1,95 (m, 1H).
Příklad 42
Sloučenina 42
K míšenému roztoku 106 mg (0,22 mmol) alkoholu 41 ve 3 ml chladného methanolu se při teplotě místnosti přidá molekulové síto (asi 50 mg). Pak se nechá probublávat 2 min kyselinou chlorovodíkovou. Směs se potom nechá přes noc mísit při teplotě místnosti a pak se odpaří pod proudem dusíku. Ke zbytku se potom přidá 3 ml 7N roztoku amoniaku v methanolu a směs se nechá zahřívat 3,5 h pod zpětným chladičem, nechá se ochladit a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA, gradient 40 až 100) a frakce obsahující produkt se lyofílizují, aby se dostalo 29 mg (22 %) produktu 42 jako trifluoracetátové soli.
Příklad 43
Sloučenina 43
-39CZ 297544 B6
K míšenému roztoku 88 mg (0,2 mmol) alkoholické sloučeniny ve 2 ml směsi tetrahydrofuranu a dimethylformamidu v poměru 2 : 1 se pod dusíkovou atmosférou při teplotě 0 °C přidá 15 mg (0,4 mmol) 60 % disperze hydridu sodného. Po 15 min se přidá 0,02 ml (0,3 mmol) methyljodidu a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, po 2 h se směs prudce ochladí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Většina tetrahydrofuranu se odpaří ve vakuu a zbytek se zředí vodou a extrahuje CH2CI2. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Surový produkt se chromatografuje (eluentem je 35 % směs ethylacetát : hexan), aby se dostalo 21 mg (23 %) produktu 43 dohromady s 34 mg znovu získaného alkoholu 41.
'H NMR (CDC13, d): 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,15 -7,83 (m, 16H), 6,57 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 15,8, 6,8 Hz, 1H), 5 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,87 - 3,03 (m, 2H), 2,12 (m, 1H).
Příklad 44
Sloučenina 44
CH2OMe
H2N Ph
Do míšeného roztoku 20 mg (0,04 mmol) sloučeniny 43 v 1,5 ml směsi pyridinu a triethylaminu v poměru 2 : 1 se po dobu přibližně 1 min probublává sirovodík. Směs se nechá přes noc mísit při teplotě místnosti a potom se odpaří pod proudem dusíku a potom se vpraví do 2 ml dichlormethanu. Přidal se 1 ml methyl jodidu a směs se 1 h vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se vpraví do 2 ml methanolu a potom se přidá 30 mg octanu amonného. Výsledná směs se 1 h vaří pod zpětným chladičem a potom nechá ochladit. Rozpouštědlo se potom odpaří ve vakuu a zbytek se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA, gradient 40 až 100% CH3CN) a frakce obsahující produkt se lyofílizují, aby se dostalo 13 mg (51 %) produktu 44 jako trifluoracetátové soli.
'H NMR (methanol-d4, d): 8,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17 - 7,73 (m, 14H), 6,55 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,7 (dd, J=9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3 (d, J - 7,9 Hz, 2H), 2,35 (m, 1H).
Příklad 45
Sloučenina 45
Směs 480 mg (1 mmol) alkoholu 41, 0,40 ml (4,9 mmolu) pyridinu a 0,12 ml (l,2mmolu) acetanhydridu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Další den se přidají 3 kapky pyridinu a acetanhydridu. Následující den reakce není reakce ukončena, a tak se přidají 4 mg DMAP. Po 1 h je reakce úplná, podle stanovení chromatografíi na tenké vrstvě (tle). Směs se zředí dichlormethanem a promyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší síranem hořeěnatým, zfíltruje a odpaří, aby se dostalo 520 mg produktu 45.
‘H NMR (CDC13, d): 7,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17 - 7,58 (m, 12H), 6,94 (d, 1H), 6,55 (d, J = 18 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 18, 5 Hz, 1H), 5,1 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,68 - 2,97 (m, 2H), 2,51 (m, 1H).
-40CZ 297544 B6
Příklad 46 Sloučenina 46
Sloučenina 45 se převede na odpovídající Aidin 46 použitím pořadí sirovodík/methyljodid/octan amonný, popsaným pro konverzi 43 na 44. Produkt 46 se čisti reverzní HPLC a izoluje jako trifluoracetátová sůl.
’H NMR (DMSO-d6, d): 9,31 (s, 2H), 8,97 (s, IH), 8,7 (d, IH), 7,18-8 (m, 18H), 6,6 (d, J = 18 Hz, IH), 6,40 (dd, J = 18,6 Hz, IH), 4,83 (m, IH), 4,02 (m, IH), 3,84 (m, 2H), 2,95 (m, IH), 2,57 (m, IH), 1,93 (s, 3H).
Příklad 47 Sloučenina 47 COOH H, N Ph
nh too
Karboxylová kyselina 9 se převede na odpovídající Aidin 47 použitím pořadí sirovodík/methyljodid/octan amonný, popsaným pro konverzi 43 na 44. Produkt 47 se čistí reverzní HPLC a izoluje jako trifluoracetátová sůl.
*H NMR (methanol-d4, d) 8 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,22 - 7,77 (m, 14H), 6,73 (d, J = 15,8 Hz, IH), 6,4 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, IH), 4,95 (m, IH), 3,08 - 3,45 (m, 3H).
Příklad 48
Není zařazen
Příklad 49 Sloučenina 49
K míšenému roztoku 120 mg (0,29 mmol) karboxylové kyseliny 48 v 5 ml chladného dichlormethanu se pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti přidá 0,05 ml (0,38 mmol) triethylaminu a po kapkách 0,38 ml 1M roztoku izopropylchloroformiátu v toluenu. Po 30 min se přidá 18 mg (0,15 mmol) DMAP a směs se nechá dále mísit 1,5 h při teplotě místnosti. Směs se potom zředí dichlormethanem a promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se potom vysuší síranem hořečnatým, zfíltruje a odpaří. Surový produkt se chromatografuje (eluentem je 40 % směs ethylacetát:hexan), aby se dostalo 44 mg (33 %) odpovídajícího izopropylesteru. Tato sloučenina se potom převede na odpovídající Aidin 49 způsobem popsaným pro konverzi 43 na 44 v pořadí sirovodík/methyljodid/octan amonný. Produkt 49 se čistí reverzní HPLC a izoluje jako trifluoracetátová sůl.
-41 CZ 297544 B6 *H NMR (methanol-d4, d): 8,6 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,85 (d, J - 8 Hz, 2H), 7,16 - 7,7 (m, 12H), 6,69 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6 Hz, 3H).
Příklad 50
Sloučenina 50
Tato sloučenina se připraví konverzi 48 na odpovídající amidin za použiti pořadí sirovodík/methyljodid/octan amonný, jak je popsáno pro konverzi 43 na 44. Produkt 50 se čistí reverzní HPLC a izoluje jako trifluoracetátová sůl.
’H NMR (methanol-d4, d): 8,6 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16 - 7,7 (m, 12H), 6,69 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6 Hz, 3H).
Příklad 51
Sloučenina 51
Do míchaného roztoku 96 mg (0,18mmolu) karboxylové kyseliny 50 ve 3 ml ethanolu se při teplotě místnosti probublává po dobu 3 min kyselina chlorovodíková. Směs se nechá mísit 7 h při teplotě místnosti a potom se přes víkend uchová v lednici při teplotě 0 °C. Rozpouštědlo se potom odpaří ve vakuu a zbytek se čistí reverzní chromatografií (RP HPLC). Produkt 51 se izoluje jako jeho trifluoracetátová sůl.
Ή NMR (methanol-d4, d): 8,63 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16 - 7,68 (m, 12H), 6,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 5 (m, 1H), 4,02 (q, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,07 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,05 (t, 5H).
Příklad 52
Sloučenina 52
Směs sloučeniny 11 a 25 mg 10 % palladia na uhlíku se hydrogenuje vodíkem za tlaku 310 kPa ve směsi 2 ml ethylacetátu a 5 ml ethanolu 19 h při teplotě místnosti. Směs se potom zfiltruje přes přepážku z celitu a filtrát se odpaří. Surový produkt se čisti reverzní chromatografií (RP HPLC) (CH3CN : voda : 0,1 % TFA, gradient CH3CN 10 až 100 %) a frakce obsahující produkt se lyofilizují, aby se dostalo 21 mg produktu 52.
-42CZ 297544 B6 *H NMR (methanol-d4, d): 8,27 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,43 - 7,65 (m, 7H), 7,09 - 7,27 (m, 5H), 4,35 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,95 - 3,15 (m, 3H), 2,54 - 2,75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H).
Příklad 53
Štěpení sloučeniny 10
Racemická sloučenina 10 (asi 650 mg, jediný diastereoizomer, u kterého se předpokládá projev synstereochemie) se rozštěpí na své dva enantiomery, sloučeninu 53 (později eluující izomer) a sloučeninu 54 (dříve eluující izomer) za použití preparativní HPLC (ChiralpakR AD kolona, 50 mm (vnitřní průměr, též „ID“) x 500 mm, 15 μηι). Mobilní fázi je heptan (A) s 0,1 % TFA a izopropanol (B) s 0,1 % TFA, izokratická eluce 20 % A, 80 % B (průtok 200 ml/min). Později eluující izomer se izoluje odpařením ve vakuu. Výtěžek je 180 mg. Sloučenina 53 ve formě enantiomeru je nalezena ve 100% enantiomemím přebytku (ee) HPLC analýzou (ChiralpakR AD). 'Η NMR spektra jsou pro sloučeninu 53 a sloučeninu 54 identická.
'H NMR (DMSO-d6, d): 8,7 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75 - 7,21 (m, 14H), 6,67 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,1 Hz, 7,8 1H), 4,98 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,25-3,18 (m, 1H), 3,05-2,88 (m, 2H).
Příklad 54
Samostatný příklad není zařazen. Údaje týkající se sloučeniny 54 jsou uvedeny v předcházejícím příkladu.
Příklad 55
Sloučenina 55
Hydrogenace sloučeniny 53 (později eluovaného enantiomeru) se provede způsobem, jaký je výše uveden pro sloučeninu 52, s tím rozdílem, že se vynechá ethylacetát. Produkt se čistí reverzní HPLC (CH3CN : voda : 0,1 % TFA, gradient 40 až 100 % CH3CN) a produkt 55 se izoluje jako trifluoracetátová sůl.
'H NMR (methanol-d4, d): 8,3 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,84 (m,2H), 7,07 - 7,8 (m, 16H), 4,37 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 2,97 -3,17 (m, 3H), 2,57 - 2,77 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
Příklad 56
Sloučenina 56
NHBoc
K roztoku 38 mmol N—boc-D-fenylalaninu v 80 ml chladného tetrahydrofuranu se při -20 °C přidá v jedné dávce 38 mmol N-methylmorfolinu, následně podobným způsobem 38 mmol izobutylchloroformiátu. Reakční směs se mísí 10 min při -20 °C a při 0 °C zfiltruje do připraveného etherického roztoku 70 mmolu diazomethanu. Výsledný roztok se nechá 20 min stát při
-43 CZ 297544 B6 teplotě 0 °C. Nadbytek diazomethanu se rozloží přidáním ledové kyseliny octové po kapkách a rozpouštědla se odpaří ve vakuu.
Výsledný olej se rozpustí ve 150 ml chladného methanolu. Za míšení se při teplotě místnosti pomalu přidá roztok 8 mmol benzoanu stříbrného v 17 ml triethylaminu. Výsledná černá reakční směs se mísí 45 min při teplotě místnosti. Methanol se odstraní ve vakuu a zbytek se vpraví do 700 ml ethylacetátu. Směs se zfiltruje přes celit a postupně promyje třikrát 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhliěitanu sodného, jedenkrát vodou, třikrát 150 ml IN síranu draselného a jedenkrát roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořeěnatým, zfiltruje, odpaří ve vakuu a čistí velmi rychlou chromatografií (hexany : ethylacetát v poměru 3:1).
Příklad 57
Sloučenina 57
NHBoc /L^,COOCH3
Sloučenina 57 se připraví použitím způsobu popsaného pro sloučeninu 56 N-a-boc-D-alaninem.
náhradou
Příklad 58
Sloučenina 58
NHBoc
0^Acooch’
Sloučenina 58 se připraví použitím způsobu popsaného pro sloučeninu 56 N-cc-boc-D-homofenylalaninem.
náhradou
Příklad 59
Sloučenina 59
*s NHBoc
K~/k^COOCH3
Sloučenina 59 se připraví použitím způsobu popsaného pro sloučeninu 56 s náhradou
N-a-boc-D-3-pyridylalaninem,
Příklad 60 Sloučenina 60
NHBoc
COOCH
Sloučenina 60 se připraví použitím způsobu popsaného pro sloučeninu 56 s náhradou N-<x-boc-D-izoleucinem.
Příklad 61
Sloučenina 61
NHBoc
L^A^A^cooch3
Sloučenina 61 se připraví použitím způsobu popsaného pro sloučeninu 56 s náhradou N-a-boc-D-cyklohexylalaninem.
Příklad 62
Sloučenina 62
Roztok 11 mmol sloučeniny 56 v 70 ml chladného tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a injekční stříkačkou se přidá roztok 33 mmol hexamethyldisilazanu v tetrahydrofuranu takovou rychlostí, aby teplota nepřevýšila -60 °C. Reakční směs se v průběhu 40 min ohřeje na -25 °C a znovu ochladí na -78 °C Injekční stříkačkou se přidá roztok 27 mmol 3-kyanbenzylbromidu ve 20 ml tetrahydrofuranu takovou rychlostí, aby teplota nepřevýšila -60 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a mísit 1 h při teplotě místnosti.
Přidá se 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu. Zbylá látka se rozdělí mezi 500 ml ethylacetátu a ... ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se dále promyje dvakrát 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfíltruje a odpaří ve vakuu. Zbytek se titruje 40 ml směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1. Pevná látka se odfiltruje a odloží. Filtrát obsahující požadovaný produkt se odpaří ve vakuu.
Příklad 63
Sloučenina 63
Sloučenina 63 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 62 s náhradou produktem získaným v příkladu 57.
Příklad 64
Sloučenina 64
NHBoc
-45CZ 297544 B6
Sloučenina 64 se připraví získaným v příkladu 58.
Příklad 65
Sloučenina 65 způsobem popsaným pro sloučeninu 62 s náhradou produktem
Sloučenina 65 se připraví získaným v příkladu 59.
Příklad 66
Sloučenina 66 způsobem popsaným pro sloučeninu 62 s náhradou produktem
Sloučenina 66 se připraví získaným v příkladu 60.
Příklad 67
Sloučenina 67 způsobem popsaným pro sloučeninu 62 s náhradou produktem
Sloučenina 67 se připraví získaným v příkladu 61.
Příklad 68
Sloučenina 68 způsobem popsaným pro sloučeninu 62 s náhradou produktem
-46CZ 297544 B6
K roztoku 5 mmol sloučeniny 62 v 60 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 20 ml kyseliny trifluoroctové. Výsledný roztok se mísí 2 h při 0 °C. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí reverzní HPLC použitím gradientu 30 až 70 % roztoku acetonitrilu ve vodě obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové.
Acetonitril se odpaří ve vakuu a zbylá látka se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, z filtrují a odpaří ve vakuu.
Příklad 69
Sloučenina 69
Sloučenina 69 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 68 s náhradou produktem získaným v příkladu 63.
Příklad 70
Sloučenina 70
Sloučenina 70 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 68 s náhradou produktem získaným v příkladu 64.
Příklad 71
Sloučenina 71
Sloučenina 71 se připraví získaným v příkladu 65.
s náhradou produktem
Příklad 72
Sloučenina 72
-47CZ 297544 B6
Sloučenina 72 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 68 s náhradou produktem získaným v příkladu 66.
Příklad 73
Sloučenina 73
Sloučenina 73 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 68 s náhradou produktem získaným v příkladu 67.
Příklad 74
Sloučenina 74
cooch3
Roztok A
K roztoku 11,8 ml (19 mmol) norm. butyllithia v hexanech ve 13 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C po kapkách pomocí injekční stříkačky přidá roztok 19 mmol l-brom-2-fluorbenzenu ve 2 ml tetrahydrofuranu. Míšení při -78 °C pokračuje 1 h. Za 2 min se přidá při -78 °C roztok 19 mmol chloridu zinečnatého ve 38 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se nechá zahřát v průběhu 40 min na teplotu místnosti.
Roztok B
K roztoku 1 mmol bis(trifenylfosfin)palladiumdichloridu 11 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá roztok 1 mmol hydridu diizobutylhlinitého v hexanech, následně se přidá při teplotě místnosti v jedné dávce 16 mmol methyljodbenzoátu.
Roztok A se přidá k roztoku B a reakční směs se přes noc nechá mísit při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 300 ml diethyletheru a promyje třikrát 75 ml IN kyseliny chlorovodíkové a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu.
Příklad 75
Sloučenina 75
-48CZ 297544 B6
COOCH3
Sloučenina 75 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 74 s nahrazením l-brom-3-fluorbenzenem při přípravě roztoku A.
Příklad 76
Sloučenina 76 f_^OhhCXcooch3
Sloučenina 76 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 74 s nahrazením l-brom-4-fluorbenzenem při přípravě roztoku A.
Příklad 77
Sloučenina 77
cooch3
Sloučenina 77 se připraví způsobem popsaným v příkladu 74 s nahrazením 3,4-ethylendioxybrombenzenem při přípravě roztoku A.
Příklad 78
Sloučenina 78
COOCH3
Sloučenina 78 se připraví způsobem popsaným v příkladu 74 s nahrazením 3,4-methylendioxybrombenzenem při přípravě roztoku A.
Příklad 79
Sloučenina 79
COOCH3
Sloučenina 79 se připraví způsobem popsaným v příkladu 74 s nahrazením 3,4-dimethoxybrombenzenem při přípravě roztoku A.
Příklad 80
Sloučenina 80
COOCH3
-49CZ 297544 B6
Sloučenina 80 se připraví způsobem popsaným v příkladu 74 s nahrazením 3-kyanbrombenzenem při přípravě roztoku A.
Příklad 81
Sloučenina 81
COOCH3
Amoniak se 5 min probublává do suspenze 24 mmol sloučeniny 80 ve 200 ml methanolu. K výslednému roztoku se přidá 5 g rhodia na hliníku a suspenze se protřepává pod přímým tlakem vodíku po dobu 36 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a methanol se odstraní ve vakuu, aby se dostal olej, který se titruje etherem a odfiltruje.
Příklad 82
Sloučenina 82
BocNH
COOCH3
Roztok 15,4 mmol sloučeniny 81,17 mmol triethylaminu, 15,4 mmol terč, dibutyldikarbonátu a 1,5 mmolu 4-dimethylaminopyridinu v 60 ml dimethylformamidu se mísí přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zředí 800 ml ethylacetátu a promyje třikrát 150 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfíltruje, odpaří ve vakuu a čistí velmi rychlou chromatografii (hexany : ethylacetát v poměru 3 : 2)
Příklad 83 Sloučenina 83
AcNH
COOCH3
Roztok 2 mmol sloučeniny 81, 8 mmol acetanhydridu a 0,2 mmol dimethylaminopyridinu ve 20 ml pyridinu se mísí přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 200 ml 5 % kyseliny chlorovodíkové a extrahuje třikrát 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfíltrují, odpaří ve vakuu a čistí velmi rychlou chromatografii (hexany : ethylacetát v poměru 3:1).
Příklad 84 Sloučenina 84
NC
COOCH3
Sloučenina 84 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 74 s nahrazením 4-kyanbrombenzenem při přípravě roztoku A.
Příklad 85
Sloučenina 85
-50CZ 297544 B6
H2N
cooch3
Sloučenina 85 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 81 s nahrazením produktem získaným v příkladu 84.
Příklad 86 Sloučenina 86
BocHN
COOCH
Sloučenina 86 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 82 s nahrazením produktem získaným v příkladu 85.
Příklad 87
Sloučenina 87
AcHN /=\
H_rlrCOOCH3
Sloučenina 87 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 83 s nahrazením produktem získaným v příkladu 85.
Příklad 88 Sloučenina 88
COOCH3
K roztoku 6,5 mmol methylkumalátu a 32,5 mmol 3-nitrostyrenu ve 30 ml m-xylenu se v jedné dávce přidá 2,5 g 10 % palladia na uhlíku. Reakční směs se přes noc zahřívá při 140 °C. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje přes celit a filtrát se odpaří ve vakuu. Vzniklá suspenze se titruje směsí hexanů a triethylacetátu v poměru 3:1. Pevná látka, která je požadovaným produktem se odstraní filtrací.
Příklad 89
Sloučenina 89 cooch3
Sloučenina 89 se připraví způsobem stejným jako pro sloučeninu 88 s nahrazením 4-nitrostyrenem.
Příklad 90
Sloučenina 90
O2N
COOH
-51 CZ 297544 B6
Do baňky obsahující 100 ml dýmavé kyseliny dusičné se při teplotě 0 °C po částech přidá 20 mmol kyseliny 4-bifenylkarboxylové. Míšení při teplotě 0 °C pokračuje 15 min. Pomalu se přidá 100 ml vody a filtrát se spojí a rekrystalizuje z ethanolu.
Příklad 91
Sloučenina 91
cooch3
Sloučenina 91 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 74 s nahrazením 3-benzyloxybrombenzenem při přípravě roztoku A.
Příklad 92
Sloučenina 92
COOCH3
Sloučenina 92 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 74 s nahrazením 4-benzyloxybrombenzenem při přípravě roztoku A.
Příklad 93
Sloučenina 93
COOH
K suspenzi 1,6 mmol sloučeniny 74 v 10 ml methanolu a 20 ml tetrahydrofuranu se po kapkách při teplotě místnosti přidá 10 ml 2N hydroxidu sodného. Výsledný roztok se nechá 2 h mísit při teplotě místnosti. Organická rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se zředí 20 ml vody a IN kyselinou chlorovodíkovou se přivede na pH 2. Pevná látka se odfiltruje a vysuší ve vakuu.
Příklad 94
Sloučenina 94
COOH
Sloučenina 94 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s nahrazením produktem získaným v příkladu 75.
Příklad 95
Sloučenina 95
-52CZ 297544 B6
F
COOH
Sloučenina 95 se připraví způsobem popsaným pro získaným v příkladu 76.
sloučeninu 93 s nahrazením produktem
Příklad 96
Sloučenina 96
COOH
Sloučenina 96 se připraví způsobem popsaným pro získaným v příkladu 77.
sloučeninu 93 nahrazením produktem
Příklad 97
Sloučenina 97
COOH
Sloučenina 94 se připraví způsobem popsaným pro získaným v příkladu 78.
sloučeninu 93 nahrazením produktem
Příklad 98
Sloučenina 98
CH3O—Z \—ζ COOH
CH3O?
Sloučenina 98 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s nahrazením produktem získaným v příkladu 79.
Příklad 99
Sloučenina 99 θ-θ-ΟΟΟΗ
BocHNSloučenina 99 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s nahrazením produktem získaným v příkladu 82.
Příklad 100
Sloučenina 100
0-0cooh
AcHN-/
Sloučenina 100 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s nahrazením produktem získaným v příkladu 83.
-53 CZ 297544 B6
Příklad 101
Sloučenina 101
BocHN
COOH
Sloučenina 101 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s nahrazením produktem získaným v příkladu 86.
Příklad 102
Sloučenina 102
AcHN
COOH
Sloučenina 102 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s nahrazením produktem získaným v příkladu 87.
Příklad 103
Sloučenina 103
COOH
Sloučenina 103 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s nahrazením produktem získaným v příkladu 88.
Příklad 104
Sloučenina 104
COOH
Sloučenina 104 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s nahrazením produktem získaným v příkladu 89.
Příklad 105
Sloučenina 105
COOH
Sloučenina 105 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s nahrazením produktem získaným v příkladu 91.
-54CZ 297544 B6
Příklad 106 Sloučenina 106
COOH
Sloučenina 106 se připraví způsobem popsaným pro sloučeninu 93 s nahrazením produktem získaným v příkladu 90.
Příklad 107 Sloučenina 107
NH
CN
K roztoku 2 mmol sloučeniny 96 v 10 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti najednou přidají 2 mmol diizopropylethylaminu, následně podobným způsobem 2 mmol 2-(lH-l-benzotriazolyl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborátu. Reakční směs se mísí 2 min při teplotě místnosti a najednou se přidají při teplotě místnosti 2 mmol sloučeniny 70 v 15 ml dimethylformamidu. Míšení pokračuje přes noc při teplotě místnosti.
Reakční směs se zředí 300 ml ethylacetátu a postupně promyje třikrát 75 ml IN kyseliny chlorovodíkové, vodou, třikrát 75 ml hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu.
Příklad 108
Sloučenina 108
NH
CN
-55 CZ 297544 B6
Sloučenina 108 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107 s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 93.
Příklad 109
Sloučenina 109
Sloučenina 109 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107 s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 94.
Příklad 110 Sloučenina 110
CN
Sloučenina 110 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107 15 s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 95.
Příklad 111
Sloučenina 111
-56CZ 297544 B6
CN
Sloučeninalll se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107 s nahrazením sloučeniny 96 kyselinou 4-bifenylkarboxylovou a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 68.
Příklad 112
Sloučenina 112
CN
Sloučenina 112 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107 ío s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 97.
Příklad 113
Sloučenina 113
Sloučenina 113 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 113 s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 98.
-57CZ 297544 B6
Příklad 114
Sloučenina 114
Sloučenina 114 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107 s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 99 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 68.
Příklad 115
Sloučenina 115
CN
Sloučenina 115 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 100 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 68.
Příklad 116
Sloučenina 116
-58CZ 297544 B6
NHBoc
CN
Sloučenina 116 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 101 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 68.
Příklad 117
Sloučenina 117
Sloučenina 117 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 102 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 68.
Příklad 118
Sloučenina 118
Sloučenina 118 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, 15 s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 103 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 68.
-59CZ 297544 B6
Příklad 119
Sloučenina 119
Sloučenina 119 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 104 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 68.
Příklad 120
Sloučenina 120
Sloučenina 120 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 90 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 68.
Příklad 121
Sloučenina 121
-60CZ 297544 B6
CN
Sloučenina 121 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 105 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 68.
Příklad 122
Sloučenina 122
Sloučenina 122 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 106 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 68.
Příklad 123
Sloučenina 123
-61 CZ 297544 B6
Sloučenina 123 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 96 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 69.
Příklad 124
Sloučenina 124
Sloučenina 124 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, 10 s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 99 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 73.
Příklad 125
Sloučenina 125
-62CZ 297544 B6
CN
Sloučenina 125 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 99 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 71.
Příklad 126
Sloučenina 126
Sloučenina 126 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 sloučeninou 99 a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 72.
Příklad 127
Sloučenina 127
-63CZ 297544 B6
Sloučenina 127 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 kyselinou indol-6-karboxylovou a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 69.
Příklad 128
Sloučenina 128
CN
Sloučenina 128 se připraví použitím stejného postupu, jako je popsáno pro sloučeninu 107, s nahrazením sloučeniny 96 kyselinou indol-5-karboxylovou a s nahrazením sloučeniny 70 sloučeninou 69.
Příklad 129 Sloučenina 129
CN
K roztoku 1,2 mmol sloučeniny 107 v 10 ml methanolu a 10 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 10 ml 2N hydroxidu sodného. Roztok se nechá ustavit na teplotu místnosti a mísit po dobu 2,5 h při teplotě místnosti. Roztok se ochladí na 0 °C a přidává se IN kyselina chlorovodíková, až do dosažení pH 7. Organická rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se zředí 25 ml vody. Přidává se IN kyselina chlorovodíková, až do dosažení pH 2 a směs se třikrát extrahuje 75 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují, odpaří a vysuší ve vakuu.
1,1 mmol kyseliny se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu a ochladí na -20 °C. Najednou se přidá 1,45 mmol N-methylmorfolinu a následně po kapkách injekční stříkačkou 1,45 mmol izobutylchloroformiátu. Reakční směs se nechá mísit 20 min při -20 °C. Reakční směs se při teplotě 0 °C zfíltruje do roztoku 11 mmol borohydridu sodného ve 20 ml vody. Míšení při teplotě 0 °C pokračuje 1,5 h. Reakční směs se zředí 300 ml ethylacetátu a promyje třikrát 150 ml vody a roztokem
-64CZ 297544 B6 chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Výsledný alkohol se čistí velmi rychlou chromatografií (hexany : ethylacetát v poměru 2 : 3).
Příklad 130
Sloučenina 130
Sloučenina 130 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 108.
ío Příklad 131
Sloučenina 131
F
CN
Sloučenina 131 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 109.
Příklad 132
Sloučenina 132
-65CZ 297544 B6
CN
Sloučenina 132 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 110.
sloučeninu 129,
Příklad 133
Sloučenina 133
CN
Sloučenina 133 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 112.
Příklad 134
Sloučenina 134 sloučeninu 129,
Sloučenina 134 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro 15 s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 113.
sloučeninu 129,
-66CZ 297544 B6
Příklad 135
Sloučenina 135
Sloučenina 135 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 114.
Příklad 136 Sloučenina 136
Sloučenina 136 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 115.
Příklad 137
Sloučenina 137
-67CZ 297544 B6
Sloučenina 137 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 116.
Příklad 138
Sloučenina 138
Sloučenina 138 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 117.
Příklad 139
Sloučenina 139
-68CZ 297544 B6
Sloučenina 139 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 118.
Příklad 140
Sloučenina 140
Sloučenina 140 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 119.
io Příklad 141
Sloučenina 141
Sloučenina 141 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 120.
Příklad 142
Sloučenina 142
-69CZ 297544 B6
Sloučenina 142 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 121.
Příklad 143
Sloučenina 143
Sloučenina 143 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 122.
Příklad 144
Sloučenina 144
-70CZ 297544 B6
CN
Sloučenina 144 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 123.
Příklad 145
Sloučenina 145
Sloučenina 145 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 124.
Příklad 146 Sloučenina 146
-71 CZ 297544 B6
Sloučenina 146 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 125.
Příklad 147
Sloučenina 147
Sloučenina 147 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 129, s nahrazením sloučeniny 107 sloučeninou 126.
Příklad 148
Sloučenina 148
-72CZ 297544 B6
K roztoku 0,5 mmol sloučeniny 129 v 8 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C v jedné dávce přidá 0,6 mmol pyridinu. Najednou se přidá 0,6 mmol acetanhydridu a následně podobným způsobem dimethylaminopyridin. Reakční směs se nechá ustavit na teplotu místnosti a míšení 5 pokračuje přes noc. Reakční směs se rozdělí mezi 10 ml O,1N kyseliny chlorovodíkové a 30 ml dichlormethanu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, z filtruje a odpaří ve vakuu.
Příklad 149
Sloučenina 149
Sloučenina 149 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 148, s nahrazením sloučeniny 129 sloučeninou 130.
Příklad 150
Sloučenina 150
-73CZ 297544 B6
F
NH
CN
Sloučenina 150 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 148, s nahrazením sloučeniny 129 sloučeninou 131.
Příklad 151
Sloučenina 151
Sloučenina 151 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 148, s nahrazením sloučeniny 129 sloučeninou 132.
Příklad 152 Sloučenina 152
NH
CN
-74CZ 297544 B6
Sloučenina 152 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 148, s nahrazením sloučeniny 129 sloučeninou 133.
Příklad 153
Sloučenina 153
NH
CN
Sloučenina 153 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 148, s nahrazením sloučeniny 129 sloučeninou 134.
Příklad 154
Sloučenina 154
K roztoku 1,1 mmol sloučeniny 135 ve 30 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C najednou přidá 10 ml kyseliny trifluoroctové. Výsledný roztok se mísí při teplotě 0 °C 3 h. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfíltruje a odpaří ve vakuu. 1,1 mmol volného aminu se rozpustí v 10 ml ledové kyseliny octové a při teplotě místnosti se najednou přidá 11 mmol paraformaldehydu. Míšení při teplotě místnosti pokračuje přes noc.
Reakční směs se vpraví do 50 ml ledově chladného 2N hydroxidu sodného a třikrát extrahuje 100 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se zpětně promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfíltrují a odpaří ve vakuu. Požadovaný produkt se čistí reverzní HPLC s použitím gradientu 20 % až 100 % roztoku acetonitrilu ve vodě pufrované 0,1 % kyselinou trifluoroctovou.
-75CZ 297544 B6
Příklad 155 Sloučenina 155
K roztoku 0,5 mmol sloučeniny 154 v 10 ml chladného acetonu se přidá při teplotě místnosti najednou velký nadbytek (2 ml) methyljodidu. Výsledný roztok se nechá mísit přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu, aby se poskytla požadovaná tetramethylamoniová sůl.
Příklad 156
Sloučenina 156
CN
K roztoku 0,8 mmol sloučeniny 111 ve 2 ml dimethylformamidu a 8 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C v jedné dávce přidá 1 mmol hydridu sodného. Roztok se mísí 1 h při teplotě 0 °C a najednou se přidá velký nadbytek methyljodidu,. Roztok se nechá ustavit na teplotu místnosti a mísit přes noc. Reakční směs se vlije do 100 ml ledové vody a extrahuje třikrát 75 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se zpětně promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují, odpaří ve vakuu a čistí velmi rychlou chromatografíí (hexany : ethylacetát v poměru 1 : 2).
Příklad 157
Sloučenina 157
-76CZ 297544 B6
NH
CN
Sloučenina 157 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 154, s nahrazením sloučeniny 135 sloučeninou 123.
Příklad 158
Sloučenina 158
NH
CN
Sloučenina 158 se připraví následujícím způsobem, jako je popsaný pro sloučeninu 155 s výchozí sloučeninou 157.
Příklad 159a
Sloučenina 159
-77CZ 297544 B6
K roztoku 1 mmol sloučeniny 129 v 50 ml chladného methanolu se přidají rozdrcená molekulová síta o rozměru 3x 10 10 m (přibližně 1 g). Směs se mísí po dobu 10 min při teplotě 0 °C a kyselina chlorovodíková se probublává reakční směsí po dobu 10 min při teplotě 0 °C. Reakční směs se nechá ustavit na teplotu místnosti a mísit přes noc. Plynný dusík se 5 min probublává reakční směsí a methanol se odstraní ve vakuu. Zbytek se vysuší ve vakuu, aby se odstranily všechny stopy kyseliny chlorovodíkové a potom se znovu smísí se 75 ml chladného methanolu. Směs se potom ochladí na teplotu 0 °C a plynný amoniak se probublává reakční směsí po dobu 10 min. Reakční směs se nechá dojít na teplotu místnosti, a potom se zahřívá 3 h při teplotě 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se plynný dusík probublává 5 min reakční směsí a směs se potom zfiltruje přes celit, odpaří ve vakuu a čistí reverzní HPLC s použitím gradientu 20 % až 80 % roztoku acetonitrilu ve vodě pufrované 0,1 % kyselinou trifluoroctovou. Acetonitril se odstraní ve vakuu a vodná fáze se lyofilizuje, aby se poskytl požadovaný produkt jako trifluoracetátová sůl.
Příklad 159b
Sloučenina 159
’H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9,21 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,22 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,62 - 7,38 (m, 4H), 7,25 - 7,05 (m, 7H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,90 - 4,65 (m, 1H), 4,24 (s, 4HÚ, 4,18 - 4,05 (m, 2H), 2,78 - 2,63 (m, 2H), 2,65 - 2,45 (m, 2H), 2,08 - 1,75 (m, 3H).
MS, LRFAB, vypočteno 591, nalezeno 592 (M+H)+.
-78CZ 297544 B6
Do roztoku 1 mmol sloučeniny 129 ve 20 ml pyridinu a 4 ml triethylaminu se při teplotě místnosti 10 min probublává sirovodík. Reakční směs se nechá mísit přes noc při teplotě místnosti. Plynný dusík se 5 min probublává reakční směsí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se vysuší ve vakuu, potom se rozpustí v 15 ml chladného acetonu. K tomuto roztoku se přidá 5 ml methyljodidu a tento roztok se zahřívá 1 h při teplotě 50 °C, potom se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 20 ml methanolu a při teplotě místnosti se přidají najednou 2 mmol octanu amonného. Reakční směs se zahřívá 2 h při teplotě 65 °C. Po ochlazení se methanol odpaří ve vakuu a zbytek se čistí reverzní HPLC s použitím gradientu 20 až 80 % roztoku acetonitrilu ve vodě pufrované 0,1 % kyselinou trifluoroctovou. Acetonitril se odstraní ve vakuu a vodná fáze se lyofilizuje, aby se poskytl požadovaný produkt jako jeho trifluoracetátová sůl.
Následující sloučeniny se připravují z příslušných výchozích látek postupy v podstatě podobnými těm, které jsou popsány výše.
Příklad 161
Sloučenina 161
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9,23 (s, 2H), 8,27 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 7,28 - 7,08 (m, 7H), 6,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,25 (s, 1H), 4,24 - 4,11 (m, 1H), 4,05 - 3,83 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H, J = 6,0, 15,6 Hz), 2,70 - 2,55 (m, 2H), 2,53 - 2,43 (m, 1H), 2,35 - 2,20 (m, 1H), 1,98- 1,90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
MS, LRFAB, vypočteno 591, nalezeno 592 (M+H)+.
Příklad 162
Sloučenina 162
-79CZ 297544 B6 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9,21 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,22 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,62 - 7,38 (m, 4H), 7,25 - 7,05 (m, 7H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,90 - 4,65 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 4,18 - 4,05 (m, 2H), 2,78 - 2,63 (m, 2H), 2,65 - 2,45 (m, 2H), 2,08 - 1,75 (m, 3H).
MS, LRFAB, vypočteno 591, nalezeno H592 (M+H)+.
Příklad 163
Sloučenina 163
‘H NMR(300 MHz, d6-DMSO): d 9,23 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 8,83 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,65 - 7,35 (m, 7H), 7,28 - 7,05 (m, 6H), 4,26 - 4,10 (m, 1H), 4,05 — 3,83 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 15,6 Hz), 2,70 - 2,55 (m, 211), 2,32-2,18 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
MS, iontový postřik, vypočteno 551, nalezeno 552 (M+H)+.
Příklad 164
Sloučenina 164
Ή NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9,22 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 8,32 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,81 - 7,65 (m, 4H), 7,65 - 7,40 (m, 4H), 7,38 - 7,05 (m, 7H), 4,25 - 4,10 (m, 1H), 4,05 - 3,85 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J = 6,0, 15,6 Hz), 2,70 - 2,55 (m, 2H), 2,54 - 2,43 (m, 1H), 2,35-2,20 (m, 1H), 1,98 - 1,90 (m, 2H), 1,89 (s, 3H).
MS, iontový postřik, vypočteno 551, nalezeno 552 (M+H)+.
-80CZ 297544 B6
Příklad 165
Sloučenina 165
’H NMR (300 MHz,6-DMSO): d 9,25 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), 8,35 (d, IH, J = 9,6 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,62 (široký s, 2H), 7,55 - 7,31 (m, 5H), 7,25 - 7,03 (m, 5H), 4,65 - 4,45 (m, IH), 3,53 (s, 3H), 3,20 - 2,82 (m, 5H).
MS, LRFAB, vypočteno 505, nalezeno 506 (M+H)+.
Příklad 166
Sloučenina 166
*H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9,23 (s, 2H), 8,99 (s, 2H), 8,26 (d, IH, J = 9,6 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,65 - 7,56 (m, 2H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 7,32 (d, IH, J = 2,4 Hz), 7,28 - 7,08 (m, 6H), 7,02 (d, IH, J = 8,4 Hz), 6,07 (s, 2H), 4,25 - 4,12 (m, IH), 4,06 - 3,85 (m, 2H), 2,85 (dd, IH, J = 6,0, 15,6 Hz), 2,68 - 2,55 (m, 2H), 2,53 - 2,43 (m, IH), 2,32-2,20 (m, IH), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
MS, LRFAB, vypočteno 557, nalezeno 558 (M+H)+.
-81 CZ 297544 B6
Příklad 167
Sloučenina 167
NMR: 9,5 (s, IH), 9,4 (s, IH), 8,4 (d, IH, J = 9,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,9 (d, 2H, 5 J = 8,0 Hz), 7,5 - 7,8 (m, 5H), 7,1 - 7,4 (m, 7H), 5,0 (m, IH), 4,0 - 4,1 (m, IH), 4,0 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,6 (m, IH), 2,9 - 3,1 (m, 4H), 2,1 - 2,3 (m, 2H), 2,0 (s, 3H).
MS vypočteno 594,3, nalezeno 594.
io Příklad 168 Sloučenina 168
NMR: 9,4 (s, IH), 8,4 (d, IH, J = 9,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,5 - 7,8 (m, 5H), 7,1 - 7,4 (m, 7H), 5,0 (m, IH), 4,0 - 4,1 (m, IH), 4,0 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,6 15 (m, 1H), 2,9 - 3,1 (m, 4H), 2,1 - 2,3 (m, 2H).
MS vypočteno 552,1, nalezeno 552.
-82CZ 297544 B6
Příklad 169
Sloučenina 169
’H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9,22 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 7,92 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,80 - 7,65 (m, 4H), 7,62 - 7,40 (m, 4H), 7,37 - 7,01 (m, 7H), 4,85 - 4,65 (m, 1H), 4,22 - 4,02 (m, 1H), 3,55 - 3,36 (m, 2H), 2,82 - 2,62 (m, 2H), 2,60 - 2,45 (m, 1H), 2,05 - 1,73 (m, 3H).
MS, LRFAB, vypočteno 509, nalezeno 510 (M+H).
Příklad 170 Sloučenina 170
NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,1 - 7,6 (m, 11H), 4,5 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,0 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J - 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,0 (d, 1H, J = 7,0 Hz).
MS M+H vypočteno 549,2, nalezeno 549.
Příklad 171 Sloučenina 171
-83CZ 297544 B6
NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,75 - 7,9 (m, 6H), 7,4 - 7,7 (m, 6H) , 7,0 - 7,2 (m, 5H) , 4,4 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 4,0 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 2,0 (m, 1H).
MS M+H vypočteno 507,3, nalezeno 507.
Příklad 172
Sloučenina 172 io
OH
NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J - 10,0 Hz), 7,6 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,5 (m, 3H), 7,0 - 7,3 (m, 8H), 6,8 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,5 (m, 3H), 4,1 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,9 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,1 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,0 (m, 1H).
MS M+H vypočteno 494,2, nalezeno 494.
-84CZ 297544 B6
Příklad 173
Sloučenina 173
NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J - 10,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,4 (s, 1H), 7,0 - 7,2 (m, 3H), 4,5 (m, 3H), 4,1 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,9 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,1 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,1 (d, 3H, J = 10,0 Hz).
MS M+H vypočteno 549,3, nalezeno 549.
Příklad 174
Sloučenina 174
NMR: 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J - 8,0 Hz), 7,6 - 7,8 (m, 4H), 7,4 - 7,6 (m, 4H), 7,0 - 7,3 (m, 4H), 6,8 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,3 (m, 1H), 4,0 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 2,9 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 2,0 (d, 1H).
MS M+H vypočteno 507,3, nalezeno 507.
-85CZ 297544 B6
Příklad 175
Sloučenina 175
MS vypočteno 494,2, nalezeno 494.
Příklad 176
Sloučenina 176
NMR (300 MHz, d6-DMSO:: d 9,23 (s, 2H), 9,04 (s, 2H), 8,57 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,42 (s, 1H),
8,32 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 8,13 (dd, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz), 7,75 - 7,40 (m, 7H), 7,25 - 7,13 (m, 4H),
7,12 - 7,05 (m, 2H), 4,48 - 4,35 (m, 1H), 3,58 - 3,42 (m, 2H), 3,10 - 2,62 (m, 4H), 2,15 - 1,95 (m, 1H).
MS, LRFAB, vypočteno 567, nalezeno 568 (M+H)+.
Příklad 177
Sloučenina 177
-86CZ 297544 B6
NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9,23 (s, 2H), 8,98 (s, 2H), 8,37 - 8,22 (m, 3H), 7,97 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,86 (s, 4H), 7,65 - 7,40 (m, 4H), 7,25 - 7,15 (m, 3H), 7,13 -7,05 (m, 2H), 4,45 - 4,25 (m, 1H), 3,62 - 3,48 (m, 2H), 3,00 - 2,86 (m, 2H), 2,85 - 2,65 (m, 2H), 2,06 - 1,92 5 (m, 1H).
MS, LRFAB, vypočteno 522, nalezeno 523 (M+H)+.
Příklad 178
Sloučenina 178
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,23 (d, 4H, J = 6 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,71 - 7,42 (m, 8H), 7,22 - 7,12 (m, 4H), 7,10-7,01 (m, 3H), 4,45 - 4,25 (m, 1H), 3,65 - 3,45 (m, 2H), 3,05 - 2,87 (m, 2H), 2,85 - 2,65 (m, 2H), 2,05 - 1,55 (m, 1H).
MS, LRFAB, vypočteno 492, nalezeno 493 (M+H)+.
-87CZ 297544 B6
Příklad 179
Sloučenina 179
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,38 - 9,21 (m, 4H), 8,28 (d, 1H, J = 10 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,70 - 7,45 (m, 5H), 7,42 (d, 2H, J 7 'Hz), 7,23 (s, 1H), 7,21 - 7,03 (m, 8H), 4,48 - 4,23 (m, 1H), 3,64 - 3,40 (m, 2H), 3,10 - 2,85 (m, 2H), 2,84 - 2,62 (m, 2H), 2,03 - 1,87 (m, 1H).
MS, LRFAB, vypočteno 507, nalezeno 508 (M+H)+.
Příklad 180
Sloučenina 180
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,23 (s, 2H), 8,95 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
8,24 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,86 (široký s, 4H), 7,83 - 7,73 (m, 1H), 7,63 - 7,43 (m, 4H), 7,25 - 7,16 (m, 4H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 4,45 - 4,30 (m, 1H), 3,63 - 3,48 (m, 2H), 3,02 - 2,88 (m, 2H), 2,87 - 2,65 (m, 2H), 2,08 - 1,93 (m, 1H).
MS, LRFAB, vypočteno 522, nalezeno 523 (M+H)+.
-88CZ 297544 B6
Příklad 181
Sloučenina 181
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,25 (s, 2H), 9,19 (s, 2H), 8,30 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,63 - 7,45 (m, 4H), 7,38 7,27 (m, 1H),
7,25 - 7,13 (m, 6H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,43 - 4,28 (m, 1H), 3,65 - 3,45 (m, 2H), 3,05 - 2,86 (m, 2H), 2,83 - 2,68 (m, 2H), 2,08 - 1,92 (m, 1H).
MS, LRFAB, vypočteno 492, nalezeno 493 (M+H)+.
Příklad 182
Sloučenina 182
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9,22 (s, 2H), 9,07 (s, 2H), 8,38 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,62 - 7,45 (m, 5H), 7,42 - 7,28 (m, 2H),
7,25 - 7,16 (m, 4H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 4,45 - 4,28 (m, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 2H), 3,05 - 2,87 (m, 2H), 2,85 - 2,68 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,02 - 1,93 (m, 1H).
MS, LRFAB, vypočteno 534, nalezeno 535 (M+H)+.
Příklad 183
Sloučenina 183
-89CZ 297544 B6
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 10,05 (s, 1H), 9,23 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 8,25 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,73 - 7,40 (m, 10H), 7,21-7,13 (m, 4H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 6H), 4,43 - 4,25 (m, 1H), 3,63 - 3,45 (m, 2H), 3,03 - 2,85 (m, 2H), 2,83 - 2,68 5 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,01-1,93 (m, 1H).
MS, LRFAB, vypočteno 534, nalezeno 535 (M+H)+.
Příklad 184 ío Sloučenina 184
NMR: 8,30 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,8 - 8,0 (m, 6H), 7,4 - 7,7 (m, 6H), 7,1 - 7,3 (m, 5H), 4,6 (m,3H), 4,1 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (s, 6H), 2,0 (m, 1H).
MS M+H vypočteno 535,3, nalezeno 535.
-90CZ 297544 B6
Příklad 185
Sloučenina 185
NMR: 8,5 (d, IH, J = 7,0 Hz), 7,8 - 8,0 (m, 6H), 7,4 - 7,7 (Μ, 6H), 7,1 - 7,3 (m, 5H), 4,6 (m, 3H), 4,0 (dd, IH, J - 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,6 (dd, IH, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,2 (s, 9H), 3,0 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,0 (m, IH).
MS M+H vypočteno 549,3, nalezeno 549.
Příklad 186
Sloučenina 186
’H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9,30 - 9,11 (m, 3H), 8,3 - 1 (široký s, 2H), 8,15 (d, IH, J = 8,4 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,86 - 7,68 (m, 2H), 7,64 - 7,48 (m, 6H), 4,30 - 4,15 (m, IH), 4,14 - 4,04 (m, 2H), 2,75 (d, 2H, J - 6,0 Hz), 1,95 - 1,82 (m, IH), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,65 - 1,46 (m, 5H), 1,42-1,32 (m, IH), 1,31 - 1,15 (m, 1 H), 1,13 - 0,93 (m, 2H), 0,92 - 0,65 (m, 4H).
MS, LRFAB, vypočteno 512, nalezeno 513 (M+H)+.
-91 CZ 297544 B6
Příklad 187
Sloučenina 187
NMR: 9,0 (s, 1H), 8,5 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,6 - 7,8 (m, 4H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,2 - 7,1 (m, 6H), 3,5 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,0 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J = 8,0 Hz).
MS vypočteno 520,1, nalezeno 520.
Příklad 188 Sloučenina 188
H2N
NMR: 9,4 (d, 1H, J - 12,0 Hz), 8,6 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,9-8,1 (m, 4H),
7,6 - 7,8 (m, 6H), 4,7 (m, 1H), 4,4 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,7 (s, 3H), 3,1 - 3,4 (m, 4H), 1,6 (d, 3H, J = 9,0 Hz).
MS M+H vypočteno 459,2, nalezeno 459.
-92CZ 297544 B6
Příklad 189
Sloučenina 189
NMR: 9,4 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,7 - 7,9 (m, 4H), 7,4 - 7,6 (m, 6H), 4,5 (m, 1H), 4,2 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,6 (s, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 3H),
1,6 (d, 3H, J = 9,0 Hz).
MS M+H vypočteno 475,1, nalezeno 475.
Příklad 190
Sloučenina 190
NMR: 8,4 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,7 - 7,9 (m, 4H), 7,4 - 7,6 (m, 6H), 4,7 (m, H), 4,5 (s, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,1 - 3,2 (m, 3H), 2,9 (s, 6H), 1,3 (d, 3H, J = 9,0 Hz).
MS M+H vypočteno 459,2, nalezeno 459.
Příklad 191 Sloučenina 191
-93CZ 297544 B6
NMR: 9,3 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 9,1 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,4 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,7 - 8,0 (m, 4H), 7,3 - 7,6 (m, 5H), 4,6 (s, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,1 (s, 9H), 2,9 - 3,1 (m, 3H), 1,6 (d, 3H, J = 9,0 Hz).
MS M+H vypočteno 501,1, nalezeno 501.
Příklad 192
Sloučenina 192
MS, APCI, vypočteno 392, nalezeno 393 (M+H)+.
Příklad 193
Sloučenina 193
MS, APCI, vypočteno 392, nalezeno 393 (M+H)+.
-94CZ 297544 B6
Příklad 194
Sloučenina 194
NMR: 9,4 (d, 1H, J - 12,0 Hz), 8,6 (d, 1H, J - 10,0 Hz), 8,0 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,7 (d, 2H,
J = 9,0 Hz), 7,3 - 7,6 (m, 6H), 7,0 - 7,2 (m, 2H), 4,2 (m, 3H), 4,0 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz),
3,6 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 2,0 (m, 1H), 1,6 (m, H), 1,1 - 1,3 (m, 8H).
MS M+H vypočteno 473,1, nalezeno 473.
o
Příklad 195
Sloučenina 195
Příklad 196
Sloučenina 196
-95CZ 297544 B6
Příklad 197
Sloučenina 197
BOCNH O
K míšenému roztoku 8,9 g (50 mmol) soli kyseliny octové methylesteru kyseliny (R)-3-aminomáselné a 21 ml (150 mmol) triethylaminu v chladném dichlormethanu se při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou přidá po kapkách 21,8 g (100 mmol) terc-dibutylkarbonátu. Pak se přidá asi 50 mg dimethylaminopyridinu a směs se nechá přes noc mísit při teplotě místnosti. V tomto bodě se směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfíltruje a odpaří. Surový produkt se chromatografuje (eluentem je 20 až 40 % roztok ethylacetátu v hexanech), aby se dostala sloučenina 197.
’H NMR (CDC13, d): 4,92 (bs, 1H), 3,96 (bm, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,45 - 2,37 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), l,16(d,J = 7,9Hz, 3H).
Příklad 198
Sloučenina 198
BOCNH O
OMe
K míšenému roztoku 2,00 g (9,21 mmol) sloučeniny 197 v 50 ml chladného tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C pod dusíkovou atmosférou přidá po kapkách 25,8 ml 1M roztoku hexamethyldisilazanu lithného v tetrahydrofuranu. Směs se potom ohřeje na 30 min na -20 až -25 °C a pak ochladí zpět na -78 °C. Pak se po kapkách přidá roztok 5,41 g (23 mmol) 3-kyanobenzylbromidu v chladném tetrahydrofuranu a výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti Po 1 h při teplotě místnosti se směs prudce ochladí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a většina tetrahydrofuranu se odpaří ve vakuu. Zbytek se vpraví do dichlormethanu a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfíltruje a odpaří. Surový produkt se čistí velmi rychlou chromatografíi (eluentem je 25 % roztok ethylacetátu v hexanech). Polotuhý zbytek se potom titruje 20 % roztokem ethylacetátu v hexanech a bílá pevná látka se odfiltruje. Filtrát se potom odpaří ve vakuu, aby se dostala sloučenina 198.
’H NMR (CDCI3, d): 7,25 - 7,50 (m, 4H), 5,21 (bd, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,07 - 2,73 (m, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,14 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
-96CZ 297544 B6
Příklad 199
Sloučenina 199
K míšenému roztoku 4,20 g (12,7 mmol) sloučeniny 198 v 10 ml dichlormethanu se pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti přidá 20 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se nechá mísit přes noc při teplotě místnosti a potom odpařit ve vakuu, aby se dostalo 4,20 g sloučeniny 199 jako soli kyseliny trifluoroctové.
*H NMR (DMSO-d6, d): 8,07 (bs, 1H), 7,73 - 7,43 (m, 4H), 3,50 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,05 - 2,82 (m, 3H), 1,48 1,23 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Alternativně se může sloučenina 4 připravit způsobem ukázaným níže:
Příklad 200
Sloučenina 200
PhCH2OCONH O
K míšenému roztoku 6,98 g (39,4 mmol) soli kyseliny octové methylesteru kyseliny D-3-aminomáselné ve 40 ml dichlormethanu se přidá 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pak se po kapkách přidá 9,0 ml (63 mmol) benzylchloroformiátu a směs se nechá důkladně mísit při teplotě místnosti. Po 3 h se organická vrstva oddělí a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surový produkt se chromatografuje (eluentem je 10 % ethylacetát v chloroformu), aby se dostala sloučenina 200.
'H NMR (CDC13, d): 7,40 - 7,22 (m, 5H), 5,25 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,53 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,23 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 201 Sloučenina 201
PhCH2OCONH O
OMe
K míšenému roztoku 3,45 g (13,71 mmol) sloučeniny 200 ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C pod dusíkovou atmosférou po kapkách přidá 41,2 ml l,0M roztoku LHMDS. Směs se potom ohřeje na 30 min na -20 °C a potom znovu ochladí na -78 °C. Pak se po kapkách přidá roztok 4,51 g (23,0 mmol) 3-kyanbenzylbromidu v chladném tetrahydrofuranu a výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1 h při teplotě místnosti se směs prudce ochladí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a většina tetrahydrofuranu se odpaří ve vakuu. Odparek se vpraví do dichlormethanu a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem
-97CZ 297544 B6 sodným, zfíltruje a odpaří. Surový produkt se čistí velmi rychlou chromatografii (eluentem je 30% ethylacetát v hexanech). Polotuhý pevný zbytek se potom titruje 20% roztokem ethylacetátu v hexanech a bílá pevná látka se odfiltruje. Filtrát se potom odpaří ve vakuu na sloučeninu 201.
'H NMR (CDC13, d): 7,20 - 7,65 (m, 9H), 5,57 (bd, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,07-2,75 (m, 3H), 1,16 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 202
Sloučenina 199
H2N C
Or
CN
K míchanému roztoku 2,6 g (7,1 mmol) sloučeniny 201 ve 25 ml ethanolu se přidá 520 mg 10 % palladia na uhlíku. Směs se míchá při teplotě místnosti 3 h ve vodíkové atmosféře za tlaku 100 kPa. Směs se potom filtruje přes přepážku z celitu, aby se odstranil katalyzátor. Filtrát se potom odpaří ve vakuu, aby se dostalo 1,45 g sloučeniny 201.
Příklad 203
Sloučenina 203
384 mg (1,8 mmol) 3'-pyridyMl-fenylkarbonylchloridu (sloučenina 224, připravená podle příkladu 224) se při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou v jedné dávce přidá k roztoku 373 mg (1,6 mmol) soli sloučeniny 199 s kyselinou trifluoroctovou a 0,67 ml (4,8 mmol) triethylaminu v 5,0 ml čistého ethanolu. Směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom odpaří ve vakuu a surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu (eluentem je 70 % roztok ethylacetátu v hexanech), aby se poskytla sloučenina 203.
H NMR (CDCI3, d): 8,88 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 7,85 - 8,00 (m, 7,70 (m, 2H) [přesná citace], 7,57 - 7,33 (m, 6H), 4,51 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,10 - 2,82 (m, 3H), 1,28 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 204 Sloučenina 204
-98CZ 297544 B6
Acylace sloučeniny 199 podle postupu příkladu 203 s nahrazením sloučeniny 228 4 -pyridyl-4— fenylkarbonylchloridem (sloučenina 231 připravená podle příkladu 231) poskytne po zpracování a chromatografií sloučeninu 204.
Ή NMR (CDC13, d): 8,70 (m, 2H), 8,02 - 7,65 (m, 4H), 7,57 - 7,32 (m, 7H), 4,50 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,10 - 2,83 (m, 3H), 1,30 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 205
Sloučenina 205
Acylace sloučeniny 199 podle postupu příkladu 203 provedená spíše v dichlormethanu než v čistém ethanolu a. s nahrazením 3'-pyridyl-4~fenylkarbonylchloridu 4-bifenylkarbonylchloridem, poskytne po zpracování a chromatografií sloučeninu 205.
’H NMR (CDCI3, d): 7,93 (m, 2H), 7,73 - 7,30 (m, 12H), 4,50 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,10 - 2,83 (m, 3H), 1,26 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 206 Sloučenina 206
Acylace sloučeniny 199 podle postupu příkladu 203 s nahrazením 3 '-pyridyl^l-fenylkarbonylchlondu 2-bifenylkarbonylchloridem poskytne po zpracování a chromatografií sloučeninu 206.
Ί1 NMR (CDCh, d): 7,55 - 7,27 (m, 5H), 7,07 (m, 2H), 6,85 - 6,66 (m, 5H), 4,44 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,05 - 2,80 (m, 3H), 1,23 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 207
Sloučenina 207
-99CZ 297544 B6
381 mg (2,21 mmol) kyseliny m-perchlorbenzoové se při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou přidá k roztoku 608 mg (1,47 mmol) sloučeniny 204 v 10 ml dichlormethanu. Výsledná směs se nechá mísit přes noc při teplotě místnosti. V tomto bodě se směs zředí dichlormethanem a promyje 5 % roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, aby se dostala sloučenina 207.
MS: M+ + H4 (vypočteno) = 430, nalezeno (FAB) = 430.
Příklad 208 Sloučenina 208
124 mg (0,72 mmol) kyseliny m-perchlorbenzoové se při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou přidá k roztoku 150 mg (0,36 mmol) sloučeniny 203 v 10 ml dichlormethanu. Výsledná směs se nechá mísit přes noc při teplotě místnosti. V tomto bodě se směs zředí dichlormethanem a promyje 5 % roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, aby se dostala sloučenina 208.
'H NMR (CDCfi, d): 8,57 (m, IH), 8,30 (m, IH), 7,95 (m, 2H), 7,73 - 7,35 (m, 9H), 4,50 (m, IH), 3,68 (s, 3H), 3,07 —2,85 (m, 3H), 1,20 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 209 Sloučenina 209
Do roztoku 480 mg sloučeniny 207 v 5 ml chladného methanolu obsahujícího molekulová síta o rozměru 3 x IO“10 m (asi 50 mg pelet) se 2 min při teplotě místnosti probublává plynná kyselina chlorovodíková. Směs se nechá přes noc mísit při teplotě místnosti a potom se odpaří, ve vakuu. Ke směsi zahřívané 1 h pod zpětným chladičem se přidá 5 ml 7N roztoku amoniaku v methanolu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a surový produkt se čistí reverzní HPLC (CH3CN/voda, 0,1 % kyselina trifluoroctová, gradient 10 % až 100 % CH3CN) a frakce se lyofílizují, aby se dostala sloučenina 209.
’H NMR (methanol-d4, d): 8,42 (m, 2H), 8,00 - 7,85 (m, 6H), 7,68 - 7,47 (m, 4H), 4,47 (m, IH), 3,60 (s, 3H), 3,18 - 3,00 (m, 3H), 1,33 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
-100CZ 297544 B6
MS s M+ + H+ (vypočteno) = 447, nalezeno (FAB) = 447.
Příklad 210
Sloučenina 210
Ošetření sloučeniny 203 podobným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 209, poskytne po čištění reverzní HPLC sloučeninu 210.
*H NMR (DMSO-d4, d): 9,36 (m, 3H), 8,50 - 8,27 (m, 2H), 8,00 - 7,80 (m, 3H), 7,80 - 7,40 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,13-2,81 (m, 3H), 1,25 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
MS: M+ : H+ (vypočteno) = 431, nalezeno (FAB) = 431.
Příklad 211
Sloučenina 211
Ošetření sloučeniny 204 podobným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 209, poskytne po čištění reverzní HPLC sloučeninu 211.
Příklad 212
Sloučenina 212
Ošetření sloučeniny 205 podobným způsobem, jako je uvedeno výše v příkladu 209, poskytne po čištění reverzní HPLC sloučeninu 212.
’H NMR (DMSO-d6, d): 9,30 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,05 - 7,40 (m, 12H), 4,46 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,20 - 2,97 (m, 3H), 1,28 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
-101 CZ 297544 B6
MS: M+ H+ (vypočteno) = 430, nalezeno (FAB) = 430.
Příklad 213
Sloučenina 213
Ošetření sloučeniny 208 podobným způsobem, jako je uvedeno výše v příkladu 209, poskytne po čištění reverzní HPLC sloučeninu 213.
’H NMR (methanol-d4, d): 8,67 (m, 1H), 8,50-8,35 (m, 2H), 8,00 - 7,78 (m, 5H), 7,72 - 7,48 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,16 - 3,05 (m, 3H), 1,32 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
MS: M+ H+ (vypočteno) = 447, nalezeno (FAB) = 447.
Příklad 214
Sloučenina 214
Do roztoku 498 mg (1,21 mmol) sloučeniny 203 v 5,0 ml pyridinu a 1,0 ml triethylaminu se 2 min probublává plynný sirovodík. Výsledná směs se nechá mísit přes noc při teplotě místnosti a potom se pod proudem dusíku odpaří do sucha. Zbytek se vpraví do 5 ml dichlormethanu a přidá se 5 ml methyl jodidu. Směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem, nechá ochladit na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu. Zbytek se vpraví do 5 ml chladného methanolu a přidá se 300 mg octanu amonného. Výsledná směs se 3 h vaří pod zpětným chladičem a potom odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí reverzní HPLC (CH3CN/voda, 0,1 % kyselina trifluoroctová, gradient 10 % až 100 % CH3CN) a frakce obsahující produkt se lyofilizují, aby se dostala sloučenina 214.
'H NMR (methanol—d4, d): 9,35 (s, 1H), 8,92 (m, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,08 - 7,92 (m, 4H), 7,66 - 7,50 (m, 4H), 4,50 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,15 - 3,02 (m, 3H), 1,34 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
MS: M+ (vypočteno) = 445, nalezeno (FAB) = 445.
Příklad 215
Sloučenina 215
-102CZ 297544 B6
Ošetření sloučeniny 204 podobným způsobem, jako je uvedeno výše v příkladu 214 pro sloučeninu 203, poskytne po čištění reverzní HPLC sloučeninu 215.
'H NMR (DMSO-d6, d): 9,05 (m, IH), 8,55 (m, 3H), 8,20 - 7,97 (m, 5H), 7,65 - 7,47 (m, 4H), 4,33 (s, 3H), 4,10 (m, IH), 3,13 (s, 3H), 3,13 - 2,90 (m, 3H), 1,27 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
MS: M+ (vypočteno) = 445, nalezeno (FAB) = 445.
Příklad 216
Sloučenina 216
Ošetření sloučeniny 206 podobným způsobem, jako je uvedeno výše v příkladu 214 pro sloučeninu 203, poskytne po i čištění reverzní HPLC sloučeninu 216.
Příklad 217
Sloučenina 217
K míšenému roztoku 12,4 ml 0,5M methoxidu sodného v methanolu se přidá hydrochlorid hydroxylaminu. Jakmile se pevná látka rozpustí, roztok se při teplotě místnosti přidá k roztoku 530 mg (1,24 mmol) sloučeniny 207 v 5 ml methanolu. Výsledná směs se nechá mísit přes noc pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti. V tomto bodě se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a produkt se čistí velmi rychlou chromatografii (eluentem je 10% methanol v dichlormethanu). Frakce obsahující produkt se odpaří ve vakuu a zbytek se potom lyofilizuje z vody, aby se dostala sloučenina 217.
-103 CZ 297544 B6 'H NMR (CDC13, d): 9,60 (s, 1H), 8,60 - 7,10 (m, 12H), 5,80 (bs, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,45 (s, 3H), 3,15-2,80 (m, 3H), 1,15 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
MS: M+ +H+ (vypočteno) = 463, nalezeno (FAB) = 463.
Příklad 218 Sloučenina 218
Ošetření sloučeniny 208 podobným způsobem, jako je uvedeno výše v příkladu 217 pro sloučeninu 207, poskytne po čištění velmi rychlou chromatografií sloučeninu 218.
‘H NMR (methanol-d4, d): 8,69 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,00 - 7,75 (m, 5H), 7,72 - 7,25 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 3,57 (9s, 3H), 3,15 - 2,95 (m, 3H), 1,33 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
MS: M++}T (vypočteno) = 463, nalezeno (iontový postřik) = 463.
Příklad 219 Sloučenina 219
K míšenému roztoku 319 mg (0,77 mmol) sloučeniny 204 ve 4 ml směsi methanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1 : 1 se přidá 10 ml IN hydroxidu sodného. Výsledná směs se nechá mísit 2 h při teplotě místnosti a potom okyselí 12 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Pevný produkt sloučeniny 219 se odfiltruje a vysuší ve vakuu.
'H NMR (CDC13, d): 9,30 (bs, 1H), 8,50 (bs, 1H), 8,30 - 7,80 (m, 6H), 7,65 - 7,28 (m, 5H), 4,40 (m, 1H), 3,20 - 2,85 (m, 3H), 1,33 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
Příklad 220
Sloučenina 220
-104CZ 297544 B6
K suspenzi sloučeniny 219 v 10 ml chladného dichlormethanu se při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou přidá po kapkách 0,11 ml (0,77 mmol) triethylaminu. Po 10 min se po kapkách přidá 0,77 ml (0,77 mmol) izopropylchlorformiátu. Po 30 min se přidá 31 mg DMAP a směs se nechá přes noc mísit při teplotě místnosti. V tomto bodě se směs zředí dichlormethanem a promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří.. Surový produkt se chromatografuje 40% ethylacetátem v hexanech a následně 70% ethylacetátem v hexanech, aby se dostala sloučenina 220.
MS: M+ + H+ (vypočteno) = 442, nalezeno (iontový postřik) = 442.
Příklad 221
Sloučenina 221
Ošetření sloučeniny 220 podobným způsobem, jako je uvedeno výše v příkladu 214 pro sloučeninu 203, poskytne po čištění reverzní HPLC sloučeninu 221.
’H NMR (DMSO-d6, d): 9,28 (m, 1H), 9,00 (m, 3H), 8,53 (m, 1H), 8,23 - 7,92 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,32 (s, 3H), 3,14 - 2,93 (m, 3H), 1,25 (m, 3H), 0,99 (m, 3H), 0,87 (m, 3H).
MS: M+ (vypočteno) = 473, nalezeno (FAB) = 473.
Příklad 222
Sloučenina 222
7,0 g (31 mmol) ethyl-4-brombenzoátu se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá 1,0 g (1,0 mmol) trifenylfosfinpalladia (Pd(Ph3P)4), 592 mg (1,8 mmol) triethylamintetrabutylamoniumbromidu, 3,4 g (61 mmol) práškovaného hydroxidu sodného a 3,0 g diethyl— (3-pyridyl)boranu. Výsledná směs se vaří 2,5 h pod zpětným chladičem, nechá se ochladit na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu. Surový produkt se vpraví do methanolu a chromatografuje (eluentem je gradient 50 % ethylacetátu v hexanech až 70 % ethylacetátu v hexanech), aby se po odpaření rozpouštědla dostala sloučenina 222.
-105CZ 297544 B6 'H NMR (CDC13, d): 8,83 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,90 - 7,30 (m, 3H), 4,34 (m, 2H), 1,37 (m,3H).
Příklad 223
Sloučenina 223
25,5 ml 1,0 N hydroxidu sodného se po kapkách při teplotě místnosti přidá k míšenému roztoku 2,7 g (12 mmol) sloučeniny 222 ve 21 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 1 : 1. Po 3 h se přidá 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové a bílá sraženina se odfiltruje. Pevná látka se vysuší ve vakuu, aby se dostala sloučenina 223.
’H NMR (DMSO-d6, d): 8,90 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,05 - 7,80 (m, 4H), 7,50 (m, 1H).
Příklad 224
Sloučenina 224
ml thionylchloridu se přidá k 1,3 g sloučeniny 223, Výsledná směs se 2 h vaří pod zpětným chladičem a potom odpaří ve vakuu, aby se dostala sloučenina 224.
MS: M+ (vypočteno) = 217, nalezeno (El) = 217.
Příklad 225
Sloučenina 225
Směs 10 g (65 mmol) methylkumalátu, 35 ml (325 mmol) 4-vinylpyridinu a 25 g 10 % palladia na uhlíku ve 200 ml mesitylenu se zahřívá 30 h při 200 °C. V tomto bodě se směs nechá ochladit a zfiltruje přes celit promytím chloroformem. Většina rozpouštědla se potom odpaří ve vakuu a zbývající tekutina se chromatografuje (eluentem je gradient 50 % ethylacetát v hexanech až 70 % ethylacetát v hexanech), aby se dostala sloučenina 225.
MS: M+ (vypočteno) = 213, nalezeno (El) = 213.
Příklad 226
Sloučenina 226
-106CZ 297544 B6
Zpracování sloučeniny 229 s hydroxidem sodným ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu, jako v příkladu 227 poskytne sloučeninu 230.
MS: M+ (vypočteno) = 199, nalezeno (El) = 199.
Příklad 231
Sloučenina 231
Zpracování sloučeniny 230 s refluxovaným thionylchloridem jako v přikladu 228 poskytne sloučeninu 231.
MS: M+ (vypočteno) = 217, nalezeno (El) = 217.
Příklad 232
Sloučenina 232
Zpracování sloučeniny 230 podobným způsobem jako v případě sloučeniny 203 v příkladě 214 popsaném výše, poskytne po čištění reverzní chromatografií (RP HPLC) sloučeninu 232.
'H NMR (MeOH, d4): 9,35 (s, 1H), 8,90 (m, 2H), 8,45 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,11 - 7,92 (m, 4H), 7,68 - 7,46 (m, 5H), 7,27 7,10 (m, 6H), 4,50 (s, 3H), 4,40 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,05 (m, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,00 (m, 2H).
Příklad 233 Sloučenina 233
CN
Hydrolýza sloučeniny 230 hydroxidem sodným ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu způsobem z příkladu 223 poskytne po zpracování sloučeninu 233.
MS: M+ + H3 (vypočteno) = 490, nalezeno (FAB) = 490.
-107CZ 297544 B6
Příklad 234
Sloučenina 234
Ph^^V7^ OH nh Ά
Zpracování sloučeniny 233 podobným způsobem jako sloučeniny 203 v příkladu 214 popsaném výše poskytne, po čištění reverzní chromatografií (RP HPLC), sloučeninu 234.
’H NMR (MeOH, d4): 9,38 (s, 1H), 8,90 (m, 2H), 8,47 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,11 - 7,92 (m, 4H), 7,68 - 7,46 (m, 5H), 7,26 - 7,10 (m, 6H), 4,50 (s, 3H), 4,38 (m, 1H), 3,12 - 2,97 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
Acylace sloučeniny 229 podle příkladu 203 pro sloučeninu 224 poskytuje po zpracování a chromatografii sloučeninu 230.
MS: M+ (vypočteno) = 503, nalezeno (El) = 503.
Molekuly zde popsané inhibují krevní koagulaci na základě jejich schopnosti inhibovat předposlední enzym v koagulační kaskádě, faktor Xa, spíše než trombin. Inhibován je jak volný faktor Xa, tak faktor Xa seskupený v komplexu protrombinázy (faktor Xa, faktor Va, vápník a fosfolipid).
Inhibice faktoru Xa se dosáhne přímou tvorbou komplexu mezi inhibitorem a enzymem a tudíž je nezávislá na plasmatickém kofaktoru antitrombinu III. Účinné inhibice faktoru Xa se dosáhne podáním sloučenin buď orálním podáním, kontinuální intravenózní infúzí, intravenózním podáním v jedné dávce nebo některou jinou parenterální cestou, kterou se dosáhne požadovaného účinku zabránění tvorbě trombinu z protrombinu indukované faktorem Xa.
Antikoagulační léčba je indikována k ošetřování a profylaxi různých trombotických stavů jak venózního, tak arteriálního řečiště (venózní a arteriální vaskulatury). V arteriálním systému je abnormální tvorba trombů spojena zejména s tepnami koronárního, cerebrálního a periferního řečiště. Choroby spojené s trombotickým ucpáním těchto cév v první řadě zahrnují akutní infarkt myokardu (AIM), nestabilní anginu pectoris, tromboembolii, akutní uzávěr cév spojený s trombolytickou terapií a perkutánní transluminální koronární angioplastiku (PTCA), přechodný záchvat ischemie, mrtvici, intermitentní klaudikaci (občasné kulhání) a bypass koronárních (CABG) nebo periferních artérií. Chronická antikoagulační léčba může být také užitečná při zabránění zúžení lumenu cév (restenóza), která se často vyskytuje následně po PTCA a CABG, a při udržování cévní přístupnosti u pacientů s dlouhodobou hemodialýzou. Co se týče venózního řečiště, patologická tvorba trombů se vyskytuje často u žil dolních končetin následně po operacích břicha, kolene a kyčle (rozsáhlá žilní trombóza - deep vein trombosis DVT). DVT dále činí pacienta náchylným k více rizikové plicní tromboembolii. Systémová diseminovaná intravaskulámí koagulopathie (DIK) se obvykle vyskytuje v obou cévních systémech u septického šoku, určitých virových infekcí a nádoru. Tento stav se vyznačuje rychlou spotřebou koagulačních faktorů a jejich plazmatických inhibitorů, což má za následek tvorbu život ohrožujících sraženin v mikrocirkulaci různých orgánových systémů. Indikace projednané výše zahrnují některé, ale ne všechny, z možných klinických situací, při kterých je antikoagulační léčba opodstatněna. Zkušení v této oblasti si jsou dobře vědomi okolností vyžadujících buďto akutní, nebo chronickou antikoagulační léčbu.
- 108CZ 297544 B6
Tyto sloučeniny se mohou použít samy nebo v kombinaci s jinou diagnostickou, antikoagulační, antiagregační nebo fibrinolytickou účinnou látkou. Například podání inhibitorů faktoru Xa ve spojení se standardním heparinem, nízkomolekulámím heparinem, přímými inhibitory trombinu (tj. hirudin), aspirinem, antagonisty fibrinogenových receptorů, streptokinázou, urokinázou a/nebo tkáňovým aktivátorem plazminogenu může mít za následek větší antitrombotickou nebo trombolytickou účinnost nebo aktivitu. Sloučeniny popsané v tomto dokumentu se mohou podávat k ošetření trombotických komplikací u různých živočichů, jako například primátů, včetně lidí, ovcí, koní, krav, prasat, psů, krys a myší. Inhibice faktoru Xa je užitečná nejen při antikoagulační léčbě jedinců s trombotickými stavy, ale je užitečná vždy, jestliže se požaduje inhibovat krevní koagulaci, jako například k zabránění koagulace skladované krve a k zabránění koagulace jiných biologických vzorků určených k testování nebo ke skladování. Tudíž se může některý inhibitor faktoru Xa přidat nebo spojit s nějakým médiem, které obsahuje nebo by mohlo obsahovat faktor Xa a je ve kterém je žádoucí inhibice krevní koagulace.
Kromě jejich použití v antikoagulační léčbě mohou inhibitory faktoru Xa najít užitek při ošetřování nebo prevenci jiných onemocnění, při kterých hraje tvorba trombinu patologickou roli. Například se trombin ukázal být jednou z příčin morbidity a úmrtnosti takových chronických a degenerativních onemocnění, jako je artritis, rakovina, atheroskleróza a Alzheimerova choroba, na základě schopnosti řídit mnoho různých typů buněk prostřednictvím specifického členění a aktivaci trombinového receptorů na povrchu buňky. Inhibice faktoru Xa bude účinně blokovat tvorbu trombinu a tudíž neutralizovat některé patologické účinky trombinu na různé typy buněk.
Podle dalšího znaku vynálezu se poskytuje použití sloučeniny podle tohoto vynálezu pro výrobu léčiva pro ošetřování patologických účinků trombinu, například stavů zde popsaných.
Tento vynález také zahrnuje ve svém rozsahu farmaceutické prostředky, které obsahují nejméně jednu ze sloučenin obecného vzorce I ve spojení s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou nebo potahem.
V praxi se mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu obvykle podat parenterálně, intravenózně, subkutánně, intramuskulámě, lokálně, nasálně, intraperitoneálně, rektálně nebo orálně.
Produkty podle vynálezu mohou být ve formách umožňujících podání nej výhodnější cestou a vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících nejméně jeden produkt podle tohoto vynálezu, které jsou vhodné pro použití v humánní nebo veterinární medicíně. Tyto prostředky se mohou připravit podle obvyklých způsobů, použitím jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných adjuvancií nebo excipientů. Adjuvancia zahrnují, mimo jiné, ředidla, sterilní vodná prostředí a různá netoxická organická rozpouštědla. Prostředky mohou být ve formě tablet, pilulek, granulí, prášků, vodných roztoků nebo suspenzí, injekčních roztoků, elixírů nebo sirupů a mohou obsahovat jednu nebo více látek zvolených ze skupiny zahrnující sladidla, ochucovadla, barviva nebo stabilizátory, za účelem získat farmaceuticky přijatelné přípravky.
Volba rozpouštědla a obsahu účinné látky v rozpouštědle se obvykle určuje v závislosti na rozpustnosti a chemických vlastnostech produktu, konkrétním způsobu podáni a opatřeních dodržovaných ve farmaceutické praxi. Například při přípravě tablet se mohou použít excipienty, jako například laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a rozvolňující činidla, jako například škrob, alginové kyseliny a některé komplexní křemičitany spojené s vlhčivy, jako například stearanem hořečnatým, laurylsíranem sodným a talkem. K přípravě tobolky se výhodně použije laktóza a vysokomolekulámí polyethylenglykoly. Použijí-li se vodné suspenze, mohou obsahovat emulgující činidla nebo činidla usnadňující vznik suspenze. Mohou se také použít ředidla, jako například sacharóza, ethanol, polyethylenglykol, propylenglykol, glycerol a chloroform nebo jejich směsi.
-109CZ 297544 B6
K parenterálnímu podání se používají emulze, suspenze nebo roztoky produktů podle tohoto vynálezu v rostlinném oleji, například sezamovém oleji, podzemnicovém oleji nebo olivovém oleji, nebo vodně-organické roztoky, jako například voda a propylenglykol, organické estery pro injekci, jako například ethyloleát, stejně jako sterilní vodné roztoky farmaceuticky přijatelných solí. Roztoky solí produktů podle tohoto vynálezu jsou zvlášť užitečné pro podání intramuskulámí nebo subkutánní injekcí. Vodné roztoky, které také zahrnují roztoky solí v čisté destilované vodě se mohou použít k intravenóznímu podání s podmínkou, že jejich pH se vhodně upraví, že se rozumně pufrují a izotonizují dostatečným množstvím glukózy nebo chloridu sodného a že se sterilizují zahřátím, zářením nebo mikrofiltrací.
Vhodné prostředky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravit obecnými způsoby. Například se sloučeniny tohoto vynálezu mohou rozpustit nebo suspendovat ve vhodné nosné látce k použití v rozprašovači nebo v suspenzi nebo roztoku aerosolu, nebo se mohou absorbovat či adsorbovat na vhodnou pevnou nosnou látku k použití v inhalátoru suchého prášku.
Pevné prostředky k rektálnímu podání zahrnují čípky, připravené známými způsoby a obsahují nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I.
Procenta účinné složky v prostředcích tohoto vynálezu se mohou lišit za požadavku, že by měly obsahovat takový podíl, ktefym se má dosáhnout výhodného dávkování. Samozřejmě, že některé jednotné dávkové formy se mohou podávat v přibližně stejnou dobu. Použitá dávka bude určena lékařem a bude závislá na požadovaném terapeutickém účinku, cestě podání, době léčby a na stavu pacienta. U dospělého jsou dávky obvykle přibližně 0,01 až přibližně 100, přednostně přibližně 0,01 až přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně inhalačně, přibližně 0,01 až přibližně 100, přednostně přibližně 0,1 až přibližně 70, zvláště 0,5 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně perorálně a přibližně 0,01 až přibližně 50, přednostně přibližně 0,01 až přibližně 10 mg/kg denně intravenózně. V každém konkrétním případě budou dávky určeny podle faktorů charakteristických pro ošetřovaný subjekt, jako je například věk, hmotnost, celkový zdravotní stav a jiné charakteristiky, které mohou ovlivnit účinnost léčivého produktu.
Produkty podle tohoto vynálezu se mohou podávat tak často, jak je nutné, aby se dosáhl požadovaný terapeutický účinek. Někteří pacienti mohou rychle odpovídat na vyšší nebo nižší dávku a mohou užívat mnohem slabší adekvátní udržovací dávky. Pro jiné pacienty může být nutná dlouhotrvající léčba v podílu 1 až 4 dávky denně podle fyziologických požadavků každého konkrétního pacienta. Obvykle se účinný produkt může podávat perorálně jednou až čtyřikrát denně. To se obejde bez řečení, že pro jiné pacienty bude nutné předepsat ne více než jednu nebo dvě dávky denně.
Sloučeniny v oblasti vynálezu projevují výrazné farmakologické účinky podle zkoušek popsaných v literatuře a níže, a jejich výsledky se považují za korelující k farmakologickému účinku u lidí a jiných savců.
Enzymové zkoušení
Schopnost sloučenin tohoto vynálezu působit jako inhibitory faktoru Xa, trombinu, trypsinu, tkáňového aktivátoru plasminogenu (t-PA), urokinázového aktivátoru plazminogenu (u-PA), plasminu a aktivovaného proteinu C se hodnotí určením koncentrací inhibitoru, který za použití čištěných enzymů způsobí 50 % ztrátu enzymové aktivity (IC50).
Všechny enzymové zkoušky se provádějí při teplotě místnosti na mikrotitrační plotně s 96 jamkami s použitím konečné koncentrace enzymu 1 nM. Koncentrace faktoru Xa a trombinu se určí titrací aktivní části a koncentrace všech ostatních enzymů jsou založeny na koncentraci proteinu dodaného výrobcem. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se rozpustí v dimethylsulfoxidu, zředí jejich příslušnými pufry a zkouší při konečné koncentraci dimethylsulfoxidu 1,25 %. Ředění sloučenin se přidají do jamek obsahujících pufr a enzym a předem se nechají 5 až 30 min
-110CZ 297544 B6 ustavit do rovnováhy. Přidáním substrátu začnou enzymové reakce a zabarvení vzniklé hydrolýzou substrátů peptid-p-nitranilidů se 5 min nepřetržitě monitoruje při 405 nm na snímači Vmax pro mikrotitrační plotny (Molecular Devices). Za těchto podmínek se ve všech zkouškách upotřebí méně než 10 % substrátu. Počáteční měřené rychlosti se použijí k výpočtu množství inhibitoru, který způsobí 50% snížení kontrolní rychlosti (IC5o). Zjevné hodnoty K, se potom stanoví podle Cheng-Prusoffova vztahu (IC50 = Kj [1+[S]/Km] za předpokladu kinetiky kompetitivní inhibice.
Další zkoušení in vitro se může použít ke zjištění účinnosti sloučenin podle tohoto vynálezu v normální lidské plazmě. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas je zkouška koagulace založené na účasti plazmatických faktorů, která závisí na tvorbě faktoru Xa in šitu, jeho nahromadění v protrombinázovém komplexu a následné tvorbě trombinu a fíbrinu, která nakonec poskytne tvorbu sraženiny jako konečný bod zkoušení. Toto zkoušení se běžně používá ke klinickému monitorování ex vivo účinků běžně používaného antikoagulačního léčiva heparinu, stejně jako přímého působení antitrombinových látek, které se podrobují klinickému zkoušení. Tedy účinnost v tomto zkoušení in vitro se považuje za náhradní ukazatel pro testování antikoagulační aktivity in vivo.
Zkoušení koagulace založené na účasti faktorů lidské krevní plazmy
Aktivované parciální tromboplastinové koagulační časy se dvakrát stanoví na přístroji MLA Elektra 800. Objem 100 1 odebrané normální lidské plazmy s citrátem (George King Biomedical) se přidá do kyvety obsahující 100 1 sloučeniny podle vynálezu v pufru Tris/NaCl (s hodnotou pH 7,5) a umístí do přístroje. Po době 3 min zahřívání přístroje se automaticky přidá 1001 aktivovaného cefaloplastinového činidla (Actin, Dade) a následně 100 1 0,035 M CaCl2 k započetí srážecí reakce. Tvorba sraženiny se stanoví spektrofotometricky a měří se v sekundách. Účinnost sloučeniny se kvantifikuje jako koncentrace požadovaná ke zdvojnásobení kontrolního koagulačního času měřeného v krevní plazmě v nepřítomnosti sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou také hodnotit in vivo na antitrombotický účinek na dvou náležitě stanovených zvířecích experimentálních modelech akutní vaskulámí trombózy. Ke znázornění antitrombotické aktivity těchto sloučenin u žilní a arteriální trombózy člověka na charakteristických zvířecích modelových příkladech se v uvedeném pořadí používá model trombózy jugulámí žíly králíka a model trombózy tepny karotidy u krysy.
Experimentální model žilní trombózy králíka in vivo
Je to dobře popsaný model venózní trombózy s tvorbou fíbrinového trombu, který je validován v literatuře a který se ukázal být citlivý na některá antikoagulační léčiva včetně heparinu (Holst J., Lindblad B., Bergqvist D., Nordfang O., Ostergaard P. B., Petersen J. G. L., Nielsen G.a Hedner U.:Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue FacCor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venouš Trombosis - a Comparison with Low Molecular Weight Heparin. In; Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219 (1994). Účelem využití tohoto modeluje vyhodnotit schopnost sloučenin zabránit tvorbě žilních trombu (sraženin) in vivo vytvořených v místě poškození a parciální stázy v jugulámí žíle.
Samci a samice novozélandských bílých králíků o hmotnosti 1,5 až 2 kg se anestetizují ketaminem 35 mg/kg a xylazinem 5 mg/kg v objemu 1 ml/kg (i.m.). Do pravé vény jugularis se zavede kanyla k infúzi anestetika (ketamin/xylazin 17/2,5 mg/h rychlostí přibližně 0,5 ml/h) a pro podání zkoušených látek. Do pravé arteria carotis se zavede kanyla pro zaznamenání arteriálního krevního tlaku a odběr krevních vzorků. Tělesná teplota se udržuje na 39 °C pomocí GAYMAR T-PUMP. Levá véna jugularis exfcema se izoluje a všechny vedlejší větve podél odhalených 2 až 3 cm cévy se odškrtl. Do véna jugularis interna se zavede kanyla přímo nad bifurkací véna jugularis communis a hrot kanyly se posune přímo proximálně do véna jugularis communis. Úsek žíly o délce 1 cm se izoluje netraumatickými cévními svorkami a relativní stenóza se tvoří navázáním ligatury kolem žíly s vpichem 18 G co nejdistálněji přímo pod svorkou. To vytváří oblast
-111 CZ 297544 B6 sníženého toku a parciální stázy v poraněném místě. Izolovaný segment se dvakrát až třikrát mírně propláchne roztokem chloridu sodného pomocí kanyly ve véna jugularis interna. Potom se izolovaný segment na 5 min naplní 0,5 ml 0,5 % polyoxyethylenetheru (W-l). W-l je detergent, kteiý porušuje spoje endoteliálních buněk segmentu a tím vytváří trombogenní povrch k započetí tvorby sraženiny. Po 5 min se W-l odstraní ze segmentu a segment se opět mírně propláchne dvakrát až třikrát roztokem chloridu sodného. Cévní svorky se potom odstraní a obnoví se průtok krve touto částí cévy. Tvorba sraženiny a její zvětšování se nechá 30 min, poté se žíla oddělí přímo pod zužující ligaturou a vyšetří na krevní průtok (chybění krevního průtoku se zaznamená jako úplný uzávěr). Celý izolovaný segment žíly se potom podváže a vytvořená sraženina se odstraní a zváží (hmotnost za vlhka). Jako primární konečný výsledek se použije účinek zkoušených látek na konečnou hmotnost sraženiny.
Se zvířaty se pokračuje dalších 30 min aby se získalo konečné farmakodynamické měření antikoagulace. Podávání léčiva se započne 15 min před poraněním cévy W-l a pokračuje po dobu tvorby a zrání sraženiny. Pro hodnocení hemostatických parametrů se získají tři vzorky krve (každého 3 ml) : jeden přímo před podáním W-l, druhý 30 min po odstranění cévních svorek a třetí po skončení experimentu. Antitrombotická účinnost se u preparátů ošetřených sloučeninou podle vynálezu projeví jako snížení konečné hmotnosti sraženiny vzhledem ke kontrolním zvířatům ošetřeným vehikulem.
Experimentální model arteriální trombózy u krysy in vivo
Antitrombotická účinnost inhibitorů faktoru Xa na arteriální trombózu s agregací destiček, se může hodnotit použitím dobře popsaného modelu trombózy indukované FeCl2 v arteria carotis u krysy ( Schumacher W. A., Heran C. L., Steinbacher T. E., Youssef S. a Ogletree M. L.; Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venouš Thrombosis. In: Joumal of Cardiovascular Pharmacology, 22., 526-533 (1993); Kurtz K. D., Main B. W.a Sandusky G. E.s Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride. In:. Thrombosis Reasearch, 60 269-280 (1990); Broersma R. J., Kutcher L. W. a Heminger E. F.: Tne Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model. In:. Thrombosis Reasearch, 64, 405—412 (1991). Tento model se široce používá k hodnocení antitrombotického účinku mnoha účinných látek včetně heparinu a přímo působících inhibitorů trombinu.
Sprague-Dawleyovy krysy o hmotnosti 375 až 450 g se anestetizují pentobarbitalem sodným (50 mg/kg intraperitoneálně). Po dosažení odpovídajícího stupně anestezie se ventrální povrch krku vyholí připraví k aseptické chirurgii. Elektrody elektrokardiogramu se připojí a vedení proudu se během experimentu monitoruje. Do pravé arteria femoralis a véna femoralis se zavede kanyla PE-50 pro podání sloučeniny podle vynálezu a k obdržení krevních vzorků a ke zobrazení krevního tlaku v uvedeném pořadí. Mediální řez se provede ventrální plochou krku. Trachea se odhalí a intubuje hadičkou PE-240 k zajištění dostupnosti vzduchu. Pravá arteria carotis se izoluje a kolem cévy se umístí dva hedvábné 4-0 stehy k usnadnění instrumentace. Sonda elektromagnetického záření (lumen 0,95 až 1,0 mm) se umístí kolem cévy k měření krevního průtoku. K izolaci cévy od okolní svalové vrstvy se umístí pod cévu distálně od sondy strip parafilmu 4x4 mm. Po provedení základních měření průtoku se na vrchní část cévy po proudu od sondy na 10 min umístí filtrační papír o rozměru 2x5 mm předem nasycený 35 % FeCl2 a potom odstraní. FeCI2 je určen k průniku do základního segmentu arterie a způsobení deendotelizace vedoucí ke tvorbě akutního trombu. Následně po aplikaci filtračního papíru nasyceného FeCl2 se monitoruje krevní tlak po dobu pozorování 60 min, krevní průtok v arteria carotis a srdeční činnost. Následně po uzávěru cévy (definovaném jako dosažení nulového krevního průtoku) nebo 60 min následně po aplikaci filtračního papíru, pokud se udržuje přístup, se arterie podváže proximálně i distálně od oblasti poranění a céva se vyřízne. Trombus se odstraní a ihned zváží a zaznamená jako primární konečný výsledek studie.
-112CZ 297544 B6
Následně se chirurgickou instrumentací odebere kontrolní vzorek krve (Bl). Všechny vzorky krve se odeberou z arteriálního katetru a smísí s citrátem sodným k zabránění koagulace. Po každém vzorku krve se katetr vypláchne 0,5 ml 0,9% chloridu sodného. Sloučenina podle vynálezu se začne podávat 5 min před aplikací FeCl· a podává se intravenózně (i.v.). Doba mezi aplikací FeCF a časem, ve kterém krevní průtok v arteria carotis dosáhne nuly, se zaznamená jako doba potřebná k uzávěru cévy. Pro cévy, které se do 60 min neuzavřely, se uvede hodnota při 60 min. Druhý vzorek krve (B2) se odebere pět minut po aplikaci FeCF. Po vystavení FeCF na dobu 10 min se filtrační papír odstraní z cévy a zvíře se po zbytek experimentu monitoruje. Po dosažení nulového průtoku krve se odebere třetí vzorek krve (B3) a sraženina se odstraní a stanoví se její hmotnost. Měření doby krvácení vzorků se provádějí na bříškách palců předních končetin ve stejné době, kdy se získávají krevní vzorky. Profily koagulace skládající se z aktivovaného parciálního tromboplastinového času (APTT) a protrombinového času (PT) se provedou na všech vzorcích krve. V některých případech se může sloučenina podle tohoto vynálezu podat perorálně. Krysy se ručně fixují použitím standardních postupů a sloučeniny se podají intragastrickým dávkovačem pomocí 18 G zakřivené dávkovači jehly (objem 5 ml/kg). Patnáct minut po intragastrickém podání dávky se zvíře anestetizuje a provede se instrumentace způsobem popsaným výše. Experimenty se potom provedou podle popisu popsaného výše.
Například sloučenina 184 při zkoušení faktoru Xa, trypsinu a trombinu ukazuje v uvedeném pořadí hodnoty Kj 27,0 nM, 1,72 μΜ a 2,71 μΜ. Sloučenina 46 při zkoušení faktoru Xa, trypsinu a trombinu ukazuje v uvedeném pořadí hodnoty K, 94,0 nM, 129 nM a 447 nM. Sloučenina 167 při zkoušení faktoru Xa, trypsinu a trombinu ukazuje v uvedeném pořadí hodnoty K, 19,0 nM, 46 nMa 1,228 μΜ.

Claims (11)

1. Substituovaný N-[(aminoiminomethyl)fenyl]propylamid nebo N-[(aminomethyl)fenyl]propylamid obecného vzorce ve kterém
R1 a R2 představují atom vodíku nebo dohromady tvoří skupinu =NH nebo =NR9,
R3 představuje skupinu -CO2Ró, -C(O)Rý, -CONR6R6, -CH2OR7 nebo -CH2SR7,
R4 představuje skupinu vzorce nebo nebo R4 představuje atom vodíku, alkylovou, cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylovou skupinu,
R5 představuje alkylovou, alkenylovou, popřípadě substituovanou arylovou nebo popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu,
R6 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R7 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, aroylovou nebo heteroarylovou skupinu,
Rg představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R9 představuje skupinu vzorce RkjC^C-, R10O-, HO-, kyanoskupinu, R10CO-, HCO-, alkylovou skupinu, nitroskupinu nebo Υ'Υ2Ν-, kde Rjo představuje popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heteroaralkylovou skupinu, a kde Y1 a Y2 nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
A a B představují atom vodíku nebo dohromady tvoří vazbu,
Ar představuje popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu a n je 0,1 nebo 2, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, N-oxid, hydrát nebo solvát.
-114CZ 297544 B6
2. Substituovaný N-[(aminoiminomethyl)fenyl]propylamid nebo N-[(aminomethyl)fenylJpropylamid podle nároku 1, obecného vzorce ve kterém
R1 a R2 představují atom vodíku nebo dohromady tvoří skupinu =NH
R3 představuje skupinu -CO2R6, -C(O)Ré, -CONR6R6, -CH2OR6 nebo -CH2SRé,
R4 představuje skupinu vzorce
A
B
R5 představuje alkylovou, alkenylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu,
R6 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
A a B představují atom vodíku nebo dohromady tvoří vazbu,
Ar představuje arylovou nebo heteroarylovou skupinu a n je 0,1 nebo 2, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, N-oxid, hydrát nebo solvát.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde R, a R2 dohromady tvoří skupinu =NH.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde Ri a R2 dohromady tvoří skupinu =NH a představují aminoiminomethyl na fenylové části, která je v poloze meta vzhledem k poloze připojení fenylové části k propylové části.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 představuje skupinu vzorce -CO2R6, -CH2OR7 nebo -CH2SR7.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde R3 představuje skupinu vzorce -CO2R6 a R(1 představuje alkylovou skupinu v 1 až 6 atomy uhlíku.
7. Sloučenina podle nároku 5, kde R3 představuje skupinu vzorce -CH2OR7 nebo -CH2SR7 a R7 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
8. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 1.
9. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar představuje popřípadě substituovanou arylovou skupinu.
10. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar představuje fenylovou skupinu.
11. Sloučenina podle nároku 1, kde R5 představuje popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou bifenylovou skupinu, popřípadě substituovanou naftylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterobifenylovou skupinu.
CZ0201098A 1996-01-02 1996-12-23 Substituované N-[(aminoiminomethyl)-fenyl]propylamidy nebo N-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy CZ297544B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US948596P 1996-01-02 1996-01-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9802010A3 CZ9802010A3 (cs) 1999-09-15
CZ297544B6 true CZ297544B6 (cs) 2007-02-07

Family

ID=21737952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0201098A CZ297544B6 (cs) 1996-01-02 1996-12-23 Substituované N-[(aminoiminomethyl)-fenyl]propylamidy nebo N-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6140504A (cs)
EP (1) EP0906094B1 (cs)
JP (1) JP4053597B2 (cs)
KR (1) KR100348338B1 (cs)
CN (1) CN1273128C (cs)
AP (1) AP861A (cs)
AT (1) ATE243512T1 (cs)
AU (1) AU723338B2 (cs)
BG (1) BG64143B1 (cs)
BR (1) BR9612423B1 (cs)
CA (1) CA2241904C (cs)
CL (1) CL2004000376A1 (cs)
CZ (1) CZ297544B6 (cs)
DE (1) DE69628856T2 (cs)
DK (1) DK0906094T3 (cs)
EA (2) EA001280B1 (cs)
ES (1) ES2197257T3 (cs)
HK (1) HK1017613A1 (cs)
HU (1) HU228355B1 (cs)
IL (1) IL125163A0 (cs)
NO (1) NO310719B1 (cs)
OA (1) OA10804A (cs)
PL (1) PL185460B1 (cs)
PT (1) PT906094E (cs)
RO (1) RO117913B1 (cs)
SI (2) SI0906094T1 (cs)
SK (1) SK284507B6 (cs)
UA (1) UA46821C2 (cs)
WO (1) WO1997024118A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299399B6 (cs) * 1997-06-27 2008-07-16 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituované N-[(aminoiminomethyl nebo aminomethyl)fenyl]propylamidy

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RO117913B1 (ro) * 1996-01-02 2002-09-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivaţi de n-[(amino-(imino)metil)fenil]propil amide substituite, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi metodă de tratament
TW542822B (en) 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
BR9814789A (pt) * 1997-08-26 2000-10-10 Kumiai Chemical Industry Co Derivados de ácido biarilalquilenocarbamânico e fungicidas agrìcolas e hortìcolas
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
JP4495339B2 (ja) * 1998-03-23 2010-07-07 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ピペリジニルおよびｎ−アミジノピペリジニル誘導体
EP1086946A4 (en) * 1998-06-08 2003-03-05 Ajinomoto Kk BENZAMIDINE DERIVATIVE
CA2320730A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Renhua Li Thrombin or factor xa inhibitors
AU2054700A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
KR20010086461A (ko) 1998-12-24 2001-09-12 오흘러 로스 제이. 인자 ｘａ 억제제로서의 치환된 (아미노이미노메틸 또는아미노메틸)벤조헤테로아릴 화합물
EP1022268A1 (en) * 1999-01-02 2000-07-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
DE69924527T2 (de) 1999-01-02 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylalkanoylderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US6794412B1 (en) * 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
DE60022508T2 (de) 1999-06-14 2006-06-08 Eli Lilly And Co., Indianapolis Inhibitoren von serin proteasen
AU776193B2 (en) * 1999-10-28 2004-09-02 Sankyo Company Limited Benzamidine derivatives
CA2389747C (en) 1999-11-02 2011-05-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of russell's viper venom-induced plasma factor xa activity to monitor the activity of factor xa inhibitors
DE10006601A1 (de) 2000-02-15 2001-08-16 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4'-Carboxyphenyl)pyridin
GB0108903D0 (en) * 2000-10-05 2001-05-30 Aventis Pharm Prod Inc Novel crystalline forms of a factor Xa inhibitor
US7479502B2 (en) 2002-12-03 2009-01-20 Pharmacyclics, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIA inhibitors
DE102006048300A1 (de) * 2006-01-26 2007-08-02 Hellstern, Peter, Prof. Dr.med. Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa zur Verwendung als Antikoagulans
BRPI1011322A2 (pt) * 2009-04-17 2018-09-18 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano mesilato, seu processo de fabricação, suas partículas e seus cristais, uso de anisol ou uma mistura de anisol e pelo menos um dos solventes, e composição farmacêutica.
RU2542455C2 (ru) 2009-07-29 2015-02-20 Санофи Отамиксабан для лечения инфаркта миокарда без подъема сегмента st у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушенной функцией почек
GB0919194D0 (en) 2009-11-02 2009-12-16 Lytix Biopharma As Compounds
SI2691371T1 (sl) 2011-03-29 2015-07-31 Sanofi Sol benzojske kisline otamiksabana
AU2012234323A1 (en) 2011-03-29 2013-10-17 Sanofi Otamixaban formulations with improved stability
JP6043290B2 (ja) 2011-09-22 2016-12-14 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
EA201590473A1 (ru) 2012-08-31 2015-06-30 Санофи Отамиксабан для применения в лечении острого коронарного синдрома без подъема st у пациентов, которым планируется проведение аортокоронарного шунтирования
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
US10351750B2 (en) 2017-02-03 2019-07-16 Saudi Arabian Oil Company Drilling fluid compositions with enhanced rheology and methods of using same
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RO117913B1 (ro) * 1996-01-02 2002-09-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivaţi de n-[(amino-(imino)metil)fenil]propil amide substituite, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi metodă de tratament

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299399B6 (cs) * 1997-06-27 2008-07-16 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituované N-[(aminoiminomethyl nebo aminomethyl)fenyl]propylamidy

Also Published As

Publication number Publication date
CL2004000376A1 (es) 2005-06-03
BR9612423A (pt) 1999-12-28
OA10804A (en) 2001-03-07
HK1017613A1 (en) 1999-11-26
JP2000502710A (ja) 2000-03-07
CN1273128C (zh) 2006-09-06
PL327633A1 (en) 1998-12-21
JP4053597B2 (ja) 2008-02-27
KR19990076965A (ko) 1999-10-25
UA46821C2 (uk) 2002-06-17
SI9620136B (en) 2005-08-31
AP9801288A0 (en) 1998-09-30
SI0906094T1 (en) 2003-12-31
EA199900669A1 (ru) 2000-06-26
SI9620136A (sl) 1999-04-30
CZ9802010A3 (cs) 1999-09-15
CA2241904C (en) 2004-12-21
SK89798A3 (en) 2000-08-14
EP0906094A4 (en) 2000-05-17
NO983039D0 (no) 1998-06-30
DK0906094T3 (da) 2003-10-20
ATE243512T1 (de) 2003-07-15
EA001280B1 (ru) 2000-12-25
NO310719B1 (no) 2001-08-20
IL125163A0 (en) 1999-01-26
RO117913B1 (ro) 2002-09-30
PT906094E (pt) 2003-11-28
CN1208347A (zh) 1999-02-17
EP0906094A1 (en) 1999-04-07
DE69628856D1 (de) 2003-07-31
HU228355B1 (en) 2013-03-28
ES2197257T3 (es) 2004-01-01
US6140504A (en) 2000-10-31
AU1520797A (en) 1997-07-28
KR100348338B1 (ko) 2003-06-02
BR9612423B1 (pt) 2010-11-30
CA2241904A1 (en) 1997-07-10
NO983039L (no) 1998-09-02
HUP9900930A3 (en) 2001-11-28
BG102619A (en) 1999-04-30
BG64143B1 (bg) 2004-02-27
AP861A (en) 2000-08-01
DE69628856T2 (de) 2004-05-06
SK284507B6 (sk) 2005-05-05
EA001932B1 (ru) 2001-10-22
PL185460B1 (pl) 2003-05-30
AU723338B2 (en) 2000-08-24
HUP9900930A2 (hu) 1999-08-30
WO1997024118A1 (en) 1997-07-10
EP0906094B1 (en) 2003-06-25
EA199800620A1 (ru) 1999-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297544B6 (cs) Substituované N-[(aminoiminomethyl)-fenyl]propylamidy nebo N-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy
AU741173B2 (en) Substituted N-((aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl) propyl amides
DE69310475T2 (de) Benzokondensierte Lactame
US6323227B1 (en) Substituted N-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
DE69927497T2 (de) Sulfonsäure- oder sulfonylamino-n-(heteroaralkyl)-azaheterozyklylamidverbindungen
EP1124824B1 (de) Chromenon- und chromanonderivate als integrinhemmer
DE60114640T2 (de) Antithrombosemittel
US5494921A (en) Fibrinogen receptor antagonists
JP2002526531A (ja) トロンビン阻害剤としてのベンズアミド誘導体
JP2885941B2 (ja) 細胞付着抑制剤としての（−）−（３ｒ）−３−メチル−４−｛４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ｝酪酸
UA46822C2 (uk) Дельта-кодек

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20161223