BG64143B1 - Заместени n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил]пропил амиди - Google Patents

Заместени n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил]пропил амиди Download PDF

Info

Publication number
BG64143B1
BG64143B1 BG102619A BG10261998A BG64143B1 BG 64143 B1 BG64143 B1 BG 64143B1 BG 102619 A BG102619 A BG 102619A BG 10261998 A BG10261998 A BG 10261998A BG 64143 B1 BG64143 B1 BG 64143B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
solution
mmol
nmr
alkyl
Prior art date
Application number
BG102619A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102619A (bg
Inventor
Kevin R. Guertin
Scott I. Klein
Alfred P. Spada
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21737952&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG64143(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc
Publication of BG102619A publication Critical patent/BG102619A/bg
Publication of BG64143B1 publication Critical patent/BG64143B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Област на техниката
Съединенията с формула (I) притежават полезна фармакологична активност и, следователно, могат да бъдат въвеждани във фармацевтични състави и да бъдат използвани за лечение на пациенти,^ страдащи от различни болестни състояния. По-специално, те са инхибитори на Фактор Ха. Настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (I), състави, включващи съединенията с формула (I), методи за тяхното получаване и приложение, което се състои в лечение на пациенти, страдащи от, или предразположени към, болестни състояния, които могат да бъдат облекчавани чрез администриране на инхибитор на Фактор Ха.
Фактор Ха представлява предпоследния ензим в коагулационната каскада. Както свободният Фактор Ха, така и Фактор Ха, свързан в комплекс с протромбиназата (Фактор Ха, Фактор Va, калций и фосфолипид)? се инхибират от съединения с формула I. Инхибирането на Фактор Ха се осъществява чрез директно формиране на комплекс между инхибитора и ензима и, следователно?зависи от плазмения кофактор антитромбин III. Ефективно инхибиране на Фактор Ха се постига чрез администриране на съединенията или орално, чрез постоянна интравенозна инфузия, болусно интравенозно администриране, или по друг парентерален път^за да се постигне желан ефект за предотвратяване на формирането, индуцирано от Фактор Ха, на тромбин от протромбин.
Антигоагулантна терапия се прилага за лечение и профилактика на различни тромботични състояния на венозната и артериална васкулатура. В артериалната система необичайното формиране на тромби най-напред е свързано с артериите на коронарната, церебралната и периферната васкулатура. Болестите, свързани с тромбозно запушване на тези съдове, принципно включва остър инфаркт на миокарда (AMI), нестабилна ангина, тромбоемболия, внезапно запушване на кръвоносните съдове, свързано с тромболитична терапия, подкожна транслуминална коронарна ангиопластия (РТСА), краткотрайни исхемични атаки, удар, интермитиращо накуцване или присаждане на байпас на сърцето (CABG) или периферните артерии. Хронична антикоагулантна терапия може също да бъде полезна за предотвратяване на луминално стесняване на кръвоносните съдове (рестеноза), което често е последвано от подкожна транслуминална коронарна ангиопластия и интермитиращо накуцване или присаждане на байпас на сърцето, както и за поддържане на васкуларна проява на пристъпи при пациенти на дълготрайна хемодиализа. По отношение на венозната васкулатура гично образуване на тромби често протича във вените патолона долните крайници, последвано от хирургическа намеса на коремната кухина, колената и ханша (тромбоза на вътрешни вени.
DVT). Тромбозата на вътрешните вени излага по-нататък пациентите на повишен риск от белодробна тромбоемболия. Системна, дисеминирана системна интраваскуларна коагулопатия (DIC), обикновено протича във васкуларните системи през време на септичен шок, някои вирусни инфекции и рак. Това състояние се характеризира с бързо консумиране на коагулационните фактори и техните плазмени инхибитори, което води до формиране на живото-застрашаващ тромбин в микроваскулатурата на някои органи. Дискутираните по-горе индикации включват някои, но не всички, от възможните клинични ситуации, където се гарантира антикоагулантна терапия. Специалистите в тази област са запознати с обстоятелствата, необходими за бърза или хронична профилактична антикоагулантна терапия.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичното приложение на съединение с дадената по-долу формула (I) за инхибиране на производството или подтискане на физиологичните ефекти на Фактор Ха при лечение на пациенти, страдащи от болестни състояния, свързани с физиологично вредния излишък от Фактор Ха, като формула (I) е следната:
NR8COR5 в която R и R, са водород или взети заедно са =NR ·,
9
R3 е -CO2R6, -C(0)R6, -CONR6R6, -CH2OR7 или -CH2SR7; R4 е група c формула
0Г
или R4 е водорд, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
Rs е алкил , алкилен, в даден случай заместен арил или в даден случай заместен хетероарил
Rb е водород или Ci-β алкил
R? е водород Ci-в алкил,Ci -7 арил, ароил или хетероарил;
Rb е водород или Ci-β алкил;
Rs е водород, RioOzC- , RwO- , НО-,циано,R10 СО-, НСО- , Ci-в алкил, нитро или Υ' Υ2 N- , където R10 е в даден случай заместен алкил,в даден случай заместен аралкил или в даден случай заместен хетероалкил и където Y' и Y2 независимо са водород или алкил;
А и В са водород или взети заедно образуват връзка;
Ат е в даден случай заместен арил или в даден случай заместен хетероарил; и η е 0, 1 или 2 ; или фармацевтично приемлива негова сол, негов Ν- оксид, негов хидрат или негов солват.
Подробно описание на изобретението
Използваните по-горе и в цялото изобретение термини, ако не е друго изрично споменато, трябва да се разбират със следните значения:
Определения
Пациент включва както хора, така и бозайници.
Алкил означава алифатна въглаводородна група, която може да бъде права или разклонена и да има от около 1 до около 15 въглеродни атома във веригата. За предпочитане е алкиловите групи да имат от 1 до около 15 въглеродни атома във веригата. Разклонен означава, че една или повече нисши алкилови групи като метил, етил или пропил са закачени на линейна алкилова верига. Нисш алкил означава от около 1 до около б въглеродни атома във веригата, която може да бъде права или разклонена. Алкиловата група може да бъде заместена с една или повече халогенни, циклоалкилови или циклоалкенилови групи. Примерните алкилови групи включват метил, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, циклопропилметил, циклопентилметил, етил, п-пропил, i-пропил, п-бутил, t-бутил, n-пентил, 3-пентил, хептил, октил, нонил, децил и додецил.
Алкенил означава алифатна въглаводородна група, която съдържа въглерод-въглеродна двойна връзка, може да бъде права или разклонена и да има от около 2 до около 15 въглеродни атома във веригата. За предпочитане е алкиловите групи да имат от 2 до около 12 въглеродни атома във веригата и наймного се предпочита от около 2 до около 6 въглеродни атома във веригата. Разклонен означава, че една или повече нисши б
алкилови групи като метил, етил или пропил са закачени на линейна алкенилова верига. Нисш алкенил означава от около 4 до около 4 въглеродни атома във веригата, която може да бъде права или разклонена. Алкениловата група може да бъде заместена с един или повече халогена. Примерните алкенилови групи включват етенил, пропенил, п-бутенил, i-бутенил, 3-метилбут-2-енил, n-пентенил, хептенил, октенил и деценил.
Циклоалкил означава неароматна моно- или мултициклична пръстенна система с от около 3 до около 10 въглеродни атома. Примерните моноциклични циклоалкилови пръстени включват циклопентил, флуорциклопентил, циклохексил и циклохептил. Циклоалкиловата група може да бъде заместена с един или повече хало, метилен (Н7С=) или алкил. Примерните мултициклични циклоалкилови пръстени включват 2-декалин, адамант-(1или 2-)ил и норборнил.
Циклоалкенил означава неароматна моно- или мултициклична пръстенна система, съдържаща въглерод-въглеродна двойна връзка с от около 3 до около 10 въглеродни атома. Примерните моноциклични циклоалкенилови пръстени включват циклопентенил, циклохексенил или циклохептенил. Примерен мултицикличен циклоалкенилов пръстен е норборниленил. Циклоалкениловата група може да бъде заместена с един или повече хало, метилен (Н2С=) или алкил.
Хетероциклил означава неароматна моноциклична или мултициклична пръстенна система с от около 3 до около 10 въглеродни атома. За предпочитане е пръстените да включват от около 5 до около 6 пръстенни атома, където един от пръстенните атоми е кислород, азот или сяра. Възможно е хетероциклилът да бъде заместен с един или повече халогенни атома. Предпочитаните моноциклични хетероциклични пръстени включват
Ί пирол тетрахидротиофенил и тетрахидротиопиранил
Тио или азотната част на хетероциклилът е възможно, също така, да бъде окислена до съответния N-оксид, S-оксид или 5,5-диоксид.
Арил означава ароматен карбоцикличен радикал, съдържащ от около 6 до около 10 въглеродни атома. Примерният арил включва фенил или нафтил, възможно заместени с един или повече арилови заместители, които могат да бъдат еднакви или различни, където арилов заместител включва водород, алкил, възможно заместен арил, възможно заместен хетероарил, арал кил, хидрокси, хидроксиалкил, алкокси, арилокси, аралкокси, карбокси, ацил, ароил, хало, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, ациламино, ароиламино, алкилсулфонил, арилсулфонил, алкилсулфинил, арилсулфинил, алкилтио, арилтио, аралкилтио, Υ1Υ2Ν-, Υ1Υ2Ν-, у1у2М-алкил-, CO- или Y1Y2NSO2~, където Yxn Y2ca независимо един от друг водород, алкил, арил и аралкил. Предпочитаните
арилови заместители включват водород, алкил, възможно заме-
стен арил, възможно заместен хетероарил, хидрокси, ацил,
ароил, хало, нитро, циано, алкоксикарбонил, ациламино, ал-
килтио, YXY2N-, YxY2NCO- или YxY2NSO -, където Ухи Y2ca независимо един от друг хидроксил и алкил.
Хетероарил означава ароматна моноциклична или мултициклична въглеводородна пръстенна система с от около 5 до около 10 члена, в която един или повече от водородните атоми в пръстенната система е/са елемент(и);различен(ни) от въглерод, например азот кислород или сяра.
Хетероарилът може, също така заместен с един или повече арилови заместители
Примерните хетероарилови групи включват пиразинил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, изоксазолил, изотиазо лил, хинолинил, индолил и изохинолинил.
Аралкил означава арил-алкилова група, в която арилът и алкилът са, както са описани по-горе. Предпочитаните аралкили съдържат нисша алкилова част. Примерните аралкилови групи включват бензил, 2-фенетил и нафтиленметил.
Хидроксиалкил означава хидрокси-алкилова група, в която алкилът е, както е описан по-горе. Предпочитаните хидроксиалкили съдържат нисша алкилова част. Примерните хидроксиалкилови групи включват хидроксиметил и 2-хидроксиетил.
Ацил означава Н-СО- или алкил-карбонилна група, в която алкилът е, както е описан по-горе. Предпочитаните ацили съдържат нисша алкилова част. Примерните ацилови групи включват формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и палмитоил.
Ароил означава арил-карбонилна група, в която арилът е, както е описан по-горе. Примерните групи включват бензоил и 1- и 2-нафтоил.
Алкокси означава алкил-кислородна група, в която алкиловата група е, както е описана по-горе. Примерните алкокси групи включват метокси, етокси, п-пропокси, i-пропокси, n-бутокси и хептокси.
Арилокси означава арил-кислородна група, в която ариловата група е, както е описана по-горе. Примерните арилокси групи включват фенокси и нафтокси.
Аралкокси означава аралкил-кислородна група, в която аралкиловата група е, както е описана по-горе. Примерните аралкокси групи включват бензилокси и 1- или 2-нафталинметокси.
Алкилтио означава алкил-сяра група, в която алкиловата група е, както е описана по-горе. Примерните алкилтиогрупи включват метилтио, етилтио, i-пропилтио и хептилтио.
Арилтио означава арил-сяра група, в която ариловата група е, както е описана по-горе. Примерните арилтиогрупи включват фенилтио и нафтилтио.
Аралкилтио означава аралкил-сяра група, в която аралкиловата група е, както е описана по-горе. Примерната аралкилтиогрупа включва бензилтио.
”γΐγ2Ν_ означава заместена или незаместена аминогрупа, където yLi Y2ca, както са описани по-горе. Примерните групи включват амино, метиламино, етилметиламино, диметиламино и диетиламино.
Алкоксикарбонил означава алкил-кислород-карбонилна група. Примерните алкоксикарбонилови групи включват метокси и етоксикарбонил.
Арилоксикарбонил означава арил-кислород-карбонилна група. Примерните арилоксикарбонилови групи включват фенокси- и нафтоксикарбонил.
Аралкоксикарбонил означава аралкил-кислород-карбо нилна група. Примерната аралкоксикарбонилова група включва бензилоксикарбонил.
Y1Y2NCO- означава заместена или незаместена карбамоилова група, където Уги Y2ca, както са описани по-горе. Примерните групи включват карбамоил (H^NCO-) и диметиламинокарбамоил (Me2NCO-).
Y1Y2NSO2- означава заместена или незаместена сулфамоилова група, където Ухи Y2ca, както са описани по-горе. Примерните групи включват аминосулфамоил (H2NSO2~) и диметиламиносулфамоил (Me2NSO2~).
Ациламино означава ацил-NH- група, в която ацилът е, както дефиниран по-горе.
Ароиламино означава ароил-NH- група, в която аронльι е, както е дефиниран по-горе.
Алкилсулфонил означава алкил-SO,- група. Предпочитани групи са тези, в които алкиловата група е нисш алкил.
Алкилсулфинил означава алкил-SO- група. Предпочитани групи са тези, в които алкиловата група е нисш алкил.
Арилсулфонил означала арил-SO - група.
Арилсулфинил означава арил-SO- група.
Хало означава флуор, хлор, бром или йод. Предпочита· се флуор, хлор или бром, а най-вече се предпочитат флуор или хлор.
Лекарство-заместител” означава съединение, което може да бъде или може да не бъде биологично активно, но може по метаболичен, солволитичен или друг физиологичен начин да бъде превърнато в биологично активен химичен обект.
Предпочитани аспекти
Използване на съединението съгласно изобретението, за получаване на медикамент за лечение на болестно състояние посредством инхибиране на производството на Фактор Ха,както и за получаване на медикамент понижаващ образуването на тромбин, както и за получаване на медикамент за лечение на венозна или артериална тромбоза. Използване на съединението от изобретението в комбинация с хепарин или с хепарин с ниско молекулно тегло за получаване на медикамент за лечение на венозна или артериална тромбоза, както и използване на съединението за получаване на медикамент за лечение на рестеноза.
Предпочитано съединение съгласно настоящото изобретение е съединение с формула (I), в която и R, взети заедно са =NH.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изобретение е съединение с формула (I), в която R3 е -CO2R6, -ch2or7 или -ch2sr?.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изобретение е съединение с формула (I ) , в която η е 1.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изобретение е съединение с формула (I), в която R е -COR и R, е нисш алкил.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изобретение е съединение с формула (I), в която Rg е -CH2OR7 или -СН SR„ и R„ е водород или нисш алкил.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изобретение е съединение с формула (I), в която Rx и R2 взети заедно са =NH и образуват аминоиминометилова група върху фе ниловата група, която е на мета позиция спрямо позицията на свързване на фениловата група към пропиловата група.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изо бретение е съединение с формула (I) в която
Аг е възможно заместен арил.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изобретениее съединение с формула (I), в която Аг е фенил.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изобретение е съединение с формула (1), в която R5 е възможно заместен фенил, възможно заместен бифенил, възможно заместен нафтил или възможно заместен хетеробифенил.
Друго предпочитано съединение съгласно настоящото изобретение е съединение с формула ( I ) , в която
R е нисш алкил.
В обхвата на формула ( I) са съединения, в които Rt и R
взети заедно са =NR9, където R9 е R10°2c-’ r10°-’ циано,
КюС°- , възможно заместен нисш алкил, нитро или yW. Та-
кива производни могат да включват биологично активно съеди12 нение, полезно при лечение на болестни състояния, които могат да бъдат облекчени чрез понижаване на производството на Фактор Ха при пациенти, страдащи от споменатите болестни състояния, или могат да действат като лекарства-заместители на споменатите биологично активни съединения, които се получават от тях при физиологични условия.
Съединенията съгласно настоящото изобретение се подбират от следните:
О
з
h2n nh.
h2n nh .
W2N^Nh.
h2n nh.
η2ν^νη.
^NHg
Η2Ν ΝΗ· η2ν^νη.
Съединенията с формула (I) могат да бъдат получени чрез прилагане или приспособяване на известни методи, използвани тук или описани в литературата, или по методи съгласно настоящото изобретение.
На Схема А е показан основен метод за получаване на междинни съединения, които се използват за получаване на съединенията с формула (I) съгласно настоящото изобретение.
На Схема В е показан основен метод за превръщане на междинните съединения, получени съгласно Схема А,в съединения с формула (I) съгласно настоящото изобретение.
На Схема С е показан основен метод за действия, протичащи между съединенията с формула (I) съгласно настоящото изобретение.
В допълнение, съединенията с формула (I), в която R3 е хидроксиметил, могат да бъдат превърнати в съответните тиометилови съединения чрез третиране на алкохол с алкил- или арилсулфонилхалогенид и заместване на алкил- или арилсулфоната с NaSH. След това тиометиловите съединения могат да бъдат алкилирани или ацилирани до получаване на други съединения, влизащи в обхвата на настоящото изобретение.
На Схема D е показан основен метод за превръщане на нитрилово междинно съединение в съединение с формула (I) и допълнителни общи методи за действия, протичащи между съединенията с формула (I) съгласно настоящото изобретение.
На Схема Е е показан допълнителен метод за действия, протичащи между съединенията с формула (I) съгласно настоящото изобретение.
На Схема F е показан основен метод за получаване на съединенията с формула (I) съгласно настоящото изобретение, в които R4 от формула (I) е възможно заместен фенетил.
СХЕМА A
7а
CAN, CHjCN/THF след това разделяне на изомерите
7Ь
СХЕМА В
Схема С
1. MeOH, НС1
2. NH3, MeOH
1. H2S, Et3N пиридин
2. Mel, Δ
3. ΝΗ4ΟΑε.Δ
СХЕМА D
1. H2S»Ei3N пиридин
2. Ме1Д
3. ΝΗ<0Αϋ,Δ
1. iPrOCOCl, DMAP
2. H2S. Ei3N pyridine
HCl/EtOH
3. MeU
4. NH4OAc,A
СХЕМА Е
3S
3«
СХЕМА F
BOQ
H2N'^NH
На Схема G е показан основен метод за получаване на съединенията с формула (I), съгласно настоящото изобретени в които R4 от формула (I) е метил.
Схема G
Рч
NH 0
TFA (Where P=BOC) H2/CaCO3 (P=CBZ (карбобензилокси
О
ArylC0CI/Et3N or
ArylCOOH/TBTU
1) HCI/MeOH
2) NH3/MeOH ΊΛλΑχα.
пиридин
1)H2S ” Et3N
2) Mel
3) NH4OAc
H2N NH
За специалистите е очевидно, че някои съединения с формула (I) могат да притежават изомеризъм, например геометричен изомеризъм, например, Е или Z изомеризъм и оптичен изомеризъм, например R или S конфигурации. Геометричните изомери включват цис и транс форми на съединенията съгласно настоящото изобретение, притежаващи алкенилови части. Отделните геометрични изомери и стереоизомерите с формула (I) и техните смеси са в обхвата на настоящото изобретение.
Тези изомери могат да бъдат разделени от техните смеси чрез използване или приспособяване на известни методи, например хроматографски техники и рекристализационни методи, или те могат да бъдат отделно получени от подходящите изомери на техните междинни съединения, например, чрез използване или приспособяване на описаните по-горе методи.
Съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни под формата на свободна база или киселина или под формата на фармацевтично приемлива тяхна сол. Всички форми са в обхвата на настоящото изобретение.
Когато съединението съгласно настоящото изобретение е заместено с базична част, се получават кисели присъединителни соли, които са по-удобни за приложение; в практиката солевата форма съдържа в себе си свободната база. Киселините, които могат да бъдат използвани за получаване на киселинните присъединителни соли, за предпочитане включват такива, които могат отново да се получат, когато се свързват със свободна база, фармацевтично приемливи соли, т.е. соли, чиито аниони са нетоксични за пациента във фармацевтичните дози на солите, така че полезните инхибиторни ефекти върху активността на Фактор Ха, присъщи на свободната база, не се разваля от страничните ефекти, приписвани на анионите. Въ преки че фармацевтично приемливите соли на споменатите базични съединения са за предпочитане, всички киселинни присъединителни соли са полезни като източници на свободна базична форма, даже, ако отделната сол, сама по себе си, се желае само като междинен продукт като, например, когато солта се образува само за целите на пречистването и идентифицирането, или, когато се използва като междинно съединение при получаването на фармацевтично приемлива сол чрез йонообменни техники. Фармацевтично приемливите соли съгласно настоящото изобретение са такива, които се получават от следните киселини: минерални киселини като солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина и сулфаминова киселина; и органични киселини като оцетна киселина, лимонена киселина, млечна киселина, винена киселина, малонова киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, бензолсулфонова киселина, р-толуолсулфонова киселина, циклохексилсулфаминова киселина, хининова киселина и други. Съответните киселинни присъедини телни соли включват следните: хидрохалогениди, например, хидрохлорид и хидробромид, сулфат, фосфат, нитрат, сулфамат, ацетат, цитрат, лактат тартарат, малонат оксалат, салицилат, пропионат, сукцинат, фумарат малеат метилен-бис-Вхидроксинафтоати, 2,5-дихидроксибензоати нати и ди-р-толуоилтартаратметансулфонати мезилати, изетиоетансулфонат, бензолсулфонат, р-толуолсулфонат, циклохексилсулфамат и сол на хининовата киселина, съответно.
Съгласно друга подробност на настоящото изобретение, киселинните присъединителни соли на съединенията съгласно настоящото изобретение се получават при взаимодействие на свободна база с подходяща киселина чрез използване на из вестни методи или адаптиране към тях. Например, киселинните присъединителни соли на съединенията съгласно настоящото изобретение се получават при разтваряне на свободна база във воден или водно-алкохолен разтвор или други подходящи раз творители, съдържащи подходяща киселина?и изолиране на солта чрез изпаряване на разтвора, или взаимодействие на свободна база с киселина в органичен разтворител, в който случай сол та директно се отделя или може да бъде получена при концент риране на разтвора.
Киселите присъединителни соли на съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат регенерирани от солите чрез използване на известни методи или адаптиране към тях.
Например, ние могат изходните съединения съгласно настоящото изобретеда бъдат регенерирани от техните киселинни присъединителни соли чрез обработване с алкали, например, воден разтвор на натриев бикарбонат или воден разтвор на амоняк.
Когато съединението съгласно настоящото изобретение е заместено с киселинна част, се получават базични присъединителни соли, които са по-удобни за приложение; в практиката солевата форма съдържа в себе си свободната киселина.
Базите, които могат да бъдат използвани за получаване на базичните присъединителни соли за предпочитане включват такива, които могат отново да се получат, когато се свързват със свободна киселина, фармацевтично приемливи соли,
т.е. соли, чиито катиони са нетоксични за животинския организъм във фармацевтичните дози на солите, така че полезните инхибиторни ефекти върху активността на Фактор Ха, присъщи на свободната киселина, не се разваля от страничните ефекти, приписвани на катионите. Фармацевтично приемливите соли, включващи, например, соли на алкален или алкалоземен метал, съгласно настоящото изобретение, са тези, получени от следните бази: натриев хидрид, натриев хидроокис, калиев хидроокис, калциев хидроокис, алуминиев хидроокис, литиев хидроокис, магнезиев хидроокис, цинков хидроокис, амоняк, етилендиамин, N-метилглукамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, Ν,Ν’-дибензилетилендиамин, хлорпрокаин, диетаноламин, прокаин, N-бензилетиламин, диетиламин, пиперазин, трие(хидроксиметил)аминометан, тетраметиламониев хидроокис и други.
Металните соли на съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени да включват хидрид, хидроокис, карбонат или подобни реактивоспособни съединения на избран метал във воден или органичен разтворител със свободна киселинна форма на съединението. Използваният воден разтворител може да бъде вода или може да бъде смес на вода с органичен разтворител, за предпочитане алкохол като метанол или етанол, кетон като ацетон, алифатен етер като тетрахидрофуран или естер като етилацетат. Такива реакции обикновено се провеждат при стайна температура, но, ако е необходимо, те могат да бъдат проведени и при нагряване.
Аминосолите на съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени да включват амин във воден или органичен разтворител със свободна киселинна форма на съединението. Подходящите водни разтворители включват вода или смеси на вода с алкохоли като метанол или етанол, етери като тетрахидрофуран, нитрили като ацетонитрил, или кетони като ацетон. Солите на аминокиселините могат да се получат по същия начин.
Базичните присъединителни соли съгласно настоящото изобретение могат да бъдат регенерирани от солите чрез използване на известни методи или адаптиране към тях. Например, изходните съединения съгласно настоящото изобретение могат да бъдат регенерирани от техните базични присъединителни соли чрез обработване с киселина, например, солна киселина.
Очевидно е за специалистите в областта, че някои от съединенията съгласно настоящото изобретение не образуват стабилни соли. Киселинните присъединителни соли, обаче, са най-вероятни да се получат от съединенията съгласно настоящото изобретение, имащи азотсъдържаща хетероарилна група и/или съдържащи аминогрупа като заместител. Предпочитани киселинни присъединителни соли съгласно настоящото изобретение са тези, в които няма киселинна лабилна група.
Тъй като са полезни като активни съединения, солите на съединенията съгласно настоящото изобретение са полезни за целите на пречистването на съединенията, например, чрез използване на разликите в разтворимостта между солите и изходните съединения, страничните продукти и/или изходните материали в известните на специалистите методи.
Изходните материали и междинните продукти се получават чрез прилагане на известни методи или адаптиране към тях, например, методите, описани в сравнителните примери или техните явни химични еквиваленти.
Примери за изпълнение на изобретението
Настоящото изобретение се илюстрира с примери, които не го ограничават и, които илюстрират получаването на съединенията съгласно настоящото изобретение.
В спектрите от ядрено-магнитния резонанс (NMR) химичните отмествания се изразяват в ppm по отношение на тетраметилсилана. Съкращенията имат следното значение: з=синглет;
б=дублет; г=триплет; т=мултиплет; 0й=дублет от дублети; ddd= дублет от дублети от дублети; И1=дублет от триплети; Ь=широк.
ПРИМЕР 1
Съединение 1
I
CN
При разбъркване към разтвор на 3-цианобензалдехид (20 g, 153 mmol) в 100 ml сух тетрахидрофуран под азот при стайна температура се прибавя метил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (61.2 g, 183 mmol). Сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура и след това се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира (40 % етилацетат : хексан ) до получаване на 27.3 g (96 %) акрилат 1. ’Н NMR (CDC13, d): 7.43-7.8 (m,5H), 6.47 (d, J=12 Hz, IH),
3.8 (s,3H).
ПРИМЕР 2 z
Съединение 2
CN
При разбъркване към разтвор на съединение 1 (27.33 g) в 150 ml етилов алкохол се прибавят 2 g 10 %-ен Pd/CaCO3· Получената смес се хидрира под налягане на водорода 45 psi върху Parr shaker в продължение на 8 часа при стайна температура. След това сместа се филтрува през селит и филтратът се концентрира под вакуум до получаване на 26.93 g (98 %) съединение 2 като бистро масло.
£Н NMR (CDC13, d): 7.33-7.72 (m,4H), 3.66 (s,3H), 2.97 (t,
J=7.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.8 Hz, 2H).
ПРИМЕР 3
Съединение 3
Ο
CN он
При разбъркване към разтвор на съединение 2 (16.8 g, mmol) в 200 ml тетрахидрофуран:метанол (2:1) при стайна температура се прибавят на капки 9 ml 10N разтвор на натриева основа. След 2 часа по-голямата част от разтворителя се отстранява под вакуум и се прибавят 30 ml 5N солна киселина. Получената смес се екстрахира няколко пъти с етилацет. Събраните екстракти се сушат (MgS04), филтруват се и се концентрират до получаване на 9.8 g (63 %) чиста киселина 3 като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (CDC1 , d): 7.35-7.55 (m,4H), 2.98 (t, J=7.9 Hz, 2H) ,
2.7 (t, J=7.9 Hz, 2H).
ПРИМЕР 4
Съединение 4
Ο
При разбъркване към разтвор на карбонова киселина 3 (8.2 g, 47 mmol) и диметилформамид (0.5 ml) в сух дихлорме тан под азот при стайна температура на капки се прибавя оксалилхлорид (6.1 ml, 70 mmol). След 1 час отделянето на газ спира и разтворителят и излишъкът от оксалилхлорид се отстраняват под вакуум. Остатъкът отново се разтваря в 100 ml сух дихлорметан и се охлажда до 0°С. Прибавя се меркаптопиридин (5.6 g, 50 mmol), последван от триетиламин (7.9 ml, 56 mmol). Сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква в продължение на 1 час. Сместа се разрежда с дихлорметан и се промива с 1N натриева основа. Органичният слой се суши (MgS04), филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира (елуент = 50 % етилацетат:хексан) до получаване на 5.12 g (84 %) тиоестер 4 като жълто масло, ‘н NMR (CDC13, d): 8.63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.7-7.8 (m,lH),
7.27-7.62 (m,6H), 3.05 (s,4H).
ПРИМЕР 5
Съединение 5
При разбъркване към разтвор на канелен алдехид (10.2 ml, 81 mmol) и р-анизидин (10 g, 81 mmol) в 200 ml дихлорметан под азот при 0°С се прибавя магнезиев сулфат (19.55 g, 162 mmol). След 4 часа сместа се филтрува и филтратът се концентрира до получаване на 18.87 g (98 %) иминно съединение 5 като жълтокафяво твърдо вещество.
1HNMR (CDC13, d): 8.28 (т,1Н), 7.52 (m,2H), 7.38 (m,3H),
7.2 (m,2H), 7.12 (m,2H), 6.93 (m,2H), 3.82 (s,3H).
ПРИМЕР 6
Съединение 6
При разбъркване към разтвор на тиоестер 5 (7 g, 26 mmol) в сух дихлорметан (120 ml) под азот при -78°С се прибавя разтвор на титанов четирихлорид (26.1 ml от 1М разтвор в дихлорметан). След 15 минути на капки се прибавя триетиламин (3.6 ml, 26 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на половин час при -78°С и след това на капки се прибавя разтвор на имин 1 (4.42 g, 19 mmol в 20 ml дихлорметан). След това сместа се загрява до 0°С. След 1.5 часа при тази температура, сместа се фиксира с наситен разтвор на натриев бикарбонат и се разделя с вода. Органичният слой се промива с 1N натриева основа, суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира (елуент = 40 % етилацетат:хексан) до получаване на 2.42 g (32 %) 5:1 смес на транс-/цис-Ь-лактам 6а и 6Ь като смола.
Главно транс-изо.мер 6а.
*Н NMR (CDC13, d): 7.2-7.6 (m,HH), 6.S (d, J=ll Hz, 2H) , 6.65 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.2 (dd, J=15.8,7.9 Hz, 1H), 4.32 (m,lH), 3.72 (s,3H), 3-3-.42 (m,3H).
ПРИМЕР 7
Съединение Ί
При разбъркване към разтвор на 6а, 6Ь (1.5 g, 3.8 mmol) в 60 ml тетрахидрофуран/CHjCN (1:3) при -20°С се прибавя разтвор на цериево амониев нитрат (CAN, 3.13 g, 5.7 mmol в 10 ml вода). След 15 минути се прибавят други 1.5 g цериево амониев нитрат в 5 ml вода. След още 30 минути, сместа се фиксира с наситен разтвор на натриев бикарбонат и се оставя да се загрее до стайна температура. Получената суспензия се филтрува през селит, промива се няколко пъти с дихлорметан (общо около 200 ml). Слоевете на филтрата се разделят и органичният слой се суши (MgSO4), филтрува се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира (елуент = 60 % етилацетат:хексан) до получаване на 476 mg (43 %) чист транс-изомер 7а, заедно с 85 mg смес на цис-7Ь и транс-7а изомери.
В голямо количество транс-изомер 7а.
‘н NMR (CDC13, d): 7.17-7.65 (m,9H), 6.52 (d, J=15.8 Hz, 1H) ,
6.25 (s,lH), 6.14 (dd, J= 15.8,7.9 Hz , 1H), 3.97 (m,lH),
3-3.33 (m,3H).
В малко количество цис-изомер 7b.
*H NMR (CDC13, d): 7.21-7.52 (m,9H), 6.62 (d, J=15.8 Hz, 1H),
6.45 (s,lH), 6.1 (dd, J=15.'8,7.9 Hz, 1H), 4.46 (m,lH), 3.7 (m,lH), 3.02-3.17 (m,lH), 2.8-2.93 (m,1H).
ПРИМЕР 8
Съединение 8
При разбъркване към разтвор на транс-В-лактам 7а в сух дихлорметан под азот при стайна температура на капки се прибавя триетиламин (4.04 ml, 29 mmol). След това се прибавя бифенилкарбонилхлорид (5.05 g, 23.2 mmol), последван от DMAP (50 mg). След 30 минути сместа се разрежда с дихлорметан и се промива с 1N солна киселина. След това органичният слой се суши (MgSO^), филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се хроматографира (елуент = 30 % етилацетат:хексан) до получаване на 2.19 g (81 %) продукт 8 като твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, d): 8.06 (m,2H), 7.2-7.75 (m, 16Н) , 6.67 (d, J=15.8 Hz, IH), 6.23 (dd, J=15.8,7.9 Hz, 1H), 4.63 (m,lH),
3.46 (m,lH), 3.1-3.3 (m,2H).
ПРИМЕР 9
Съединение 9
При разбъркване към разтвор на JJ-лактам 8 (2.19 g, 4.7 mmol) в 50 ml тетрахидрофуран при стайна температура на капZ ки се прибавя 1N разтвор на натриева основа (13.6 ml). След часа по-голямата част от тетрахидрофурана се отстранява под вакуум и се прибавят 20 ml IN солна киселина. Получената смес се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши (Na SO ), филтрува се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства посредством RPHPLC (СН3СН:вода, 0.1 % TFA, 40-100 градиент) и фракциите, съдържащи продукта,се лиофилизират до получаване на 1.1 g (50 %) карбонова киселина 9 като бяло твърдо вещество.
ХН NMR (CDC13, d): 7.18-7.97 (m, 18Н), 6.61 (d, J=15.8 Hz,
1Н), 6.2 (dd, J=15.8,7.9 Hz, 1H), 5.14 (m,1H), 3-3.22 (m,3H).
ПРИМЕР 10
Съединение 10
При разбъркване към разтвор на карбонова киселина 9 (105 mg, 0.22 mmol) в 3 ml сух метанол при стайна температура се прибавят молекулни сита (приблизително 50 mg). В продължение на около 2 минути след това се пуска да барботира газообразен хлороводород. След това сместа се разбърква една нощ при стайна температура, след което се концентрира в поток от азот. Към остатъка след това се прибавя разтвор на амоняк в метанол (3 ml от 7N разтвор) и сместа се оставя да кипи на обратен хладник в продължение на 1.5 часа, оставя се да изстине и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства посредством RPHPLC (СН3СЬ1:вода, 0.1 % TFA, 40-100 градиент) и фракциите, съдържащи продукта,се лиофилизират до получаване на 73 mg (53 %) продукт 10 като бяло твърдо вещество.
*Н NMR (DMSO-d6, d): 8.7 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9 Hz,
2H), 7.78 (d, J=9 Hz, 2H), 7.75-7.21 (m,14H), 6.67 (d,
J=16.1 Hz, 1H), 6.4 (dd, J=16.1,7.8 Hz, 1H), 4.98 (dd,
J=16.1,7.8 Hz, 1H), 3.46 (s,3H), 3.25-3.18 (m,lH), 3.05-2.88 (m,2H).
ПРИМЕР 11
Съединение 11
Съединението се получава по същия начин както горното съединение Ю^като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4. Бензоилхлоридът се замества с 4-бифенилкарбонилхлорид в етапа на ацилиране на JJ-лактама. Крайният продукт 11 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН3С14:вода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
NMR (MeOH-d., d): 8.61 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.5
Hz,2H), 7.15-7.67 (m,14H), 6.67 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.3 (dd, J=15.8,7.9 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.55 (s,3H), 3.27 (m,lH), 3.1 (m,2H).
ПРИМЕР 12
Съединение 12
Съединението се получава по същия начин както горното съединение 10?като изходните вещества са Ήμηη 5 и тиоестер 4. о-Толуилхлорид замества с 4-бифенилкарбонилхлорида в етапа на ацилиране на Jb-лактама. Крайният продукт 12 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН3СМ:вода,
0.1 % TFA) и се лиофилизира.
*Н NMR (DMSO-d,, d): 9.3 (s,lH), 9.15 (s,lH), 8.7 (d, J=7.6 o
Hz, 1H), 7.7 (d, J=8 Hz, 2H), 7.6 (d, J=9 Hz, 2H), 7.2-7.6 (m,12H), 6.9 (d, J=8 Hz, 1H), 6.6 (d, J=15 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=15.6 Hz, 1H), 4.9 (dd, J=15.6 Hz, 1H), 3.55 (s,3H),
3.2-3.3 (m,1H), 2.8-3 (m,lH), 2.3 (s,3H).
ПРИМЕР 13
Съединение 13
COOMe
Съединението се получава по същия начин както горното съединение 10?като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4. m-Толуилхлорид замества 4-бифенилкарбонилхлорида в етапа на ацилиране на В-лактама. Крайният продукт 13 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН3СИ:вода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
3.2-3.3 (т,1Н) (dd, J=15.6 Hz, (т,12Н), 6.9 (d, *Н NMR (DMSO-d,,
Hz, 1H), 7.7 (d,
d): 9.3 (s,lH) 1, 9.2 (s,lH), 8 .7 (d, J=7.6
J=8 Hz , 2H), 7.6 (d, J=9 Hz, 2H), 7.2-7.6
J = 8 Hz , 1H) , 6.6 (d, J=15 Hz, 1H), 6.35
1Н) , 4.9 (dd, J=16.6 Hz , 1H), 3.6 (s,3H),
2.8- 3 (m ,1H), 2.35 (s,3H).
ПРИМЕР 14
Съединение 14
Съединението се получава по същия начин както горното съединение 10 като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4.
4’-Етил-4-бифенилкарбонилхлорид замества 4-бифенилкарбонил хлорида в етапа на ацилиране на ]8-лактама. Крайният продукт се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СНдСИхвода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
ХН NMR (DMSO-d . d): 9.3 (s,lH), 9.15 (s,lH), 8.9 (d, J=7.6 6
Hz, 1H), 8.2 (d, J=8 Hz, 2H), 8 (d, J=9 Hz, 2H), 7.4-7.9 (m,12H), 7.2 (d, J=8 Hz,
1H), 6.9 (d, J=15 Hz, 1H), 6.6 (dd, (m,lH), 3.1-3.2 (m,lH), 2.85 (q,2H),
1H), 3.7 (s,3H),
1.4 (t,3H).
3.4-3.5
ПРИМЕР 15
Съединение 15
COOMe
NH HN z=\ z«=\
ДНИ oСъединението се получава по същия начин както горното
съединение 10^като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4. 3’,4’-Диметокси-4-бифенилкарбонилхлорид замества 4-бифенил✓ карбонилхлорида в етапа на ацилиране на Jb-лактама. Крайният продукт 15 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фази те (СН3СМ:вода, 0.1 % TFA) и се лиофилиЬира.
ХН NMR (DMSO-d6, d): 9.5 (s,lH), 9.3 (s,lH), 8.9 (d, J=7.6
Hz, 1H), 8.1 (d, J=8 Hz, 2H), 7.9 (d, J=9 Hz, 2H), 7.8 (s,2H), 7.4-7.7 (m,HH), 7.25 (d, J=8 Hz, 1H), 6.6 (d, J=15
Hz, 1H), 6.4 (dd, J=15.6 Hz, 1H), 4 (s,3H), 3.9 (s,3H), 3.7 (s,3H), 3.4-3.5 (m,lH), 3.2-3.4 (m,lH).
ПРИМЕР 16
Съединение 16
Съединението се получава по същия начин както горното съединение 10,като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4.
4-(2’-Пиридил)бензоилхлорид замества 4-бифенилкарбонилхлорида в етапа на ацилиране на JJ-лактама. Крайният продукт 16 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СНзСИ:вода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
*Н NMR (DMSO-d. d): 9.5 (s,lH), 9.3 (s,lH), 8.9 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.8 (s,lH), 8.4 (d, J=8 Hz, 2H), 8.3 (d, J=9 Hz, 2H),
8.1 (d, J=8 Hz, 2H), 7.9 (s,2H), 7.4-7.8 (m,10H), 7.4 (d, J=8 Hz, 1H), 6.9 (d, J=15 Hz, 1H), 6.6 (dd, J=15.6 Hz, 1H),
5.2 (dd, J=16.6 Hz, 1H), 3.7 (s,3H), 3.4-3.5 (m,lH), 3.2-3.4 (m,1H).
ПРИМЕР 17
Съединението се получава по същия начин както горното съединение 10, като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4.
4-(3’-Пиридил)бензоилхлорид замества 4-бифенилкарбонилхлорида в етапа на ацилиране на В-лактама. Крайният продукт 17 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН3СН:вода,
0.1 % TFA) и се лиофилизира.
’н NMR (DMSO-d , d): 9.5 (s,lH), 9.3 (s,lH), 8.9 (d, J=7.6 u e
Hz, 1H), 8.5 (s,lH), 8.2 (d, J=8 Hz, 2H), 8.1 (d, J=9 Hz, 2H), 8 (d, J=8 Hz, 1H), 7.9 (s,2H), 7.4-7.8 (m,9H), 7.4 (d, J=8
Hz, 1H), 6.9 (d, J=15 Hz, 1H), 6.6 (dd, J=15.6 Hz, 1H), 5.2 (dd, J=16.6 Hz, 1H), 3.7 (s,3H), 3.4-3.5 (m,lH), 3.2-3.4 (m,lH).
ПРИМЕР 18
Съединение 18
Съединението се получава по същия начин както горното съединение 10, като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4. 4-(4’-Пиридил)бензоилхлорид замества 4-бифенилкарбонилхлори да в етапа на ацилиране на Jb-лактама. Крайният продукт 18 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН3С14:вода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
ХН NMR (DMSO-d . d): 9.5 (s,lH), 9.3 (s,lH), 9 (d, J=7.6 Hz,
1H), 8.2 (s,4H), 7.8 (s-,2H), 7.5-7.8 (m,llH), 7.4 (d, J=8 Hz, 1H), 6.9 (d, J=15 Hz, 1H), 6.6 (dd, J=15.6 Hz, 1H), 5.2 (dd, 3=16.6 Hz, 1H), 3.7 (s,3H), 3.4-3.5 (m,lH), 3.2-3.4 (m,lH).
ПРИМЕР 19
Съединението се получава по същия начин както горното съединение 10,като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4. 2’-Метил-4-бифенилкарбонилхлорид замества 4-бифенилкарбонилхлорида в етапа на ацилиране на ^-лактама. Крайният продукт 19 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН3СМ:вода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
*Н NMR (DMSO-d , d): 9.25 (s,lH), 9.03 (s,1H), 8.71 (d, o
J=8.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8 Hz, 2H), 7.6-7.12 (m,13H), 6.67 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=15.9,7.8 Hz,: 1H), 5.0 (dd, J=16,7.9 Hz, 1H), 3.32 (s,3H),
3.3-3.15 (m,lH), 3.11-2.9 (m,2H), 2.21 (s,3H).
ПРИМЕР 20
Съединение 20
Съединението се получава по същия начин както горното съединение 10,като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4. 3’-Метил-4-бифенилкарбонилхлорид замества 4-бифенилкарбонилхлорида в етапа на ацилиране на ji-лактама. Крайният продукт 20 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН3СМ:вода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
*H NMR (DMSO-d, d): 9.25 (s,lH), 8.99 (s,lH), 8.68 (d, o
J=8.7 Hz, 1H), 7.9 (d, J=9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9 Hz, 1H),
7.68-7.15 (m,13H), 6.68 (d, J=15.9 Hz , 1H), ·6.4 (dd,
J=15.9,7.8 Hz , 1H), 5.0 (dd, J=16,7.9 Hz, 1H), 3.46 (s,3H),
3.28-3.18 (m,lH), 3.1-2.9 (m,2H), 2.36 (s,3H).
ПРИМЕР 21
Съединение 21
Съединението се получава по същия начин както горното
съединение 10 като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4. 2’-Метокси-4-бифенилкарбонилхлорид замества 4-бифенилкарбонилхлорида в етапа на ацилиране на Ji-лактама. Крайният продукт 21 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН.СК:вода, 0.1% TFA) и се лиофилизира.
hl NMR (DMSO-d6, d): 9.25 (s,lH), 9.03 (s,lH), 8.76 (d,
J=8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 2H), 7.65-6.95 (m,15H), 6.64 (d, J=15.9 Hz, 1H),'6.'4 (dd, J=15.9,7.8 Hz, 1H) , 4.99 (dd, J=16,7.9 Hz, 1H), 3.75 (s,3H), 3.46 (s,3H), 3.3-3.17 (m,lH), 3.1-2.9 (m,2H).
ПРИМЕР 22
Съединение 22
Съединението се получава по същия начин както горното •съединение 10}като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4. 3’-Метокси -4-бифенилкарбонилхлорид замества 4-бифенилкарбонилхлорида в етапа на ацилиране на JJ-лактама. Крайният продукт 22 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН3СН:вода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
*Н NMR (DMSO-d , d): 9.23 (s,lH), 8.96 (s,lH), 8.69 (d, o
J=8.7 Hz, 1H), 7.9 (d, J=9.6 Hz, 2H), 7.68-7.18 (m,12H),
6.96 (dd, J=9.6,2 Hz, 1H), 6.64 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=15.9,7.8 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=16,7.9 Hz, 1H), 3.81 (s,3H), 3.47 (s,3H), 3.28-3.17 (m,1H), 3.08-2.86 (m,2H).
ПРИМЕР 23
Съединение 23
Съединението се получава по същия начин както горното съединение Ю^като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4.
2-Нафтилкарбонилхлорид замества 4-бифенилкарбонилхлорида в етапа на ацилиране на jB-лактама. Крайният продукт 23 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СНдСИ-.вода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
ХН NMR (DMSO-d6, d): 9.24 (s,lH), 9.02 (s,lH), 8.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.4 (s,lH), 8.08-7.85 (m,4H), 7.68-7.2 (m,12H), 6.68 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=15.8,7.8 Hz, 1H), 5.03 (dd, J=15.8,7.8 Hz , 1H), 3.46 (s,3H), 3.28-3.2 (m,1H),
3.13-2.95 (m,2H).
ПРИМЕР 24
Съединение 24
Съединението се получава по същия начин както горното съединение 10., като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4.
1-Нафтилкарбонилхлорид замества 4-бифенилкарбонилхлорида в етапа на ацилиране на ^-лактама. Крайният продукт 24 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН3СМ:вода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
ХН NMR (DMSO-άθ, d): 9.27 (s,lH), 9.11 (s,lH), 8.88 (d, J=8.67 Hz, 1H), 8.18-8.07 (m,lH), 8.05-7.9 (m,2H), 7.7-7.2 (m,13H), 6.73 (d, J=15.9 Hz, 1H) , 6.4 (dd, J=15.9,7.8 Hz, 1H), 5.07 (dd, J=16,7.9 Hz, 1H), 3.52 (s,3H), 3.28-3.17 (m,lH), 3.12-2.95 (m,2H).
ПРИМЕР 25
Съединение 25
Съединението се получава по същия начин както горното съединение Ю^като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4. 3’-Етил-4-бифенилкарбонилхлорид замества. 4-бифенилкарбонилхлорида в етапа на ацилиране на Ji-лактама. Крайният продукт 25 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН3СИ:вода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
*H NMR (DMSO-d, d): 9.25 (s,lH), 9.05 (s,lH), 8.68 (d, ь
J=8.6.Hz, 1H), 7.88 (d, J=9 Hz, 2H), 7.76 (d, J=9 Hz, 2H),
7.62 (m,2H), 7.55-7.15 (m,HH), 6.66 (d, J=16 Hz, 1H), 6.4 (dd, J=16,7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=16,7.8 Hz, 1H), 3.47 (s,3H), 3.3-3.18 (m,lH), 3.1-2.88 (m,2H), 2.67 (q, J=8.5 Hz, 2H), 1.22 (t, J=8.5 Hz , 3H).
ПРИМЕР 26
Съединение 26
OMe
Съединението се получава по същия начин както горното съединение 10;като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4. 4’-Метокси-4-бифенилкарбонилхлорид замества 4-бифенилкарбонилхлорида в етапа на ацилиране на JJ-лактама. Крайният продукт 26 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН3СК:вода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
*Н NMR (DMSO-d6, d): 9.23 (s,lH), 8.96 (s,lH), 8.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9#. 1 Hz, 2H) , 7.72-7.22 (m,UH), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.64 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.4 (dd, J=16.1,7.9 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=16.1,7.9 Hz, 1H), 3.77 (s,3H), 3.46 (s,3H), 3.28-3.15 (m,lH), 3.08-2.88 (m,2H).
ПРИМЕР 27
Съединение 27
OMe
MeO
Съединението се получава по същия начин както горното съединение 10,като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4. 2’,4’-Диметокси-4-бифенилкарбонилхлорид замества 4-бифенилкарбонилхлорида в етапа на ацилиране на ^-лактама. Крайният продукт 27 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН3СИ:вода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
ХН NMR (DMSO-d , d): 9.23 (s,lH), 9.07 (s,lH), 8.63 (d,
Q
J=9 Hz, IH), 7.81 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.68-7.15 (m,14H),
6.72-6.52 (m,lH), 6.45-6.3 (m,lH), 5.04-4.9 (m,lH), 3.78
(s,3H), 3.75 (s,3H), 3.51 (s,3H), 3.21-3.15 (m,lH),
3.08-2.85 (m,2H).
ПРИМЕР 28
Съединение 28
Съединението се получава по същия начин както горното съединение Ю^като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4. 2’-Етил-4-бифенилкарбонилхлорид замества 4-бифенилкарбонилхлорида в етапа на ацилиране на ^-лактама. Крайният продукт 28 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите >. (СН3СМ:вода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
ХН NMR (DMSO-d. d): 9.25 (s,lH), 8.92 (s,lH), 8.69 (d,
J=8.7 Hz, IH), 7.78 (d, J=9 Hz, 2H), 7.68-7.08 (m,15H),
6.65 (d, J=15.9 Hz, IH), 6.38 (dd, J=15.9,7.8 Hz, IH), 5.0 (dd, J=16,7.9 Hz, IH), 3.46 (s,3H), 3.28-3.18 (m,IH), 2.52 (q, J=9.6 Hz, 2H), 0.98 (t, J=9.6 Hz, 3H).
ПРИМЕР 29
Съединение 29
COOMe
HiN РЬ
Съединението се получава по същия начин както горното съединение Ю^като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4. 4’-Метил-4-бифенилкарбонилхлорид замества 4-бифенилкарбонилхлорида в етапа на ацилиране на ^-лактама. Крайният продукт 29 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН3СИ:вода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
NMR (DMSO-d,, d): 9.22 (s,lH), 8.91 (s,lH), 8.68 (d, o
J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9 Hz, 2H), 7.75 (d, J=9 Hz, 2H),
7.65-7.2 (m,13H), 6.65 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=15.9,7.8 Hz, 1H), 4.99 (dd, J=16,7.9 Hz, 1H), 3.46 (s,3H),
3.28-3.18 (m,lH), 3.08-2.88 (m,2H), 2.35 (s,3H).
ПРИМЕР 30
Съединение 30
Съединението се получава по същия начин както горното съединение Ю^като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4. 3’-Етокси-4-бифенилкарбонилхлорид замества 4-бифенилкарбонилхлорида в етапа на ацилиране на ^-лактама. Крайният продукт 30 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН3СМ:вода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
!H NMR (DMSO-d, d): 9.22 (s,lH), 9.05 (s,lH), 8.7 (d, J=8.7 ь
Hz, 1H), 7.88 (d, J=9 Hz, 2H), 7.76 (d, J=9 Hz, 2H), 7.68-
7.12 (m,12H), 6.98-6.85 (m,lH), 6.67 (d, J=16 Hz, 1H), 6.4 (dd, J=16,7.8 Hz, 1H), 5.01 (dd, J=16,7.8 Hz, 1H), 4.08 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.45 (s,3H), 3.25-3.15 (m,lH), 3.08-2.89 (m,2H), 1.32 (t, J=7.5 Hz, 2H).
ПРИМЕР 31
Съединение 31
Съединението се получава по същия начин както горното съединение Ю^като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4. 4’-Етокси-4-бифенилкарбонилхлорид замества 4-бифенилкарбонилхлорида в етапа на ацилиране на JJ-лактама. Крайният продукт 31 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН3СХ:вода, 0.1% TFA) и се лиофилизира.
*Н NMR (DMSO-d6, d): 9.26 (s,lH), 9.02 (s,lH), 8.64 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=9 Hz, 2H), 7.72 (d, J=9 Hz, 2H), 7.77.22 (m,llH), 7.01 (d, J=1O.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.38 (dd, J=15.9,7.8 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=16,7.8 Hz, 1H), 4.06 (q, J=8.2 Hz, 2H), 3.45 (s,3H), 3.3-3.18 (m,1H), 3.08-2.85 (m,2H), 1.32 (t, J=8.2 Hz, 3H).
ПРИМЕР 32
Съединение 32
COOMe
Съединението се получава по същия начин както горното съединение Ю^като изходните вещества са имин 5 и тиоестер 4. 2’-Етокси-4-бифенилкарбонилхлорид замества 4-бифенилкарбонилхлорида в етапа на ацилиране на )3-лактама. Крайният продукт 32 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН3СМ:вода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
*Н NMR (DMSO-d6, d): 9.24 (s,lH), 9.11 (s,lH), 8.68 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9 Hz, 2H), 7.6 (d, J=9 Hz, 2H), 7.59-
6.95 (m,13H), 6.65 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=15.9,7.8 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=16,7.8 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 8.1 Hz, 2H) ,
3.47 (s,3H), 3.28-3.18 (m,1H), 3.1-2.88 (m,2H), 1.24 (t, J=8.1 Hz, 3H).
ПРИМЕР 33
Съединение 33
При разбъркване към разтвор на 2-нафталдехид (20 g;
0.13 mol) в 200 ml дихлорметан при стайна температура се прибавя р-анизидин (15.8 g; 0.13 mo 1)?последван от безводен магнезиев сулфат (16,9 g; 0.14 mol). След 3.5 часа сместа се филтрува и филтратът се концентрира чод вакуум до получаване на 31.5 g (92 %) имин 33.
*Н NMR (CDC13, d): 8.64 (s,lH), 8.19 (m,2H), 7.78-7.98 (m,3H),
7.43-7.56 (m,2H), 7.32 (m,2H), 6.96 (m,2H), 3.83 (s,3H).
ПРИМЕР 34
Съединение 34
Получава се при използване на транс-3-(2’-нафтил)акролеин, р-анизидин и безводен магнезиев сулфат, както по-горе е описано за съединение 33.
’Н NMR (CDC13, d): 8.35 (d,J=9 Hz,IH), 7.78-7.9 (m,4H), 7.72 (m,lH), 7.5 (m,2H), 7.25 (m,4H), 6.93 (m,2H), 3.82 (s,3H).
ПРИМЕР 35
Съединение 35
Получава се при използване на транс-3-(4’-бифенил)акролеин, р-анизидин и безводен магнезиев сулфат, както по-горе
Z е описано за съединение 33.
ХН NMR (CDC13, d): 8.33 (d,J=9 Ηζ,ΙΗ), 7.2-7.68 (m,13H), 6.9 (m,2H), 3.82 (s,3H).
ПРИМЕР 36
Съединение 36
Получава се при използване на 4-бифенилкарбоксалдехид, р-анизидин и безводен магнезиев сулфат, както по-горе е описано за съединение 33.
!Н NMR (CDC13, d): 8.52 (s,lH), 7.97 (m,2H), 7.62-7.73 (m,
4H), 7.35-7.52 (m,3H)', 7.27 (m,2H), 6.95 (m,2H), 3.85 (s,3H).
ПРИМЕР 37
Съединение 37
COOMe
Съединението се получава по същия начин както горното съединение 107като изходните вещества са имин 33 и тиоестер
4. 4-бифенилкарбонилхлорид замества бензоилхлорида в етапа на ацилиране на ]3-лактама. Крайният продукт 37 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН3СМ:вода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
ХН NMR (MeOH-d4, d): 9.01 (d,J=9.4 Ηζ,ΙΗ), 7.77-7.98 (m,6H),
7.43-7.67 (m,9H), 5.53 (πϊ,ΙΉ), 3.56 (ш,1Н), 3.54 (s,3H), 3.1 (m,lH), 2.81 (m,lH).
ПРИМЕР 38
Съединение 38
COOMe
Съединението се получава по същия начин както горното съединение 10?като изходните вещества са имин 34 и тиоестер
4. 4-бифенилкарбонилхлорид замества бензоилхлорида в етапа на ацилиране на Ji-лактама. Крайният продукт 38 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН3СИ:вода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
*Н NMR (DMSO-d6, d): 9.27 (s,2H), 9.1 (s,2H), 8.72 (d,lH),
7.4-7.95 (m,16H), 6.86 (d,J=18 Ηζ,ΙΗ), 6.54 (dd,J=10.6 Hz, 1H), 5.03 (m,lH), 3.48 (s,3H), 3.32 (m,lH), 3.04 (m, 2H).
ПРИМЕР 39
Съединение 39
Съединението се получава по същия начин както горното
съединение 10?като изходните вещества са имин 35 и тиоестер
4. 4-бифенилкарбонилхлорид замества бензоилхлорида в етапа
Z на ацилиране на ^-лактама. Крайният продукт 39 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН3СК:вода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
*Н NMR (DMSO-d6, d): 9.25 (s,2H), 9.11 (s,2H), 8.74 (d,lH),
7..30-8. (m,22H), 6.23 (d,J=18 Ηζ,ΙΗ), 6.47 (dd,J=18.6 Hz.lH),
5.04 (m,lH),‘3.49 (s,3H), 3.3 (m,lH), 3.03 (m, 2H).
ПРИМЕР 40
Съединение 40
Съединението се получава по същия начин както горното съединение 10; като изходните, вещества са имин 36 и тиоестер
4. 4-бифенилкарбонилхлорид замества бензоилхлорида в етапа на ацилиране на ^-лактама. Крайният продукт 40 се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите (СН3С14:вода, 0.1 % TFA) и се лиофилизира.
ХН NMR (DMSO-d, d): 9.23 (s,2H), 9.05 (s,2H), 8.97 (s,2H),
7.28-7.8 (m,18H), 5.35 (t,lH), 3.42 (s,3H), 3.31 (m,lH),
2.89 (dd,lH), 2.6 (dd,lH).
ПРИМЕР 41
Съединение 41
При разбъркване към разтвор на карбонова киселина 9 (980 mg;. 2 mmol) и триетиламин (0.44 ml; 3.2 mmol) в сух тетрахидрофуран в азотна атмосфера при 0°С на капки се прибавя i-бутилхлорформиат (0.39 ml; 3 mmol). След 15 аинути на капки се прибавя разтвор на натриев борхидрид (153 mg; 4 mmol в 5 ml вода). Сместа се оставя да се загрее до стайна температура. След 1 час по-голямата част от тетрахидрофурана се отстранява под вакуум. След това се прибавя вода и сместа се екстрахира с етилацетат. Получените екстракти се събират и сушат (MgSO4) , филтруват се и се концентрират. Суровият продукт се пречиства посредством хроматография (елуент = 35 % етилацетат:хексан) до получаване на 720 mg (76 %) алкохол 41.
ХН NMR (CDC13, d): 7.92 (d,J=9 Hz,2H), 7.2-7.72 (m,16H),
6.67 (d,J=15.5 Ηζ,ΙΗ), 6.27 (dd,J=15.5,7.8 Ηζ,ΙΗ), 4.94 (m,lH), 3.88 (m,lH), 3.5 (m,lH), 3.12 (m,lH), 2.82-3.03 (m,2H), 1.95 (m,lH).
ПРИМЕР 42
Съединение 42
При разбъркване към разтвор на алкохол 41 (106 mg;
0.22 mmol) в 3 ml сух метанол при стайна температура се прибавят молекулни сита (приблизително 50 mg). В продължение на 2 минути се пропуска да барботира газообразен хлороводород.
След това сместа се оставя при разбъркване една нощ при стайна температура, след което се концентрира в поток от азот. Към остатъка се прибавя разтвор на амоняк в метанол (3 ml 7N разтвор) и сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 1.5 часа, оставя се да изстине и разтворителят се отделя под вакуум. Остатъкът се пречиства посредством RPHPLC (СНзС14:вода, .0.1 % TFA, 40-100 градиент) и фракциите, съдържащи продукта?се лиофилизират до получаване на 29 mg (22 %) продукт 42 като трифлуорацетатна сол.
ПРИМЕР 43
Съединение 43
При разбъркване към разтвор на алкохолното съединение (88 mg; 0.2 mmol) в 2 ml 2:1 тетрахидрофуран:диметилформамид в атмосфера на азот при 0°С се прибавя натриев хидрод (15 mg 60 %-на дисперсия; 0.4 mmol). След 15 минути се прибавя метилйодид (0.02 ml; 0.3 mmol) и сместа се оставя да се стопли до стайна температура. След 2 часа сместа се фиксира с наситен разтвор на натриев бикарбонат. По-голямата част от тетрахидрофурана се отстранява под вакуум и остатъкът се разрежда с вода и се екстрахира с дихлорметан. Екстрактите се събират и сушат (Na SO ) , филтруват се и се концентрират.
4
Суровият продукт се пречиства посредством хроматография (елуент = 35 % етилацетат:хексан) до получаване на 21 mg (23 %) продукт 43 заедно с 34 mg регенериран алкохол 41. lH NMR (CDC13, d): 7.93 (d,J=9.3 Hz,2H), 7.15-7.83 (m,16H),
6.57 (d,J=15.8 Hz,1H), 6.22 (dd,J=15.8,6.8 Ηζ,ΙΗ), 5 (m,1H), 3.75 (m,lH), 3.42 (s,3H), 3.27 (m,lH), 2.87-3.03 (m,2H),
2.12 (in, 1H).
ПРИМЕР 44
Съединение 44
CHjOMe
H2N Ph
При разбъркване в разтвор на съединение 43 (20 mg;
0.04 mmol) в 1.5 ml 2:1 пиридин:Et3N се пуска да барботира сероводород в продължение на 1 минута. Сместа се оставя при разбъркване една нощ при стайна температура и след това се концентрира в поток от азот и се поставя в 2 ml дихлорметан. Прибавя се метилйодид (1 ml) и сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 1 час. Разтворителят се отделя под вакуум, остатъкът се поставя в 2 ml метанол и се прибавя амониев ацетат (30 mg). Получената смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 1 час и се
оставя да изстине. След това разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се пречиства посредством RPHPLC (СН3С14:вода 0.1 % TFA, 40-100 градиент) и фракциите, съдържащи продукта, се лиофилизират до получаване на 13 mg (51 %) продукт 44 като трифлуорацетатна сол.
’н NMR (MeOH-d4, d) : 8.47 (d,J=7.9 Ηζ,ΙΗ), 7.95 (d,J=8 Hz, 2H), 7.78 (d,J=8 Ηζ,2Η), 7.17-7.73 (m,14H), 6.55 (d,J=15.8 Ηζ,ΙΗ), 6.31 (dd,J=15.8,7.9 Ηζ,ΙΗ), 4.77 (m,lH), 3.7 (dd, J=
9.5,3.1 Ηζ,ΙΗ), 3.47 (dd,J=9.5,3.1 Ηζ,ΙΗ), 3 (d,J=7.9 Hz, 2H), 2.35 (m,lH).
ПРИМЕР 45
Съединение 45
Смес на алкохол 41 (480 mg; 1 mmol), пиридин (0.40 ml;
4.9 mmol) и оцетен анхидрид (0.12 ml; 1.2 mmol) се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. На следващия ден се прибавят 3 капки пиридин и оцетен анхидрид. На следващия ден реакцията не е завършила и се прибавят 4 mg
DMAP. След 1 час реакцията се прекратява посредством tic.
Сместа се разрежда с дихлорметан и се промива с 0.1N разтвор на солна киселина. Органичният слой се суши (MgSO4), филтрува се и се концентрира до получаване на 520 mg съединение 45.
ХН NMR (CDC13, d): 7.98 (d,J=8 Hz,2H), 7.73 (d,J=8 Hz,2H),
7.67 (d,J=8 Hz,2H), 7.17-7.58 (m,12H), 6.94 (d,lH), 6.55 (d,
J=18 Ηζ,ΙΗ), 6.21 (dd,J=18.5 Ηζ,ΙΗ), 5.1 (m,lH), 4.38 (m,
1H), 4.08 (m,lH), 2.68-2.97 (m,2H), 2.51 (m,lH).
ПРИМЕР 46
Съединение 46
Съединение 45 се превръща в съответния амидин 46 при използване на водороден сулфид/метилйодид : амониев ацетат, като последователността е описана при превръщането на 43 в 44. Продукт 46 се пречиства посредством RPHPLC и се изолира като трифлуорацетатна сол.
ХН NMR (DMSO-d6, d): 9.31 (s,2Н), 8.97 (s,2H), 8.7 (d,lH),
7.18-8 (m,18H), 6.6 (d,J=18 Ηζ,ΙΗ), 6.40 (dd,J=18.6 Ηζ,ΙΗ),
4.83 (πι,ΙΗ), 4.02 (ш,1Н), 3.84 (m,2H), 2.95 (m,lH), 2.57 (m, 1H), 1.93 (s,3H).
ПРИМЕР 47
Съединение 47
Карбонова киселина 9 се превръща в съответния амидин при използване на водороден сулфид/метилйодид : амониев ацетат; като последователността е описана при превръщането на 43 в 44. Продукт 47 се пречиства посредством RPHPLC и се изолира като трифлуорацетатна сол.
*Н NMR (MeOH-d4, d): 8 (d,J=9 Hz,2H), 7.82 (d,J=9 Hz,2H),
7.22-7.77 (m, 14H), 6.73 (d,J=15.8 Hz ,1H), 6.4 (dd,J = 15.8,
7.9 Ηζ,ΙΗ), 4.95 (m,lH), 3.08-3.45 (m,3H).
ПРИМЕР 49
Съединение 49
При разбъркване към разтвор на карбонова киселина 48 (120 mg; 0.29 mmol) в 5 ml сух дихлорметан в атмосфера на азот при стайна температура се прибавя триетиламин (0.05 ml; 0.38 mmol). На капки се прибавя iso-пропилхлорформиат (0.38 ml 1М разтвор в толуол). След 30 минути се прибавя DMAP (18 mg; 0.15 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 1.5 часа при стайна температура. След това сместа се разрежда с дихлорметан и се промива с 1N солна киселина. След това органичният слой се суши (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се хроматографира (елуент = 40 % етилацетат: хексан) до получаване на 44 mg (33 %) от съответния изопропилов естер. След това съединението се превръща в съответния амидин 49, преминавайки през водороден сулфид : метилйодид : амониев ацетат, както е описано за превръщането на 43 в 44. Продукт 49 се пречиства посредством RPHPLC и се изолира като трифлуорацетатна сол.
ХН NMR (MeOH-d4, d): 8.6 (d,J=7.9 Ηζ,ΙΗ), 7.85 (d,J=8 Ηζ,2Η),
7.16-7.7 (m,12H), 6.69 (d,J=15.8 Ηζ,ΙΗ), 6.32 (dd,J=15.8,
7.9 Ηζ,ΙΗ), 4.98 (m,lH), 4.85 (m,IH), 3.23 (m,lH), 3.08 (m, 2H), 1.07 (d,J=6 Hz,3H), 0.97 (d,J=6 Hz,3H).
ПРИМЕР 50
Съединение 50
Съединението се получава чрез превръщане на 48 в съот ветния амидин, при използване на водороден сулфид/метилйодид : амониев ацетат като последователността е описана при превръщането на 43 в 44. Продукт 50 се пречиства посредством RPHPLC и се изолира като трифлуорацетатна сол.
!Н NMR (MeOH-d4, d): 8.6 (d,J=7.9 Ηζ,ΙΗ), 7.85 (d,J=8 Ηζ,2Η),
7.16-7.7 (m,12H), 6.69 (d,J=15.8 Ηζ,ΙΗ), 6.32 (dd,J=15.8,
7.9 Ηζ,ΙΗ), 4.98 (m,lH), 4.85 (ш,1Н), 3.23 (m,IH), 3.08 (m, 2H), 1.07 (d,J=6 Hz,3H), 0.97 (d,J=6 Hz,3H).
ПРИМЕР 51
Съединение 51
При разбъркване в разтвор на карбоновата киселина 50 (96 mg; 0.18 mmol) в 3 ml етанол при стайна температура в
продължение на 3 минути се пуска да барботира хлороводород. Сместа се оставя при разбъркване 7 часа при стайна температура и след това се съхранява в хладилник (0°С) през време на почивните дни. След това разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства посредством RPHPLC. Продукт 51 се изолира като трифлуорацетатна сол.
!Н NMR (MeOH-d4, d): 8.63 (d,J=7.9 Ηζ,ΙΗ), 7.84 (d,J=8 Ηζ,2Η),
7.16-7.68 (m,12H), 6.68 (d,J=15.8 Ηζ,ΙΗ), 6.32 (dd,J=15.8,
7.9 Ηζ,ΙΗ), 5 (m,1H), 4.02 (q,2H), 3.25 (m,lH), 3.07 (d,J=
7.9 Hz,2H), 1.05 (t,3H) -
ПРИМЕР 52
Съединение 52
Смес на съединението 11 и 10 % Pd/C (25 mg) в етилацетат (2 ml) : етанол (5 ml) се хидрира при налягане на водород 45 PSI в продължение на 19 часа при стайна температура. Сместа се филтрува през селит и филтратът се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством RPHPLC (CH3CN : вода :0.1 % TFA, 10-100 % CH3CN градиент) и фракциите, съдържащи продукта се лиофилизират до получаване на 21 mg съединение 52.
*Н NMR (MeOH-d4, d): 8.27 (d,J=9.3 Ηζ,ΙΗ), 7.83 (m,2H),
7.43-7.65 (m,7H), 7.09-7.27 (m,5H), 4.35 (m,lH), 3.58 (s, 3H), 2.95-3.15 (m,3H), 2.54-2.75 (m,2H), 1.93 (m,2H).
Разделяне на съединение 10
Рацемичното съединение 10 (приблизително 650 mg, единичен диастереомер с предполагаема показана syn-стереохимия) се разделя на неговите два енантиомера 53 (изомер, който се елуира по-късно) и 54 (изомер, който се елуира по-рано) посредством препаративна HPLC (Chiralpak AD колона, 50 mm ID x 500 mm, 15 microns). Подвижната фаза е хептан (A) с 0.1 % TFA и i-пропанол (В) с 0.1 % TFA, изократен 20 % А, 80 % В (Поток = 200 ml за минута). По-късно елуиращият се изомер се изолира посредством концентриране под вакуум. Добивът е 180 mg. Установено е, че процентният добив на енантиомер 53 е 100 % чрез аналитична HPLC (Chiralpak AD). *Н NMR спектрите за 53 и 54 са идентични.
*Н NMR (DMSO-d6, d): 8.7 (d,J=8.6 Ηζ,ΙΗ), 7.92 (d,J=9 Hz, 2H), 7.78 (d,J=9 Hz,2H), 7.75-7.21 (m,14H), 6.67 (d,J=16.1 Ηζ,ΙΗ), 6.4 (dd,J=16.1,7.8 Ηζ,ΙΗ), 4.98 (dd,J=16.1,7.8 Hz, 1H), 3.46 (s,3H), 3.25-3.18 (m,lH), 3.05-2.88 (m,2H).
ПРИМЕР 55
Съедидение 55
Хидрирането на съединение 53 (изомерът, който се елуира πυ-късно) ге провежда, както е описано за съединение 52 по-горе при изпускане на етилацетата. Продуктът се пречиства посредством RPHPLC (СН CN : вода :0.1 % TFA, 40-100 % CH CN)
3 и се изолира продукт 55 като трифлуорацетатна сол.
1HNMR (МеОН-d, d): 8.3 (d,J=9.3 Ηζ,ΙΗ), 7.84 (m,2H), 7.074
7.8 (m,16H), 4.37 (m,lH), 3.6 (s,3H), 2.97-3.17 (m,3H),
2.57-2.77 (m,2H), 1.95 (m,2H).
ПРИМЕР 56
Съединение 56
NHBoc <Д^Д^СООСН3
Към разтвор на Н-алфа-Вос-О-фенилаланин (38 mmol) в 80 ml сух тетрахидрофуран се прибавя N-метилморфолин (38 mmol) наведнъж, последван от изобутилхлорформиат (38 mmol) по подобен начин при -20°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 10 минути при -20°С и се филтрува в предварително приготвен етерен разтвор на диазометан (-70 mmol) при 0°С. Полученият разтвор се оставя при 0°С в продължение на 20 минути. Излишъкът от диазометан се разлага чрез приканване на ледена оцетна киселина и разтворителите се отстраняват под вакуум.
Полученото масло се разтваря в 150 ml сух метанол. При разбъркване при стайна температура бавно се прибавя разтвор на сребърен бензоат (8 mmol) в 17 ml триетиламин. Получената черна реакционна смес се разбърква в продължение на 45 минути при стайна температура. Метанолът се отстранява под вакуум и остатъкът се поставя в 700 ml етилацетат. Сместа се филтрува прбз селит и се'промива последователно с наситен разтвор на натриев бикарбонат (3x150 ml), вода (1x150 ml), IN разтвор на калиев бисулфат (3x150 ml) и разсол (1x150 ml). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум и се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (3:1 хексани:етилацетат).
ПРИМЕР 57
Съединение 57
NHBoc ^А^СООСНз
Съединение 57 се получава при прилагане на описана по-горе за съединение 56 и използване на К-алфа-Вос-Б-аланин.
методиката,
ПРИМЕР 58
Съединение 58
NHBoc
СООСН3
Съединение 58 се получава при прилагане на описана по-горе за съединение 56 и използване на
М-алфа-Вос-О-хомофенилаланин.
ПРИМЕР 59
Съединение 59
NHBoc
Съединение 59 се получава при прилагане на описана по-горе за съединение 56 и използване на
И-алфа-Вос-О-З-пиридилаланин.
методиката, методиката,
ПРИМЕР 60
Съединение 60
СООСН3
Съединение 60 се получава при прилагане на методиката, описана по-горе за съединение 56 и използване на М-алфа-Вос-Б-изолеуцин.
ПРИМЕР 61
Съединение 61
NHBOC
Съединение 61 се получава при прилагане на методиката, описана по-горе за съединение 56 и използване на Х-алфа-Вос-О-циклохексилаланин.
ПРИМЕР 62
Съединение 62
Разтвор на съединение 56 (11 mmol) в 70 ml сух тетрахидрофуран се охлажда до -78°С и със спринцовка се прибавя разтвор на литиев хексаметилдисилазан в тетрахидрофуран (33 mmol) с такава скорост, че температурата да не се повишава над —60°С. Реакционната смес се загрява до -25°С в продължение на 40 минути и отново се охлажда до -78°С. Със спринцов72 ка се прибавя разтвор на 3-цианобензилбромид (27 mmol) в 20 ml тетрахидрофуран с такава скорост, че температурата да не се повишава над -60°С. Реакционната смес се загрява до стайна температура и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час.
Прибавят се 125 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат и тетрафидрофуранът се отстранява под вакуум. Останалият материал се разпределя между 500 ml етилацетат и 150 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. След това органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат (2x100 ml) и разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разпрашава в 40 ml 4:1 хексани:етилацетат. Твърдият материал се филтрува и се изхвърля. Филтратът, съдържащ желания продукт,се концентрира под вакуум.
ПРИМЕР 63
Съединение 63
Съединение 63 се получава при прилагане на методиката, описана по-горе за съединение 62 и използване на продукта, получен в пример 57.
ПРИМЕР 64
Съединение 64
Съединение 64 се получава при прилагане на описана по-горе за съединение 62 и използване на получен в пример 58.
ПРИМЕР 65
Съединение 65 методиката, продукта,
Съединение 65 се получава при прилагане на описана по-горе за съединение 62 и използване на получен в пример 59.
ПРИМЕР 66
Съединение 66 методиката, продукта,
Съединение 66 се получава при прилагане на описана по-горе за съединение 62 и използване на получен в пример 60.
методиката, продукта,
ПРИМЕР 67
Съединение 67
CN
Съединение 67 се получава при прилагане на методиката, описана по-горе за съединение 62 и използване на продукта, получен в пример 61.
ПРИМЕР 68
Съединение 68
Към разтвор на съединение 62 (5 mmol) в 60 ml метиленхлорид на капки при 0°С се прибавят 20 ml трифлуороцетна ки селина. Получения^ разтвор се разбърква в продължение на 2 часа при 0°С. Разтворителите се отделят под вакуум и остатъкът се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите при използване на градиент от 30 % до 70 % ацетонитрил във вода, съдържаща 0.1 % трифлуороцетна киселина.
Ацетонитрилът се отстранява под вакуум и останалият материал се разпределя между наситен разтвор на натриев бикарбонат и етилацетат. Водният разтвор се екстрахира два пъти с етилацетат и събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум.
ПРИМЕР 69
Съединение 69
Съединение 69 се получава при прилагане на описана по-горе за съединение 68 и използване на получен в пример 63.
ПРИМЕР 70
Съединение 70 методиката, продукта,
Съединение 70 се получава при прилагане на описана по-горе за съединение 68 и използване на получен в пример 64.
ПРИМЕР 71
Съединение 71 методиката, продукта,
Съединение 71 се получава при прилагане на описана по-горе за съединение 68 и използване на получен в пример 65.
методиката, продукта,
ПРИМЕР 72
Съединение 72
Съединение 72 се получава при прилагане на методиката, описана по-горе за съединение 68 и използване на продукта, получен в пример 66.
ПРИМЕР 73
Съединение 73
Съединение 73 се получава при прилагане на методиката, описана по-горе за съединение 68 и използване на продукта, получен в пример 67.
ПРИМЕР 74
Съединение 74
СООСНз
F
Разтвор (А): Към разтвор на 11.8 ml n-бутиллитий в хексани (19 mmol) в 13 ml тетрахидрофуран се прибавя на капки през спринцовка при -78°С разтвор на
1-бром-2-флуорбензол (19 mmol) в 2 ml тетрахидрофуран. Разбъркването при -78°С продължава 1 час. Разтвор на цинков хлорид (19 mmol) в 38 ml тетрахидрофуран се прибавя след 2 минути при -78°С. Полученият разтвор се довежда до стайна температура след 40 минути.
Разтвор (В): Към разтвор на бис(трифенилфосфин)паладиев дихлорид (1 mmol) в 11 ml тетрахидрофуран се прибавя диизобутилалуминиев хидрид (1 mmol) като разтвор в хексани при стайна температура, последван от метилйодбензоат (16 mmol) като единична порция при стайна температура.
Разтвор (А) се прибавя към Разтвор (В) и реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с 300 ml диетилов етер и се промива с 1N солна киселина (3x75 ml) и разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум.
ПРИМЕР 75
Съединение 75
СООСНз
Съединение 75 се получава при прилагане на методиката, описана по-горе за съединение 74 при използване на 1-бром-Зфлуорбензол за приготвяне на Разтвор (А).
ПРИМЕР 76
Съединение 76
F
Съединение 76 се получава при прилагане на методиката, описана по-горе за съединение 74 при използване на 1-бром-4 флуорбензол за приготвяне на Разтвор (А).
ПРИМЕР 77
Л соосн5 '-o'
Съединение 77 се получава при прилагане на методиката, описана в пример 74 при използване на 3,4-етилендиоксибромбензол за приготвяне на Разтвор (А).
Съединение 77
ПРИМЕР 78 •Съединение 78
Съединение 78 се получава при прилагане на методиката, описана в пример 74 при използване на 3,4-метилендиоксибромбензо^ за приготвяне на Разтвор (А).
ПРИМЕР 79
Съединение 79
СН3О—ζ 4^\-СООСН3 сн3с/
Съединение 79 се получава при прилагане на методиката, описана в пример 74 при използване на 3,4-диметоксибромбензол за приготвяне на Разтвор (А).
ПРИМЕР 80
Съединение 80
СООСНз
Съединение 80 се получава при прилагане на методиката, описана в пример 74 при използване на 3-цианбромбензол за приготвяне на Разтвор (А).
ПРИМЕР 81
Съединение 81
СООСНз
В продължение на 5 минути в суспензия на съединение 80 (24 mmol) в 200 ml метанол се пропуска да барботира газообразен амоняк. Към получения разтвор се прибавя родий върху алуминий (5 g) и суспензията се разклаща при повишено налягане на водород в продължение на 36 часа. Катализаторът се отфилтрува и метанолът се отстранява под вакуум до получаване на масло, което се разтваря в етер и се филтрува.
ПРИМЕР 82
Съединение 82
СООСНз
Разтвор на съединение 81 (15.4 mmol), триетиламин (17 mmol), ди-1ег!-бутилдикарбонат (15.4 mmol) и 4-диметиламинопиридин (1.5 mmol) в 60 ml диметилформамид се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с 800 ml етилацетат и се промива с 1N солна киселина (3x150 ml) и разсол. Органичният слой се суши над магне зиев сулфат, филтрува се, концентрира се под вакуум и се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (3:2 хексани:етилацетат).
ПРИМЕР 83
Съединение 83 #~С00СНз
AcNH—’'
Разтвор на съединение 81 (2 mmol), оцетен анхидрид (8 mmol) и диметиламинопиридин (0.2 mmol) в 20 ml пиридин се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се излива в 200 ml 5 % солна киселина и се екстрахира с етилацетат (3x200 ml). Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се, концентрират се под вакуум и се пречистват посредством колонна хроматография под налягане (3:1 хексани:етилацетат).
ПРИМЕР 84
Съединение 84
NC
СООСНз
Съединение 84 се получава при прилагане на методиката, описана за получаването на съединение 74 при използване на
4-цианбромбензол за приготвяне на Разтвор (А).
ПРИМЕР 85
Съединение 85
HgN
у-соосн3
Съединение 85 се получава при прилагане на методиката, описана за получаването на съединение 81 при използване на продукта, получен съгласно пример 84.
ПРИМЕР 86
Съединение 86
BoeHN
СООСНз
Съединение 86 се получава при прилагане на методиката, описана за получаването на съединение 82 при използване на продукта, получен съгласно пример 85.
ПРИМЕР 87
Съединение 87
СООСНз
Съединение 87 се получава при прилагане на методиката, описана за получаването на съединение 83 при използване на продукта, получен съгласно пример 85.
ПРИМЕР 88
Съединение 88
02N
^-“СООСНз
Към разтвор на метилоксопиранкарбонат (6.5 mmol) и 3нитростирол (32.5 mmol) в 30 ml m-ксилол се прибавя 10 % паладий върху въглерод (2.5 g) наведнъж. Реакционната смес се нагрява една нощ при 140°С. След охлаждане реакционната смес се филтрува през селит и филтратът се концентрира под вакуум. Получената каша се разтваря в 3:1 хексани:етилацетат. Твърдото вещество, което е желаният продукт, се отделя чрез филтруване.
ПРИМЕР 89
Съединение 89
СООСНз
Съединение 89 се получава при прилагане на методиката, описана за получаването на съединение 88 при използване на
4-нитростирол.
ПРИМЕР 90
Съединение 90
O2N
COOH no2
Към колба, съдържаща 100 ml димяща азотна киселина, се прибавя на порции при 0°С 4-бифенилкарбонова киселина (20 mmol). Разбъркването продължава при 0°С 15 минути. Бавно се прибавя вода (100 ml) и филтратът се събира и рекристализира от етанол.
ПРИМЕР 91
Съединение 91
Съединение 91 се получава при прилагане на методиката, описана за получаването на съединение 74 при използване на
3-бензилоксибромбензол за получаване на Разтвор (А).
ПРИМЕР 92
Съединение 92
СООСНз
Съединение 92 се получава при прилагане на методиката, описана за получаването на съединение 74 при използване на
4-бензилоксибромбензол за получаване на Разтвор (А) .
ПРИМЕР 93
Съединение 93
СООН
Към суспензия на съединение 74 (1.6 mmol) в 10 ml метанол и 20 ml тетрахидрофуран на капки при стайна температура се прибавят 10 ml 2N разтвор на натриева основа. Полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Органичните разтворители се отделят под ва84 куум и остатъкът се разрежда с 20 ml вода и се довежда до pH с помощта на 1N холна киселина. Твърдият материал се отфилтрува и се суши под вакуум.
ПРИМЕР 94
Съединение 94
СООН
Съединение 94 се получава съгласно методиката, описана за съединение 93, при използване на продукта, получен съгласно пример 75.
ПРИМЕР 95
Съединение 95
СООН
Съединение 95 се получава съгласно методиката, описана за съединение 93, при използване на продукта, получен съгласно пример 76.
ПРИМЕР 96
Съединение 96
СООН
Съединение 96 се получава съгласно методиката, описана за съединение 93, при използване на продукта, получен съгласно пример 77.
ПРИМЕР 97
Съединение 97 < Г~\\ /гсоон
0'
Съединение 97 се получава съгласно методиката, описана за съединение 93, при използване на продукта, получен съгласно пример 78.
ПРИМЕР 98
Съединение 98
СООН
СН3О
Съединение 98 се получава съгласно методиката, описана за съединение 93, при използване на продукта, получен съгласно пример 79.
ПРИМЕР 99
Съединение 99
СООН
BocHN—'
Съединение 99 се получава съгласно методиката, описана за съединение 93, при използване на продукта, получен съгласно пример 82.
ПРИМЕР 100
Съединение 100
AcHN
СООН
Съединение 100 се получава съгласно методиката, за съединение 93, при използване на продукта, получен сно пример 83.
описана съглаПРИМЕР 101
Съединение 101
Съединение 101 се получава съгласно методиката, за съединение 93, при използване на продукта, получен сно пример 86.
ПРИМЕР 102
Съединение 102 АсНЧШсоон
Съединение 102 се получава съгласно методиката, за съединение 93, при използване на продукта, получен сно пример 87.
описана съглаописана съглаПРИМЕР 103
Съединение 103
СООН
ΟΖΝ
Съединение
103 се получава съгласно методиката, за съединение 93 при използване на продукта, получен описана съгласно пример
88.
ПРИМЕР 104
Съединение
104
СООН
Съединение
104 се получава съгласно методиката, за съединение 93, при използване на продукта, получен описана съгласно пример 89.
ПРИМЕР 105
Съединение 105
СООН
Съединение
105 се получава
Z съгласно методиката, за съединение 93, при използване на продукта, получен описана съгласно пример 91.
ПРИМЕР 106
Съединение 106
СООН
Съединение
106 се получава съгласно методиката, описана за съединение 93, при използване на продукта, получен съгласно пример 90.
ПРИМЕР 107
Съединение 107
CN
Към разтвор на съединение 96 (2 mmol) в 10 ml диметилформамид се прибавя наведнъж при стайна температура диизопропилетиламин (2 mmol), последван от 2-(1Н-бензотриазол-1ил)-1,1,3,3-тетраметилуронигв тетрафлуорборат (2 mmol) по същия начин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 минути при стайна температура и наведнъж се прибавя разтвор на съединение 70 (2 mmol) в 15 ml диметилформамид. Разбъркването при стайна температура продължава една нощ.
Реакционната смес се разрежда с 300 ml етилацетат и се промива последователно с 1N солна киселина (3x75 ml), вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат (3x75 ml) и разсол. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум.
ПРИМЕР 108
Съединение 108
Съединение
108 се получава съгласно методиката описана за съединение 107, при използване на съединение 93 вместо съединение 96.
ПРИМЕР 109
Съединение 109
F
NH
CN
Съединение 109 се получава съгласно методиката, описана за съединение 107, при използване на съединение 94 вместо съединение 96.
ПРИМЕР 110
Съединение 110
CN
Съединение 110 се получава съгласно методиката, описана за съединение 107, при използване на съединение 95 вместо съединение 96.
ПРИМЕР 111
Съединение 111
ние 70.
Съединение 111 се получава съгласно методиката, описана за съединение 107, при използване на 4-бифенилкарбонова киселина вместо съединение 96 и съединение 68 вместо съедине91
ПРИМЕР 112
Съединение 112
CN
Съединение 112 се получава съгласно методиката, описана за съединение 107, при използване на съединение 97 вместо съединение 96.
ПРИМЕР 113
Съединение 113
Съединение 113 се получава съгласно методиката, описана за съединение 107, при използване на съединение 98 вместо съединение 96.
ПРИМЕР 114
Съединение 114
Съединение 114 се получава съгласно методиката, описана за съединение 107, при използване на съединение 99 вместо съединение 96 и съединение 68 вместо съединение 70.
ПРИМЕР 115
Съединение 115
Съединение 115 се получава съгласно методиката, описана за съединение 107, при използване на съединение 100 вместо съединение 96 и съединение 68 вместо съединение 70.
ПРИМЕР 116
Съединение 116
Съединение 116 се получава съгласно методиката, описана за съединение 107, при използване на съединение 101 вместо съединение 96 и съединение 68 вместо съединение 70.
ПРИМЕР 117
Съединение 117
NHAc
Съединение 117 се получава съгласно методиката, описана за съединение 107, при използване на съединение 102 вместо съединение 96 и съединение 68 вместо съединение 70.
ПРИМЕР 118
Съединение 118
Съединение 118 се получава съгласно методиката, описана за съединение 107, при използване на съединение 103 вместо съединение 96 и съединение 68 вместо съединение 70.
ПРИМЕР 119
Съединение 119
O2N
Съединение 119 се получава съгласно методиката, описана за съединение 107, при използване на съединение 104 вместо съединение 96 и съединение 68 вместо съединение 70.
ПРИМЕР 120
Съединение 120
Съединение 120 се получава съгласно методиката, описана за съединение 107, при използване на съединение 90 вместо съединение 96 и съединение 68 вместо съединение 70.
ПРИМЕР 121
Съединение 121
CN
Съединение 121 се получава съгласно методиката, описана за съединение 107, при използване на съединение 105 вместо съединение 96 и съединение 68 вместо съединение 70.
ПРИМЕР 122
Съединение 122
CN
Съединение 122 се получава съгласно методиката, описана за съединение 107, при използване на съединение 106 вместо съединение 96 и съединение 68 вместо съединение 70.
ПРИМЕР 123
Съединение 123
CN
Съединение 123 се получава съгласно методиката, описана за съединение 107, при използване на съединение 99 вместо съединение 96 и съединение 69 вместо съединение 70.
ПРИМЕР 124
Съединение 124
CN
Съединение 124 се получава съгласно методиката, описана за съединение 107, при използване на съединение 99 вместо съединение 96 и съединение 73 вместо съединение 70.
ПРИМЕР 125
Съединение 125
Съединение 125 се получава съгласно методиката, описана за съединение 107, при използване на съединение 99 вместо съединение 96 и съединение 71 вместо съединение 70.
ПРИМЕР 126
Съединение 126
Съединение 126 се получава съгласно методиката, описана за съединение 107, при използване на съединение 99 вместо съединение 96 и съединение 72 вместо съединение 70.
ПРИМЕР 127
Съединение 127
NH
CN
Съединение 127 се получава съгласно методиката, описана за съединение 107, при използване на индол-6-карбонова киселина вместо съединение 69 и съединение 68 вместо съединение
70.
ПРИМЕР 128
Съединение 128
Съединение 128 се получава съгласно методиката, описана за съединение 107, при използване на индол-5-карбонова киселина вместо съединение 96 и съединение 69 вместо съединение 70.
ПРИМЕР 129
Съединение 129
Към разтвор на съединение 107 (1.2 mmol) в 10 ml метанол и 10 ml тетрахидрофуран се прибавят на капки при 0°С 10 ml 2N натриева основа. Разтворът се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква при стайна температура в продължение на 2.5 часа. Разтворът се охлажда до 0°С и дока
100 το pH стане 7,се прибавя IN солна киселина. Органичните разтворители се отстраняват под вакуум и остатъкът се разрежда с 25 ml вода. Прибавя се 1N солна киселина.,докато pH стане 2, и сместа се екстрахира с етилацетат (3x75 ml). Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се, концентрират се и се сушат под вакуум.
Киселината (1.1 mmol) се разтваря в 15 ml тетрахидрофуран и се охлажда до -20°С. Наведнъж се прибавя N-метилморфолин (1.45 mmol), последван от изобутилхлорформиат (1.45 mmol) на капки през спринцовка. Реакционната смес се филтрува в разтвор на натриев борхидрид (11 mmol) в 20 ml вода при 0°С. Разбъркването продължава 1.5 часа при 0°С. Реакционната смес се разрежда с 300 ml етилацетат и се промива с вода (3x100 ml) и разсол. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Полученият алкохол се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (2:3 етилацетат:хексани).
ПРИМЕР 130
Съединение 130
Съединение
130 се получава съгласно методиката описана за съединение 129, при използване на съединение 108 вме101 сто съединение 107.
ПРИМЕР 131
Съединение 131
F
на за съединение 129, при използване на съединение 109 вместо съединение 107.
ПРИМЕР 132
Съединение 132
Съединение
132 се получава съгласно методиката описана за съединение 129 при използване на съединение 110 вместо съединение 107
102
ПРИМЕР 133
Съединение 133
Съединение
133 се получава съгласно методиката, описана за съединение 129 при използване на съединение 112 вместо съединение 107.
ПРИМЕР 134
Съединение 134
CN
Съединение 134 се получава съгласно методиката, описана за съединение 129, при използване на съединение 113 вместо съединение 107.
103
ПРИМЕР 135
Съединение 135
Съединение
135 се получава съгласно методиката, описана за съединение 129 при използване на съединение 114 вместо съединение 107.
ПРИМЕР 136
Съединение 136
Съединение
136 се получава съгласно методиката описана за съединение 129 при използване на съединение 115 вместо съединение 107.
104
ПРИМЕР 137
Съединение 137
Съединение
137 се получава съгласно методиката описана за съединение 129 при използване на съединение 116 вме сто съединение 107.
ПРИМЕР 138
Съединение 138
Съединение 138 се получава съгласно методиката, описана за съединение 129, при използване на съединение 117 вместо съединение 107.
105
ПРИМЕР 139
Съединение 139
Съединение 139 се получава съгласно методиката, описана за съединение 129, при използване на съединение 118 вместо съединение 107.
ПРИМЕР 140
Съединение 140
Съединение
140 се получава съгласно методиката, описа сто съединение 107 на за съединение 129 при използване на съединение 119 вме106
ПРИМЕР 141
Съединение 141
Съединение 141 се получава съгласно методиката, описана за съединение 129, при използване на съединение 120 вместо съединение 107.
ПРИМЕР 142
Съединение 142
Съединение 142 се получава съгласно методиката, описана за съединение 129, при използване на съединение 121 вместо съединение 107.
ПРИМЕР 143
Съединение 143
107
Съединение 143 се получава съгласно методиката, описана за съединение 129, при използване на съединение 122 вместо съединение 107.
ПРИМЕР 144
Съединение 144
CN
Съединение 144 се получава съгласно методиката, описана за съединение 129, при използване на съединение 123 вместо съединение 107.
ПРИМЕР 145
Съединение 145
108
CN
Съединение 145 се получава съгласно методиката, описана за съединение 129, при използване на съединение 124 вместо съединение 107.
ПРИМЕР 146
Съединение 146
на за съединение 129, при използване на съединение 125 вме сто съединение 107.
ПРИМЕР 147
Съединение 147
109
CN
Съединение 147 се получава съгласно методиката, описа-на за съединение 129, при използване на съединение 126 вместо съединение 107.
ПРИМЕР 148
Съединение 148
CN
Към разтвор на съединение 129 (0.5 mmol) в 8 ml метиленхлорид наведнъж при 0¾ се прибавя пиридин (0.6 mmol). Наведнъж се прибавя оцетен анхидрид, последван от диметиламинопиридин по същия начин. Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура и се оставя при разбъркване една нощ. Реакционната смес се разпределя между 10 ml IN солна киселина и 30 ml метиленхлорид. Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум.
110
ПРИМЕР 149
Съединение 149
Съединение
149 се получава съгласно методиката описана за съединение 148, при използване на съединение 130 вместо съединение 129.
ПРИМЕР 150
Съединение 150
F
NH
CN
Съединение
150 се получава съгласно методиката описана за съединение 148, при използване на съединение 131 вместо съединение 129.
Ill
ПРИМЕР 151
Съединение 151
Съединение
151 се получава съгласно методиката, описана за съединение 148, при използване на съединение 132 вместо съединение 129.
ПРИМЕР 152
Съединение 152
CN
Съединение 152 се получава съгласно методиката, описана за съединение 148, при използване на съединение 133 вместо съединение 129.
ПРИМЕР 153
Съединение 153
112
CN
Съединение 153 се получава съгласно методиката, описана за съединение 148, при използване на съединение 134 вместо съединение 129.
ПРИМЕР 154
Съединение 154
Към разтвор на съединение 135 (1.1 mmol) в 30 ml метиленхлорид наведнъж при 0°С се прибавят 10 ml трифлуороцетна киселина. Полученият разтвор се оставя при разбъркване и 0°С. Разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се разпределя между 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат и етилацетат. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Свободният амин (1.1 mmol) се разтваря в 10 ml ледена оцетна киселина и на
113 веднъж при стайна температура се прибавя параформалдехид (11 mmol). Разбъркването продължава една нощ при стайна температура .
Реакционната смес се излива в 50 ml леденостуден 2N разтвор на натриев хидроокис и се екстрахира с етилацетат (3x100 ml). Събраните органични екстракти се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Суровият продукт се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите при използване на градиент от 20 % до 100 % ацетонитрил във вода, буферирана с 0.1 % трифлуороцетна киселина.
ПРИМЕР 155
Съединение 155
Към разтвор на съединение 154 (0.5 mmol) в 10 ml сух ацетон наведнъж при стайна температура се прибавя метилйодид (с голям излишък, 2 ml). Полученият разтвор се оставя една нощ при разбъркване и стайна температура. Разтворителите се отделят под вакуум до получаване на желаната тетраметиламо ниева сол.
114
156
ПРИМЕР 156
Съединение
CN
Към разтвор на съединение 111 (0.8 mmol) в 2 ml диметилформамид и 8 ml тетрахидрофуран наведнъж при 0°С се прибавя натриев хидрид (1 mmol). Полученият разтвор се оставя при разбъркване и 0°С и наведнъж се прибавя метилйодид (в голям излишък). Разтворът се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква една нощ. Реакционната смес се излива в 100 ml ледена вода и се екстрахира с етилацетат (3x75 ml). Събраните органични екстракти се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се, концентрират се под вакуум и се пречистват посредством колонна хроматография
Z под налягане (1:2 етилацетат:хексани).
ПРИМЕР 157
Съединение 157
,О
NH .СООСНз
CN
1'15
Съединение 157 се получава съгласно методиката, описана за съединение 154, при използване на съединение 123 вместо съединение 135.
ПРИМЕР 158
Съединение 158
Съединение 158 се получава съгласно методиката, описана за съединение 155, като се излиза от съединение 157.
ПРИМЕР 159а
Съединение 159
Към разтвор на съединение 129 (1 mmol) в 50 ml сух метанол се прибавят смляни ЗА молекулни сита (приблизително 1 g). Сместа се разбърква в продължение на 10 минути при 0°С
116 и газообразен хлороводород се пуска да барботира през реакционната смес в продължение на 10 минути при 0°С. Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква една нощ. През реакционната смес в продължение на 5 минути се пуска да барботира газ азот и метанолът се отстранява под вакуум. Остатъкът се суши под вакуум до отстраняване на всички следи от хлороводород, след което отново се смесва със 75 ml сух метанол. Сместа се охлажда до 0°С и през реакционната смес в продължение на 10 минути се пуска да барботира газообразен амоняк. Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура, след което се нагрява при 60°С в продължение на 3 часа. След охлаждане до стайна температура, през реакционната смес в продължение на 5 минути се пуска да барботира газ азот и сместа се филтрува през селит, концентрира се под вакуум и се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите при използване на градиент от 20 % до 80 % ацетонитрил във вода, буферирана с 0.1 % трифлуороцетна киселина. Ацетонитрилът се отстранява под вакуум и водната фаза се лиофилизира до получаване на желания продукт под формата на неговата трифлуороцетна сол.
ПРИМЕР 159Ь
Съединение 159
117
4l NMR (300 Mhz, d6-DMSO) d 9.21 (s,2H),
7.85 (d,2H,J = 7.2 Hz )
9.01 (s,2H), 8.22 (d,1H,J = 9.6 Hz ) , (d,2H,J = 7.2 Hz ),
4.90-4.65 (m,lH) (m,2H), 2.65-2.45
7.25-7.05 (m,7H), 6
4.24 (s (d,1H,J=8.4 Hz), (m,2H), 2.78-2.63
2.08-1.75 (m,3H).
MS, LRFAB, изчислено 591, намерено 592 (M+H) +
В разтвор на съединение 129 (1 mmol) в 20 ml пиридин и ml триетиламин се пуска да барботира сероводород в продължение на 10 минути при стайна температура. Разтворът се оставя при разбъркване и стайна температура една нощ. През реакционната смес в продължение на 5 минути се пропуска да барботира газ азот и разтворителите се отстраняват под ваку ум. Остатъкът се суши под вакуум, след което се разтваря в 15 ml сух ацетон. Към този разтвор се прибавят 5 ml метилйодид и разтворът се нагрява при 50°С в продължение на 1 час, след което се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в 20 ml метанол и наведнъж при стайна температура се прибавя амониев ацетат (2 mmol). Реакционната смес се нагрява при 65°С в продължение на 2 часа. След охлаждане метанолът се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства посредством HPLC с обръщане на фазите при използване на градиент от 20 % до 80 % ацетонитрил във вода, буферирана с 0.1 % трифлуороцетна киселина. Ацетонитрилът се отстранява под вакуум и водната фаза се лиофилизира до получаване на желания продукт под форма на неговата трифлуорацетатна сол.
Следващите съединения се получават от подходящи изход ни материали по почти същите методи, както описаните по-горе.
118
ПРИМЕР 161
Съединение 161
*Н NMR (300 Mhz, d6-DMSO) d 9.23 (s,2H), 9.01 (s,2H), 8.27 (d,lH,J=9.6 Hz), 7.93 (d,2H,J=7.2 Hz), 7.72 (d,2H,J=7.2 Hz),
7.65-7.55 (m,2H), 7.54-7.42 (m,2H), 7.28-7.08 (m,7H), 6.94 (d,lH,J=8.4 Hz), 4.25 (s,4H), 4.24-4.11 (m,lH), 4.05-3.83 (m,2H), 2.86 (dd,1H,J=6.0,15.6 Hz), 2.70-2.55 (m,2H), 2.53-
2.43 (m,lH), 2.35-2.20 (m,lH), 1.98-1.90 (m,2H), 1.87 (s,3H). MS, LRFAB, изчислено 591, намерено 592 (M+H)*
ПРИМЕР 162
JH NMR (300 Mhz, d6-DMSO) d 9.21 (s,2H), 9.01 (s,2H), 8.22 (d,lH,J=9.6 Hz), 7.85 (d,2H,J=7.2 Hz), 7.70 (d,2H,J=7.2 Hz),
119
7.62-7.38 (m,4H), 7.25-7.05 (m,7H), 6.93 (d,1H,J=8.4 Hz ),
4.90-4.65 (m,lH), 4.24 (s,4H), 4.18-4.05 (m,2H), 2.78-2.63 (m,2H), 2.65-2.45 (m,2H), 2.08-1.75 (m,3H).
MS, LRFAB, изчислено 591, намерено 592 (M+H)*
ПРИМЕР 163
Съединение 163
*H NMR (300 Mhz, d6-DMSO) d 9.23 ( s,2H ) , 9.09 (s,2H), 8.83 (d,lH,J=9.6 Hz), 7.97 (d,2H,J=7.2 Hz), 7.83 (d,lH,J=7.2 Hz),
7.65-7.35 (m,7H), 7.28-7.05 (m,6H), 4.26-4.10 (m,lH), 4.053.83 (m,2H), 2.87 (d,lH,J=6.0 Hz, 15.6 Hz), 2.70-2.55 (m,2H), 2.32-2.18 (m,lH), 2.03-1.90 (m,2H), 1.87 (s,3H).
MS йонно разпределение: изчислено 551, намерено 552 (M+H)*
120
ПРИМЕР 164
Съединение 164
JH NMR (300 Mhz, d -DMSO) d 9.22 (s,2H), 9.02 (s,2H), 8.32 6 (d,1H,J=9.6 Hz), 7.96 (d,2H,J=7.2 Hz), 7.81-7.65 (m,4H),
7.65-7.40 (m,4H), 7.38-7.05 (m,7H), 4.25-4.10 (m,lH), 4.05-
3.85 (m,2H), 2.87 (dd,1H,J=6.0 Hz , 15.6 Hz), 2.70-2.55 (m,2H), 2.54-2.43 (m,lH), 2.35-2.20 (m,lH), 1.98-1.90 (m;2H), 1.89 (s,3H).
MS йонно разпределение: изчислено 551, намерено 552 (М+Н)+
ПРИМЕР 165
Съединение 165
*Н NMR (300 Mhz, d -DMSO) d 9.25 (s,2H), 9.18 (s,2H), 8.35 (d,lH,J=9.6 Hz), 7.80 (d,2H,J=7.2 Hz), 7.73 (d,2H,J=7.2 Hz),
121
7.68 (2,1H,J=6.O Hz), 7.62 (br.s,2H), 7.55-7.31 (m,5H),
7.25-7.03 (m,5H), 4.65-4.45 (m,lH), 3.53 (s,3H), 3.20-2.82 (m,5Н).
MS, LRFAB, изчислено 505, намерено
506 (M+H)*
ПРИМЕР 166
Съединение
166
*H NMR (300 Mhz,
9.23 (s,2H), 8.99 (s,2H), 8.26 (d,1Н,J = 9.6 Hz), d -DMSO) o
7.93 (d,2H,J=7.2 Hz), 7.72 (d,2H,J=7.2 Hz),
7.65-7.56 (m,2H)
7.28-7.08 (m,6H) , 7.54-7.42 (m,2H), 7.32 (d,lH,J=2.4 Hz), , 7.02 (d,lH,J=8.4 Hz), 6.07 (s,2H), 4.25-
4.12 (m,lH), 4.06-3.85 (m,2H), 2.85 (dd,1H,J = 6.0,15.6 Hz ), • z
2.68-2.55 (m,2H), 2.53-2.43 (m,lH), 2.32-2.20 (m,lH), 2.01-
1.90 (m,2H), 1.87 (s,3H).
MS, LRFAB, изчислено 557, намерено 558 (M+H)+
ПРИМЕР 167
Съединение 167
h2n^nh
122
MS изчислено 594.3, намерено 594 ПРИМЕР 168
Съединение 168
NMR: 9.4 (s. 1Н), 9.0 (S. 1Н). 8.4 (d, 1Н. J=9.0 Hz), 8.1 (d, 2Н. J«7.0 Hz), 7.9 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.5-7.8 (m, 5H), 7.1-7.4 (m, 7H), 5.0 (m, 1H), 4.0-4.1 (m. 1H), 4.0 (s. 3H), 3. (s, 3H), 3.6 (m, H), 2.9-3.1 (m, 4H). 2.1-2.3 (m, 2H).
MS изчислено 552.1, намерено 552
ПРИМЕР 169
Съединение 169
HI NMR, 300 MHz, d6 DMSO, d 9.22 (s, 2H), 9.11 (S. 2H). 7.92 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.90- 7.65 (m, 4H), 7.62-7.40 (m, 4H), 7.37-7.01 (m. 7H), 4.85-4.65 (m, 1H), 4.22-4.02 (m, 1H), 3.55-3,36 (m, 2H), 2.82-2.62 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.05-1.73 (ffi, 3H).
123
MS, LRFAB, изчислено 509, намерено 510 (M+H)*
ПРИМЕР 170
Съединение 170
NMR: 8.5 (d, 1H, J«9.0 Hz), 7.8 (d. 2H, J=9.0 Hz). 7.7 (d, 2H. J=9.0 Hz), 7.1-7.6 (m, 11H). 4.5 (m, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.0 (dd, 1H, J=6.0 Hz.10.0 Hz), 3.7 (dd, 1H,(J=6.0 Hz. 10.0 HZ), 3.0 (d, 2H, J*9.0 Hz), 2.9 (d, 2H, J=9.0 Hz), 2.0 (d. 1H, J=7.0 Hz).
MS, LRFAB, изчислено 549.2, намерено 549 (M+H)*
ПРИМЕР 171
Съединение 171
NMR: 8.5 (d. 1H, J=9.0 Hz), 7.75-7.9 (m, 6H), 7.4-7.7 (m, 6H). 7.0-7.2 (m, 5H), 4.4(m, 1H), 4.2 (s, 2H), 4.0 (dd, 1H, (J«6.0 Hz,10.0 Hz), 3.7 (dd.lH. J=6.0 Hz,10.0 Hz), 3.0 (d. 2H. J=9.0 Hz), 2.9 (d, 1H, (J=9.0 Hz), 2.0 (m, 1H).
124
MS, LRFAB, изчислено 507.3, намерено 507 (M+H)4
ПРИМЕР 172
Съединение 172
NMR: 8.5 (d, 1H, 4=9.0 Hz), 7.8 (d, 2H, J=10.0 Hz), 7.7 (d, 2H, 4=10.0 Hz), 7.6 (d, 1H,
J=1O.O Hz), 7.5 (m, 3H), 7.0-7.3 (m, 8H), 6.8 (d, 1H, J=9,0 Hz), 4.5 (m, 3H), 4.1 (dd, 11J=6.0 Hz, 10.0 Hz), 3.9 (dd, H J«6.0 Hz, 10.0 Hz), 3.1 (d, 2H.J»9.0 Hz) 2.9 (d, 2H,4=9.
Hz), 2.0 (m, 1H).
MS, LRFAb, изчислено 494.2, намерено 494 (M+H)
ПРИМЕР 173
Съединение 173
NMR: 8.5 (d, 1H, 4=9.0 Hz), 7.9 (d, 2H, J-10.0 Hz), 7.8 (d, 2H, 4-10.0 Hz), 7.7 (d, 2H, 4=10.0 Hz), 7.6 (d, 2H, 4=10.0 Hz), 7.4 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 3H), 4.5 (m, 3H), 4.1 (dd, H. 4=6.0 Hz,10.0 Hz), 3.9 (dd, 1H J=6.0 Hz,10.0 Hz), 3.1 (d. 2H, J=9.0 Hz) 2.9 (d, 2H,J=9.0 Hz). 2.1 (d. 3H. J=10.0 Hz).
125
MS, LRFAB, изчислено 549.3, намерено 549 (M+H)
ПРИМЕР 174
Съединение 174
NMR: 8.5 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.8 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.6-7.8 (m,4H), 7.4-7.6 (m, 4H). 7.1
7.3 (m, 4H), 6.8 (d, 2H, J-9.0 Hz), 4.3 (m, 1H), 4.0 (dd, 1H, J®6.0 Hz,10.0 Hz), 3.7 (dd
1H, J=e.O Hz, 10.0 Hz), 3.0 (d, 2H, J=4.0 Hz), 2.9 (d, 1H, Je9.0 Hz), 2.0 (m, 1H)
MS изчислено 507.3, намерено 507 (M+H)*
ПРИМЕР 175
Съединение 175
H2N NH
MS изчислено 494.2, намерено 494 (M+H)*
126
ПРИМЕР 176
Съединение 176
NMR 300 MHz, de DMSO d 9.23 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 8.57 (d, 1H, 9.6 Hz), 8.42 (s, 1H), 8.32 (d, 2H, 7.2 Hz), 8.13 (dd, 1H, J=1.2,7.2 Hz), 7.75-7.40 (m, 7H),
7.25-7.13 (m, 4H), 7.12-7.05 (m, 2H), 4.48-4.35 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.10-2.62 (m. 4H), 2.15-1.95 (m, 1H).
MS, LRFAB, изчислено 567, намерено 568 (M+H)+
ПРИМЕР 177
Съединение 177
NMR 300 MHz, de DMSO d 9.23 (s, 2H), 8.98 (S. 2H), 8.37-8.22 (m,3H), 7.97 (d, 2H, 4=7,2 Hz), 7.86 (s, 4H), 7.65-7.40 (m, 4H), 7.25-7.15 (m. 3H), 7.13-7.05 (m, 2H), 4.45-4.25 (m, 1H), 3.62-3.48 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.06-1.92 (m,1H).
127
MS, LRFAB, изчислено 522, намерено 523 (M+H)+
ПРИМЕР 178
Съединение 178
Nmr 300 MHz, d6 DMSO,9.23(d,4HJ«6 Hz), 8.28(d,1H,J=10 Hz),7.77(d,2H,Jx10 Hz), 7.71-7.42(m,8H),7.22-7.12(m,4H). 7.10-7.01 (m,3H),
4.45-4.25(m,1H), 3.65-3.45(m,2H), 3.05-2.87(m,2H), 2.8S-2.65(m,2H), 2.051.95(m,1H).
MS, LRFAB, изчислено 492, намерено 493 (M+H)+
ПРИМЕР 179
Съединение 179
Nmr300 MHz, d6 DMSO, 9.38-9.21(m,4H), 8.28(d,1H,J=10 Hz), 8.16(d,1H,J=10 H2), 7.70-7.45(m,5H), 7.42(d,2H,J=7 Hz), 7.23(s,1H), 7.217.03(m,8H), 4.48-4.23(m,1H), 3.64-3.40(m,2H), 3.10-2.85(m,2H), 2.842.62(m,2H), 2.03-1.87(m, 1H).
128
MS, LRFAB, изчислено 507, намерено 508 (M+H) +
ПРИМЕР 180
Съединение 180
NMR 300 MHz, d6 DMSO, 9.23 (s, 2H), 8.95 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (d, 1 Η, J«8.4 Hz), 8.24 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.18 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.88 (br.s, 4H), 7.83-
7.73 (m, 1H), 7.63-7.43 (m, 4H), 7.25-7.16 (m , 4H), 7.14-7.05 (m, 1H), 4.45-
4.30 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.87-2.65 (m, 2H), 2,08-1.93 (m, 1H).
MS, LRFAB, изчислено 522, намерено 523 (M+H)
ПРИМЕР 181
Съединение 181
NMR 300 MHz, d6 DMSO, 9.25 (s, 2H), 9.19 (s, 2H), 8.30 (d. 1H, J-9.6 Hz),
7.82 (s, 1H), 7.82 (d. 2H ,J=7.2 Hz), 7.66 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7,63-7.45 (m, 4H),
7.38-7.27 (m, 1H), 7.25-7.13 (m , 6H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.93 (d. 1H, J=8.4 Hz),
4.43-4.28 (m, 1H), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.05-2.86 (m, 2H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 1H).
129
MS, LRFAB, изчислено 492, намерено 493 (M+H)+
ПРИМЕР 182
NHAc
Nmr 300 MHz, d6 DMSO, 9.22(s,2H), 9.07(s,2H), 8.38(d,1H,J=10 Hz),
7.93(8,1 H), 7.83(d,2H,J=7 Hz), 7.65{d,2H,J=7 Hz). 7.82-7.45(m.5H), 7.427.28(m,2H), 7.25-7.16(m,4H), 7.13-7.07(m,1H), 4.45-4.28(m.1H). 3.833.53(m,2H), 3.05-2.87(m,2H), 2.85-2.68(m,2H), 2.03(8,3H), 2.02-1.93(m.lH).
MS, LRFAB, изчислено 534, намерено 535 (M+H)+
ПРИМЕР 183
Съединение 183
Nmr 300 MHz. d6 DMSO, 10.05(s,1H),9.23(s,2H). 9.10(s.2H), 8.25(d,1H,Jt=lO Hz). 7.78(d,2H,J=7 Hz).7.73-7.40(m,10H), 7.21-7.13(m.4H), 7.13-7.05(m,1H),
4.43-4.25(m,1 H), 3.63-3.45(m,2H), 3.03-2.85(oi,2H), 2.83-2.68(01,2H), 2.04(s,3H), 2.01-1.93(m,1H).
130
MS, LRFAB, изчислено 534, намерено 535 (M+H)+
ПРИМЕР 184
Съединение 184
NMR: 8.5 (d, 1Н, J=7,0 Hz), 7.8-8.0 (rn, 6Н), 7.4-7.7 (Μ, 6Н). 7.1-7.3 (m, 5Н) 4.6 (m, ЗН),4.1 (dd. 1Н, J=6.0 Hz,10.0 Hz), 3.7 (dd, 1H, J*6.0 Hz.10.0 Hz). 3.0 (d, 2H, J=9.0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=9.0 Hz), 2.9 (s, 6H), 2.0 (m, 1H).
MS, LRFAB, изчислено 535.3, намерено 535 (M+H)+
ПРИМЕР 185
Съединение 185
NMR: 8.5 (d, 1Н, J=7.0 Hz), 7.8-8.0 (m, 6H), 7.4-7,7 (Μ, 6H), 7.1-7.3 (m,5H) 4.6 (m,3H), 4.0 (dd, 1H, J=6.0 Hz.10.0 Hz), 3.6 (dd, 1H, J-6.0 Hz,10.0 Hz), 3.2 (s, 9H), 3.C (d. 2H, J=9.0 Hz), 2.9 (d, 2H, J=9.0 Hz), 2.0 (m. 1H).
131
MS, LRFAB, изчислено 549.3, намерено 549 (M+H)*
ПРИМЕР 186
Съединение 186
IH NMR (300 MHz, d6 DMSO), d 9.30-9.11 (m, ЗН), 8.31 (br.s, 2H), 8.15 (d, 1H. J=8.4 Hz), 7.93 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.86-7.68 (m, 2H), 7.64-7.48 (m, 6H), 4.304.15 (m,1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 2.75 (d, 2H, J=6.0 Hz), 1.95-1.82 (m. 1H). 1.801 68 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 5H), 1.42-1.32 (m. 1H). 1.31-1.15(m. 1H), 1.13-0.93 (m, 2H), 0.92-0.65 (m, 4H).
MS, LRFAB, изчислено 512, намерено 513 (M+H)*
ПРИМЕР 187
Съединение 187
NMR: 9.0 (s. 1H), 8.5 (d, 1H, J=9.0 Hz). 7.9 (d, 2H. J=9.0 Hz), 7.6-7.8 (m, 4H), 7.3-7.5 (m, 6H), 7.2-7.1 (m, 6H), 3.5 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.0 (d, 2H, J*8.0 Hz). 2.9 (d, 2H, J=8 < Hz).
132
MS изчислено 520.1, намерено 520
ПРИМЕР 188
Съединение 188
NMR: 9.4 (d, 1Н, J=12.0 Hz), 8.6 (d, 1Н, J=10.0 Hz), 8.1 (d, 2H, J==10.0 Hz), 7.9-8.1 (m, 4H), 7.6-7.8 (m. 6H), 4.7 (m, 1H) 4,4 (d, 2H. J=9.0 Hz). 3.7 (s, 3H), 3.1-3.4 (m, 4H),
1.6 (d, 3H,J=9 0 Hz).
MS изчислено 459.2, намерено 459
ПРИМЕР 189
NMR: 9.4 (d, 1H, J=12.0 Hz), 8.0 (d, 1H, J=10.0 Hz), 8.1 (d. 2H, J=10.0 Hz), 7.7-7.9 (rn.4H), 7.4-7.6 (m, 6H), 4.5 (m, 1H), 4.2 (d,2H, J=9.0 Hz). 3.6 (s, ЗН). 3.0-3.2 (m. 3H),
1.6 (d. 3H,J=9.0 Hz).
133
MS изчислено 475.1, намерено 475 (М+Н)*
ПРИМЕР 190
Съединение 190
NMR: 8.4 (d, 1Н, J=9.0 Hz), 7.9 (d, 2Н, 4=10.0 Hz), 7.7-7.9 (m,4H), 7.4-7.6 (m, 6H), 4.
4.5 (s,2H), 3.6 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 3H), 2.9 (s,6H), 1.3 (d, 3H,J=9.0 Hz).
MS, LRFAB, изчислено 459.2, намерено 459 (M+H)*
ПРИМЕР 191
Съединение 191
NMR: 9.3 (d, 1H, J=9.0 Hz), 9.1 (d, 1H, 4=9.0 Hz), 8.4 (d, 1H, 4=10.0 Hz), 7.7-8.0 (m,4H), 7.3-7.6 (m, 5H)T 4.6 (s, 2H), 4,4 (m, 1H), 3.5 (S, 3H), 3.1 (s.9H), 2.9-3.1 (m, 3H)
1.6 (d, 3H,4=9.0 Hz).
134
MS изчислено 501.1, намерено 501 (М+Н)+
ПРИМЕР 192
Съединение 192
MS, APCI, изчислено
392, намерено 393 (М+Н)+
ПРИМЕР 193
Съединение 193
MS, APCI, изчислено 392, намерено 393 (М+Н)*
ПРИМЕР 194
Съединение 194
135
NMR; 9.4 (d. 1H, 4=12.0 Hz), 8.6 (d, 1H, JHO.O Hz), 8.0 (d, 2H, J«9.0 Hz). 7.7 (d, 2H
4*9.0 Hz). 7.3-7.6 (m, 6H). 7.0-7.2 (m,2H), 4.2 (m,3H), 4.0 (dd, 1H, (4=6.0 Hz. 10.0
Hz), 3.6 (dd, 1H, (4=6.0 Hz.10.0 Hz), 3.0 (d, 2H, 4=8.0 Hz), 2.0 (m. 1H), 1.6 (m,H) 1.11.3 (m, 8H).
MS, LRFAB, изчислено 473.1, намерено 473 (M+H)+
ПРИМЕР 195
Съединение 195
ПРИМЕР 196
Съединение 196
136
ПРИМЕР 197
Съединение 197
BOCNH О '^'ОМв
При разбъркване към разтвор на оцетнокисела сол на метилов естер на (И)-З-аминобутировата киселина (8.9 g; 50 mmol) и триетиламин (EtgN) (21 ml; 150 mmol) в сух метиленхлорид под азот при стайна температура на капки се прибавя ди-трет-бутилдикарбонат (БОСО) (21.8 g; 100 mmol). След това се прибавя 4-диметиламинопиридин (DMAP) (приблизително mg) и сместа се оставя при разбъркване и стайна температура една нощ. След това сместа се промива с наситен разтвор * >
на натриев бикарбонат. Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се хроматографира (елуент = 20 % - 40 % етилацетат в хексани) до получаване на съединение 197.
NMR (CDC13, d) : 4.92 (bs,lH), 3.96 (bm,lH), 3.65 (s,3H),
2.45-2.37 (m,2H), 1.39 (s,9H), 1.16 (d,J=7.9 Hz,3H).
ПРИМЕР 198
Съединение 198
137
BOCNH
При разбъркване към разтвор на съединение 197 (2.00 g;
9.21 mmol) в 50 ml сух тетрахидрофуран под азот при -78°С на капки се прибавя разтвор на литиев хексаметилдисилазан (LHMDS) (25.8 ml 1.ОМ разтвор на тетрафидрофуран). След това сместа се загрява от -20 до -25°С в продължение на 30 минути и след това отново се охлажда до -78°С. След това на капки се прибавя разтвор на 3-цианобензилбромид (4.51 g; 23.0 mmol) в сух тетрахидрофуран и полученият разтвор се оставя да се стопли до стайна температура. След 1 час при стайна температура сместа се фиксира с наситен разтвор на натриев бикарбонат и по-голямата част от тетрахидрофурана се отделя под вакуум. Остатъкът се поставя в метиленхлорид и се промива с вода. Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (елуент = 25 % етилацетат/хексани). След това полутвърдият остатък се раз-
Z прашава с 20 % етилацетат/хексани и полученото бяло твърдо вещество се отфилтрува. След това филтратът се концентрира под вакуум до получаване на съединение 198.
*Н NMR (CDC13, d): 7.25-7.50 (m,4H), 5.21 (bd,lH), 3.88 (m,lH), 3.60 (s,3H), 3.07-2.73 (m,3H), 1.48 (s,9H), 1.14 (d,J=7.9 Hz,3H).
ПРИМЕР 199
Съединение 199
138
При разбъркване към разтвор на съединение 198 (4.20 g;
12.7 mmol) в 10 ml метиленхлорид под азот при стайна температура се прибавят 20 ml трифлуороцетна киселина. След това сместа се оставя при разбъркване и стайна температура една нощ, след което се концентрира под вакуум до получаване на
4.20 g съединение 199 като трифлуорацетатна сол.
*Н NMR (DMSO-d, d): 8.07 (bs,lH), 7.73-7.43 (m,4H), 3.50 (s,3H), 3.51 (m,lH), 3.05-2.82 (m,3H), 1.23 (d,J = 7.9 Hz ,3H).
Възможно е, съединение 4 да се получи по следния начин:
ПРИМЕР 200
Съединение 200
PhCH2OCONH О
ААме
При разбъркване към разтвор на метилов естер на D-3аминобутировата киселина (6.98 g; 39.4 mmol) сол на оцетната
Z киселина в 40 mlметиленхлорид се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (40 ml). След това на капки се прибавя бензилхлорформиат (9.0 ml; 63 mmol) и сместа се оставя при енергично разбъркване и стайна температура. След 3 часа органичният слой се отделя и се промива с вода. Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се хроматографира (елуент = 10 % етилацетат/трихлорметан) до получаване на съединение 200.
*Н NMR (CDC13, d): 7.40-7.22 (m,5H), 5.25 (т,1Н), 5.08 (s,2H),
4.11 (m,lH), 3.65 (s,3H), 2.53 (d,J=7.0 Hz ,2H), 1.23 (d,J=
139
7.9 Hz,3H).
ПРИМЕР 201
Съединение 201
PhCHgOCONH Ο
АЛ..
Or
При разбъркване към разтвор на съединение 200 (3.45 g;
13.71 mmol) в 20 ml сух тетрахидрофуран под азот при -78°С на капки се прибавя разтвор на литиев хексаметилдисилазан (41.2 ml 1.ОМ разтвор). След това сместа се загрява до -20°С в продължение на 30 минути и след това отново се охлажда до -78°С. След това на капки се прибавя разтвор на 3-цианобензилбромид (4.51 g; 23.0 mmol) в сух тетрахидрофуран и полученият разтвор се оставя да се стопли до стайна температура.
След 1 час при стайна температура сместа се фиксира с наситен разтвор на натриев бикарбонат и по-голямата част от тетрахидрофурана се отделя под вакуум. Остатъкът се поставя в метиленхлорид и се промива с вода. Органичният слой се суши
Z над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (елуент = 30 % етилацетат/хексани). След това полутвърдият остатък се разпрашава с 20 % етилацетат/хексани и полученото бяла твърдо вещество се отфилтрува. След това филтратът се концентрира под вакуум до получаване на съединение 201.
NMR (CDC13, d): 7.20-7.65 (m,9H), 5.57 (bd,lH), 5.12 (s,2H), 3.97 (m,lH), 3.60 (s,3H), 3.07-2.75 (m,3H), 1.16 (d,J=7.9 Hz,3H).
140
ПРИМЕР 202
Съединение 202
ИгМ О
АчАоМ»
При разбъркване към разтвор на съединение 201 (2.6 g;
7.1 mmol) в 25 ml етанол се прибавят 520 mg 10 % паладий върху въглерод. След това сместа се разбърква при 1 атмосфера водород в продължение на 3 часа при стайна температура. След това сместа се филтрува през селит до отделяне на катализатора. След това филтратът се концентрира под вакуум до получаване на 1.45 g съединение 201.
ПРИМЕР 203
Съединение 203
NH 0
CN
Наведнъж към разтвор на съединение 199 трифлуорацетатна сол (373 mg; 1.6 mmol) и Et3N (0.67 ml; 4.8 mmol) в 5.0 ml абсолютен етилов алкохол под азот и при стайна температура се прибавя 3’-пиридил-4-фенилкарбонилхлорид (съединение 228, получено съгласно Пример 228) (384 mg; 1.8 mmol). Сместа се оставя при разбъркване и стайна температура една нощ. След това разтворителят се отделя под вакуум и суровият продукт се пречиства посредством хроматография върху силикагел
141 (елуент = 70 % етилацетат/хексани) до получаване на съединение 203.
ХН NMR (CDC13, d): 8.88 (т,1Н), 8.63 (ш,1Н), 7.85-8.00 (m, 7.70(m,2H), 7.57-7.33 (m,6H), 4.51 (m,lH), 3.65 (s,3H),
3.10-2.82 (m,3H), 1.28 (d,J = 7.9 Hz ,3H).
ПРИМЕР 204
Съединение 204
Ацилирането на съединение 199 по методиката съгласно
Пример 203, като съединение 228 се замества с 4’-пиридил-4фенилкарбонилхлорид (съединение 231, получено съгласно Пример 231) води до получаване, след обработка и хроматографиране, на съединение 204.
ХН NMR (CDC13, d): 8.70 (m,2H), 8.02-7.65 (m,4H), 7.57-7.32 (m,7H), 4.50 (m,lH), 3.68 (s,3H), 3.10-2.83 (m,3H), 1.30 (d,J = 7.9 Hz ,3H).
ПРИМЕР 205
Съединение 205
142
Ацилирането на съединение 199 по методиката съгласно
Пример 203, като се използва метиленхлорид вместо абсолютен етилов алкохол и 3’-пиридил-4- фенилкарбонилхлорид се замества с 4-бифенилкарбонилхлорид, води до получаване, след обработка и хроматографиране, на съединение 205.
χ·Η NMR (CDC13, d): 7.93 (m,2H), 7.73-7.30 (m,12H), 4.50 (m,lH), 3.66 (s,3H), 3.10-2.83 (m,3H), 1.26 (d,J=7.9 Hz,3H).
ПРИМЕР 206
Съединение 206
Ацилирането на съединение 199 по методиката съгласно
Пример 203, като 3’-пиридил-4- фенилкарбонилхлорид се замества с 2-бифенилкарбонилхлорид, води до получаване, след обработка и хроматографиране, на съединение 206.
Z ХН NMR (CDC13, d): 7.55-7.27 (m,5H), 7.07 (m,2H), 6.85-6.66 (m,5H), 4.44 (m,lH), 3.65 (s,3H), 3.05-2.80 (m,3H), 1.23 (d,J=7.9 Hz,3H).
ПРИМЕР 207
Съединение 207
143
Към разтвор на съединение 204 (608 mg; 1.47 mmol) в 10 ml дихлорметан под азот при стайна температура се прибавя т-хлорпербензоена киселина (тСРВА) (381 mg; 2.21 mmol). Получената смес се оставя при разбъркване и стайна температура една нощ. След това сместа се разрежда с дихлорметан и се промива с 5 %-ен разтвор на натриев карбонат. Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до получаване на съединение 207.
MS: М++ Н* изчислено = 430; намерено (FAB) = 430
ПРИМЕР 208
Съединение 208
Към разтвор на съединение 203 (150 mg; 0.36 ml дихлорметан под азот при стайна температура се mmo1) в 10 прибавя m-хлорпербензоена киселина (тСРВА) (124 mg; 0.72 mmol). Получената смес се оставя при разбъркване и стайна температура една нощ. След това сместа се разрежда с дихлорметан и се промива с 5 %-ен разтвор на натриев карбонат. Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до получаване на съединение 208.
NMR (CDC13, d): 8.57 (т,1Н), 8.30 (т,1Н), 7.95 (m,2H),
7.73-7.35 (m,9H), 4.50 (m,lH), 3.68 (s,3H), 3.07-2.85 (m,3H), 1.20 (d,J=7.9 Hz,3H).
144
ПРИМЕР 209
Съединение 209
В разтвор на съединение 207 (480 mg) в 5.0 ml сух метанол,съдържащ ЗА молекулни сита (гранули, приблизително 50 mg) в продължение на 2 часа при стайна температура се пропуска да барботира газообразен хлороводород (НС1 (g)). Получената смес се оставя при разбъркване и стайна температура една нощ, след което се концентрира под вакуум. Прибавя се разтвор на амоняк в метанол (5.0 ml 7N разтвор) и сместа се оставя при кипене на обратен хладник в продължение на 1 час. След това разтворителят се отделя под вакуум и суровият продукт се пречиства посредством RPHPLC (СНзСЬ1/вода, 0.1 % TFA, градиент 10 % до 100 % CH3CN) и фракциите, съдържащи продукта се лиофилизират до получаване на съединение 209. гН NMR (MeOH-d4, d): 8.42 (m,2H), 8.00-7.85 (m,6H), 7.68-
7.47 (m,4H), 4.47 (m,lH), 5.60 (s,3H), 3.18-3.00 (m,3H),
1.33 (d,J=7.9 Hz,3H).
MS: M*+ H+ изчислено = 447; намерено (FAB) = 447
ПРИМЕР 210
Съединение 210
145
Обработването на съединение 203 по същия начин, както в пример 209 води до получаване, след пречистване посредством RPHPLC, на съединение 210.
*Н NMR (DMSO-d_, d): 9.36 (m,3H), 8.50-8.27 (m,2H), 8.00Ο
7.80 (m,3H), 7.80-7.40 (m,4H), 4.40 (m,lH), 3.49 (s,3H),
3.13-2.81 (m,3H), 1.25 (d,J = 7.9 Hz ,3H),
MS: M*+ H+ изчислено = 431; намерено (FAB) = 431
ПРИМЕР 211
Съединение 211
Обработването на съединение 204 по същия начин, както в пример 209 води до получаване, след пречистване посредством RPHPLC, на съединение 211.
ПРИМЕР 212
Съединение 212
Обработването на съединение 205 по същия начин, както в пример 209 води до получаване, след пречистване посредством RPHPLC, на съединение 212.
гН NMR (DMSO-d , d): 9.30 (s,lH), 9.00 (s,lH), 8.40 (m,lH),
D
146
8.05-7.40 (m,12H), 4.46 (m,lH), 3.56 (s,3H), 3.20-2.97 (m,
3H), 1.28 (d,J=7.9 Hz,3H).
MS: M*+ H* изчислено = 430; намерено (FAB) = 430
ПРИМЕР 213
Съединение 213
Обработването на съединение 208 по същия начин, както в пример 209 води до получаване, след пречистване посредством RPHPLC, на съединение 213. V JH NMR (MeOH-d4, d): 8.67 (m,lH), 8.50-8.35 (m,2H), 8.00-
7.78 (m,5H), 7.72-7.48 (m,5H), 4.47 (m,IH), 3.60 (s,3H),
3.16-3.05 (m,3H), 1.32 (d,J=7.9 Hz ,3H).
MS: M*+ H+ изчислено = 447; намерено (FAB) = 447
ПРИМЕР 214
Съединение 214
В разтвор на съединени
203 (498 mg; 1.21 mmol) в 5.0 ml сух пиридин и 1.0 ml Et3N в продължение на приблизително
147 минути се пропуска да барботира газообразен сероводород (H2S). Получената смес се оставя при разбъркване и стайна температура една нощ, след което се концентрира до сухо в поток от азот. Остатъкът се поставя в 5 ml дихлорметан и се прибавят 5 ml метилйодид. Сместа се оставя при кипене на обратен хладник в продължение на 3 часа, оставя се да се охлади до стайна температура и се концентрира под вакуум. Остатъкът се поставя в 5 ml сух метанол и се прибавя амониев ацетат (300 mg). Получената смес се оставя при кипене на обратен хладник в продължение на 3 часа и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства посредством RPHPLC (CH3CN/BOfla, 0.1 % TFA, градиент 10 % до 100 % CH3CN) и фракциите, съдържащи продукта се лиофилизират до получаване на съединение 214.
*Н NMR (MeOH-d4, d): 9.35 (s,lH), 8.92 (m,2H), 9.50 (d,lH),
8.17 (m,lH), 8.08-7.92 (m,4H), 7.66-7.50 (m,4H), 4.50 (s, 3H), 4.50 (m,lH), 3.58 (s,3H), 3.15-3.02 (m,3H), 1.34 (d, J=7.9 Hz,3H).
MS: M++ H+ изчислено = 445; намерено (FAB) = 445
ПРИМЕР 215
Съединение 215
Обработването на съединени 204 по същия начин, както на съединение 203 в пример 214 по-горе, води до получаване,
148 след пречистване посредством RPHPLC, на съединение 215.
*Н NMR (DMSO-d,, d): 9.05 (т,1Н), 8.55 (m,3H), 8.20-7.97 Ο (m,5H), 7.65-7.47 (m,4H), 4.33 (s,3H), 4.10 (m,1H), 3.13 (s,3H), 3.13-2.90 (m, 3H), 1.27 (d,J=7.9 Hz,3H).
MS: M*+ H* изчислено = 445; намерено (FAB) = 445
ПРИМЕР 216
Съединение 216
Обработването на съединение 206 по същия начин, както на съединение 203 в пример 214 по-горе, води до получаване, след пречистване посредством RPHPLC, на съединение 216.
ПРИМЕР 217
Съединение 217
NHa
При разбъркване към разтвор на натриев метоксид в метанол (12.4 ml 0.5М разтвор) се прибавя хидроксиламин хидрохлорид. Когато цялото количество твърдо вещество се разтвори разтворът се прибавя към разтвор на съединение 207 (530 mg;
1.24 mmol) в 5.0 ml метанол при стайна температура. Получе
149 ната смес се оставя при разбъркване и стайна температура една нощ в атмосфера на азот. След това разтворителят с отделя под вакуум и продуктът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (елуент = 10 % метанол/дихлорм тан). Фракциите, съдържащи продукта се концентрират под вакуум и след това остатъкът се лиофилизира от вода до получаване на съединение 217.
ХН NMR (CDC13, d): 9.60 (s,lH), 8.60-7.10 (m,12H), 5.80 (bs, 1H), 4.40 (m,lH), 4.45 (s,3H), 3.15-2.80 (m,3H), 1.15 (d,J=
7.9 Hz,3H).
MS: M*+ H+ изчислено = 463; намерено (FAB) = 463
ПРИМЕР 218
Съединение 218
Обработването на съединение 208 по същия начин, както на съединение 207 в пример 217 по-горе, води до получаван , след пречистване посредством колонна хроматография под налягане, на съединение 218.
ХН NMR (MeOH-d4, d): 8.69 (ш,1Н), 8.35 (ш,1Н), 8.00-7.75 (m,5H), 7.72-7.25 (m,5H), 4.47 (m,lH), 3.57 (s,3H), 3.15-
2.95 (m,3H), 1.33 (d,J=7.9 Hz,3H).
MS: M*+ H+ изчислено = 463; нам рено (FAB) = 463
150
ПРИМЕР 219
Съединение 219
При разбъркване към разтвор на съединение 204 (319 mg; 0.77 mmol) в 4 ml метанол/тетрахидрофуран (1/1) се прибавя 1N разтвор на натриева основа (10 ml). Получената смес се оставя при разбъркване в продължение на 2 часа при стайна температура и след това се подкиселява с 12 ml IN разтвор на хлороводород. Полученото твърдо съединение 219 се отфилтрува и се суши под вакуум.
*Н NMR (CDC13, d): 9.30 (bs,lH), 8.50 (bs,1H), 8.30-7.80 (m,
6H), 7.65-7.28 (m,5H), 4.40 (m,lH), 3.20-2.85 (m,3H), 1.33 (d,J=7.9 Hz,3H).
ПРИМЕР 220
Съединение 220
Към суспензия на съединение 219 в сух дихлорметан (10 ml) под азот при стайна температура на капки се прибавя триетиламин (0.11 ml; 0.77 mmol). След 10 минути на капки се прибавя изопропилхлорформиат (0.77 ml; 0.77 mmol). След 30 минути се прибавя диметиламинопиридин (31 mg) и сместа се
151 оставя при разбъркване една нощ при стайна температура. След това сместа се разрежда с дихлорметан и се промива с 1N солна киселина. Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се хроматографира с 40 % етилацетат/хексани, последвано от 70 % етилацетат/хексани до получаване на съединение 220
MS: М*+ Н* изчислено=442; намерено (йонно разпръскване)=442
ПРИМЕР 221
Съединение 221
Обработването на съединение 220 по същия начин, както на съединение 203 в пример 214 по-горе, води до получаване, след пречистване посредством RPHPLC, на съединение 221. !Н NMR (DMSO-d6, d): 9.28 (m,lH), 9.00 (m,3H), 8.53 (m,lH), 8.23-7.92 (m,4H), 7.32 (s,lH), 7.15 (s,lH), 7.00 (s,lH),
4.38 (m,lH), 4.32 (s,3H), 3.14-2.93 (m,3H), 1.25 (m,3H), 0.99 (m,3H), 0.87 (m,3H).
MS: M* изчислено = 473; намерено (FAB) = 473
152
ПРИМЕР 222
Съединение 222
Етил-4-бромбензоат (7.0 g; 31 mmol) се разтваря в 100 ml тетрахидрофуран. Към този разтвор се прибавят Pd(Ph3P)4 (1.0 g; 1.0 mmol), тетрабутиламониев бромид (592 mg; 1.8 mmol), прахообразен калиев хидроокис (3.4 g; 61 mmol) и диетил-(3-пиридил)боран (3.0 g). Получената смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2.5 часа, оставя се да се охлади до стайна температура и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се поставя в метанол и се хроматографира (елуент = градиент 50 % етилацетат/хексани до 70 % етилацетат/хексани) до получаване, след изпаряване на разтворителя, на съединение 222.
*Н NMR (CDC13, d): 8.38 (s,lH), 8.60 (т,1Н), 8.10 (m,2H), 7.90-7.30 (m,3H), 4.34 (m,2H), 1.37 (m,3H).
ПРИМЕР 223
Съединение 223
Разтвор на натриев хидроокис (25.5 ml 1.0N разтвор) с прибавя на капки при разбъркване към разтвор на съединение 222 (2.7 g; 12 mmol) в 21 ml 1/1 тетрахидрофуран/метанол при стайна температура. След 3 часа се прибавят 25 ml IN солна киселина и получената бяла утайка се отфилтрува. Твърдото вещество се суши под вакуум до получаване на съединение 223. *Н NMR (DMSO-d,, d): 8.90 (s,lH), 8.60 (s,lH), 8.13 (m,lH), 8.05-7.80 (m,4H), 7.50 (m,lH).
153
ПРИМЕР 224
Съединение 224
Тионилхлорид (5 ml) се прибавя към 1.3 g съединени 223. Получената смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2 часа и след това се концентрира под вакуум до получаване на съединение 224 *
MS: М* изчислено = 217; намерено (EI) = 217
ПРИМЕР 225
Съединение 225
Смес на метилкумалат (10 g; 65 mmol), 4-винилпиридин (35 ml; 325 mmol) и 10 % Pd/C (25 g) в мезитилен (300 ml) се нагрява при 200°С в продължение на 30 часа. След това сместа се оставя да изстине и се филтрува през селит при промиван с трихлорметан. След това по-голямата част от разтворителя се отделя под вакуум и останалата течност се хроматографира (елуент = градиент 50 % етилацетат/хексани до 70 % етилацетат/хексани) до получаване на съединение 225.
MS: М* изчислено = 213; намерено (EI) = 213
ПРИМЕР 226
Съединение 226
Обработването на съединение 225 с натриев хидроокис в тетрахидрофуран/м танол, както в пример 223, води до получа154 ване на съединени 226.
MS: М* изчислено
199; намерено (EI) = 199
ПРИМЕР 227
Съединение 227
Обработването на съединение 226 с кипящ на обратен хладник тионилхлорид, както в пример 224, води до получаване на съединение 227.
MS: М* изчислено = 217; намерено (EI) = 217
ПРИМЕР 228
Съединение 228
BOCNH О
Към N-ВОС-хомофенилаланин метилестер (5.57 g; 18.1 mmol) в 30 ml тетрахидрофуран под азот при -78°С и на капки се прибавя разтвор на LHMDS (54.3 ml IN разтвор в тетрахидрофуран). След това сместа се оставя да се стопли до 0°С в продължение на 30 минути, след което отново се охлажда до -78°С. След това на капки се прибавя разтвор на 3-цианобензилбромид (7.46 g; 38.0 mmol) в сух тетрахидрофуран и полученият разтвор се оставя да се стопли до стайна температура. След 1 час при стайна температура сместа се фиксира с наситен разтвор на натриев бикарбонат.и по-голямата част от тетрахидрофурана се отделя под вакуум. Остатъкът се поставя в дихлорметан и се промива с вода. Органичният слой се суши
155 над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография под налягане (елуент = 25 % етилацетат/хексани). След това полутвърдият остатък се разпрашава с 20 % етилацетат/хексани и бялото твърдо вещество се отфилтрува. След това филтратът се концентрира под вакуум до получаване на съединение 228. *Н NMR (CDC13, d): 7.82-7.08 (m,9H), 5.32 (bd,lH), 3.84 (m, 1H), 3.60 (s,3H), 3.06-2.57 (m,5H), 1.70 (m,2H), 1.47 (s,9H).
ПРИМЕР 229
Съединение 229 τεα,ι-^ν O Ph^-ArA0M.
При разбъркване към разтвор на съединение 228 (1.42 3.35) в 5 дихлорметан под азот при 0°С се прибавят 3.5 трифлуороцетна киселина. Сместа се оставя при разбъркване и стайна температура в продължение на 2 часа и след това се концентрира под вакуум до получаване на съединение 229 като трифлуорацетатна сол.
MS: М* изчислено = 322; намерено (EI) = 322
ПРИМЕР 230
ХГ
Ацилирането на съединение 229 съгласно прим р 203 със съединение 224 води до получаван , след обработка и хромато156 графиране, на съединение 230.
MS: М* изчислено = 503; намерено (EI) = 503
ПРИМЕР 231
Съединение 231
Обработването на съединение 230 със солна киселина/ метанол и след това, с амониев ацетат по същия начин, както съединение 207 съгласно пример 209, даден по-горе, води до получаване, след пречистване посредством RPHPLC, на съединение 231.
MS: М*+ Н* изчислено = 521; намерено (FAB) = 521
ПРИМЕР 232
Съединение 232
О
Обработването на съединение 230 по същия начин, както съединение 203 съгласно пример 214, даден по-горе, води до получаване, след пречистване посредством RPHPLC, на съеди нение 232.
*Н NMR (MeOH-d4, d): 9.35 (s,lH), 8.90 (m,2H), 8.45 (m,lH),
8.17 (m,lH), 8.11-7.92 (m,4H), 7.68-7.46 (m,5H), 7.27-7.10
157 (m,6H), 4.50 (s,3H), 4.40 (m,lH), 3.57 (s,3H), 3.05 (m,3H),
2.67 (m,2H), 2.00 (m,2H).
ПРИМЕР 233
Съединение 233
OH
CN
Хидролизатът на съединение 230 c натриев хидроокис в тетрахидрофуран/метанол, използван при методиката съгласно пример 223^води до получаване, след обработка, на съединение 233.
MS: М*+ Н+ изчислено = 490; намерено (FAB) = 490
ПРИМЕР 234
Съединение 234
Обработването на съединение 234 по същия начин, както съединение 203 съгласно пример 214, даден по-горе, води до получаване, след пречистване посредством RPHPLC, на съединение 234.
*Н NMR (MeOH-d4, d): 9.38 (s,lH), 8.90 (m,2H), 8.47 (m,lH),
8.17 (m,lH), 8.11-7.92 (m,4H), 7.68-7.46 (m,5H), 7.26-7.10
158 (m,6H), 4.50 (s,3H), 4.38 (m,lH), 3.12-2.97 (m,3H), 2.68 (m,2H), 2.03 (m,2H).
Показаните по-горе молекули инхибират съсирването на кръвта благодарение на способността им да инхибират предпоследния ензим в коагулационната каскада чрез контролиране на активността на Фактор Ха, а не на тромбина. Както свободния Фактор Ха, така и Фактор Ха, свързан в комплекс с протромбиназата (Фактор Ха, Фактор Va, калций и фосфолипид) се инхибират. Инхибирането на активността на Фактор Ха се осъществява чрез директно формиране на комплекс между инхибитора и ензима и, следователно, не зависи от плазмения кофактор антитромбин III. Инхибирането на ефективния Фактор Ха се постига чрез администриране на съединенията или орално, чрез постоянна интравенозна инфузия, болусно интравенозно администриране, или по друг парентерален път така че да се постигне желан ефект за предотвратяване на индуцираното формиране на Фактор Ха, на тромбин от протромбин.
Антикоагулантна терапия се прилага за лечение и профилактика на различни тромботични състояния на венозната и артериална васкулатура. В артериалната система, необичайното формиране на тромби, най-напред е свързано с артериите на коронарната, церебралната и периферната васкулатура. Болестите, свързани с тромбозно запушване на тези съдове, принципно включва остър инфаркт на миокарда (AMI), нестабилна ангина, тромбоемболия, внезапно запушване на кръвоносните съдове, свързано с тромболитична терапия, подкожна транслуминална коронарна ангиопластия (РТСА), краткотрайни исхемични атаки, удар, интермитиращо накуцване или присаждане на байпас на коронарните (CABG) или периферните артерии. Хрони
159 чна антикоагулантна терапия, може също да бъде полезна за предотвратяване на луминално стесняване на кръвоносните съдове (рестеноза), което често е последвано от подкожна транслуминална коронарна ангиопластия и интермитиращо накуцване или присаждане на байпас на коронарните артерии, както и за поддържане на васкуларна проява на пристъпи при пациенти на дълготрайна хемодиализа. По отношение на венозната васкулатура, патологично образуване на тромби често протича във вените на долните крайници, последвано от хирургическа намеса на коремната кухина, колената и ханша (тромбоза на вътрешни вени, DVT). Тромбозата на вътрешните вени излага по-нататък пациентите на повишен риск от белодробна тромбоемболия. Системна, дисеминирана системна интраваскуларна коагулопатия (DIC) обикновено протича във васкуларните системи през време на септичен шок, някои вирусни инфекции и рак. Това състояние се характеризира с бързо консумиране на коагулационните фактори и техните плазмени инхибитори, което води до формиране на животозастрашаващ тромбин в микроваскулатурата на различни системи от органи. Дискутираните по-горе индикации включват някои, но не всички, от възможните клинични ситуации, където се гарантира антикоагулантна терапия. Специалистите в тази област са запознати с обстоятелствата, необходими за бърза или хронична профилактична антикоагулантна терапия.
Тези съединения могат да бъдат използвани самостоятелно или в комбинация с други диагностични, антикоагулантни, противотромбинни или фибринолитични агенти. Например, допълнителното администриране на инхибитори на активността на Фактор Ха със стандартен хепарин, хепарин с ниско молекулно тегло, директни тромбинни инхибитори (например хирудин), аспи
160 рин, фибриноген рецепторни антагонисти, стрептокиназа и/или тъканен плазминогенен активатор, може да доведе до повишена антитромботична или тромболитична ефикасност или ефективност. Описаните по-горе съединения могат да бъдат администрирани за лечение на тромботични усложнения в различни животни като примати, включващи хора, овце, коне, говеда, прасета, кучета, плъхове и мишки. Инхибирането на Фактор Ха е полезно не само при антикоагулантната терапия на организмите с тромботични смущения, но и когато инхибирането на кръвната коагулация изисква предотвратяване на съсирването на съхранявана кръв и предотвратяване на коагулацията на други биологични проби за изследване или съхранение. Следователно, може да се прибави всякакъв инхибитор на активността на Фактор Ха или да се контактува с всяка среда, съдържаща или се предполага, че съдържа Фактор Ха и, в която е желателно, да се инхибира съсирването на кръвта.
В допълнение към тяхното използване в антикоагулантната терапия, инхибитори на активността на Фактор Ха могат да намерят приложение за лечение или предотвратяване на други физиологични смущения, в които образуването на тромбин се счита, че играе паталогична роля. Например, счита се, че тромбинът е свързан със заболеваемостта и смъртността на такива хронични и дегенеративни болести като артрит, рак, атеросклероза и болест на Алцхаймер, благодарение на неговата способност да регулира много различни видове клетки чрез специфично разцепване и активиране на рецептора на тромбина на повърхността на клетката. Инхибирането на активността на Фактор Ха ефективно блокира образуването на тромбин и, следователно, неутрализира патологичните ефекти на тромбина върху различните видове клетки.
161
Съгласно друг аспект на настоящото изобретение се предлага метод за лечение на хора и животни, страдащи от или подложени на физиологични смущения, които могат да бъдат облекчени чрез администриране на инхибитор на активността на
Фактор Ха, например описани по-горе състояния, които включват администриране на пациента на терапевтично ефективно количество съединение с формула или на състав съдържащ съединение с формула
Ефективно количество означава да се предпише такова количество от съединението съгласно настоящото изобретение ефективно при инхибиране на активността на
Фактор Ха и, оттук, получаване на желан терапевтичен ефект.
Настоящото изобретение включва в обхвата си също и фар мацевтични състави, които включват поне едно от съединенията с формула (I) заедно с фармацевтично приемлив носител или покритие.
В практиката съединенията съгласно настоящото изобретение могат най-общо да бъдат администрирани парентерално, венозно, подкожно, мускулно, през дебелото черво, през носа, интраперитонеално, ректално или орално.
Продуктите съгласно настоящото изобретение могат да бъдат в такива форми, позволяващи администриране по най-подходящ начин, а настоящото изобретение се отнася също така до фармацевтични състави, съдържащи поне един продукт съгласно настоящото изобретение, който е подходящ за приложение в хуманната или ветеринарна медицина. Тези състави могат да бъдат приготвени по обичайните методи, при използване на една или повече фармацевтично приемливи добавки или ексципиенти. Тези добавки включват разредители, стерилна водна среда и различни нетоксични органични разтворители. Съставите могат да бъдат представени под формата на таблетки, хапчета, гра162
нули, прахове, , водни разтвори или суспензии, инжектируеми
разтвори, еликсири или сиропи и могат да съдържат един или
повече агента, , подбрани от групата, включваща подсладители,
ароматизатори, , оцветители или стабилизатори^за да се получат
фармацевтично приемливи състави.
Изборът на формата и съдържанието на активно вещество в нея обикновено се определят в зависимост от разтворимостта и химичните свойства на продукта, начина на администриране и условията, които трябва да се съблюдават във фармацевтичната практика. Например за приготвяне на таблетки могат да бъдат използвани ексципиенти като лактоза, натриев цитрат, калциев карбонат дикалциев фосфат и .дезинтегриращи агенти като нише-
сте, алгинови киселини и някои комплекси силикати в комбина-
ция със смазващи агенти като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. За приготвяне на капсули с предимство се използват лактоза и полиетиленгликоли с високо молекулно
тегло. Когато се използват водни суспензии, те могат да съ-
държат емулгиращи агенти или агенти, улесняващи суспендирането. Могат да се използват, също така разредители като сукроза, етанол, полиетиленгликол, пропиленгликол, глицерол и хлороформ или техни смеси.
За парентерално администриране се използват емулсии,
суспензии или разтвори на продуктите съгласно настоящото
изобретение в растително масло, например сусамено масло, фъ-
стъчено масло или маслинено масло, или водно-органични разт-
вори като вода и пропиленгликол, инжектируеми органични естери като етилолеат, както и стерилни водни разтвори на фармацевтично приемливи соли. Разтворите на солите на продуктите съгласно настоящото изобретение са особено полезни при администриране чрез мускулна или подкожна инжекция. Вод16 3 ните разтвори, съдържащи също разтвори на солите в чиста дестилирана вода, могат да се използват за интравенозно администриране при условие, че тяхното pH е стабилно, така че те да са буферирани разумно и да стават изотонични с доста-
тъчно количество глюкоза или натриев хлорид и да могат да се
стерилизират при нагряване, облъчване или микрофилтрация.
Подходящите състави, съдържащи съединенията съгласно
настоящото изобретение^могат да се приготвят по конвенционални начини. Например съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се разтворят или суспендират в подходящ носител за приложение при замъгляване или като аерозол от суспензия или разтвор, или могат да бъдат абсорбирани или адсорбирани върху подходящ твърд носител за приложение в ин халатор със сух прах.
Твърдите състави за ректално администриране включват свещички, приготвени съгласно известни методи и съдържат . поне едно съединение с формула (I).
Процентът на активния ингредиент в съставите съгласно настоящото изобретение може да варира, необходимо е той да представлява такова съотношение, че да се получи подходяща дозировка. Следователно, няколко единични дозични форми могат да бъдат администрирани в едно и също време. Прилаганата доза се определя от лекаря и зависи от желания за постигане терапевтичен ефект, начина на администриране и продължителността на лечението, както и от състоянието на пациента. При възрастните дозите са обикновено от около 0.01 до около 100, за предпочитане от около 0.01 до около 10 mg/kg телесно
тегло на ден при инхалации, от около 0.01 до около 100, за
предпочитане от около 0.01 До около 70 и най-вече от 0. 5 до
10 mg/kg телесно тегло на Ден при орално администриране и от
164 около 0.01 до около 50, за предпочитане от около 0.01 до около 10 mg/kg телесно тегло на ден при венозно администриране. Във всеки отделен случай дозите се определят в зависимост от отличителните фактори за всеки пациент, който е подложен на лечение, като възраст, тегло, общо здравословно състояние и други характеристики, които могат да повлияят на ефикасността на лечебния продукт.
Продуктите съгласно настоящото изобретение могат да бъдат администрирани толкова често, колкото е необходимо за да се получи желания терапевтичен ефект. Някои пациенти бързо се повлияват от по-висока или по-ниска доза и за тях са подходящи много по-слаби поддържащи дози. При други пациенти е необходимо продължително лечение със скорост от 1 до 4 дози на ден в зависимост от физиологичните изисквания на всеки отделен пациент. Най-общо, активният продукт може да бъде администриран орално от 1 до 4 пъти на ден. Не е нужно да се споменава, че за други пациенти е необходимо да се предписват повече от една или две дози на ден.
Съединенията съгласно настоящото изобретение показват забележими фармакологични активности според тестовете, описани в литературата, чиито изпитателни резултати е установено, че са във връзка с фармакологичната активност при хората и другите бозайници.
Ензимни анализи:
Способността на съединенията съгласно настоящото изобретение да действат като инхибитори на Фактор Ха, тромбин, трипсин активатор на тъканния плазминоген (t-PA), активатор на тъканната урокиназа (и-РА) плазмин и активиран протеин С се оценява чрез определяне на концентрацията на инхибитор,
165 което води до 50 % загуба на ензимна активност (IC50) при използване на пречистени ензими.
Всички ензимни анализи се провеждат при стайна температура в микротитърни плочи с 96 кладенчета при използване на крайна ензимна концентрация 1 пМ. Концентрациите на Фактор Ха и тромбин се определят чрез титруване на активната част и концентрациите на всички други ензими се основават на концентрацията на протеин, предлагана от производителя. Съединенията съгласно настоящото изобретение се разтварят в диметилсулфоксид, разреждат се с техните съответни буфери и се анализират при максимална крайна концентрация на диметилсулфоксид 1.25 %. Разтворите на съединението се поставят в кладенчетата, съдържащи буфер и ензим, предварително поставени от 5 до 30 минути. Ензимните реакции се инициират при прибавяне на субстрат и се променят по цвят вследствие хидролизата на пептид-р-нитроанилидните субстрати и се регулират в продължение на 5 минути на 405 nm на регистриращ прибор Vmax microplate (Molecular Devices). При тези условия по-малко от 10 % от субстрата се използва в целия анализ. Началните измерени скорости се използват за изчисляване на количеството инхибитор, който предизвиква 50 % понижаване на контролната скорост (IC50). Ki стойностите след това се определят съгласно уравнението на Cheng-Prusoff (IC50=Ki[1+[S]/Km]), допускащо конкурентна кинетика на инхибиране.
Допълнителен in vitro анализ може да бъде използван за оценяване на силата на съединенията съгласно настоящото изобретение в нормалната човешка плазма. Активното протромбиново време е анализ за съсирване на основата на плазма, който се осланя на in situ образуване на Фактор Ха, неговото свързване в комплекс с протромбиназата и следващо образуване на
166 тромбин и фибрин, които накрая стават причина за получаване на тромб като крайна точка на анализа. Този анализ напоследък се използва клинично за регулиране на ex vivo ефектите на обикновено използваното лекарство антикоагулант хепарин, както и на директно действащите антитромбинови агенти, търпящи клинична оценка. Следователно, активността на този in vitro анализ се счита за маркер-заместител на in vivo антикоагулантна активност.
Анализ за съсирване на основата на човешка плазма:
Активните протромбинови времена се определят двукратно с MLA Electra 800 апарат. Обем от 100 микролитра цитрирана нормална човешка плазма (George King Biomedical) се поставя в кювета, съдържаща 100 микролитра от съединението съгласно настоящото изобретение в Tris/NaCl буфер (pH 7.5), поставя в апарата. След нагряване в продължение на която се минути апаратът автоматично добавя 100 микролитра активения реагент цефалопластин (Actin, Dade), последван от 100 микролитра 0.035М СаСЦ^за да започне съсирването. Образуването на тромб се определя спектрофотометрично и се измерва в секунди. Силата на съединението се определя количествено като концентрация, необходима за дублиране на контролното време на съсирване, измерено с човешка плазма при отсъствие на съединението съгласно настоящото изобретение.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат изследвани за in vivo антитромботична ефикасност в два животински експериментални модела на остра васкуларна тромбоза. За демонстриране на антитромботичната активност на тези съединения в парадигми на отделни моделни животни за венозна и артериална тромбоза при човека се използват, съот167 ветно, тромбоза на вратната вена при заек и тромбоза на сънната артерия при плъх.
Експериментален модел на in vivo венозна тромбоза при заек:
Това е добре охарактеризиран модел на венозна тромбоза, богата на фибрин, която е утвърдена в литературата и показва, че е чувствителна към различни антикоагулантни лекарства, включително хепарин (Antithrombotic Effect of
Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI
1-161) in Experimental Venous
Thrombosis-a Comparison with
Low Molecular Weight Heparin
J. Holst, B. Lindblad, D.
Bergqvist, 0. Nordfang, Ρ. B
Ostergaard, J. G. L.Petersen,
G. Nielsen and U. Hedner, Thrombos i s and Haemostas is , 71,
214-219 (1994). Целта на използването на този модел е да се направи оценка на способността на съединенията да предотвратяват образуване на венозни тромби (съсиреци), in vivo появяващи се в мястото на раната и частична стаза на вратната вена.
Мъжки и женски New Zealand бели зайци с тегло 1.5-2 kg се анестезират с 35 mg/kg кетамин и 5 mg/kg ксилазин в обем 1 ml/kg. На дясната вратна вена се поставя канюла за инфузия на упойващото вещество (кетамин/ксилазин 17/2.5 mg/kg/час със скорост приблизително 0.5 ml/час) и администриране на тестваните вещества. На дясната сънна артерия се поставя ка нюла за отчитане на артериалното кръвно налягане и за взимане на кръвни проби. Телесната температура се поддържа 39°С с GAYMAR Т-PUMP. Лявата външна вратна вена се изолира и всички странични разклонения на 2-3 cm от кръвоносния съд се завързват. На вътрешната вратна вена се поставя канюла, точно над бифуркацията на вратната вена и краят на канюлата се по
168 ставя близо до вратната вена. Сегмент от 1 cm от вената се изолира с изолира с каскуларни скоби и се получава относителна стеноза при поставяне на превръзка около вената с 18 G игла точно под крайната скоба. Това създава област на редуциран поток и частична стаза на нараненото място. Изолираният сегмент внимателно се промива със солен разтвор 2-3 пъти през канюлата във вътрешната вратна вена. След това изолираният сегмент се пълни с 0.5 ml 0.5 % полиоксиетиленов етер (W-1) в продължение на 5 минути. W-1 е детергент, който разкъсва линията ендотелни клетки на сегмента и оттук се получава тромбогенна повърхност за иницииране на формирането на съсирек. След 5 минути W-1 се изтегля от сегмента и сегментът отново внимателно се промива със солен разтвор 2-3 пъти. След това васкуларните скоби се отстраняват, възстановявайки кръвния поток през тази част на кръвоносния съд. Оставя се да се образува съсирек и да расте в продължение на 30 минути, след което вената се срязва точно под превръзката и се изследва за кръвен поток (отсъствието на кръвен поток се счита за пълно запушване). Целият изолиран сегмент на вената след това се превързва и полученият съсирек се отстранява и претегля (мокро тегло). Ефектът на тестваните агенти върху крайните тегла на съсиреците се използват като първична крайна точка. Животните се държат в продължение на още 30 минути^за да се осъществи крайното фармакологично измерване на антикоагулацията. Администриране на лекарството започва 15 минути преди васкуларното нараняване с W-1 и продължава през периода на формиране на съсирек и гноясване. За оценяване на хемостатичните параметри се взимат три кръвни проби (3 ml еа.): една непосредствено преди администрирането на W-1; втора 30 минути след отстраняване на васкуларните скоби
169 и трета— в края на експеримента. Антитромботичната ефикасност се изразява като понижение на крайното тегло на съсирека в състави, третирани със съединението съгласно настоящото изобретение по отношение на контролните животни, третирани с това средство.
Експериментален модел на in vivo артериална тромбоза при плъхове:
Антитромботичната ефикасност на инхибиторите на Фактор Ха по отношение на артериалната тромбоза, богата на кръвни плочици, може да бъде оценена при използване на добре охарактеризирания модел на FeCЦ-индуцирана тромбоза на сънната артерия при плъхове (Superior activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A. Schumacher ,
C.L.Heran, T.E.Steinbacher, S.Youssef and M.L.Og1etree, Journa1 of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride,
K.D.Kurtz, B.W.Main, and G.E. Sandusky , Thrombos i s Research , 60, 269-280 (1990); The Effect of Thrombin Inhibition in Rat Arterial Thrombosis Model, R. J .Broersma, L.W.Kutcher and E.F.Heminger, Thrombos i s Research , 64, 405-412 ( 1991 ). Моделът широко се използва за оценяване на антитромботичния потенциал на различни агенти, включващи хепарин и директно действащи тромбинни инхибитори.
Sprague Dawley плъхове с тегло 375-450 g се анестезират с натриев фенобарбитал (50 mg/kg i.p.). След достигане на приемливо ниво на анестезия, повърхността на врата се обръсва и се подготвя за асептична хирургическа намеса. Свързват се електродите за електрокардиограма и през време на експе
170 римента се следи олово II. На десните бедрени вена и артерия се поставя канюла с РЕ-50 тръбичка за администриране на съединението съгласно настоящото изобретение и за взимане на кръвни проби и регулиране на кръвното налягане, съответно. Разрерът се прави на повърхността на врата. Трахеята се интубира с РЕ-240 тръбичка за осигуряване достъпа на въздух. Дясната сънна артерия се изолира и около кръвоносния съд се поставят два 4-0 копринени конеца за да се улесни инструментирането. Около кръвоносния съд се поставя електромагнитен прибор (0.95-1.0 mm лумен) за отчитане на кръвното налягане. Накрая на тръбичката под се поставя парафинова лента 4x4 mm за изолирането и от обкръжаващите мускули. След измерване на базовата линия, 2x5 mm лента от филтърна хартия, предварително наситена с 35 % FeCl2, се поставя на горния край на кръвоносния съд, в посока надолу на тръбичката в продължение на 10 минути и след това се отстранява. FeCl2 дифундира в отдолу лежащия сегмент от артерията и причинява деендотелизация, водеща до получаване на остра тромбоза. В продължение на 60 минути е наблюдават и регулират следващото поставяне на напоена с FeCl2 филтърна хартия, кръвното налягане, кръвния поток през сънната артерия и сърдечния пулс. Ако се получи запушване на кръвоносния съд (дефинирано като отчитане на нулев кръвен поток) или 60 минути след поставянето на филтърната хартия, артерията се превързва и крайната площ на раната и кръвоносния съд се изрязват. Тромбът се отстранява и веднага се претегляfкато се записва края на първия етап на изследването.
След хирургичната намеса се взема контролна кръвна проба (В 1). Всички кръвни проби се събират от артериалния катетър и се смесват с натриев цитрат за предотвратяване на
171 съсирването. След всяка кръвна проба, катетърът се промива с 0.5 ml 0.9 % солен разтвор. Съединението съгласно изобретението се администрира интравенозно (1.у.Цкато се започне 5 минути преди поставянето на FeCl2· Времето между поставянето на FeCl2 и времето, когато кръвният поток в сънната артерия достигне нулева стойност, се записва като време за съсирване (ТТО). За съдовете, които не се запушват в продължение на 60 минути, времето за съсирване се означава със стойност 60 минути. Пет минути след поставяне на FeCl2, се взима втора кръвна проба (В 2). Десет минути след поставяне на FeCl2, филтърната хартия се отстранява от кръвоносния съд и животното се подготвя за остатъка от експеримента. След достигане на нулева стойност на кръвния поток се взима трета кръвна проба (В 3) и съсирекът се отстранява и претегля. Стандартните кръвни измервания се правят на предната лапа в същото време, когато се взимат кръвните проби. На всички кръвни проби се правят профили на коагулация, включващи активно частично тромбопластиново време (АРТТ) и протромбиново време (РТ). В някои случаи съединението съгласно настоящото изобретение може да бъде администрирано орално. Плъховете се третират при използване на стандартни техники и съединенията съгласно настоящото изобретение се администрират посредством тръба в хранопровода при използване на крива дозираща игла 18 размер (обем 5 ml/kg). Петнадесет минути след дозирането в хранопровода, животното се анестезира и се третира, както е описано по-горе. След това експериментите се провеждат съгласно описания по-горе протокол.
Например, Съединение 184 показва К. стойности от 27.0 пш, 1,72 m и 2.71 ш при анализите на Фактор Ха, трипсин и тромбин, съответно. Съединение 45 показва К. стойности от
172
94.0 nm, 129 nm и 477 nm при анализите на Фактор Ха, трипсин и тромбин, съответно. Съединение 167 показва К. стойности от 19.0 nm, 46 nm и 1.228 m при анализите на Фактор Ха, трипсин и тромбин, съответно.
Настоящото изобретение може да се представи и в други специфични форми?без да се напуска духет му или съществените аспекти.

Claims (11)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула в която R и R са водород или взети заедно са =NRO; 12 9
    R е -CO R , -C(O)R , -CONR R , -CH,OR, или -СН SR,;
    4 а Ο ο ν Ь 27 27
    R4 θ група с формула
    А или R4 е водорд, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; Rs е алкил , алкилен, в даден случай заместен арил или в даден случай заместен хетероарил
    Re е водород или Ci-e алкил
    Rz е водород Ci-e алкил,С1 -7 арил, ароил или хетероарил;
    Rs е водород или C-i-e алкил;
    Re е водород, RioChC- , R10O- , НО-,циано,R10 СО-, НСО- , Сч-е алкил, нитро или Υ1 Υ2 Ν- , където R10 е в даден случай заместен алкил,в даден случай заместен аралкил или в даден случай заместен хетероалкил и където
    Y' и Y2 независимо са водород или алкил;
    А и В са водород или взети заедно образуват връзка;
    Аг е в даден случай заместен арил или в даден случай заместен хетероарил;
    и η е 0, 1 или 2 ; или фармацевтично приемлива негова сол, негов Ν- оксид, негов хидрат или негов солват.
    174
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Ri и R 2 взети заедно са =NH.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че Ri и R 2 взети заедно са =NH и образуват аминоиминометилова група върху фениловата група, намираща се на мета позиция спрямо позицията на свързване на фениловата група към пропиловата група.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R3 е -CO2R6 , -CH2OR7 или - CH2SR7 .
  5. 5. Съединение съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че R3 е -COzRe и R е е Ci-β алкил.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че R3 е -CH2OR7 или - CH2SR7 и R7 е водород или С i-β алкил.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че η е 1.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Аг е в даден случай заместен арил.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Аг е фенил.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Rs е в даден случай заместен фенил, в даден случай заместен бифенил, в даден случай заместен нафтил или в даден случай е заместен хетеробифенил.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е
BG102619A 1996-01-02 1998-07-10 Заместени n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил]пропил амиди BG64143B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US948596P 1996-01-02 1996-01-02
PCT/US1996/020770 WO1997024118A1 (en) 1996-01-02 1996-12-23 Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102619A BG102619A (bg) 1999-04-30
BG64143B1 true BG64143B1 (bg) 2004-02-27

Family

ID=21737952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102619A BG64143B1 (bg) 1996-01-02 1998-07-10 Заместени n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил]пропил амиди

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6140504A (bg)
EP (1) EP0906094B1 (bg)
JP (1) JP4053597B2 (bg)
KR (1) KR100348338B1 (bg)
CN (1) CN1273128C (bg)
AP (1) AP861A (bg)
AT (1) ATE243512T1 (bg)
AU (1) AU723338B2 (bg)
BG (1) BG64143B1 (bg)
BR (1) BR9612423B1 (bg)
CA (1) CA2241904C (bg)
CL (1) CL2004000376A1 (bg)
CZ (1) CZ297544B6 (bg)
DE (1) DE69628856T2 (bg)
DK (1) DK0906094T3 (bg)
EA (2) EA001280B1 (bg)
ES (1) ES2197257T3 (bg)
HK (1) HK1017613A1 (bg)
HU (1) HU228355B1 (bg)
IL (1) IL125163A0 (bg)
NO (1) NO310719B1 (bg)
OA (1) OA10804A (bg)
PL (1) PL185460B1 (bg)
PT (1) PT906094E (bg)
RO (1) RO117913B1 (bg)
SI (2) SI9620136B (bg)
SK (1) SK284507B6 (bg)
UA (1) UA46821C2 (bg)
WO (1) WO1997024118A1 (bg)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6080767A (en) * 1996-01-02 2000-06-27 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
CN1273128C (zh) * 1996-01-02 2006-09-06 阿温蒂斯药物公司 取代的n－[(氨基亚氨基甲基或氨基甲基)苯基]丙基酰胺
TW542822B (en) 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
US6620961B1 (en) * 1997-08-26 2003-09-16 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Biarylalkylenecarbamic acid derivatives and bacteriocides for agricultural and horticultural use
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
EP1080075B1 (en) * 1998-03-23 2004-08-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Piperididinyl and n-amidinopiperidinyl derivatives
AU758567B2 (en) * 1998-06-08 2003-03-27 Ajinomoto Co., Inc. Benzamidine derivative
WO2000039111A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
AU3127900A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
PL349267A1 (en) * 1998-12-24 2002-07-01 Aventis Pharm Prod Inc Substituted (aminoiminomethyl or aminomethyl)benzoheteroaryl compounds
BR9916733A (pt) 1999-01-02 2001-09-25 Aventis Pharma Gmbh Derivados de arilalcanoìla, processos para sua preparação, seu uso e composições farmacêuticas que os contêm
EP1022268A1 (en) * 1999-01-02 2000-07-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
US6794412B1 (en) * 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
JP2003502314A (ja) 1999-06-14 2003-01-21 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 化合物
RU2222529C2 (ru) * 1999-10-28 2004-01-27 Санкио Компани, Лимитед Производные бензамидина
WO2001033217A2 (en) 1999-11-02 2001-05-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Monitoring the activity of factor xa inhibitors
DE10006601A1 (de) 2000-02-15 2001-08-16 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4'-Carboxyphenyl)pyridin
GB0108903D0 (en) 2000-10-05 2001-05-30 Aventis Pharm Prod Inc Novel crystalline forms of a factor Xa inhibitor
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
DE102006048300A1 (de) 2006-01-26 2007-08-02 Hellstern, Peter, Prof. Dr.med. Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa zur Verwendung als Antikoagulans
TW201040130A (en) * 2009-04-17 2010-11-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Synthesis of 1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane mesylate
JP2013500298A (ja) * 2009-07-29 2013-01-07 サノフイ 高齢かつ腎障害の非ｓｔ上昇型心筋梗塞患者の処置のためのオタミキサバン
GB0919194D0 (en) 2009-11-02 2009-12-16 Lytix Biopharma As Compounds
AU2012234323A1 (en) 2011-03-29 2013-10-17 Sanofi Otamixaban formulations with improved stability
RU2597423C2 (ru) * 2011-03-29 2016-09-10 Санофи Бензойнокислая соль отамиксабана
US9120776B2 (en) 2011-09-22 2015-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
CA2883625A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Sanofi Otamixaban for use in the treatment of non-st elevation acute coronary syndrome in patients planned to undergo coronary artery bypass grafting
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
US10266745B2 (en) 2017-02-03 2019-04-23 Saudi Arabian Oil Company Anti-bit balling drilling fluids, and methods of making and use thereof
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
CN1273128C (zh) * 1996-01-02 2006-09-06 阿温蒂斯药物公司 取代的n－[(氨基亚氨基甲基或氨基甲基)苯基]丙基酰胺

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000502710A (ja) 2000-03-07
HK1017613A1 (en) 1999-11-26
OA10804A (en) 2001-03-07
CZ297544B6 (cs) 2007-02-07
EA199800620A1 (ru) 1999-02-25
CL2004000376A1 (es) 2005-06-03
PL327633A1 (en) 1998-12-21
UA46821C2 (uk) 2002-06-17
EP0906094A4 (en) 2000-05-17
RO117913B1 (ro) 2002-09-30
SK89798A3 (en) 2000-08-14
SI9620136A (sl) 1999-04-30
WO1997024118A1 (en) 1997-07-10
EA199900669A1 (ru) 2000-06-26
EP0906094A1 (en) 1999-04-07
SK284507B6 (sk) 2005-05-05
IL125163A0 (en) 1999-01-26
SI0906094T1 (en) 2003-12-31
BR9612423A (pt) 1999-12-28
AU723338B2 (en) 2000-08-24
DE69628856T2 (de) 2004-05-06
CN1208347A (zh) 1999-02-17
ATE243512T1 (de) 2003-07-15
AU1520797A (en) 1997-07-28
CA2241904A1 (en) 1997-07-10
NO310719B1 (no) 2001-08-20
AP9801288A0 (en) 1998-09-30
PL185460B1 (pl) 2003-05-30
BG102619A (bg) 1999-04-30
CN1273128C (zh) 2006-09-06
KR19990076965A (ko) 1999-10-25
EA001280B1 (ru) 2000-12-25
US6140504A (en) 2000-10-31
PT906094E (pt) 2003-11-28
HUP9900930A3 (en) 2001-11-28
AP861A (en) 2000-08-01
JP4053597B2 (ja) 2008-02-27
DK0906094T3 (da) 2003-10-20
SI9620136B (en) 2005-08-31
HUP9900930A2 (hu) 1999-08-30
NO983039D0 (no) 1998-06-30
EP0906094B1 (en) 2003-06-25
HU228355B1 (en) 2013-03-28
DE69628856D1 (de) 2003-07-31
EA001932B1 (ru) 2001-10-22
NO983039L (no) 1998-09-02
ES2197257T3 (es) 2004-01-01
CZ9802010A3 (cs) 1999-09-15
BR9612423B1 (pt) 2010-11-30
KR100348338B1 (ko) 2003-06-02
CA2241904C (en) 2004-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64143B1 (bg) Заместени n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил]пропил амиди
AU741173B2 (en) Substituted N-((aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl) propyl amides
US6323227B1 (en) Substituted N-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
US5281585A (en) Fibrinogen receptor antagonists for inhibiting aggregation of blood platelets
JP3273840B2 (ja) ベンゾ縮合ラクタム類
JPH08508732A (ja) 血小板凝集阻害剤としての１−アミジノフェニル−ピロリドンピペリジノンアゼチノン
JPH05506442A (ja) 芳香性ピロリジンおよびチアゾリヂンアミド類
KR19990028630A (ko) 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 아제티디논 유도체
CZ341098A3 (cs) Azetidinonové deriváty pro ošetřování aterosklerózy
US5710166A (en) N-acyl beta amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5494921A (en) Fibrinogen receptor antagonists
EP0889879B1 (en) Butadiene derivatives and process for preparing thereof
DE602004003380T2 (de) 1-phenyl-2-oxo-3-sulfonylamino-pyrrolidine derivate und verwandte verbindungen als faktor xa inhibitoren zur behandlung von akuten gefässerkrankungen
UA46822C2 (uk) Дельта-кодек