KR19990028630A - 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 아제티디논 유도체 - Google Patents

아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 아제티디논 유도체 Download PDF

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로버트 죤 이페
콜린 앤드류 리치
데이비드 그라함 튜
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데이비드 로버츠
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Abstract

본 발명의 화학식 I의 아제티디논 화합물은 효소 Lp-PLA2의 억제제이고, 특시 아테롬성 동맥경화증의 치료에 사용된다.
<화학식 I>
상기 식 중,
R1및 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 수소, 할로겐 또는 C(1-8)알킬로부터 선택되고,
R4및 R5는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각은 임의로 치환될 수 있는 수소, C(1-6)알킬, C(2-6)알케닐, 아릴, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 선택되거나, 또는 R4및 R5는 함께 결합하여 (C3-7)시클로알킬 고리의 나머지를 형성할 수 있고,
X는 직접 결합, X1(CH2)m기[여기서, X1은 CO, CONR6, COO, CONR6CO 또는 CONR6O (R6은 수소 또는 C(1-6)알킬임)이고, m은 0 또는 1 내지 12의 정수임], (X1)aX2기 [여기서, a는 0 또는 1이고, X2는 O, S(O)x(x는 0, 1 또는 2임), NR6, 알켄 또는 알킨으로부터 선택된 하나 이상의 X3기에 의해 Y에 인접한 말단에서 방해되고(되거나) 종결된 C(1-12)알킬렌 사슬임], 또는 X1에 의해 임의로 방해된 C(1-12)알킬렌 사슬이고,
Y는 임의로 치환된 아릴기이고,
Z는 산소이고 R3은 임의로 치환될 수 있는 C(1-8)알킬, C(3-8)시클로알킬, C(3-8)시클로알킬C(1-6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C(1-4)알킬, 아릴 또는 아릴C(1-4)알킬이거나, 또는 Z는 S(O)n(n은 0, 1 또는 2임)이고 R3은 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C(1-4)알킬이다.

Description

아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 아제티디논 유도체
본 발명은 신규한 모노시클릭 β-락탐 화합물, 그의 제조 방법, 그 제조를 위한 중간체, 이들을 함유하는 의약 조성물, 특히 아테롬성 동맥 경화증의 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
리포프로테인은 포스포리파제 A2(Lp-PLA2)와 결합되어 있다. 효소의 서열, 그의 단리 및 정제, 효소를 코딩하는 단리된 핵산, 효소를 코딩하는 DNA로 형질전환된 재조합 숙주 세포는 국제 특허 출원 제WO 95/00649호(스미스클라인 비참 피엘씨)에 기재되어 있다. 효소의 억제제에 대한 제안된 치료 용도에는 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병, 류마티성 관절염, 졸증, 심근 경색, 재관류 상해, 및 급성 및 만성 염증이 포함된다. 최근 특허 출원 (제WO 95/09921호, 이코스사(Icos corporation)) 및 네이쳐(Nature)지에서의 관련 출판은(죠엘커 (Tjoelker) 등, vol. 374, 95. 4. 6, 549) 비록 "혈소판 활성화 인자 아세틸 히드롤라제"(PAF 아세틸히드롤라제)로 명명되지만, 동일한 효소를 기재하고 있고, 병원성 염증을 조절하는데 있어서 치료적 단백질로서의 잠재성을 가질 수 있다고 제안하고 있다.
Lp-PLA2는 저밀도 리포프로테인(LDL)이 그의 산화된 형태로 전환되는 동안, 포스파티딜콜린을 리소포스파티딜콜린으로 전환시킨다. 이 효소는 산화된 포스파티딜콜린의 sn-2 에스테르를 가수분해하여 리소포스파티딜콜린 및 산화적으로 개질된 지방산을 생성하는 것으로 공지되어 있다. Lp-PLA2작용의 2 생성물은 모두 순환되는 단세포에 대한 잠재적 화학적 유인물로 공지된 산화된 LDL의 성분인 리소포스파티딜콜린과 생물학적으로 활성이다. 예를 들어, 리소포스파티딜콜린은 동맥에 콜레스테롤 에스테르가 적재된 세포의 축적에 기인하는 아테롬성 경화증에 중요한 역학을 하는 것으로 생각된다. 따라서 Lp-PLA2효소의 억제는 (리소포스파티딜콜린 및 산화된 지방산의 형성의 억제에 의해) 상해된 대식세포의 형성을 중단시키는 것으로 기대되고, 따라서 아테롬성 동맥경화증의 치료에 유용하다.
산화적으로 개질된 LDL의 증가된 리소포스파티딜콜린 함량은 또한 아테롬성 동맥경화증 환자에서 관찰되는 내피성 기능 장애에 기인하는 것으로 생각된다. 따라서, Lp-PLA2의 억제제는 이러한 현상을 치료하는데 잇점을 제공한다. Lp-PLA2의 억제제는 또한 당뇨병, 고혈압, 협십증 및 허혈 및 재관류 후를 나타내는 질병 상태에서 유용한 것으로 발견될 수 있다.
Lp-PLA2억제제는 또한 활성화된 단세포, 대식세포 또는 림프구가 관여하는 임의의 질병에서 이들의 세포 유형 모두가 Lp-PLA2를 발현시키는 경우에 일반적으로 사용될 수 있다. 이러한 질병의 예에는 건선이 포함된다.
Lp-PLA2억제제는 또한 Lp-PLA2 활성화와 관련된 지질 과산화에 작용하여 2개의 상해 생성물, 리소포스파티딜콜린 및 산화적으로 개질된 지방산을 생성하는 임의의 질병에서 일반적으로 사용될 수 있다. 이러한 질병에는 상기된 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병, 류마티스 관절염, 졸증, 알츠하이머 질병과 같은 뇌의 염증성 질환, 심근 경색, 재관류 상해, 패혈증, 및 급성 및 만성 염증이 포함된다. 또한, 이러한 질환에는 정신 분열증과 같은 다양한 신경정신 질환(Psychopharmacology Bulletin, 31, 159-165, 1995 참조)이 포함된다.
현재 본 발명자들은 Lp-PLA2의 억제제로 작용하는 것으로 보이는 일련의 화합물을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기 식 중,
R1및 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 수소, 할로겐 또는 C(1-8)알킬로부터 선택되고,
R4및 R5는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각은 임의로 치환될 수 있는 수소, C(1-6)알킬, C(2-6)알케닐, 아릴, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 선택되거나 또는 R4및 R5는 함께 결합하여 (C3-7)시클로알킬 고리의 나머지를 형성할 수 있고,
X는 결합기이고,
Y는 임의로 치환된 아릴기이고,
Z는 산소이고, R3은 임의로 치환될 수 있는 C(1-8)알킬, C(3-8)시클로알킬, C(3-8)시클로알킬C(1-6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C(1-4)알킬, 아릴 또는 아릴C(1-4)알킬이거나, 또는 Z는 S(O)n(n은 0, 1 또는 2임)이고, R3은 임의로 치환될 수 있는 C(1-8)알킬, C(3-8)시클로알킬, C(3-8)시클로알킬C(1-6)알킬, 아릴, 아릴C(1-4)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C(1-4)알킬이되, 다만 X는 직접 결합, X1(CH2)m기[여기서, X1은 CO, CONR6, COO, CONR6CO CONR6O (R6및 m은 상기 정의된 바와 같음)] 또는 X1에 의해 임의로 방해된 C(1-12)알킬렌 사슬이고, Z는 S(O)n(n은 0, 1 또는 2임)이고, R3은 임의로 치환될 수 있는 C(1-8)알킬, C(3-8)시클로알킬, C(3-8)시클로알킬C(1-6)알킬, 아릴, 또는 아릴C(1-4)알킬이고, R4및 R5는 각각 수소인 화합물은 제외한다.
적절하게, X는 직접 결합, X1(CH2)m기[여기서, X1는 CO, CONR6, COO, CONR6CO 또는 CONR6O (여기서, R6은 수소 또는 C(1-6)알킬이고, m은 0 또는 1 내지 12의 정수임)], (X1)aX2(여기서, a는 0 또는 1이고, X2는 O, S(O)x(여기서, x는 0, 1 또는 2임), NR6, 알켄 또는 알킨으로부터 선택된 하나 이상의 X3기에 의해 Y에 인접한 말단에서 방해되고(되거나) 종결된 C(1-12)알킬렌 사슬, 또는 X1에 의해 임의로 방해된 C(1-12)알킬렌 사슬이다.
화학식 I의 화합물의 적절한 하부 세트에는
(a) X는 직접 결합, 상기 정의된 바와 같은 X1(CH2)m기, 상기 정의된 바와 같은 (X1)aX2기, 또는 X1에 의해 임의로 방해된 C(1-12)알킬렌 사슬이고, Z는 산소이고, R3은 임의로 치환될 수 있는 C(1-8)알킬, C(3-8)시클로알킬, C(3-8)시클로알킬C(1-6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C(1-4)알킬, 아릴 또는 아릴C(1-4)알킬이거나, 또는 Z는 S(O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2)이고, R3은 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C(1-4)알킬이고, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같거나, 또는
(b) X는 직접 결합, 상기 정의된 바와 같은 X1(CH2)m기, 상기 정의된 바와 같은 (X1)aX2기 또는 X1에 의해 임의로 방해된 C(1-12)알킬렌 사슬이고, Z는 S(O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2)이고, R3은 임의로 치환될 수 있는 C(1-8)알킬, C(3-8)시클로알킬, C(3-8)시클로알킬C(1-6)알킬, 아릴 또는 아릴C(1-4)알킬이고, R4및 R5는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각은 임의로 치환될 수 있는 수소, C(1-6)알킬, C(2-6)알케닐, 아릴, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 선택되거나, 또는 R4및 R5는 함께 결합되어서 (C3-7)시클로알킬 고리의 나머지를 형성할 수 있되, 다만 R4및 R5는 모두 수소가 아니고, 또는
(c) X는 상기 정의된 (X1)aX2기이고, Z는 S(O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2)이고, R3은 임의로 치환될 수 있는 C(1-8)알킬, C(3-8)시클로알킬, C(3-8)시클로알킬C(1-6)알킬, 아릴 또는 아릴C(1-4)알킬이고, R4및 R5는 각각 수소인 화합물이 포함된다.
화학식 (I)의 화합물은 Lp-PLA2의 억제제이고, 아테롬성 동맥경화증 및 다른 질병의 치료에 사용되는 것으로 기대된다.
R1및 R2의 예로는 수소, 브로모, 메틸 및 에틸이 포함된다. 적절한 R1및 R2는 각각 수소이거나, 또는 R1및 R2중 하나는 수소이고, R1및 R2중 나머지는 메틸(트랜스메틸을 형성하기 위함)이다. 바람직하게는 R1및 R2는 각각 수소이다.
R3이 아릴(C1-4)알킬인 경우에 대표적 값은 아릴(C1-3)알킬을 포함한다. 이 범위 내에서, 아릴기의 대표적인 예로는 페닐기 및 나프틸기이다. R3의 대표적인 예로는 각각 페닐 고리가 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐프로필을 포함한다.
페닐 또는 나프틸 고리에 대한 적절한 치환체에는 할로, 히드록시, C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알콕시카르보닐, C(2-6)알케닐옥시카르보닐, 카르복시, 카르복시C(1-6)알킬, 및 C(1-6)알콕시카르보닐C(1-6)알킬이 포함된다. 더욱 바람직하게, R3은 4-카르복시벤질 또는 상응하는 C(1-6)알킬 또는 그의 C(2-6)알케닐에스테르가 포함된다.
R3이 아릴일때, 아릴기에 대한 예로는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 바람직하게, 아릴기는 임의로 치환된 페닐이다. 페닐 또는 나프틸 고리에 대한 적절한 치환체에는 할로, 히드록시, C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알콕시카르보닐, C(2-6)알케닐옥시카르보닐, 카르복시, 카르복시C(1-6)알킬 및 C(1-6)알콕시카르보닐C(1-6)알킬이 포함된다.
R3이 C(1-8)알킬, C(3-8)시클로알킬 또는 C(3-8)시클로알킬C(1-6)알킬인 경우 R3에 대한 대표적인 예로는 메틸, n-부틸, t-부틸 및 n-헥실, 시클로헥실 및 시클로헥실메틸을 포함하고, 적절하게는 n-부틸, t-부틸 또는 n-헥실을 포함한다. R3에서 알킬 또는 시클로알킬기에 대한 적절한 치환체에는 할로, 히드록시, C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알콕시카르보닐, C(2-6)알케닐옥시카르보닐, 카르복시, 카르복시C(1-6)알킬 및 C(1-6)알콕시카르보닐C(1-6)알킬이 포함된다.
또한, R3에 대한 대표적인 예에는 헤테로아릴C(1-3)알킬이 포함되고, 바람직하게는 헤테로아릴메틸이 포함된다. R3에서 헤테로아릴아릴기에 대한 대표적인 예에는 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 푸라닐, 티에닐 및 티아졸릴이 포함된다. R3에서 헤테로아릴 고리에 대한 적절한 치환체에는 할로, 히드록시, C(1-6)알킬, C(1-6)알콕시, C(1-6)알콕시카르보닐, C(2-6)알케닐옥시카르보닐, 카르복시, 카르복시C(1-6)알킬 및 C(1-6)알콕시카르보닐C(1-6)알킬이 포함된다.
R3내에서, 임의의 치환체는 알킬, 시클로알킬, 아릴 및(또는) 헤테로아릴 부분에 위치할 수 있을 것으로 이해된다. 바람직하게, 치환체는 카르복시 또는 C(1-6)알킬 또는 그의 C(2-6)알케닐에스테르이다.
바람직하게, R3은 아릴C(1-3)알킬 또는 헤테로아릴C(1-3)알킬이고, 더욱 바람직하게는 아릴C(1-3)알킬이고, 가장 바람직하게는 벤질, 특히 카르복시기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤질 또는 C(1-6)알킬 또는 그의 C(2-6)알케닐에스테르이다.
바람직하게, Z는 S(O)n이다. 바람직하게, n은 1 또는 2이고, 더욱 바람직하게는 1이다.
바람직하게, S(O)nR3은 임의로 치환된 벤질술피닐이고, 더욱 바람직하게는 4-카르복시벤질술피닐 또는 C(1-6)알킬 또는 그의 C(2-6)알케닐에스테르이다.
R4및 R5가 알킬기일 때, R4및 R5의 대표적인 예에는 메틸, 에틸 및 프로필이 포함된다. C(2-6)알케닐기의 대표적인 예에는 알릴이 포함된다. (C3-7)시클로알킬 고리의 대표적인 예에는 시클로프로필이 포함된다. 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬의 대표적인 예에는 벤질 및 푸릴메틸이 각각 포함된다. R4및 R5이 아릴 또는 아랄킬인 경우 R4및 R5의 대표적인 예에는 페닐 및 벤질이 포함된다. 적절한 R4및 R5는 모두 수소이거나, 또는 R4는 수소이고 R5는 메틸이다.
X의 대표적인 예에는 CO(CH2)m, CONH(CH2)m, COO(CH2)m, CONHCO(CH2)m, CONHO(CH2)m및 C(1-12)알킬렌이 포함된다. 바람직하게는 X1은 CO 또는 CONR6이고, 더욱 바람직하게는 CONH이다. 바람직하게, m은 1, 2, 5, 6, 7 또는 9이고, 바람직하게는 6이다.
또한 X의 대표적인 예에는 X4(CH2)pCH=CH(CH2)q, X4(CH2)pC≡CH(CH2)q, X4(CH2)p(O)r(CH2)q(O)s이고, 여기서 X4는 직접 결합이거나 또는 CONR6이고, p+q ≤ 12, 바람직하게는 ≤6이 되도록 p는 1 내지 12의 정수이고, q는 0 또는 1 내지 12의 정수이고, r은 0 또는 1이고, s는 1이거나, 또는 r은 1이고 s는 0이되, 다만 r 및 s는 모두 1인 경우, q≥1이다. 바람직한 실시예에서, 화합물의 하부군에서, X는 CONR6(CH2)4C≡C 또는 (CH2)O(CH2)6이다.
X의 바람직한 예에는 CONH(CH2)6, CONR6(CH2)4C≡C 및 (CH2)O(CH2)6이 포함된다.
적절한 Y는 3개 이하의 추가의 치환체에 의해 임의로 치환된 벤젠 고리이다. 적절한 치환체에는 할로, 히드록시, C(1-8)알킬 및 C(1-8)알콕시가 포함된다. 바람직하게, Y는 할로에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
본 명세서에서 예시화된 화학식 (I)의 화합물에 대한 유용한 치환체의 배합은 하기 표에 요약한다.
R3 R4 R5 X
4-카르복시벤질술피닐 수소 메틸 CONH(CH2)6
5-카르복시푸란-2-메틸술피닐 수소 수소 CONH(CH2)6
벤질술피닐 수소 수소 (CH2)O(CH2)6
벤질술피닐 수소 수소 CONR6(CH2)4C≡C
R3기가 카르복시 치환체를 혼입하는 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 생체 내 모델에서 표적 효소에 대한 증진된 활성을 갖는 것으로, 특히 LpPLA2와 연관된 플라크를 억제하는 월등한 능력을 지닌 것으로 발견되었다. 그러나, 이러한 연구에서, 알킬 또는 알케닐 에스테르 "프로-드러그"로서 초기에 투여되는 경우 화합물은 더 양호한 약물동력학적 특성을 갖는 것으로 발견된다. 이어서, 에스테르기는 간에서 신속히 가수분해되어서 유리 카르복실기를 방출한다. 일반적으로 α-메틸 치환체를 지닌 화합물 즉, R4/R5중 하나가 메틸인 것은 상응하는 데스-메틸 화합물보다 더 강력하다.
β-락탐 고리의 C-4는 키랄 중심이어서 입체이성질체를 생성한단는 것은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다. 본 발명은 이러한 모든 입체 이성질체를 포함한다. 추가의 키랄 중심은 R4및 R5가 동일하지 않은 경우 혼입될 것이다. 이는 추가의 입체이성질체를 생성할 것이다. 본 발명은 이러한 모든 입체 이성질체를 포함한다.
또한 n이 1인 화학식 (I)의 화합물 즉, 술폭시드 화합물에서, SO 잔기의 존재가 추가의 키랄 중심을 분자에 혼입시켜서 그 결과 추가의 입체이성질체를 생성하는 것은 당업계의 숙련가에게 이미 공지되어 있을 것이다. 본 발명은 이러한 모든 입체 이성질체를 포함한다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물에서, C-4 및 SO 잔기에서의 절대적 배열은 각각 R 및 S이다. R4가 H이고 R5가 Me인 바람직한 화학식 (I)의 화합물에서, (R5에 결합된)α-탄소에서의 절대적 배열은 S이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬" 및 "알콕시"와 같은 유사한 용어에는 모든 직쇄 및 분지된 이성질체가 포함된다. 이들의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 포함된다.
알킬기에 대한 적절한 치환체에는 예를 들어, 할로겐, 시아노, 아지드, 니트로, 카르복시, (C1-6)알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-6)알킬카르바모일, 술포, 술파모일, 모노- 또는 디-(C1-6)알킬술파모일, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노, 아실아미노, 우레이도, (C1-6)알콕시카르보닐아미노, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노, 아릴, 헤테로시클릴, 히드록시, (C1-6)알콕시, 아실옥시, 옥소, 아실, 2-티에노일, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, 히드록시이미노, (C1-6)알콕시이미노, 히드라지노, 히드라조노, 벤조히드록시모일, 구아니디노, 아미디노 및 이미노알킬아미노가 포함된다.
본 명에서에서 사용된 용어 "아릴"에는 다른 언급이 없는한, 5개 이하, 바람직하게는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이 포함된다.
아릴기에 대한 적절한 치환체에는 예를 들어, 할로겐, 시아노, (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C1-6)알콕시, 할로(C1-6)알킬, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 카르복시, (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알케닐옥시카르보닐, (C1-6)알콕시카르보닐(C1-6)알킬, (C1-6)알킬카르보닐옥시, 카르복시(C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬카르보닐옥시, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, 술파모일, 모노- 및 디-(C1-6)알킬술파모일, 카르바모일, 모노 및 디-(C1-6)알킬카르바모일 및 헤테로시클릴이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴"에는 각각의 고리가 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자 4개 이하, 바람직하게는 1개 또는 2개를 적절하게 포함하는 단일 및 융합된 고리가 포함된다. 각 고리는 4개 내지 7개, 바람직하게는 5개 또는 6개의 고리 원자를 지닐 수 있다. 융합된 헤테로아릴 고리는 카르보시클릭 고리를 포함할 수 있고, 오직 하나의 헤테로아릴 고리만을 포함할 필요가 있다. 적절하게 융합된 헤테로아릴 고리에는 비시클릭계가 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로시클릴"에는 고리에 산소, 질소 및 황으로부터 선택되고 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로 원자 4개 이하를 포함하는 방향족 및 비방향족 단일 또는 융합된 고리가 포함된다. 적절하게, 헤테로시클릭 고리는 4개 내지 7개, 바람직하게는 5개 내지 6개의 고리 원자를 포함한다. 융합된 헤테로시클릭 고리계는 카르보시클릭 고리를 포함하고, 하나의 헤테로시클릭 고리만을 포함할 필요가 있다.
치환되는 경우, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리는 3개 이하의 치환체를 지닐 수 있다. 이러한 적절한 치환체에는 아릴기 및 옥소에 대해 상기 언급된 것들이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐" 및 "할로"에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 및 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 각각 포함된다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물에는
[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드, 특히 입체 이성질체 1b, 2a 및 2b, 특히 이성질체 2b,
(α-S,4-R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-카르복시벤질술피닐]-2-옥사제티딘-1-일프로피온아미드 및 상응하는 알릴에스테르,
(+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥스-1-일]-4-(3-푸릴메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2),
(+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(5-메톡시카르보닐-2-푸릴메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2),
N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(5-알릴옥시카르보닐푸란-2-메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(5-카르복시푸란-2-메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2) 및 상응하는 그의 알릴 및 메틸에스테르,
N-[6-{4-클로로페닐}헥실]-4-(5-카르복시푸란-2-메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (디아스테레오머 2) 및 상응하는 그의 알릴 및 메틸에스테르,
N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-[4-(4-카르복시메틸페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일]-아세트아미드,
N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-[4-(2-플루오로페녹시-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드,
N-(6-(4-클로로페닐)헥실]-(4-(4-알릴옥시카르보닐메틸페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드,
1-(2-(6-(4-클로로페닐)헥실옥시)에틸)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2),
1-(2-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)에틸)-4-(4-에톡시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2) 및
1-(2-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)에틸)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2)가 포함된다.
바람직한 화합물에는
N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드, 특히 디아스테레오 이성질체 1b, 2a, 및 2b, 특히 이성질체 2b(1),
(α-S,4-R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-카르복시벤질술피닐]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드 및 상응하는 알릴에스테르,
N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(5-카르복시푸란-2-메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2) 및 상응하는 그의 알릴 및 메틸에스테르,
N-[6-{4-클로로페닐}헥실]-4-(5-카르복시푸란-2-메틸술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (디아스테레오머 2) 및 상응하는 그의 알릴 및 메틸에스테르,
1-(2-(6-(4-클로로페닐)헥실옥시)에틸)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘 (디아스테레오 이성질체 2),
1-(2-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)에틸)-4-(4-에톡시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오 이성질체 2) 및
1-(2-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)에틸)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘 (디아스테레오 이성질체 2)가 포함된다.
본 발명의 화합물, 특히 화학식 I의 화합물은 제약 조성물에 사용되기 때문에, 이들은 각각 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 50% 이상, 더욱 적절하게는 75% 이상, 바람직하게는 95% 이상이 순수한 형태이다(%는 중량/중량 기준임). 화학식 I의 화합물의 불순한 제제는 제약 조성물에서 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하는데 사용될 수 있다. 비록 본 발명의 중간체 화합물의 순도가 그리 결정적인 것은 아니더라도, 화학식 I의 화합물에 대해 실질적으로 순수한 형태가 바람직하다는 것은 쉽게 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 일부가 결정화되도록 방치되거나 또는 유기 용매로부터 재결정화되는 경우, 결정화 용매는 결정물질에 존재 할 수 있다. 본 발명은 이러한 용매화물을 포함한다. 유사하게, 본 발명의 화합물의 일부는 물을 함유하는 용매로부터 결정화 또는 재결정화될 수 있다. 이로헌 경우 수화물이 형성될 수 있다. 본 발명은 화학량론적 수화물 및 동결과 같은 처리에 의해 생성될 수 있는 가변량의 물을 함유하는 화합물을 포함한다. 또한, 상이한 결정화 조건은 상이한 다형적 형태의 결정물을 형성할 수 있다. 본 발명은 다형적 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 리포프로테인 결합된 포스포리파제 A2(Lp-LPA2)효소의 억제제이고, 이들은 치료, 특히 아테롬성 동맥경화증에 사용될 것으로 기대된다. 따라서, 다른 측면에서 본 발명은 치료적 용도로서의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 Lp-LPA2에 의한리소포스파티딜콜린 생산의 억제제이고, 따라서, 내피성 기능장애와 관련된 임의의 질병, 예를 들어, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병, 고혈압, 협심증 및 허혈 후 재관류에서 일반적으로 사용될 수 있다.다. 또한, 화학식 I의 화합물은 효소 활성과 관련된 지질 과산화가 관여하는 임의의 질병, 예를 들어, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병 외에, 다른 질병, 예를 들어, 류마티스성 관절염, 졸증, 알츠하이머 질병과 같은 뇌의 염증성 질환, 심근 경색, 재관류 상해, 패혈증, 및 만성 및 급성 염증에 일반적으로 사용될 수 있다. 또한, 이러한 질환에는 정신 분열증과 같은 다양한 신경정신 질환(Psychopharmacology Bulletin, 31, 159-165, 1995 참조)이 포함된다.
추가로 활성화된 단세포, 대식세포 또는 림프구가 관여하는 임의의 질병에, 이 세포 유형들이 Lp-LPA2를 발현시키는 경우에, 사용된다. 이러한 질병의 예로는 건선이 포함된다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 효소 억제제를 사용하여 치료를 요하는 환자를 치료하는 것을 포함하는 효소 Lp-LPA2의 활성과 연관된 질병 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 질병 상태는 리소포스파티딜콜린 및 산화된 유리 지방산이 형성되고, Lp-LPA2활성과 관련된 지질 과산화가 일어나거나 또는 내피성 기능 장애가 있는 단세포, 대식세포 또는 림프구의 증가와 연관될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 언급된 질병 상태를 치료하는데, 항과지질제 또는 아테롬성 동맥경화증 저지제 또는 항당뇨병제 또는 항앙기나제 또는 항소염제 또는 항고혈압제와 함께 사용될 수 있다. 상기의 예에는 스타틴과 같은 콜레스테롤 합성 억제제, 프로부콜과 같은 산화 방지제, 인슐린 센시타이저, 칼슘 채널 길항제 및 NSAIDs와 같은 항소염제가 포함된다.
치료적 용도에 있어서, 본 발명의 화합물은 통상적으로 표준 제약 조성물로 투여된다. 따라서, 본 발명은 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 단체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
적절한 제약 조성물에는 경구적 또는 비경구적 투여 또는 좌약에 적절한 것들이 포함된다.
경구적으로 투여되는 경우에 활성인 화학식 I의 화합물은 액체로서, 예를 들어, 시럽제, 현탁액제 또는 유화제, 정제, 캡슐제 및 로젠지제로 제조될 수 있다.
액체 제제는 일반적으로 예를 들어, 에탄올, 글리세린, 비수용성 용매(폴리에틸렌글리콜, 오일), 또는 물과 같은 적절한 액체 담체에서 현탁화제, 방부제, 방향제 또는 착색제와 함께, 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 염의 현탁액 또는 용액을 포함한다.
정제 형태의 조성물은 고체 제제를 제조하는데 통상적으로 사용되는 임의의 적절한 제약 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 담체의 예로는 스테아르산마그네슘, 전분, 락토즈 및 셀룰로오즈가 포함된다.
캡슐 형태의 화합물은 통상의 캡슐화 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 함유하는 펠릿은 표준 담체를 사용하여 제조한 후, 경화 젤란틴 캡슐에 충전할 수 있고, 또한, 분산제 또는 현탁제는 임의의 적절한 제약학적 담체, 예를 들어, 수성 검, 셀룰로오즈, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 제조한 후 연화 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.
통상의 비경구적 조성물은 멸균 수성 담체 또는 비경구적으로 허용가능한 오일, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 피마자유에서 화학식 I의 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 또한, 용액제는 동결건조한 후 투여하기 바로 전에 적절한 용매와 재구성시킬 수 있다.
통상의 좌약 제제는 이러한 방법으로 투여되는 경우 활성인 화학식 I의 화합물과 결합체 및(또는) 글리콜 중합체, 젤라틴 또는 코코아 버터 또는 다른 저용융성 식물성 또는 합성 왁스 또는 지방과 같은 윤활제를 포함한다.
바람직한 조성물은 정제 또는 캡슐제와 같은 단위 투여 형태인 것이다.
경구 투여를 위한 각 투여 단위는 바람직하게는 1 내지 500 ㎎ (비경구적 투여는 바람직하게 0.1 내지 25 ㎎을 포함함)의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
성인 환자에 대한 1일 투여량은 예를 들어 경구 투여에 대해서는 1 ㎎ 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 1 ㎎ 내지 500 ㎎, 또는 정맥내, 피하 또는 근육내 투여에 대해서는 0.1 ㎎ 내지 100 ㎎, 바람직하게는 0.1 ㎎ 내지 25 ㎎의 화학식 I의 화합물일 수 있고, 화합물은 1일 1회 내지 4회 투여될 수 있다. 적절하게, 화합물은 연속적으로 치료되는 동안, 예를 들어 1주 이상 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 합성 방법에 의해 편리한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 적절한 방법은 화학식 II의 아제티돈을 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에 -10 내지 0℃의 테트라히드로푸란(THF)와 같은 알킬화 용매에서 화학식 III의 알킬화제로 처리하는 것을 포함한다.
(상기 식 중, n, R1, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같음)
L1CR4R5XY
(상기 식 중, Z는 할로겐과 같은 적절한 이탈기이고, R4및 R5중 하나는 수소이고, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같음)
Z가 S(O)n인 화학식 I의 화합물에서, 알킬화 반응을 수행하는 것은 n이 0인 화학식 II의 화합물에 대해 편리하게도 유효하다.
R4 및 R5 중 하나는 알킬인 화학식 I의 화합물은 또한 상기된 조건 하에서 알킬화제를 사용하여 처리하여서 R4 및 R5 모두가 수소인 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 화합물은 화학식 II의 화합물을 상기된 조건 하에서 R4 및 R5 모두가 수소인화학식 III의 알킬화제를 사용하여 처리함으로써 얻을 수 있다.
R4/R5에 대한 제2 알킬기는 R4 및 R5 중 하나가 수소인 첫 번째로 얻어진 화학식 I의 화합물을 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 리튬헥사메틸디실아지드와 같은 적적한 염기의 존재 하에, 테트라히드로푸란(THF)와 같은 적절한 알킬화 용매에서 -80 내지 10℃에서 알킬화제를 사용하여 처리하여서 혼입될 수 있다.
Z가 S(O)n이고, n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물은 m-클로로퍼벤조산과 같은 적절한 산화제를 사용하여 n이 0인 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 쉽게 제조될 수 있다. (+)- 또는 (-)-1,1'-비-2-나프톨/티타늄이소프로폭사이드와 같은 키랄 산화제의 사용 (M, Komatsu, J. Org. Chem. 1993, 58, 7624-7626)은 키랄적으로 순수한 화합물이 아닌 경우, 디아스레오이소머적으로 선택성을 가질 수 있다.
Z가 S(O)n이고, n이 0인 화학식 I의 화합물은 4-아세톡시아제티디논, 4-벤질옥시아제티디논 또는 4-페닐술포닐아제티디논을 에톡시화나트륨과 같은 염기의 존재 하에, 에탄올과 같은 적절한 용매에서 0 내지 5℃의 범위에서, 티올 R3SH를 사용하여 처리하여서 얻을 수 있다. 이러한 치환이 킨코니딘 또는 신코닌과 같은 키랄 염기의 존재하에 수행되는 경우, 에난티오머가 풍부한 화학식 II의 화합물을 얻을 수 있다(J. Chem. Soc. Chem. Commun, 1982, 1324-5).
Z가 O인 화학식 II의 화합물은 4-아세톡시아제티디논, 4-벤질옥시아제티디논 또는 4-페닐술포닐아제티디논을 t-부톡시화칼륨과 같은 염기의 존재 하에, THF와 같은 적절한 용매에서 0 내지 5℃의 온도에서 페놀/알코올 R3OH를 사용하여 처리하여서 얻을 수 있다.
화학식 III의 화합물은 공지된 합성 방법에 의해 X의 특이적 값에 따라 쉽게 제조될 수 있다. 편리한 출발 물질은 적절하게 치환된 아릴 화합물이고, 이는 후에 측쇄 L1CR4R5X를 혼입할 수 있다.
X가 CONR6(CH2)m, CONR6X2, CONR6O(CH2)m 또는 CONR6OX2인 화학식 I의 화합물은, 화학식 IV의 산을 에틸클로로포르메이트 또는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)와 같은 활성화제의 존재 하에, 클로로포름 또는 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매에서 -10 내지 20℃ 범위의 온도에서, 화학식 V의 아민 또는 화학식 VI의 히드록실아민으로 처리하여 편리하게 제조될 수 있다.
(상기 식 중, Z, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같음)
NHR6X5Y
NH2OX5Y
(상기 식 중, X5는 (CH2)m또는 X2이고, m, R6, Y 및 X2는 상기 정의된 바와 같음)
R4및 R5중 하나가 수소인 화학식 IV의 산은 화학식 II의 화합물을 상기된 알킬화 조건 하에서, 상응하는 2-브로모에스테르, 예를 들어 (C1-7)알카노에이트 에스테르를 사용하여 처리하고, 표준 조건을 사용하여 형성된 중간체 에스테르의 가수분해가 수반되어 얻을 수 있다. 제2기, 예를 들어 알킬기는 이어서 먼저 형성된 모노알킬에스테르의 알킬화에 의해 도입될 수 있다.
X가 COO(CH2)m또는 COOX2인 화학식 I의 화합물은 화학식 VII의 메틸에스테르를 당업계에 공지된 조건을 사용하여, 예를 들어 톨루엔 내에서, 촉매량의 메톡시화나트륨 및 알코올의 존재 하에 트랜스에스테르화 반응시켜서 편리하게 제조할 수 있다.
(상기 식 중, Z, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같음)
R4및 R5중 하나가 수소인 화학식 VII의 화합물은 화학식 II의 화합물을 상기된 알킬화 조건 하에서, 메틸 2-브로모(C1-7)알카노에이트를 사용하여 처리하여 얻을 수 있다.
연결기 X가 에테르 관능을 포함하는 경우, 화학식 VIII의 화합물을 표준 에테르 형성 조건 하에서 화학식 IX의 화합물로 처리하여 제조할 수 있다.
(상기 식 중, Z, R1, R2, R3, R4, R5및 X2는 상기 정의된 바와 같음)
L3(CH2)qY
(상기 식 중, L2및 L3중 하나는 할로겐 또는 트리플레이트 또는 토실레이트와 같은 다른 적절한 이탈기이고, 다른 하나는 OH 또는 그의 적절한 염이고, p 및 q는 상기 정의된 바와 같음)
Z가 S(O)n이고, n이 0인 화학식 I의 화합물은 화학식 X의 화합물을 적절한 알킬화 조건 하에서, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 용매에서, 25℃의 온도에서 화학식 XI의 알킬화제를 사용하여 처리하여서 제조할 수 있다.
<화학식 IX>
(상기 식 중, R1, R2, R4, R5, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같음)
R3L1
(상기 식 중, R3 및 L1은 상기 정의된 바와 같음)
화학식 X의 화합물은 상응하는 4-아세틸티오아제티디논을 메탄올과 같은 적절한 용매에서 질산은을 사용하여 처리하여 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물의 디아스테레오이소머의 혼합물은, 필요다하면, 당업게의 공지된 방법에 의해 해리될 수 있다. 예를 들어, 술폭시드 (n=1)은 크로마토그래피 및(또는) 결정화에 의해 분리될 수 있다. 키랄적으로 순수한 화합물은 키랄적으로 순수한 중간체로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 또는 키랄제 또는 촉매를 사용하여 키랄 합성에 의해 제조될 수 있다. 적절한 키랄 중간체는 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 해리 또는 키랄 도입 또는 키랄 시약, 특히 천연 키랄 분자를 사용하여 얻을 수 있다. 키랄 합성에서, 편리한 키랄 출발 물질은 β-락탐 고리의 C-4에서 바람직한 배열을 갖는 페니실린 유도체이다. 이는 적절한 중간체의 제조를 위한 하기 반응식에서 설명된다.
출발물질 (4-메톡시벤질-6-브로모페니실리네이트-1-옥사이드)의 제조는 J. Cehm. Soc. Perkin Trans. 1, 1994, 179-188에 기재되어 있다. 알킬 치환체(R4/R5)는 상기된 알킬화 조건을 사용하여 후기 단계에서 순서적으로 도입될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명될 것이다. 아제티디논에서 C4 위치에서 중심의 상대적 배열 및 아제티디논의 N에 대한 중심 알파는 하기된 2개의 디아스테레오이소머 (a 및 b)에서 미지수이나, R,R/S,S (디아스테레오머 a) 및 R,S/S,R (디아스테레오머 b)로 생각된다. C4 및 술폭시드 중심의 상대적 배열 또한 미지수이나, R,R/S,S (디아스테레오머 a) 및 R,S/S,R (디아스테레오머 b)로 생각된다. 이러한 배열은 우선적으로 한정된 수의 화합물의 X-레이 분석 후, 이들의 1H-NMR 스펙트럼을 기준으로 나머지 화합물을 외삽하여서 얻었다. 다른 언급이 없는 한 (예를 들어, 이성질체(-)b2), 모든 화합물은 라세미체(예를 들어, 디아스테레오이소머 b2)이다. 모든 화합물은 대체적으로 (디아스테레오)이성질체이다. 모든 화합물은 NMR 및 대부분은 미세분석 및 질량 분석에 의해 특성화 된다. 용융점은 부정확하다. 이성질체 및 에난티오머는 상기된 바와 같이 표지되어서 합성의 기재를 용이하게하고, 바람직한 화합물을 나타낸다.
제조예
4-(5-알릴옥시카르보닐푸란-2-메틸티오)아제티딘-2-온
a. 메틸-5-(클로로메틸)-2-푸르오에이트
파라포름알데히드 22.22 g (0.84 몰), 무수 염화아연 108.06 g 및 메틸-2-푸르오에이트 100 g (0.793 몰)의 출발 혼합물을 15℃로 (빙조)냉각하고, HCl 기체 스트림을 교반하며서 버블링하였다. 온도를 25-30℃로 상승시키고, 반응물을 1시간 동안 얼음 물에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 추가로 디클로로메탄으로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 어두은 갈색 오일을 얻었다. 감압 하에 증류시켜서 연황색 고체 72.5 g(52% 수율)로서 얻었다. 비점 88℃/0.8 mmHg.
1H NMR δ (DMSO-d6) 3.82 (3H, s, CH 3), 4.90 (2H, s, CH 2), 6.75, 7.29 (각 1H, d, 푸란-H)
b. 메틸-5-(아세틸티오메틸)-2-푸르오에이트
메틸(5-클로로메틸)2-푸르오에이트 50 g 90.286 몰)을 건조 디메틸포름아미드 300 ㎖에 용해시키고, 티오아세트산칼륨 32.68 g (0.286 몰)을 가하며서 교반하였다. 초기 발열을 냉각하여서 조절한 후, 반응물을 실온에서 2시간 동안 방치시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물로 처리하고, 에테르로 완전히 추출하였다. 한데 모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/페트롤륨 에테르)에 의해 정제하여서 오일로서 생성물 40.9 g (67% 수율)을 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 2.36 (3H, s, CH 3CO), 3.88 (3H, s, CH 3O), 4.16 (2H, SCH 2), 6.36, 7.09 (각 1H, d, 푸란-H)
c. 4-(5-알릴옥시카르보닐)푸란-2-메틸티오)아제티딘-2-온
t-부톡시화칼륨 12.77 g (0.114 몰)을 완전한 용액을 얻을 때까지 알릴알코올 60 ㎖ 중에서 교반하였다. 알릴알코올 60 ㎖ 중의 메틸-5-(아세틸티오메틸)푸르오에이트 22.17 g (0.104 몰)을 가하고, 2시간 후 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 4-아세톡시아제티딘-2-온 13.36 g (0.104 몰)의 용액을 20분 동안 적가하였다. 30분 후, 빙조를 제거한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 염수로 처리하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜서 연황색 오일 22.15 g (81% 수율)을 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 2.87 (1H, m,H 3a), 3.43 (1H, m, H3b), 3.89 (2H, m, SCH2), 4.79 (2H, m, CH 2O), 4.94 (1H, m,H 4), 5.38 (2H, m, CH 2CH-), 6.01 (1H, m, CHCH2), 6.33, 7.13 (각 1H, d, 푸란-H), 6.74 (1H, NH)
4-(2-플루오로페녹시)아제티딘-2-온
건조 THF 100 ㎖ 중 2-플루오로페놀 4.5 g (40 밀리몰) 및 18-크라운-6 5 ㎎을 t-부톡시화나트칼륨 4.5g (40 밀리몰)로 처리하고, 건조 THF 중 4-벤조일옥시아제티딘-2-온 7.7 g (40 밀리몰)의 용액을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 수성 시트르산 및 에틸아세테이트로 퀀칭하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에테르/과잉의 n-헥센 하에 연마하고, 표제 화합물을 여과하여서 고체 5.8 g (80%)를 얻었다. 융점:95-6℃
1H NMR δ (CDCl3) 3.17 (1H, dd), 3.34 (1H, m), 5.66 (1H, m), 6.59 (1H, bs), 6.93-7.18 (4H, m)
하기물질들은 4-아세톡시아제티디논 (또는 4-아세톡시-3-메틸아제티딘-2-온)로부터 제조하였고, 유사한 방법으로 페놀을 요구하였다.
4-(페녹시)아제티딘-2-온 융점: 107-8℃
4-(2-메틸페녹시)아제티딘-2-온 융점: 105-6℃
4-(2-벤질옥시페녹시)아제티딘-2-온 융점: 86-7℃
4-(2-메틸티오페녹시)아제티딘-2-온 융점: 131-2℃
4-(4-알릴옥시카르보닐페녹시)아제티딘-2-온 융점: 51-2℃
4-(4-클로로페녹시)아제티딘-2-온 융점: 115-6℃
4-(4-메톡시페녹시)아제티딘-2-온 융점: 96-7℃
4-(4-메틸티오페녹시)아제티딘-2-온 융점: 118-20℃
트랜스-3-메틸-4-(페녹시)-아제티딘-2-온
1H NMR δ (CDCl3) 1.35 (3H, d, 7.6Hz), 3.55 (1H, m), 5.63 (1H, d, 4.0Hz), 6.83-7.38 (6H, m)
N-(6-페닐헥실)브로모아세트아미드
건조 디클로로메탄 300 ㎖ 중 6-페닐헥실아민 26.6 g(모스(Morse M.A.) 등, Cancer Research, 1991, 1846) 및 휴니그(Hunig) 염기 19.5 g의 냉각된 용액을 디클로로메탄 50 ㎖ 중 0-5℃에서 브로모아세틸클로라이드 23.38 g으로 처리하였다. 수성 잔사 및 크로마토그래피 N-(6-페닐헥실)-1-브로모아세트아미드를 무색 고체로 35.4 g (83%) 얻었다. 융점: 29-32℃
N-(6-(4-클로로페닐)헥실)브로모아세트아미드
6-페닐헥실아민(라마티나(Lamattina, J.L., EP 138464 A2 850424 (CA 103:142000))을 브로모아세틸브로미드를 사용하여 유사한 방법으로 처리하여서 표제 화합물을 무색 고체로 93% 얻었다. 융점 67-8℃
4-(벤질티오)아제티딘-2-온
나트륨 8.1 g (0.35 몰)을 에탄올 250 ㎖ 중에 용해시키고, 벤질메르캅탄 45.2 g (0.37 몰)을 20분 동안 적가하고 온도를 20 - 25℃로 유지하면서, 혼합물을 통해 질소를 버블링하였다. 15분 후, 반응물을 5℃로 냉각하고, 에탄올 50 ㎖ 중 4-아세톡시아제티딘-2-온 45.0 g (0.35 몰)의 용액을 15분 동안 적가하면서, 온도를 5℃로 유지하였다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하고, 감압 하에 증발하여 건조시켰다. 물 400 ㎖을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (2 × 300 ㎖)을 사용하여 추출하고, 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 에테르 400 ㎖로 연마하여서 백색 고체 50.2 g(79%)를 얻고, 이를 여과로 단리하였다. 융점: 50-51.0℃
메틸-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)아세테이트
4-(벤질티오)아제티딘-2-온 5.0 g (25 밀리몰)의 용액에, 건조 THF 150 ㎖ 중 메틸브로모아세테이트 4.6 g (30 밀리몰) 및 브롬화테트라부틸암모늄 0.9 g (0.28 밀리몰)의 용액에 분말 수산화칼륨 1.7 g (30 밀리몰)을 가하였다. 생성된 혼합물을 물 50 ㎖을 가하기 전에 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액을 에틸아세테이트 (3×150 ㎖)로 추출하고, 한데 모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 60-80℃ 페트롤륨 에테르:에틸아세테이트 4:1로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여서 메틸(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)아세테이트 5 g(70%)를 황색 오일로 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 2.96 (1H, dd, J=2.5, 16 HzH 3a), 3.24, 3.99 (각 1H, d, J=18.00 Hz, CH 2), 3.4 (1H, dd, J=5, 12. HzH 3b), 3.70 (3H, s, OCH 3), 3.77 (2H, s, SCH 2), 4.92 (1H, m,H 4), 7.28 (5H, m, Ph-H)
(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)아세트산
메탄올 80 ㎖ 중 메틸(4-벤질티오-2-옥소-아제티딘-1-일)아세테이트 2.5 g (9.4 밀리몰)의 용액에 1N 수산화나트륨 9.9 ㎖ (9.9 밀리몰)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 방치하고, 증발시켜서 건조시켰다. 물 50 ㎖을 가하고, 용액을 묽은 염산으로 pH 3으로 산성화하고, 에틸아세테이트 (3×100 ㎖)로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 재결정 (헥산/에테르)로 정제하여서 (4-벤질티오-2-옥소-아제티딘-1-일)아세트산 1.3 g (55%)을 백색 고체로 얻었다. 융점: 110-111℃
1H NMR δ (CDCl3) 2.99 (1H, dd, J=6.87, 17.5 Hz,H 3a), 3.27, 4.06 (각 1H, d, J=18.40 Hz, NCH2), 3.39 (1H, dd, J=5.15.4 Hz,H 3b), 3.77 (2H, s, SCH 20, 4.91 (1H, m,H 4), 7.27 (5H, m, Ph-H).
1-(아미노)-6-(3-클로로페닐)헥스-1-인
a. 6-(3-클로로페닐)헥신-1-올
트리에틸아민 120 ㎖ 중 30클로로벤젠 14.3 g (60 밀리몰), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 2.1 g (8 밀리몰) 및 5-헥신-1-올 5.9 g (60 밀리몰)의 교반된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 물과 에테르 간에 분배시켰다. 에테르층을 분리하고, 수성층을 에테르로 추출하였다. 한데 모은 에테르 추출물을 1N HCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 에테르를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄을 용출제로 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
b. 1-(프탈이미도)-6-(3-클로로페닐)헥스-1-인
건조 THF 중 6-(3-클로로페닐)헥신-1-올 11.5 g (55 밀리몰), 트리페닐포스핀 14.5 g (55 밀리몰) 및 트팔이미드 8.1 g (55 몰)의 용액을 THF 20 ㎖ 중 DEAD 9.6 g (55 밀리몰) 용액을 수분 동안 처리하였다. 16시간 후, 휘발성물질을 진공 하에 제거하고, 잔사를 에테르로 처리하였다. 침전화된 고체를 제고하고, 여액을 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 상에서 디클로로메탄을 용출제로 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜서 1-(프탈이미도)-6-(3-클로로페닐)헥스-1-인 16.5 g(89%)을 고체로 얻었다.
c. 1-(아미노)-6-(3-클로로페닐)헥스-1-인
에탄올 100 ㎖ 중 1-(프탈이미도)-6-(3-클로로페닐)헥스-1-인 6.6 g 및 히드라진 수화물 2.24 g을 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 냉각 및 여과한 후, 증발시켜서 오일을 얻고, 디에틸에테르에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서 1-(아미노)-6-(3-클로로페닐)헥스-1-인 3.1 g (77%)를 갈색 오일로 얻었다.
하기 2개의 아민을 유사한 방법으로 제조하였다.
1-(아미노)-6-(2-클로로페닐)헥스-1-인
1-(아미노)-6-(1-나프틸)헥스-1-인
6-페닐-3-헥신아민
a. N-(6-페닐-3-헥시닐)프탈이미드
건조 THF 75 ㎖ 중 프탈이미드 8.78 g, 6-페닐3-헥신올 8.0 g 및 트리페닐포스핀 12.04 g의 혼합물을 질소 하에 5℃로 냉각하였다. 건조 THF 20 ㎖ 중 디에틸아조디카르복실레이트 8.0 g의 용액을 온도를 10℃로 유지하면서 10분간 가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 증발로 건조시키고, CHCl3 250 ㎖에 용해시키고, 1N NaOH, 염수, 2N NaOH, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 크림색 고체 28.1 g을 얻었다. 10:1 내지 2:1의 페트롤륨에테르에틸아세테이트로 용출되는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에탄올로부터 재결정하여서 N-(6-페닐-3-헥시닐)프탈이미드 8.25 g (59%)를 무색 고체로 얻었다. 융점: 95-96℃
b. 6-페닐-3-헥신아민
에탄올 150 ㎖ 중 N-(6-페닐-3-헥시닐)프탈이미드 3.0 g을 히드라진 일수화물 0.96 ㎖로 처리하고 4시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 증발로 건조시키고, 물과 공비시켰다. 잔사를 1N NaOH로 처리하고, 디에틸에테르 (×2)로 추출하였다. 수성 추출물을 한데 모으고, NaOH(수성)로 염기화하고, 디에틸에테르 (×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 한데 모으고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 6-페닐-3-헥신아민 1.52 g (89%)를 오일로 얻었다.
Z-6-페닐-3-헥세닐아민
a. Z-N-(6-페닐-3-헥세닐)프탈이미드
에탄올 140 ㎖ 중 N-(6-페닐-3-헥세닐)프탈이미드 4.4 g을 40 psi/20℃에서 린드라 촉매 60 ㎎에서 105분 동안 수소화하였다. 반응물을 여과하고, 증발시켜서 황색 오일 4.51 g을 얻었다. 6:1 내지 4:1의 석유 에테르: 에틸아세테이트로 용출되는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 Z-N-(6-페닐-3-헥세닐)프탈이미드 4.15 g (94%)를 무색 오일로 얻었다. νc=c1656 ㎝-1, NMR 동일핵 탈커플링3JH3-H4(알켄)=10.8 Hz
b. Z-6-페닐-3-헥세닐아민
에탄올 100 ㎖ 중 Z-N-(6-페닐-3-헥세닐)프탈이미드 1.95 g을 히드라진 일수화물 0.64 g로 처리하고, 혼합물을 환류하에 4.5 시간 동안 교반하고, 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발로 건조시키고, 물로 공비시켰다. 잔사를 1N NaOH와 혼합하고, 디에틸에테르 (×2) 추출하였다. 유기 추출물을 한데 모으고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발로 건조시켰다. 쿠겔로 증류에 의해 185-200℃/200 mmHg에서 증류하여서 Z-6-페닐-3-헥세닐아민 0.89 g (80%, 6-페닐헥실아민 10% 함유)를 무색 오일로 얻었다.
E-6-페닐-3-헥세닐아민
a. E-N-(6-페닐-3-헥세닐)프탈이미드
건조 THF 50 ㎖ 중 E-6-페닐3-헥센올 6.35 g, 프탈이미드 6.89 g 및 트리페닐포스핀 9.45 g의 혼합물을 질소 하에 냉각하였다. 건조 THF 중 디에틸아조디카르복실레이트 6.27 g을 10분 동안 온도를 10℃로 유지하면서 가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 증발로 건조시켰다. 잔사를 CH2Cl2 100㎖롸 혼합하고, 1N NaOH, 염수, 1N HCl, 염수로 세촉하고, MgSO4 하에서 건조시키고, 증발로 건조시켰다. 8:1 내지 4:1 석유 에테르:에틸아세테이트로 용출되는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 트랜스-N-(6-페닐-3-헥세닐)프탈이미드 6.96 g (63%)를 무색 고체로 얻었다. 융점: 75℃ νc=c1670 ㎝-1, NMR 동일핵 탈커플링3JH3-H4(알켄)=15 Hz
b. E-6-페닐-3-헥세닐아민
에탄올 200 ㎖ 중 E-N-(6-페닐-3-헥세닐)프탈이미드 4.79 g 및 프로필아민 5 g을 환류 하에 2시간 동안, 이어서 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발로 건조시키고, 에탄올로 공비시켰다. 잔사를 1N NaOH와 혼합하고, 디에틸에테르(×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 한데 모으고, 2N HCl(×2)로 세척하였다. 수성 추출물을 한데모으고, 디에틸에테르로 세척한 후, NaOH로 염기화하고, 디에틸에테르(×2)로 추출하였다. 유기 추출물을 한데 모으고, 염수로 세척하고, MgSO4 하에 건조시키고, 증발시켜서 오일을 얻었다. 쿠셀로 증발로 180℃/0/5mmHg에서 증류시켜서 E-6-페닐-3-헥세닐아민 0.98 g(36%)을 무색 오일로 얻었다.
5-페닐옥시펜틸아민
a. 5-클로로-1-페녹시펜탄
메틸에틸케톤 300 ㎖ 중의 페놀 2.67 g (0.028 몰), 1,5-디클로로펜탄 20 g (0.148 몰) 및 K2CO3 20g (0.144 몰)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켜서 황색 오일 37.8 g을 얻었다. 이를 실리카겔 상에서 헥산/에틸아세테이트 15:1로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피하여 황색 오일 18 g을 얻었다. 이를 고진공을 사용하여 수조 온도가 80℃을 초과하도록 하여 증발시켜서 과잉의 1,5-디클로로펜탄 (비점 63-65℃)을 제거하여서 황색 오일 5.8 g을 얻었다. 오일을 실리카겔 상에서 추가로 헥산으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 5-클로로-1-페녹시펜탄 2.50 g (44%)를 황색 오일로 얻었다.
b. N-5-페녹시펜틸프탈이미드
5-클로로-1-페녹시펜탄 2.50 g (12.6 밀리몰)을을 75 ㎖에서 용해시키고, 프탈이미드칼륨 4.65 g (25.13 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 18시간 동안 교반하였다. 을를 증발시키고, 고체를 에틸아세테이트 75 ㎖과 물 50 ㎖ 간에 분배시켰다. 유기층을 H2O 50 ㎖로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜사 황색 고체를 얻었다. 황색 고체를 에테르/펫 에테르로부터 재결정화하여서 백색 고체를 얻었다. 백색 고체를 다시 에테르로부터 재결정화하여서 N-5-페녹시펜틸프탈이미드 2.50 g (64%)를 백색 고체로 얻었다. 융점: 62-64℃
c. 5-페녹시펜틸아민
에탄올 200 ㎖ 중 N-5-페녹시펜틸프탈이미드 2.50 g (8.08 밀리몰) 및 히드라진 일수화물 1.21 g (24.17 밀리몰)을 18 시간 동안 밤새 환류하였다. 이어서, 여과시키고, 증발시킨 후, 물로부터 수회 증발시키고, 에탄올로부터 증발시켰다. 2M NaOH 500 ㎖을 가하고, 에테르 200 ㎖ ×2로 추출하였다. 유기층을 용액의 pH가 중성이 될 때까지 물로 수회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 5-페녹시펜틸아민 1.13 g (78%)를 황색 오일로 얻었다.
2-(2-페녹시에틸옥시)에틸아민
2,2'-디클로로디에틸에테르를 상기 제조예(a 및 b)에 기재된 바와 같이 페놀/K2CO3/2-부타논 및 프탈이미드칼륨/DMF의 순서로 처리하여서 N-2-(2-페녹시에틸옥시)에틸)프탈이미드를 무색 고체로 얻었다. 이 프탈이미드 2.99 g을 상기 제조예(c)에서의 방법에 의해 에탄올 200 ㎖ 중 히드라진 수화물 1.44 g에 의해 처리하여서 아민 0.81 g (47%)를 황색 오일로 얻었다.
2-(3-페닐프로필옥시)에틸아민
에탄올아민 1.53 g을 실온에서 디메틸술폭시드(DMSO) 10 ㎖ 중 NaH 1.0 g에 가한 후, 1-브로모-3-페닐프로판 5 g을 가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 수성 처리 후, 표제 화합물 1.6 g (36%)을 황색 오일로 얻었다.
6-페닐헥실옥시트리플레이트
a. 2-(6-페닐헥실옥시)에탄올
브롬화6-페닐헥실 6.10 g 및 에틸렌글리콜 15.5 g을 물 1.1 ㎖ 중 수산화나트륨 1.08 g의 용액에 가하고, 혼합물을 100℃에서 30시간 동안 가열하였다. 에테르 75 ㎖을 가하고, 분리시키고, 에테르층을 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 오렌지색 오일을 얻었다. 이를 쿠겔로 증류 (225℃/0.2 mm), 이어서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(40-60 석유 에테르/에틸아세테이트)에 의해 정제하여서 3.04 g(54%)를 무색 오일로 얻었다.
b. 2-(6-페닐헥실옥시)에틸트리플레이트
2-(6-페닐헥실옥시)에탄올 2.88 g, 피리딘 1.23 g 및 DMAP 20 ㎎을 건조 CH2Cl2 15 ㎖에 용해시키고, -5℃로 냉각시키고, CH2Cl2 10 ㎖ 중 트리플 무수물 4.37 g을 5분간 가하고, 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 4.54 g (99%)를 무색 오일로 얻었다.
하기 2개의 트리플레이트를 유사한 방법으로 제조하였다.
2-(6-(4-클로로페닐)헥실옥시)에틸트리플레이트
2-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)에틸트리플레이트
3-페녹시1-1-트리플루오로메탄술포닐프로판
3-페녹시프로판-1-올 2.38 g, 피리딘 1.19 g 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 0.10 g을 N2 분위기 하에서 -5℃ 냉각시켰다. 건조 디클로로메탄 15 ㎖ 중 트리플루오로메탄 술폰산 무수물 4.4 g을 0℃ 내지 -5℃에서 30분 동안 적가한 후, 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 유기층을 분리하고, 물(×2)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜서 암갈색 오일을 얻고, 이를 석유 에테르/에틸아세테이트 2:1로 용출하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물 3.22 g (73%)를 투명한 오일로서 연갈/오렌지색 오일을 얻었다.
2-페녹시-1-트리플루오로메탄술포닐에탄을 상응하는 알코올로부터 유사한 방법으로 제조하였다.
4-(4-에톡시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온
a. 에틸-4-(브로모메틸)벤조에이트
4-(브로모메틸)벤조산 25.75 g 90.1197 몰)을 티오닐클로라이드 50 ㎖에 현탁시키고, 디메틸포름아미드 0.25 ㎖을 가하였다. 혼합물을 환류 하에 25 분 동안 투명해질 때까지 가열하고, 증발시키고, 톨루엔(×2)과 공비시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 75 ㎖ 중에 용해시키고, 건조 디클로로메탄 50 ㎖ 중 무수 알코올 8.6 ㎖ (0.1465 몰), 피리딘 10.5 ㎖ (0.1298 몰)의 용액에 10분 동안 적가하고, 10℃로 냉각하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 45분 동안 교반한 후, 물, 2N HCl, 물, 탄산수소나트륨 용액 및 염수의 순서로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키서 60:40의 에틸4-(브로모메틸)벤조에이트:에틸 4-(클로로메틸)벤조에이트의 혼합물 25.6 g (94%)를 오일로 얻었다.
NMR 22-1
b. 에틸-4-(아세틸티오메틸)벤조에이트
5℃로 냉각된 건조 디메틸포름아미드 150 ㎖ 중 60:40 에틸 4-(브로모메틸)벤조에이트: 에틸 4-(클로로메틸)벤조에이트 25.0 g (0.11 몰)를 티오아세트산칼륨 13.3 g (0.117 몰)로 처리하고, 온도를 20℃로 상승시켰다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 250 ㎖에 붓고, 디에틸에테르 (3×100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 한데 모으고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 석탄으로 처리하고, 증발시켜서 에틸 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 26.0 g (99%)를 갈색 고체로 얻었다. 융점 36-37℃
NMR 22-2
c. 4-(4-에톡시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온
무수 알코올 300 ㎖ 중 나트륨 1.87 g (0.0813 몰)의 용액을 무수 알코올 75 ㎖ 중의 에틸4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 19.4 g (0.0814 몰) 용액으로 3분 동안 처리하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, -5℃로 냉각하고, 4-아세톡시아제티딘020온 10.0 g (0.07745 몰)의 용액으로 5분간 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 2시간 동안 교반하고, 증발시켜서 건조시키고, 염수 200 ㎖로 처리하고, 에틸아세테이트 200 ㎖, 100 ㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 한데 모으고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 적색 오일을 얻었다. 3:1 내지 1:2의 석유 에테르40-60℃:에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 4-(4-에톡시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온 18.64 g (91%)를 오렌지색 오일로 얻었다.
NMR 22-3
실시예 1: N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b)
a. 메틸 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피오네이트
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 4-벤질티오아제티딘-2-온 1.93 g (0.01 몰), 메틸 DL-2-브로모프로피오네이트 1.23 ㎖ (0.011 몰) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 0.32 g (0.001 몰)의 혼합물을 신선하게 분말화된 수산화칼륨 0.62 g (0.011 몰)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 및 물로 처기한 후, 불용송 황색 고체를 여과로 제거하고, 폐기하고, 여액을 분리하였다. 수성층을 다시 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 한데 모으고 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.5 g (18%)를 무색 오일로서 디아스테레오이소머의 혼합물로서 얻었다.
b. 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피온산
메탄올 12 ㎖ 중 메틸-2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피오네이트 1.39 g (0.005 몰)의 교반된 용액을 1몰 수산환칼륨 5.47 ㎖으로 처리하였다. 2시간 후, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물로 희서하고, 에테르로 2회 추출하였다. 수성층을 산성화하면서 빙조에서 냉각시키고, 침전화된 오일을 에테르로 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.98 g (74%)을 디아스테레오머 혼합물로서 백색 고체로서 얻었다.
c. N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b)
디메틸포름아미드 10 ㎖ 중 6-(4-클로로페닐)헥실아민 0.54 g (0.00256 몰), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 0.35 g (0.00256 몰), 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피온산 0.68 g (0.00256 몰) 및 디시클로헥실카르보디이미드 0.53 g (0.00256 몰)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트로 처리하였다. 불용성 디시클로헥실우레아를 여과하고, 폐기하고, 여액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 오일을 얻었다. 디아스테레오머 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, t-부틸메틸에테르/페트롤)에 의해 분리하고, 더욱 느리게 용출되는 디아스테레오이소머 함유 분획을 한데 모으고, 증발시켜서 표제 화합물 0.14 g (11.8% 수율)을 오일로서 얻었다.
실시예 2: N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a)
더 빠르게 용출되는 디아스테레오이소머를 함유하는 분획을 증발시켜서 다른 디아스테레오이소머 0.54 g (46% 수율)을 무색 오일로 얻었다.
실시예 3: N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b1 & b2)
디클로메탄 25 ㎖ 중 N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b) 0.96 g (0.0021 몰)의 용액을 -65℃ 내지 -70℃로 냉각하고, 디클로메탄 10 ㎖ 중 m-클로로퍼벤조산 0.43 g (0.00 25 몰)의 용액을 15분 동안 적가하였다. 45분 후, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 및 포화 아황산나트륨의 혼합물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발하여서 오일을 얻었다. 에틸아세테이트-에테르로부터 결정화하여서 표제 화합물을 40:60의 디아스테레오이소머 b1:b2의 혼합물로 얻었다. 융점: 70-73℃
실시예 4: N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 (-)b2)
고체를 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물을 단일 에난티오머로서 백색고체로 얻었다. [α]D20=-41.6°(c0.11, 에탄올)
혼합물의 다른 3개의 성분 (실시예 5 내지 7)을 동일한 크로마토그래피 방법에 의해 얻었다.
실시예 5: N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 (+)b2)
[α]D20=+34.5°(c0.112, 에탄올); 99.2% 순도
실시예 6: N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 (+)b1),
[α]D20=+80.7°(c0.03, 에탄올); 96.2% 순도
실시예 7: N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 (-)b1)
[α]D20=-95.5°(c0.12, 에탄올); 99.4% 순도
실시예 8: N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a1)
실시예 3에서와 같이 N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a)를 mCPBA로 처리하여서 표제 화합물을 디아스테레오시오머의 혼합물로서 얻었다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로부터 재결정하여서 N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a1)을 무색 결정으로 얻었다. 융점: 168-170℃
실시예 9: N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a2)
상기 재결정화로부터의 모분취액을 석유 에테르(비점 40-60℃)로 처리하여서 표제 화합물을 백색 결정성 고체로 얻었다. 융점: 79-81℃
실시예 10: N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b)
a. 메틸-(4-베니질티오-2-옥소아제티딘-1-일)아세테이트
건조 THF 150 ㎖중 4-(벤질티오-2-옥소아제티딘-2-온 5.0 g (25 밀리몰), 메틸브로모아세테이트 4.6 g 930 밀리몰) 및 테트라부틸암모늄브로마이드 0.9 g (0.28 밀리몰)의 용액에 분말화된 수산화칼륨 1.7 g (30 밀리몰)을 가하였다. 생성된 혼합물을 물 50 ㎖을 가하기 전에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸아세테이트 (3×150 ㎖)로 추출하고, 한데 모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 석유 에테르 60-80°:에틸아세테이트 4:1로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 메틸 (4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)아세테이트 5 g (70%)를 황색 오일로 얻었다.
b. 메틸 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피오네이트
건조 테트라히드로푸란 중 메틸 (4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)아세테이트 13.27 g (0.05 몰)의 교반된 용액을 -70℃로 냉각하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 60 ㎖ 1몰 용액을 질소 하에 15분 동안 가하고, 1,3-디메틸-2-이미다졸 33 ㎖을 가하였다. 30분 후, 요오도메탄 5.6 ㎖ (0.09 몰)을 적가하였다. 1시간 후, 반응물 온도를 -20℃로 상승시킨 후, 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 빙초산 5.6 ㎖을 적가하였다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 에테르로 3회 추출하였다. 한데 모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 오일을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 9%의 디메틸화 생성물로 오염된 디아스테레오이소머의 혼합물로서 생성물 13.7 g (89%수율)을 황색 오일로서 얻었다.
c. 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피온산
메탄올 12 ㎖ 중 메틸 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피오네이트 1.39 R (0.005 몰)의 교반된 용액을 1몰의 수산화칼륨 5.47 ㎖로 처리하였다. 2시간 후, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물로 희석하고, 에테르로 2회 추출하였다. 수성층을 냉각하며서 산성화하고, 침전화된 오일을 에테르로 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.98 g (74% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
d. N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b)
디메틸포름아미드 60 ㎖ 중 6-(4-플루오로페닐)헥실아민 3.0 g (0.0154 몰), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 2.08 g (0.0154 몰), 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피온산 4.08 g (0.0154 몰) 및 디시클로헥실카르보디이미드 3.17 g (0.0154 몰)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이르로 처리하였다. 불용성 디시클로헥실우레아를 여과하고, 폐기하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 오일을 얻었다. 디아스테레오머 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리하고, 더욱 느리게 용출되는 디아스테레오이소머 함유 분획을 한데 모으고, 증발시켜서 표제 화합물 1.89 g (28%)를 오일로서 얻었다.
실시예 11: N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오머 a)
더욱 느리게 용출되는 디아스테레오이소머를 또한 상기 칼럼 크로마토그래피로부터 오일로서 2.8 g (41%) 얻었다.
실시예 12: N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b1+b2)
디클로로메탄 30 ㎖ 중 N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b)(실시예 11) 1.82 g (0.0041 몰)의 용액을 -65℃ 내지 -70℃로 냉각하고, 디클로로메탄 30 ㎖ 중 m-클로로퍼벤조산 0.85 g (0.0049 몰)의 용액을 30분 동안 적가하였다. 2시간 후, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 및 포화 아황산나트륨의 혼합물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 오일을 얻었다. 에틸아세테이트로부터 결정화하여서 디아스테레오이소머 1.18 g(b1:b2, 1:3)을 얻었다. 융점: 75-78℃
실시예 13: N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 (-)b2)
디아스테레오이소머 b1+b2의 상기 혼합물을 HPLC에 의해 b1 및 b2로 분리하였다. 디아스테레오이소머 b2를 그의 성분 에난티오머로 키랄 HPLC에 의해 분리하여서 표제 화합물 0.06 g을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.33 (4H, m), 1.55 (4H, m), 1.61 (3H, d), 2.56 (2H, t), 2.75 (1H, dd), 3.11 (1H, dd), 3.23 (2H, m), 3.96, 4.09 (각 1H, d), 4.45 (1H, q), 4.58 (1H, dd), 6.92-7.40 (9H, m)
[a]D 20=-36.2 (c 0.46, 에탄올)
실시예 14: N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 (+)b2)
또한, (+)에난티오머 0.06 g을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.33 (4H, m), 1.55 (4H, m), 1.61 (3H, d), 2.56 (2H, t), 2.75 (1H, dd), 3.11 (1H, dd), 3.23 (2H, m), 3.94, 4.09 (각 1H, d), 4.45 (1H, q), 4.58 (1H, dd), 6.92-7.40 (9H, m)
[a]D 20=+32.7 (c 0.42, 에탄올)
실시예 15: N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a1)
백색 고체 0.5 g 융점 615-7℃,
1H NMR d (CDCl3) (선택된 진단 피크) 4.11 (1H, q, a-H), 4.70 (1H, m, H4); C25H31FN2O3S에 대한 원소 분석; 이론치: C, 65.5; H, 6.8; N, 6.1%; 실측치: C, 65.2; H, 6.7; N, 5.8%.
실시예 16: N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a2)
0.28 g, 백색 고체, 융점: 73-75℃,
1H NMR d (CDCl3) (선택된 진단 피크) 4.00 (1H, q, a-H), 4.58 (1H, m, H4); C25H21FN2O3S에 대한 원소 분석: 이론치: C, 65.5; H, 6.8; N, 6.1%; 실측치: C, 65.3; H, 6.65; N, 5.7%
실시예 17: N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질술포닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a)
N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 2.7 g(디아스테레오이소머 a, 실시예 10)을 mCPBA 2.43 g으로 실온에서 처리하여서 표제 화합물을 백색 고체 2.43 g으로 얻었다. 융점: 85-87℃
1H NMR d (CDCl3) (선택된 진단 피크) 3.96 (1H, q, a-H) 4.75 (1H, m, H4); C25H31FN2O4S에 대한 원소분석: 이론치: C, 63.3; H, 6.6; N, 5.9%; 실측치: C, 63.2; H, 6.45; N, 5.9%
실시예 18: N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질술포닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b)
N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질술포닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b, 실시예 11) 0.39 g을 실온에서 mCPBA 0.22 g으로 처리하여서 표재 화합물 0.29 g을 백색 고체로 얻었다. 융점: 90-2℃
1H NMR d (CDCl3) (선택된 진단 피크) 4.27 (1H, q, a-H), 4.64 (1H, m, H4); C25H31FN2O4S에 대한 원소분석: 이론치: C, 63.3; H, 6.6; N, 5.9%; 실측치: C, 63.0; H, 6.4; N, 5.85%
실시예 19: N-(벤질)-2-[4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a)
2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피온산 (실시예 10b)를 벤질아민을 사용하여 실시예 10c에 기재된 조건 하에서 처리하여서 표제 화합물을 크로마토그래피 후 더 높은 RF 생성물로서 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) (선택된 진단 피크) 4.27 (1H, q, a-H), 4.80 (1H, m, H4);
실시예 20: N-(벤질)-2-[4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b)
상기 크로마토그래피 분리로부터, 낮은 RF 분획을 한데 모으고, 표제 화합물을 무색 고체로서 1.44 g 얻었다. 70-2℃
1H NMR d (CDCl3) (선택된 진단 피크) 4.10 (1H, q, a-H) 4.69 (1H, m, H4);
실시예 21: N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-(알릴옥시카르보닐벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a)
a. 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트
4-(브로모)벤조산 103 g (0.48 몰)을 티오닐클로라이드 200 ㎖에 현탁시키고, 디메틸포름아미드 1 ㎖을 가하였다. 혼합물을 환류 하에 투명해질 때 까지 가열하고, 증발시키고, 톨루엔으로 공비시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 냉각된 피리딘 42 ㎖ 및 알릴알코올 40 ㎖의 용액에 작가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물, 2M 염산, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고, 증발시켜서 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98 g (84% 수율)을 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 4.61 (2H, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.34 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.45 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, d, Ph-H).
b. 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트
건조 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98g (0.4 몰)을 건조 디메틸포름아미드 200 ㎖ 중 티오아세트산칼륨 46 g90.4 몰)의 냉각된 현탁액에 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 건조시키고 증발시켜서 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 100 g (100% 수율)을 오렌지색 오일로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.36 (3H, s, COCH 3), 4.13 (2, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.35 (2H, d, Ph-H), 7.98 (2H, d, Ph-H).
c. 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 알릴알코올 27 ㎖을 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 t-부톡시화칼륨 4.93 g (0.044 몰) 용액에 적가하였다. 교반한 후, 5분 동안 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 10.1 g(0.04 몰)을 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 4-아세톡시아제티딘-2-온 5.16 g (0.04 몰)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 및 물 간에 분배시키고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척하고, 증발시켰다. 플래쉬크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트-페트롤)하여서 4-(4-알릴옥시카르보닐벤질티오)아제티딘-2-온 9.1 g (82% 수율)로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.84 (1H, dd, H3a), 4.31 (1H, DD, H3b), 3.88 (2H, s, S-CH2), 4.68 (1H, dd, H4), 4.78 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 6.07 (1H, br. singlet, N-H), 7.40 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, D, Ph-H).
d. 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트
건조 테트라히드로푸란 40 ㎖ 중 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온 2.55 g (9.2 밀리몰), 테트라부틸암모늄브로마이드 0.33 g (1.02 밀리몰) 및 메틸브로모아세테이트 1.06 ㎖ (11.2 밀리몰)의 교반된 용액에 분말화된 수산화칼륨 0.63 g (11.2 밀리몰)을 가하고, 반응 온도를 빙수조에 의해 30 이하의 온도로 유지하였다. 2시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피하여서 표제 화합물 2.66 g (83%)를 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 2.97 (1H, dd, 3Ha), 3.26, 4.07 (each 1H, CH 2CO, d), 3.42 (1H, dd, H3b), 3.70 (3H, s, CH 3O), 3.81 (2H, s, SCH 2), 4.83 (2H, m, CH 2O), 4.93 (1H, dd, H4), 5.35 (2H, m, CH 2CH), 6.03 (1H, m, CHCH2), 7.39 (2H, d, Ph-H), 8.02 (2H, d, Ph-H)
e. 메틸 4-(4-(알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-2-일프로피오네이트
메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 23.8 g (68 밀리몰)을 -65℃에서 교반하고, 비스(트리메틸실릴)아미드 81.6 ㎖, 헥산 중 1.0 몰 용액)으로 처리하고, 온도를 -65℃로 유지하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 1,3-디메틸이미다졸리디논 44.6 ㎖로 처리하고, 온도를 상승시키지 않았다. 이 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 요오드화메틸 7.6 ㎖을 적가하였다. 혼합물을 1시간 더 교반한 후, -20℃로 가온시켰다. 재냉각한 후, 혼합물을 아세트산 7 ㎖로 처리하고, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 오렌지색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피하여서 목적하는 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 15.2 g (62%)를 디아스테레오머 A 및 B의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.56 (3H, d), 2.85-2.96 (2H, m, 디아스테레오머 A 및 B,H 3a), 3.24-3.35 (2H, m, 디아스테레오머 A 및 B,H 3b), 3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.87 (2H, d), 3.97 (1H, q, 디아스테레오머 B, H4), 4.82 (2H, m), 4.97 (1H, m, diastereomer A, H4), 5.27-5.46 (2H, m), 5.96-6.10 (1H, m), 7.39 (2H, d), 8.02 (2H, d).
f. 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-2-일프로피온산
1M 수산화칼륨 용액 29.7 ㎖을 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트20분 동안 적가하면서, 온도를 0-5℃로 유지하였다. 혼합물을 20분 더 교반한 후, 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 수용액을 재냉각시키고, 묽은 염산으로 산성화시킨 후, 에테르로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 8.5 g (98%)를 황색 오일로 얻었다.
g. (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(알릴옥시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a)
건조 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 디시클로헥실카르보디이미드 4.75 g (23 밀리몰)을 건조 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-2-일프로피온산 8.0 g(23 밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 3.11 g (23 밀리몰) 및 6-(4-플루오페닐)헥실아민 4.5 g (23 밀리몰)의 냉각된 용액에 적가하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 시료를 얻고, 이는 디아스테레오이소머 a 4.6 g, 디아스테레오이소머 b 2.7 g 및 혼합 분획이 주되었다.
디아스테레오이소머:황색 오일 4.6 g. 38% 수율
실시예 22: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(알릴옥시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b)
상기 크로마토그래피로부터 디아스테레오이소머 b 2.7 g (22% 수율)을 황색 오일로 얻었다.
실시예 23: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b2+b1 3:2)
디클로로메탄 50 ㎖ 중 (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(알릴옥시카르보닐벤질티오)-2-옥소디클로로메탄 50 ㎖ 중 아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b) 2.5 g (4.75 몰)의 용액을 -65℃에서 교반하고, 디클로로메탄 30 ㎖ 중 m-클로로퍼벤조산 1.0 g(5.7 밀리몰) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 및 아황산 나트륨 용액에 붓고, 분리하고, 수성층을 디클로메탄으로 추출하였다. 한데모은 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(분말 실리카, 에틸아세테이트)하여서 표제 화합물 1.3 g (50% 수율)을 3:2 술폭시드 디아스테레오이소머 2 및 1의 혼합물로서 얻었다.
실시예 24: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b2)
술폭시드 디아스테레오이소머를 HPLC로분리하여서 표재 화합물 100 ㎎을 황색 오일로 얻었다.
실시예 25: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b1)
상기 크로마토그래피로 또한 표제 화합물 50 ㎎을 오일로서 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 4.61 (2H, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.34 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.45 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, d, Ph-H).
b. 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트
건조 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98g (0.4 몰)을 건조 디메틸포름아미드 200 ㎖ 중 티오아세트산칼륨 46 g90.4 몰)의 냉각된 현탁액에 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 건조시키고 증발시켜서 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 100 g (100% 수율)을 오렌지색 오일로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.36 (3H, s, COCH 3), 4.13 (2, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.35 (2H, d, Ph-H), 7.98 (2H, d, Ph-H).
c. 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 알릴알코올 27 ㎖을 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 t-부톡시화칼륨 4.93 g (0.044 몰) 용액에 적가하였다. 교반한 후, 5분 동안 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 10.1 g(0.04 몰)을 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 4-아세톡시아제티딘-2-온 5.16 g (0.04 몰)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 및 물 간에 분배시키고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척하고, 증발시켰다. 플래쉬크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트-페트롤)하여서 4-(4-알릴옥시카르보닐벤질티오)아제티딘-2-온 9.1 g (82% 수율)로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.84 (1H, dd, H3a), 4.31 (1H, DD, H3b), 3.88 (2H, s, S-CH2), 4.68 (1H, dd, H4), 4.78 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 6.07 (1H, br. singlet, N-H), 7.40 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, D, Ph-H).
실시에 26: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a1)
N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a, 실시에 21)을 실시에 23의 방법에 의해 mCPBA로 처리하고 크로마토그래피 및 에틸아세테이트로부터 재결정한 후 표제 화합물을 백색 결정으로 얻었다. 27% 수율 융점: 175-177℃
실시예 27: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a2)
상기 반응(실시예 26)으로부터 표제 화합물을 크로마토그래피 및 디에틸에테르로부터 재결정하여서 회백색 결정으로 얻었다. 융점: 75-76℃, 225 수율
실시예 28: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(4-카르복시)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b2+b1 3:2)
실시예 23에서 디아스테레오이소머의 혼합물로서(b2+b1 3:2) 생성된 (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 0.32g을 디클로로메탄 40 ㎖ 중 트리페닐포스핀 0.165 g, 피롤리딘 0,045 g 및 테트라키스 트리페닐포스핀팔라듐(0) 0.02 g로 질소 하에서 16시간 동안 처리한 후, 수성 처리하여서 표제 화합물 0.155 g (51%)를 3:2의 디아스테레오이소머 b2+b1의 혼합물로서 얻었다. 융점:122-150℃
실시예 29: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일]-3-(3-푸릴)-프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a 및 b)
a. 4-(벤질티오)아제티딘-2온
나트륨 8.1 g (0.35 몰)을 에탄올 250 ㎖에 용해시키고, 벤질메르캅탄 4.52 g (0.37 몰)을 20분 동안 적가하면서 온도를 20-25℃로 유지하고, 혼합물을 통해 질소를 버블링시켰다. 15분 후, 반응물을 5℃로 냉각하고, 에탄올 50 ㎖ 중 4-아세톡시아제티딘-2-온 45.0g (0.35 몰)의 용액을 15분 동안 적가하면서 온도를 5℃로 유지하였다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켜서 건조시켰다. 물 400 먀을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (2×300 ㎖)로 추출하고, 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜서 오일을 얻었다. 오일을 -20℃로 냉각하고, 에테르 400 ㎖로 연마하여서 황색 고체 50.2 g(79%)를 여과로 단리하였다. 융점 50-51.0℃
b. 메틸-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)아세테이트
건조 THF 150 ㎖ 중 4-(벤질티오)아제티딘-2온 5.0 g (25 밀리몰), 메틸브로모아세테이트 4.6 g (30 밀리몰) 및 테트라부틸암몸늄브로마이드 0.9 g (0.28 밀리몰)의 용액에 분말화된 수산화칼륨 1.7 g(0.28 밀리몰)을 가하였다. 물 50 ㎖을 가하기 전에 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸아테세이트로 추출하고, 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증바릿켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 석유 에테르 60-80 °:에틸아세테이트 4:1로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 메틸-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)아세테이트 5g (70%)를 황색 오일로 얻었다.
c. 3-브로모메틸푸란
건조 디크로로메탄 30 ㎖ 중 트리페닐포스핀 8.45 g(0.0322 몰) 및 3-(히드록시메틸)푸란 2.93 g 90.0297 몰)의 용액을 0℃에서 N-브로로숙순이미드 5.74 g(0.03225몰)의 고체 부분으로 10분간 처리하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 15℃에서 1.5 시간 동안 가온하였다. 반응물을 실리카겔 상에서 석유 에테르 60-80 °:에틸아세테이트 4:1로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피하여서 3-브로모메틸푸란 3.25 g(58%)를 연황색 오일로 얻었다.
d. 메틸 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)-3-(3-푸릴)프로피오네이트)
건조 테트라히드로푸란 60 ㎖ 중 메틸(4-벤질티오-2-옥소아제티딘)-1-일)아세테이트 3.0 g (0.0113 몰)의 용액을 질소 하에 -78℃에서 THF 중 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아민 13.8 ㎖ (0.0186몰)으로 10분간 처리하고, 온도를 -74℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 현탁액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF 10 ㎖ 중 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온 7.5 ㎖ (0.0687 몰)의 용액으로 처리하면서 온도를 -73℃로 유지하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, -20℃에서 30분 동안 가온하였다. 반응물을 -75℃로 냉각하고, 빙초산 1.5㎖로 퀀칭하고, 염수 150 ㎖과 에틸아세테이트 150㎖ 간에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 착색 오일 7.81 g을 얻었다. 실리카겔 상에서 2:1 석유 에테르40-60 °:에틸아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피하여서 메틸 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)-3-(3-푸릴)프로피오네이트 2.35 g(60%, 85:15 디아스테레오이소머 A:B)를 황색 오일로 얻었다.
e. 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)-3-(3-푸릴)프로피온산
메탄올 50 ㎖ 중 메틸 2(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)-3-(3-푸릴)프로피오네이트 2.93 g (0.00848 몰)의 용액을 10℃에서 1N 수산화나트륨 용액 8.5 ㎖ (0.0085 몰)로 30분 동안 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 1N NaOH 1.0 ㎖을 가하고, 반응물을 30분 동안 교반하고, 물 50 ㎖로 희석하고, 증발시켜서 메탄올을 제거하였다. 잔사를 물 50 ㎖과 혼합하고, 디에틸에테르 50 ㎖로 추출하였다. 수성층을 묽은 염산으로 산성화하고 디에틸에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 한데 모으고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)-3-(3-푸릴)프로피온산 2.73 g (디아스테레오이소머 a 및 b) (97%, 50:50 디아스테레오이소머 A:B)를 크림색 고체로서 얻었다. 융점: 77-80℃
f. N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일]-3-(3-푸릴)-프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a 및 b)
건조 DMF 중 6-(4-플루오로페닐)헥실아민 1.59 g (0.00814 몰)을 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)-3-(3-푸릴)프로피온산 1.1 g, 1-히드록시벤조트리아졸 1.1 g (0.00814 몰), 1-시클로헥실-3(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔술포네이트 3.5 g의 혼합물에 가하고, 생성 용액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 현탁액을 수성 탄산수소나트륨 175 ㎖ 및 디에틸에티르 75 ㎖ 간에 분배하였다. 충을 분리하고, 수성층을 디에틸에테르 75 ㎖로 세척하였다. 유기 추출물을 한데모으고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 오렌지색 오일 3.76 g을 얻었다. 실리카겔 상에서 2:1 석유 에테르40-60 °:에틸아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다.
디아스테레오이소머 a 1.17 g 28% (디아스테레오이소머 b 20% 함유)
실시예 30: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드
(+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드 (80% 디아스테레오이소머 b)의 용액을 3-클로로벤조산 0.80 g (0.0025 몰)의 용액으로 1시간 동안 처리하면서 온도를 -70℃로 유지하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하여서 무색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 50 ㎖로 희석하고, 10% 수성 아황산나트륨 용액, 탄산수소나트륨, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켜서 무색 오일을 얻고, 이는 디아스테레오이소머 b1+b2 혼합물을 함유하였다. 실리카겔 상에서 1:1 내지 3:1의 석유 에테르40-60 °:에틸아테세이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 반복하여 정제하여서 (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드 0.38 g (28%)를 얻었다. 융점:90-91℃
실시예 31: N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a2)
-70℃로 냉각된 디클로로메탄 25 ㎖ 중 N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드 (80% 디아스테레오이소머 a) 1.13 g (0.00222몰)의 용액을 1시간 동안 3-클로로퍼옥시벤조산 0.70 g (0.00223 몰) 용액으로 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반하면서 무색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 50 ㎖로 희석하고, 10% 수성 아황산나트륨 용액, 탄산수소나트륨, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켜서 무색 오일을 얻고, 이는 디아스테레오이소머 b1+b2 혼합물을 함유하였다. 실리카겔 상에서 1:1 내지 4:1의 석유 에테르40-60 °:에틸아테세이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 반복하여 정제하여서 (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드(디아스테레오이소머 a2) 0.31 g (26%)를 얻었다.
실시예 32: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일-3-페닐)프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a)
a. 4-(벤질티오)아제티딘-2온
나트륨 8.1 g (0.35 몰)을 에탄올 250 ㎖에 용해시키고, 벤질메르캅탄 4.52 g (0.37 몰)을 20분 동안 적가하면서 온도를 20-25℃로 유지하고, 혼합물을 통해 질소를 버블링시켰다. 15분 후, 반응물을 5℃로 냉각하고, 에탄올 50 ㎖ 중 4-아세톡시아제티딘-2-온 45.0g (0.35 몰)의 용액을 15분 동안 적가하면서 온도를 5℃로 유지하였다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켜서 건조시켰다. 물 400 ㎖을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (2×300 ㎖)로 추출하고, 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜서 오일을 얻었다. 오일을 -20℃로 냉각하고, 에테르 400 ㎖로 연마하여서 황색 고체 50.2 g(79%)를 여과로 단리하였다. 융점 50-51.0℃
b. 메틸-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)아세테이트
건조 THF 150 ㎖ 중 4-(벤질티오)아제티딘-2온 5.0 g (25 밀리몰), 메틸브로모아세테이트 4.6 g (30 밀리몰) 및 테트라부틸암몸늄브로마이드 0.9 g (0.28 밀리몰)의 용액에 분말화된 수산화칼륨 1.7 g(0.28 밀리몰)을 가하였다. 물 50 ㎖을 가하기 전에 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸아테세이트로 추출하고, 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증바릿켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 석유 에테르 60-80 °:에틸아세테이트 4:1로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 메틸-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)아세테이트 5g (70%)를 황색 오일로 얻었다.
c. 3-브로모메틸푸란
건조 디크로로메탄 30 ㎖ 중 트리페닐포스핀 8.45 g(0.0322 몰) 및 3-(히드록시메틸)푸란 2.93 g 90.0297 몰)의 용액을 0℃에서 N-브로로숙순이미드 5.74 g(0.03225몰)의 고체 부분으로 10분간 처리하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 15℃에서 1.5 시간 동안 가온하였다. 반응물을 실리카겔 상에서 석유 에테르 60-80 °:에틸아세테이트 4:1로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피하여서 3-브로모메틸푸란 3.25 g(58%)를 연황색 오일로 얻었다.
실시예 33: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-페닐)프로피온아미드 (98% 디아스테레오이소머 b)
상기 크로마토그래피로부터 표제 화합물 1.01 g을 무색 고체로 얻었다. 융점:78-80℃ 25% 수율(2% 디아스테레오이소머 b 함유)
실시예 34: N-[6-(4-플루오로페닐)]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-페닐)프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a2)
-70℃로 냉각된 디클로로메탄 25 ㎖ 중 N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드 (80% 디아스테레오이소머 a) 1.13 g (0.00222몰)의 용액을 1시간 동안 3-클로로퍼옥시벤조산 0.70 g (0.00223 몰) 용액으로 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반하면서 무색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 50 ㎖로 희석하고, 10% 수성 아황산나트륨 용액, 탄산수소나트륨, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켜서 무색 오일을 얻고, 이는 디아스테레오이소머 b1+b2 혼합물을 함유하였다. 실리카겔 상에서 1:1 내지 4:1의 석유 에테르40-60 °:에틸아테세이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 반복하여 정제하여서 (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드(디아스테레오이소머 a2) 0.31 g (26%)를 얻었다.
실시예 35: N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-페닐)프로피온아미드 (79% 디아스테레오이소머 a1)
칼럼 분획을 증발시켜서 표제 화합물 0.21 g (27% 수율)을 무색 포말체로 얻었다.(디아스테레오이소머 a2 22% 함유)
실시예 36: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-페닐)프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b1)
-70℃로 냉각된 디클로로메탄 25 ㎖ 중 N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드 (80% 디아스테레오이소머 a) 1.13 g (0.00222몰)의 용액을 1시간 동안 3-클로로퍼옥시벤조산 0.70 g (0.00223 몰) 용액으로 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반하면서 무색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 50 ㎖로 희석하고, 10% 수성 아황산나트륨 용액, 탄산수소나트륨, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켜서 무색 오일을 얻고, 이는 디아스테레오이소머 b1+b2 혼합물을 함유하였다. 실리카겔 상에서 1:1 내지 4:1의 석유 에테르40-60 °:에틸아테세이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 반복하여 정제하여서 (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드(디아스테레오이소머 a2) 0.31 g (26%)를 얻었다.
실시예 37: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-페닐)프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b2)
느리게 움직이는 이성질체 분획을 에틸아세에이트/디에틸에테르로부터 재결정하여서 (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-페닐)프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b2) 0.328 g (33%)를 얻었다. 융점: 84-85℃
실시예 38: (+)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-페닐)프로피온아미드 (디아스테레오이소머 (+)-b2)
상기 b2 디아스테레오이소머를 키랄 HPLC로 분리하여서 표제 화합물을 검으로 얻었다.
실시예 39: (-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-페닐)프로피온아미드 (디아스테레오이소머 (-)-b)
표제 화합물을 상기 b2 디아스테레오이소머로부터 얻어 키랄 HPLC로 분리하여서 표제 화합물을 검으로 얻었다.
실시예 40: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일-2-알릴아세트아미드 (디아스테레오이소머 a)
a. 메틸 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)-2-알릴아세테이트
-70℃로 냉각된 디클로로메탄 25 ㎖ 중 N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드 (80% 디아스테레오이소머 a) 1.13 g (0.00222몰)의 용액을 1시간 동안 3-클로로퍼옥시벤조산 0.70 g (0.00223 몰) 용액으로 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반하면서 무색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 50 ㎖로 희석하고, 10% 수성 아황산나트륨 용액, 탄산수소나트륨, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켜서 무색 오일을 얻고, 이는 디아스테레오이소머 b1+b2 혼합물을 함유하였다. 실리카겔 상에서 1:1 내지 4:1의 석유 에테르40-60 °:에틸아테세이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 반복하여 정제하여서 (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드(디아스테레오이소머 a2) 0.31 g (26%)를 얻었다.
b. 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)-2-알릴아세트산
-70℃로 냉각된 디클로로메탄 25 ㎖ 중 N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드 (80% 디아스테레오이소머 a) 1.13 g (0.00222몰)의 용액을 1시간 동안 3-클로로퍼옥시벤조산 0.70 g (0.00223 몰) 용액으로 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반하면서 무색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 50 ㎖로 희석하고, 10% 수성 아황산나트륨 용액, 탄산수소나트륨, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켜서 무색 오일을 얻고, 이는 디아스테레오이소머 b1+b2 혼합물을 함유하였다. 실리카겔 상에서 1:1 내지 4:1의 석유 에테르40-60 °:에틸아테세이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 반복하여 정제하여서 (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드(디아스테레오이소머 a2) 0.31 g (26%)를 얻었다.
c. (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일-2-알릴아세트아미드 (디아스테레오이소머 a)
건조 DMF 중 6-(4-플루오로페닐)헥실아민 1.59 g (0.00814 몰)을 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)-3-(3-푸릴)프로피온산 1.1 g, 1-히드록시벤조트리아졸 1.1 g (0.00814 몰), 1-시클로헥실-3(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔술포네이트 3.5 g의 혼합물에 가하고, 생성 용액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 현탁액을 수성 탄산수소나트륨 175 ㎖ 및 디에틸에티르 75 ㎖ 간에 분배하였다. 충을 분리하고, 수성층을 디에틸에테르 75 ㎖로 세척하였다. 유기 추출물을 한데모으고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 오렌지색 오일 3.76 g을 얻었다. 실리카겔 상에서 2:1 석유 에테르40-60 °:에틸아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다.
디아스테레오이소머 a 1.17 g 28% (디아스테레오이소머 b 20% 함유)
실시에 41: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일-2-알릴아세트아미드 (80% 디아스테레오이소머 b)
상기 크로마토그래피로부터 표제 화합물 1.11 g (19% 수율)을 무색 오일로 단리하였다.
실시예 42: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-2-알릴아세트아미드 (디아스테레오이소머 a2+a1)
실시예 34에 기재된 방법을 사용하여 (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일-2-알릴아세트아미드 (80% 디아스테레오이소머 b)을 mCPBA로 처리하고, 유사한 처리 및 크로마토그래피 후, 표제 화합물 0.41 g (33% 수율)을 무색 오일로 얻었다.
실시예 43: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일-2-알릴아세트이미드
실시예 34에 기재된 방법을 사용하여 (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일-2-알릴아세트아미드 (80% 디아스테레오이소머 b)을 mCPBA로 처리하고, 유사한 처리 및 크로마토그래피 후, 표제 화합물 0.41 g (33% 수율)을 무색 오일로 얻었다.
실시예 44: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]부티르아미드
a. 메틸 2(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)부타논
-70℃로 냉각된 디클로로메탄 25 ㎖ 중 N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드 (80% 디아스테레오이소머 a) 1.13 g (0.00222몰)의 용액을 1시간 동안 3-클로로퍼옥시벤조산 0.70 g (0.00223 몰) 용액으로 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반하면서 무색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 50 ㎖로 희석하고, 10% 수성 아황산나트륨 용액, 탄산수소나트륨, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켜서 무색 오일을 얻고, 이는 디아스테레오이소머 b1+b2 혼합물을 함유하였다. 실리카겔 상에서 1:1 내지 4:1의 석유 에테르40-60 °:에틸아테세이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 반복하여 정제하여서 (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드(디아스테레오이소머 a2) 0.31 g (26%)를 얻었다.
b. 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)부타논산
-70℃로 냉각된 디클로로메탄 25 ㎖ 중 N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드 (80% 디아스테레오이소머 a) 1.13 g (0.00222몰)의 용액을 1시간 동안 3-클로로퍼옥시벤조산 0.70 g (0.00223 몰) 용액으로 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반하면서 무색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 50 ㎖로 희석하고, 10% 수성 아황산나트륨 용액, 탄산수소나트륨, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켜서 무색 오일을 얻고, 이는 디아스테레오이소머 b1+b2 혼합물을 함유하였다. 실리카겔 상에서 1:1 내지 4:1의 석유 에테르40-60 °:에틸아테세이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 반복하여 정제하여서 (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드(디아스테레오이소머 a2) 0.31 g (26%)를 얻었다.
c. N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]부티르아미드
-70℃로 냉각된 디클로로메탄 25 ㎖ 중 N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드 (80% 디아스테레오이소머 a) 1.13 g (0.00222몰)의 용액을 1시간 동안 3-클로로퍼옥시벤조산 0.70 g (0.00223 몰) 용액으로 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반하면서 무색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 50 ㎖로 희석하고, 10% 수성 아황산나트륨 용액, 탄산수소나트륨, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켜서 무색 오일을 얻고, 이는 디아스테레오이소머 b1+b2 혼합물을 함유하였다. 실리카겔 상에서 1:1 내지 4:1의 석유 에테르40-60 °:에틸아테세이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 반복하여 정제하여서 (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드(디아스테레오이소머 a2) 0.31 g (26%)를 얻었다.
실시예 45: N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]부탄아미드
-70℃로 냉각된 디클로로메탄 25 ㎖ 중 N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드 (80% 디아스테레오이소머 a) 1.13 g (0.00222몰)의 용액을 1시간 동안 3-클로로퍼옥시벤조산 0.70 g (0.00223 몰) 용액으로 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반하면서 무색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 50 ㎖로 희석하고, 10% 수성 아황산나트륨 용액, 탄산수소나트륨, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켜서 무색 오일을 얻고, 이는 디아스테레오이소머 b1+b2 혼합물을 함유하였다. 실리카겔 상에서 1:1 내지 4:1의 석유 에테르40-60 °:에틸아테세이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 반복하여 정제하여서 (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드(디아스테레오이소머 a2) 0.31 g (26%)를 얻었다.
실시에 46: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]부탄아미드(이성질체 a1)
이성질체 a1, 오일 0.05 g
실시예 47: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]부탄아미드(이성질체 b1 및 b2 1:3)
상기 방법으로 0.05 g의 표제 화합물 (b1:b2, 1:3)을 오일로 얻었다.
실시예 48: N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]부탄아미드(이성질체 a2)
상기 방법으로 0.05 g의 표제 화합물을 오일로 얻었다.
실시예 49: (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]펜트아미드
a. 메틸 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)펜타노에이트
실시예 44a에서의 에틸요오다이드 대신 프로필요오다이드 4 g을 치환하고, 상응하는 양의 다른 시약을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔/에틸아세테이스/페트롤)하여서 표제 화합물 1.05 g(25.3%)을 디아스테레오이소머(무색 오일)의 혼합물로서 얻었다.
b. 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)펜탄산
실시예 44a에서의 에틸요오다이드 대신 프로필요오다이드 4 g을 치환하고, 상응하는 양의 다른 시약을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔/에틸아세테이스/페트롤)하여서 표제 화합물 1.05 g(25.3%)을 디아스테레오이소머(무색 오일)의 혼합물로서 얻었다.
c. N-[6-(4-플루오로페닐헥실]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]펜트아미드
실시예 44a에서의 에틸요오다이드 대신 프로필요오다이드 4 g을 치환하고, 상응하는 양의 다른 시약을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔/에틸아세테이스/페트롤)하여서 표제 화합물 1.05 g(25.3%)을 디아스테레오이소머(무색 오일)의 혼합물로서 얻었다.
실시예 50: (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로판아미드
3-클로로벤조산 0.80 g (0.0025 몰)의 용액으로 1시간 동안 처리하면서 온도를 -70℃로 유지하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하여서 무색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 50 ㎖로 희석하고, 10% 수성 아황산나트륨 용액, 탄산수소나트륨, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켜서 무색 오일을 얻고, 이는 디아스테레오이소머 b1+b2 혼합물을 함유하였다.
실시예 51: N-(벤질)-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b1: b2. 1:1.5)
N-(벤질)-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드(디아스테레오이소머 b, 실시예 20) 1.31 g을 mCPBA로 처리하여서 표제 화합물을 디아스테레오이소머의 혼합물(b1: b2. 1:1.5) 1.14 g을 무색 고체로 얻었다. 융점: 110-3℃
실시예 52: N-(벤질)-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a1)
N-(벤질)-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드(디아스테레오이소머 b, 실시예 20) 1.31 g을 mCPBA로 처리하여서 표제 화합물을 디아스테레오이소머의 혼합물(b1: b2. 1:1.5) 1.14 g을 무색 고체로 얻었다. 융점: 110-3℃
실시예 53: N-(벤질)-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a2)
실시예 54: (α-S,4-R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-카르복시벤질술피닐]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드
a.
b.
c.
d.
실시에 55: (α-S,4-R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-알릴옥시벤질술피닐]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드
실시예 56: (+/-)-4-(피리드-2-일메틸티오)-1-(4-페닐-2-옥소부틸)아제티딘-2-온
실시예 101: (+/-)-4-(피리드-2-일메틸티오)-1-(4-페닐-2-옥소부틸)아제티딘-2-온
a. (+/-)-4-(피리드-2-일메틸티오)-아제티딘-2-온
나트륨 0.935 g (40 밀리몰)을 에탄올 100 ㎖에 용해시키고, 2-(메르캅토메틸)피리딘 5.0 g(40 밀리몰)을 가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 50 ㎖ 중 4-아세톡시아제티딘-2온의 용액을 적가하고, 30분 더 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 가하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 건조 및 증발로 오일을 얻고, 이를 천천히 결정화하고, 석유 에테르로 연마하여서 표제 화합물 5.3 g을 얻었다. 융점: 99-100℃
1H NMR (CDCl3) δ 2.84 (1H, dd), 3.34 (1H, dd), 3.95 (2H, s), 4.86 (1H, dd), 6.58 (1H, br s), 7.17-7.34 (2H, m), 7.65-7.72 (1H, m), 8.50-8.53 (1H, m).
b. (+/-)-4-(피리드-2-일메틸티오)-1-(4-페닐-2-옥소부틸)아제티딘-2-온
(+/-)-4-(피리드-2-일메틸티오)아제티딘-2-온 5.3 g, 1-브로모-4-페닐-2-부탄 6.8 g, 테트라부틸암모늄브로마이드 0.87 g (2.7 밀리몰), 미분된 수산화칼륨 1.7 g 및 건조 THF 100 ㎖의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄) 및 에테르로부터 결정화하여서 목적하는 생성물 2.5 g을 얻었다. 융점: 56-58℃
1H NMR (CDCl3) δ 2.70 (2H, t), 2.90 (2H, t), 3.01 (1H, dd), 3.43 (1H, dd), 3.57 (1H, d), 4.11 (1H, d), 3.84 (2H, s), 4.98 (1H, dd), 7.15-7.32 (7H, m), 7.60-7.67 (1H, m), 8.48-8.51 (1H, m).
실시예 102: (+/-)-4-(피리드-2-일메틸술피닐)-1-(4-페닐-2-옥소부틸)아제티딘-2-온 (디아스테레오머 1)
디클로로메탄 50 ㎖ 중 (+/-)-4-(피리드-2-일메틸티오)-1-(4-페닐-2-옥소부틸)아제티딘-2-온 2.4 g 97 밀리몰)의 용액을 -69℃로 냉각하고, 디클로로메탄 50 ㎖ 중 m-크로로퍼옥시벤조산 1.46 g을 적가하였다. 교반을 이 온도에서 1시간 동안 수행한 후, 혼합물을 아황산나트륨 및 중탄산나트륨 수용액의 수용액에 부었다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트로 연마시켰다. 에틸아세테이트로부터 재결정화하여서 단일 디아스테레오머 0.66g을 얻었다. 융점: 123-125℃
1H NMR δ (CDCl3) 2.74 (2H, t), 2.92 (2H, t), 3.01 (1H, dd), 3.33 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.40 (1H, d), 4.92 (1H, dd), 7.15-7.35 (7H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.56 (1H, m), VC=O1785 cm-1(CCL4)
실시예 103: (+/-)-4-(피리드-2-일메틸술피닐)-1-(4-페닐-2-옥소부틸)아제티딘-2-온 (디아스테레오머 2)
실시예 102의 에틸아세테이트 연마액으로부터 모분취액을 에틸아세테이트/에테르로부터 2회 추출하여서 두 번째 디아스테레오머의 시료를 얻었고, 이는 20%의 디아스테레오머 1을 함유하였다. 융점: 70-72℃
1H NMR δ (CDCl3) 2.69-2.77 (2H, m), 2.77 (1H, dd), 2.90 (2H, t), 3.26 (1H, dd), 4.17 (2H, s), 4.22 (1h, d), 4.37 (1H, d), 4.79 (1H, dd), 7.14-7.34 (7H, m), 7.69-7.74 (1H, m), 8.56-8.57 (1H, m).
VC=O1785 cm-1(CCL4)
실시예 104: (+/-)-N-[6-페닐헥스-1-일]-4-(피리드-4-일메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
a. (+/-)-4-(피리드-4-일메틸티오)아제티딘-2-온
합성을 실시예 1a에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 2.87 (1H, dd), 3.34 (1H, dd), 3.80 (2H, s), 4.70 (1H, dd), 7.03 (1H br. singlet), 7.26-7.30 (2H, m), 8.51-8.59 (2H, m).
b.(+/-)-N-[6-페닐헥스-1-일]-4-(피리드-4-일메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
합성을 실시예 101b에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.27 (4H, m), 1.46-1.66 (4H, m), 2.59 (2H, t), 2.91 (1H, dd), 3.22 (2H, m), 3.39 (1H, dd), 3.47 (1H, d), 3.72-3.89 (3H, m), 4.91 (1H, dd), 6.23 (1H, br. triplet), 7.14-7.30 (7H, m), 8.53-8.57 (2H, m).
실시예 105: (+/-)-N-[6-페닐헥스-1-일]-4-(피리드-4-일메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1)
합성을 실시예 102에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.31-1.35 (4H, m), 1.48-1.64 (4H, m), 2.59 (2H, t), 3.01 (1H, dd), 3.23 (2H, dt), 3.46 (1H, dd), 3.82-3.90 (3H, m), 4.03 (1H, d), 4.70 (1H, dd), 6.36 (1H, br triplet), 7.15-7.29 (7H, m), 8.64-6.66 (2H, 7m). VC=O1794, 1745 cm-1(CCL4)
실시예 106: (+/-)-N-[6-페닐헥스-1-일]-4-(피리드-4-일메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2)
실시예 5의 에틸아세테이트/에세트로부터 결정화된 것으로 부터의 모분취액은 86%의 두 번째 디아스테레오이소머 0.5 g을 함유하는 시료를 얻었다. 융점:89-91℃
1H NMR δ (CDCl3) 1.33-1.37 (4H, m) 1.50-1.60 (4H, m) 2.60 (2H, t), 3.00 (1H, dd), 3.21-3.33 (3H, m), 3.95-4.03 (3H, m), 4.18 (1H, d), 4.71 (1H, dd), 6.70 (1H, br. triplet), 7.15-7.29 (8H, m), 8.64-8.66 (2H, m). nc=o(CCl4) 1795, 1766.
실시예 107: (+/-)-N-[6-페닐헥스-1-일]-4-(1-옥소피리드-4-일메틸술포닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
디클로로메탄 30 ㎖ 중 (+/-)-N-[6-페닐헥스-1-일]-4-(피리드-4-일메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 0.2 g 및 m-클로로퍼옥시벤조산(과량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 실시예 102에서와 같이 처리하였다. 크로마토그래피 (실리카, 0-5%, CH2Cl2중 MeOH)하여서 표제 화합물 0.17 g을 얻었다. 융점:72-74℃
1H NMR δ (CDCl3) 1.33-1.37 (4H, m), 1.50-1.65 (4H, m), 2.60 (2H, t), 3.24-3.30 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.86 (1H, d), 4.06 (1H, d), 4.30 (1H, d), 4.54 (1H, d), 5.00 (1H, dd), 5.76 (1H, br. triplet), 7.15-7.20 (3H, m) 7.26-7.30 (2H, m), 7.40 (2H, d), 8.22 (2H, d). vc=o1780 cm-1(KBr)
실시예 108: (+/-)-N-[6-페닐헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
a.(+/-)-(2-푸릴메틸티오)아제티딘-2-온
합성을 실시예 101 a에서와 같이 수행하였다.
크로마토그래피 (실리카, 1:1 석유 에테르/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 5.5 g을 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 2.86 (1H, dd), 3.36 (1H, dd), 3.86 (2H, s), 4.79 (1H, dd), 6.06 (1H, br. singlet), 6.21-6.23 (1H, m), 6.33-6.35 (1H, m), 7.37-7.39 (1H, m).
b. (+/-)-N-[6-페닐헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
합성을 실시예 101 b에서와 같이 수행하였다.
크로마토그래피 (실리카, EtOAc/석유 에테르)하여서 표제 화합물 3.4 g을 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.31-1.40 (2H, m), 2.60 (2H, t), 2.97 (1H, dd), 3.19-3.28 (2H, m), 3.43 (1H, dd), 3.65 (1H, d), 3.83 (1H, d), 3.84 (2H, d), 4.91 (1H, dd), 6.13 (1H, br. triplet), 6.22 (1H, m), 6.31 (1H, m), 7.14-7.36 (6H, m).
실시예 109: (+/-)-N-[6-페닐헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1)
합성을 실시예 102에서와 같이 수행하였다.
에틸아세테이트로부터 재결정하여서 약 99%의 디아스테레오이소머 1을 함유하는 시료 0.2 g을 얻었다. 융점: 160-161℃
1H NMR δ (CDCl3) 1.32-1.36 (4H, m) 1.50-1.63 (4H, m), 2.60 (2H, t), 3.01 (1H, dd), 3.18-3.30 (2H, m), 3.42 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 4.00 (1H, d), 4.10-4.16 (2H, m), 4.60 (1H, dd), 6.42 (2H, m), 6.55 (1H, br. triplet), 7.16-7.19 (3H, m), 7.25-7.29 (2H, m), 7.43 (1H, m). nc=o1748, 1791 cm-1(CCl4)
실시예 110: (+/-)-N-[6-페닐헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2)
실시예 1009로부터의 모분취액을 크로마토그래피 및 에틸아세테이트/에테르로부터 재결정하여서 5%의 디아스테레오이소머 1을 함유하는 디아스테레오이소머 1의 시료 1.08 g를 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.33-1.37 (4H, m), 1.51-1.63 (4H, m), 2.60 (2H, t), 3.00 (1H, dd), 3.23-3.30 (3H, m), 3.98 (1H, d), 4.29 (1H, d), 4.12 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.61 (1H, dd), 6.42 (2H, m), 7.15-7.18 (3H, m), 7.25-7.31 (3H, m), 7.44-7.45 (1H, m). vc=o1793 cm-1(CCl4)
실시예 111: (+/-)-N-(6-페닐헥스-1-일)-4-(2-푸릴메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
합성을 실시예 107에서와 같이 수행하였다. 에테르로 연마하여서 표제 화합물 0.065 g을 얻었다. 융점:102-104℃
1H NMR δ (CDCl3) 1.32-1.36 (4H, m), 1.49-1.64 (4H, m), 2.60 (2H, t), 3.12 (1H, dd), 3.22-3.29 (3H, m), 3.94 (1H, d), 4.03 (1H, d), 4.38 (1H, d), 4.45 (1H, d), 4.89 (1H, dd), 6.00 (1H, br. triplet), 6.44-6.46 (1H, m), 6.55-6.56 (1H, m), 7.16-7.19 (3H, m), 7.25-7.29 (2H, m), 7.46-7.47 (1H, m). 6.55-6.56 cm-1(CCl4)
실시예 112: (+/-)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
합성을 실시예 107에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.25-1.64 (8H, m), 2.57 (2H, t), 2.98 (1H, dd), 3.23 (2H, dt), 3.43 (1H, dd), 3.67 (1H, d), 3.76-3.91 (3H, m), 4.90 (1H, dd), 6.10 (1H, br. triplet), 6.22 (1H, d), 6.31 (1H, dd), 6.90-6.98 (2H, m), 7.08-7.18 (2H, m), 7.36 (1H, m).
실시에 113: (+/-)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1)
합성을 실시예 107에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.31-1.35 (4H, m), 1.50-1.58 (4H, m), 2.56 (2H, t), 3.02 (1H, dd), 3.20-3.26 (2H, m), 3.42 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 4.00 (1H, d), 4.10-4.17 (2H, m), 4.59 (1H, dd), 6.42 (2H, m), 6.65 (1H, br. triplet), 6.92-6.97 (2H, m), 7.09-7.13 (2H, m), 7.43-7.44 (1H, m), nc=o1791 cm-1
실시에 114: (+/-)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2)
합성을 실시예 107에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.31-1.35 (4H, m), 1.50-1.58 (4H, m), 2.56 (2H, t), 3.02 (1H, dd), 3.20-3.26 (2H, m), 3.42 (1H, dd), 3.74 (1H, d), 4.00 (1H, d), 4.10-4.17 (2H, m), 4.59 (1H, dd), 6.42 (2H, m), 6.65 (1H, br. triplet), 6.92-6.97 (2H, m), 7.09-7.13 (2H, m), 7.43-7.44 (1H, m), nc=o1791 cm-1
1H NMR δ (CDCl3) 1.33-1.35 (4H, m), 1.50-1.60 (4H, m), 2.56 (2H, t), 3.01 (1H, dd), 3.22-3.31 (3H, m), 3.98 (1H, d), 4.11 (1H, d), 4.23 (1H, d), 4.29 (1H, d), 4.60 (1H, dd), 6.41-6.42 (2H, m), 6.92-6.96 (2H, m), 7.09-7.13 (2H, m), 7.26 (1H, br. triplet), 7.44-7.45 (1H, m). nc=o1794 cm-1
실시예 115: (+/-)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸술포닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
합성을 실시예 107에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.31-1.35 (4H, m), 1.49-1.60 (4H, m), 2.57 (2H, t), 3.12 (1H, dd), 3.22-3.29 (3H, m), 3.95 (1H, d), 4.03 (1H, d), 4.38 (1H, d), 4.45 (1H, d), 4.88 (1H, dd), 6.01 (1H, br. triplet), 6.44-6.45 (1H, m), 6.55-6.56 (1H, m), 6.93-6.97 (2H, m), 7.09-7.13 (2H, m), 7.46-7.47 (1H, m). nc=o1797 cm-1
실시예 116: (+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
합성을 실시예 101b에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.23-1.61 (8H, m), 2.56 (2H, t), 2.97 (1H, dd), 3.23 (2H, dt), 4.05 (1H, dd), 3.62-3.91 (4H, m), 4.91 (1H, dd), 6.18 (1H, br. triplet), 6.22 (1H, d), 6.30 (1H, dd), 7.08 (2H, d), 7.20-7.26 (2H, m), 7.36 (1H, d).
실시예 117: (+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1)
합성을 실시예 102에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.31-1.34 (4H, m), 1.49-1.61 (4H, m), 2.56 (2H, t), 3.02 (1H, dd), 3.20-3.26 (2H, m), 3.42 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 4.00 (1H, d), 4.10-4.17 (2H, m), 4.60 (1H, dd), 6.42 (2H, m), 6.60 (1H, br. triplet), 7.08-7.10 (2H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.43-7.44 (1H, m). nc=o1791 cm-1
실시예 118: (+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2)
합성을 실시예 117에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.32-1.34 (4H, m), 1.50-1.59 (4H, m), 2.56 (2H, t), 3.01 (1H, dd), 3.24-3.31 (3H, m), 3.98 (1H, d), 4.11 (1H, d), 4.25 (1H, d), 4.27 (1H, d), 4.60 (1H, dd), 6.41-6.42 (2H, m), 7.08-7.10 (2H, m), 7.21-7.26 (2H, m), 7.35 (1H, br. triplet), 7.44-7.45 (1H, m). nc=o1794 cm-1
실시예 119: (+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸술포닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
합성을 실시예 107에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.31-1.35 (4H, m), 1.49-1.60(4H, m), 2.57 (2H, t), 3.12 (1H, dd), 3.22-3.29 (3H, m), 3.95 (1H, d), 4.03(1H, d), 4.38(1H, d), 4.45(1H,d), 4.88(1H,dd), 6.03 (1H, br triplet), 6.44-6.46(1H,m), 6.55-6.56(1H,m), 7.08-7.11(2H,m) 7.21-7.26 (2H,m), 7.45-7.47(1H, m). nc=o 1797cm-1
실시에 120: (+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥스-1-일]-4-(3-푸릴메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
a. (+/-)-4-(3-푸릴메틸티오)아제티딘-2-온
합성을 실시예 101a에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 2.90(1H, dd), 3.35(1H, dd), 3.68(2H,d), 4.70(1H,dd), 6.14(1H, brs), 6.42(1H,m), 7.38-7.42 (2H, m).
b. (+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥스-1-일]-4-(3-푸릴메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
합성을 실시예 101b에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.25-1.36 (4H, m), 1.40-1.68 (4H, m), 2.56(2H, t), 2.96(1H, dd), 3.20-3.28(2H, m), 3.41(1H, dd), 3.61-3.73 (3H, m), 3.85(1H, d), 4.84(1H, dd), 6.12(1H,dd), 6.39(1H, m), 7.06-7.10(2H, m), 7.21-7.26(2H,m), 7.37-7.39(2H,m).
실시에 121: (+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥스-1-일]-4-(3-푸릴메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1)
합성을 실시예 102에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.30-1.34(4H, m), 1.49-1.59(4H,m), 2.55(2H, t), 3.04(1H, dd), 3.20-3.26(2H, m), 3.55 (1H, dd), 3.74-3.78(2H, m), 3.86 (1H,d), 4.13(1H, d), 4.59(1H, dd), 6.37-6.38(1H, m), 6.60 (1H, br. triplet), 7.08-7.10 (1H, m), 7.21-7.26(2H, m), 7.46-7.47(2H, m). nc=o1792cm-1
실시예 122: (+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥스-1-일]-4-(3-푸릴메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2)
실시예 121로부터의 모분취액을 증발시키고, 에테르로 연마하고, 에틸아세테이트로부터 재결정하여서 98%의 디아스테레오이소머 2를 함유하는 시료를 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.32-1.34(4H, m), 1.50-1.60(4H, m), 2.56(2H, t), 3.03 (1H, dd), 3.20-3.32(3H, m), 3.86-3.98 (3H, m), 4.24(1H, d), 4.66 (1H, dd), 6.38-6.39 (1H, m), 7.08-7.10(2H, m), 7.14(1H, br. triplet), 7.21-7.26(2H, m), 7.46-7.48(2H, m). nc=o1794 cm-1
실시예 123: (+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥스-1-일]-4-(3-푸릴메틸술포닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
합성을 실시예 107에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.31-1.35 (4H, m), 1.48-1.61 (4H, m), 2.56 (2H, t), 3.20-3.27 (4H, m), 3.87(1H, d), 4.02 (1H, d), 4.18(1H, d), 4.25(1H, d), 4.91(1H, dd), 5.98(1H, br. triplet), 6.53-6.54 (1H, m), 7.08-7.11 (2H, m), 7.47-7.48(1H, m), (1H, d). nc=o1795cm-1
실시에 124: (+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥실]-4-(2-티에닐메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
a. (+/-)-4-(2-티에닐메틸티오)아제티딘-2-온
합성을 실시예 101a에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 2.88 (1H, m), 3.35(1H, m), 4.06(2H, m), 4.75(1H, m), 5.82(1H, m), 6.96(2H, m), 7.24 (1H, m)
b. (+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥실]-4-(2-티에닐메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
합성을 실시예 101b에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.33 (4H, m), 1.55 (4H, m), 2.56(2H, t), 2.97(1H, dd), 3.23(2H, m), 3.41(1H, dd), 3.63(1H, d), 3.79(1H, d), 4.05(2H, m), 4.88 (1H, m), 6.05(1H, m), 6.89-7.26(7H, m).
실시에 125: (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(2-티에닐메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1),
합성을 실시예 102에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.33 (4H, m), 1.51-1.61 (4H, m), 2.56(2H, t), 3.01(1H, dd), 3.23(2H, m), 3.48 (1H, dd), 3.74(1H, d), 4.13(1H, d), 4.13(1H, dd), 4.25(1H, dd), 4.57(1H, dd), 6.59(1H, m), 7.03-7.35(7H, m). nc=o 1791cm-1
실시예 126: (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(2-티에닐메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2)
실시예 125로부터의 에틸아세테이트 분취액은 98%의 디아스테레오이소머2를 함유하는 추가의 결정을 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.34 (4H, m), 1.55(4H, m), 2.56(2H, t), 2.98(1H, dd), 3.25(3H, m), 3.89(1H, d), 4.25(1H, d), 4.25(1H, d), 4.33(1H, d), 4.65(1H, dd), 7.04-7.35(7H, m), nc=o1793cm-1
실시에 127: (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(2-티에닐메틸술포닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
합성을 실시예107에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.33 (4H, m), 1.55 (4H, m), 2.57(2H, t), 3.09-3.28 (4H, m), 3.88 (1H, d), 3.97(1H, d), 4.53(1H, d), 4.60(1H, d), 4.91(1H, dd), 5.98(1H, m), 7.05-7.41(7H, m). nc=o1795cm-1
실시에 128: (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(3-티에닐메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
a. (+/-)-4-(3-티에닐메틸티오)아제티딘-1-일아세트아미드
합성을 실시예 101a에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 2.85 (1H, m), 3.32(1H, m), 3.88(2H, m), 4.68 (1H, m), 5.72(1H, s), 7.01-7.15(2H, m), 7.33(1H, m)
b. (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(3-티에닐메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
합성을 실시예 101a에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.32(4H, m), 1.53(4H, m), 2.56(2H, t), 2.93(1H, dd), 3.22(2H, m), 3.38(1H, dd), 3.56(1H, d), 3.76(1H, d), 3.84(2H, m), 4.81(1H, m), 6.07(1H, m), 7.04-7.82(H, m)
실시예 129: (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(3-티에닐메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1)
합성을 실시예 102에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.33(4H, m), 1.55(4H, m). 2.56(2H, t), 2.94(1H, dd), 3.23(2H, m), 3.44 (1H, dd), 3.73(1H, d), 3.98(1H, d), 4.11(1H, d), 4.06(1H, d), 4.51(1H, dd), 6.61(1H, m), 7.01-7.41(7H, m). nc=o1791cm-1
실시예 130: (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(3-티에닐메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2)
실시예 129로부터의 모분취약을 에틸아세테이트, 아세토니트릴 및 에틸아세테이트의 순서로 재결정화하여서 80%의 디아스테레오이소머 2를 함유하는 시료를 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.34(4H, m), 1.55 (4H, m), 2.56-(2H, t), 3.93(1H, dd), 3.24(3H, m), 3.89(1H, d), 4.09(1H, d), 4.18 (1H, d), 4.23 (1H, d), 4.59(1H, dd), 7.02-7.42(7H, m). nc=o1793cm-1
실시예 131: (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(2-티에닐메틸술포닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
합성을 실시예 107에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.33(4H, m), 1.55(4H, m), 2.57(2H, t), 3.05(1H, dd), 3.15(1H, dd), 3.25(2H, m), 3.84(1H, d), 3.94-(1H, d), 4.38(1H, d), 4.43(1H, d), 4.83(1H, dd), 5.96(1H, m), 7.08-7.43(7H, m). nc=o1794cm-1
실시예 132: (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(티아졸-2-일메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
a) (+/-)-4-(2-티아졸메틸티오)아제티딘-2-온
합성을 실시예 101a에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 2.76(1H, m), 2.30(1H, m), 4.26(2H, s), 4.85(1H, m), 7.68(1H, d), 7.73(1H, d), 8.63(1H, br s).
b) (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(티아졸-2-일메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
합성을 실시예 101b에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.33 (4H, m), 1.55 (4H, m), 2.56(2H, t), 2.99(1H, dd), 3.23(2H, m), 3.44 (1H, dd), 3.73(1H, d), 3.90 (1H, d), 4.12(1H, d), 4.21(1H, d), 5.02(1H, dd), 6.19(1H, m), 7.07-7.26(4H, m), 7.31(1H, d), 7.69(1H, d).
실시예 133: (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(티아졸-2-메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오이소머 1)
합성을 실시예 102에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.33(4H, m), 1.55 (4H, m), 2.56(2H, t), 3.02(1H, dd), 3.23(2H, m), 3.36(1H, dd), 3.80(1H, d), 4.14(1H, d), 4.35(1H, d), 4.42(1H, d), 4.92(1H, dd), 6.46(1H, m), 7.23(2H, m), 7.43(1H, d), 7.84(1H, d). nc=o1761, 1791 cm-1
실시예 134: (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(티아졸-2-메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오이소머 2)
합성을 실시예 133에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.33(4H, m), 1.55(4H, m), 2.57(2H, t), 3.11(1H, dd), 3.25(2H, m), 3.33(1H, dd), 4.08(1H, d), 4.29(1H, d), 4.44(1H, d), 4.50(1H, d), 4.98(1H, dd), 7.09(2H, m), 7.24(2H, m), 7.34(1H, m), 7.42(1H, d), 7.84(1H, d). nc=o1793cm-1
실시예 135: (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(5-메톡시카르보닐)-2-푸릴메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
a.메틸 5-(아세틸티오메틸)푸란-5-카르복실레이트
1H NMR δ (CDCl3) 2.36(3H, s), 3.88(3H, s), 4.16(2H, s), 6.35(1H, d), 7.08 (1H, d).
b. 4-(5-메톡시카르보닐)2-푸릴메틸티오)아제티딘-2-온
1H NMR δ (CDCl3) 2.85(1H, dd), 3.43(1H, dd), 3.88-3.92(5H, m), 4.92(1H, dd), 6.33(1H, m), 6.78(1H, br.singlet), 7.09-7.11(1H, m).
c. (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(5-메톡시카르보닐)-2-푸릴메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
합성을 실시예 101b에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.29-1.35(4H, m), 1.43-1.63 (4H, m), 2.55(2H, t), 2.94(1H, dd), 3.19-3.27 (2H, m), 3.24(1H, dd), 3.78(1H, d), 3.88-3.90 (3H, m), 3.95-3.97(1H, m), 4.04-4.17(2H, m), 5.01(1H, dd), 6.25(1H, br triplet), 6.33-6.35 (1H, m), 7.06-7.10(3H, m), 7.20-7.26(3H, m).
실시예 136: (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(5-메톡시카르보닐-2-푸르일메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1),
합성을 실시에 102에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.20-1.35(4H, m), 1.40-1.65(4H, m), 2.55 (2H, t), 3.05(1H, dd), 3.19-3.33 (3H, m), 3.83(1H, d), 3.90(3H, s), 4.09-4.16(3H, m), 4.71(1H, dd), 6.46(1H, br. triplet), 6.55-6.56 (1H, m), 7.07-7.26(5H, m). nc=o1792 cm-1
실시예 137: (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(5-메톡시카르보닐-2-푸르일메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2)
실시예 136의 분취액을 증발시키고, 에틸아세테이트로부터 재결정하여서 디아스테레오이소머 2를 포함하는 시료를 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.29-1.40 (4H, m), 1.50-1.64 (4H, m), 2.56(2H, t), 3.00(1H, dd), 3.23-3.40 (3H, m), 3.90 (3H, s), 4.03(1H, d), 4.19-4.29 (3H, m), 4.72 (1H, dd), 6.53-6.55(1H, m), 7.00(1H, br. triplet), 7.07-7.02(5H, m). nc=o1795cm-1
실시예 138: (+/-)-4-(2-푸릴메틸티오)-1-(9-페닐노닐)아제티딘-2-온
1H NMR δ (CDCl3) 1.2-1.7 (14H, m), 2.60 (2H, t J=8 Hz), 2.90, (1H, dd, J=5, 15 Hz), 3.10(1H, dd, J=5, 15 Hz), 3.15-3.5(3H, m), 3.95-4.15(2H, m), 4.42(1H, m), 6.42(2H, m), 7.1-7.3(5H, m), 7.43(1H, m). nc=o 1776cm-1
실시예 139: (+/-)-4-(2-푸릴메틸술피닐)-1-(9-페닐노닐)아제티딘-2-온
합성을 실시예 102에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.2-1.7 (14H, m), 2.60 (2H, t J=8 Hz), 2.90, (1H, dd, J=5, 15 Hz), 3.10(1H, dd, J=5, 15 Hz), 3.15-3.5(3H, m), 3.95-4.15(2H, m), 4.42(1H, m), 6.42(2H, m), 7.1-7.3(5H, m), 7.43(1H, m). nc=o 1776cm-1
실시예 140: (+/-)-4-(2-푸릴메틸티오)-1-(9-(4-플루오로페닐)노닐)아제티딘-2-온
합성을 실시에 138에서와 같이 수행하였다.
1H NMR(CDCl3) 1.2-1.7 (14H, m), 2.56 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.90 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.77 (2H, s), 4.68 (1H, m), 6.20 (1H, m), 6.31 (1H, m), 6.95 (2H, m), 7.10 (2H, m), 7.36 (1H, m).
실시예 141: (+/-)-4-(2-푸릴메틸술피닐)-1-(9-(4-플루오로페닐)노닐)아제티딘-2-온
합성을 실시예 102에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.2-1.7 (14H, m), 2.55 (3H, m), 2.90 (1H, dd, J=5, 15 Hz), 3.10 (1H, dd, J=5, 15 Hz), 3.15-3.5 (2H, m), 3.95-4.15 (2H, m), 4.42 (1H, m), 6.42 (2H, m), 6.95, 7.10 (each 2H, m), 7.43 (1H, m), nc=o1776 cm-1
실시예 142: (+/-)-4-(2-푸릴메틸술포닐)-1-(9-(4-플루오로페닐)노닐)아제티딘-2-온
합성을 실시예 107에서와 같이 수행하였다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.2-1.7 (14H, m), 2.56 (2H, t, J=8 Hz), 2.99 (1H, dd, J=2, 15 Hz), 3.15 (2H, m), 3.45 (1H, m), 4.37 (2H, s), 4.57 (1H, m), 6.45, 6.55 (each 1H, m), 6.95, 7.10 (each 2H, m), 7.47 (1H, m).
실시예 143: N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(5-일옥시카르보닐푸란-2-메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
1H NMR δ (CDCl3) 1.32 (14H, m, N(CH2)2(CH 2)2), 1.52 (4H, m, NCH2CH 2+ FPhCH2CH 2), 2.55 (2H, t, FPhCH 2), 2.96 (1H, dd, H3a), 3.24 (2H, m, NCH 2), 3.49 (1H, dd, H3b), 3.76-4.06 (4H, CH 2CO + CH 2S), 4.79 (2H, m, OCH 2), 5.03 (1H, dd,H 4), 5.36 (2H, m, CH 2CH), 5.99 (1H, m, CHCH2), 6.30 (1H, m, NH), 6.35, 7.12 (each 1H, d, furan-H), 6.92-7.12 (4H, m, FPh-H).
실시예 144: N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(5-알릴옥시카르보닐푸란-2-메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1)
N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 2.7 g(디아스테레오이소머 a, 실시예 10)을 mCPBA 2.43 g으로 실온에서 처리하여서 표제 화합물을 백색 고체 2.43 g으로 얻었다. 융점: 85-87℃
1H NMR δ (CDCl3) 1.32 (4H, m, N(CH2)2(CH 2)2), 1.54 (4H, m, NCH2CH 2+ FPhCH2CH 2), 2.56 (2H, t, FPhCH 2), 3.08 (1H, dd, H3a), 3.23 (2H, m, NCH 2), 3.30 (1H, dd, H3b), 3.55, 3.73 (each 1H, d, SCH 2), 3.84, 4.13 (each 1H, d, CH 2CO), 4.73 (1H, dd,H 4), 4.80 (2H, m, OCH 2), 5.38 (2H, m, CH 2CH), 5.97 (1H, m, CHCH2), 6.56, 7.18 (each 1H, d, furan-H), 6.91-7.14 (4H, m, FPh-H).
실시예 145: N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(5-알릴옥시카르보닐푸란-2-메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2)
1H NMR δ (CDCl3) 1.31 (4H, m, N(CH2)2(CH 2)2), 1.53 (4H, m, NCH2CH 2+ FPhCH2CH 2), 2.56 (2H, t, FPhCH 2), 3.07 (1H, dd, H3a), 3.26 (2H, m, NCH 2), 3.40 (1H, dd, H3b), 4.21-4.34 (4H, m, SCH 2+ CH 2CO), 4.76 (1H, dd,H 4), 6.55, 7.10 (each 1H, d, furan-H), 6.92-7.16 (4H, m, FPh-H), 7.60 (1H, NH).
실시예 147: N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-4-(5-알릴옥시카르보닐푸란-2-메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (디아스테레오머 1)
1H NMR δ (CDCl3) 1.30-1.60 (8H, m, 4xCH 2), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz, CH 2Ph), 2.92, 2.98 (1H, dd, J=2.2, 15.4 Hz,H 3), 3.24 (2H, m, NHCH 2), 3.46, 3.52 (1H, dd, J=5.2, 15.4 Hz,H 3), 3.94 (4H, m, NCH 2, SCH 2), 4.79 (2H, m, CO2CH 2), 5.02 (1H, m,H 4), 5.35 (2H, m, CH 2=CH), 6.0 (1H, m, CH2=CH), 6.26 (1H, m, NH), 6.34 (1H, d, J=3.4 Hz, furan-H), 7.06-7.26 (5H, m, furan-H, Ph-H).
실시예 148: N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-4-(5-알릴옥시카르보닐푸란-2-메틸술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (디아스테레오머 1)
1H NMR δ (CDCl3) 1.3023-1.60 (8H, m, 4xCH 2), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz, CH 2Ph), 3.03, 3.09 (1H, dd, J=4.7, 15 Hz,H 3), 3.24 (2H, m, NHCH 2), 3.28, 3.34 (1H, dd, J=5.4, 15 Hz,H 3), 3.81, 4.13 (each 1H, d, J=17.2 Hz, NCH 2), 4.09 (2H, s, SOCH 2), 4.70 (1H, m,H 4), 4.80 (2H, d, J=5.8 Hz, CO2CH 2), 5.37 (2H, m, CH 2=CH), 6.0 (1H, m, CH2=CH), 6.44 (1H, m, NH), 6.56 (1H, d, J=3.5 Hz, furan-H), 7.07-7.26 (5H, m, furan-H, Ph-H). νc=o1792 cm-1.
Found: C, 58.2; H, 5.8; N, 5.3%. C26H31CIN2O6S requires: C, 58.4; H, 5.8; N, 5.2%
실시예 150: N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-4-(5-카르복시푸란-2-메틸술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (디아스테레오머 2)
1H NMR δ (DMSO) 1.26 (4H, m, 2xCH 2), 1.37 (2H, m, CH 2), 1.52 (2H, m, CH 2), 2.50 (2H, m, CH 2Ph), 2.95, 2.99 (1H, dd,H 3), 3.05 (2H, m, NHCH 2), 3.83, 4.07 (each 1H, d, J=17.2 Hz, NCH 2), 4.29, 4.42 (each 1H, d, J=14 Hz, SOCH 2), 4.86 (1H, m,H 4), 6.60 (1H, d, J=3.2 Hz, furan-H), 7.15-7.32 (5H, m, furan-H, Ph-H), 8.08 (1H, m, NH). Found: C, 54.5; H, 5.3; N, 5.6%. C23H27CIN2O6S requires: C, 55.8; H, 5.5; N, 5.7%
실시예 151: N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(5-메톡시카르보닐푸란-2-메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
디아스테레오이소머:황색 오일 4.6 g. 38% 수율
1H NMR δ (CDCl3) 1.32 (4H, m, N(CH2)2(CH 2)2), 1.54 (4H, m, NCH2CH 2+ FPhCH2CH 2), 2.56 (2H, t, FPhCH 2), 2.95 (1H, dd, H3a), 3.24 (2H, m, NCH 2), 3.48 (1H, dd, H3b), 3.88 (3H, s, OCH 3), 3.75-4.05 (4H, m, SCH 2+ CH 2CO), 5.02 (1H, dd,H 4), 6.30 (1H, m, NH), 6.35-7.12 (each 1H, d, furan-H), 6.90-7.13 (4H, m, FPh-H)
실시예 152: N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(5-메톡시카르보닐푸란-2-메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1)
1H NMR δ (DMSO) 1.27 (4H, m, N(CH2)2CH 2)2) 1.39 (2H, m, FPhCH2CH 2), 1.53, (2H, m, NCH2CH 2), 2.55 (2H, t, FPhCH 2), 3.04 (4H, m, NCH 2+H 3a+H 3b), 3.68, 4.03 (each 1H, d, SCH 2), 4.13, 4.39 (each 1H, d, CH 2CO), 4.99 (1H, m,H 4), 6.64-7.30 (each 1H, d, furan-H), 7.04-7.24 (4H, m, FPH-H)
실시예 153: N-[6-(4-페닐)헥실]-4-(2-메틸페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
백색 결정, 융점 100-2℃
실시예 201: N-[6-(4-페닐)헥실]-4-(2-벤질옥시페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
a. 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트
4-(브로모)벤조산 103 g (0.48 몰)을 티오닐클로라이드 200 ㎖에 현탁시키고, 디메틸포름아미드 1 ㎖을 가하였다. 혼합물을 환류 하에 투명해질 때 까지 가열하고, 증발시키고, 톨루엔으로 공비시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 냉각된 피리딘 42 ㎖ 및 알릴알코올 40 ㎖의 용액에 작가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물, 2M 염산, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고, 증발시켜서 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98 g (84% 수율)을 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 4.61 (2H, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.34 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.45 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, d, Ph-H).
b. 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트
건조 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98g (0.4 몰)을 건조 디메틸포름아미드 200 ㎖ 중 티오아세트산칼륨 46 g90.4 몰)의 냉각된 현탁액에 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 건조시키고 증발시켜서 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 100 g (100% 수율)을 오렌지색 오일로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.36 (3H, s, COCH 3), 4.13 (2, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.35 (2H, d, Ph-H), 7.98 (2H, d, Ph-H).
c. 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 알릴알코올 27 ㎖을 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 t-부톡시화칼륨 4.93 g (0.044 몰) 용액에 적가하였다. 교반한 후, 5분 동안 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 10.1 g(0.04 몰)을 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 4-아세톡시아제티딘-2-온 5.16 g (0.04 몰)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 및 물 간에 분배시키고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척하고, 증발시켰다. 플래쉬크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트-페트롤)하여서 4-(4-알릴옥시카르보닐벤질티오)아제티딘-2-온 9.1 g (82% 수율)로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.84 (1H, dd, H3a), 4.31 (1H, DD, H3b), 3.88 (2H, s, S-CH2), 4.68 (1H, dd, H4), 4.78 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 6.07 (1H, br. singlet, N-H), 7.40 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, D, Ph-H).
d. 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트
건조 테트라히드로푸란 40 ㎖ 중 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온 2.55 g (9.2 밀리몰), 테트라부틸암모늄브로마이드 0.33 g (1.02 밀리몰) 및 메틸브로모아세테이트 1.06 ㎖ (11.2 밀리몰)의 교반된 용액에 분말화된 수산화칼륨 0.63 g (11.2 밀리몰)을 가하고, 반응 온도를 빙수조에 의해 30 이하의 온도로 유지하였다. 2시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피하여서 표제 화합물 2.66 g (83%)를 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 2.97 (1H, dd, 3Ha), 3.26, 4.07 (each 1H, CH 2CO, d), 3.42 (1H, dd, H3b), 3.70 (3H, s, CH 3O), 3.81 (2H, s, SCH 2), 4.83 (2H, m, CH 2O), 4.93 (1H, dd, H4), 5.35 (2H, m, CH 2CH), 6.03 (1H, m, CHCH2), 7.39 (2H, d, Ph-H), 8.02 (2H, d, Ph-H)
e. 메틸 4-(4-(알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-2-일프로피오네이트
메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 23.8 g (68 밀리몰)을 -65℃에서 교반하고, 비스(트리메틸실릴)아미드 81.6 ㎖, 헥산 중 1.0 몰 용액)으로 처리하고, 온도를 -65℃로 유지하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 1,3-디메틸이미다졸리디논 44.6 ㎖로 처리하고, 온도를 상승시키지 않았다. 이 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 요오드화메틸 7.6 ㎖을 적가하였다. 혼합물을 1시간 더 교반한 후, -20℃로 가온시켰다. 재냉각한 후, 혼합물을 아세트산 7 ㎖로 처리하고, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 오렌지색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피하여서 목적하는 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 15.2 g (62%)를 디아스테레오머 A 및 B의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.56 (3H, d), 2.85-2.96 (2H, m, 디아스테레오머 A 및 B,H 3a), 3.24-3.35 (2H, m, 디아스테레오머 A 및 B,H 3b), 3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.87 (2H, d), 3.97 (1H, q, 디아스테레오머 B, H4), 4.82 (2H, m), 4.97 (1H, m, diastereomer A, H4), 5.27-5.46 (2H, m), 5.96-6.10 (1H, m), 7.39 (2H, d), 8.02 (2H, d).
f. 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-2-일프로피온산
1M 수산화칼륨 용액 29.7 ㎖을 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트20분 동안 적가하면서, 온도를 0-5℃로 유지하였다. 혼합물을 20분 더 교반한 후, 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 수용액을 재냉각시키고, 묽은 염산으로 산성화시킨 후, 에테르로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 8.5 g (98%)를 황색 오일로 얻었다.
g. (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(알릴옥시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a)
건조 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 디시클로헥실카르보디이미드 4.75 g (23 밀리몰)을 건조 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-2-일프로피온산 8.0 g(23 밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 3.11 g (23 밀리몰) 및 6-(4-플루오페닐)헥실아민 4.5 g (23 밀리몰)의 냉각된 용액에 적가하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 시료를 얻고, 이는 디아스테레오이소머 a 4.6 g, 디아스테레오이소머 b 2.7 g 및 혼합 분획이 주되었다.
디아스테레오이소머:황색 오일 4.6 g. 38% 수율
실시예 202: N-[6-(4-페닐)헥실]-4-(2-메틸티오페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
a. 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트
4-(브로모)벤조산 103 g (0.48 몰)을 티오닐클로라이드 200 ㎖에 현탁시키고, 디메틸포름아미드 1 ㎖을 가하였다. 혼합물을 환류 하에 투명해질 때 까지 가열하고, 증발시키고, 톨루엔으로 공비시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 냉각된 피리딘 42 ㎖ 및 알릴알코올 40 ㎖의 용액에 작가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물, 2M 염산, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고, 증발시켜서 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98 g (84% 수율)을 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 4.61 (2H, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.34 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.45 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, d, Ph-H).
b. 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트
건조 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98g (0.4 몰)을 건조 디메틸포름아미드 200 ㎖ 중 티오아세트산칼륨 46 g90.4 몰)의 냉각된 현탁액에 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 건조시키고 증발시켜서 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 100 g (100% 수율)을 오렌지색 오일로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.36 (3H, s, COCH 3), 4.13 (2, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.35 (2H, d, Ph-H), 7.98 (2H, d, Ph-H).
c. 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 알릴알코올 27 ㎖을 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 t-부톡시화칼륨 4.93 g (0.044 몰) 용액에 적가하였다. 교반한 후, 5분 동안 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 10.1 g(0.04 몰)을 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 4-아세톡시아제티딘-2-온 5.16 g (0.04 몰)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 및 물 간에 분배시키고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척하고, 증발시켰다. 플래쉬크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트-페트롤)하여서 4-(4-알릴옥시카르보닐벤질티오)아제티딘-2-온 9.1 g (82% 수율)로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.84 (1H, dd, H3a), 4.31 (1H, DD, H3b), 3.88 (2H, s, S-CH2), 4.68 (1H, dd, H4), 4.78 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 6.07 (1H, br. singlet, N-H), 7.40 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, D, Ph-H).
d. 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트
건조 테트라히드로푸란 40 ㎖ 중 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온 2.55 g (9.2 밀리몰), 테트라부틸암모늄브로마이드 0.33 g (1.02 밀리몰) 및 메틸브로모아세테이트 1.06 ㎖ (11.2 밀리몰)의 교반된 용액에 분말화된 수산화칼륨 0.63 g (11.2 밀리몰)을 가하고, 반응 온도를 빙수조에 의해 30 이하의 온도로 유지하였다. 2시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피하여서 표제 화합물 2.66 g (83%)를 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 2.97 (1H, dd, 3Ha), 3.26, 4.07 (each 1H, CH 2CO, d), 3.42 (1H, dd, H3b), 3.70 (3H, s, CH 3O), 3.81 (2H, s, SCH 2), 4.83 (2H, m, CH 2O), 4.93 (1H, dd, H4), 5.35 (2H, m, CH 2CH), 6.03 (1H, m, CHCH2), 7.39 (2H, d, Ph-H), 8.02 (2H, d, Ph-H)
e. 메틸 4-(4-(알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-2-일프로피오네이트
메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 23.8 g (68 밀리몰)을 -65℃에서 교반하고, 비스(트리메틸실릴)아미드 81.6 ㎖, 헥산 중 1.0 몰 용액)으로 처리하고, 온도를 -65℃로 유지하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 1,3-디메틸이미다졸리디논 44.6 ㎖로 처리하고, 온도를 상승시키지 않았다. 이 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 요오드화메틸 7.6 ㎖을 적가하였다. 혼합물을 1시간 더 교반한 후, -20℃로 가온시켰다. 재냉각한 후, 혼합물을 아세트산 7 ㎖로 처리하고, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 오렌지색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피하여서 목적하는 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 15.2 g (62%)를 디아스테레오머 A 및 B의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.56 (3H, d), 2.85-2.96 (2H, m, 디아스테레오머 A 및 B,H 3a), 3.24-3.35 (2H, m, 디아스테레오머 A 및 B,H 3b), 3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.87 (2H, d), 3.97 (1H, q, 디아스테레오머 B, H4), 4.82 (2H, m), 4.97 (1H, m, diastereomer A, H4), 5.27-5.46 (2H, m), 5.96-6.10 (1H, m), 7.39 (2H, d), 8.02 (2H, d).
f. 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-2-일프로피온산
1M 수산화칼륨 용액 29.7 ㎖을 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트20분 동안 적가하면서, 온도를 0-5℃로 유지하였다. 혼합물을 20분 더 교반한 후, 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 수용액을 재냉각시키고, 묽은 염산으로 산성화시킨 후, 에테르로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 8.5 g (98%)를 황색 오일로 얻었다.
g. (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(알릴옥시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a)
건조 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 디시클로헥실카르보디이미드 4.75 g (23 밀리몰)을 건조 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-2-일프로피온산 8.0 g(23 밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 3.11 g (23 밀리몰) 및 6-(4-플루오페닐)헥실아민 4.5 g (23 밀리몰)의 냉각된 용액에 적가하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 시료를 얻고, 이는 디아스테레오이소머 a 4.6 g, 디아스테레오이소머 b 2.7 g 및 혼합 분획이 주되었다.
디아스테레오이소머:황색 오일 4.6 g. 38% 수율
실시예 203: N-[6-(4-페닐)헥실]-(4-(4-클로로페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
a. 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트
4-(브로모)벤조산 103 g (0.48 몰)을 티오닐클로라이드 200 ㎖에 현탁시키고, 디메틸포름아미드 1 ㎖을 가하였다. 혼합물을 환류 하에 투명해질 때 까지 가열하고, 증발시키고, 톨루엔으로 공비시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 냉각된 피리딘 42 ㎖ 및 알릴알코올 40 ㎖의 용액에 작가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물, 2M 염산, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고, 증발시켜서 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98 g (84% 수율)을 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 4.61 (2H, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.34 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.45 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, d, Ph-H).
b. 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트
건조 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98g (0.4 몰)을 건조 디메틸포름아미드 200 ㎖ 중 티오아세트산칼륨 46 g90.4 몰)의 냉각된 현탁액에 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 건조시키고 증발시켜서 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 100 g (100% 수율)을 오렌지색 오일로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.36 (3H, s, COCH 3), 4.13 (2, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.35 (2H, d, Ph-H), 7.98 (2H, d, Ph-H).
c. 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 알릴알코올 27 ㎖을 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 t-부톡시화칼륨 4.93 g (0.044 몰) 용액에 적가하였다. 교반한 후, 5분 동안 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 10.1 g(0.04 몰)을 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 4-아세톡시아제티딘-2-온 5.16 g (0.04 몰)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 및 물 간에 분배시키고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척하고, 증발시켰다. 플래쉬크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트-페트롤)하여서 4-(4-알릴옥시카르보닐벤질티오)아제티딘-2-온 9.1 g (82% 수율)로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.84 (1H, dd, H3a), 4.31 (1H, DD, H3b), 3.88 (2H, s, S-CH2), 4.68 (1H, dd, H4), 4.78 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 6.07 (1H, br. singlet, N-H), 7.40 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, D, Ph-H).
d. 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트
건조 테트라히드로푸란 40 ㎖ 중 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온 2.55 g (9.2 밀리몰), 테트라부틸암모늄브로마이드 0.33 g (1.02 밀리몰) 및 메틸브로모아세테이트 1.06 ㎖ (11.2 밀리몰)의 교반된 용액에 분말화된 수산화칼륨 0.63 g (11.2 밀리몰)을 가하고, 반응 온도를 빙수조에 의해 30 이하의 온도로 유지하였다. 2시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피하여서 표제 화합물 2.66 g (83%)를 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 2.97 (1H, dd, 3Ha), 3.26, 4.07 (each 1H, CH 2CO, d), 3.42 (1H, dd, H3b), 3.70 (3H, s, CH 3O), 3.81 (2H, s, SCH 2), 4.83 (2H, m, CH 2O), 4.93 (1H, dd, H4), 5.35 (2H, m, CH 2CH), 6.03 (1H, m, CHCH2), 7.39 (2H, d, Ph-H), 8.02 (2H, d, Ph-H)
e. 메틸 4-(4-(알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-2-일프로피오네이트
메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 23.8 g (68 밀리몰)을 -65℃에서 교반하고, 비스(트리메틸실릴)아미드 81.6 ㎖, 헥산 중 1.0 몰 용액)으로 처리하고, 온도를 -65℃로 유지하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 1,3-디메틸이미다졸리디논 44.6 ㎖로 처리하고, 온도를 상승시키지 않았다. 이 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 요오드화메틸 7.6 ㎖을 적가하였다. 혼합물을 1시간 더 교반한 후, -20℃로 가온시켰다. 재냉각한 후, 혼합물을 아세트산 7 ㎖로 처리하고, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 오렌지색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피하여서 목적하는 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 15.2 g (62%)를 디아스테레오머 A 및 B의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.56 (3H, d), 2.85-2.96 (2H, m, 디아스테레오머 A 및 B,H 3a), 3.24-3.35 (2H, m, 디아스테레오머 A 및 B,H 3b), 3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.87 (2H, d), 3.97 (1H, q, 디아스테레오머 B, H4), 4.82 (2H, m), 4.97 (1H, m, diastereomer A, H4), 5.27-5.46 (2H, m), 5.96-6.10 (1H, m), 7.39 (2H, d), 8.02 (2H, d).
f. 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-2-일프로피온산
1M 수산화칼륨 용액 29.7 ㎖을 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트20분 동안 적가하면서, 온도를 0-5℃로 유지하였다. 혼합물을 20분 더 교반한 후, 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 수용액을 재냉각시키고, 묽은 염산으로 산성화시킨 후, 에테르로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 8.5 g (98%)를 황색 오일로 얻었다.
g. (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(알릴옥시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a)
건조 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 디시클로헥실카르보디이미드 4.75 g (23 밀리몰)을 건조 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-2-일프로피온산 8.0 g(23 밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 3.11 g (23 밀리몰) 및 6-(4-플루오페닐)헥실아민 4.5 g (23 밀리몰)의 냉각된 용액에 적가하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 시료를 얻고, 이는 디아스테레오이소머 a 4.6 g, 디아스테레오이소머 b 2.7 g 및 혼합 분획이 주되었다.
디아스테레오이소머:황색 오일 4.6 g. 38% 수율
실시예 204: (N-(6-(4-페닐)헥실]-4-(4-메톡시페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
a. 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트
4-(브로모)벤조산 103 g (0.48 몰)을 티오닐클로라이드 200 ㎖에 현탁시키고, 디메틸포름아미드 1 ㎖을 가하였다. 혼합물을 환류 하에 투명해질 때 까지 가열하고, 증발시키고, 톨루엔으로 공비시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 냉각된 피리딘 42 ㎖ 및 알릴알코올 40 ㎖의 용액에 작가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물, 2M 염산, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고, 증발시켜서 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98 g (84% 수율)을 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 4.61 (2H, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.34 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.45 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, d, Ph-H).
b. 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트
건조 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98g (0.4 몰)을 건조 디메틸포름아미드 200 ㎖ 중 티오아세트산칼륨 46 g90.4 몰)의 냉각된 현탁액에 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 건조시키고 증발시켜서 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 100 g (100% 수율)을 오렌지색 오일로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.36 (3H, s, COCH 3), 4.13 (2, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.35 (2H, d, Ph-H), 7.98 (2H, d, Ph-H).
c. 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 알릴알코올 27 ㎖을 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 t-부톡시화칼륨 4.93 g (0.044 몰) 용액에 적가하였다. 교반한 후, 5분 동안 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 10.1 g(0.04 몰)을 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 4-아세톡시아제티딘-2-온 5.16 g (0.04 몰)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 및 물 간에 분배시키고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척하고, 증발시켰다. 플래쉬크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트-페트롤)하여서 4-(4-알릴옥시카르보닐벤질티오)아제티딘-2-온 9.1 g (82% 수율)로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.84 (1H, dd, H3a), 4.31 (1H, DD, H3b), 3.88 (2H, s, S-CH2), 4.68 (1H, dd, H4), 4.78 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 6.07 (1H, br. singlet, N-H), 7.40 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, D, Ph-H).
d. 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트
건조 테트라히드로푸란 40 ㎖ 중 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온 2.55 g (9.2 밀리몰), 테트라부틸암모늄브로마이드 0.33 g (1.02 밀리몰) 및 메틸브로모아세테이트 1.06 ㎖ (11.2 밀리몰)의 교반된 용액에 분말화된 수산화칼륨 0.63 g (11.2 밀리몰)을 가하고, 반응 온도를 빙수조에 의해 30 이하의 온도로 유지하였다. 2시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피하여서 표제 화합물 2.66 g (83%)를 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 2.97 (1H, dd, 3Ha), 3.26, 4.07 (each 1H, CH 2CO, d), 3.42 (1H, dd, H3b), 3.70 (3H, s, CH 3O), 3.81 (2H, s, SCH 2), 4.83 (2H, m, CH 2O), 4.93 (1H, dd, H4), 5.35 (2H, m, CH 2CH), 6.03 (1H, m, CHCH2), 7.39 (2H, d, Ph-H), 8.02 (2H, d, Ph-H)
e. 메틸 4-(4-(알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-2-일프로피오네이트
메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 23.8 g (68 밀리몰)을 -65℃에서 교반하고, 비스(트리메틸실릴)아미드 81.6 ㎖, 헥산 중 1.0 몰 용액)으로 처리하고, 온도를 -65℃로 유지하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 1,3-디메틸이미다졸리디논 44.6 ㎖로 처리하고, 온도를 상승시키지 않았다. 이 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 요오드화메틸 7.6 ㎖을 적가하였다. 혼합물을 1시간 더 교반한 후, -20℃로 가온시켰다. 재냉각한 후, 혼합물을 아세트산 7 ㎖로 처리하고, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 오렌지색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피하여서 목적하는 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 15.2 g (62%)를 디아스테레오머 A 및 B의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.56 (3H, d), 2.85-2.96 (2H, m, 디아스테레오머 A 및 B,H 3a), 3.24-3.35 (2H, m, 디아스테레오머 A 및 B,H 3b), 3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.87 (2H, d), 3.97 (1H, q, 디아스테레오머 B, H4), 4.82 (2H, m), 4.97 (1H, m, diastereomer A, H4), 5.27-5.46 (2H, m), 5.96-6.10 (1H, m), 7.39 (2H, d), 8.02 (2H, d).
f. 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-2-일프로피온산
1M 수산화칼륨 용액 29.7 ㎖을 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트20분 동안 적가하면서, 온도를 0-5℃로 유지하였다. 혼합물을 20분 더 교반한 후, 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 수용액을 재냉각시키고, 묽은 염산으로 산성화시킨 후, 에테르로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 8.5 g (98%)를 황색 오일로 얻었다.
g. (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(알릴옥시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a)
건조 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 디시클로헥실카르보디이미드 4.75 g (23 밀리몰)을 건조 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-2-일프로피온산 8.0 g(23 밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 3.11 g (23 밀리몰) 및 6-(4-플루오페닐)헥실아민 4.5 g (23 밀리몰)의 냉각된 용액에 적가하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 시료를 얻고, 이는 디아스테레오이소머 a 4.6 g, 디아스테레오이소머 b 2.7 g 및 혼합 분획이 주되었다.
디아스테레오이소머:황색 오일 4.6 g. 38% 수율
실시예 205: N-((4-페닐)헥실)-(4-메틸티오페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
a. 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트
4-(브로모)벤조산 103 g (0.48 몰)을 티오닐클로라이드 200 ㎖에 현탁시키고, 디메틸포름아미드 1 ㎖을 가하였다. 혼합물을 환류 하에 투명해질 때 까지 가열하고, 증발시키고, 톨루엔으로 공비시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 냉각된 피리딘 42 ㎖ 및 알릴알코올 40 ㎖의 용액에 작가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물, 2M 염산, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고, 증발시켜서 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98 g (84% 수율)을 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 4.61 (2H, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.34 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.45 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, d, Ph-H).
b. 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트
건조 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98g (0.4 몰)을 건조 디메틸포름아미드 200 ㎖ 중 티오아세트산칼륨 46 g90.4 몰)의 냉각된 현탁액에 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 건조시키고 증발시켜서 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 100 g (100% 수율)을 오렌지색 오일로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.36 (3H, s, COCH 3), 4.13 (2, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.35 (2H, d, Ph-H), 7.98 (2H, d, Ph-H).
c. 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 알릴알코올 27 ㎖을 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 t-부톡시화칼륨 4.93 g (0.044 몰) 용액에 적가하였다. 교반한 후, 5분 동안 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 10.1 g(0.04 몰)을 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 4-아세톡시아제티딘-2-온 5.16 g (0.04 몰)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 및 물 간에 분배시키고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척하고, 증발시켰다. 플래쉬크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트-페트롤)하여서 4-(4-알릴옥시카르보닐벤질티오)아제티딘-2-온 9.1 g (82% 수율)로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.84 (1H, dd, H3a), 4.31 (1H, DD, H3b), 3.88 (2H, s, S-CH2), 4.68 (1H, dd, H4), 4.78 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 6.07 (1H, br. singlet, N-H), 7.40 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, D, Ph-H).
d. 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트
건조 테트라히드로푸란 40 ㎖ 중 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온 2.55 g (9.2 밀리몰), 테트라부틸암모늄브로마이드 0.33 g (1.02 밀리몰) 및 메틸브로모아세테이트 1.06 ㎖ (11.2 밀리몰)의 교반된 용액에 분말화된 수산화칼륨 0.63 g (11.2 밀리몰)을 가하고, 반응 온도를 빙수조에 의해 30 이하의 온도로 유지하였다. 2시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피하여서 표제 화합물 2.66 g (83%)를 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 2.97 (1H, dd, 3Ha), 3.26, 4.07 (each 1H, CH 2CO, d), 3.42 (1H, dd, H3b), 3.70 (3H, s, CH 3O), 3.81 (2H, s, SCH 2), 4.83 (2H, m, CH 2O), 4.93 (1H, dd, H4), 5.35 (2H, m, CH 2CH), 6.03 (1H, m, CHCH2), 7.39 (2H, d, Ph-H), 8.02 (2H, d, Ph-H)
e. 메틸 4-(4-(알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-2-일프로피오네이트
메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 23.8 g (68 밀리몰)을 -65℃에서 교반하고, 비스(트리메틸실릴)아미드 81.6 ㎖, 헥산 중 1.0 몰 용액)으로 처리하고, 온도를 -65℃로 유지하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 1,3-디메틸이미다졸리디논 44.6 ㎖로 처리하고, 온도를 상승시키지 않았다. 이 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 요오드화메틸 7.6 ㎖을 적가하였다. 혼합물을 1시간 더 교반한 후, -20℃로 가온시켰다. 재냉각한 후, 혼합물을 아세트산 7 ㎖로 처리하고, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 오렌지색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피하여서 목적하는 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 15.2 g (62%)를 디아스테레오머 A 및 B의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.56 (3H, d), 2.85-2.96 (2H, m, 디아스테레오머 A 및 B,H 3a), 3.24-3.35 (2H, m, 디아스테레오머 A 및 B,H 3b), 3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.87 (2H, d), 3.97 (1H, q, 디아스테레오머 B, H4), 4.82 (2H, m), 4.97 (1H, m, diastereomer A, H4), 5.27-5.46 (2H, m), 5.96-6.10 (1H, m), 7.39 (2H, d), 8.02 (2H, d).
f. 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-2-일프로피온산
1M 수산화칼륨 용액 29.7 ㎖을 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트20분 동안 적가하면서, 온도를 0-5℃로 유지하였다. 혼합물을 20분 더 교반한 후, 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 수용액을 재냉각시키고, 묽은 염산으로 산성화시킨 후, 에테르로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 8.5 g (98%)를 황색 오일로 얻었다.
g. (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(알릴옥시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a)
건조 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 디시클로헥실카르보디이미드 4.75 g (23 밀리몰)을 건조 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-2-일프로피온산 8.0 g(23 밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 3.11 g (23 밀리몰) 및 6-(4-플루오페닐)헥실아민 4.5 g (23 밀리몰)의 냉각된 용액에 적가하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 시료를 얻고, 이는 디아스테레오이소머 a 4.6 g, 디아스테레오이소머 b 2.7 g 및 혼합 분획이 주되었다.
디아스테레오이소머:황색 오일 4.6 g. 38% 수율
실시예 206: N-(6-(4-클로로페닐)헥실)-(4-(4-알릴옥시카르보닐메틸페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
실시예 207: N-[6-(4-페닐)헥실]-(4-페녹시-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
a. 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트
4-(브로모)벤조산 103 g (0.48 몰)을 티오닐클로라이드 200 ㎖에 현탁시키고, 디메틸포름아미드 1 ㎖을 가하였다. 혼합물을 환류 하에 투명해질 때 까지 가열하고, 증발시키고, 톨루엔으로 공비시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 냉각된 피리딘 42 ㎖ 및 알릴알코올 40 ㎖의 용액에 작가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물, 2M 염산, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고, 증발시켜서 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98 g (84% 수율)을 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 4.61 (2H, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.34 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.45 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, d, Ph-H).
b. 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트
건조 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98g (0.4 몰)을 건조 디메틸포름아미드 200 ㎖ 중 티오아세트산칼륨 46 g90.4 몰)의 냉각된 현탁액에 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 건조시키고 증발시켜서 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 100 g (100% 수율)을 오렌지색 오일로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.36 (3H, s, COCH 3), 4.13 (2, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.35 (2H, d, Ph-H), 7.98 (2H, d, Ph-H).
c. 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 알릴알코올 27 ㎖을 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 t-부톡시화칼륨 4.93 g (0.044 몰) 용액에 적가하였다. 교반한 후, 5분 동안 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 10.1 g(0.04 몰)을 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 4-아세톡시아제티딘-2-온 5.16 g (0.04 몰)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 및 물 간에 분배시키고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척하고, 증발시켰다. 플래쉬크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트-페트롤)하여서 4-(4-알릴옥시카르보닐벤질티오)아제티딘-2-온 9.1 g (82% 수율)로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.84 (1H, dd, H3a), 4.31 (1H, DD, H3b), 3.88 (2H, s, S-CH2), 4.68 (1H, dd, H4), 4.78 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 6.07 (1H, br. singlet, N-H), 7.40 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, D, Ph-H).
d. 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트
건조 테트라히드로푸란 40 ㎖ 중 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온 2.55 g (9.2 밀리몰), 테트라부틸암모늄브로마이드 0.33 g (1.02 밀리몰) 및 메틸브로모아세테이트 1.06 ㎖ (11.2 밀리몰)의 교반된 용액에 분말화된 수산화칼륨 0.63 g (11.2 밀리몰)을 가하고, 반응 온도를 빙수조에 의해 30 이하의 온도로 유지하였다. 2시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피하여서 표제 화합물 2.66 g (83%)를 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 2.97 (1H, dd, 3Ha), 3.26, 4.07 (each 1H, CH 2CO, d), 3.42 (1H, dd, H3b), 3.70 (3H, s, CH 3O), 3.81 (2H, s, SCH 2), 4.83 (2H, m, CH 2O), 4.93 (1H, dd, H4), 5.35 (2H, m, CH 2CH), 6.03 (1H, m, CHCH2), 7.39 (2H, d, Ph-H), 8.02 (2H, d, Ph-H)
e. 메틸 4-(4-(알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-2-일프로피오네이트
메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 23.8 g (68 밀리몰)을 -65℃에서 교반하고, 비스(트리메틸실릴)아미드 81.6 ㎖, 헥산 중 1.0 몰 용액)으로 처리하고, 온도를 -65℃로 유지하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 1,3-디메틸이미다졸리디논 44.6 ㎖로 처리하고, 온도를 상승시키지 않았다. 이 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 요오드화메틸 7.6 ㎖을 적가하였다. 혼합물을 1시간 더 교반한 후, -20℃로 가온시켰다. 재냉각한 후, 혼합물을 아세트산 7 ㎖로 처리하고, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 오렌지색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피하여서 목적하는 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 15.2 g (62%)를 디아스테레오머 A 및 B의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.56 (3H, d), 2.85-2.96 (2H, m, 디아스테레오머 A 및 B,H 3a), 3.24-3.35 (2H, m, 디아스테레오머 A 및 B,H 3b), 3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.87 (2H, d), 3.97 (1H, q, 디아스테레오머 B, H4), 4.82 (2H, m), 4.97 (1H, m, diastereomer A, H4), 5.27-5.46 (2H, m), 5.96-6.10 (1H, m), 7.39 (2H, d), 8.02 (2H, d).
f. 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-2-일프로피온산
1M 수산화칼륨 용액 29.7 ㎖을 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트20분 동안 적가하면서, 온도를 0-5℃로 유지하였다. 혼합물을 20분 더 교반한 후, 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 수용액을 재냉각시키고, 묽은 염산으로 산성화시킨 후, 에테르로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 8.5 g (98%)를 황색 오일로 얻었다.
g. (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(알릴옥시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a)
건조 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 디시클로헥실카르보디이미드 4.75 g (23 밀리몰)을 건조 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-2-일프로피온산 8.0 g(23 밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 3.11 g (23 밀리몰) 및 6-(4-플루오페닐)헥실아민 4.5 g (23 밀리몰)의 냉각된 용액에 적가하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 시료를 얻고, 이는 디아스테레오이소머 a 4.6 g, 디아스테레오이소머 b 2.7 g 및 혼합 분획이 주되었다.
디아스테레오이소머:황색 오일 4.6 g. 38% 수율
실시예 208: N-[6-(4-페닐)헥실]-(4-벤질옥시-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
a. 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트
4-(브로모)벤조산 103 g (0.48 몰)을 티오닐클로라이드 200 ㎖에 현탁시키고, 디메틸포름아미드 1 ㎖을 가하였다. 혼합물을 환류 하에 투명해질 때 까지 가열하고, 증발시키고, 톨루엔으로 공비시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 냉각된 피리딘 42 ㎖ 및 알릴알코올 40 ㎖의 용액에 작가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물, 2M 염산, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고, 증발시켜서 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98 g (84% 수율)을 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 4.61 (2H, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.34 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.45 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, d, Ph-H).
b. 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트
건조 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98g (0.4 몰)을 건조 디메틸포름아미드 200 ㎖ 중 티오아세트산칼륨 46 g90.4 몰)의 냉각된 현탁액에 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 건조시키고 증발시켜서 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 100 g (100% 수율)을 오렌지색 오일로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.36 (3H, s, COCH 3), 4.13 (2, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.35 (2H, d, Ph-H), 7.98 (2H, d, Ph-H).
c. 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 알릴알코올 27 ㎖을 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 t-부톡시화칼륨 4.93 g (0.044 몰) 용액에 적가하였다. 교반한 후, 5분 동안 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 10.1 g(0.04 몰)을 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 4-아세톡시아제티딘-2-온 5.16 g (0.04 몰)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 및 물 간에 분배시키고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척하고, 증발시켰다. 플래쉬크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트-페트롤)하여서 4-(4-알릴옥시카르보닐벤질티오)아제티딘-2-온 9.1 g (82% 수율)로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.84 (1H, dd, H3a), 4.31 (1H, DD, H3b), 3.88 (2H, s, S-CH2), 4.68 (1H, dd, H4), 4.78 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 6.07 (1H, br. singlet, N-H), 7.40 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, D, Ph-H).
d. 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트
건조 테트라히드로푸란 40 ㎖ 중 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온 2.55 g (9.2 밀리몰), 테트라부틸암모늄브로마이드 0.33 g (1.02 밀리몰) 및 메틸브로모아세테이트 1.06 ㎖ (11.2 밀리몰)의 교반된 용액에 분말화된 수산화칼륨 0.63 g (11.2 밀리몰)을 가하고, 반응 온도를 빙수조에 의해 30 이하의 온도로 유지하였다. 2시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피하여서 표제 화합물 2.66 g (83%)를 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 2.97 (1H, dd, 3Ha), 3.26, 4.07 (each 1H, CH 2CO, d), 3.42 (1H, dd, H3b), 3.70 (3H, s, CH 3O), 3.81 (2H, s, SCH 2), 4.83 (2H, m, CH 2O), 4.93 (1H, dd, H4), 5.35 (2H, m, CH 2CH), 6.03 (1H, m, CHCH2), 7.39 (2H, d, Ph-H), 8.02 (2H, d, Ph-H)
e. 메틸 4-(4-(알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-2-일프로피오네이트
메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 23.8 g (68 밀리몰)을 -65℃에서 교반하고, 비스(트리메틸실릴)아미드 81.6 ㎖, 헥산 중 1.0 몰 용액)으로 처리하고, 온도를 -65℃로 유지하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 1,3-디메틸이미다졸리디논 44.6 ㎖로 처리하고, 온도를 상승시키지 않았다. 이 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 요오드화메틸 7.6 ㎖을 적가하였다. 혼합물을 1시간 더 교반한 후, -20℃로 가온시켰다. 재냉각한 후, 혼합물을 아세트산 7 ㎖로 처리하고, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 오렌지색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피하여서 목적하는 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 15.2 g (62%)를 디아스테레오머 A 및 B의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.56 (3H, d), 2.85-2.96 (2H, m, 디아스테레오머 A 및 B,H 3a), 3.24-3.35 (2H, m, 디아스테레오머 A 및 B,H 3b), 3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.87 (2H, d), 3.97 (1H, q, 디아스테레오머 B, H4), 4.82 (2H, m), 4.97 (1H, m, diastereomer A, H4), 5.27-5.46 (2H, m), 5.96-6.10 (1H, m), 7.39 (2H, d), 8.02 (2H, d).
f. 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-2-일프로피온산
1M 수산화칼륨 용액 29.7 ㎖을 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트20분 동안 적가하면서, 온도를 0-5℃로 유지하였다. 혼합물을 20분 더 교반한 후, 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 수용액을 재냉각시키고, 묽은 염산으로 산성화시킨 후, 에테르로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 8.5 g (98%)를 황색 오일로 얻었다.
g. (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(알릴옥시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a)
건조 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 디시클로헥실카르보디이미드 4.75 g (23 밀리몰)을 건조 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-2-일프로피온산 8.0 g(23 밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 3.11 g (23 밀리몰) 및 6-(4-플루오페닐)헥실아민 4.5 g (23 밀리몰)의 냉각된 용액에 적가하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 시료를 얻고, 이는 디아스테레오이소머 a 4.6 g, 디아스테레오이소머 b 2.7 g 및 혼합 분획이 주되었다.
디아스테레오이소머:황색 오일 4.6 g. 38% 수율
실시예 209: N-[6-(4-페닐)헥실]-(4-(4-메틸술피닐페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
a. 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트
4-(브로모)벤조산 103 g (0.48 몰)을 티오닐클로라이드 200 ㎖에 현탁시키고, 디메틸포름아미드 1 ㎖을 가하였다. 혼합물을 환류 하에 투명해질 때 까지 가열하고, 증발시키고, 톨루엔으로 공비시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 냉각된 피리딘 42 ㎖ 및 알릴알코올 40 ㎖의 용액에 작가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물, 2M 염산, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고, 증발시켜서 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98 g (84% 수율)을 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 4.61 (2H, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.34 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.45 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, d, Ph-H).
b. 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트
건조 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98g (0.4 몰)을 건조 디메틸포름아미드 200 ㎖ 중 티오아세트산칼륨 46 g90.4 몰)의 냉각된 현탁액에 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 건조시키고 증발시켜서 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 100 g (100% 수율)을 오렌지색 오일로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.36 (3H, s, COCH 3), 4.13 (2, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.35 (2H, d, Ph-H), 7.98 (2H, d, Ph-H).
e. 메틸 4-(4-(알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-2-일프로피오네이트
메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 23.8 g (68 밀리몰)을 -65℃에서 교반하고, 비스(트리메틸실릴)아미드 81.6 ㎖, 헥산 중 1.0 몰 용액)으로 처리하고, 온도를 -65℃로 유지하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 1,3-디메틸이미다졸리디논 44.6 ㎖로 처리하고, 온도를 상승시키지 않았다. 이 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 요오드화메틸 7.6 ㎖을 적가하였다. 혼합물을 1시간 더 교반한 후, -20℃로 가온시켰다. 재냉각한 후, 혼합물을 아세트산 7 ㎖로 처리하고, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 오렌지색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피하여서 목적하는 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 15.2 g (62%)를 디아스테레오머 A 및 B의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR δ (CDCl3) 1.56 (3H, d), 2.85-2.96 (2H, m, 디아스테레오머 A 및 B,H 3a), 3.24-3.35 (2H, m, 디아스테레오머 A 및 B,H 3b), 3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.87 (2H, d), 3.97 (1H, q, 디아스테레오머 B, H4), 4.82 (2H, m), 4.97 (1H, m, diastereomer A, H4), 5.27-5.46 (2H, m), 5.96-6.10 (1H, m), 7.39 (2H, d), 8.02 (2H, d).
f. 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-2-일프로피온산
1M 수산화칼륨 용액 29.7 ㎖을 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 메틸 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트20분 동안 적가하면서, 온도를 0-5℃로 유지하였다. 혼합물을 20분 더 교반한 후, 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 수용액을 재냉각시키고, 묽은 염산으로 산성화시킨 후, 에테르로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 8.5 g (98%)를 황색 오일로 얻었다.
g. (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(알릴옥시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a)
건조 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 디시클로헥실카르보디이미드 4.75 g (23 밀리몰)을 건조 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-2-일프로피온산 8.0 g(23 밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 3.11 g (23 밀리몰) 및 6-(4-플루오페닐)헥실아민 4.5 g (23 밀리몰)의 냉각된 용액에 적가하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 시료를 얻고, 이는 디아스테레오이소머 a 4.6 g, 디아스테레오이소머 b 2.7 g 및 혼합 분획이 주되었다.
디아스테레오이소머:황색 오일 4.6 g. 38% 수율
실시예 210: N-[6-(4-페닐)헥실]-(4-(2-메틸술피닐페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
a. 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트
4-(브로모)벤조산 103 g (0.48 몰)을 티오닐클로라이드 200 ㎖에 현탁시키고, 디메틸포름아미드 1 ㎖을 가하였다. 혼합물을 환류 하에 투명해질 때 까지 가열하고, 증발시키고, 톨루엔으로 공비시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 냉각된 피리딘 42 ㎖ 및 알릴알코올 40 ㎖의 용액에 작가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물, 2M 염산, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고, 증발시켜서 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98 g (84% 수율)을 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 4.61 (2H, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.34 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.45 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, d, Ph-H).
b. 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트
건조 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98g (0.4 몰)을 건조 디메틸포름아미드 200 ㎖ 중 티오아세트산칼륨 46 g90.4 몰)의 냉각된 현탁액에 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 건조시키고 증발시켜서 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 100 g (100% 수율)을 오렌지색 오일로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.36 (3H, s, COCH 3), 4.13 (2, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.35 (2H, d, Ph-H), 7.98 (2H, d, Ph-H).
실시예 211: N-[6-(4-페닐)헥실]-(4-(2-메틸술포닐페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
a. 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트
4-(브로모)벤조산 103 g (0.48 몰)을 티오닐클로라이드 200 ㎖에 현탁시키고, 디메틸포름아미드 1 ㎖을 가하였다. 혼합물을 환류 하에 투명해질 때 까지 가열하고, 증발시키고, 톨루엔으로 공비시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 냉각된 피리딘 42 ㎖ 및 알릴알코올 40 ㎖의 용액에 작가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물, 2M 염산, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고, 증발시켜서 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98 g (84% 수율)을 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 4.61 (2H, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.34 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.45 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, d, Ph-H).
b. 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트
건조 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98g (0.4 몰)을 건조 디메틸포름아미드 200 ㎖ 중 티오아세트산칼륨 46 g90.4 몰)의 냉각된 현탁액에 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 건조시키고 증발시켜서 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 100 g (100% 수율)을 오렌지색 오일로 얻었다.
1H NMR d (CDCl3) 2.36 (3H, s, COCH 3), 4.13 (2, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2O), 5.32 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.35 (2H, d, Ph-H), 7.98 (2H, d, Ph-H).
1H NMR d (CDCl3) 2.84 (1H, dd, H3a), 4.31 (1H, DD, H3b), 3.88 (2H, s, S-CH2), 4.68 (1H, dd, H4), 4.78 (2H, m, CH 2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 6.07 (1H, br. singlet, N-H), 7.40 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, D, Ph-H).
실시예 212: N-[6-(4-페닐)헥실]-(4-(2-히드록시페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
실시예 213: N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-(4-(4-카르복시메틸페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
실시예 214: N-[6-(4-페닐)헥실]-(3-메틸-4-페녹시-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
실시예 215: 4-벤질옥시-1-(4-페닐-2-옥소-부틸)아제티딘-2-온
실시예 216: 4-페옥시-1-(4-페닐-2-옥소-부틸)아제티딘-2-온
실시예 217: N-[6-(나프트-1-일)-5-헥신-1-일]-4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일-아세트아미드
실시예 218: N-[6-(나프트-1-일)-5-헥신-1-일]-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일-아세트아미드 (디아스테레오머 1)
실시예 219: N-[6-(나프트-1-일)-5-헥신-1-일]-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일-아세트아미드 (디아스테레오머 2)
실시예 220: N-[6-(3-클로로페닐)헥신-5-일]-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드
실시예 221: N-[6-(2-클로로페닐)헥신-5-일]-4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일-아세트아미드
실시예 222: N-(6-페닐-3-헥시닐]-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드
실시예 223: Z-N-(6-페닐-3-헥세닐)-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드
실시예 224: E-N-(6-페닐-3-헥세닐)-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드
실시예 225: N-(5-페녹시펜틸)-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드
실시예 226: N-(2-(2-페녹시에톡시)에틸)-4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
실시예 227: N-(2-(3-페녹시프로필옥시)에틸)-4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
실시예 228: N-[6-(3-클로로페닐)헥신-5-일)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 4-벤질티오아제티딘-2-온 1.93 g (0.01 몰), 메틸 DL-2-브로모프로피오네이트 1.23 ㎖ (0.011 몰) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 0.32 g (0.001 몰)의 혼합물을 신선하게 분말화된 수산화칼륨 0.62 g (0.011 몰)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 및 물로 처기한 후, 불용송 황색 고체를 여과로 제거하고, 폐기하고, 여액을 분리하였다. 수성층을 다시 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 한데 모으고 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.5 g (18%)를 무색 오일로서 디아스테레오이소머의 혼합물로서 얻었다.
b. 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피온산
메탄올 12 ㎖ 중 메틸-2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피오네이트 1.39 g (0.005 몰)의 교반된 용액을 1몰 수산환칼륨 5.47 ㎖으로 처리하였다. 2시간 후, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물로 희서하고, 에테르로 2회 추출하였다. 수성층을 산성화하면서 빙조에서 냉각시키고, 침전화된 오일을 에테르로 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.98 g (74%)을 디아스테레오머 혼합물로서 백색 고체로서 얻었다.
실시예 229: N-[6-(3-클로로페닐)헥신-5-일)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 4-벤질티오아제티딘-2-온 1.93 g (0.01 몰), 메틸 DL-2-브로모프로피오네이트 1.23 ㎖ (0.011 몰) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 0.32 g (0.001 몰)의 혼합물을 신선하게 분말화된 수산화칼륨 0.62 g (0.011 몰)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 및 물로 처기한 후, 불용송 황색 고체를 여과로 제거하고, 폐기하고, 여액을 분리하였다. 수성층을 다시 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 한데 모으고 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.5 g (18%)를 무색 오일로서 디아스테레오이소머의 혼합물로서 얻었다.
b. 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피온산
메탄올 12 ㎖ 중 메틸-2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피오네이트 1.39 g (0.005 몰)의 교반된 용액을 1몰 수산환칼륨 5.47 ㎖으로 처리하였다. 2시간 후, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물로 희서하고, 에테르로 2회 추출하였다. 수성층을 산성화하면서 빙조에서 냉각시키고, 침전화된 오일을 에테르로 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.98 g (74%)을 디아스테레오머 혼합물로서 백색 고체로서 얻었다.
실시예 230: N-[6-(2-클로로페닐)헥신-5-일)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 4-벤질티오아제티딘-2-온 1.93 g (0.01 몰), 메틸 DL-2-브로모프로피오네이트 1.23 ㎖ (0.011 몰) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 0.32 g (0.001 몰)의 혼합물을 신선하게 분말화된 수산화칼륨 0.62 g (0.011 몰)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 및 물로 처기한 후, 불용송 황색 고체를 여과로 제거하고, 폐기하고, 여액을 분리하였다. 수성층을 다시 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 한데 모으고 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.5 g (18%)를 무색 오일로서 디아스테레오이소머의 혼합물로서 얻었다.
b. 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피온산
메탄올 12 ㎖ 중 메틸-2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피오네이트 1.39 g (0.005 몰)의 교반된 용액을 1몰 수산환칼륨 5.47 ㎖으로 처리하였다. 2시간 후, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물로 희서하고, 에테르로 2회 추출하였다. 수성층을 산성화하면서 빙조에서 냉각시키고, 침전화된 오일을 에테르로 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.98 g (74%)을 디아스테레오머 혼합물로서 백색 고체로서 얻었다.
실시예 231: N-[6-(2-클로로페닐)헥신-5-일)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 4-벤질티오아제티딘-2-온 1.93 g (0.01 몰), 메틸 DL-2-브로모프로피오네이트 1.23 ㎖ (0.011 몰) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 0.32 g (0.001 몰)의 혼합물을 신선하게 분말화된 수산화칼륨 0.62 g (0.011 몰)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 및 물로 처기한 후, 불용송 황색 고체를 여과로 제거하고, 폐기하고, 여액을 분리하였다. 수성층을 다시 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 한데 모으고 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.5 g (18%)를 무색 오일로서 디아스테레오이소머의 혼합물로서 얻었다.
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 4-벤질티오아제티딘-2-온 1.93 g (0.01 몰), 메틸 DL-2-브로모프로피오네이트 1.23 ㎖ (0.011 몰) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 0.32 g (0.001 몰)의 혼합물을 신선하게 분말화된 수산화칼륨 0.62 g (0.011 몰)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 및 물로 처기한 후, 불용송 황색 고체를 여과로 제거하고, 폐기하고, 여액을 분리하였다. 수성층을 다시 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 한데 모으고 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.5 g (18%)를 무색 오일로서 디아스테레오이소머의 혼합물로서 얻었다.
b. 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피온산
메탄올 12 ㎖ 중 메틸-2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피오네이트 1.39 g (0.005 몰)의 교반된 용액을 1몰 수산환칼륨 5.47 ㎖으로 처리하였다. 2시간 후, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물로 희서하고, 에테르로 2회 추출하였다. 수성층을 산성화하면서 빙조에서 냉각시키고, 침전화된 오일을 에테르로 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.98 g (74%)을 디아스테레오머 혼합물로서 백색 고체로서 얻었다.
실시예 232: N-(6-페닐-3-헥시닐)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (디아스테레오머 1)
실시예 233: N-(6-페닐-3-헥시닐)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (디아스테레오머 2)
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 4-벤질티오아제티딘-2-온 1.93 g (0.01 몰), 메틸 DL-2-브로모프로피오네이트 1.23 ㎖ (0.011 몰) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 0.32 g (0.001 몰)의 혼합물을 신선하게 분말화된 수산화칼륨 0.62 g (0.011 몰)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 및 물로 처기한 후, 불용송 황색 고체를 여과로 제거하고, 폐기하고, 여액을 분리하였다. 수성층을 다시 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 한데 모으고 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.5 g (18%)를 무색 오일로서 디아스테레오이소머의 혼합물로서 얻었다.
b. 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피온산
메탄올 12 ㎖ 중 메틸-2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피오네이트 1.39 g (0.005 몰)의 교반된 용액을 1몰 수산환칼륨 5.47 ㎖으로 처리하였다. 2시간 후, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물로 희서하고, 에테르로 2회 추출하였다. 수성층을 산성화하면서 빙조에서 냉각시키고, 침전화된 오일을 에테르로 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.98 g (74%)을 디아스테레오머 혼합물로서 백색 고체로서 얻었다.
실시예 289: Z-N-(6-페닐-3-헥세닐)-(4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (디아스테레오머 1)
실시예 290: Z-N-(6-페닐-3-헥세닐)-(4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (디아스테레오머 2)
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 4-벤질티오아제티딘-2-온 1.93 g (0.01 몰), 메틸 DL-2-브로모프로피오네이트 1.23 ㎖ (0.011 몰) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 0.32 g (0.001 몰)의 혼합물을 신선하게 분말화된 수산화칼륨 0.62 g (0.011 몰)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 및 물로 처기한 후, 불용송 황색 고체를 여과로 제거하고, 폐기하고, 여액을 분리하였다. 수성층을 다시 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 한데 모으고 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.5 g (18%)를 무색 오일로서 디아스테레오이소머의 혼합물로서 얻었다.
b. 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피온산
메탄올 12 ㎖ 중 메틸-2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피오네이트 1.39 g (0.005 몰)의 교반된 용액을 1몰 수산환칼륨 5.47 ㎖으로 처리하였다. 2시간 후, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물로 희서하고, 에테르로 2회 추출하였다. 수성층을 산성화하면서 빙조에서 냉각시키고, 침전화된 오일을 에테르로 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.98 g (74%)을 디아스테레오머 혼합물로서 백색 고체로서 얻었다.
실시예 291: E-N-(6-페닐-3-헥세닐)-(4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (디아스테레오머 1)
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 4-벤질티오아제티딘-2-온 1.93 g (0.01 몰), 메틸 DL-2-브로모프로피오네이트 1.23 ㎖ (0.011 몰) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 0.32 g (0.001 몰)의 혼합물을 신선하게 분말화된 수산화칼륨 0.62 g (0.011 몰)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 및 물로 처기한 후, 불용송 황색 고체를 여과로 제거하고, 폐기하고, 여액을 분리하였다. 수성층을 다시 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 한데 모으고 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.5 g (18%)를 무색 오일로서 디아스테레오이소머의 혼합물로서 얻었다.
b. 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피온산
메탄올 12 ㎖ 중 메틸-2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피오네이트 1.39 g (0.005 몰)의 교반된 용액을 1몰 수산환칼륨 5.47 ㎖으로 처리하였다. 2시간 후, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물로 희서하고, 에테르로 2회 추출하였다. 수성층을 산성화하면서 빙조에서 냉각시키고, 침전화된 오일을 에테르로 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.98 g (74%)을 디아스테레오머 혼합물로서 백색 고체로서 얻었다.
실시예 322: E-N-(6-페닐-3-헥세닐)-(4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (디아스테레오머 2)
실시예 323: N-(5-페녹시펜틸)-(4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 4-벤질티오아제티딘-2-온 1.93 g (0.01 몰), 메틸 DL-2-브로모프로피오네이트 1.23 ㎖ (0.011 몰) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 0.32 g (0.001 몰)의 혼합물을 신선하게 분말화된 수산화칼륨 0.62 g (0.011 몰)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 및 물로 처기한 후, 불용송 황색 고체를 여과로 제거하고, 폐기하고, 여액을 분리하였다. 수성층을 다시 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 한데 모으고 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.5 g (18%)를 무색 오일로서 디아스테레오이소머의 혼합물로서 얻었다.
b. 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피온산
메탄올 12 ㎖ 중 메틸-2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피오네이트 1.39 g (0.005 몰)의 교반된 용액을 1몰 수산환칼륨 5.47 ㎖으로 처리하였다. 2시간 후, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물로 희서하고, 에테르로 2회 추출하였다. 수성층을 산성화하면서 빙조에서 냉각시키고, 침전화된 오일을 에테르로 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.98 g (74%)을 디아스테레오머 혼합물로서 백색 고체로서 얻었다.
실시예 324: N-(5-페녹시펜틸)-(4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드
실시예 325: N-(2-(2-페녹시에톡시에틸)-(4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드 (디아스테레오머 1)
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 4-벤질티오아제티딘-2-온 1.93 g (0.01 몰), 메틸 DL-2-브로모프로피오네이트 1.23 ㎖ (0.011 몰) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 0.32 g (0.001 몰)의 혼합물을 신선하게 분말화된 수산화칼륨 0.62 g (0.011 몰)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 및 물로 처기한 후, 불용송 황색 고체를 여과로 제거하고, 폐기하고, 여액을 분리하였다. 수성층을 다시 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 한데 모으고 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.5 g (18%)를 무색 오일로서 디아스테레오이소머의 혼합물로서 얻었다.
b. 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피온산
메탄올 12 ㎖ 중 메틸-2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피오네이트 1.39 g (0.005 몰)의 교반된 용액을 1몰 수산환칼륨 5.47 ㎖으로 처리하였다. 2시간 후, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물로 희서하고, 에테르로 2회 추출하였다. 수성층을 산성화하면서 빙조에서 냉각시키고, 침전화된 오일을 에테르로 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.98 g (74%)을 디아스테레오머 혼합물로서 백색 고체로서 얻었다.
실시예 326: N-(2-(2-페녹시에톡시에틸)-(4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드 (디아스테레오머 2)
실시예 324: N-(2-(2-페녹시에톡시에틸)-(4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드 (디아스테레오머 1)
무색 고체, 융점:133-5, 40% 수율
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 4-벤질티오아제티딘-2-온 1.93 g (0.01 몰), 메틸 DL-2-브로모프로피오네이트 1.23 ㎖ (0.011 몰) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 0.32 g (0.001 몰)의 혼합물을 신선하게 분말화된 수산화칼륨 0.62 g (0.011 몰)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 및 물로 처기한 후, 불용송 황색 고체를 여과로 제거하고, 폐기하고, 여액을 분리하였다. 수성층을 다시 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 한데 모으고 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.5 g (18%)를 무색 오일로서 디아스테레오이소머의 혼합물로서 얻었다.
b. 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피온산
메탄올 12 ㎖ 중 메틸-2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피오네이트 1.39 g (0.005 몰)의 교반된 용액을 1몰 수산환칼륨 5.47 ㎖으로 처리하였다. 2시간 후, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물로 희서하고, 에테르로 2회 추출하였다. 수성층을 산성화하면서 빙조에서 냉각시키고, 침전화된 오일을 에테르로 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.98 g (74%)을 디아스테레오머 혼합물로서 백색 고체로서 얻었다.
실시예 325: N-(2-(2-페녹시에톡시에틸)-(4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드 (디아스테레오머 2)
무색 고체, 융점:109-12, 47% 수율
실시예 330: N-[6-페닐-3-헥시닐]-(4-벤질술포닐-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드
무색 고체, 융점:135-136℃, 88% 수율
실시예 331: E-N-[6-페닐-3-헥세닐]-(4-벤질술포닐-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드
무색 고체, 융점:115-116℃, 39% 수율
실시예 332: 1-(2-(6-페닐헥실옥시)에틸-4-벤질티오-2-옥소아제티딘
실시예 335: 1-(2-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)에틸)-4-벤질티오-2-옥소아제티딘
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 4-벤질티오아제티딘-2-온 1.93 g (0.01 몰), 메틸 DL-2-브로모프로피오네이트 1.23 ㎖ (0.011 몰) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 0.32 g (0.001 몰)의 혼합물을 신선하게 분말화된 수산화칼륨 0.62 g (0.011 몰)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 및 물로 처기한 후, 불용송 황색 고체를 여과로 제거하고, 폐기하고, 여액을 분리하였다. 수성층을 다시 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 한데 모으고 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.5 g (18%)를 무색 오일로서 디아스테레오이소머의 혼합물로서 얻었다.
b. 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피온산
메탄올 12 ㎖ 중 메틸-2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피오네이트 1.39 g (0.005 몰)의 교반된 용액을 1몰 수산환칼륨 5.47 ㎖으로 처리하였다. 2시간 후, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물로 희서하고, 에테르로 2회 추출하였다. 수성층을 산성화하면서 빙조에서 냉각시키고, 침전화된 오일을 에테르로 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.98 g (74%)을 디아스테레오머 혼합물로서 백색 고체로서 얻었다.
실시예 336: N-3-(페녹시프로필)-4-벤질티오-2-옥소아제티딘, 1-(2-벤질옥시에틸)4-벤질티오-아제티딘-2-온
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 4-벤질티오아제티딘-2-온 1.93 g (0.01 몰), 메틸 DL-2-브로모프로피오네이트 1.23 ㎖ (0.011 몰) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 0.32 g (0.001 몰)의 혼합물을 신선하게 분말화된 수산화칼륨 0.62 g (0.011 몰)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 및 물로 처기한 후, 불용송 황색 고체를 여과로 제거하고, 폐기하고, 여액을 분리하였다. 수성층을 다시 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 한데 모으고 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.5 g (18%)를 무색 오일로서 디아스테레오이소머의 혼합물로서 얻었다.
b. 2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피온산
메탄올 12 ㎖ 중 메틸-2-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)프로피오네이트 1.39 g (0.005 몰)의 교반된 용액을 1몰 수산환칼륨 5.47 ㎖으로 처리하였다. 2시간 후, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물로 희서하고, 에테르로 2회 추출하였다. 수성층을 산성화하면서 빙조에서 냉각시키고, 침전화된 오일을 에테르로 추출하였다. 한데모은 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 0.98 g (74%)을 디아스테레오머 혼합물로서 백색 고체로서 얻었다.
실시예 337: 1-(2-(6-페닐헥실옥시)에틸)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2)
건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 4-벤질티오아제티딘-2-온 1.93 g (0.01 몰), 메틸 DL-2-브로모프로피오네이트 1.23 ㎖ (0.011 몰) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 0.32 g (0.001 몰)의 혼합물을 신선하게 분말화된 수산화칼륨 0.62 g (0.011 몰)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 및 물로 처기한 후, 불용송 황색 고체를 여과로 제거하고, 폐기하고, 여액을 분리하였다. 수성층을 다시 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 한데 모으고 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.5 g (18%)를 무색 오일로서 디아스테레오이소머의 혼합물로서 얻었다.
실시예 338: 1-(2-(6-(4-클로로페닐)헥실옥시)에틸)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 1)
무색 오일, 27% 수율
실시예 339: 1-(2-(6-(4-클로로페닐)헥실옥시)에틸)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2)
무색 고체, 융점: 86-8℃, 37% 수율
실시예 340: 1-(2-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)에틸)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 1)
무색 오일, 12% 수율
실시예 341: 1-(2-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)에틸)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2)
무색 고체, 융점: 77=8℃, 37% 수율
실시예 342: 4-벤질술피닐-1-(3-페녹시프로필)아제티딘-2-온(디아스테레오머 1)
무색 고체, 융점: 93-97℃
실시예 343: 4-벤질술피닐-1-(3-페녹시프로필)아제티딘-2-온(디아스테레오머 2)
무색 고체, 융점: 62-65℃
실시예 344: 1-(2-벤질옥시에틸)-4-벤질술피닐-아제티딘-2-온(디아스테레오머 1)
무색 오일, 49% 수율
실시예 345: 1-(2-벤질옥시에틸)-4-벤질술피닐-아제티딘-2-온(디아스테레오머 2)
무색 오일, 수율 26%
실시예 346: 4-메틸티오-1-(3-페녹시프로필)아제티딘-2-온
-20℃의 N2 분위기 하에서 건조 THF 10 ㎖ 중의 4-메틸티오아제티딘-2-온 0.7 g (5.97 밀리몰)의 용액을 건조 THF 5 ㎖ 중 NaH 0.24g (6.07 밀리몰)의 현탁액에 10분 간 적가하였다. 건조 THF 10 ㎖ 중 3-요오도-1-페녹시프로판 1.56 g (5.97 밀리몰)를 -55℃에서 10분간 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 밤새 교반한 후, 얼음/물 50 g에 붓고, 여과하고, 부분적으로 증발하였다. 잔사를 에틸아세테이트로 처리하고, 유기층을 염수(×2)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜서 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여서 4-메틸티오-1-(3-페녹시프로필)아제티딘-2-온 0.64 g (42%)을 얻었다. 융점: 41-2℃
실시예 347: 4-메틸술피닐-1-(3-페녹시프로필)아제티딘-2-온
4-메틸티오-1-(3-페녹시프로필)아제티딘-2-온 0.59 g (2.34 밀리몰)을 실시에 302에서와 같이 mCPBA로 처리하여서 4-메틸술피닐-1-(3-페녹시프로필)아제티딘-2-온 0.39 t-부톡시화나트칼륨 (62%)를 왁스상 백색 고체로 얻었다.
실시예 348: 1-(2-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)에틸)-4-(4-에톡시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘
실시예 349: 1-(2-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)에틸)-4-(4-에톡시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘
1-(2-(6-플루오로페닐)헥실옥시)에틸)-4-(4-에톡시카르보닐벤질술피닐)2-옥소아제티딘 1.05 g을 mCPBA 0.67 g으로 처리하고, 실시예 302의 방법으로, 후 크로마토그래피 및 재결정화하여서 표재 화합물을 디아스테레오이소머 2:1의 96:4 비율로서 무색 고체로서 얻었다. 융점: 75-75℃, 25% 수율
실시예 350: 1-(2-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)에틸)-4-(4-에톡시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (주로 디아스테레오머 1)
실시예 349의 재결정화로 또한 디아스테레오머의 68:32 혼합물로서 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다. 융점: 53-55℃, 12.5% 수율
생물학적 자료
1. Lp-PLA2 억제를 위한 선별
150 mM NaCl, pH7.4를 함유하는 50 mM HEPES (N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄올술폰산) 완충액에서 인공 기질(A)의 전환 속도를 측정하여서 효소 활성을 결정하였다.
분석을 96개 웰의 티트르 플레이트에서 수행하였다.
Lp-PLA2를 인체 혈장의 밀도 구배 원심분리에 의해 부분적으로 정제하였다. 활성 분획을 한데 모으고, Lp-PLA2의 공급원으로서 사용하였다. 효소를 37℃에서 비히클 또는 시험 화합물과 함께 총 180 ㎕에서 10분 동안 예비 인큐베이션시켰다. 반응을 자동 혼합되는 플레이트 판독기를 사용하여 20분 동안 405 nm에서 수행하였다. 반응 속도를 흡광의 변화율로서 측정하였다.
결과:
본 발명에 따른 화합물은 0.7 내지 100,000 nM에서 IC50값을 갖는 것으로 밝혀졌다.

Claims (34)

  1. 화학식 I의 화합물
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1및 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 수소, 할로겐 또는 C(1-8)알킬로부터 선택되고,
    R4및 R5는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각은 임의로 치환될 수 있는 수소, C(1-6)알킬, C(2-6)알케닐, 아릴, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 선택되거나, 또는 R4및 R5는 함께 결합하여 (C3-7)시클로알킬 고리의 나머지를 형성할 수 있고,
    X는 직접 결합, X1(CH2)m기[여기서, X1은 CO, CONR6, COO, CONR6CO 또는 CONR6O (R6은 수소 또는 C(1-6)알킬임)이고, m은 0 또는 1 내지 12의 정수임], (X1)aX2기 [여기서, a는 0 또는 1이고, X2는 O, S(O)x(여기서, x는 0, 1 또는 2임), NR6, 알켄 또는 알킨으로부터 선택된 하나 이상의 X3기에 의해 Y에 인접한 말단에서 방해되고(되거나) 종결된 C(1-12)알킬렌 사슬임], 또는 X1에 의해 임의로 방해된 C(1-12)알킬렌 사슬이고,
    Y는 임의로 치환된 아릴기이고,
    Z는 산소이고 R3은 임의로 치환될 수 있는 C(1-8)알킬, C(3-8)시클로알킬, C(3-8)시클로알킬C(1-6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C(1-4)알킬, 아릴 또는 아릴C(1-4)알킬이거나, 또는 Z는 S(O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2임)이고 R3은 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C(1-4)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, X는 직접 결합, X1(CH2)m기[여기서, X1은 CO, CONR6, COO, CONR6CO 또는 CONR6O (R6은 수소 또는 C(1-6)알킬임)이고, m은 0 또는 1 내지 12의 정수임], (X1)aX2기 [여기서, a는 0 또는 1이고, X2는 O, S(O)x(여기서, x는 0, 1 또는 2임), NR6, 알켄 또는 알킨으로부터 선택된 하나 이상의 X3기에 의해 Y에 인접한 말단에서 방해되고(되거나) 종결된 C(1-12)알킬렌 사슬임], 또는 X1에 의해 임의로 방해된 C(1-12)알킬렌 사슬인 화합물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 직접 결합, 제2항에 정의된 바와 같은 X1(CH2)m기, 제2항에 정의된 바와 같은 (X1)aX2기, 또는 X1에 의해 임의로 방해된 C(1-12)알킬렌 사슬이고, Z는 산소이고 R3은 임의로 치환된 아릴이거나, 또는 Z는 S(O)n (여기서, n은 0, 1 또는 2임)이고 R3은 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4)알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R4및 R5는 각각 수소이거나 또는 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸인 화합물.
  5. 제3항 또는 4항에 있어서, Z는 산소이고 R3은 임의로 치환된 아릴이거나, 또는 Z는 S(O)n (여기서, n은 0, 1 또는 2임)이고 R3은 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4)알킬인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Z는 산소이고 R3은 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Z는 S(O)n이고 R3은 임의로 치환된 헤테로아릴메틸인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, ZR3은 임의로 치환된 푸르-2-메틸인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, ZR3은 5-카르복시푸르-2-일메틸인 화합물.
  10. 제1항 또는 2항에 있어서,
    X는 직접 결합, 제1항에 정의된 바와 같은 X1(CH2)m기, 제1항에 정의된 바와 같은 (X1)aX2기, 또는 X1에 의해 임의로 방해된 C(1-12)알킬렌 사슬이고,
    Z는 S(O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2)이고,
    R3은 임의로 치환될 수 있는 C(1-8)알킬, C(3-8)시클로알킬, C(3-8)시클로알킬C(1-6)알킬, 아릴 또는 아릴C(1-4)알킬이고,
    Y는 임의로 치환된 아릴기이고,
    Z는 S(O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2)이고,
    R3은 임의로 치환될 수 있는 C(1-8)알킬, C(3-8)시클로알킬, C(3-8)시클로알킬C(1-6)알킬, 아릴, 아릴C(1-4)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C(1-4)알킬이다.
  11. 제10항에 있어서, R4및 R5중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸인 화합물.
  12. 제1항 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, R4및 R5중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이고, R4및 R5가 결합된 탄소에서의 절대 배열은 S인 화합물.
  13. 제3항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CONH(CH2)6, CONR6(CH2)4C≡C 또는 (CH2)O(CH2)6인 화합물.
  14. 제1항 또는 2항에 있어서,
    X는 제2항에 정의된 바와 같은 (X1)aX2기이고,
    Z는 S(O)n(여기서, n은 0, 1 또는 2)이고,
    R3은 임의로 치환될 수 있는 C(1-8)알킬, C(3-8)시클로알킬, C(3-8)시클로알킬C(1-6)알킬, 아릴 또는 아릴C(1-4)알킬이고,
    R4 및 R5는 각각 수소인 화합물.
  15. 제12항에 있어서, X는 CONR6(CH2)4C≡C 또는 (CH2)O(CH2)6인 화합물.
  16. 제10항 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서, ZR3은 임의로 치환된 벤질술피닐인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, ZR3은 4-카르복시벤질술피닐 또는 그의 C(1-6)알킬 또는 C(2-6)알케닐에스테르인 화합물.
  18. 제1항 내지 5항 및 7항 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 n이 1인 S(O)n인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, C-4 및 SO 잔기에서의 절대 배열은 각각 R 및 S인 화합물.
  20. 제1항 내지 19항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 3개 이하의 추가 치환체에 의해 임의로 치환된 벤젠 고리인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, Y는 할로에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  22. N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b),
    N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a),
    N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b1 및 b2),
    N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 (-)b2),
    N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 (+)b2),
    N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 (+)b1),
    N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 (-)b1),
    N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a1),
    N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a2),
    N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b),
    N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오머 a),
    N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b1+b2),
    N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 (-)b2),
    N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 (+)b2),
    N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a1),
    N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a2),
    N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질술포닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a),
    N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-벤질술포닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b),
    N-(벤질)-2-[4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a),
    N-(벤질)-2-[4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b),
    N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-(알릴옥시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a),
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(알릴옥시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b),
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b2+b1),
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b2),
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b1),
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a1),
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a2),
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실)]-2-[4-(4-카르복시)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b2+b1),
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a 및 b),
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드,
    N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-푸릴)프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a2),
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일-3-페닐)프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a),
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일-3-(3-페닐)프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b),
    N-[6-(4-플루오로페닐)]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-페닐)프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a2),
    N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-페닐)프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a1),
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-페닐)프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b1),
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-페닐)프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b2),
    (+)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-페닐)프로피온아미드 (디아스테레오이소머 (+)-b2),
    (-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-3-페닐)프로피온아미드 (디아스테레오이소머 (-)-b),
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일-2-알릴아세트아미드 (디아스테레오이소머 a),
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일-2-알릴아세트아미드 (디아스테레오이소머 b),
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일-2-알릴아세트아미드 (디아스테레오이소머 a2+a1),
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일-2-알릴아세트이미드,
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]부티르아미드,
    N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]부탄아미드,
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]부탄아미드(이성질체 a1),
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]부탄아미드(이성질체 b1 및 b2),
    N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]부탄아미드(이성질체 a2),
    (+/-)-N-[6-(4-플루오로페닐헥실]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]펜트아미드,
    (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실]-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로판아미드,
    N-(벤질)-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 b1 & b2),
    N-(벤질)-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a1),
    N-(벤질)-2-[4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]프로피온아미드 (디아스테레오이소머 a2),
    (α-S,4-R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-카르복시벤질술피닐]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드,
    (α-S,4-R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[4-알릴옥시벤질술피닐]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드,
    (+/-)-4-(피리드-2-일메틸티오)-1-(4-페닐-2-옥소부틸)아제티딘-2-온,
    (+/-)-4-(피리드-2-일메틸술피닐)-1-(4-페닐-2-옥소부틸)아제티딘-2-온 (디아스테레오머 1),
    (+/-)-4-(피리드-2-일메틸술피닐)-1-(4-페닐-2-옥소부틸)아제티딘-2-온 (디아스테레오머 2),
    (+/-)-N-[6-페닐헥스-1-일]-4-(피리드-4-일메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    (+/-)-N-[6-페닐헥스-1-일]-4-(피리드-4-일메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1),
    (+/-)-N-[6-페닐헥스-1-일]-4-(피리드-4-일메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2),
    (+/-)-N-[6-페닐헥스-1-일]-4-(1-옥소피리드-4-일메틸술포닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    (+/-)-N-[6-페닐헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    (+/-)-N-[6-페닐헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1),
    (+/-)-N-[6-페닐헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2),
    (+/-)-N-[(4-플루오로페닐)-헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    (+/-)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1),
    (+/-)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2),
    (+/-)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸술포닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    (+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸술포닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    (+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1),
    (+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸술포닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2),
    (+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥스-1-일]-4-(2-푸릴메틸술포닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    (+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥스-1-일]-4-(3-푸릴메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    (+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥스-1-일]-4-(3-푸릴메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1),
    (+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥스-1-일]-4-(3-푸릴메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2),
    (+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥스-1-일]-4-(3-푸릴메틸술포닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    (+/-)-N-(6-[4-클로로페닐]헥실]-4-(2-티에닐메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(2-티에닐메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1),
    (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(2-티에닐메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2),
    (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(2-티에닐메틸술포닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(3-티에닐메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(3-티에닐메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1),
    (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(3-티에닐메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2),
    (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(3-티에닐메틸술포닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(티아졸-2-일메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(티아졸-2-일술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1),
    (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(티아졸-2-일술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2),
    (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(5-메톡시카르보닐-2-푸르일메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(5-메톡시카르보닐-2-푸르일메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1),
    (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐헥실)]-4-(5-메톡시카르보닐-2-푸르일메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2),
    (+/-)-4-(2-푸릴메틸티오)-1-(9-페닐노닐)아제티딘-2-온,
    (+/-)-4-(2-푸릴메틸술피닐)-1-(9-페닐노닐)아제티딘-2-온,
    (+/-)-4-(2-푸릴메틸티오)-1-(9-(4-플루오로페닐)노닐)아제티딘-2-온,
    (+/-)-4-(2-푸릴메틸술피닐)-1-(9-(4-플루오로페닐)노닐)아제티딘-2-온,
    (+/-)-4-(2-푸릴메틸술포닐)-1-(9-(4-플루오로페닐)노닐)아제티딘-2-온,
    N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(5-일옥시카르보닐푸란-2-메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(5-알릴옥시카르보닐푸란-2-메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1),
    N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(5-알릴옥시카르보닐푸란-2-메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2)N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(5-카르복시푸란-2-메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2)N-[6-(4-클로로페닐)헥스-1-일]-4-(5-알릴옥시카르보닐푸란-2-메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-4-(5-알릴옥시카르보닐푸란-2-메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (디아스테레오머 1),
    N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-4-(5-알릴옥시카르보닐푸란-2-메틸술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (디아스테레오머 2),
    N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-4-(5-카르복시푸란-2-메틸술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (디아스테레오머 2),
    N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(5-메톡시카르보닐푸란-2-메틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(5-메톡시카르보닐푸란-2-메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 1)N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(5-메톡시카르보닐푸란-2-메틸술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드 (디아스테레오머 2)N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-4-(2-플루오로페녹시-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    N-[6-(4-페닐)헥실]-4-(2-메틸페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    N-[6-(4-페닐)헥실]-4-(2-벤질옥시페녹시-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    N-[6-(4-페닐)헥실]-4-(2-메틸티오페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    N-[6-(4-페닐)헥실]-(4-(4-클로로페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    (N-(6-(4-페닐)헥실]-4-(4-메톡시페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    N-((4-페닐)헥실)-(4-메틸티오페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    N-(6-(4-클로로페닐)헥실)-(4-(4-알릴옥시카르보닐메틸페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    N-[6-(4-페닐)헥실]-(4-페녹시-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    N-[6-(4-페닐)헥실]-(4-벤질옥시-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    N-[6-(4-페닐)헥실]-(4-(4-메틸술피닐페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드, N-[6-(4-페닐)헥실]-[4-(4-메틸술포닐페녹시-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    N-[6-(4-페닐)헥실]-(4-(2-메틸술피닐페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    N-[6-(4-페닐)헥실]-(4-(2-메틸술포닐페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    N-[6-(4-페닐)헥실]-(4-(2-히드록시페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-(4-(4-카르복시메틸페녹시)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    N-[6-(4-페닐)헥실]-(3-메틸-4-페녹시-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    4-벤질옥시-1-(4-페닐-2-옥소-부틸)아제티딘-2-온,
    4-페옥시-1-(4-페닐-2-옥소-부틸)아제티딘-2-온,
    N-[6-(나프트-1-일)-5-헥신-1-일]-4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일-아세트아미드,
    N-[6-(나프트-1-일)-5-헥신-1-일]-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일-아세트아미드 (디아스테레오머 1),
    N-[6-(나프트-1-일)-5-헥신-1-일]-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일-아세트아미드 (디아스테레오머 2),
    N-[6-(3-클로로페닐)헥신-5-일]-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드,
    N-[6-(2-클로로페닐)헥신-5-일]-4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일-아세트아미드,
    N-(6-페닐-3-헥시닐]-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드,
    Z-N-(6-페닐-3-헥세닐)-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드,
    E-N-(6-페닐-3-헥세닐)-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드,
    N-(5-페녹시펜틸)-(4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드,
    N-(2-(2-페녹시에톡시)에틸)-4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    N-(2-(3-페녹시프로필옥시)에틸)-4-벤질티오-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    N-[6-(3-클로로페닐)헥신-5-일)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    N-[6-(3-클로로페닐)헥신-5-일)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    N-[6-(2-클로로페닐)헥신-5-일)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    N-[6-(2-클로로페닐)헥신-5-일)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    N-(6-페닐-3-헥시닐)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (디아스테레오머 1),
    N-(6-페닐-3-헥시닐)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (디아스테레오머 2),
    Z-N-(6-페닐-3-헥세닐)-(4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (디아스테레오머 1),
    Z-N-(6-페닐-3-헥세닐)-(4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (디아스테레오머 2),
    E-N-(6-페닐-3-헥세닐)-(4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (디아스테레오머 1),
    E-N-(6-페닐-3-헥세닐)-(4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (디아스테레오머 2),
    N-(5-페녹시펜틸)-(4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드,
    N-(5-페녹시펜틸)-(4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드,
    N-(2-(2-페녹시에톡시에틸)-(4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드 (디아스테레오머 1),
    N-(2-(2-페녹시에톡시에틸)-(4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드 (디아스테레오머 2),
    N-(2-(3-페녹시에톡시에틸)-(4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드 (디아스테레오머 1),
    N-(2-(3-페녹시에톡시에틸)-(4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드 (디아스테레오머 2),
    N-[6-(2-클로로페닐)헥신-5-일]-4-벤질술포닐-2-옥소아제티딘-1-일-아세트아미드,
    N-[6-(3-클로로페닐)헥신-5-일]-4-벤질술포닐-2-옥소아제티딘-1-일-아세트아미드,
    N-[6-페닐-3-헥시닐]-(4-벤질술포닐-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드,
    E-N-[6-페닐-3-헥세닐]-(4-벤질술포닐-2-옥소아제티딘-1-일)-아세트아미드,
    1-(2-(6-페닐헥실옥시)에틸-4-벤질티오-2-옥소아제티딘,
    1-(2-(6-(4-클로로페닐)헥실옥시)에틸)-4-벤질티오-2-옥소아제티딘,
    1-(2-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)에틸)-4-벤질티오-2-옥소아제티딘,
    N-3-(페녹시프로필)-4-벤질티오-2-옥소아제티딘, 1-(2-벤질옥시에틸)4-벤질티오-아제티딘-2-온,
    1-(2-(6-페닐헥실옥시)에틸)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2),
    1-(2-(6-(4-클로로페닐)헥실옥시)에틸)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 1),
    1-(2-(6-(4-클로로페닐)헥실옥시)에틸)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2),
    1-(2-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)에틸)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 1),
    1-(2-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)에틸)-4-벤질술피닐-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2),
    4-벤질술피닐-1-(3-페녹시프로필)아제티딘-2-온(디아스테레오머 1),
    4-벤질술피닐-1-(3-페녹시프로필)아제티딘-2-온(디아스테레오머 2),
    1-(2-벤질옥시에틸)-4-벤질술피닐-아제티딘-2-온(디아스테레오머 1),
    1-(2-벤질옥시에틸)-4-벤질술피닐-아제티딘-2-온(디아스테레오머 2),
    4-메틸티오-1-(3-페녹시프로필)아제티딘-2-온,
    4-메틸술피닐-1-(3-페녹시프로필)아제티딘-2-온,
    1-(2-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)에틸)-4-(4-에톡시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘,
    1-(2-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)에틸)-4-(4-에톡시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 1) 및
    1-(2-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)에틸)-4-(4-에톡시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2)로부터 선택된 화학식 I의 화합물
  23. 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 제약 조성물.
  24. 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  25. 아테롬성 동맥경화증 치료용 의약을 제조하는데 있어서 화학식 I의 화합물의 용도.
  26. 당뇨병, 고혈압, 협십증, 후 허혈, 재관류, 류마티스성 관절염, 졸증, 심근 경색, 재관류 상해, 패혈증, 및 급성 및 만성 염증, 알츠하이머 질병와 같은 뇌의 염증성 질환, 정신 분열증과 같은 신경정신 질환, 및 건선을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도.
  27. 치료적 유효량의 효소 억제제를 사용하여 치료를 요하는 환자를 치료하는 것을 포함하는 효소 Lp-PLA2의 활성과 연관된 질병의 치료 방법.
  28. 제27항에 있어서, 질병 상태가 단세포, 거대 세포 또는 림프구의 증가와 연관된 것인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 질병 상태가 리소포스파티딜콜린 및 산화된 유리 지방산의 형성과 연관된 것인 방법.
  30. 제27항에 있어서, 질병 상태가 Lp-PLA2활성과 관련된 지질 과산화와 연관된 것인 방법.
  31. 제27항에 있어서, 질병 상태가 내피성 기능 장애와 연관된 것인 방법.
  32. 치료를 위해 항과지질제, 아테롬성 항동맥경화증제, 항당뇨제, 항앙기나제, 항염제 또는 항고혈압제로부터 선택된 추가의 치료적 활성제와 배합된 제1항, 8항 또는 1항 기재의 화학식 I의 화합물.
  33. (A) 수소화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 적절한 염기의 존재 하 -10 내지 0℃의 테트라히드로푸란(THF)와 같은 알킬화 용매에서 화학식 II의 아제티돈을 화학식 III의 알킬화제로 처리하고,
    <화학식 II>
    (상기 식 중, n, R1, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    L1CR4R5XY
    (상기 식 중, Z는 할로겐과 같은 적절한 이탈기이고, R4및 R5중 하나는 수소이고, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같음)
    (B) 화학식 VIII의 화합물을 25℃ 온도의 적절한 알킬화 조건 하에서 화학식 IX의 알킬화제로 처리하고,
    <화학식 VIII>
    (상기 식 중, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같음)
    <화학식 IX>
    R3Z
    (상기 식 중, R3및 Z은 상기 정의된 바와 같음)
    (C) X가 CONR6(CH2)m, CONR6X2, CONR6O(CH2)m 또는 CONR6OX2인 경우, 에틸클로로포르메이트 또는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)와 같은 활성화제의 존재 하에, -10 내지 20℃ 범위 온도의 클로로포름 또는 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매에서 화학식 IV의 산을 화학식 V의 아민 또는 화학식 VI의 히드록실아민으로 처리하고,
    <화학식 IV>
    (상기 식 중, Z, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같음)
    <화학식 V>
    NHR6X5Y
    <화학식 VI>
    NH2OX5Y
    (상기 식 중, X5는 (CH2)m또는 X2이고, m, R6, Y 및 X2는 상기 정의된 바와 같음)
    (D) X가 COO(CH2)m또는 COOX2인 경우, 촉매량의 메톡시화나트륨 및 알코올의 존재 하의 톨루엔 중에서 가열시키는 것과 같이 트랜스에스테르화 반응 조건으로서 당업계에 공지된 조건을 사용하여 화학식 VII의 메틸에스테르를 트랜스에스테르화 반응시키고,
    <화학식 VII>
    (상기 식 중, Z, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같음)
    (E) X가 COO(CH2)m또는 COOX2인 경우, 화학식 IV의 화합물을 알코올 YX5OH 또는 그의 활성화된 유도체, 예를 들어 토실레이트로 처리하고, 그리고
    (F) 연결기 X가 에테르 관능을 포함하는 경우, 화학식 VIII의 화합물을 표준 에테르 형성 조건 하에서 화학식 IX의 화합물로 처리하는 것
    <화학식 VIII>
    (상기 식 중, Z, R1, R2, R3, R4, R5및 X2는 상기 정의된 바와 같음)
    <화학식 IX>
    L3(CH2)qY
    (상기 식 중, L2및 L3중 하나는 할로겐 또는 트리플레이트 또는 토실레이트와 같은 다른 적절한 이탈기이고, 다른 하나는 OH 또는 그의 적절한 염이고, p 및 q는 상기 정의된 바와 같음)
    을 포함하는 제1항 기재의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
  34. 실시예 1 내지 350 중 하나에 기재된 것인 화학식 I의 화합물.
KR1019970709952A 1995-07-01 1996-06-20 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 아제티디논 유도체 KR19990028630A (ko)

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