SK178497A3 - Azetidinone derivatives, method for producing the same, pharmaceutical composition containing same and their use - Google Patents

Azetidinone derivatives, method for producing the same, pharmaceutical composition containing same and their use Download PDF

Info

Publication number
SK178497A3
SK178497A3 SK1784-97A SK178497A SK178497A3 SK 178497 A3 SK178497 A3 SK 178497A3 SK 178497 A SK178497 A SK 178497A SK 178497 A3 SK178497 A3 SK 178497A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
oxoazetidin
azetidin
acetamide
diastereoisomer
oxo
Prior art date
Application number
SK1784-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Dashyant Dhanak
Deirdre M B Hickey
Robert J Ife
Colin A Leach
David G Tew
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9513442.5A external-priority patent/GB9513442D0/en
Priority claimed from GBGB9515056.1A external-priority patent/GB9515056D0/en
Priority claimed from GBGB9515206.2A external-priority patent/GB9515206D0/en
Priority claimed from GBGB9516985.0A external-priority patent/GB9516985D0/en
Priority claimed from GBGB9525132.8A external-priority patent/GB9525132D0/en
Priority claimed from GBGB9608650.9A external-priority patent/GB9608650D0/en
Priority claimed from GBGB9608651.7A external-priority patent/GB9608651D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK178497A3 publication Critical patent/SK178497A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Azetidinónové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu určitých nových monocyklických β-laktámových látok, spôsobu ich prípravy, medziproduktov užitočných na ich prípravu, farmaceutických zmesí, ktoré ich obsahujú ich použitia pri terapii, zvlášť na liečenie aterosklerózy .
Doterajší stav techniky
Lipoproteínová asociovaná fosfolipáza A2 (Lp-PLA2). V patentovej prihláške VO 95/00649 (SmithKline Beecham plc) je opísaná sekvencia enzýmu, jeho izolácia a čistenie, izolované nukleové kyseliny kódujúce enzým, rekombinantné hostiteľské bunky transformované s DNA kódujúcou enzým. Navrhované terapeutické použitie inhibítorov enzýmu zahrnovalo aterosklerózu, cukrovku, reumatickú artritídu, mŕtvicu, infarkt myokardu, reperfúzne poškodenie a akútny a chronický zápal. Neskoršia patentová prihláška (VO 95/09921, Icos Corporation) a príbuzná publikácia v Náture (Tjoelker a spol., vol. 374, 6. apríl 1995, 549) opisujú rovnaký enzým, hoci ho nazývajú menom Platelet Activating Factor Acetyl Hydrolase (PM acetylhydroláza) a navrhujú, že môže mať účinnosť ako terapeutický proteín na reguláciu patologických zápalových j avov.
£
Lp-PLA2 je zodpovedný za konverziu fosfatidylcholínu na lyzofosfatidylcholín počas konverzie lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL) na jeho oxidovanú formu. Je známe, že tento enzým hydrolyzuje sn-2 ester oxidovaného fosfatidylcholínu, čím poskytuje lyzofosfatidylcholín a oxidačné modifikovanú mastnú kyselinu. Obidva produkty pôsobenia Lp-PLA2 sú biologicky aktívne s lyzofosfatidylcholínom, zložkou oxidovaného LDL, známou ako silný chemoatraktant pre obehové monocyty. Preto sa predpokladá, že lyzofosfatidylcholín hrá významnú úlohu pri ateroskleróze tým, že je zodpovedný za nahromadenie buniek naplnených cholesterolovým esterom v artériách. Preto by sa čakalo, že inhibícia Lp-PLA2 enzýmu zastaví vývoj týchto makrofágmi obohatených lézií (inhibíciou tvorby lyzofosfatidylcholínu a oxidovaných voľných mastných kyselín) a tak bude užitočná na liečenie aterosklerózy.
Zvýšený obsah lyzofosfatidylcholínu oxidačné modifikovaného sa tiež sa tiež považuje za zodpovedný za endotelovú disfunkciu pozorovanú u pacientov s aterosklerózou. Inhibítory Lp-PLA2 sa preto ukázali ako výhodné na liečenie tohto javu. Lp-PLA2 inhibítor by tiež mohol nájsť uplatnenie pri iných chorobných stavoch, ktoré vykazujú endotelovú disfunkciu, vrátane cukrovky, vysokého tlaku, angíny pektoris a po ischémii a reperfúzii.
Lp-PLA2 inhibítory tiež môžu mať všeobecné uplatnenie pri akejkoľvek poruche, ktorá zahrnuje aktivované monocyty, makrofágy alebo lymfocyty, pretože všetky tieto typy buniek prejavujú Lp-PLA2- Príklady takýchto porúch zahrnujú psoriázu .
Lp-PLA2 inhibítory tiež môžu mať všeobecné uplatnenie pri akejkoľvek poruche, ktorá zahrnuje peroxidáciu lipidu v spojení s Lp-PLA2 aktivitou, čím produkuje dva škodlivé produkty, lyzofosfatidylcholín a oxidačné modifikované mastné kyseliny. Takéto stavy zahrnujú vyššie zmienené stavy aterosklerózu, cukrovku, reumatickú artritídu, mŕtvicu, zápalové stavy mozgu, ako napríklad Alzheimerova choroba, infarkt myokardu, reperfúzne poškodenie, sepsa a akútny . ŕ a chronický zápal. Ďalšie takéto stavy zahrnujú rôzne neuropsychiatrické poruchy, ako napríklad schizofrénia (pozri
Psychopharmacology Bulletin, 31. 159 až 165, 1995).
Našiel sa teraz rad látok, o ktorých sa zistilo že pôsobia ako inhibítory Lp-PLA^.
Podstata vynálezu
Podlá toho, tento vynález poskytuje látku so vzorcom (I):
RZ-R3 (I) θ 'cr4r5—-X-Y kde r! a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je každý vybraný z vodíka, halogénu alebo C/^gxalkylu;
A C '
R“4 a R , ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je každý vybraný z vodíka, C^-g^alkylu, C(2_6)alkenylu, arylu, aryl(C14)alkylu a heteroaryl(C14)alkylu, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný, alebo a R$ môžu byť spojené a tvoriť zvyšok (C-^yjcykloalkylového kruhu;
X je spojovacia skupina;
Y je volitelne substituovaná arylová skupina;
Q
Z je kyslík a R je C^_g) alkyl, C(g_g) cykloalkyl,
C(3_8)cykl°alkylC(i_6)alkyl, heteroaryl, heteroaryl(C14)alkyl, aryl, alebo aryl(C14)alkyl, z ktorých každý môže byť volitelne substituovaný, alebo Z je S(0)n, v ktorom n je 0, α alebo 2 a R je C(-£_g)alkyl, C(3_g)cykloalkyl, C(3_g)CykloalkylC^-g^alkyl, aryl, aryl(C14)alkyl, heteroaryl alebo heteroaryl(C-^ 4)alkyl, z ktorých každý môže byť volitelne substituovaný; a s vylúčením zlúčenín v ktorých:
X je priama väzba; skupina X^(CH2)m, kde X* CO, CONR^, COO, CONR^CO alebo CONR^O, kde R^ a m sú také, ako je definované vyššie; alebo CQ_12)alkylénový reťazec volitelne prerušený s X*·;
Z je S(0)n, kde n je 0, 1 alebo 2 a R^ je C^_g^alkyl, C(3_g)cykloalkyl, C(3_g)Cykl°alkylC(i_6)alkyl, aryl alebo aryl(C^_4)alkyl, z ktorých každý môže byť volitelne substituovaný ; a
R^ a R^ sú vodíky.
Vhodne je X priama väzba; skupina X^(CH2)m, kde X^ je CO, CONR6, C00, CONR6CO alebo CONR6O, kde R6 je vodík alebo C^g)alkyl a m je O alebo celé číslo od 1 do 12; skupina (X^)aX2, kde a je O alebo 1 a X2 je alkylénový reťazec prerušený a/alebo zakončený na konci priľahlom k Y jednou alebo viacerými skupinami X^ vybranými z 0, S(0)x, NR6, alkénu alebo alkínu, kde x je 0, 1 alebo 2; alebo
C(i_i2)alkylénový reťazec voliteľne prerušený s X1.
Vhodná podskupina zlúčenín so vzorcom (I) zahrnuje tie zlúčeniny, v ktorých:
(a) X je priama väzba; skupina X^(CH2)m je taká, ako je de1 O finované vyššie; skupina (X )aX je taká, ako je definované vyššie; alebo Calkylénový reťazec voliteľne prerušený s X1; Z je kyslík a R^ je C^-g^alkyl, C(3_g)cykloalkyl, C(3-8)cykloalkylC(i_6)alkyl» heteroaryl alebo heteroaryl(0^4)alkyl, aryl alebo (0^4)aryl, z ktorých každý môže byť volitelne substituovaný, alebo Z je S(0)n, kde n je 0, 1 a
alebo 2 a R je heteroaryl alebo heteroaryl (C-^_4) alkyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný;
R4 a R6 sú také, ako je definované vyššie; alebo (b) X je priama väzba; skupina X^(CH2)m je taká, ako je definované vyššie; skupina (X )&X je taká, ako je definované vyššie; alebo a C(^_i2) alkylénový reťazec voliteľne prerušený s X·*·; Z je S(0)n, kde n je 0, 1 alebo 2 a R^ je
C(i_g)alky1, C(3_g)cykloalkyl, C(3_g)CykloalkylC(1_6)alkyl, aryl alebo aryl(^,4)alkyl, z ktorých každý môže byť volitelne substituovaný;
R4 a R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je každé vybrané z vodíka, C(i_g)alkylu, C(2_0alkenylu, arylu, aryl(C^_4)alkylu a heteroaryl(C1_4)alkylu, z ktorých každý môže byť volitelne substituovaný, alebo R4 a R6 môžu byť spojené a tvoriť zvyšok (C3_y)cykloalkylového kruhu, s výhradou, že R4 a R5 nie sú obe. vodík; alebo
-1 o (c) X je skupina (X ) X ako je definované vyššie;
Z je S(0)n, kde n je 0, 1 alebo 2 a R^ je C(^_g^alkyl, C(3_8)cykl°alkyl, C(3_ g) cykloalkylC^-g) alkyl, aryl alebo aryl (C^ ^) alkyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný ; a a R3 sú vodíky.
Zlúčeniny so vzorcom (I) sú inhibitory Lp-PLA2 a teda očakáva, že sa budú používať na liečenie aterosklerózy a ďalších chorobných stavov opísaných vyššie.
Typické príklady R a R zahrnujú vodík, bróm, metyl “17 T 7 a etyl. Vhodne sú R a R vodíky alebo jeden R a R je vo“17 >
dík a ďalší R a R je metyl (čím tvoria trans-metyl.. Výhod-1 O A ne Rx a R sú vodíky.
Typické hodnoty pre prípad keď R je aryl (C-^ ^) alkyl zahrnujú arylC^ -^alkyl. V tomto rozsahu, reprezentatívne príklady arylovej skupiny zahrnujú fenyl a naftyl. Vhodné o príklady R zahrnujú benzyl, 2-fenyletyl a 3-fenylpropyl, v každom z nich môže byť fenylový kruh voliteľne substituovaný až tromi substituentami.
Vhodné substituenty pre fenylový alebo naftylový kruh v R3 zahrnujú halogén, hydroxyl, C g) alkyl C(i_g)alkoxyl, C(i_g)alkoxykarbonyl, C(2_6)alkenyloxykarbonyl, karboxyl, karboxyC(i_g) alkyl a C(-£_g) alkoxykarbonylC(1_g^ alkyl. Výhodnejšie je R3 4-karboxybenzyl alebo jeho zodpovedajúci C(1_6)alkylový alebo alkenylový ester.
Reprezentatívne príklady arylovej skupiny pre prípad keď R3 je aryl zahrnujú fenyl a naftyl. Výhodne je arylovou skupinou voliteľne substituovaný fenyl. Vhodné substituenty pre fenylový alebo naftylový kruh zahrnujú halogén, hydroxyl, C^-g^alkyl, C(i_g)alkoxyl, C^.g^alkoxykarbonyl, karboxyC(i_g)alkyl
C(2-6)nlkenyloxykarbonyl, karboxyl, a alkoxykarbonylC^ g) alkyl.
Reprezentatívne príklady pre R3, keď R3 je C(i-8)a^kyl» C(3_8)cykloalkyl alebo C(3_gcykloalkylC(l-g)alkyl zahrnujú metyl, n-butyl, terc.butyl a n-hexyl, cyklohexyl a cyklohexylmetyl, vhodne n-butyl, terc.butyl alebo n-hexyl. Vhodné substituenty pre alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu v R zahrnujú halogén, hydroxyl, C(i_g)alkyl, C(-£_g)alkoxyl, C^_ g) alkoxykarbonyl, C^2_6)a^ kenyloxykarbonyl, karboxyl, karboxyC^g^alkyl, a C^_g)al6 koxykarbonylC(i_ g)alkyl.
Ďalšie reprezentatívne hodnoty zahrnujú heteroarylC(^_3)alkyl, výhodne heteroarylmetyl. Reprezentatívne príklady heteroarylarylovej skupiny pre použitie v R^ zahrnujú pyridyl, pyridyl-N-oxide, furanyl, tienyl a tiazolyl.
q
Vhodné substituenty pre heteroarylový kruh v R zahrnujú halogén, hydroxyl, C^.^alkyl, C^-^alkoxyl, C^1_6^alkoxykarbonyl, C(2_g^alkenyloxykarbonyl, karboxyl, karboxyC(l-6)alkyl a C(-L_6)alkoxykarbonylC(i_g)alkyl.
Možno si všimnúť, že v môže byť voliteľný substituent umiestnený na alkylovej, cykloalkylovej, arylovej a/alebo heteroarylovej časti. Výhodne je substituentom karboxyl alebo jeho C(i_6)alkylový alebo C(2_6)alkenylový esVýhodne je R^ arylC^ ^^alkyl alebo heteroarylC(-£_3)alkyl, výhodnejšie arylC(-L_3)alkyl, najvýhodnejšie benzyl, ktorý môže byť voliteľne substituovaný, zvlášť karboxylovou skupinou alebo jej C(i_g)alkylovým alebo C(2_0alkenylovým esterom.
Výhodne Z je S(0)n. Výhodne n je 1 alebo 2, výhodnejšie 1.
q
Výhodne je S(O)nR voliteľne substituovaný benzylsulfinyl, výhodnejšie 4-karboxybenzylsulfinyl alebo jeho C(i_6)alkylový alebo C(2_g)alkenylový ester.
Reprezentatívne príklady R4* a R^ ako alkylová skupina zahrnujú metyl, etyl a propyl. Reprezentatívne príklady C(2-6)alkenyloveJ skupiny zahrnujú alyl.
Reprezentatívne príklady (C3_7)cykloalkylového kruhu zahrnujú cyklopropyl. Reprezentatívne príklady aryl(C^_4)alkylu a heteroaryl (C^^Jalkylu zahrnujú benzyl a fúrylmetyl. Reprezentatívne príklady R4 a R^, ak je to aryl alebo aralkyl, zahrnujú fenyl a benzyl. Vhodne sú R4 a oba vodíky alebo R4 je vodík a R^ metyl.
Reprezentatívne príklady X zahrnujú CO(CH2)m,
CONH(CH2)m, COO(CH2)m, CONHCO (CH2) m , C0NH0(CH2)ni a C(1_12)alkylén. Výhodne je X^ CO alebo CONR^, výhodnejšie CONH. Výhodne jeml, 2, 5, 6, 7 alebo 9, výhodnejšie 6.
Ί
Ďalšie reprezentatívne príklady X zahrnujú X4 (CH2) pCH=CH (CH2) q , X4 (CH2) pOC (CH2) q alebo X4(CH2) (0)r(CH2) (o)s, v ktorom X4 je priama väzba alebo s? * ~
CONR , p je celé číslo od 1 do 12, q je 0 alebo celé číslo od 1 do 12 tak, že p+q s 12, vhodne ^6, r je 0 alebo 1 a s je 1 alebo r jelasjeO, s výhradou, že ak r a s sú oba 1, potom q ä 1. Vo výhodných príkladoch tejto podtriedy látok je X CONR6(CH2)4C=C alebo (CH2)0(CH2)6.
Výhodné príklady X zahrnujú CONH(CH2)g, CONR6(CH2)4C=C a (CH2)0(CH2)6.
Vhodne je Y benzénový kruh, voliteľne substituovaný jedným až troma ďalšími substituentami. Vhodné substituenty zahrnujú halogén, hydroxyl, C^-g^alkyl a C^ -^alkoxyl. Výhodne je Y fenyl voliteľne substituovaný halogénom.
Užitočné kombinácie substituentov pre látky so vzorcom a), ktoré sú ako príklady v tomto dokumente sú sumarizované v nasledujúcej tabuľke:
R3 R4 R5 X
4-karboxyl vodík metyl conh(ch2)6
benzylsulf inyl
5-karboxyfurán- 2- vodík vodík conh(ch2)6
metyIsulfinyl
benzylsulf inyl vodík vodík (ch2)o(ch2)6
benzylsulfinyl vodík vodík C0NRó(CH2)4C=C
Zistilo sa, že látky so vzorcom (I), v ktorých ski
RJ obsahuje karboxylový substituent majú všeobecne zvýšenú aktivitu proti cieľovému enzýmu v modeloch in vivo, zvlášť vynikajúcu schopnosť inhibovať v plaku asociovaný Lp PLA2· V takomto štúdiu sa však zistilo, že takéto látky majú lepšie farmakokinetické vlastnosti, ak sa počiatočné podávajú ako alkylesterové alebo alkenylesterové pro-liečivo. Esterová skupina sa potom rýchlo hydrolyzuje v pečeni, čím uvoľňuje voľný karboxyl. Všeobecne látky s a-metyl substituentom, teda tie, v ktorých jeden z R4/R3 je metyl, sú silnej8 šie než zodpovedajúce bez-metylové látky.
Odborník si ľahko všimne, že C-4 β-laktámového kruhu je chirálnym centrom, ktoré spôsobuje vznik prítomnosti stereoizomérov. Tento vynález zahrnuje všetky takéto stereoizoméry. Ďalšie chirálne centrum sa zavedie, ak R4 a R3 nie sú rovnaké. To umožňuje vznik existencie extra-stereoizomérov. Tento vynález zahrnuje všetky takéto stereoizoméry.
Ďalej si odborník lahko všimne, že v látkach so vzorcom (I). v ktorých n je 1, teda sulfoxidových látkach, prítomnosť skupiny SO zavedie dodatočné chirálne centrum do molekuly, a preto umožňuje vznik existencie extra-stereoizomérov. Tento vynález zahrnuje všetky takéto stereoizoméry.
Vo výhodných látkach so vzorcom (I) sú absolútne konfigurácie C-4 a SO skupiny R a S. Vo výhodných látkach so vzorcom (I), kde R4 = H, R3 = Me, absolútna konfigurácia na α-uhlíku (na ktorý je pripojený R^) je S.
Pri používaní v tomto dokumente zahrnuje pojem alkyl a podobný pojem alkoxyl všetky izoméry s priamym a rozvetveným reťazcom. Reprezentatívne príklady zahrnujú metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, sek.butyl, izo-butyl, n-butyl, n-pentyl a n-hexyl.
Vhodné substituenty pre alkylovú skupinu zahrnujú, napríklad halogén, kyanoskupinu, azidoskupinu, nitroskupinu, karboxyl, C^^^alkoxykarbonyl, karbamoyl, mono- alebo di-(CQ-g) ) alkylkarbamoyl, sulf oskupinu, sulfamoyl, monoalebo di-(C^_g^ )alkylsulfamoyl, aminoskupinu, mono- alebo di-(C^-g))alkylaminoskupinu, acylamninoskupinu, ureidoskupinu, (C(i_6) )alkoxykarbonylamino, 2,2,2-trichlóroet^>xykarbonylaminoskupinu, aryl, heterocyklyl, hydroxyl, (C(i_g))alkoxyl, acyloxyskupinu, oxoskupinu, acyl, 2-tienoyl, (C(i_6))alkyľtio, (c(1_6))alkylsulfinyl, (c(i_6))alkylsulfonyl, hydroxyiminoskupinu, (C^_g^)alkoxyiminoskupinu, hydrazinoskupinu, hydrazonoskupinu, benzohydroximoyl, guanidinoskupinu, amidinoskupinu a iminoalkylaminoskupinu.
Pri používaní v tomto dokumente zahrnuje pojem aryl, ak to nie je definované inak, fenyl alebo naftyl voliteľne substituovaný s jedným až piatimi, výhodne jedným až tromi substituentami.
Vhodné substituenty pre arylovú skupinu zahrnujú, napríklad halogén, kyanoskupinu, )alkyl, (C3_-y)cykloalkyl, alkoxyl, halogén (C alkyl, hydroxyl, aminoskupinu, mono- alebo di-)alkylaminoskupinu, acylaminoskupinu, nitroskupinu, karboxyl, alkoxykarbonyl, C(i_6)alkenyloxykarbonyl, C^_g^alkoxykarbonyl(C(i_g))alkyl, )alkylkarbonyloxyskupinu, karboxy(C^-£_g) )alkyloxyskupinu, C^g^akylkarbonyloxyskupinu, )alkyltioskupinu, CQ_6)alkylsulfinyl, C(i_^)alkylsulfonyl, sulfamoyl, mono- a di-(C^_g^ )-alkylsulfamoyl, karbamoyl, monoa di- )alkylkarbamoyl, a heterocyklyl.
Pri používaní v tomto dokumente zahrnuje pojem heteroaryl jednoduché a kondenzované kruhy, každý kruh vhodne obsahuje do štyroch, výhodne 1 alebo 2 heteroatómy, vybrané z kyslíka, dusíka a síry. Každý kruh môže mať od 4 do 7, výhodne 5 alebo 6, atómov kruhu. Kondenzované heteroarylové kruhy môžu zahrnovať karbocyklické kruhy a potrebujú obsahovať len jeden heteroarylový kruh. Vhodné kondenzované heteroarylové kruhy zahrnujú bicyklické systémy.
Pri používaní v tomto dokumente, zahrnuje pojem heterocyklyl zahrnuje aromatické a ne-aromatické jednoduché alebo kondenzované kruhy obsahujúce do štyroch hetero-atómov v kruhu vybraných z kyslíka, dusíka a síry a voliteľne substituovaný s jedným až tromi substituentami. Vhodné heterocyklické kruhy obsahujú od 4 do 7, výhodne 5 až 6, atómov kruhu. Kondenzovaný heterocyklický kruhový systém môže zahr£ novať karbocyklické kruhy a potrebuje obsahovať len jeden heterocyklický kruh.
Ak je heteroarylová alebo heterocyklylová skupina substituovaná, môže mať do troch substituentov. Vhodné takéto substituenty zahrnujú skôr zmienené substituenty pre arylovú skupinu ako aj oxo-skupinu.
Pri používaní v tomto dokumente, zahrnuje pojem halogén a halo fluór, chlór, bróm a jód a fluóro, chlóro, brómo a jódo.
Výhodné látky so vzorcom (I) zahrnujú:
[ 6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidín1- yl)propiónamid, konkrétne diastereoizoméry lb, la a 2b, zvlášť izomér 2b;
(a-S,4-R,SS)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-[4-karboxybenzylsulfinyl]-2-oxoazetidín-l-ylpropiónamid a zodpovedajúci alylester;
(+/-)-N-(6-[4-chlórfenyl]hex-l-yl)-4-(3-furylmetylsulfinyl)-2-oxoazetidín-l-ylacetamid (diastereomér 2);
(+/-)-N-(6-[4-chlórfenyl]hexyl)]-4-(5-metoxykarbonyl-2-furylmetylsulfinyl)-2-oxoazetidín-l-ylacetamid (diastereomér 2) ;
N-[6-(4-fluórfenyl)hex-l-yl]-4-(5-alyloxykarbonylfurán-2metyltio)-2-oxoazetidín-l-ylacetamid;
N-(6-(4-fluórfenyl)hex-l-yl]-4-(5-karboxyfurán-2-metylsulfinyl)-2-oxoazetidín-l-ylacetamid (diastereomér 2) a jeho zodpovedajúce alyl a metyl estery;
N-(6-(4-chlórfenyl)hexyl)-4-(5-karboxyfurán-2-metylsulfinyl2- oxoazetidín-l-yl)acetamid (Diastereomér 2) a jeho zodpovedajúce alyl a metyl estery.
N-[6-(4-chlórfenyl)hexyl]-[4-(4-karboxymetylfenoxy)-2-oxoazetidín-l-yl]acetamid;
N-[6-(4-chlórfenyl)hexyl]-[4-(2-fluórfenoxy-2-oxo-azetidin1-yl)acetamid;
N-[6-(4-chlórfenyl)hexyl]-[4-(4-alyloxykarbonyl-metylfenoxy) -2-oxo-azetidín-l-yl]acetamid;
1-(2-(6-(4-chlórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-benzylsulfinyl-2oxoazetidín (diastereoizomér 2);
ŕ
1-(2-(6-(4-fluórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-(4-etoxykarbonylbenzylsulfinyl-2-oxoazetidín (diastereoizomér 2); a 1-(2-(6-(4-fluórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-benzylsulfinyl-2oxoazetidín (diastereoizomér 2).
Výhodnejšie látky zahrnujú;
N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidín-l-yl)propiónamid, konkrétne diastereoizoméry lb, la a 2b, zvlášť izomér 2b(l);
(a-S,4-R,SS)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-[4-karboxybenzylsulf inyl] -2-oxoazetidín-l-ylpropiónaniid a zodpovedajúci alylester;
N-(6-(4-fluórfenyl)hex-l-yl]-4-(5-karboxyfurán-2-metylsulfinyl)-2-oxoazetidín-l-ylacetamid (diastereomér 2) a jeho zodpovedajúce alyl- a metyl-estery;
N-(6-(4-chlórfenyl)hexyl)-4-(5-karboxyfurán-2-metylsulfinyl2-oxoazetidín-l-yl)acetamid (Diastereomér 2) a jeho zodpovedajúce alyl a metyl estery.
1-(2-(6-(4-fluórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-benzylsulfinyl-2oxoazetidín (Diastereoizomér 2);
1-(2-(6-(4-fluórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-(4-etoxykarbonylbenzylsulfinyl-2-oxoazetidín (diastereoizomér 2); a 1-(2-(6-(4-chlórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-benzylsulfinyl-2oxoazetidín (diastereoizomér 2).
Pretože látky podlá tohto vynálezu, konkrétne látky so vzorcom (I) sú určené na použitie vo farmaceutických zmesiach, rozumie sa, že sa všetky poskytujú vo v podstate čistej forme, napríklad v najmenej 50 % čistote, vhodnejšie najmenej 75 % čistote a výhodne najmenej 95 % čistote (% sú uvedené na základe hmotnosti). Znečistené prípravky látok so vzorcom (I) sa môžu použiť na prípravu čistejších foriem použitých vo farmaceutických zmesiach. Hoci čistota medziproduktových látok podlá tohto vynálezu je menej kritická, lahko možno pochopiť, že v podstate čistá forma je výhodná tak, ako to platí pre látky so vzorcom (I). Keď je to možné, sú látky podľa tohto vynálezu výhodne získané v kryštalickej forme.
, £
Ak sa niektorá z látok podlá tohto vynálezu nechá kryštalizovať alebo rekryštalizovať z organických rozpúšťadiel, môže rozpúšťadlo kryštalizácie byť prítomné v kryštalickom produkte. Tento vynález zahrnuje v svojom rozsahu aj takéto solváty. Podobne môžu byť niektoré z látok podľa tohto vynálezu kryštalizované alebo rekryštalizované z rozpúšťadiel obsahujúcich vodu. V takýchto prípadoch sa môže tvoriť hydratačná voda. Tento vynález zahrnuje vo svojom rozsahu stechiometrické hydráty ako aj látky obsahujúce pre12 menlivé množstvá vody, ktoré sa môžu tvoriť procesmi, ako je napríklad lyofilizácia. Okrem toho môžu rôzne podmienky kryštalizácie viesť ku tvorbe rôznych polymorfných foriem kryštalických produktov. Tento vynález zahrnuje vo svojom rozsahu všetky polymorfné formy látok so vzorcom (I).
Látky podľa tohto vynálezu sú inhibítormi enzýmu lipoproteínovej asociovanej fosfolipázy A2 (LP-PLA2) a teda sa predpokladá, že sa použijú v terapii, konkrétne na liečenie aterosklerózy. Preto v ďalšom aspekte tento vynález poskytuje látky so vzorcom (I) na použitie v terapii.
Látky so vzorcom (I) sú inhibítormi produkcie lyzofosfatidylcholínu pomocou Lp-PLA2 a preto môžu mať tiež všeobecnú aplikáciu pri akejkoľvek poruche, ktorá zahrnuje endotelovú disfunkciu, napríklad ateroskleróze, cukrovke, vysokom tlaku, angíne pektoris a následkov po ischémii a reperfúzii. Okrem toho môžu látky so vzorcom (I) mať všeobecné uplatnenie pri akejkoľvek poruche, ktorá zahrnuje peroxidáciu lipidu v spojení s enzýmovou aktivitou, napríklad okrem stavov ako sú napríklad ateroskleróza a cukrovka, ďalších stavov, ako sú napríklad reumatická artritída, mŕtvica, zápalové stavy mozgu, ako napríklad Alzheimerova choroba, infarkt myokardu, reperfúzne poškodenie, sepsa a akútny a chronický zápal. Ďalšie takéto stavy zahrnujú rôzne neuropsychiatrické poruchy, ako napríklad schizofrénia (pozri Psychopharmacology Bulletin, 31. 159-165, 1995).
Ďalšie aplikácie zahrnujú akúkoľvek poruchu, ktorá zahrnuje aktivované monocyty, makrofágy alebo lymfocyty, pretože všetky tieto bunkové typy prejavujú Lp-PLA2- Príklady takýchto porúch zahrnujú psoriázu.
Preto tento vynález z ďalšieho aspektu poskytuje spôsob liečenia chorobných stavov spojených s aktivitou enzýmu Lp-PLA2, ktorý zahrnuje liečenie pacientov, ktorý to potrebujú terapeuticky účinným množstvom inhibítora enzýmu. Chorobný stav môže byť spojený so zvýšeným zasiahnutím monocytov, makrofágov alebo lymfocytov; s tvorbou lyzofosfatidylcholínu a oxidovaných voľných mastných kyselín; s peroxidáciou lipidov v spojení s Lp PLA2 aktivitou; alebo s endote13 lovou disfunkciou.
Látky podľa tohto vynálezu môžu sa tiež použiť na liečenie vyššie zmienených chorobných stavov v spojení s antihyperlipidemickými alebo anti-aterosklerotickými alebo antidiabetickými alebo anti-angínovými alebo anti-zápalovými alebo anti-hypertenznými činidlami. Príklady vyššie uvedených činidiel zahrnujú inhibítory syntézy cholesterolu, ako sú napríklad statíny, anti-oxidanty ako napríklad probucol, senzibilizátory inzulínu, antagonistické látky kalciového kanálika a anti-zápalové liečivá, ako napríklad NSAD.
Pri terapeutickom použití sa látky podľa tohto vynálezu obvykle podávajú v štandardných farmaceutických zmesiach. Preto tento vynález poskytuje v ďalšom aspekte farmaceutickú zmes, ktorá obsahuje látku so vzorcom (I) a farmaceutický prijateľný nosič.
Vhodné farmaceutické zmesi zahrnujú zmesi, ktoré sú upravené pre orálne alebo parenterálne podávanie alebo ako čapíky.
Látky so vzorcom (I), ktoré sú aktívne pri orálnom podávaní, sa môžu pripraviť ako kvapaliny, napríklad sirupy, suspenzie alebo emulzie, tablety, kapsule a pastilky.
Kvapalné prípravky budú všeobecne pozostávať zo suspenzie alebo roztoku tejto látky alebo jej farmaceutický prijateľnej soli vo vhodnom kvapalnom nosiči(čoch), napríklad etanole, glyceríne, nevodnom rozpúšťadle, napríklad polyetylénglykole, olejoch, alebo vode so suspenzačným činidlom, konzervačnou látkou, príchuťou alebo farbiacim činidlom .
ŕ.
Zmes vo forme tablety sa môže pripraviť pomocou akéhokoľvek vhodného farmaceutického nosiča(čov) rutinne používaného na prípravu tuhých prípravkov. Príklady takýchto nosičov zahrnujú stearát horečnatý, škrob, laktózu, sacharózu a celulózu.
Zmes vo forme kapsuly sa môže pripraviť pomocou rutinných postupov zapúzdrenia. Napríklad sa môžu pripraviť pelety obsahujúce aktívnu zložku za použitia štandardných nosičov a potom sa môžu plniť do tuhej želatínovej kapsuly; al14 ternatívne sa môže pripraviť disperzia alebo suspenzia za použitia vhodného farmaceutického nosiča(čov), napríklad vodných gúm, celulóz, kremičitanov alebo olejov a disperzia alebo suspenzia sa potom plní do mäkkej želatínovej kapsuly.
Typické parenterálne zmesi pozostávajú z roztoku alebo suspenzie látky so vzorcom (I) v sterilnom vodnom nosiči alebo parenterálne prijateľnom oleji napríklad polyetylénglykole, polyvinylpyrolidóne, lecitíne, podzemnicovom oleji alebo sézamovom oleji. Alternatívne sa môže roztok lyofilizovať a potom rekonštituovať s vhodným rozpúšťadlom tesne pred podávaním.
Typické čaplkové prípravky obsahujú látku so vzorcom (I), ktorá je pri tomto spôsobe podávania aktívna, so spojivom a/alebo mastiacim činidlom, ako sú napríklad polymérne glykoly, želatíny alebo kakaové maslo alebo iné rastlinné alebo syntetické vosky alebo tuky s nízkou teplotou topenia.
Výhodne je táto zmes v jednotkovej dávkovej forme, ako sú napríklad tablety alebo kapsuly.
Každá dávková jednotka pre orálne podávanie obsahuje výhodne od 1 do 500 mg (a pre parenterálne podávanie obsahuje výhodne od 0,1 do 25 mg) látky so vzorcom (I).
Denný dávkový režim pre dospelého pacienta môže byť napríklad orálna dávka medzi 1 mg a 1000 mg, výhodne medzi 1 mg a 500 mg, alebo intravenózna, subkutánna, alebo intramuskulárna dávka medzi 0,1 mg a 100 mg, výhodne medzi 0,1 mg a 25 mg, látky so vzorcom (I), látka sa podáva 1 až 4 krát za deň. Vhodne sa budú látky podávať počas istej doby súvislého liečenia, napríklad počas týždňa alebo dlhšie.
(L
Látky so vzorcom (I) sa môžu pripraviť z vhodných východiskových materiálov upravením postupov syntézy dobre známych v tejto oblasti. Vhodný proces zahrnuje opracovanie azetidónu so vzorcom (II):
ZR' (II) v ktorom:
n, R1, R2 a sú také, ako je definované vyššie;
s alkylačným činidlom so vzorcom (III):
L1CR4R5XY (III) v ktorom L1 je vhodná odchádzajúca skupina, napríklad s halogén alebo trifluórmetánsulfónan; a
R4, R^, X a Y sú také, ako je definované vyššie v tomto dokumente ;
v prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad hydrid sodný alebo hydroxid draselný voliteľne s kvartérnou amóniovou soľou, ako je napríklad tetrabutylamóniumbromid, vo vhodnom alkylačnom rozpúšťadle, ako je napríklad (THF) a pri teplote v rozsahu -10 až 0 °C.
Pre látky so vzorcom (I), v ktorých Z je S(0)n, sa predchádzajúca alkylačná reakcia vhodne uskutočňuje na látkach so vzorcom (II), v ktorých n je 0.
Látky so vzorcom (I), v ktorých jeden z R4 a R$ je alkyl, sa tiež môžu pripraviť zo zodpovedajúcich látok so vzorcom (I), kde aj R4 aj R^ sú vodíky, opracovaním s alkylačným činidlom za podmienok opísaných vyššie. Takéto látky sa môžu získať opracovaním látky so vzorcom (II) s alkylačným činidlom so vzorcom (III), v ktorom aj R4 aj R^ je vodík, za alkylačných podmienok ako je opísané vyššie v tomto dokumente.
Druhá alkylová skupina pre R4/R$ sa môže zaviesť opracovaním prvej získanej látky so vzorcom (I), v ktorej jeden z R4 a r5 je vodík, s alkylačným činidlom v prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad hydrid sodný, hydroxftd draselný alebo hexametyldisilazid lítny, vo vhodnom alkylačnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán (THF), a pri teplote v rozsahu -80 až 10 °C.
Látky so vzorcom (I), v ktorých Z je S(0)n a n je 1 alebo 2, sa môžu ľahko pripraviť so zodpovedajúcich látok so vzorcom (I), v ktorých n je 0 ich opracovaním s vhodným oxidačným činidlom, ako je napríklad kyselina m-chlórperoxybenzoová. Použitie chirálnych oxidačných činidiel, ako na16 príklad (+)- alebo (-)- 1,1 ’-bi-2-naftol/izo- propoxid titánu (N. Komatsu a spol., J. Org. Chem., 1993, 58, 7624 až 7626) môže poskytnúť diastereoizomérnu selektivitu, ak už nie chirálne čisté látky.
Látky so vzorcom (II), v ktorých Z je S(0)n a n je 0 sa môžu získať opracovaním 4-acetoxyazetidinónu, 4-benzoyloxyQ azetidinónu alebo 4-fenylsulfonylazetidinónu s tiolom R SH v prítomnosti zásady, ako je napríklad etoxid sodný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol pri teplote v rozsahu 0 až 5 °C. Keď sa toto nahradenie robí v prítomnosti chirálnej zásady, napríklad s chinchonidínu alebo cinchonínu, môžu sa získať enantiomérne obohatené látky (II) (J. Chem. Soc. Chem. Commun, 1982, 1324-5).
Látky so vzorcom (II) , v ktorých Z je 0 sa môžu získať opracovaním 4-acetoxyazetidinónu, 4-benzoyloxyazetidinónu q alebo 4-fenylsulfonyl-azetidinónu s fenol/alkohol ROH v prítomnosti zásady, ako je napríklad terc.butoxid draselný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad THF pri teplote v rozsahu 0 až 5 °C.
Látky so vzorcom (III) sa môžu ľahko pripraviť úpravou známych postupov syntézy, podľa konkrétnej hodnoty X. Vhodným východiskovým materiálom je príslušná substituovaná arylová látka, ktorá sa potom môže prepracovať zavedením bočného reťazca L^CR^R^X-.
Látky so vzorcom (I), v ktorých X označuje skupinu CONR6(CH2)m, CONR6X2, CONR6O(CH2)m alebo CONR6OX2, sa môžu pohodlne pripraviť opracovaním kyseliny so vzorcom (IV):
ŕ (IV)
R 3
ZR3
A— N oz 'cr4r5.—co2h v ktorom:
Z, R1, R2, a R6 také, ako je definované vyššie v tomto dokumente;
s aminom so vzorcom (V):
NHR6X5Y (V) alebo hydroxylamínom so vzorcom (VI):
nh2ox5y (VI) v ktorých X$ je (CH2)m alebo X2 a m, R^, Y a X2 sú ako je definované vyššie v tomto dokumente, v prítomnosti aktivačI neho činidla, ako je napríklad etylchlórmravčan alebo dicyklohexylkarbodiimid (DCC), vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad chloroform alebo dimetylformamid, pri teplote v rozsahu -10 až 20 °C.
Kyselina so vzorcom (IV), v ktorom jeden z R4 a je vodík sa môže získať opracovaním látky so vzorcom (II) s zodpovedajúcim 2-brómesterom, napríklad (C-£_y) alkanoát ester, za alkylačných podmienok, ako je opísané vyššie v tomto dokumente; po čom nasleduje hydrolýza takto vytvoreného medziproduktového esteru za použitia štandardných podmienok. Druhá skupina, napríklad alkylová skupina, sa môže potom zaviesť alkylovaním skôr vytvoreného monoalkylesteru.
Látky so vzorcom (I), v ktorých X označuje skupinu
Q
C00(CH2)m alebo COOX , sa môžu vhodne pripraviť transesterifikačnou reakciou z iného esteru, zvlášť metylesteru so vzorcom (VII):
(VII)
N cr‘r5—CO2CH3 v ktorom:
Z, Rl, R2, R3, R4 a R^.sú také, ako je definované vyššie v tomto dokumente;
za použitia podmienok dobre známych v tejto oblasti pre takéto reakcie, napríklad zahrievaním v toluéne v prítomnosti katalytického množstva metoxidu sodného a alkoholu.
Látka so vzorcom (VII), v ktorom jeden z R4 a je vodík, sa môže získať opracovaním látky so vzorcom (II) s metyl-2-bróm(C^_γ)alkanoátom, za alkylačných podmienok ako
- ιέ je opísané vyššie.
Alternatívne sa látka so vzorcom (I) , v ktorom X oznáO čuje skupinu COO(CH2)m alebo COOX , môže pripraviť opracovaním látky so vzorcom (IV) s alkoholom YX^OH alebo jeho aktivovaným derivátom, napríklad toluénsulfonátom.
Látky so vzorcom (I), v ktorých spájajúca skupina X obsahuje éterovú funkčnú skupinu sa môžu pripraviť vhodnou éterovou kopulačnou reakciou, napríklad opracovaním s látkou so vzorcom (VIII):
(VIII) 0 \r4r5— X2(CH2)pL2 v ktorom Z, , R2, R3, R4, R^ a X^ sú také ako je definované skôr v tomto dokumente; s látkou so vzorcom (IX):
L3(CH2)qY (IX) λ σ v ktorom jedna z L a L je halogén alebo iná vhodná odštiepitelná skupina, ako napríklad trifluórmetánsulfónan alebo toluénsulfonát a druhá je OH alebo jej vhodná soľ, a p a q sú ako je definované skôr v tomto dokumente; za štandardných podmienok tvorby éteru.
Látky so vzorcom (I), v ktorých Z je S(0)n a n je 0, sa tiež môžu pripraviť procesom, ktorý zahrnuje opracovanie látky so vzorcom (X):
SAg
R1
O 'cr4r5-x-y v ktorom R1, R2, R4, R^, X a Y sú také, ako je definované skôr v tomto dokumente;
s alkylačným činidlom so vzorcom (XI):
- 19 R^L1 (XI) α ί 4 v ktorom R a L sú také, ako je definované skôr v tomto dokumente ;
za vhodných alkylačných podmienok, napríklad v rozpúšťadle ako je napríklad acetonitril pri teplote v rozsahu 25 °C.
Látky so vzorcom (X), sa môžu získať so zodpovedajúceho 4-acetyltioazetidinónu opracovaním s dusičnanom strieborným a zásadou vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol .
Zmesi diastereoizomérnych látok so vzorcom (I) sa môžu rozdeliť na optické izoméry, ak sa to požaduje, podlá postupov dobre známych v tejto oblasti. Napríklad sulfoxidy (n=l) sa môžu rozdeliť chromatografiou a/alebo kryštalizáciou. Chirálne čisté látky sa môžu pripraviť chirálnou chromatografiou, z chirálne čistých medziproduktov alebo chirálnou syntézou použitím chirálnych činidiel alebo katalýzy. Vhodné chirálne medziprodukty sa môžu získať rozdelením izomérov alebo chirálnou indukciou alebo použitím chirálnych činidiel, zvlášť prírodných chirálnych molekúl, podlá spôsobov dobre známych odborníkom v tejto oblasti. Pre chirálnu syntézu je vodným východiskovým materiálom penicilínový derivát, ktorý má výhodnú konfiguráciu pri C-4 β-laktámového kruhu. Toto je ilustrované nasledujúcou schémou prípravy vhodných medziproduktov
Br
Br
SAc
O ll
Br .SAc (i) O3, EtOAc. -70’ '_ŕ
COO-pMB
P(OiPr)3.A^O J—{ , benzen f N^COO-pWB (ϋ) pjOMe^ N (iii) ,vod
COO-pMB kyselina
PhCH-Sr Sr, .SCH.Ph „ —f (i) KCXVMeOH, 0» <
COO-pMB (ii) HCI R“N CC
O
Br .SAg NElj. AgNO3 \<
MeOH N -COO-pMB WeCN
5-10· O
Βς SCH3PM
Dcc/Hoa
Br SCH.Ph mCPSA. CHjC^ Bf, >
► π - —tr* n.
o u
SOLPti
SCH.Ph ZfVAoOKCHjCIj a— i
->· f 1
PhíCH^gNHj R-N^^cONHJCHp.Ph ^^-N^^CONHíCHJ.Ph
R“N CONPKCHjJ.Ph
Príprava východiskového materiálu (4-metoxybenzyl-6brómpenicilinát-l-oxidu) je opísaná J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994, 179-188. Alkylový substituent (R^/R^) sa môže zaviesť v poslednej sekvencii, použitím alkylačných podmienok opísaných skôr v tomto dokumente.
Tento vynález bude teraz ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi. Relatívne konfigurácie centra v polohe C4 azetidinónu a centra alfa k dusíku azetidinónu sú neznáme v dvoch diastereoizoméroch (a a b) opísaných nižšie, ale predpokladá sa, že sú R,R/S,S (diastereoizomér a) a R,S/S,R (diastereoizomér b). Relatívne konfigurácie C4 a sulfoxidových centier sú tiež neznáme, ale predpokladá sa že sú R,R/S,S (diastereoizomér 1) alebo R,S/S,R (diastereoizomér 2). Takéto konfigurácie sa získali počiatočné róntgenovou analýzou ohraničeného počtu látok a potom sa extrapolovali na zostávajúce látky na základe ich NMR spektra. Ak to nie je špecifikované inak (napríklad izomér (-)b2), sú všetky látky racemické (napríklad diastereomér b2). Všetky látky sú prevládajúco opísané ako (diastereo)izoméry. Všetky látky sú charakterizované pomocou NMR a väčšina elementárnou analýzou a hmotnostným spektrom. Teploty topenia sú nekorigované. Izoméry a enantioméry sú označené tak, ako je opísané vyššie na uľahčenie opisu syntéz a na označenie výhodných látok.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Prípravy
4-(5-alyloxykarbonylfurán-2-metyltio)azetidin-2-ón &
a. Metyl-5-(chlórmetyl)-2-furánkarbónan
Premiešavaná zmes paraformaldehydu (25,22 g, 0,84 mol), bezvodého chloridu zinočnatého (108,06 g), a metyl-2-furánkarbónanu (100 g, 0,793 mol) sa ochladila na 15 °C (ladový kúpeľ) a za premiešavania sa prebublávala prúdom plynného HC1. Teplota sa nechala narásť na 25 až 30 °C a po 1 hodine sa zmes vyliala na zmes ľad-voda. Organická vrstva sa odseparovala a vodná vrstva sa ďalej extrahovala dichlórmetánom.
Spojené extrakty sa vysušili (MgSO4) a odparili na tmavohnedý olej. Destilácia za zníženého tlaku poskytla produkt ako bledožltú tuhú látku (72,5 g, 52 % výťažok), t.varu ( 88 “C/107 Pa) . ^-H NMR δ (DMSO-dg) 3,82 (3H, s, CH3) , 4,90 (2H, s, CH2), 6,75, 7,29 (každý IH, d, furán-H)
b. Metyl-5-(acetyltiometyl)-2-furánkarbónan
Metyl-(5-chlórmetyl)-2-furánkarbónan (50 g, 0,286 mol) sa rozpustil v suchom dimetylformamide (300 ml) a za premiešavania sa pridal tioacetát draselný (32,68 g, 0,286 mol). Počiatočný vývoj tepla sa riadil chladením (ľadový kúpeľ), potom sa reakčná zmes nechala stáť pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa opracoval s vodou a dôkladne sa extrahoval éterom. Spojené extrakty sa vysušili (MgSO4), odparili a čistili bleskovou chromatografiou (silikagél, etylacetát/petroléter), čím poskytli produkt ako olej (40,9 g, 67 % výťažok). NMR δ (CDC13) 2,36 (3H, s, CH3CO), 3,88 (3H, s, CH3O), 4,16 (2H, SCH2), 6,36, 7,09 (každý IH, d, furán-H)
c. 4-(5-(alyloxykarbonyl)furán-2-metyltio)azetidin-2-ón
Terc.butoxid draselný (12,77 g, 0,114 mol) sa premiešaval v alylalkohole (60 ml), kým sa nezískal úplný roztok. Potom sa pridal metyl 5-(acetyltiometyl)furánkarbónan (22,17 g, 0,104 mol) v alylalkohole (60 ml), a po 2 hodinách sa zmes ochladila (ľadový kúpeľ) a po kvapkách sa počas 20 minút pridal roztok 4-acetoxyazetidin-2-ónu (13,36 g, 0,104 mol) v suchom tetrahydrofuráne (100 ml). Po ďalších 30 minú£ tach sa chladiaci kúpeľ odstránil, potom sa zmes premiešavala počas 3 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa opracoval so solankou a extrahoval sa etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušili (MgSO4) a odparili, čím poskytli produkt ako bledožltý olej (22,5g, 81 % výťažok). 1H NMR δ (CDC13) 2,87 (IH, m, H3a), 3,43 (IH, m, H3b), 3,89 (2H, m, SCH2), 4,79 (2H, m, CH2O), 4,94 (IH, m, H4), 5,38 (2H, m, CH2CH-), 6,01 (IH, m, CHCH2), 6,33, 7,13 (každý IH, d, furán-H), 6,74 (IH, NH)
4-(2-fluórfenoxy)azetidin-2-ón
Roztok 2-fluórfenolu (4,5 g, 40 mmol) a 18-crown-6 (5 mg) v suchom THF (100 ml) sa opracoval terc.butoxidom draselným (4,5 g, 40 mmol) a pridal sa roztok 4-benzyloxyazetidin-2-ónu (7,7 g, 40 mmol) v suchom THF. Zmes sa premiešavala počas 1 hodiny a reakcia sa zastavila s vodnou kyselinou citrónovou a etylacetátom. Organická vrstva sa oddelila, premyla sa solankou, vysušila sa (Na2S04) a odparila sa. Rozotretím so zmesou éter/prebytok n-hexánu a filtráciou sa získala látku z názvu tohto príkladu ako tuhá látka (5,8 g, 80 %) t.t. 95 až 96 °C ΧΗ NMR δ (CDC13) 3,17 (1H, dd), 3,34 (1H, m), 5,66 (1H, m), 6,59 (1H, bs), 6,93 - 7,18 (4H, m)
Nasledujúce látky boli pripravené zo 4-acetoxyazetidinónu (alebo 4-acetoxy-3-metylazetidin-2-ónu) a požadovaného fenolu podobným spôsobom:
4-(fenoxy)azetidin-2-ón t.t. 107 až 108 °C
4-(2-metylfenoxy)azetidin-2-ón t.t. 105 až 106 °C
4-(2-benzyloxyfenoxy)azetidin-2-ón t.t. 86 až 87 °C
4-(2-metyltiofenoxy)azetidin-2-ón t.t. 131 až 132 °C
4-(4-alyloxykarbonylfenoxy)azetidin-2-ón t.t. 51 až 52 °C 4-(4-chlórfenoxy)azetidin-2-ón t.t. 115 až 116 °C 4-(4-metoxyfenoxy)azetidin-2-ón t.t. 96 až 97 eC 4-(4-metyltiofenoxy)azetidin-2-ón t.t. 118 až 120 °C trans-3-metyl-4-(fenoxy)-azetidin-2-ón NMR δ (CDC13)
1,35 (3H, d, 7,6 Hz), 3,55 (1H, m), 5,63 (1H, d, 4,0 Hz),
6,83 - 7,38 (6H, m)
N-(6-fenylhexyl)brómacetamid ŕ
Ochladený roztok 6-fenylhexylamínu (26,6 g) (Morse M. A. a spol., Cancer Research, 1991, 1846) a Hunigova zásada (19,5 g) v suchom dichlórmetáne (300 ml) sa opracovali s brómacetylchloridom (23,38 g) v dichlórmetáne (50 ml) pri 0 až 5 “C. Po rozpustení vo vode a chromatografii sa získal N-(6-fenylhexyl)-1-brómacetamid ako bezfarebná tuhá látka, 35,4 g (83 %) , t.t. 29 až 32 ’C.
N-(6-(4-chlórfenyl)hexyl)brómacetamid
6-(4-chlórfenyl)hexylamín (Lamattina J. L. EP 138464 A2 850424 (CA 103:142000)) sa opracoval s brómacetylbromidom podobným spôsobom, čím poskytol látku z názvu tohto príkladu ako bezfarebnú tuhú látku, t.t. 67 až 68 °C, (93 %) .
4-(Benzyltio)azetidin-2-ón
Sodík (8,1 g, 0,35 mol) sa rozpustil v etanole (250 ml) a po kvapkách sa počas 20 minút pridal benzylmerkaptán (45,2 g, 0,37 mol) za udržiavania teploty medzi 20 C až 25 °C pričom sa cez zmes prebublával dusík. Po 15 minútach sa reakčná zmes ochladila na 5 °C a po kvapkách sa počas 15 minút pridal roztok 4-acetoxyazetidin-2-ónu (45,0 g, 0,35 mol) v etanole (50 ml) za udržiavania teploty na 5 ’C. Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 60 minút a odparila sa do sucha za zníženého tlaku. Pridala sa voda (400 ml) , zmes sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 300 ml), extrakty sa vysušili (MgSO^) a odparili za zníženého tlaku na olej. Olej sa ochladil na -20 0C a rozotrel sa s éterom (400 ml), čím poskytol a bielu tuhú látku, ktorá sa izolovala filtráciou (50,2 g, 79 %), t.t. 50 až 51,0 °C.
Metyl-(4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl)acetát
K roztoku 4-(benzyltio)azetidin-2-ónu (5,0 g, 25 mmol), metylbrómacetátu (4,6 g, 30 mmol) a tetrabutylamóniumbromidu (0,9 g, 0,28 mmol) v suchom THF (150 ml) sa pridal práškový hydroxid draselný (1,7 g, 30 mmol). Výsledná zmes sa premiešavala počas dvoch hodín pri laboratórnej teplote pred pridaním vody (50 ml). Roztok sa extrahoval s etylacetátom (3 £
x 150 ml podielmi) a spojené extrakty sa vysušili (MgSO4) a odparili. Zvyšok sa vyčistil bleskovou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou petroléter 60 °C - 80 °C:etylacetát 4:1, čím poskytol metyl-(4-benzyltio-2-oxoazetidinl-yl)acetát ako žltý olej (5 g, 70 %). ΧΗ NMR δ (CDC13) 2,96 (1H, dd, J = 2,5, 16 Hz H3a). 3,24, 3,99 (každý 1H, d, J = 18,00 Hz, NCH2), 3,4 (1H, dd, 3 = 5, 12,5 Hz, H3b), 3,70 (3H, s, OCH3), 3,77 (2H, s, SCH2), 4,92 (1H, m, H4), 7,28 (5H, m, Ph-H) * 24
Kyselina (4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)octová
K roztoku of metyl-(4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl)acetátu (2,5 g, 9,4 mmol) v metanole (80 ml) sa po kvapkách pri 0 °C pridal roztok 1 mol/1 hydroxidu sodného (9,9 ml, 9,9 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 1 hodiny a odparila sa do sucha. Pridala sa voda (50 ml) a roztok sa okyslil na pH 3 s zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahoval sa s etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa vysušili (MgSO4), odparili a zvyšok sa čistil rekryštalizáciou (hexán/éter), čím poskytol kyselinu (4-benzyltio-2oxo-azetidín-l-yl)octovú ako bielu tuhú látku (1,3 g, 55 %), t.t. 110 až 111 °C. 2H NMR 8 (CDC13) 2,99 (IH, dd, J = 6,87, 17,5 Hz, H3a), 3,27, 4,06 (každý IH, d, J = 18,40 Hz, NCH2), 3,39 (IH, dd, J =5, 15,4 Hz, H3b), 3,77 (2H, s,
SCH2), 4,91 (IH, m, H4), 7,27 (5H, m, Ph-H).
1-(Amino)-6-(3-chlórfenyl)hex-l-ín
a. 6-(3-chlórfenyl)hexin-l-ol
Premiešavaná zmes 3-chlórjódbenzénu (14,3 g, 60 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)paládia (2,1 g, 1,8 mmol) a 5-hexín-l-olu (5,9 g, 60 mmol) v trietylamíne (120 ml) sa premiešavala pri 25 °C počas 3 hodín a rozdelila sa medzi vodu a éter. Éterová vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa extrahovala éterom. Spojené éterové extrakty sa premyli s 1 mol/1 HC1 a vysušili sa (Na2S04). Éter sa odparil a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím dichlórmetánu ako eluenta. Odparenie príslušných frakcií poskytlo produkt ako olej (11,5 g, 92 %)
b. 1-(ftalimido)-6-(3-chlórfenyl)hex-l-ín
Roztok 6-(3-chlórfenyl)hexin-l-olu (11,5 g, 55 mmol), trifenylfosfínu (14,5 g, 55 mol) a ftalimidu (8,1 g, 55 mol) v suchom THF (110 ml) sa opracoval s roztokom DEAD (9,6 g, 55 mmol) v THF (20 ml) počas niekolkých minút. Po 16 hodinách sa prchavé látky odstránili za vákua a zvyšok opracoval s éterom. Vyzrážaná tuhá látka sa odstránila, filtrát sa odparil a zvyšok.sa čistil bleskovou chromatografiou na šili25 kagéli použitím dichlórmetánu ako eluenta. Odparenie príslušných frakcií poskytlo 1-(ftalimido)-6-(3-chlórfenyl)hex1-ín ako tuhú látku (16,5 g, 89 %)
c. 1-(amino)-6-(3-chlórfenyl)hex-l-ín
Zmes 1-(ftalimido)-6-(3-chlórfenyl)hex-l-ínu (6,6 g) a hydrazínhydrátu (2,24 g) v etanole (100 ml) sa zahrievala pri teplote refluxu počas 18 hodín. Po ochladení a prefiltrovaní sa rozpúšťadlo odparilo, čo poskytlo olej, ktorý sa rozpustil v dietyléteri a premyl sa solankou, vysušil sa a odparil, čo poskytlo 1-(amino)-6-(3-chlórfenyl)hex-l-ín ako hnedý olej (3,1 g, 77 %).
Nasledujúce 2 amíny sa pripravili analogickým spôsobom 1-(amino)-6-(2-chlórfenyl)hex-1-in 1-(amino)-6-(1-naftyl)hex-l-ín
6-fenyl-3-hexínamín
a. N-(6-fenyl-3-hexinyl)ftalimid
Zmes ftalimidu (8,78 g), 6-fenyl-3-hexinolu (J. Di j kink, N. Speckamp, Tetrahedron, Vol.34, 173 - 178, 1978) (8,0 g) a trifenylfosfínu (12,04 g) v suchom THF (75 ml) sa ochladila na 5 °C pod dusíkom. Pridal sa roztok dietylazodikarboxylátu (8,0 g) v suchom THF (20 ml) počas 10 minút za udržiavania teploty na 10 “C. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 20 hodín, odparila sa do sucha, rozpustila v CHCl-j (250 ml) a premyla s 1 mol/1 NaOH, solankou, 2 mol/1 HC1, nasýteným NaHCOo, solankou, vysušila f sa (MgS04) a odparila na smotanovú tuhú látku (28,1 g). Čistenie bleskovou kolónovou chromatografiou elúciou s 10:1 až 2:1 petroléter/etylacetát a rekryštalizácia z etanolu poskytla N-(6-fenyl-3-hexinyl)ftalimid ako bezfarebnú tuhú látku (8,25 g, 59 %) t.t. 95 -96 ’C.
b, 6-fenyl-3-hexínamín
N-(6-fenyl-3-hexinyl)ftalimid (3,0 g) v etanol (150 ml) sa opracoval s hydrazínmonohydrátom (0,96 ml) a premiešaval
- 26 sa pod refluxom počas 4 hodín. Reakčná zmes sa ochladila, odparila do sucha a azeotropovala s vodou. Zvyšok sa opracoval s 1 mol/1 NaOH a extrahoval sa s dietyléterom (x2). Organické extrakty boli spojené a extrahovali sa s 2 mol/1 HC1 (x2). Vodné extrakty boli spojené a alkalizované s NaOH (vodný) a extrahovali sa s dietyléterom (x2). Organické extrakty boli spojené, premyli sa vodou, vysušili sa (MgSO^), odparili, čím poskytli 6-fenyl-3-hexínamín ako olej (1,52 g, 89 %) .
Z-6-fenyl-3-hexenylamín
a. Z-N-(6-fenyl-3-hexenyl)ftalimid
N-(6-fenyl-3-hexinyl)ftalimid (4,4 g) v etanole (140 ml) sa hydrogenoval pri 276 kPa/20 °C s Lindlarovým katalyzátorom (60 mg) počas 105 minút. Reakčná zmes sa prefiltrovala a odparila na žltý olej (4,51 g). Čistenie bleskovou kolónovou chromatografiou elúciou s 6:1 až 4:1 petroléter:etylacetát poskytlo Z-N-(6-fenyl-3-hexenyl)ftalimid ako bezfarebný olej (4,15 g, 94 %). v^_q 1656 cm'1; nmr s homo-a nukleárnym dekaplinkom poskytuje ~Jh3-H4 (&lkén) = 10,8 Hz.
b. Z-6-fenyl-3-hexenylamín
Z-N-(6-fenyl-3-hexenyl)ftalimid (1,95 g) v etanole (100 ml) sa opracoval s hydrazínmonohydrátom (0,64 g) a zmes sa premiešavala pod refluxom počas 4,5 h a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 22 hodín. Reakčná zmes sa odparila do sucha a azeotropovala sa s vodu. Zvyšok sa zmiešal s 1 mol/1 NaOH a extrahoval sa dietyléterom (x2). Organické extrakty sa spojili, premyli sa solankou, vysušili sa (MgSO^) a odparili do sucha. Čistenie Kugelrohrovou destiláciou pri 185 až 200 °C/27 Pa poskytlo Z-6-fenyl-3-hexenylamín ako bezfarebný olej (obsahuje 6-fenylhexylamín 10 %) (0,89 g, 80 %).
E-6-fenyl-3-hexenylamín
a. E-N-(6-fenyl-3-hexenyl)ftalimid
Zmes E-6-fenyl-3-hexenolu (J. Dijkink, N. Speckamp,
Tetrahedron, Vol.34, 173 až 178, 1978) (6,35 g), ftalimid (6,89 g) a trifenylfosfín (9,45 g) v suchom THF (50 ml) sa ochladil pod dusíkom. Pridal sa dietylazodikarboxylát (6,27
g) v suchom THF počas 10 minút za udržiavania teploty 10 ’C. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 20 hodín a odparila sa do sucha. Zvyšok sa zmiešal s CH2O2 (100 ml) a premyl sa s 1 mol/1 NaOH, solankou, 1 mol/1 HCl, solankou, vysušil sa (MgSO4) a odparil sa do sucha. Čistenie bleskovou kolónovou chromatografiou elúciou s 8:1 až 4:1 petroléter/etylacetát poskytol trans-N-(6-fenyl-3-hexenyl)ftalimid ako bezfarebná tuhá látka (6,96 g, 63 %) t.t. 75 ’C. vc=C 1^70 cm-1 a nmr s homonukleárnym deq kaplingom poskytuje ^η3-Η4 (&lkén) = 15 Hz.
b. E-6-fenyl-3-hexenylamín
E-N-(6-fenyl-3-hexenyl)ftalimid (4,79 g) a propylamín (5 g) v etanole (200 ml) sa premiešavali pod refluxom počas 2 hodín a potom pri 70 ’C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa odparila do sucha a azeotropovala sa s etanolom. Zvyšok sa zmiešal s 1 mol/1 NaOH a extrahoval sa s dietyléterom (x2). Organické extrakty sa spojili, premyli s 2 mol/1 HCl (x2) . Vodné extrakty sa spojili, premyli s dietyléterom a potom sa alkalizovali s NaOH (vodný) a extrahovali sa s dietyléterom (x2). Organické extrakty sa spojili, premyli sa solankou, vysušili sa (MgS04) a odparili na olej. Čistenie by Kugelrohrovou destiláciou pri 180 °C/67 Pa poskytlo E-6-fenyl-3hexenylamín ako bezfarebný olej (0,98 g, 36 %) .
/i
5-fenoxypentylamín
a. 5-Chlór-l-fenoxypentán
Zmes fenolu (2,67 g, 0,028 mol), 1,5-dichlórpentánu (20 g, 0,148 mol) a K2C03 (20 g, 0,144 mol) v metyletylketóne (300 ml) sa refluxovala počas 24 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes prefiltrovala a odparila na žltý olej (37,8 g). Tento sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli elúciou so zmesou hexán/etylacetát 15:1, čím poskytol žltý olej (18 g). Tento sa odparil použitím vysokého vákua s vodným kúpelom teploty >80 °C na odstránenie prebytku 1,5-dichlórpentánu (t.v. 63 až 65 ’C), čím poskytol žltý olej (5,8 g). Olej sa ďalej čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli elúciou s hexánom, čím poskytol 5-chlór-l-fenoxypentán ako žltý olej (2,50 g, 44 %).
b. Ν-5-fenoxypentyl-ftalimid
5-Chlór-l-fenoxypentán (2,50 g, 12,6 mmol) sa rozpustil v DMF (75 ml) a pridal sa ftalimid draselný (4,65 g, 25,13 mmol) a zmes sa premiešavala pri 100 °C počas noci 18 hodín, DMF sa odparil a tuhá látka sa rozdelila medzi etylacetát (75 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva sa premyla s H2O (50 ml), vysušila sa (MgSO4) a odparila na žltú tuhú látku. Žltá tuhá látka sa čistila rekryštailizáciou zo zmesi éter/petroléter, čím poskytla bielu tuhú látku. Biela tuhá látka sa znova rekryštalizovala z éteru, čím poskytla Ν-5-fenoxypentylftalimid ako bielu tuhú látku (2,50 g, 64 %) , t.t. 62 až 64 ’C.
c. 5-fenoxypentylamín
N-(fenoxy)-5-pentylftalimid (2,50 g, 8,08 mmol) v etanole (200 ml) a hydrazínmonohydrát (1,21 g, 24,17 mmol) sa refluxovali počas 18 hodín počas noci. Potom sa prefiltrovali a odparili, potom sa odparili niekoľko krát z vody a potom sa odparili z etanolu. Pridal sa roztok 2 mol/1 NaOH (500 ml) a extrahoval sa s éterom (200 ml x2). Organická vrstva sa premyla niekoľko krát s vodou kým pH roztoku nebolo neutrálne, potom sa vysušila (MgS04) a odparila, čím pos£ kytla 5-fenoxypentylamín ako žltý olej (1,13 g, 78 %).
2-(2-fenoxyetyloxy)etylamín
Sekvenčné opracovanie 2,2’-dichlódietyléteru so zmesou fenol/K^CO^^-butanón a zmesou ftalimid draselný/DMF, ako je vyššie opísané v Príprave (čast a a b), poskytlo N-(2-(2-fenoxyetyloxy)etyl)ftalimid ako bezfarebnú tuhú látku. Spracovanie tohto ftalimidu (2,99 g) s hydrazínhydrátom (1,44 g) v etanole (200 ml) postupom v predchádzajúcej Príp- 29 rave (časť c) poskytlo amín z názvu tohto príkladu ako žltý olej (0,81 g, 47 %)/
2-(3-fenylpropyloxy)etylamín
Etanolamín (1,53 g) sa pridal ku NaH (1,0 g) v dimetylsulfoxide (DMSO) (10 ml) pri laboratórnej teplote, po čom nasledoval l-bróm-3-fenylpropán (5 g) a zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 0,5 hodiny. Po rozpustení vo vode sa získala látka z názvu tohto príkladu ako žltý olej (1,6 g, 36 %).
6-fenylhexyloxy trifluórmetánsulfónan
a. 2-(6-fenylhexyloxy)etanol
6-fenylhexylbromid (6,10 g) a etylénglykol (15,5 g) sa pridali do roztoku hydroxidu sodného (1,08 g) vo vode (1,1 ml) a zmes sa zahrievala pri 100 ’C počas 30 hodín. Pridali sa éter (75 ml) a voda (75 ml), oddelená éterová vrstva sa premyla s vodou, potom soľankou, vysušila sa nad MgS04 a odparila sa na oranžový olej. Tento sa čistil Kugelrohrovou destiláciou (225 °C/0,2 mm) nasledovanou chromatografiou silikagéli (zmes 40-60 petroléter/etylacetát), čím poskytol bezfarebný olej (3,04 g; 54 %).
b. 2-(6-fenylhexyloxy)etyl trifluórmetánsulfónan
2-(6-fenylhexyloxy)etanol (2,88 g), pyridín (1,23 g) a DMAP (20 mg) sa rozpustili v suchom CH202 (15 ml) , ochladili na -50 °C a pridal sa anhydride kyseliny trifluórmetánsulf ónovej (4,37 g) v CH2C12 (10 ml) počas 5 minút za udržig.
avania teploty <0 °C. Zmes sa premiešavala pri 0 °C počas 1 hodiny, potom sa premyla s vodou, soľankou, vysušila sa nad MgS04 a odparil a sa na bezfarebný olej (4,54 g, 99 %).
Nasledujúce trifluórmetánsulfónany boli pripravené analogickým spôsobom.
Z-(6-(4-chlórfenyl)hexyloxy)etyltrifluórmetánsulfónan
2-(6-(4-fluórfenyl)hexyloxy)etyltrifluórmetánsulfónan
3- fenoxy-1-trifluórmetánsulfonylpropán
Zmes 3-fenoxypropan-l-olu (2,38 g), pyridínu (1,19
g) a 4-dimetylaminopyridínu (DMAP) (0,10 g) sa ochladila na -5 °C pod N2 atmosférou. Anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (4,4 g) rozpustený v suchom dichlórmetáne (15 ml) sa pridal po kvapkách počas 30 minút medzi 0 “C až -5 °C, potom sa premiešaval počas 2 hodín pri 0 ’C. Zmes sa vyliala do vody a organická vrstva sa oddelila, premyla sa vodou (x2), vysušila sa (MgSO^), odparila sa za zníženého tlaku na tmavý hnedý olej, ktorý sa čistil silikagélovou bleskovou chromatografiou, elúciou s petroléterom 40 ’C - 60 0C/etylacetát 2:1, čím poskytol látku z názvu tohto príkladu ako číry olej bledohnedý/oranžový olej (3,22 g, 73 %).
2-fenoxy-l-trifluórmetánsulfonyletán sa pripravil analogickým spôsobom zo zodpovedajúceho alkoholu.
(4-(4-etoxykarbonyl)benzyltio)azetidin-2-ón
a. Etyl-4-(brómmetyl)benzoát
Kyselina 4-brómmetyl)benzoová (25,75 g, 0,1197 molov) sa suspendovala v tionylchloride (50 ml) a pridal sa dimetylformamide (0,25 ml). Zmes sa zahrievala pod refluxom počas 25 minút, kým nebola číra, odparila sa a azeotropovala v toluéne (x2). Výsledný olej sa rozpustil v dichlórmetáne (75 ml) a pridal sa po kvapkách počas 10 minút k roztoku absolútneho alkoholu (8,6 ml, 0,1465 molov), pyridínu (10,5 ml, 0,1295 molov) v suchom dichlórmetáne (50 ml), ochladenému na 10 ’C. Ľadový kúpel sa odstránil a reakčná zmes sa £
premiešavala počas 45 minút, potom sa premyla vodou, 2 mol/1 HCI, vodou, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou. Organický roztok sa vysušil (MgSO^) a odparil sa, čím poskytol zmes 60:40 etyl-4-(brómmetyl)benzoát:etyl4- (chlórmetyl)benzoát ako olej (25,6 g, 94 %) nmr δ (CDC13) 1,40 (3H, m, CH3), 4,40 (2H, m, CH2O), 4,50, 4,61 (2H, 2xs, CH2C1/Br), 7,45 (2H, m, Ar-H), 8,01 (2H, m, Ar-H)
b. Etyl-4-(acetyltiometyl)benzoát
- 31 Zmes 60:40 etyl-4-(brómmetyl)benzoát:etyl-4-(chlórmetyl) benzoát (25,0 g, 0,111 molov) v suchom dimetylformamide (150 ml), ochladená na 5 °C sa opracovala tioacetátom sodným (13,3 g, 0,117 molov) a teplota vzrástla na 20 °C. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, vyliala do vody (250 ml) a extrahovala sa dietyléterom (3 x 100 ml). Organické extrakty sa spojili, premyli sa vodou, vysušili sa (MgSO4), prečistili aktívnym uhlím a odparili sa, čím poskytli etyl-4-(acetyltiometyl)benzoát ako hnedú tuhú látku (26,0 g, 99 %), t.t. 36 až 37 °C. nmr δ (CDCIg) 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH3), 2,36 (3H, s, COCH3), 4,14 (2H, s, CH2S), 4,36 (2H, q, CH2O), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,97 (2H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H)
c. 4-(4-(etoxykarbonyl)benzyltio)azetidin-2-ón
Roztok sodíka (1,87 g, 0,0813 molov) v absolútnom alkohole (300 ml) sa opracoval s roztokom etyl-4-(acetyltiometyl) benzoát (19,4 g, 0,0814 molov) v absolútnom alkohole (75 ml) počas 3 minút. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 30 minút, ochladila sa na -5 °C a opracovala sa roztokom 4-acetoxyazetidin-2-ón (10,0 g, 0,07745 molov) počas 5 minút. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín, odparila sa do sucha a opracovala sa solankou (200 ml) a extrahovala sa etylacetátom (200 ml, 100 ml). Organické extrakty sa spojili, premyli sa solankou, vysušili sa (MgS04) a odparili sa na červený olej. Čistenie bleskovou kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou so zmesou 3:1 až 1:2 petroléter £
40-60 °C:etylacetát, poskytlo 4-(4-(etoxykarbonyl)benzyltio)azetidin-2-ón ako oranžový olej (18,64 g, 91 %)'. ^H nmr S (CDC13) 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH3), 2,82, 2,89 (1H, 2xm, H3), 3,29, 3,35 (1H, 2xm, H3), 3,88 (2H, s, CH2S), 4,37 (2H, q, CH20), 4,70 (1H, m, H4), 5,70 (1H, bs, NH), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 8,00 (2H, m, Ar-H).
Príklad 1
N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzyltio-2-oxoazetidin-lyl]propiónamid (diastereoizomér b)
a. Metyl-2-(4.benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl)propionát
Zmes 4-benzyltioazetidin-2-ón (1,93 g, 0,01 mol), metyl DL-2-brómpropionát (1,23 ml, 0,011 mol) a tetra-n-butylamóniumbromidu (0,32 g, 0,001 mol) v suchom tetrahydrofuráne (50 ml) sa opracovala s čerstvo rozomletým hydroxidom draselným (0,62 g, 0,011 mol) a premiešavala sa pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Po opracovaní etylacetátom a vodou, sa nerozpustná žltá tuhá látka odstránila filtráciou a vyhodila, a filtrát sa oddelil. Vodná vrstva sa extrahovala znova etylacetátom a spojené extrakty sa vysušili (MgS04) a odparili na hnedý olej. Čistenie bleskovou chromatografiou (silikagél, etylacetát/benzín) poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako zmes diastereoizomérov (bezfarebný olej), 0,5 g, 18 % výťažok. 1H NMR δ (CDC13) 1,55 (2x3H,
d), 2,93 (2xlH, m), 3,29 (2xlH, m), 3,74 a 3,75 (každý 3H, s), 3,80 a 3,84 (každý 2H, s), 3,91 a 4,41 (každý IH, q), 4,70 a 4,96 (každý IH, m), 7,30 (2x5H, m)
b. Kyselina 2-(4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl)propiónová
Premiešavaný roztok metyl 2-(4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl)propionátu (1,39 g, 0,005 mol) v metanole (12 ml) sa opracoval s 1 mol/1 hydroxidom draselným (5,47 ml). Po 2 hodinách sa metanol odparil a zvyšok sa zriedil s vodou a extrahoval sa dvakrát s éterom. Vodná vrstva sa okyslila za chladenia (ľadový kúpeľ) a olej, ktorý sa vyzrážal^sa extrahoval do éteru. Spojené extrakty sa vysušili (MgS04) a odparili, čím poskytli látku z názvu tohto príkladu ako bielu tuhú látku (zmes diastereoizomérov), t.t. 78 až 82 ’C, 0,98 g, 74 % výťažok, ΧΗ NMR δ (CDC13) 1,58 (2x3H, d), 2,94 (2xlH, m), 3,29 (2xlH, m), 3,80 a 3,83 (každý 2H, s), 3,80 a 4,39 (každý IH, q), 4,73 a 4,95 (každý IH, m), 6,94 (2xlH, s), 7,30 (2x5H, m)
c. N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzyltio-2-oxoazeΐidin-lyl ] propiónamid (diastereoizomér b)
Zmes 6-(4-chlórfenyl)hexylamínu (0,54 g, 0,00256 mol, Lamattina J. L. EP 138464 A2 850424 (CA 103:142000)), 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (0,35 g, 0,00256 mol), kyseliny
2-(4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl)propiónovej (0,68 g, 0,00256 mol) a dicyklohexylkarbodiimidu (0,53 g, 0,00256 mol) v dimetylformamide (10 ml) sa premiešavala počas 16 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa opracoval s etylacetátom. Nerozpustná dicyklohexylmočovina sa odfiltrovala a vyhodila sa, a filtrát sa premyl nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušil sa (MgS04) a odparil sa na olej. Diastereomérna zmes sa rozdelila bleskovou chromatografiou (silikagél, terc.butylmetyléter/benzín) a frakcie obsahujúce pomalšie sa eluujúci diastereoizomér sa spojili a odparili, čím poskytli látku z názvu tohto príkladu ako olej (0,14 g, 11,8 % výťažok) NMR δ (CDC13) 1,32 (4H, m), 1,51 (3H, d), 1,53 (4H, m), 2,55 (2H, t), 2,87 (1H, dd), 3,24 (3H, m), 3,82 (2H, s), 4,06 (1H, q), 4,69 (1H, dd), 6,51 (1H, m), 7,06 - 7,33 (9H, m).
Príklad 2
N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzyltio-2-oxoazetidin-lyl]propiónamid (diastereoizomér a)
Odparenie frakcií obsahujúcich rýchlejšie sa eluujúceho diastereoizoméru vo vyššie uvedenom príklade poskytlo druhý diastereoizomér ako bezfarebný olej (0,54 g, 46 % výťažok) 1H NMR δ (CDC13) 1,33 (4H, m), 1,53 (3H, d), 1,57 (4H, m),
2,55 (2H, t), 2,83 (1H, dd) , 3,26 (3H, m), 3,84 (2^1, s),
3,92 (1H, q), 4,77 (1H, dd), 6,58 (1H, m), 7,05 - 7,36 (9H,
m) .
Príklad 3
N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin1-yl]propiónamid (diastereoizoméry bl & b2)
Roztok N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamidu (diastereoizomér b) (0,96 g,
0,0021 mol) v dichorometáne (25 ml) sa ochladil na -65 až -70 °C a po kvapkách sa pridal roztok kyseliny m-chlórperoxobenzoovej (0,43 g, 0,0025 mol) v dichlorometáne (10 ml) počas 15 minút. Po 45 minútach sa zmes premyla so zmesou nasýteného hydrogénuhličitanu sodného a nasýteného siričitanu sodného, vysušila sa (MgSO^) a odparila na olej. Kryštalizácia zo zmesi etylacetát-éter poskytla látku z názvu tohto príkladu ako 40:60 zmes diastereoizomérov bl:b2, t.t. 70 až 73 °C
Príklad 4
N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidinl-yl]propiónamid (izomér (-)b2)
Tuhá látka sa čistila chromatografiou (HPLC, Chiralcell OJ kolóna, etanol/hexán), nasledoval silikagél, etanol/hexán), čím poskytla látku z názvu tohto príkladu ako bielu tuhú látku, ako samostatný enantiomér.
[a]D 20 =41,60° (c 0,11, etanol) X1H NMR δ (CDC13) 1,33 (4H, m), 1,55 (4H, m), 1,61 (3H, d),
2,56 (2H, t), 2,76 (IH, dd), 3,12 (IH, dd), 3,23 (2H, m),
3,96, 4,09 (každý IH, d), 4,45 (IH, q), 4,58 (IH, dd), 7,07
- 7,39 (9H, m)
Ďalšie 3 zložky zmesi (Príklady 5 až 7) sa získali rovnakým chromatografickým postupom.
Príklad 5
N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin /t l-yl]propiónamid (izomér (+)b2) [α]β2θ = +34,50° (c 0,112, etanol); 99,2 % čistota, ^H NMR δ (CDC13) 1,33 (4H, m), 1,55 (4H, m), 1,61 (3H, d),
2,56 (2H, t), 2,76 (IH, dd), 3,12 (IH, dd), 3,23 (2H, m),
3,96, 4,09 (každý IH, d), 4,45 (IH, q), 4,58 (IH, dd), 7,07
- 7,39 (9H, m)
Príklad 6
N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin1-yl]propiónamid (izomér (+)bl) [a]p2Q +80,70° (c 0,03, etanol); 96,2 % čistota,
1H NMR δ (CDC13) 1,32 (4H, m) , 1,42 (3H, d), 1,55 (4H, m),
2,55 (2H, t), 2,90 (1H, dd) , 3,20 (2H, m) , 3,45 (1H, dd),
3,88, 4,06 (každý 1H, d), 4,34 ( 1H, q) , 4,48 (1H, dd),
6,95 ( 1H, m), 7,08 - 7,41 (9H, m)
Príklad 7
N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin1-yl]propiónamid (izomér (-)bl) [a]D 2®= 95,5° (c 0,11, etanol); 99,4 % čistota.
ΧΗ NMR 8 (CDC13) 1,32 (4H, m), 1,42 (3H, d), 1,55 (4H, m),
2,55 (2H, t), 2,90 (1H, dd), 3,20 (2H, m), 3,45 (1H, dd),
3,88, 4,06 (každý 1H, d), 4,34 (1H, q), 4,48 (1H, dd), 6,95 ( 1H, m), 7,08 - 7,41 (9H, m)
Príklad 8
N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidinl-yl]propiónamid (diastereoizomér al)
Opracovanie N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzyltio-2oxoazetidin-l-yl]propiónamidu (diastereoizomér a) s mCPBA ako je opísané v Príklade 3 poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako zmes diastereoizomérov. Rekryštalizácia tejto zmesi z etylacetátu poskytla N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2£ [4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér al) ako bezfarebné kryštály, t.t. 168 až 170 °C.
XH NMR δ (CDC13) 1,32 (4H, m), 1,49 (2H, m), 1,55 (3 H, d),
1,60 (2H, m) , 2,56 (2H, t), 2,83 (1H, dd), 3,20 (2H, m) ,
3,38 (1H, dd) , 3,88, 3,97 (každý 1H, d) , 4,08 (1H, q). 4,67
(1H, dd) , 6,38 (1H, m), 7,08 - 7,40 (9H, m)
- 36 Príklad 9
N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér a2)
Opracovanie kryštalizačného lúhu z vyššie uvedenej rekryštalizácie s petroléterom (t.v. 40 až 60 ’C) poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako bielu kryštalickú tuhú látku, t.t. 79 až 81 0 C.
1H NMR δ (CDC13) 1,33 (4H, m), 1,52 (4H, m), 1,61 (3H, d),
2,56 (2H, t), 2,77 (1H, dd), 3,15 (1H, dd), 3,24 (2H, m), 4,01 (1H, q), 4,01, 4,12 (každý 1H, d), 4,58 (1H, dd), 7,08 - 7,41 (9H, m)
Príklad 10
N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzyltio-2-oxoazetidin1-yl]propiónamid (diastereoizomér b)
a. Metyl-(4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl)acetát
K roztoku 4-(benzyltio)azetidin-2-ónu (5,0 g, 25 mmol), metylbrómacetátu (4,6 g, 30 mmol) a tetrabutylamóniumbromidu (0,9 g, 0,28 mmol) v suchom THF (150 ml) sa pridal rozomletý hydroxid draselný (1,7 g, 30 mmol). Výsledná zmes sa premiešavala počas 2 hodín pri laboratórnej teplote pred pridaním vody (50 ml). Roztok sa extrahoval s etylacetátom (3x150 ml podiely) a spojené extrakty sa vysušili (MgS04) a odparili. Zvyšok sa vyčistil bleskovou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou petroléter 60°C-80°C:etylacetát 4:1, čím poskytol metyl-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)-acetát ako žltý olej (5 g, 70 %).
1H NMR δ (CDC13) 2,96 (1H, dd, J = 2,5, 16 Hz H3a), 3,24,
3,99 (každý 1H, d, J = 18,00 Hz, NCH2) , 3,4 (1H, dd/* J = 5, 12,5 Hz, H3b), 3,70 (3H, s, OCH3), 3,77 (2H, s, SCH2), 4,92 (1H, m, H4), 7,28 (5H, m, Ph-H)
b. Metyl-2-(4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl)propionát
Premiešavaný roztok metyl-(4-benzyltio-2-oxoazetidi1-yl)acetátu (13,27 g, 0,05 mol) v suchom tetrahydrofuráne sa ochladil na -70 °C (kúpeľ acetón-suchý ľad) a pridal sa mol/1 roztok bis(trimetylsilyl)amidu sodného (60 ml) pod dusíkom v priebehu 15 minút, po čom nasledoval 1,3-dimetyl-2-imidazolón (33 ml). Po 30 minútach sa po kvapkách pridal jódmetán (5,6 ml, 0,09 mol). Po ďalšej hodine, sa reakčná teplota nechala vzrásť na -20 °C, potom sa zmes znova ochladila na -70 “C a po kvapkách sa pridala ľadová kyselina octová (5,6 ml). Reakcia sa zastavila vodu a extrahovala sa tri krát éterom. Spojené extrakty sa vysušili (MgS04) a odparili na olej, ktorý sa čistil bleskovou chromatografiou (jemný silikagél, etylacetát/lahký benzín), čím poskytol produkt ako zmes diastereoizomérov, kontaminovaný s 9 % hmotnostnými dimetylovaného produktu, ako žltý olej, 13,7 g, 89 % výťažok 1H NMR δ (CDC13) 1,55 (2x3H, d), 2,93 (2xlH, m), 3,29 (2xlH, m), 3,74 a 3,75 (každý 3H, s), 3,80 a 3,84 (každý 2H, s), 3,91 a 4,41 (každý IH, q), 4,70 a 4,96 (každý IH, m), 7,30 (2x5H, m)
c. Kyselina 2-(4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl)propiónová
Premiešavaný roztok metyl-2-(4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl)propionátu (1,39 g, 0,005 mol) v metanole (12 ml) sa opracoval s roztokom 1 mol/1 hydroxidu draselného (5,47 ml) . Po 2 hodinách sa metanol odparil a zvyšok sa zriedil s vodou a extrahoval sa dvakrát éterom. Vodná vrstva sa okyslila za chladenia (ľadový kúpeľ) a olej, ktorý sa vyzrážal, sa extrahoval do éteru. Spojené extrakty sa vysušili (MgS04) a odparili, čím poskytli látku z názvu tohto príkladu ako bielu tuhú látku (zmes diastereoizomérov), t.t. 78 až 82 °C, 0,98 g, 74 % výťažok.
1H NMR δ (CDC13) 1,58 (2x3H, d), 2,94 (2xlH, , 3,29 (2xlH, m), 3,80 a 3,83 (každý 2H, 5), 3,80 a 4,39 (každý IH, q), 4,73 a 4,95 (každý IH, m), 6,94 (2xlH, s), 7,30 (2x5H, m) d . N- [ 6-.(4-f luórf enylhexyl) ] -2 - [4-benzyltio-2-oxoazetidinl-yl]propiónamid (diastereoizomér b)
Zmes of 6-(4-fluórfenyl)hexylamínu (3,0 g, 0,0154 mol), l-hydroxybenztriazol-hydrátu (2,08 g, 0,0154 mol), kyseliny
2-(4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl)-propiónovej (4,08 g, 0,0154 mol) a dicyklohexylkarbodiimidu (3,17 g, 0,0154 mol) v dimetylformamide (60 ml) sa premiešavala počas 16 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa opracoval s etylacetátom. Nerozpustná dicyklohexylmočovina sa odfiltrovala a vyhodila, filtrát sa premyl nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušil sa (MgSO^) a odparil sa na olej. Diastereomérna zmes sa rozdelila bleskovou chromatografiou (jemný silikagél, terc.butylmetyléter/benzín) a frakcie obsahujúce pomalšie sa eluujúci diastereoizomér boli spojené a odparili sa, čím poskytli látku z názvu tohto príkladu ako olej, výťažok 1,89 g (28 %) ^H NMR δ (CDC13) 1,33 (4H, m), 1,51 (3H, d), 1,53 (4H, m),
2,55 (2H, t), 2,87 (1H, dd), 3,24 (3H, m), 3,82 (2H, s), 4,06 (1H, q), 4,69 (1H, dd), 6,51 (1H, m), 6,91 - 7,33 (9H, m) .
Príklad 11
N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzyltio-2-oxoazetidin-lyl]propiónamid (diastereoizomér a)
Rýchlejšie sa eluujúci diastereoizomér sa tiež získal z vyššie uvedenej kolónovej chromatografie ako olej, výťažok 2,8 g (41 %) 1H NMR δ (CDC13) 1,33 (4H, m), 1,53 (3H, d), 1,57 (4H, m),
2,55 (2H, t), 2,83 (1H, dd), 3,26 (3H, m), 3,84 (2H, s), 3,92 (1H, q), 4,77 (1H, dd), 6,58 (1H, m), 6,91 - 7,36 (9H, m) .
Príklad 12
N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoázetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér bl+b2)
Roztok N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamidu (diastereoizomér b) (Príklad 11) (1,82 g, 0,0041 mol) v dichorometáne (30 ml) sa ochladil na -65 až -70 0C a po kvapkách sa pridal roztok kyseliny mchlórperoxobenzoovej (0,85 g, 0,0049 mol) v dichlorometáne (30 ml) počas 30 minút. Po 2 hodinách sa zmes premyla so zmesou nasýteného hydrogénuhličitanu sodného a nasýteného siričitanu sodného, vysušila sa (MgSO4) a odparila na olej. Kryštalizácia zo zmesi etylacetát-ľahký benzín poskytla zmes diastereomérov (1,18 g) (bl:b2, 1:3), t.t. 75 - 78 °C.
Príklad 13
N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér (-)b2)
Vyššie uvedená zmes diastereoizomérov bl + b2 sa rozdelila pomocou HPLC (Dynamax silikagélová kolóna, etanol/hexán) na bl a b2. Diastereoizomér b2 sa potom separoval na svoje enantiomérne zložky chirálnou HPLC (Chiralcel OD kolóna, etanol/hexán), čím poskytli látku z názvu tohto príkladu ako bielu tuhú látku, 0,06 g ΧΗ NMR δ (CDC13) 1,33 (4H, m), 1,55 (4H, m), 1,61 (3H, d),
2,56 (2H, t), 2,75 (1H, dd), 3,11 (1H, dd), 3,23 (2H, m),
3,96, 4,09 (každý 1H, d), 4,45 (1H, q), 4,58 (1H, dd),
6,92-7,40 (9H, m) [a]D 2® = -36,2° (c 0,46, etanol)
Príklad 14
N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér (+)b2)
Získal sa tiež (+) enantiomér ako biela tuhá látka, výťažok 0,06 g, 1H NMR δ (CDC13) 1,33 (4H, m), 1,55 (4H, m), 1,61 (3H, d),
2,56 (2H, t), 2,75 (1H, dd), 3,11 (1H, dd), 3,23 (2H, m),
3,96, 4,09 (každý 1H, d), 4,45 (1H, q), 4,58 (1H, dd), 6,92
- 7,40 (9H, m) [β]ρ2θ = +32,7 (c 0,42, etanol)
Spracovanie N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzyltio2-oxoazetidin-l-yl]propiónamidu (1,15 g) (diastereoizomér a,
Príklad 10) s mCPBA (0,54 g) postupom opísaným v Príklade poskytlo nasledujúce dva diastereoizoméry po chromatografii (Príklady 15, 16)
Príklad 15
N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér al)
0,5 g, biela tuhá látka, t.t. 165 až 167 °C,
NMR δ (CDC13) (vybrané diagnostické piky) 4,11 (1H, q, a-H), 4,70 (1H, m, H4); Nájdené: C, 65,2; H, 6,7; N, 5,8 % C25H31FN2O3S vyžaduje: C, 65,5; H, 6,8; N, 6,1 %
Príklad 16
N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér a2)
0,28 g, biela tuhá látka, t.t. 73 až 75 “C,
NMR δ (CDC13) (vybrané diagnostické piky) 4,00 (1H, q, a-H), 4,58 (1H, m, H4); Nájdené; C, 65,3; H, 6,65; N, 5,7 % C25H21FN2O3S vyžaduje: C, 65,5; H, 6,8; N, 6,1 %
Príklad 17
N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér a)
Opracovanie N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzyltio2-oxoazetidin-l-yl]propiónamidu (2,7 g) (diastereoizomér a, Príklad 10) s mCPBA (2,43 g) pri laboratórnej teplote poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako bielu tuhú látku (2,43 g), t,t. 85 až 87 °C; NMR δ (CDCl^) (vybrané diagnostické piky) 3,96 (1H, q, a-H), 4,75 (1H, m, H4); Nájdené: C, 63,2; H, 6,45; N, 5,9 % C25H31FN2O4S vyžaduje: C, 63,3; H, 6,6; N, 5,9 % £
Príklad 18
N- [ 6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfonyl-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér b)
Opracovanie N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzyltio2-oxoazetidin-l-yl]propiónamidu (0,39 g) (diastereoizomér b, Príklad 11) s mCPBA (0,22 g) pri laboratórnej teplote poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako bielu tuhú látku (0,29 g), t.t. 90 až 92 “C; ^H NMR δ (CDCl^) (vybrané diagnostické piky) 4,27 (1H, q, a-H), 4,64 (1H, m, H4; Nájdené:
C, 63,0; H, 6,4; N, 5,85 % C25H31FN2°4S vyžaduje: C, 63,3;
H, 6,6; N, 5,9 %
Príklad 19
N-benzyl) -2- [4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér a)
Opracovanie kyseliny 2-(4-benzyltio-2-oxoazetidin1-yl)propiónovej (Príklad 10b) s benzylamínom za podmienok opísaných v Príklade 10c poskytlo po chromatografii látku z názvu tohto príkladu ako produkt s vyššou hodnotou Rf:
I, 19 g, číry olej; FH NMR δ (CDCl^) (vybrané diagnostické piky) 4,27 (1H, q, a-H), 4,80 (1H, m, H4);
Príklad 20
N-benzyl)-2-[4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér b)
Z vyššie uvedenej chromatografickej separácie sa spojili frakcie s nižšou hodnotou Rf, čím poskytli látku z názvu tohto príkladu ako bezfarebnú tuhú látku, t.t. 70 až 72 °C,
1,44 g; NMR δ (CDC13) (vybrané diagnostické piky) 4,10 (1H, q, a-H), 4,69 (1H, m, H4);
Príklad 21
N- [ 6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-(4-(alyloxykarbonylbenzyltio)-2oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér a)
a. Alyl-4-(brómmetyl)benzoát
Kyselina 4-(brómmetyl)benzoová (103 g, 0,48 molov) sa suspendovala v tionylchloride (200 ml) a pridal sa dimetylformamid (1 ml). Zmes sa zahrievala pod refluxom kýnŕnebola číra, odparila sa a azeotropovala s toluénom (2 x 150 ml). Výsledný olej sa rozpustil v dichlórmetáne a po kvapkách sa pridal do ochladeného roztoku pyridínu (42 ml) a alylalkoholu (40 ml) v dichlórmetáne. Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny, potom sa premyla s vodu, 2 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou. Organický roztok sa vysušil a odparil, čím poskytol alyl-4-(brómmetyl)benzoát ako číry olej (98 g, % výťažok). 1H NMR δ (CDC13) 4,61 (2H, s, CH2), 4,82 (2H, m, CH20), 5,34 (2H, m, CH2CH-), 6,05 (1H, m, CHCH2),
7,45 (2H, d, Ph-H), 8,03 (2H, d, Ph-H).
b. Alyl-4-(acetyltiometyl)benzoát
Alyl-4-(brómmetyl)benzoát (98 g, 0,4 molov) v suchom dimetylformamide (100 ml) sa pridal po kvapkách do ochladenej suspenzii tioacetátu draselného (46 g, 0,4 molov) v suchom dimetylformamide (200 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a zmes sa premiešavala počas noci. Reakčná zmes sa vyliala do vody a extrahovala sa s etylacetátom (x3). Spojené extrakty sa premyli s vodou a solankou. Zmes sa vysušila a odparila, čím poskytla alyl-4-(acetyltiometyl)benzoát ako oranžový olej (100 g, 100 % výťažok). NMR δ (CDClj) 2,36 (3H, 5, COCH3), 4,13 (2H, s, CH2), 4,82 (2H, m, CH20), 5,32 (2H, m, CH2CH-), 6,05 (1H, m, CHCH2), 7,35 (2H, d, Ph-H), 7,98 (2H, d, Ph-H).
c. 4-(4-(Alyloxykarbonyl)benzyltio)azetidin-2-ón
Alylalkohol (27 ml) v suchom tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridal po kvapkách do roztoku terc.butoxidu draselného (4,93 g, 0,044 molov) v suchom tetrahydrofuráne (100 ml). Po premiešavaní počas 5 minút sa po kvapkách pridal roztok alyl-4-(acetyltiometyl)benzoátu (10,1 g, 0,04 molov) v suchom tetrahydrofuráne (100 ml). Po premiešavaní počas 15 minút sa pridal po kvapkách roztok 4-acetoxyazetidin2-ónu (5,16 g, 0,04 molov). Zmes sa premiešavala počas 1 hodiny a odparila sa. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu a vodná fáza sa extrahovala s etylacetát. Spojené extrakty sa premyli solankou, vysušili sa a odparili. Blesková chromatografia (silikagél, etylacetát-benzín) poskytla 4-(4-alyloxykarbonylbenzyltio)azetidin-2-ón ako olej (9,1 g, 32 % výťažok). XH NMR δ (CDC13) 2,84 (1H, dd, H3a), 4,31 (1H, dd, H3b), 3,88 (2H, 5, S-CH2), 4,68 (1H, dd, H4), 4,78 (2H, m, CH20), 5,35 (2H, m, CH2CH-), 6,05 (1H, m, CHCH2), 6,07 (1H, široký singlet, N-H), 7,40 (2H, d, Ph-H), 8,03 (2H, d, Ph-H).
d. Metyl-4-(4-(Alyloxykarbonyl)benzyltio)-2-oxoazetidin-lylacetát
K premiešavanému roztoku 4-(4-(alyloxykarbonyl)benzyltio) azetidin-2-ónu (2,55 g, 9,2 mmol), tetrabutylamóniumbromidu (0,33 g, 1,02 mmol) a metylbrómacetátu (1,06 ml, 11,2 mmol) v suchom tetrahydrofúráne (40 ml) sa pridal práškový hydroxid draselný (0,63 g, 11,2 mmol) za udržiavania reakčnej teploty pod 30 pomocou studeného vodného kúpeľa. Po 2 hodinách sa zmes zriedila s vodou a extrahovala sa tri krát s etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušili (MgS04) a odparili a zvyšok sa chromatografoval (jemný silikagél, etylacetát-benzín), čím poskytli látku z názvu tohto príkladu ako číry olej, výťažok 2,66 g (83 %) . 1H NMR δ (CDC13) 2,97 (1H, dd, H3a), 3,26, 4,07 (každý 1H, CH2C0, d), 3,42 (1H, dd, H3b), 3,70 (3H, s, CH30), 3,81 (2H, s, SCH2), 4,83 (2H, m, CH20), 4,93 (1H, dd, H4), 5,35 (2H, m, CH2CH), 6,03 (1H, a’, CHCH2), 7,39 (2H, d, Ph-H), 8,02 (2H, d, Ph-H)
e. Metyl-4-(4-(alyloxykarbonyl)benzyltio)-2-oxoazetidin-2ylpropionát
Metyl-4-(4-(alyloxykarbonyl)benzyltio)-2-oxoazetidinl-ylacetát (23,8 g, 68 mmolov) sa premiešaval pri -65 “C v suchom tretahydrofuráne pod dusíkom a opracoval sa s bis(trimetylsilyl)amidom lítnym (81,6 ml roztoku 1,0 mol/1 v hexáne), za udržiavania teploty na -65 °C. Zmes sa premiešavala počas 5 minút, potom sa po kvapkách opracovala s 1,3-dimetylimidazolidinónom (44,6 ml) tak, aby sa zabezpečilo, že teplota nevzrastie. Táto zmes sa premiešavala počas 30 minút, potom sa po kvapkách pridal metyljodid (7,6 ml). Zmes sa premiešavala počas ďalšej 1 hodiny, potom sa ponechala zahriať na -20 °C. Po opätovnom ochladení sa zmes opracovala s kyselinou octovou (7 ml), vyliala sa do vody a extrahovala sa etylacetátom (x6). Spojené extrakty sa vysušili a odparili na oranžový olej. Blesková chromatografia (jemný silikagél, 20 % etylacetát v benzíne) poskytla požadovaný metyl-4-(4-(alyloxykarbonyl)benzyltio)-2-oxoazetidin-2-ylpropionát ako žltý olej ako zmes diastereoizomérov (15,2 g, 62 %). ΧΗ NMR δ (CDC13) 1,56 (3H, d), 2,85 - 2,96 (2H, m, diastereomér A a B, H3a), 3,24 - 3,35 (2H, m, diastereomér A a B, , 3,74 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,87 (2H,
d), 3,97 (1H, q, diastereomér B, N-CH), 4,43 (1H, q, diastereomér A, N-CH), 4,71 (1H, m, diastereomér B, H4) , 4,82 (2H, m), 4,97 (1H, m, diastereomér A, H4) , 5,27 - 5,46 (2H, m), 5,96 - 6,10 (1H, m), 7,39 (2H, d), 8,02 (2H, d).
f. Kyselina 4-(4-(alyloxykarbonyl)benzyltio)-2-oxoazetidin2-ylpropiónová
29,7 ml 1 mol/1 roztoku hydroxidu draselného sa pridal po kvapkách počas 20 minút k roztoku metyl-4-(4-(alyloxykarbonyl)benzyltio)-2-oxoazetidin-2-ylpropionát (9,0 g, 0,0248 molov) v tetrahydrofuráne (100 ml) za udržiavania teploty na 0 až 5 °C. Zmes sa premiešavala počas ďalších 20 minút, potom sa zriedila s vodou a extrahovala sa éterom (x2). Vodný roztok sa znova ochladil a okyslil so zriedením kyseliny chlorovodíkovej, potom sa extrahoval s éterom (xl). Spojené extrakty sa vysušili a odparili, čím poskytli látku z názvu tohto príkladu ako žltý olej, 8,5 g, 98 % výťažok XH NMR δ (CDC13) 1,50 - 1,6 (3H, m), 2,86 - 2,98 (2H, m, diastereomér A a B, H3a), 3,24 - 3,35 (2H, m, diastereomér A a B, Ηβ^), 3,87 (2H, d), 3,95 (1H, q, diastereomér B, N-CH), 4,45 (1H, q, diastereomér A, N-CH), 4,75 (1H, m, diastereomér B, H4), 4,82 (2H, m), 4,98 (1H, m, diastereomér A, H4), 5,27 - 5,46 (2H, m), 5,96 - 6,10 (1H, m), 7,39 (2H, d), 8,02 (2H, d).
g. (+/-)-N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-(alyloxykarbonylbenzyltio)-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér a)
Dicyklohexylkarbodiimid (4,75 g, 23 mmolov) v suchom dimetylformamide (50 ml) sa po kvapkách pridal do ochladeného roztoku kyseliny 4-(4-(alyloxykarbonyl)benzyltio)-2-oxoazetidin-2-ylpropiónovej (8,0 g, 23 mmolov), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (3,11 g, 23 mmolov) a 6-(4-fluórfenyl)hexylamínu (4,5 g, 23 mmolov) v suchom dimetylformamide (50 ml). Chladenie sa odstránilo a zmes sa premiešavala počas noci, dimetylformamid sa odparil a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou (jemný silikagél, terc.butylmetyléter, potom etylacetát) čím poskytol vzorku, ktorá bola prevládajúco diastereoizomérom a (4,6 g), diastereoizomér b (2,7 g) a zmiešané frakcie.
Diastereoizomér a: žltý olej, 4,6 g, 38 % výťažok ^H NMR δ (CDC13) 1,23 - 1,63 (11H, m), 2,55 (2H, t), 2,81 (1H, dd, H3a), 3,20 - 3,30 (3H, m, CH2 a H3b), 3,90 (2H, d), 4,04 (1H, q, N-CH), 4,78 - 4,84 (3H, m, CH2 a H4), 5,27 - 5,45 (2H, m), 5,95 - 6,09 (1H, m), 6,50 (1H, široký triplet, NH), 6,90 - 6,98 (2H, m), 7,06 - 7,26 (2H, m), 7,40 (2H, d), 8,02 (2H, m).
Príklad 22 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-(alyloxykarbonyl-benzyltio)-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér b)
Z vyššie uvedenej chrómatografie sa získal diastereoizomér b ako žltý olej, 2,7 g, 22 % výťažok 1H NMR δ (CDC13) 1,23 - 1,63 (11H, m), 2,55 (2H, t), 2,85
(1H, dd, H3a), 3,19- 3,23 (2H, m), 3,28 (1H, dd. H3b),
3,91 (2H, s), 4,09 (1H, q, N-CH) , 4,69 (1H, dd, H4), 4,82
(2H, d) , 5,25 - 5,45 (2H, m), 5,95 - 6,09 (1H, m), 6,43
(1H, široký triplet, NH), 6,90 - 6,98 (2H, m)l 7, 06 - 7,26
(2H, m), 7,40 (2H, d), 8,02 (2H, m).
Príklad 23 (+/-) -N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-(4-alyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizoméry b2+bl 3:2)
Roztok (+/-)-N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-(alyloxykarbonylbenzyltio)-2-oxoazetidín-l-yl]propiónamid (diastereoizomér b) (2,5 g, 4,75 mmolov) v dichlórmetáne (50 ml) sa premiešaval pri -65 °C a opracoval sa roztokom kyseliny m-chlórperoxobenzoovej (1,0 g, 5,7 mmolov) v dichlórmetáne (30 ml). Zmes sa premiešavala počas 1 hodiny, vyliala sa do roztoku hydrogénuhličitanu sodného a siričitanu sodného, od46 delila sa a vodná fáza sa extrahovala s dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyli soľankou, vysušili sa a odparili na olej, ktorý sa čistil bleskovou chromatografiou (jemný silikagél, etylacetát), čím poskytli látku z názvu tohto príkladu ako žltý olej, 1,3 g, 50 % výťažok ako 3:2 zmes sulfoxid diastereoizomérov 2 a 1.
Príklad 24 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]- 2-[4-(4-alyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér b2)
Vyššie uvedené sulfoxidové diastereoizoméry sa rozdelili pomocou HPLC, čo poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako ako žltý olej, 100 mg 1H NMR δ (CDC13) 1,32 - 1,34 (4H, m), 1,44 - 1,63 (4H, m),
1,61 (3H, d), 2,55 (2H, t), 2,84 (1H, dd, H3a), 3,15 - 3,31 (3H, m, H3b a CH2) , 4,01 a 4,09 (1H každý, d), 4,50 (1H, q, N-CH), 4,61 (1H, dd, H4), 4,83 (2H, d), 5,29 - 5,45 (2H, m), 5,95 - 6,09 (1H, m), 6,90 - 6,98 (2H, m), 7,06 - 7,26 (2H,
m), 7,37 (2H, d), 8,08 (2H, m).
Príklad 25 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-(4-alyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér bl)
Vyššie opísaná chromatografia tiež poskytla látku z názvu tohto príkladu ako olej, 50 mg τΗ NMR δ (CDC13) 1,32 - 1,34 (4H, m), 1,44 - 1,63 (4H, m),
1,45 (3H, d), 2,54 (2H, t), 2,90 (1H, dd, R3a), 3,18^-3,22 (2H, m, CH2), 3,43 (1H, dd, R3b) 3,94 a 4,02 (1H, každý, d), 4,34 (1H, q, N-CH), 4,53 (1H, dd, H4), 4,83 (2H, d), 5,29
- 5,45 (2H, m), 5,95 - 6,09 (1H, m), 6,80 (1H, široký triplet, NH), 6,90 - 6,98 (2H, m), 7,06 - 7,26 (2H, m), 7,37 (2H, d), 8,08 (2H, m).
Príklad 26 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-(4-alyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér al)
Opracovanie N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-(alyloxykarbonylbenzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamidu (diastereoizomér a, Príklad 21) s mCPBA metódou opísanou v Príklade 23 poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako biele kryštály po chromatografii a rekryštalizácii z etylacetátu, t.t. 175 až 177 °C, 27 % výťažok ΧΗ NMR δ (CDC13) 1,32 - 1,34 (4H, m), 1,38 - 1,65 (4H, m), 1,54 (3H, d), 2,55 (2H, t), 2,82 (1H, dd, H3&) , 3,20 (2H, dt, CH2), 3,35 (1H, dd, H3b) 3,94 (2H, d), 4,17 (1H, q,
N-CH), 4,78 (1H, dd, H4), 4,83 (2H, d), 5,29 - 5,45 (2H, m), 5,95 - 6,09 (1H, m), 6,35 (1H, široký triplet, NH), 6,90
- 6,98 (2H, m), 7,06 - 7,26 (2H, m), 7,37 (2H, d), 8,08 (2H, m).
Príklad 27 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-(4-alyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér a2)
Z vyššie uvedenej reakčnej zmesi (Príklad 26) sa získala látku z názvu tohto príkladu ako špinavobiele kryštály po chromatografii a rekryštalizácii z dietyléteru, t.t. 75 až 76 °C, 22 % výťažok 1H NMR δ (CDC13) 1,32 - 1,34 (4H, m), 1,38 - 1,65 (4H, m),
1,62 (3H, d), 2,56 (2H, t), 2,82 (1H, dd, H3a), 3,17 - 3,30 (3H, m, CH2 a H3b), 4,00 - 4,15 (3H, m, CH2 a N-CH), 4,63 (1H, dd, H4), 4,83 (2H, d), 5,29 - 5,45 (2H, m), 5,95
- 6,09 (1H, m), 6,90 - 6,98 (2H, m), 7,06 - 7,26 (3H, m),
7,37 (2H, d), 8,08 (2H, m).
Príklad 28 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-(4-(karboxy)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér b2+bl
3:2)
Opracovanie (+l-)-N-[4-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-(4alyloxykarbonyl)-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamidu ako zmesi diastereoizomérov vytvorenej v Príklade 23 (b2+bl 3:2) (0,32 g) s trifenylfosfinom (0,165 g), pyrolidínom (0,045 g) a tetrakis-trifenylfosfínpaládiom(0) (0,02 g) v dichlórmetáne (40 ml) pod dusíkom počas 16 hodín, po čom nasledovalo spracovanie vodou, poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako bielu tuhú látku, t.t. 122 až 150 °C, 0,155 g, 51 % výťažok ako 3:2 zmes diastereoizomérov b2 a bl.
NMR - niektoré diagnostické piky: (CDC13) 8 4,7 (m, H4 pre dia b2) 4,6 (m, H4 pre dia bl) .
Príklad 29 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-(benzyltio)-2-oxoazetidin-l-yl-3-(3-furyl)Jpropiónamid (diastereoizoméry a a b)
Sodík (8,1 g, 0,35 mol) sa rozpustil v etanole (250 ml) a pridal sa po kvapkách benzylmerkaptán (45,2 g, 0,37 mol) počas 20 minút za udržiavania teploty medzi 20 °C až 25 °C pričom sa cez zmes prebublával dusík. Po 15 minútach sa reakčná zmes ochladila na 5 °C a po kvapkách sa pridal roztok 4-acetoxyazetidín-2-ónu (45,0 g, 0,35 mol) v etanole (50 ml) počas 15 minút za udržiavania teploty na 5 ’C. Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 60 minút a odparila do sucha za zníženého tlaku. Pridala sa voda (400 ml), zmes sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 300 ml), extrakty sa vysušili (MgS04) a odparili za zníženého tlaku na olej. Olej sa ochladil na -20 °C a rozotrel sa s éterom (400 ml), čím poskytol a bielu tuhú látku, ktorá sa izolovala filtráciou (50,2 g, 79 %), t.t. 50 až 51,0 ’C.
ΧΗ NMR δ (CDC13) 2,86 (1H, m, H3&), 3,30 (1H, m, H3b), 3,85 (2H, s, SCH2), 4,68 (1H, m, H4), 7,31 (5H, m, Ph-H).
b. Metyl-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)acetát
K roztoku 4-(benzyltio)azetidín-2-ónu (5,0 g, 25 mmol), metylbrómacetátu (4,6 g, 30 mmol) a tetrabutylamónium bromidu (0,9 g, 0,28 mmol) v suchom THF (150 ml) sa pridal práškový hydroxid draselný (1,7 g, 30 mmol). Výsledná zmes sa premiešavala počas dvoch hodín pri laboratórnej teplote pred pridaním vody (50 ml). Roztok sa extrahoval s etylacetátom (3 x 150 ml podiely) a spojené extrakty sa vysušili (MgSO4) a odparili. Zvyšok sa vyčistil bleskovou chromatografiou na silikagéli elúciou so zmesou petroléter 60°C-80°C:etylacetát 4:1, čím poskytol metyl (4-benzyltio-2-oxoazetidín1-yl)acetát ako žltý olej (5 g, 70 %) .
XH NMR δ (CDC13) 2,96 (IH, dd, J = 2,5, 16 Hz H3a), 3,24, 3,99 (každý IH, d, J = 18,00 Hz, NCH2), 3,4 (IH, dd, J = 5, 12,5 Hz H3b), 3,70 (3H, s, OCH3), 3,77 (2H, s, SCH2), 4,92 (IH, m, H4), 7,28 (5H, m, Ph-H)
c. 3-Brómmetylfurán
Roztok trifenylfosfínu (8,45 g, 0,0322 molov) a 3-(hydroxymetyl)-furánu (2,93 g, 0,02987 molov) v suchom dichlórmetáne (30 ml) pri 0 °C sa opracoval s N-brómsukcínimidom (5,74 g, 0,03225 molov) v tuhých častiach počas 10 minút. Reakčná zmes sa premiešavala pri 0 ’C počas 30 minút a nechala sa zohriať sa na 15 °C počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom čistila bleskovou kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s petroléterom 40-60 ’C, čím poskytla
3-brómmetylfurán ako bledý žltý olej (3,25 g, 68 %).
d. Metyl-2-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)-3-(3-furyl)propionát).
Roztok metyl-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)acetátu (3,0 g, 0,01131 molov) v suchom tetrahydrofuráne (60 ml) pri -78 °C pod dusíkom sa opracoval s roztokom 1 mol/1 bis(trimetylsilyl)amidu lítneho v THF (13,8 ml, 0,0186 molov) počas 10 minút za udržiavania teploty pod -74 ’C. Pridal sa 1,3-dimetylimidazolidin-7-ón (7,5 ml, 0,0687 molov) za udržiavania teploty pod -74 ’C. Výsledná suspenzia sa premiešavala pri -78 ’C počas 30 minút a potom opracovala s roztokom 3-brómmetylfuránu (3,0 g, 0,0186 molov) v suchom THF (10 ml) počas 10 minút za udržiavania teploty pod -73 ’C. Reakčná zmes sa premiešavala pri -78 ’C počas 1 hodiny a potom sa ponechala zahriať na -20 ’C počas 30 minút. Reak50 čná zmes ochladila na -75 C a reakcia sa zastavila ľadovou kyselinou octovou (1,5 ml), rozdelila sa medzi soľankou (150 ml) a etylacetátom (150 ml). Organická vrstva sa premyla s vodou, vysušila sa (MgSO4) a odparila na zafarbený olej (7,81 g). Čistenie bleskovou kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou 2:1 petroléter 40-60 °C:etylacetát poskytlo metyl-2-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)- 3-(3furyl)propionát ako žltý olej (2,35 g, 60 %, 85:15 diastereoizomér A: B) 1H NMR δ (CDC13) 2,83, 2,90 (dd, J = 2,4, 15,5 Hz, 1 z H3a), 3,17 (m, CH2-furyl, H3B 3A), 3,54, 3,80 (2H, 2xs, SCH2A+b)’ 3’77 (3H> s> CO2CH3), 3,95, 4,26 (IH, 2xm, chA+b)> 4’60> 4>64 (1H> 2xm» Η4Α+β)’ 6)30 (1H’ m’ furyl-H), 7,30 (6H, m, Ph-H, furfyl-H)
e. kyselina 2-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)-3-(3-furyl)propiónová
Roztok metyl-2-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)-3-(3furyl)propionátu (2,93 g, 0,00848 molov) v metanole (50 ml) pri 10 °C sa opracoval s roztokom 1 mol/1 hydroxidu sodného (8,5 ml, 0,0085 molov) počas 30 minút. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa premiešavala počas 1 hodiny. Pridal sa 1 mol/1 NaOH (1,0 ml) a reakčná zmes sa premiešavala počas 30 minút, zriedila sa vodou (50 ml) a odparila sa, aby sa odstránil metanol. Zvyšok sa zmiešal s vodou (50 ml) a extrahoval sa s dietyléterom (50 ml). Vodná fáza sa okyslila so zriedenou HCl a extrahovala sa s dietyléterom (2 x 75 ml). Organické extrakty sa spojili, premyli sa soľankou, vysušili sa (MgSO4), a odparili, čím poskytli kyselinu 2-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)-3-(3-furyl)propiónovú ako krémovitú tuhú látku t.t. 77 až 80 °C (2,73 g, 97 %, 50:50 distereoizomér A:B) 1H NMR δ (CDC13) 2,86, 2,92 (dd, J = 2,3, 15,4 Hz, H3), 3,10 (m, CH2-furyl, H3), 3,54, 3,79 (2H, m+s, SCH2A+B), 3,89 (m, CHB), 4,19 (m, CHA), 4,23 (IH, bs, C02H), 4,57, 4,64 (IH, 2xm, Η4Α+β), 6,30, 6,37 (IH, 2xbs, furyl-HA+B), 7,30 (6H, m, Ph-H, furfyl-H) f . N- [ 6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-(benzyltio)-2-oxoazetidin-l-yl-3-(3-furyl)Ipropiónamid (diastereoizoméry a a b)
6-(4-fluórfenyl)hexylamín (1,59 g, 0,00814 molov) v suchom DMF (75 ml) sa pridal k zmesi kyseliny 2-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)-3-(3-furyl)propiónovej (2,7 g, 0,00814 molov), 1-hydroxybenztriazolu (1,1 g, 0,00814 molov) , l-cyklohexyl-3-(2-morfolinoetyl)karbodiimid-meto-ptoluénsulfonátu (3,5 g, 0,00826 molov) a výsledný roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 19 hodín. Suspenzia sa rozdelila medzi vodný roztok NaHCO3 (175 ml) a dietyléter (75 ml). Oddelili sa vrstvy a vodná vrstva sa premyla s dietyléterom (75 ml). Organické extrakty sa spojili a premyli sa solankou (x2), vysušili sa (MgS04) a odparili na oranžový olej (3,76 g). Čistený bleskovou kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou 2:1 petroléter 40-60 0C:etylacetát poskytol látky z názvu tohto príkladu ako bezfarebné oleje.
Diastereoizomér a, 1,17 g, 28 % (obsahuje 20 % diastereoizoméru b) 1H NMR δ (CDC13) 1,2 - 1,6 (8H, m, 4xCH2), 2,55 (2H, t, J = 7,9 Hz, CH2Ph), 2,75, 2,80 (dd, H3) , 3,15 (m, CH2-furyl, H3), 3,75 (3H, m, CH, SCH2), 4,30 (1H, m, H4), 6,23 (1H, bs, furyl-H), 6,85 (1H, m, NH), 6,9-7,4 (11H, m, pF-Ph-R, Ph-H, furyl-H)
Diastereoizomér b, 1,36 g, 33 % (obsahuje 20 % diastereoizoméru a) 11H NMR δ (CDC13) 1,2- 1,6 (8H, m, 4 x CH2, 2,55 (2H, t, J = 7,9 Hz, CH2Ph), 2,81, 2,87 (dd, H3), 3,15 (m, CH2-furyl, H3), 3,70 (2H, s, SCH2), 4,12 (1H, m, CH), 4,57 (1H, m, H4), 6,25 (1H, bs, furyl-H), 6,4 (IČ, m, lý, 6,9 - 7,4 (11 H, m, pF-Ph-H Ph-H, furyl-H)
Príklad 30 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidín-l-yl-3-(3-furyl)propiónamid
Roztok (+/-)N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-(4-benzyltio)-2-4-oxoazetidín-l-yl-3-(3-furyl)propiónamidu (80 % diastereoizomér b) (0,30 g, 0,00256 molov) v dichlórmetáne (25 ml), ochladený na -70 °C sa opracoval s roztokom kyseli52 ny 3-chlórperoxybenzoovej (0,80 g, 0,00255 molov) v dichlórmetáne (25 ml) počas 1 hodiny za udržiavania teploty pri -70 ’C. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes zmes sa premiešavala počas 1 hodiny, čím poskytla bezfarebný roztok. Reakčná zmes sa zriedila s dichlórmetánom (50 ml) a premyla sa s 10 % vodným roztokom siričitanu sodného, vodou, vysušila (MgSO4), a odparila na bezfarebný olej, ktorý obsahoval zmes of diastereoizomérov bl+b2. Čistenie opakovanou bleskovou kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou 1:1 až 3:1 petroléter 40-60 “C: etylacetát, nasledované rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát/petroléter 40-60 ’C, čo poskytlo (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-[4-benzylsulfinyl]-2-oxoazetidín-l-yl-3-(3-furyl)propiónamid (diastereoizomér b2) ako bezfarebnú tuhú látku. (0,38 g, 28 %) t.t. 90 až 91 ’C.
1H NMR δ (CDC13) 1,2 - 1,6 (8H, m, 4xCH2), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,67, 2,73 (1H, dd, J = 2,5, 15,4 Hz, H3), 2,94, 3,01 (1H, dd, J = 5,5, 15,4 Hz, H3), 3,22 (4H, m, CH2-furyl, CH2NH), 3,92, 4,05 (každý 1H, 2xd, J = 13,1 Hz, SOCH2), 4,41 (1H, m, H4), 4,58 (1H, dd, J = 6, 10 Hz, CH), 6,29 (1H, d, J = 0,77 Hz, furyl-H), 6,9 - 7,4 (12H, m, pF-Ph-H, furyl-H, Ph-H, NH)
Príklad 31
N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-(3-furyl)propiónamid (diastereoizomér a2)
Roztok N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzyltio)-2oxoazetidin-l-yl-3-(3-furyl)propiónamid (80 % diastereoizoméru a) (1,13 g, 0,00222 molov) v dichlórmetáne (25 ml), ochladený na -70 ’C, sa opracoval s roztokom kyseliny 3chlórperoxybenzoovej (0,70 g, 0,00223 molov) v dichlórmetáne (25 ml) počas 1 hodiny za udržiavania teploty na -70 ’C. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa premiešavala počas 1 hodiny, čím poskytla bezfarebný roztok. Reakčná zmes sa zriedila s dichlórmetánom (50 ml), premyla s vodným roztokom 10 % hmotnostných siričitanu sodného, roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou, vysušila sa (MgSO4), a odparila na bezfarebný olej, ktorý obsahoval zmes diastereoizomérov. Čistenie bleskovou kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou 1:1 až 4:1 petroléter 40-60°C:etyl- acetát poskytlo (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidín-l-yl-3-(3-furyl)propiónamid (diastereoizomér a2) ako bezfarebný olej (0,31 g, 26 %) , ΧΗ NMR δ (CDC13) 1,2 - 1,6 (8H, m, 4xCH2), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,76, 2,79 (1H, dd, J = 2, 15,2 Hz, H3), 3,00, 3,04 (1H, dd, J = 5,2, 15,2 Hz, H3) , 3,30 (4H, m, CH2-furyl, CH2NH), 3,93, 4,08 (4H, 2xm, CH, H4, SOCH2), 6,29 (1H, s, furyl-H), 6,9 - 7,4 (11H, m, pF-Ph-H, furyl-H, Ph-H), 7,88 (1H, m, NH)
Príklad 32 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-(4-benzyltio)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenyl)propiónamid (95 % diastereoizoméru a)
a. Metyl 2-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)-3-fenylpropionát.
Roztok metyl-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)acetátu (2,03 g, 0,00765 molov) v suchom tetrahydrofuráne (40 ml) pri -75 “C pod dusíkom sa opracoval s roztokom 1 mol/1 bis(trimetylsilyl)amidom lítnym v hexánoch (9,2 ml, 0,0092 molov) počas 5 minút za udržiavania teploty pod -68 °C. Pridal sa 1,3-dimetylimidazolidin-2-ón (5,0 ml, 0,0457 molov) za udržiavania teploty pod -70 °C. Výsledná suspenzia sa premiešavala pri -75 °C počas 30 minút a potom sa opracovala s roztokom benzylbromidu (2,36 g, 0,0138 molov) počas 5 minút za udržiavania teploty pod -70 ’C. Reakčná zmes sa premiešavala počas 1,5 hodiny, počas tohto času dosiahla -20 ’C. Reakčná zmes sa ochladila na -75 °C a reakcia sa zastavila s ľadovou kyselinou octovou (1,0 ml), rozdelila sa medzi solanku (100 ml) a etylacetát (100 ml). Organická vrstva sa premyla s vodou, vysušila sa (MgSO4), a odparila na zafarbený olej. Čistenie bleskovou kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou 2:1 petroléter 40-60 °C:etylacetát poskytlo metyl-2-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)-3- 54 fenylpropiónát ako žltú tuhú látku (1,78 g, 65 %, 9:1 diastereoizomér a:b) t.t. 66 až 67 eC.
XH NMR δ (CDC13) 2,83 (IH, m, H3), 3,12 (IH, m, H3) , 3,35 (2H, m, CH2Ph), 3,76 (5H, m, OCH3, SCH2), 4,06 (m, CHfi), 4,75 (m, H4, CHa), 7,23 (10H, m, 2xPh-H)
b. kyselina 2-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)-3-fenylpropiónová
Roztok metyl-2-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)-3-fenylpropionátu (1,75 g, 0,00492 molov) v metanole (75 ml) pri 10 °C sa opracoval s roztokom 1 mol/1 hydroxidu sodného (4,92 ml, 0,00492 molov) počas 40 minút. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín. Pridal sa 1 mol/1 NaOH (0,2 ml) a reakčná zmes sa premiešavala počas 60 minút, zriedila sa vodou (50 ml) a odparila, aby sa odstránil metanol. Zvyšok sa zmiešal s vodou (75 ml) a extrahoval sa etylacetátom (50 ml). Vodná fáza sa okyslila s 1 mol/1 HC1 a extrahovala sa etylacetátom (2 x 75 ml). Organické extrakty sa spojili, premyli sa solankou, vysušili sa (MgSO4), a odparili sa, čím poskytli kyselinu 2-(4benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)-3-fenyl)propiónovú ako smotanovú tuhú látku, t.t. 125 až 131 °C (1,37 g, 82 %, 40:60 distereoizomér a:b) XH NMR δ (CDC13) 2,8 (IH, m, H3), 3,15, 3,35 (3H, 2xm, CH2-furyl, H3), 3,53 (m, SCH2B), 3,73 (s, SCH2A), 4,0, 4,15 (IH, 2xm, CHA+B), 4,07, 4,59 (IH, 2xm, H4), 5,47 (IH, bs, CO2H), 7,08 - 7,37 (10H, m, 2xPh-H) θ· ( + /-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-(4-benzyltio)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenyl)propiónamid
6-(4-fluórfenyl)hexylamín (0,76 g, 0,00389 molov) v suchom DMF (40 ml) sa pridal do zmesi kyseliny 2-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)-3-fenylpropiónovej (1,33 g, 0,00389 molov), 1-hydroxybenztriazolu (0,52 g, 0,00388 molov), N,N’-dicyklohexylkarbodiimid (0,8 g, 0,00388 molov) a premiešavala sa pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Suspenzia sa zriedila s etylacetátom (100 ml) a prefiltrovala sa, aby sa odstránila močovina. Filtrát sa odparil, aby sa odstránil etylacetát a zvyšok sa zmiešal s vodným roztokom NaHCO3 (125 ml) a premyl sa dietyléterom (2 x 75 ml). Organická extrakty sa spojili a premyli sa soľankou, vysušili sa (MgS04), a odparili na olej. Tento sa spojil s produktom zo samostatných reakcií (z 0,33 g, 0,96 g kyseliny 2-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)-3-fenylpropiónovej) a čistil sa opakovanou bleskovou kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou so zmesou 3:1 P.E:etylacetát, čím poskytol látku z názvu tohto príkladu ako voskovitú bezfarebnú tuhú látku, 0,79 g, 20 % (obsahuje 5 % hmotnostných diastereoizoméru b), nmr pre a:
NMR δ (CDC13) 1,2 - 1,6 (8H, m, 4xCH2), 2,56 (2H, t, J = 7,8 Hz, CH2Ph), 2,68, 2,74 (1H, dd, J = 2,3, 15,4 Hz, H3), 2,99, 3,05 (1H, dd, J = 5,2, 15,4 Hz, H3), 3,26 (4H, m, NHCH2, CH2Ph), 3,70 (2H, s, SCH2), 3,81 (2H, m, CH, H4), 6,9 - 7,4 (15H, m, pF-Ph-H, 2xPh-H, NH)
Príklad 33 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-(4-benzyltio)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenyl)propiónamid (98 % diastereoizoméru b)
Vyššie uvedená chromatografia poskytla látku z názvu tohto príkladu ako bezfarebnú tuhú látku, 1,01 g, t.t. 78 až 80 °C, 25 % výťažok (obsahuje 2 % diastereoizoméru a) ΧΗ NMR δ (CDC13) 1,2 - 1,6 (8R, m, 4xCH2), 2,56 (2H, t, J = 7,8 Hz, CH2Ph), 2,76, 2,80 (1H, dd, J = 2,4, 15,6 Hz, H3), 3,06, 3,10 (1H, dd, J = 5,2, 15,6 Hz, H3), 3,24, 3,34 (4H, m, NHCH2, CH2Ph) , 3,51 (2H, s, SCH2) , 4,16 QH, dd, J = 5,6, 10,4 Hz, CH), 4,54 (1H, m, H4), 6,35 (1H, m, NH), 6,9 - 7,4 (14H, m, pF-Ph-H, 2xPh-H)
Príklad 34
N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidín-l-yl-3-fenyl)propiónamid (diastereoizomér a2)
Roztok N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzyltio)- 2oxoazetidín-l-yl-3-fenylpropiónamidu (0,76 g, 0,00147 molov) v dichlórmetáne (25 ml), ochladený na -70 °C sa opracoval s roztokom kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (0,46 g, 0,00147 molov) v dichlórmetáne (25 ml) počas 1 hodiny za udržiavania teploty pri -70 °C. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín, čím poskytol bezfarebný roztok. Reakčná zmes sa premyla s vodným roztokom 10 % hmotnostných siričitanu sodného, roztokom hydrogénuhličitanu, vodou, vysušila sa (MgSO4), a odparila na bezfarebný olej (0,89 g). Čistenie opakovanou bleskovou kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou so zmesou 1:1 až 2:3 petroléter 40“C-60 °C:etylacetát, po čom nasledovala rekryštalizácia zo zmesi dietyléter/petroléter poskytla N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidín-l-yl-3-fenyl-propiónamid (diastereoizomér a2) ako bezfarebnú tuhú látku. (0,26 g, 33 %) t.t. 62 až 63 °C.
2Η NMR δ (CDC13) 1,2 - 1,6 (8H, m, 4xCH2), 2,57 (2H, t,
J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,77, 2,87 (1H, dd, J = 2,2, 15,3 Hz,
H3), 2,88, 2,93 (1H, dd, J = 5,2, 15,3 Hz, H3), 3,38 (4H, m, CH2Ph, CH2NH), 3,61 (1H, m, H4), 3,83, 4,05 (každý 1H, 2xd, J = 13 Hz, S0CH2), 3,99 (1H, m, CH), 6,9 - 7,4 (14H, m, pF-Ph-H, 2xPh-H), 8,06 (1H, m, NH) Vq_q 1785 cm1; Nájdené: C, 69,3; H, 6,5; N, 5,3 %\ C31H35FN2O3S vyžaduje: C, 69,6; H, 6,6; N, 5,2%
Príklad 35
N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenyl)propiónamid (79 % diastereoizomér al)
Odparením frakcií z kolóny z vyššie uvedenej chromatografie poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako bezfarebnú penu, 0,21 g, 27 % výťažok, (obsahuje 22 % diastereôizoméru al); nmr pre al:
XH NMR δ (CDC13) 1,2 - 1,6 (8H, m, 4xCH2), 2,57 (2H, t,
J = 7,8 Hz, CH2Ph), 2,62, 2,68 (1H, dd, J = 4,7, 14,8 Hz,
H3), 3,3 (5H, m, H3, CH2-Ph, CH2NH), 3,80 (4H, m, H4,
S0CH2, CH), 6,60 (1H, m, NH), 6,9 - 7,4 (14H, m, pF-Ph-H,
2xPh-H)
- 57 Príklad 36 (+/-) -N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenyl)propiónamid (diastereoizomér bl)
Roztok (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-(4-benzyltio) -2-oxoazetidin-l-yl-3-fenyl)propiónamidu (diastereoizomér b) (0,95 g, 0,00183 molov) v dichlórmetáne (25 ml), ochladený na -70 ’C, sa opracoval s roztokom kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (0,57 g, 0,00182 molov) v dichlórmetáne (25 ml) počas 45 minút za udržiavania teploty na -70 ’C. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín, čím poskytla bezfarebný roztok. Reakčná zmes sa premyla s vodným roztokom 10 % hmotnostných siričitanu sodného, roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou, vysušila sa (MgSO4), a odparila na bezfarebný olej (0,89 g). Čistenie opakovanou bleskovou kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou so zmesou 1:1 až 1:3 petroléter 40-60 °C:etylacetát , rozdelilo diastereoizomérne produkty. Ochladenie rýchlejšie sa pohybujúceho izoméru v dietyléteri poskytlo N-[6(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidín-lyl-3-fenyl)propiónamid (diastereoizomér bl) ako bezfarebnú tuhú látku. (0,071 g, 7 %) t.t. 128 °C. (obsahuje 4,8 % diastereoizoméru b2) 1H NMR δ (CDC13) 1,2-1,6 (8H, m, 4xCH2), 2,56 (2H, t, J =
7,8 Hz, CH2Ph), 2,62, 2,68 (1H, dd, J = 4,9, 14,7 Hz, H3),
2,85 (1H, m), 3,25 (2H, m, CH2NH), 3,36, 3,42 (1H, dd, J =
2,2, 14,7 Hz, H3), 3,52 (1H, m, 1 z CHCH2), 3,70, 4,05 (každý 1H, 2xd, J = 10 Hz, S0CH2), 4,20 (1H, m, H4), 4,67 (1H, dd, J = 5, 11 Hz, CH), 6,7 - 7,4 (15H, m, pF-Ph, 2xPh-H, NH) Nájdené: C, 68,9: H, 6,5; N, 5,1%; C3^H33FN2O3S vyžaduje: C, 69,6; H, 6,6; N, 5,2 %
Príklad 37 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenyl)propiónamid (diastereoizomér b2)
Frakcie pomalšie sa pohybujúceho izoméru vyššie uvedenej chromatografie sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát/dietyléter, čím poskytli N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4- 58 benzylsulfinyl)-2-oxoazetidín-l-yl-3-fenyl)propiónamid (diastereoizomér b2) ako bezfarebnú tuhú látku, (0,328 g, 33 %) t.t. 84 až 85 °C.
XH NMR δ (COC13) 1,2 - 1,6 (8H, m, 4xCH2), 2,56 (2H, t,
J = 7,8 Hz, CH2Ph), 2,60, 2,65 (1H, dd, J = 2,4, 15,6 Hz,
H3), 2,84, 2,87 (1H, dd, J = 5,6, 15,6 Hz, H3), 3,21 (3H, m, 1 z PhCH2CH), 3,53, 3,59 (1H, dd, J =6,4, 14,9 Hz, 1 z PhCH2CH), 3,91, 4,02 (každý 1H, 2xd, J = 13,1 Hz, SOCH2),
4,34 (1H, m, H4), 4,70, 4,74 (1H, dd, J = 6,4, 10, CH), 6,9
- 7,4 (15H, m, pF-Ph-H, 2xPh-H, NH)
Nájdené: C, 69,0; H, 6,5; N, 5,1%; C3iH35FN2O3S,1,0%H20 vyžaduj e: C, 68,9; H, 6,6; N, 5,2%
Príklad 38 (+)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenylpropiónamid (diastereoizomér (+)-b2)
Vyššie uvedený b2 diastereoizomér sa oddelil chirálnou HPLC, čím poskytol látku z názvu tohto príkladu ako gumu 1H NMR δ (CDC13) 1,2 - 1,6 (8H, m, 4xCH2), 2,56 (2H, t, J = 7,8 Hz, CH2Ph), 2,60, 2,65 (1H, dd, J = 2,4, 15,6 Hz,
H3), 2,84, 2,87 (1H, dd, J = 5,6, 15,6 Hz, H3), 3,21 (3H, m, 1 z CH2NH), 3,53, 3,59 (1H, dd, J = 6,4, 14,9 Hz, 1 z CH2Ph), 3,91, 4,02 (každý 1H, 2xd, J = 13,1 Hz, S0CH2),
4,34 (1H, m, H4), 4,70, 4,74 (1H, dd, J = 6,4, 10, CH), 6,9
- 7,4 (15H, m, pF-Ph-H, 2xPh-H, NH) ap = +35,8° (c = 0,4 % hmôt./obj. etanol) pri 20 °C
Príklad 39 (-) -N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenylpropiónamid (diastereoizomér (-)-b2)
Látka z názvu tohto príkladu sa získala z b2 diastereoizoméru chirálnou HPLC a izolovala sa ako guma TH NMR δ (CDC13) 1,2 - 1,6 (8H, m, 4xCH2) , 2,56 (2H, t, J = 7,8 Hz, CH2Ph), 2,60, 2,65 (1H, dd, J = 2,4, 15,6 Hz,
H3), 2,84, 2,87 (1H, dd, J = 5,6, 15,6 Hz, H3), 3,21 (3H, m, 1 z CH2NH), 3,53, 3,59 (1H, dd, J = 6,4, 14,9 Hz, 1 z CH2Ph), 3,91, 4,02 (každý 1H, 2xd, J = 13,1 Hz, S0CH2),
- 59 4,34 (1Η, m, H4), 4,70, 4,74 (1H, dd, J = 6,4, 10, CH), 6,9
- 7,4 (15H, m, pF-Ph-H, 2xPh-H, NH) ap = -43,7° (c = 0,3 % hmôt./obj. etanol) pri 20 °C
Príklad 40 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-(4-benzyltio)-2-oxoazetidin-l-yl-2-alylacetamid (diastereoizomér a)
a. Metyl-2-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)-2-alylacetát
Roztok metyl-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)acetátu (5,0 g, 0,01884 molov) v suchom tetrahydrofuráne (100 ml) pri -75 °C pod dusíkom sa opracoval s roztokom 1 mol/1 bis(trimetylsilyl)amidom lítnym v THF (23,0 ml, 0,023 molov) počas 10 minút za udržiavania teploty pod -68 °C. Pridal sa
1,3-dimetylimidazolidin-2-ón (12,5 ml, 0,1143 molov) za udržiavania teploty pod -70 °C. Výsledná suspenzia sa premiešavala pri -75 ’C počas 30 minút a potom sa opracovala s alyljodidom (3,1 ml, 0,0339 molov) počas 5 minút. Teplote vzrástla na -65 ’C. Reakčná zmes sa premiešavala pri -78 ’C počas 30 minút a potom sa ponechala zahriať na -20 ’C počas 30 minút. Reakčná zmes sa ochladila na -75 ’C a reakcia sa zastavila s ľadovou kyselinou octovou (5 ml), rozdelila sa medzi solankou (150 ml) a etylacetátom (175 ml). Organická vrstva sa premyla s soľankou, vysušila sa (MgSO4), a odparila sa na zafarbený olej. Čistenie bleskovou kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou 4:1 petroléter 40-60 ’C:etylacetát poskytlo metyl-2-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)-2alylacetát ako žltý olej (4,48 g, 78 %, 85:15 diastereoizomér a: b) XH NMR δ (CDC13) 2,7 (2H, m, CH2), 2,90 (1H, m, H2),'3,27 (1H, m, H3), 3,80 (5H, m, CO2CH3,SCH2), 3,92, 4,23 (1H, 2xm ,CHA+CHB), 4,55, 4,90 (1H, 2xm, H4), 5,16 (2H, m, CH=CH2),
5,80 (1H, m, CH=CH2), 7,31 (5H, m, Ph-H,)
b. kyselina 2-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)-2-alyloctová
Roztok metyl 2-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)-2-alylacetátu (4,38 g, 0,01434 molov) v rnetanole (100 ml) pri 10 ’C sa opracoval s roztokom 1 mol/1 hydroxidu sodného (14,3
-60ml, 0,0143 molov) počas 15 minút. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa premiešavala počas 1,5 hodiny. Pridal sa 1 mol/1 NaOH (2,0 ml) a reakčná zmes sa premiešavala počas 30 minút, zriedila sa vodou (100 ml) a odparila sa, aby sa odstránil metanol. Zvyšok sa extrahoval s dietyléterom (100 ml). Vodná fáza sa okyslila zriedenou HCI, a extrahovala sa s dietyléterom (100 ml, 50 ml). Extrakty sa spojili, premyli solankou, vysušili sa (MgS04), a odparili, čím poskytli kyselinu 2-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)-2-alyloctovú ako žltý olej (3,97 g, 95 %) 60:40 distereoizomér a:b 1H NMR δ (CDC13) 2,7 (2H, m, CH2), 2,90 (1H, m, H3), 3,27 (1H, m, H3), 3,80 (m, CHg, CO2CH3,SCH2), 4,12 ( m ,CHA),
4,65, 4,85 (1H, 2xmn, H4), 5,16 (2H, m, CH=CH2), 5,80 (1H, m, CH=CH2), 7,31 (5H, m, Ph-H,)
c. (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-(4-benzyltio)-2-oxoazetidin-l-yl-2-alylacetamid (diastereoizomér a)
6-(4-fluórfenyl)hexylamín (2,5 g, 0,0128 molov) v suchom DMF (75 ml) sa pridal k zmesi kyseliny 2-(4-benzyltio2-oxoazetidín-l-yl)-2-alyloctovej (3,73 g, 0,0128 molov), 1-hydroxybenztriazolu (1,75 g, 0,0129 molov), 1-cyklohexyl-3-(2-morfolinoetyl)karbodiimid-meto-p-toluénsulfonátu (5,42 g, 0,0128 molov) a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 19 hodín. Suspenzia sa rozdelila medzi roztok hydogénuhličitanu sodného (300 ml) a dietyléteru (150 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa premyla s dietyléterom (100 ml). Organické extrakty sa spojili, premyli s vodou, vysušili sa (MgSO4), a odparili sa na olej (5,92 g) Čistenie opakovanou bleskovou kolónovou chromatografiou ha silikagéli elúciou so zmesou 2:1 petroléter 40-60 °C:etylacetát poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako bezfarebný olej,
1,27 g, 21 % výťažok 1H NMR δ (CDC13) 1,35 - 1,6 (8H, m, 4xCH2), 2,56 (2H, t,
J = 7 Hz, CH2Ph), 2,65 (2H, m, CH2), 2,79, 2,85 (1H, dd,
J = 2,4, 15,4 Hz, H3), 3,25 (3H, m, H3, NHCH2), 3,71 (1H, dd, J =6 Hz, CH), 3,82 (2H, s, SCH2), 4,65 (1H, m, H4),
5,15 (2H, m, CH=CH2), 5,72 (1H, m, CH=CH22), 6,85 (1H, m,
NH), 6,9 - 7,3 (9H, m, Ph-H, Ar-H)
Príklad 41 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-(4-benzyltio)-2-oxoazatidin-l-yl-2-alylacetamid (80 % diastereoizoméru b)
Z vyššie uvedenej chrómatografie sa izolovala látku z názvu tohto príkladu ako bezfarebný olej, 1,11 g, 19 % výťažok
R NMR δ (CDC13) 1,25 - 1,6 (8H, m, 4xCH2), 2,56 (2H, t, J = 7 Hz, CH2Ph), 2,78 (2H, m, CH2), 2,84, 2,91 (1H, dd, J = 2,3, 15,3 Hz, H3), 3,25 (3H, m, H3, NHCH2), 3,82 (2H, s, SCH2), 4,03 (1H, dd, J = 6 Hz, CH), 4,65 (1H, m, H4), 5,08 (2H, m, CH=CH2), 5,72 (1H, m, CH=CH2), 6,51 (1H, m, NH) ,
6,9 - 7,3 (9H, m, Ph-H, Ar-H)
Príklad 42 (+/-) -N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-2-alylacetamid (diastereoizoméry a2+al)
Opracovanie 1,2 g (0,00256 molov) (+/-)-N-(6-(4fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzyltio)-2-oxoazetidín-l-yl-2-alylacetamidu (90 % diastereoizoméru a) s mCPBA použitím postupu opísaného v Príklade 34 poskytlo po podobnom spracovaní a chromatografiou látku z názvu tohto príkladu ako bezfarebný olej, 0,41 g, 33 % výťažok
1-H NMR δ (diastereoizomér al) (CDC13) 1,2 - 1,6 (8H, m,
4xCH2), 2,56 (2H, t, J =7 Hz, CH2Ph), 2,7 - 3,3 (6H, m,
CHCH2, H3, NHCH2), 3,80 - 4,20 (3H, m, S0CH2, CH), 4,48 (1H, m, H4), 5,13 (2H, m, CH=CH2), 5,72 (1H, m, CH=CH2),
6,9 - 7,4 (10H, m, Ph-H, Ar-H), 7,46 (1H, m, NH)
Príklad 43 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-2-alylacetamid
Opracovanie 1,05 g (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]- 2(4-benzyltio)-2-oxoazetidín-l-yl-2-alylacetamidu (80 % diastereoizoméru b) s mCPBA použitím postupu opísaného v Príklade 34 poskytlo po podobnom spracovaní chromatografiou látku ·· )
- 62 4 z názvu tohto príkladu ako bledý žltý olej, 0,38 g, 35 % výťažok
1H NMR δ (CDC13) 1,2 - 1,6 (8H, m, 4xCH2), 2,56 (2H, t,
J = 7 Hz, CH2Ph), 2,6 - 3,3 (6H, m, chch2, h3, nhch2),
3,95, 4,20 (každý lH,2xd, J = 11,6 Hz, soch2), 4,47 (1H, m,
CH),4,57 (1H, m, H4), 5, 11 (2H, m, ch=ch2), 5,72 (1H, m,
CH=CH2), 6 ,9 - 7,4 (10H, m i, Ph -H, Ar-H)
Príklad 44 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-[4-benzylsulfinyl-2-οχοazetidin-l-yl]butyramid
a. Metyl-2-(4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl)butanoát
Zmes metyl-2-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)acetátu (1,2 g, 0,0045 mol) v suchom tetrahydrofuráne (20 ml) sa opracovala s roztokom hexametyldisilazidu lítneho (1 mol/1 roztok v hexáne, 5,4 ml, 0,0054 mol) a premiešavala sa pri -78 °C počas 30 minút, pričom sa tvorila zrazenina, ktorá sa rozptýlila prudkým premiešavaním. Nasledujúcim opracovaním s etyljodidom (0,64 ml, 0,008 mol) pri -78 ’C, sa nerozpustná žltá tuhá látka rozpustila, pričom sa vytvoril žltý roztok. Reakčná zmes sa potom nechala 16 hodín pri -20 °C. Po ochladení na -78 °C sa roztok opracoval s kyselinou octovou (0,5 ml), nasledovalo rozdelenie medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa extrahovala znova s etylacetátom a spojené extrakty sa vysušili (MgSO4) a odparili na hnedý olej. Čistenie bleskovou chromatografiou (silikagél, etylacetát/benzín) poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako zmes diastereoizomérov (bezfarebný olej), 0,3 g, 23 % výťažok. * XH NMR δ (CDC13) 1,02 (3H, d z d, CH2CH3), 2,07 (2H, m,
SCH2), 2,92 a 3,25 (každý 1H, m, H4s), 3,76 (2H, d, CH2), 3,83 (2H, d, CH2), 3,67, 4,16 (1H, m, CH), 4,64 a 4,94 (1H, m, H3), 7,28 (2x5H, m, Ph)
b. Kyselina 2-(4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)butánová
Premiešavaný roztok metyl-2-(4-benzyltio-2-oxoazetidín1-yl)butanoátu (1,40 g, 0,0047 mol) v metanole (12 ml) sa opracoval s 1 mol/1 hydroxidom draselným (5,47 ml). Po 16 hodinách sa metanol odparil a zvyšok sa zriedil s vodou. Vodná vrstva sa okyslila za chladenia (ľadový kúpel) a olej, ktorý sa vyzrážal sa extrahoval do etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušili (MgS04) a odparili, čím poskytli látku z názvu tohto príkladu ako bielu olej ovitú tuhú látku (zmes diastereoizomérov), 1,36 g, 100 % výťažok.
XH NMR δ (CDC13) 1,02 (3H, m, CH2CH3) , 2,07 (2H, m, SCH2) , 2,92 a 3,35 (každý 1H, m, H4s), 3,74 (2H, s, CH2), 3,84 (2H, s, CH2), 3,53, 4,10 (1H, m, CH), 4,71 a 4,94 (1H, m, H3), 6,99, (1H, bs, OH), 7,28 (2x5H, m, PhH)
c. N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-[4-benzyltio-2-oxoazetidin1- yl]butánamid (zmes diastereoizomérov a+b)
Zmes 6-(4-fluórfenyl)hexylamínu (0,95 g, 0,0048 mol, Lamattina J. L. EP 138464 A2 850424 (CA 103:142000)), 1-hydroxybenztriazolhydrátu (0,56 g, 0,0042 mol), kyseliny
2- (4-benzyltio-2-oxoazetidín-l-yl)-butánovej (1,2 g, 0,0043 mol) a dicyklohexylkarbodiimidu (0,89 g, 0,0043 mol) v dimetylformamide (50 ml) sa premiešavala počas 16 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa opracoval s etylacetátom. Nerozpustná dicyklohexylmočovina sa odfiltrovala a vyhodila a filtrát sa premyl s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušil sa (MgS04) a odparil sa na olej. Tento sa čistil bleskovou chromatografiou (silikagél, etyl acetát/benzín), čím poskytol látku z názvu tohto príkladu ako olej (1,47 g, 75 % výťažok) ΧΗ NMR δ (CDC13) 0,83 - 0,98, (3H, m, CH3) , 1,1 - 1,17 (6H, m, CH2), 1,8 - 2,15 (4H, m, CH2) 2,55 (2H, t, CH2), 2,88 (1H, m, CH2) , 2,99, (2H, m, CH2) , 3,46, (1H, q, CH2)”, 3,85, 4,12 (1H, q, CH), 3,85 (2H, s, CH2), 3,86 (1H, d, CH2), 4,65 (1H, m, H4), 6,5 (1H, t, NH), 6,75 (1H, t, NH), 6,9 - 7,33 (9H, m, PhH).
Príklad 45
N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin1-yl]butánamid
Roztok N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-[4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl]butyramidu (diastereoizoméry a & b) (1,27 g, 0,0028 mol) v dichlórmetáne (50 ml) sa ochladil na -65 až -70 °C a po kvapkách sa pridal roztok kyseliny m-chlórperoxybenzoovej (0,58 g, 0,0033 mol) v dichlórmetáne (20 ml) počas 15 minút. Po 3 hodinách sa zmes premyla so zmesou nasýteného hydrogénuhličitanu sodného a nasýteného siričitanu sodného, vysušila sa (MgSO4) a odparenie poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako zmes diastereoizomérov al, a2, bl, b2 ako olej, 1,47 g 100 % výťažok.
1H NMR δ (CDC13) 0,93 - 1,04, (3H, m, CH2CH3), 1,1 - 1,7 (6H, bm, -CH2), 1,8 - 2,25 (2H, m , CH3CH2) 2,55 (2H, t,
CH2Ar), 2,6 - 3,0 (1H, m, 3H), 3,05 - 3,55 (3H, m, CH2,
H3), 3,7 (1H, q, CH), 3,85 , 4,12 (1 H, q, CH), 3,85, 4,25 (2H, m, SCH2), 4,5 - 4,85 (1H, m, H4), 6,45 (1H, t, NH), 6,85 (1H, t, NH), 6,9 - 8,1 (9H, m, PhH).
0,8 g vyššie zmieneného oleja sa čistilo chromatografiou (HPLC, Beckman silikagélová kolóna, etanol/hexán), čím poskytol izoméry opísané v Príkladoch 46 až 48.
Príklad 46 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-[4-benzylsulfinyl-2-οχοazetidin-l-yl]butánamid (Izomér al)
Izomér al, olej, (0,05 g) 1H NMR δ (CDC13) 0,83 - 0,98 (3H, t, CH3), 1,2 - 1,75 (6H, m, CH2), 1,99 (2H, q, CH3CH2), 2,56 (2H, m, CH2Ar)f 2,78,
3,34, (2H, m, H3) 3,21, (2H, m, NHCH2), 3,87 (3H,.m, CH,
PhCH2), 4,71 (1H, m, H4), 6,25 (1H, t, NH), 6,9 - 7,39 (9H, m, PhH),
Príklad 47 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]butánamid (Izomér bl a b2, 1:3)
Vyššie uvedený postup poskytol 0,05 g látky z názvu tohto príkladu (bl:b2, 1:3) ako olej
IH NMR δ (CDC13) 0,93, (3H, t, CH3), 1,01, (3H, t, CH3), 1,22 - 1,38 (6H, m, CH2), 1,99 - 2,1 (2H, m, CH3CH2), 2,1 - 2,25 (2H, m, CH3CH2), 2,56 (2H, m, CH2Ar), 2,55, 3,08, (2H, m, H3) 2,68, 3,55, (2H, m, H3), 3,18, 3,25, (2H, 2xm,
NHCH2), 3,87 - 4,25 (3H, m, CH, PhCH2), 4,45, 4,51 (1:3) (IH, 2xm, H4), 6,75 (IH, t, NH), 6,9 - 7,40 (9H, m, PhH),
Príklad 48
N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin1-yl]butánamid (Izomér a2)
Vyššie uvedený postup poskytol 0,05 g látky z názvu tohto príkladu ako olej
IH NMR δ (CDC13) 0,98, (3H, t, CH3), 1,3 - 1,61 (6H, m,
CH2), 2,08 (2H, q, CH3CH2), 2,56 (2H, m, CH2Ar), 2,75, 3,19 (každý IH, m, H3), 3,26 (2H, m, NHCH2), 3,85 (IH, m, CH), 4,05 (IH, dd, ArCH2), 4,54 (IH, m, H4), 6,92 - 7,40 (9H, m, PhH) .
Príklad 49 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-[4-benzylsulfinyl-2-οχοazetidin-l-yl]pentánamid
a. Metyl-2-(4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl)pentanoát
Nahradenie propyljodídu (4 g, 0,023 mol) za etyljodid a použitie zodpovedajúcich množstiev ostatných činidiel v Príklade 44a poskytlo po čistení bleskovou chromatografiou (silikagél, etylacetát/benzín) látku z názvu tohto príkladu ir
ako zmes diastereoizomérov (bezfarebný % výťažok. olej), 1,05 g, '25,3
1H NMR δ (CDC13) 0,96 (3H, dd, CH 2ch3), 1,36 (2Η, m,
CH3CH2), 1,96 (2R, m, CH2CH2), 2,90, 3,29 (každý IH, m,
H3s), 3,74 (3H, d, 0CH3,), 3,79 (2H, d, sch2) , 4,27 (IH, m,
CH), 4,64 a 4,94 (IH, m, H4), 7,29 (5H, m, Ph)
b. Kyselina 2-(4-Benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl)pentánová
Nahradenie metyl 2-(4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl)66 pentanoátu (1,04 g, 0,0033 mol) za metyl 2-(4-benzyltio2-oxoazetidin-lI-yl)butanoát a použitie zodpovedajúcich množstiev ostatných činidiel v Príklade 44b poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako zmes diastereoizomérov (bezfarebný olej), 0,8 g, 82 % výťažok.
1H NMR δ (CDC13) 0,96 (3H, dd, CH2CH3), 1,40 (2H, m, CH3CH2), 1,91 (2H, m, CH2CH2), 2,90, 3,29 (každý 1H, m, H3s), 3,64 (1H, m, OCH3,), 3,84 (2H, d, SCH2), 4,24 (1H, m, CH), 4,64, 4,94 (1H, m, H4), 6,4 (1H, bs, OH), 7,29 (5H, m, Ph) použitie zodpovedajúPríklade 44c poskytlo
c. (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-[4-benzylsulfinyl-2oxoazetidin-l-yl]propánamid
Nahradenie kyseliny 2-(4-benzyltio-2-oxoazetidin 1-yl)pentánovej (0,8 g, 0,0027 mol) za kyselinu 2-(4-ben zyltio-2-oxoazetidin-l-yl)butánovú a cich množstiev ostatných činidiel v látku z názvu tohto príkladu ako olej, 1,4 g 100 % výťažok ^H NMR (komplexné spektrum) δ (CDC13) 0,93 (3H, m, CH3),
1,2 - 1,6 (4H, m, CH2), 1,8 - 2,15 (4H, m, CH2) 2,55 (2H, t, CH2), 2,88 (1H, m, CH2) 2,8, 3,3 (1H, dd, 3H), 2,9 (2H, s, (2H, s, CH2) 3,28, (2H, m, CH2), 3,85 (2H, m, q, CH), 4,74 (1H, m, H4), 6,5 (1H, t, NH),
CH2), 2,95 CH2), 4,62 (1H,
6,76 (1H, t, NH), 6,9 - 7,3 (9H, m, PhH).
Príklad 50 (+/-)-N-[6-(4-chlórfenyl)hexyl)-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propánamid £
Roztok N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-[4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl]-propánamidu (diastereoizoméry a&b) (0,2 g, 0,00042 mol) v dichlórmetáne (5 ml) sa ochladil na -65 až -70°C a po kvapkách sa pridal roztok kyseliny m-chlórperoxybenzoovej (0,09 g, 0,00051 mol) v dichlórmetáne (5 ml) počas 15 minút. Po 1 hodine sa zmes premyla so zmesou nasýteného hydrogénuhličitanu sodného a nasýteného siričitanu sodného, vysušila sa (MgSO4) a odparenie poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako zmes diastereoizomérov al, a2, bl, b2 ako olej, 0,2 g 100 % výťažok.
1-H NMR (komplexné spektrum) δ (DMSO dg) 0,83 - 0,95, (3H, m, CH2CH3), 1,1 - 1,7 (6H, bm, -CH2), 2,7 (2H, s, CH2Ar), 2,9 (2H, s, CH2Ar), 3,05 - 3,55 (3H, m, CH2, H3), 3,7 (1H, q, CH), 3,85, 4,12 (1H, q, CH), 3,70 - 4,25 (2H, m, SCH2), 4,6 - 5,15 (1H, m, s, H4), 7,0 - 8,2 (9H, m, PhH).
Príklad 51
N-(Benzyl)-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér bl&b2 1:1,5)
Opracovanie N-(benzyl)-2-[4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamidu (diastereoizomér b, Príklad 20) (1,31 g) s mCPBA za podmienok opísaných v Príklade 12 poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako zmes diastereoizomérov (bl:b2 1:1,5) 1,14 g, bezfarebná tuhá látka, t.t. 110 - 3 °C
Príklad 52
N-(Benzyl)-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (89 % diastereoizoméru al)
Opracovanie N-(benzyl)-2-[4-benzyltio-2-oxoazetidin1-yl]propiónamidu (diastereoizomér a, Príklad 19) (1,31 g) s mCPBA za podmienok opísaných v Príklade 12 poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako zmes diastereoizomérov, ktoré sa rozdelili kryštalizáciou, čím poskytli prevládajúco diastereoizomér al ako bezfarebnú tuhú látku, t.t. 150 až 153 °C.
Príklad 53
N-(Benzyl)-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (82 % diastereoizoméru a2)
Materské lúhy z vyššie uvedenej rekryštalizácie sa odparili a rekryštalizovali sa, čím poskytli látku z názvu tohto príkladu ako prevládajúco diastereoizomér a2, 0,67 g, t.t. 134 až 135 °C.
Príklad 54
R-Metyl-4-[(4-alyloxykarbonyl)benzyltio]-2-oxoazetidinl-yl] acetát
- 68 a. Kyselina (-)-(R)-4-(4-(alyloxykarbonyl)benzyltio)-2-oxoazetidin-1-yl]octová
Kyselina 4-(4-(Alyloxykarbonyl)benzyltio)-2-oxoazetidin-l-yloctová (3,41 g, 10,2 mmol) a cinchonidín (2,99 g, 10,2 mmol) v etanole (40 ml) sa zahrievali do varu, čím sa získal číry roztok. Státím počas 90 minút sa vyzrážala kryštalická sol, ktorá sa odfiltrovala a rekryštalizovala sa z etanolu (20 ml). Získaná tuhá látka sa prudko premiešavala s éterom a vodou pri okyslení zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, a keď sa získal úplný roztok, vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa ďalej extrahovala s éterom. Spojené extrakty sa vysušili (MgS04) a odparili sa na olej, ktorý sa pri rozotreli s ľahkým benzínom vykryštalizoval, čím poskytol látku z názvu tohto príkladu ako biele kryštály, t.t. 74 až 6°C, 6,7 g, 50 % výťažok αρ25 = -24.2 (c. 0,7 hmôt./objem CHC13, 25 °C) 1H NMR δ (CDC13) 2,97 (1H, dd, H3a), 3,26, 4,07 (každý 1H, CH2C0, d), 3,42 (1H, dd, H3b), 3,70 (3H, s, CH3O), 3,81 (2H, 5, SCH2), 4,83 (2H, m, CH20), 4,93 (1H, dd, H4), 5,35 (2H, m, CH2CH), 6,03 (1H, m, CHCH2), 7,39 (2H, d, Ph-H), 8,02 (2H, d, Ph-H)
b. R-metyl-4-[(4-alyloxykarbonyl)benzyltio]-2-oxoazetidin1-ylacetát
Suspenzia bezvodého uhličitanu draselného (8,88 g), kyseliny R-4-[(4-alyloxykarbonyl)benzyltio]-2-oxoazetidinl-yloctovej (21,55 g) v N-metylpyrolidinóne (100 ml) sa opracovala s metyljodidom (10,94 g) a premiešaval sa pri labo£ ratórnej teplote počas 2 hodín. Po pridaní ďalšieho (1,0 g) metyljodidu sa reakčná zmes sa premiešavala počas 30 minút, rozdelila medzi solanku (500 ml) a dietyléter (500 ml). Vodná vrstva sa premyla s dietyléterom (500 ml) a organické extrakty sa spojili, premyli s vodou (x2), solankou, vysušili sa (MgSO4), a odparili sa na oranžový olej (22,1 g). Čistenie bleskovou kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou [1:1] P.E. 40 až 60°C:etylacetát poskytlo R-metyl4-[(4-alyloxykarbonyl)-benzyltio]-2-oxoazetidin-l-yl-acetát ako žltý olej (20,0 g, 89 %) .
1H NMR δ (CDC13) 2,94, 3,01 (1H, dd, J = 2,2, 15,3 Hz, H3), 3,26 (1H, d, J = 18,1 Hz, 1 z NCH2), 3,39, 3,46 (1H, dd, J = 5,1, 15,3 Hz, H3), 3,7 (3H, s, C02CH3), 3,81 (2H, s, SCH2), 4,03 (1H, d, J = 18,1 Hz, 1 z NCH2), 4,83 (2H, m, CO2CH2), 4,93 (1H, m, H4), 5,37 (2H, m, CH2=CH), 6,04 (1H, m, CH2=CH), 7,39 (2H, m, Ar-H), 8,02 (2H, m, Ar-H)
c. R,R-Metyl-2-(4-[(4-alyloxykarbonyl)benzyltio]-2-oxoazetidin-l-yl]propionát a S,R-Metyl-2-(4-[(4-alyloxykarbonyl)benzyltio]-2-oxoazetidin-1-yl]propionát
Roztok R-metyl-4-[(4-alyloxykarbonyl)benzyltio)-2-oxoazetidin-l-ylacetátu (13,2 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (250 ml), ochladený na -75 °C pod dusíkom sa opracoval s roztokom 1 mol/1 bis(trimetylsilyl)amidu lítneho v THF (46,3 ml) počas 10 minút za udržiavania teploty pod -70 °C. Červený roztok sa ochladil späť na -75 °C a pridal sa 1,3dimetyl-imidazolidinón (30,5 ml) za udržiavania teploty pod -70 °C. Výsledná suspenzia sa premiešavala pri -75 °C počas 30 minút a potom sa opracoval s metyljodidom (4,3 ml) počas 1 minúty a teplota vzrástla na -68 ’C. Reakčná zmes sa premiešavala pri -75 °C počas 1,5 hodiny a potom sa nechala zahriať na -20 °C počas 30 minút. Reakčná zmes sa ochladila na -75 °C a reakcia sa zastavila s ľadovou kyselinou octovou (3,5 ml), rozdelila sa medzi vodu (300 ml) a dietyléter (250 ml). Vodná fáza sa premyla s éterom (250 ml) a organické extrakty sa spojili, premyli sa solanku (x3), vysušili sa (MgS04) a odparili sa na zafarbený olej (7,81 g). ^H nmr inŕdikuje pomer približne 50 % R,R-(diastereoizomér. a):35 % S, R-(diastereoizomér b) : 15 % východiskový materiál.. Čistenie opakovanou bleskovou kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou so zmesou [2:1] petroléter 40-60°C:etylacetát poskytlo produkty akó rôzne zmesi (12,06 g, 88 %).
d. Kyselina R,R-2-(4-[(4-alyloxykarbonyl)benzyltio]-2-oxoazetidin-l-yl]propiónová a S,R-2-(4-[(4-alyloxykarbonyl)benzyltio]-2-oxoazetidin-1-yl]propiónová
- 70 Roztok metyl-2-(4-[(4τalyloxykarbonyl)benzyltio]-2oxoazetidin-l-yl]propionátu (2,65 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa ochladil na 3 °C a opracoval sa s roztokom 1 mol/1 hydroxidu sodného (7,5 ml) počas 1 hodiny. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa premiešavala počas 30 minút a pridal sa ďalší 1,0 ml roztoku 1 mol/1 hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa premiešavala počas 30 minút, pridala sa soľanka (75 ml) a reakčná zmes sa extrahovala s dietyléterom (75 ml). Vodná fáza sa okyslila s 2 mol/1 HCI a extrahovala sa s dietyléterom (2 x 75 ml). Extrakty sa spojili, premyli s vodou, vysušili sa (MgS04) a odparili sa, čím poskytli zmes kyseliny (R,4-R) a (S,4-R)-2-{4-[(4-alyloxykarbonyl)benzyltio]-2-oxoazetidin-l-yl)propiónovej a des α-metyl analóg ako oranžový olej (2,50 g, 98 %).
e. (S,4-R)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-[(4-alyloxykarbonyl) benzyltio]-2-oxoazetidin-l-ylpropiónamid
Zmes 6-(4-fluórfenyl)hexylamín (1,38 g), kyseliny
2-{4-[(4-alyloxykarbonyl)benzyltio]-2-oxoazetidin-l-yl)propiónovej (zmes diasteroizomérov) (2,47 g), 1-hydroxybenztriazolu (0,95 g) a dicyklohexylkarbodiimidu (1,46 g) v dimetylformamid (50 ml) sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Reakčná zmes sa opracovala s dietyléterom (100 ml) a prefiltrovala sa, aby sa odstránila dicyklohexylmočovina. Filtrát sa premyl s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, soľankou, vysušil sa (MgS04) a odparil sa do sucha. Čistenie bleskovou kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou so zmesou [2:1] P.E. 40-60°C poskytlo (S,4-R)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-[(4-alyloxykarbonyl) -benzyltio]-2-oxoazetidin-l-ylpropiónamid (diastereoizomér b) ako žltý olej (0,479 g, 13,4 %) 1H NMR δ (CDC13) 1,32 - 1,6 (13H, m, CH3, 4xCH2), 2,56 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,83, 2,87 (1H, dd, J = 2,3, 15,3 Hz,
H3) , 3,1 - 3,3 (3H, m, NHCH2, Hj), 3,86 (2H, s, SCH2), 4,10 (1H, q, CHCH3), 4,69 (1H, m, H4), 4,83 (2H, m, CO2CH2),
5,37 (2H, m, CH2=CH), 6,02 (1H, m, CH2=CH), 6,43 (1H, m,
NH), 6,94 (2H, m, p-F-Ph-H), 7,10 (2H, m, p-F-Ph-H), 7,37 (2Η, m, Ar-H), 8,09 (2H, m, Ar-H)
Príklad 55 (a-S,4-R,SS)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-[(4-alyloxykarbonyl)benzylsulfinyl]-2-oxoazetidin-l-ylpropiónamid
Roztok S—R-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl)-2-[(4-alyoxykarbonyl)benzyltio]-2-oxoazetidin-l-ylpropiónamidu (1,20 g) v dichlórmetáne (25 ml), ochladený na -75°C, sa opracoval s roztokom mcpba (0,71 g, 1 ekvivalent) v dichlórmetáne (25 ml) po kvapkách počas 1 hodiny. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín, zriedila sa s dichlórmetánom (25 ml) a premyla s 10 % vodným roztokom siričitanu sodného (50 ml), nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml), vodou, vysušila sa (MgSO4) a odparila na oranžový olej. Najprv sa čistila bleskovou kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s etylacetátom a potom preparatívnou hplc, čím poskytla (S,R,S)-N-[6-(4-fluórfenyl) -hexyl]-2-[(4-alyloxykarbonyl)-benzylsulfinyl]-2-oxoazetidin-l-ylpropiónamid (diastereoizomér b2) ako bezfarebný olej. Tuhne pri státi (0,24 g, 19,4 %) .
XH NMR δ (CDC13) 1,32 - 1,6 (13H, m, CH3, 4xCH2) , 2,56 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,83, 2,87 (1H, dd, J = 2,4, 15,3 Hz, H3) , 3,1 - 3,3 (3H, m, NHCH2, H3), 3,96, 4,08 (2H, 2xd,
J = 13 Hz, SCH2), 4,10 (1H, q, CHCH3), 4,60 (1H, m, 1 H4),
4,84 (2H, m, C02CH2), 5,37 (2H, m, CH2=CH), 6,04 (1H, m,
CH2=CH), 6,94 (3H, m, NH, p-F-Ph-H), 7,10 (2H, m, p-F-Ph-H), 7,37 (2H, m, Ar-H), 8,09 (2H, m, Ar-H) £
Príklad 56 (a-S,4-R,SS)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-[4-karboxybenzylsulf inyl]-2-oxoazetidin-l-ylpropiónamid
Roztok (a-S,4-R,SS)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-[(4alyloxykarbonyl)benzylsulfinyl]- 2-oxoazetidin-l-yl-propiónamidu (Príklad 55, dia b2) (0,24 g), terakis(trifenylfosfín)paládia(O) (15 mg) a trifenylfosfin (6 mg) v suchom dichlórmetáne (5 ml) sa opracoval s pyrolidínom (0,039 ml) a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote po72 čas 20 hodín. Reakčná zmes J sa opracovala s dichlórmetánom (50 ml) a vodou (25 ml) a okyslila sa s 2 mol/1 HC1. K emulzii sa pridala soľanka (75 ml), vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa premyla s dichlórmetánom (2 x 50 ml). Organické extrakty sa vysušili (MgS04) a odparili sa na žltú gumu (0,22 g) a čistili sa bleskovou kolónovou chromatografiou silikagéli elúciou so zmesou 50:50:1 dichlórmetán:acetón:kyselina octová, čím poskytol (α-S,4-R,SS)-N-[6-(4-fluórfenyl) hexyl]-2-[(4-alyloxykarbonyl)benzyltio]-2-oxoazetidin1- ylpropiónamid ako hnedú penu (0,123 g, 56 %) .
XH NMR δ (CDC13) 1,32 - 1,6 (13H, m, CH3, 4xCH2), 2,55 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,84, 2,88 (1H, dd, J = 2,4, 15,2 Hz, H3), 3,1 - 3,3 (3H, m, NHCH2, H3), 4,04, 4,10 (2H, 2xd,
J = 13 Hz, SOCH2), 4,4 (1H, q, CHCH3), 4,68 (1H, m, H4),
6,94 (3H, m, NH, p-F-Ph-H), 7,10 (2H, m, p-F-Ph-H), 7,39 (2H, m, Ar-H), 8,06 (2H, m, Ar-H)
Príklad 101 (+/-)-4-(pyrid-2-ylmetyltio)-1-(4-fenyl-2-oxobutyl)azetidín2- ón
a) (+/-)-4-(pyrid-2-ylmetyltio)azetidin-2-ón
Sodík (0,935 g, 40 mmol) sa rozpustil v etanole (100 ml), potom sa pridal 2-(merkaptometyl)pyridín (5,0 g, 40 mmol) a premiešaval sa 10 minút pri laboratórnej teplote. Roztok 4-acetoxyazetidin-2-ónu v etanole (50 ml) sa pridal po kvapkách, a premiešavanie pokračovalo počas ďalších 30 minút, rozpúšťadlo sa odparilo, pridala sa voda, a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Vysušenie a odparenie poskytlo ŕ
olej, ktorý pomaly kryštalizoval a rozotrel sa s petroléterom, čím poskytol pri laboratórnej teplote (5,3 g), t.t. 99 až 100 ’C.
1H NMR (CDC13) δ 2,84 (1H, dd), 3,34 (1H, dd), 3,95 (2H, s), 4,86 (1H, dd), 6,58 (1H, široký s), 7,17 - 7,34 (2H, m),
7,65 - 7,72 (1H, m), 8,50 - 8,53 (1H, m),
b) (+/-)-4-(pyrid-2-ylmetyltio)-1-(4-fenyl-2-oxobutyl)azetidín-2-ón
Zmes (+/-)-4-(pyrid-2-ylmetyltio)azetidin-2-ón (5,3 g, 27 mmol), l-bróm-4-fenyl-2-butanón (6,8 g, 30 mmol), tetrabutylamóniumbromid (0,87 g, 2,7 mmol), pri laboratórnej teplote sa primiešal jemne práškový KOH (1,7 g, 30 mmol) a suchý THF (100 ml) počas 2 hodín, potom sa vylial do vody a extrahovala sa éterom. Chromatografia (silikagél, dichlórmetán) organické extrakty a kryštalizácia z éteru poskytla
požadovaný produkt (2,5 g), t.t. 56 až 58 ’C. 1H NMR
(CDC13) δ 2,70 (2H, t), 2,90 (2H, t) , 3,01 (1H, dd) , 3,43
(1H, dd), 3,57 (1H, d), 4,11 (1H, d) , 3,84 (2H, s) , 4,98
(1H, dd), 7,15 -7,32 (7H, m ), 7,60 - 7,67 (1H, m) , 8,48
- 8,51 (1H, m),
Príklad 102 (+/-)-4-(pyrid-2-ylmetylsulfinyl)-1-(4-fenyl-2-oxobutyl)azetidín-2-ón (diastereomér 1)
Roztok (+/-)-4-(pyrid-2-ylmetyltio)-1-(4-fenyl-2-oxobutyl)azetidin-2-ónu (2,4 g, 7 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa ochladil na -60 °C a po kvapkách sa pridal roztok kyseliny m-chlórperoxybenzoovej (1,46 g, 8,4 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Premiešavanie pokračovalo pri tejto teplote počas 1 hodiny, potom sa zmes vyliala do vodného roztoku siričitanu sodného a hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysušila a odparili sa, a zvyšok rozotrel s etylacetátom. Rekryštalizácia z etylacetátu poskytla jediný diastereomér (0,66 g), t.t. 123 až 125 ’C.
XH NMR δ (CDC13) 2,74 (2H, t), 2,92 (2H, t), 3,01 (1H, dd),
3,33 (1H, dd), 3,84 (1H, d), 3,98 (1H, d), 4,13 (1H, d), 4,40 (1H, d), 4,92 (1H, dd), 7,15 - 7,35 (7H, m), 7,70
- 7,80 (1H, m), 8,56 (1H, m). vc=Q 1785 cm-1 (CC14) Nájdené: C, 63,63; H, 5,62; N, 7,97 %
C19H20N2O3S vyžaduje: C, 64,02; H, 5,66; N, 7,86 %
Príklad 103 (+/-)-4-(pyrid-2-ylmetylsulfinyl)-1-(4-fenyl-2-oxobutyl)azetidín-2-ón (diastereomér 2)
Materské lúhy z etylacetátového rozotierania v Príklade
- 74 102 sa rekryštalizovali dvakrát zo zmesi etylacetát/éter na získanie vzorky druhého diastereoméru, kontaminovaného s 20
% hmotnostnými diastereoméru 1 (0,34 g) , 1.1. 70 až 72 ’C.
1H NMR δ (CDC13) 2,69 - 2,77 (2H, m), 2,77 (1H, dd), 2,90
(2H, t) , 3,26 (1H, dd), 4,17 (2H, s), 4,22 (1H, d), 4,37
(1H, d) , 4,79 (1H, dd), 7,14 - 7,34 (7H, m ), 7,69 - 7,74
(1H, m) , 8,56 - 8,57 (1H, m), Vq_q 1785 cm 1 (CC14)
Náj dené : C, 64,07; H, 5,65; N, 8,22 %
C19H20N 2O3S vyžaduje: C, 64,02; H, 5,66; N, 7,86 %
Príklad 104 (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(pyrid-4-ylmetyltio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid
a) (+/-)-4-(pyrid-2-ylmetyltio)azetidin-2-ón
Syntéza sa uskutočnila tak, ako v Príklade la, použitím po 20 mmol 4-(acetyltio-metyl)pyridínu a 4-acetoxyazetidin-2-ónu. Chromatografia (silikagél, 0 až 4 % hmotnostné MeOH v CH2CI2) poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako olej (2,7 g).
^•H NMR δ (CDC13) 2,87 (1H, dd) , 3,34 (1H, dd) , 3,80 (2H,
5), 4,70 (1H, dd), 7,03 (1H široký singlet), 7,26-7,30 (2H,
m), 8,51-8,59 (2H, m)
b) (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(pyrid-4-ylmetyltio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 101b, použitím
8,5 mmol (+/-)-4-(pyrid-2-ylmetyltio)azetidin-2-ón (8,5 £ mmol), N-(6-fenylhex-l-yl)-2-brómacetamid (9,4 mmol), tetrabutylamóiumbromidu (0,94 mmol) a práškového KOH (9,4 mmol) v suchom THF (50 ml). Chromatografia (silikagél, 0 až 2 % hmotnostné MeOH v EtOAc) poskytla látku z názvu tohto príkladu ako olej (2,2 g). 1H NMR δ (CDC13) 1,27 (4H, m), 1,46
- 1,66 (4H, m), 2,59 (2H, t), 2,91 (1H, dd), 3,22 (2H, m),
3,39 (1H, dd), 3,47, (1H, d), 3,72 - 3,89 (3H, m), 4,91 (1H, dd), 6,23 (1H, široký triplet), 7,14 - 7,30 (7H, m),
8,53 - 8,57 (2H, m).
Príklad 105 (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-(pyrid-4-ylmetylsulfinyl)-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 1)
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 102, použitím (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl-(pyrid-4-ylmetyltio)-2-oxoazetidin1- ylacetamidu (2,1 g, 5,1 mmol). Rekryštalizácia surového produktu zo zmesi etylacetát/éter poskytla samostatný diastereomér (0,55 g), t.t. 126 až 127°C.
IH NMR δ (CDC13) 1,31 - 1,35 (4H, m), 1,48 - 1,64 (4H, m),
2,59 (2H, t), 3,01 (IH, dd), 3,23 (2H, dt), 3,46 (IH, dd), 3,82 - 3,90 (3H, m), 4,03 (IH, d), 4,70 (IH, dd), 6,36 (IH, široký triplet), 7,15 - 7,29 (7H, m), 8,64 - 6,66 (2H, 7m), vc=0 1794, 1745 cm*1 (CC14)
Nájdené: C, 64,37; H, 6,74; N, 9,75 % C23H29N3°3S vyžaduje; C, 64,61; H, 6,84; N, 9,83 %
Príklad 106 (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(pyrid-4-ylmetylsulfinyl)oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 2)
Materské lúhy z Príkladu 105 kryštalizovali zo zmesi etylacetát/éter, čím poskytli vzorku obsahujúcu 86 % druhého diastereoméru (0,5 g), t.t. 89 až 91 °C. NMR δ (CDC13)
1,33 - 1,37 (4H, m) 1,50 - 1,60 (4H, m) 2,60 (2H, t), 3,00 (IH, dd), 3,21 - 3,33 (3H, m), 3,95 - 4,03 (3H, m), 4,18 (IH, d), 4,71 (IH, dd), 6,70 (IH, široký triplet), 7,15
- 7,29 (8H, m), 8,64 - 8,66 (2H, m), nc=Q (CC14) 1795, 1766,
Nájdené: C, 64,53; H, 6,72; N, 9,84 % C23H29N3°3S vyžaduje: C, 64,61; H, 6,84; N, 9,83 % ŕ
Príklad 107 (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(l-oxopyrid-4-ylmetylsulfonyl)2- oxoazetidin-l-ylacetamid
Roztok (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(pyrid-4-ylmetylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu (0,2 g, 0,47 mmol) a kyseliny m-chlórperoxybenzoovej (prebytok) v dichlórmetáne (30 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, potom sa spracoval ako v Príklade 102. Chromatografia (silikagél, O až 5 % hmotnostných MeOH v CH2CI2) poskytla látku z názvu tohto príkladu (0,17 g), t.t. 72 až 74 ’C.
1H NMR δ (CDC13) 1,33 - 1,37 (4H, m), 1,50-1,65 (4H, m),
2,60 (2H, t), 3,24 - 3,30 (2H, m), 3,38 (1H, dd), 3,86 (1H, d), 4,06 (1H, d), 4,30 (1H, d), 4,54 (1H, d), 5,00 (1H, dd), 5,76 (1H, široký triplet), 7,15 - 7,20 (3H, m) 7,26 - 7,30 (2H, m), 7,40 (2H, d), 8,22 (2H, d), vc=Q 1780 cm-1 (KBr) Nájdené: C 59,41; H 6,18; N 9,05 ^23^29^3θ5^'θ’^^2θ vyžaduje: C 59,64; H 6,41; N 9,07
Príklad 108 (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl-(-furylmetyltio)-2-oxoazetidin-l ylacetamid
a) (+/-)-(2-furylmetyltio)azetidin-ón
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 101a, použitím furfurylmerkaptánu (42,5 mmol) a 4-acetoxyazetidin-2-ónu (38 mmol). Chromatografia (silikagél, 1:1 petroléter/ /CH2CI2) poskytla látku z názvu tohto príkladu ako olej (5,5 g). 1H NMR δ (CDC13) 2,86 (1H, dd), 3,36 (1H, dd), 3,86 (2H, s), 4,79 (1H, dd), 6,06 (1H, široký singlet),
6,21 - 6,23 (1H, m), 6,33 - 6,35 (11H, m), 7,37 - 7,39 (1H,
m) ,
b) (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(2-furylmetyltio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 101b použitím (+/-)-4-(2-furylmetyltio)-azetidin-2-ónu (10 mmol), N-(6-fe£ nylhex-l-yl)-2-brómacetamidu (10 mmol), tetrabutylamoniumbromidu (1 mmol), a práškového KOH (11 mmol) v suchom THF (150 ml). Chromatografia (silikagél, EtOAc/petroléter) poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako olej (3,4 g).
XH NMR δ (CDC13) 1,31 - 1,40 (2H, m), 2,60 (2H, t), 2,97 (1H, dd), 3,19 - 3,28 (2H, m), 3,43 (1H, dd), 3,65 (1H, d),
3,83 (1H, d), 3,84 (2H, d), 4,91 (1H, dd), 6,13 (1H, široký triplet), 6,22 (1H, m), 6,31 (1H, m), 7,14 - 7,36 (6H, m),
Príklad 109 (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(2-furylmetylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 1)
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 102 použitím (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(2-furylmetyltio)-2-oxoazetidin1-ylacetamidu (2,9 g, 7,2 mmol). Rekryštalizácia surového produktu z etylacetátu poskytla vzorku obsahujúcu asi 99 % diastereoméru 1 (0.2 g), t.t. 160 až 161 “C.
1H NMR δ (CDC13) 1,32 - 1,36 (4H, m) 1,50 - 1,63 (4H, m),
2,60 (2H, t), 3,01 (IH, dd), 3,18 - 3,30 (2H, m), 3,42 (IH, dd), 3,76 (IH, d), 4,00 (IH, d), 4,10 - 4,16 (2H, m), 4,60 dd), 6,42 (2H, m), 6,55 (IH, široký triplet) ,
7,29 (2H, m), 7,43 (IH, m)
7,16 nC=0 (IH,
- 7,19 (3H, m),
7,25 (cci4)
C, 63,18; H, 6,59; N, 6,77
1748, 1791 cm Náj dené:
^22^28^2θ4^ vyžaduje: C, 63,44; H, 6,78; N, 6,73 %
Príklad 110 (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(-furylmetylsulfinyl)-2oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 2)
Materské lúhy z Príkladu 109 sa čistili chromatografiou (silikagél, 0 až 2 % hmotnostné MeOH v CH2CI2) a rekryštalizácia zo zmesi éter/etylacetát, čím poskytli vzorku diastereoméru 2 obsahujúcu 5 % diastereoméru 1 (1,08 g), t.t. 61 až 62 ’C. XH NMR δ (CDC13) 1,33 - 1,37 (4H, m), 1,51 - 1,63 (4H, m), 2,60 (2H, t), 3,00 (IH, dd), 3,23 - 3,30 (3H, m),
4,29 (IH, d), 4,12 (IH, d), 4,24 (IH, d),
6,42 (2H, m), 7,15 - 7,18 (3H, m), 7,25
3,98 (IH, d), 4,61 (IH, dd)
- 7,31 (3H, m), 7,44 - 7,45 (IH, m) ’ VC=O 1793 cm' -1
Náj dené: c, 63,41; H, 6,63; N, 6,80 %
C22H28N2°4S vyžaduj e: c, 63,44; H, 6,78; N, 6,73 %
(cci4)
Príklad 111 (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(2-furylmetylsulfonyl-oxoazetidin-l-ylacetamid
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 107 použitím
N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(2-furylmetylsulfinyl)-2-oxoazetidin78 l-ylacetamidu (0,10 g). Rozotretie s éterom poskytlo látku z názvu tohto príkladu (0,065 g), t.t. 102 až 104 °C. NMR δ (CDC13) 1,32 - 1,36 (4H, m), 1,49 - 1,64 (4H, m), 2,60 (2H, t), 3,12 (1H, dd), 3,22-3,29 (3H, m), 3,94 (1H, d),
4,03 (1H, d), 4,38 (1H, d), 4,45 (1H, d), 4,89 (1H, dd),
6,00 (1H, široký triplet), 6,44 - 6,46 (1H, m), 6,55 - 6,56 (1H, m), 7,16 - 7,19 (3H, m), 7,25 - 7,29 (2H, m), 7,46
- 7,47 (1H, m), vc=Q 1797 cm-1 (CC14)
Nájdené: C, 60,15; H, 6,32; N, 6,50 % (-'22^28^2θ5^' θ ’ ^^2θ vyžaduje: C, 60,34; H, 6,58; N, 6,40 %
Príklad 112 (+/-)-N-(6-[4-fluórfenyl]hex-l-yl-)-4-(2-furylmetyltio)-2oxoazetidin-l-ylacetamid
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 101b použitím (+/-)-4-(2-furylmetyltio)azetidin-2-ónu (15 mmol), N-(6-(4fluórfenyl)hex-l-yl)-2-brómacetamid* (15 mmol), tetrabutylamoniumbromidu (1,5 mmol), a práškového KOH (16,5 mmol) v suchom THF (100 ml). Chromatografia (silikagél, 0 až 2 % MeOH v CH2CI2) poskytla látku z názvu tohto príkladu ako olej (3,4 g). 1H NMR δ (CDC13) 1,25 - 1,64 (8H, m), 2,57 (2H, t), 2,98 (1H, dd), 3,23 (2H, dt), 3,43 (1H, dd), 3,67 (1H, d), 3,76 - 3,91 (3H, m), 4,90 (1H, dd), 6,10 (1H, široký triplet), 6,22 (1H, d), 6,31 (1H, dd), 6,90 - 6,98 (2H,
m), 7,08 - 7,18 (2H,m), 7,36 (1H, m).
* získaný opracovaním 6-(4-fluórfenyl)hexylamínu (2,0 g) a Hunigovej zásady (1,33 g) v suchom dichlórmetáne (25 ml) s brómacetylbromid (2,07 g) v dichlórmetáne (10 ml) pri 0 až 5 °C, * ·· .
Príklad 113 (+/-)-N-(6-(4-fluórfenyl)hex-l-yl)-4-(2-furylmetylsulfinyl)2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 1)
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 102 použitím (+/-)-N-(6-(4-fluórfenyl)hex-l-yl)-4-(2-furylmetyltio)-2oxoazetidin-l-ylacetamidu (2,0 g, 4,8 mmol). Rekryštalizácia surového produktu z etylacetátu poskytla vzorku obsahujúcu
asi 93 % diastereoméru 1 (0,35 g), t.t. 157 až 8 0 C. 1 H NMR
δ (C dci3) 1,31 - 1,35 ( 4H, m) , 1,50 - 1,58 (4H, m) , 2,56
(2H, t). 3,02 (1H, dd), 3,20 - 3,26 (2H, m), 3,42 (1H, dd) ,
3,74 (1H, d), 4,00 (1H, d), 4, 10 - 4,17 (2H, m), 4,59 (1H,
dd) , 6,42 (2H, m), 6,65 (1H, široký triplet), 6, 92 - 6,97
(2H, m) , 7,09 - 7,13 (2H, m) , 7,43 - 7,44 (1H, m) , nC=0
1791 cm-1
Náj dené: C,
C22B27BN2O4S.O,68Η20 vyžaduje: C,
58,85; H, 6,00; N, 6,36 % 59,14; H, 6,40; N, 6,27 %
Príklad 114 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-4-(2-furylmetylsulfinyl)-2oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 2)
Odparenie materských lúhov z Príkladu 113 a kryštalizácia zo zmesi etylacetát/éter poskytli vzorku obsahujúcu 97
% diasteroméru 2 (0,62 g), t.t. 100 až 101 ’C. 1H NMR δ
(CDC13) 1,33 - 1,35 (4H, m), 1,50 - 1, 60 (4H, m), 2,56 (2H,
t), 3,01 (1H, dd), 3,22 - 3,31 (3H, m) í 3,98 (1H, d), 4,11
(1H, d) 4,23 (1H, d), 4,29 (1H, d), 4, 60 (1H, dd), 6,41
- 6,42 (2H, m) 1. 6,92 - 6,96 (2H, m), 7, 09 - 7,13 (2H, m)
7,26 (1H, cm'·'· široký triplet) .7,44 7,45 (1H, m) 1 nC=0 1794
Náj dené: c, 60,70; H, 6,22; N, 6, 44 %
C22H27FN2° 4S vyžaduje: C, 60,81; H, 6,26; N, 6, 45 %
Príklad 115 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-4-(2-furylmetylsulfonyl)-2oxoazetidin-l-ylacetamid ŕ
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 107 použitím N-(6-(4-fluórfenyl)hex-l-yl)-4-(2-furylmetylsulfinylj-2-oxoazetidinl-ylacetamidu (1,0 g). Rozotretie surového produktu s éterom a rekryštalizácia zo zmesi etylacetát/petroléter poskytla látku z názvu tohto príkladu (0,29 g), t.t. 114 až 115 ’C. 1H NMR δ (CDC13) 1,31 - 1,35 (4H, m), 1,49 - 1,60 (4H, m), 2,57 (2H, t), 3,12 (1H, dd), 3,22 - 3,29 (3H, m), 3,95 (1H, d), 4,03 (1H, d), 4,38 (1H, d), 4,45 (1H, d), 4,88 (1H, dd), 6,01 (1H, široký triplet), 6,44 - 6,45 (1H,
m), 6,55-6,56 (1H, m) , 6,93 - 6,97 (2H, m), 7,09 - 7,13
(2H, m), 7,46 - 7,47 (1H, m) , nc_ _q 1797 cm-1
Náj dené: c, 58,27; H, 5,96; N, 6,20 %
C11H27FN2O5S vyžaduj e: C, 58,65; H, 6,04; N, 6,22 %
Príklad 116 (+/-) -N-(6-[4-chlórfenyl]hex-l-yl)-4-(2-furylmetyltio)-2oxoazetidin-l-ylacetamid
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 101b použitím (+/-)-4-(2-furylmetyltio)-azetidin-2-ónu (12 mmol), N-(6(4-chlórfenyl)hex-l-yl)-2-brómacetamidu (12 mmol), tetrabutylamóniumbromidu (1,2 mmol), a práškového KOH (13,2 mmol) v suchom THF (100 ml). Chromatografia (silikagél, 50 až 100 % hmotnostných EtOAc v petroléteri) poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako olej (3,9 g). NMR δ (CDCl^) 1,23
- 1,61 (8H, m), 2,56 (2H, t), 2,97 (1H, dd), 3,23 (2H, dt), 4,05 (1H, dd), 3,62 - 3,91 (4H, m), 4,91 (1H, dd), 6,18 (1H, široký triplet), 6,22 (1H, d), 6,30 (1H, dd), 7,08 (2H, d), 7,20 - 7,26 (2H, m), 7,36 (1H, d),
Príklad 117 (+/-)-N-(6-[4-chlórfenyl]hex-l-yl)-4-(2-furylmetylsulfinyl)2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 1)
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 102 použitím (+/-)-N-(6-(4-chlórfenyl)hex-l-yl)-4-(2-furylmetyltio)-2oxoazetidin-l-ylacetamidu (3,8 g, 8,7 mmol). Rozotretie surového produktu s éterom poskytlo vzorku diastereoméru 1 (0,49 g), t.t. 171 až 2 °C. 2Η NMR δ (CDC13) 1,31 - 1,34 (4H, m), 1,49 - 1,61 (4H, m), 2,56 (2H, t), 3,02 (1H, dd), 3,20 - 3,26 (2H, m), 3,42 (1H, dd), 3,75 (1H, d), 4,00 (1H, d), 4,10 - 4,17 (2H, m), 4,60 (1H, dd), 6,42 (2H, m), 6,60 (1H, široký triplet), 7,08 - 7,10 (2H, m), 7,22 - 7,26 (2H,
m), 7,43 - 7,44 (1H, m), nc=Q 1791 cm-1
Nájdené: C, 58,16; H, 5,91; N, 6,25 % C22H27C1N2°4S vyžaduje: C, 58,59; H, 6,03; N, 6,21 %
Príklad 118 (+/-)-N-(6-[4-chlórfenyl]hex-l-yl)-4-(2-furylmetylsulfinyl)2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 2)
Materské lúhy z Príkladu 117 sa odparili a kryštalizovali sa z éteru, čím poskytli vzorku diastereoméru 2 (1,2
g), t.t. 92 až 3 ’C. XH NMR δ (CDC13) 1,32 - 1,34 (4H, m) ,
1,50 - 1,59 (4H, m) , 2,56 (2H, t), 3,01 (1H, dd), 3,24
- 3,31 (3H, m ), 3,98 (1H, d), 4,11 (1H, d) , 4,25 (1H, d)9
4,27 (1H, d), 4,60 (1H, dd), 6,41 - 6,42 (2H, m) , 7,08
- 7,10 (2H, m) ,7,21 -7,26 (2H, m), 7,35 (1H, široký trip-
let), 7,44 - 7,45 (1H, m), nC=0 1794 -1 cm
Náj dené: c, 58,32; H, 5,95; N, 6,23 %
C22H27C1N2°4S vyžaduj e: C, 58,59; H, 6, 03; N, 6,21 %
Príklad 119 (+/-)-N-(6-[4-chlórfenyl]hex-l-yl)-4-(2-furylmetylsulfonyl)2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 2)
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 107 použitím N-(6-[4-chlórfenyl]hex-l-yl)-4-(2-furylmetylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu. Rozotretie surového produktu s éterom poskytlo látku z názvu tohto príkladu (0,6 g), t.t. 107 až 108 ’C.
ΧΗ NMR δ (CDC13) 1,31 - 1,35 (4H, m), 1,49 - 1,60 (4H, m),
2,57 (2H, t), 3,12 (1H, dd), 3,22 - 3,29 (3H, m), 3,95 (1H, d), 4,03 (1H, d), 4,38 (1H, d), 4,45 (1H, d), 4,88 (1H, dd), 6,03 (1H, široký triplet), 6,44 - 6,46 (1H, m), 6,55 - 6,56 (1H, m), 7,08 - 7,11 (2H, m) 7,21 - 7,26 (2H, m), 7,45
- 7,47 (1H, m), nc=Q 1797 cm-1
Nájdené: C, 56,54; H, 5,74; N, 6,02 %
C22B27CIN2O5S vyžaduje: C, 56,58; H, 5,83; N, 6.', 00 %
Príklad 120 (+/-)-N-(6-[4-chlórfenyl]hex-l-yl)-4-(3-furylmetyltio)oxoazetidin-l-ylacetamid a) (+/-)-4-(3-furylmetyltio)azetidin-2-ón
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 101a použitím
3-(acetyltiometyl)furánu (64 mmol) a 4-acetoxyazetidin2-ónu (64 mmol). Kryštalizácia zo zmesi éter/petroléter poskytla látku z názvu tohto príkladu ako (10 g), t.t. 60 až 61 ’C. 2H NMR δ (COC13) 2,90 (1H, dd), 3,35 (1H, dd), 3,68 (2H, d), 4,70 (1H, dd), 6,14 (1H, široký s), 6,42 (1H, m), 7,38 - 7,42 (2H, m),
b) (+/-)-N“(6-[4-chlórfenyl]hex-l-yl)-4-(3-furylmetyltio)2-oxoazetidin-l-ylacetamid
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 101b použitím (+/-)-4-(3-furylmetyltio)-azetidin-2-ónu (13,6 mmol), N-(6(4-chlórfenyl)hex-l-yl)-2-brómacetamidu (13,6 mmol), tetrabutylamóniumbromidu (1.36 mmol), a práškového KOH (14 mmol) v suchom THF (100 ml). Chromatografia (silikagél, 50 až 100 % hmotnostných EtOAc v petroléteri) poskytla látku z názvu tohto príkladu ako olej (4,0 g). ^H NMR δ (CDC13) 1,25
- 1, 36 (4H, m), 1,40 - 1,68 (4H, m), 2,56 (2H, t) , 2,96
(1H, dd) , 3,20 - 3,28 (2H, m ), 3,41 (1H, dd), , 3, 61 - 3,73
(3H, m) , 3,85 (1H, d), 4,84 (1H, dd), 6,12 (1H, dd) , 6,39
(1H, m) , 7,06 - 7,10 (2H, m ), 7,21 - 7,26 (2H, m) , 7,37
- 7,39 (2H, m),
Príklad 121 (+/-)-N-(6-[4-chlórfenyl]hex-l-yl)-4-(3-furylmetylsulfinyl)2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 1)
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 102 použitím (+/-)-N-(6-[4-chlórfenyl]hex-l-yl)-4-(3-furylmetyltio)-2oxoazetidin-l-ylacetamidu (2,5 g, 5,7 mmol). Kryštalizácia
P surového produktu z etylacetátu poskytla vzorku obsahujúcu 98 % z diastereoméru 1 (0,6 g), t.t. 162 až 163’C.. ^H NMR δ (CDCIg) 1,30 - 1,34 (4H, m), 1,49 - 1,59 (4H, m), 2,55 (2H, t), 3,04 (1H, dd), 3,20 -3,26 (2H, m), 3,55 (1H, dd),
3,74 - 3,78 (2H, m), 3,86 (1H, d), 4,13 (1H, 6), 4,59 (1H, dd), 6,37 - 6,38 (1H, m), 6,60 (1H, široký triplet), 7,08
- 7,10 (1H, m), 7,21 - 7,26 (2H, m), 7,46 - 7,47 (2H, m), n£_Q 1792 cm'1
Náj dené:
^22^27^^^2θ4^ vyžaduje:
C, 58,52; H, 5,94; N, 6,20 % C, 58,59; H, 6,03: N, 6,21 %
Príklad 122 (+/-)-N-(6-[4-chlórfenyl)hex-l-yl)-4-(3-furylmetylsulfinyl)2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 2)
Materské lúhy z Príkladu 121 sa odparili, rozotreli s éterom, a rekryštalizovali z etylacetátu, čím poskytli vzorku obsahujúcu 98 % diastereomér 2 (0,7 g), t.t. 95 až 96 ’C. 1H NMR δ (CDCln) 1,32 - 1,34 (4H, m), 1,50-1,60 (4H, m), 2,56 (2H, t), 3,03
3,86 - 3,98 (3H, m), 4,24
-6,39 (1H, m), 7,08 - 7,10 let),7,21 - 7,26 (2H, m), cm'l
Náj dené:
C22H27CIN2O4S vyžaduje:
(1H, dd),3,20 - 3,32 (3H, m), (1H, d), 4,66 (1H, dd), 6,38
(2H, m), 7,14 (1H, 7,46 - 7,48 (2H, široký trip-
m) , nC=0 1794
C, 58,53; H, 5,94; N, 6,20 %
C, 58,59; H, 6,03; N, 6,21 %
Príklad 123 (+/-)-N-(6-[4-chlórfenyl)hex-1-yl)-4-(3-furylmetylsulfonyl)2-oxoazetidin-l-ylacetamid
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 107 použitím N-(6-[4-chlórfenyl)hex-l-yl)-4-(3-furylmetylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu. Rozotretie surového produktu s éterom poskytlo látku z názvu tohto príkladu, t.t. 95 až 96 ’C. 1H NMR δ (CDC13) 1,31 - 1,35 (4H, m), 1,48 - 1,61 (4H,
m), 2,56 (2H, t), 3,20 - 3,27 (4H, m), 3,87 (1H, d), 4,02 (1H, d), 4,18 (1H, d), 4,25 (1H, d), 4,91 (1H, dd), 5,98 (1H, široký triplet), 6,53 - 6,54 (1H, m), 7,08 - 7,11 (2H,
m), 7,21 - 7,26 (2H, m), 7,47 - 7,48 (1H, m), 7,57 .(1H, d), n^-Q 1795 cm1
Nájdené: C, 55,41; H, 5,61; N, 5,83 % C22H27C1N2°5S-0’5H2° vyžaduje: C, 55,51; H, 5,93; N, 5,89 %
Príklad 124 (+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(2-tienylmetyltio)-2oxoazetidin-l-ylacetamid a-) (+/- ) -4- (2-tienylmetyltio)azetidin-2-ón
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 101a použitím 2-(acetyltiometyl)tiofénu (71 mmol) a 4-acetoxyazetidin2-ónu (71 mmol). Chromatografia (silikagél, 50 až 70 % hmotnostných EtOAc v petroléteri) poskytla látku z názvu tohto príkladu ako olej (9,1 g). 1H NMR δ (CDC13) 2,88 (1H, m),
3,35 (1H, m), 4,06 (2H, m), 4,75 (1H, m), 5,82 (1H, m),
6,96 (2H, m), 7,24 (1H, m)
b) (+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(2-tienylmetyltio)-2oxoazetidin-l-ylacetamid
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 101b použitím (+/-)-4-(2-tienylmetyltio)azetidin-2-ónu (5 mmol), N-(6-(4chlórfenyl)hex-l-yl)-2-brómacetamidu (5,5 mmol), tetrabutylamóniumbromidu (0,5 mmol), a práškového KOH (5,25 mmol) v suchom THF (25 ml). Chromatografia (silikagél, 30 až 80 % hmotnostných EtOAc v petroléteri) a rozotretie so zmesou éter/petroléter poskytlo látku z názvu tohto príkladu (0,66 g), t.t. 55 až 57 °C. 1H NMR δ (CDClj) 1,33 (4H, m), 1,55 (4H, m), 2,56 (2H, t), 2,97 (1H, dd), 3,23 (2H, m), 3,41 (1H, dd), 3,63 (1H, d), 3,79 (1H, d), 4,05 (2H, m), 4,88 (1H, m), 6,05 (1H, m), 6,89 - 7,26 (7H, m),
Príklad 125 (+/-)-N-(6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(2-tienylmetylsulfinyl)-2oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 1)
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 102 použitím (+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhex-l-yl)]-4-(2-tienylmetyltio)-2£ oxoazetidin-1-ylacetamidu (3,0 g, 6,65 mmol). Kryštalizácia surového produktu z etylacetátu a rekryštalizácia z acetonitrilu poskytla vzorku obsahujúcu 97 % diastereoméru 1 (0,73 g), t.t. 161 až 2 ’C. 2Η NMR δ (CDC13) 1,33 (4H, m),
1,51 - 1,61 (4H, m), 2,56 (2H, t), 3,01 (1H, dd), 3,23 (2H,
m), 3,48 (1H, dd), 3,74 (1H, d), 4,13 (1H, d), 4,13 (1H, dd), 4,25 (1H, dd), 4,57 (1H, dd), 6,59 (1H, m), 7,03
- 7,35 (7H, m), nc=Q 1791 cm1
Nájdené: C, 56,51; H, 5,71; N, 6,06 % C22H27C1N2°3S2 vYžaduje: C, 56,58; H, 5,83; N, 6,00 %
Príklad 126 (+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(2-tienylmetylsulfinyl2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 2)
Etylacetátové materské lúhy z Príkladu 125 poskytli pri státí ďalšie kryštály, ktoré obsahovali 98 % diastereoméru 2 (0,57 g), t.t. 93 až 95 °C. 1H NMR δ (CDC13) 1,34 (4H, m), 1,55 (4H, m), 2,56 (2H, t), 2,98 (1H, dd), 3,25 (3H, m), 3,89 (1H, d), 4,25 (1H, d), 4,25 (1H, d), 4,33 (1H, d),
4,65 (1H, dd), 7,04 - 7,35 (7H, m), nc=Q 1793 cm“1
Nájdené: C, 56,41; H, 5,72; N, 5,99 % C22H27C1N2°3S2 vYžaduje: c- 56,58; H, 5,83; N, 6,00 %
Príklad 127 (+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(2-tienylmetylsulfonyl)-2oxoazetidin-l-ylacetamide
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 107 použitím N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(2-tienylmetylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (1,1 g). Kryštalizácia zo zmesi etylacetát /petroléter poskytla látku z názvu tohto príkladu ako (0,9 g), t.t. 108 až 110 ’C. 1H NMR δ (CDC13) 1,33 (4H, m),
1,55 (4H, m) , 2,57 (2H, t) , 3, 09 - 3,28 (4H, : m) , 3,88 (1H,
d), 3,97 (1H, d), 4,53 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4 ,91 (1H, dd) ,
5,98 (1H, m) , 7,05 - 7,41 ( 7H, m), nQ_Q 1795 cm -1
Náj dené: C, 54,59; H, 5,52; N, 5,80 %
C22 H27C1N 2°4S 2 vyžaduje: c, 54,70; H, 5,63; N, 5,80 £ . %
Príklad 128 (+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(3-tienylmetyltio-2oxoazetidin-l-ylacetamid
a) (+/-)-4-(3-tienylmetyltio)azetidin-2-ón
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 101a použitím
3-(acetyltiometyl)tiofénu (85 mmol) a 4-acetoxyazetidin2-ónu (85 mmol). Chromatografia (silikagél, 50 až 70 % hmôt- 86 nostných EtOAc v petroléteri) a rozotretie s petroléterom poskytlo látku z názvu tohto príkladu (8,65 g), 1.1. 41 až 45 ’C. 1H NMR δ (CDC13) 2,85 (IH, m), 3,32 (IH, m), 3,88 (2H, m), 4,68 (IH, m), 5,72 (IH, s), 7,01 - 7,15 (2H, m), 7,33 (IH, m)
b) (+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]4-(-tienylmetyltio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 101b použitím (+/-)-4-(3-tienylmetyltio)-azetidin-2-ónu (5 mmol), N-(6(4-chlórfenyl)hex-l-yl)-2-brómacetamidu (5,5 mmol), tetrabutylamóniumbromidu (0,5 mmol), a práškového KOH (5,25 mmol) v suchom THF (25 ml). Chromatografia (silikagél, 40 až 90 % hmotnostných EtOAc v petroléteri) a rozotretie s petroléterom poskytlo látku z názvu tohto príkladu (0,85 g), 1.1.
54 až 57 ’C. 1H NMR δ (cdci3) 1,32 (4H, m), 1,53 (4H, m) ,
2,56 (2H, t), 2,93 (IH, dd), 3,22 (2H, m), 3,38 (IH, dd) ,
3,56 (IH, d), 3,76 (IH, d), 3,84 (2H, m), 4,81 (IH, m) ,
6,07 (1 H, m), 7,04 - 7,82 (7H, m)
Príklad 129 (+/-)-N-(6-(4-chlórfenylhexyl))-4-(3-tienylmetylsulfinyl)-2oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 1)
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 102 použitím (+/-)-N-(6-(4-chlórfenyl)hex-l-yl)-4-(3-tienylmetyltio)-2oxoazetidin-l-ylacetamidu (4,12 g, 9,1 mmol). Kryštalizácia surového produktu z etylacetátu a rekryštalizácia z acetonitrilu poskytla vzorku diastereoméru 1 (0,57 g), t.t. 158 až 9 ’C. XH NMR δ (CDC13) 1,33 (4H, m), 1,55 (4H, m), 2,56 (2H, t), 2,94 (IH, dd), 3,23 (2H, m), 3,44 (IH, dd), 3,73 (IH, d), 3,98 (IH, d), 4,11 (IH, d), 4,06 (IH, d), 4,51 (IH, dd), 6,61 (IH, m), 7,01 - 7,41 (7H, m), nc=Q 1791 cm'1
Nájdené: C, 56,45; H, 5,62; N, 6,02 % C22H27C1N2°3S2 vyža<Juje: C, 56,58; H, 5,83; N, 6,00 %
Príklad 130 (+/-)-N-(6-(4-chlórfenylhexyl))-4-(3-tienylmetylsulfinyl)-2oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 2)
Materské lúhy z Príklade 129 sa rekryštalizovali postupne z etylacetátu, acetonitrilu a etylacetátu, čím sa získala vzorka obsahujúca 80 % diastereoméru 2 (1,42 g), t.t.
109 až 111 ’C. XH NMR δ (CDC13) 1,34 (4H i, m 1), 1,5 5 (4H, m) ,
2,56 (2H, t), 2,93 (1H, dd), 3,24 (3H, m) , 3,89 (1H, d),
4,09 (1H, d), 4,18 (1H, d), 4,23 (1H, d), 4,59 (1H, dd) ,
7,02-7,42 (7H, m), nC=0 1793 cm1
Náj dené: C, 56,55; H, 5, 65; N, 6,03 %
C22H27C1N2' O3S2 vyžaduje: C, 56,58; H, 5, 83; N, 6,00 %
Príklad 131 (+/-)-N-(6-(4-chlórfenylhexyl))-4-(3-tienylmetylsulfonyl)-2oxoazetidin-l-ylacetamid
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 107 použitím N-(6-(4-chlórfenylhexyl))-4-(3-tienylmetylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu (0,81 g). Kryštalizácia zo zmesi etylacetát/petroléter poskytla látku z názvu tohto príkladu (0,67 g), t.t. 114 až 116 C. ΧΗ NMR δ (CDClj) 1,33 (4H, m), 1,55 (4H, m), 2,57 (2H, t), 3,05 (1H, dd), 3,15 (1H, dd),
3,25 (2H, m), 3,84 (1H, d), 3,94 (1H, d), 4,38 (1H, d),
4,43 (1H, d), 4,83 (1H, dd), 5,96 (1H, m), 7,08 - 7,43 (7H,
m), nQ_Q 1794 cm^
Nájdené: C, 54,62; H, 5,44; N, 5,83 %
C22H27CIN2O4S2 vyžaduje: C, 54,70; H, 5,63; N, 5,80 % f
Príklad 132 (+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(tiazol-2-ylmetyltio)-2oxoazetidin-l-ylacetamid
a) (+/-)-4-(2-tiazolylmetyltio)azetidin-2-ón
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 101a použitím
2-(acetyltiometyl)tiazolu (23 mmol). a 4-acetoxyazetidin2-ónu (23 mmol). Rozotretie s éterom poskytlo látku z názvu tohto príkladu (1,48 g), t.t. 89 až 92 “C. XH NMR δ (CDC13)
2,76 (1H, m), 2,30 (1H, m), 4,26 (2R, s), 4,85 (1H, m),
- 88 7.68 (1Η, d), 7,73 (1H, d), 8,63 (1H, široký s),
b) (+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(tiazol-2-ylmetyltio)2-oxoazetidin-1-ylacetamid
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 101b použitím (+/-)-4-(2-tiazolylmetyltio)azetidin-2-ónu (6,9 mmol), N(6-(4-chlórfenyl)hex-l-yl)-2-brómacetamidu (6,9 mmol), tetrabutylamóniumbromidu (0,69 mmol), a práškového KOH (6,9 mmol) v suchom THF (40 ml). Opakovanou chromatografiou (silikagél, 2 až 6 % hmotnostných MeOH v CH2CI2; silikagél, terc.BuOMe) poskytla látku z názvu tohto príkladu ako olej (0,04 g). XH NMR δ (CDC13) 1,33 (4H, m), 1,55 (4H, m), 2,56 (2H, t), 2,99 (1H, dd), 3,23 (2H, m), 3,44 (1H, dd), 3,73 (1H, d), 3,90 (1H, d), 4,12 (1H, d), 4,21 (1H, d), 5,02 (1H, dd), 6,19 (1H, m), 7,07 - 7,26 (4H, m), 7,31 (1H, d),
7.69 (1H, d).
Príklad 133 (+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(tiazol-2-ylmetylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 1)
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 102 použitím (+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(tiazol-2-ylmetyltio)-2oxoazetidin-l-ylacetamidu (1,03 g, 2,28 mmol). Rozotretie surového produktu s etylacetátom poskytlo vzorku obsahujúcu 96 % diastereoméru 1 (0,35 g), t.t. 154 až 157 °C. NMR
δ (C dci3) 1,33 (4H, m) . 1,55 (4H, m) , 2,56 (2H, t) , 3,02
(1H, dd) , 3,23 (2H, m), 3,36 (1H, dd) , 3,80 (1H, d), 4,14
(1H, d), 4,35 (1H, d), 4,42 ( 1H, d), 4,92 (1H, d 6,46
(1H, m) , 7,09 (2H, m), 7,23 (2H, m) , 7,43 (1H, ď) 9 ,7,84
(1H, d) , nC=0 1 760, 1791 cm'
Náj d ené: C, 53,91; H, 5,55; N, 8,94 %
c2ih 26C1N 3°3S2 vyžaduj e: c, 53,89; H, 5,60; N, 8,98 %
Príklad 134 (+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(tiazol-2-ylmetylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 2)
Materské lúhy z Príkladu 133 sa skoncentrovali a zrie89 dili sa s petroléterom, aby sa vyvolala kryštalizácia vzorky obsahujúca 94 % diastereoméru 2 (0,49 g), t.t. 103 až 104 ’C. 1H NMR δ (CDC13) 1,33 (4H, m), 1,55 (4H, m), 2,57 (2H,
t), 3,11 (1H, dd), 3,25 (2H, m), 3,33 (1H, dd), 4,08 (1H,
d), 4,29 (1H, d), 4,44 (1H, d), 4,50 (1H, d), 4,98 (1H, dd), 7,09 (2H, m), 7,24 (2H, m), 7,34 (1H, m), 7,42 (1H, d),
7,84 (1H, d), nc=Q 1793 cm’1
Nájdené: C, 54,12; H, 5,56; N, 8,87 %
C21H26CIN3O3S2 vyžaduje: C, 53,89; H, 5,60; N, 8,98 %
Príklad 135 (+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(5-metoxykarbonyl-2-furylmetyltio)-2-oxoazetidin-1-ylacetamid
a) Metyl-5-(acetyltiometyl)furán-5-karboxylát
Roztok z tioacetátu draselného (45,7 g, 0,4 mol) v suchom DMF (100 ml) sa pridal k ladovostudenému roztoku metyl 5-(chlórmetyl)furán-2-karboxylátu (68 g, 0,39 mol) v suchom DMF (300 ml). Chladenie sa odstránilo a zmes sa premiešavala počas ďalších 30 minút, potom sa vyliala do vody a extrahovala sa éterom. Chromatografia (silikagél, 0 až 30 % hmotnostných éteru v petroléteri) organických extraktov poskytla látku z názvu tohto príkladu ako olej (42,7 g).
NMR δ (CDC13) 2,36 (3H, s), 3,88 (3H, s) 4,16 (2H, s), 6,35 (1H, d), 7,08 (1H, d),
b) 4-(5-(metoxykarbonyl)-2-furylmetyltio)azetidin-2-ón Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 101a metyl-5-(acetyltiometyl)furán-5-karboxylátu (47
4-acetoxyazetidin-2-ónu (47 mmol), a metoxidu sodného (47 mmol) namiesto etoxidu sodného. Surový produkt sa rozotrel s éterom, čím poskytol látku z názvu tohto príkladu (8,7 g), t.t. 102 až 103 ’C. 1H NMR δ (CDC13) 2,85 (1H, dd), 3,43 (1H, dd), 3,88 - 3,92 (5H, m), 4,92 (1H, dd), 6,33 (1H, m), 6,78 (1H, široký singlet), 7,09 - 7,11 (1H, m), použitím £
mmol),
- 90 c) (+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(5-metoxykarbonyl-2furylmetyltio) -2-oxoazetidin-l-ylacetamid
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 101b použitím (+/-)-4-(5-(metoxykarbonyl)-2-furylmetyltio)azetidin-2-ónu (21 mmol), N-(6-fenylhex-l-yl)-2-brómacetamidu (21 mmol), tetrabutylamóniumbromidu (3 mmol), a práškového ΚΌΗ (211 mmol) v suchom THF. Chromatografia (silikagél, EtOAc/petroléter) poskytla látku z názvu tohto príkladu ako olej (5,0 g), 1H NMR δ (CDC13) 1,29 - 1,35 (4H, m), 1,43 - 1,63 (4H, m), 2,55 (2H, t), 2,94 (1H, dd), 3,19 - 3,27 (2H, m),
3,24 (1H, dd), 3,78 (1H, d), 3,88 - 3,90 (3H, m), 3,95
- 3,97 (1H, m), 4,04 - 4,17 (2H, m), 5,01 (1H, dd), 6,25 (1H, široký triplet), 6,33 - 6,35 (1H, m), 7,06 - 7,10 (3H, m), 7,20 - 7,26 (3H, m),
Príklad 136 (+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(5-metoxykarbonyl-2-furylmetylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 1)
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 102 použitím (+/-) -N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(5-metoxykarbonyl-2-furylmetyltio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu (4,0 g, 8 mmol). Rekryštalizácia surového produktu z etyiacetátu poskytla vzorku
diastereoméru 1 (0,.8 g), 1.1. 141 až 142 ’C. XH NMR δ
(CDC13) 1,20 - - 1,35 (4H, m) , 1,40 - 1,65 (4H, m), 2,55 (2H,
t), 3,05 (1H, dd), 3,19 - 3,33 (3H, m), 3,83 (1H, d), 3,90
(3H, s), 4,09 - 4,16 (3H, m ), 4,71 (1H, dd), 6,46 (1H, širo-
ký triplet), 6,55 - 6,56 (1H, m), 7,07-7,26 (5H, m), nC=0
1792 cm-1
Náj dené: C, 56,65; H, 5,68; N, 5,55 %
C24H29C1N2°6S vyžaduj e: C, 56,63; H, 5,74; N, 5,50 %
Príklad 137 (+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(5-metoxykarbonyl-2-furylmetylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 2)
Materské lúhy z Príkladu 136 sa odparili a rekryštalizovali z etyiacetátu, čím poskytli vzorku diastereoméru 2 (1,5 g), t.t. 113 až 114 ’C. XH NMR δ (CDC13) 1,29 - 1,40 (4Η, m), 1,50 - 1,64 (4H, m), 2,56 (2H, t), 3,00 (1H, dd),
3,23 - 3,40 (3H, m), 3,90 (3H, 5), 4,03 (1H, d), 4,19
- 4,29 (3H, m), 4,72 (1H, dd), 6,53 - 6,55 (1H, m), 7,00 (1H, široký triplet) , 7,07 - 7,26 (SH, m), nc=o 1795 cm-·*· Nájdené: C, 56,73; H, 5,69; N, 5,57 % C24H26C1N2°6S vyžaduje: c> 56,63; H, 5,74; N, 5,50 %
Príklad 138 (+/-)-4-(2-furylmetyltio)-1-(9-fenylnonyl)azetidin-2-ón
Suspenzia hydridu sodného (3,65 mmol) v suchom THF (10 ml) sa ochladil v zmesi lad/soľ, a roztok (+/-)-4-(2-furylmetyltio)azetidin-2-ónu (0,61 g, 3,32 mmol) v THF (10 ml) sa pridal po kvapkách pod 5 ’C. Výsledný roztok sa ďalej ochladil na -10 ’C, a postupne sa pridal roztok 9-fenylnonyl-l-trifluórmetánsulfónan (1,17 g, 3,32 mmol) v THF (10 ml) počas 1 minúty. Po premiešavaní počas ďalších 5 minút pri 0 °C sa reakčná zmes vyliala do soľanky a extrahovala sa éterom. Chromatografia organických extraktov (silikagél, 10 až 25 % hmotnostných EtOAc v petroléteri) poskytla látku z názvu tohto príkladu ako olej (0,38 g). ^H NMR δ (CDCl^)
1.2 - 1,7 (14H, m), 2,60 (2H, t, J = 8 Hz), 2,9 (2H, m),
3.3 (2H, m), 4,78 (2H, s), 4,68 (1H, m), 6,20, 6,32 (každý 1H, m), 7,15 - 7,3 (5H, m), 7,36 (1H, m),
Príklad 139 (+/-)-4-(2-furylmetylsulfinyl)-1-(9-fenylnonyl)azetidin-2-ón Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 102 použitím (+/-)-4-(2-furylmetyltio)-1-(9-fenylnonyl)azetidin-2-ónu (0,37 g, 0,97 mmol). Chromatografia (silikagél, 50 až 70 % hmotnostných EtOAc v petroléteri) poskytla látku z názvu tohto príkladu ako olej (0,28 g), obsahujúcu asi 63 % diastereoméru 1, 37 % diastereoméru 2. ^H NMR δ (CDCl^) 1,2
- 1,7 (14H, m), 2,55 (3H, m), 2,90, (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 3,15 - 3,5 (3H, m), 3,95
- 4,15 (2H, m), 4,42 (1H, m), 6,42 (2H, m), 7,1 - 7,3 (5H,
m), 7,43 (1H, m), nc=0 1776 cm-l
Nájdené: C, 68,5; H, 7,8; N, 3,3%
C23H31NO3S vyžaduje: C, 68,8; H, 7,8; N, 3,5 %
Príklad 140 (+/-)-4-(2-furylmetyltio)-1-(9-(4-fluórfenyl)nonyl)azetidin2-ón
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 138 použitím (+/-)-4-(2-furylmetyltio)azetidin-2-ón (1,5 g, 8,2 mmol) a 9-(4-fluórfenyl)nonyl-l-trifluórmetánsulfónan (2,9 g, 7,8 mmol). Chromatografia (silikagél, 10 až 25 % hmotnostných EtOAc v petroléteri) poskytla látku z názvu tohto príkladu
ako olej (0,56 g)· XH NMR δ (CDC13) 1,2 - 1,7 (14H, m) ,
2,56 (2H, t, J = 7,7 Hz) , 2,90 (2H, m), 3,29 (2H, m) , 3,77
(2H, s) , 4,68 (1H, m), 6,20 (1H, m), 6,31 (1H, m) , 6,95
(2H, m), 7,10 (2H, m), 7,36 (1H, m),
Príklad 141 (+/-)-4-(2-furylmetylsulfinyl)-1-(9-(4-fluórfenyl)nonyl)azetidin-ón
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 102 použitím (+/-)-4-(2-furylmetyltio)-1-(9-(4-fluórfenyl)nonyl)azetidin2-ónu (0,52 g, 1,28 mmol). Chromatografia (silikagél, 50 -70 % hmotnostných EtOAc v petroléteri) poskytla látku z názvu tohto príkladu ako olej (0,42 g) obsahujúcu asi 65 % diastereoméru 1,35 % diastereoméru 2. NMR δ (CDC13)
1,2 - 1,7 (14H, m), 2,55 (3H, m), 2,90, (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 5, 15 Hz), 3,15 - 3,5 (2H, m) 3,95
- 4,15 (2H, m), 4,42 (1H, m), 6,42 (2H, m), 6,95, 7,10 (kaž
dý 2H, m), 7,43 (lH,m), nC=0 1776 cm'·'· ŕ
Náj dené: c, 65,7; H, 7,2; N, 3,2 %
C23H30FNO3S vyžaduj e: C, 65,8; H, 7,2; N, 3,3 %
Príklad 142 (+/-)-4-(2-furylmetylsulfonyl)-1-(9-(4-fluórfenyl)nonyl)azetidin-2-ón
Syntéza sa uskutočnila ako v Príklade 107 použitím (+/-)4-(2-furylmetylsulfinyl)-1-(9-(4-fluórfenyl)nonyl)-aze- 93 tidin-2-ónu (88 mg). Chromatografia (silikagél, EtOAc/petroléter 2:1) poskytla látku z názvu tohto príkladu ako olej (56 mg). 1H NMR δ (CDC13) 1,2 - 1,7 (14H, m), 2,56 (2H, t, J = 8 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 2, 15 Hz), 3,15 (2H, m), 3,45 (1H, m), 4,37 (2H, s), 4,57 (1H, m), 6,45, 6,55 (každý 1H, m), 6,95, 7,10 (každý 2H, m), 7,47 (1H, m),
Príklad 143
N-[6-(4-fluórfenyl)hex-l-yl]-4-(5-alyloxykarbonylfurán-2metyltio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid
Roztok 4-(5-alyloxykarbonylfurán-2-metyl)tioazetidin2-ón (4 g, 0,015 mol) a N-(4-fluórfenylhex-l-yl)brómacetamidu (4,73 g, 0,015 mol) v suchom tetrahydrofuráne (150 ml) sa ochladil na -30 eC a po kvapkách sa pridal roztok terc.butoxidu draselného (1,85 g, 0,0165 mol) v suchom tetrahydrofuráne (80 ml) počas 15 minút. Teplota sa ponechala vzrásť na 10 “C počas 2 hodín, potom sa zmes zriedila vodou a extrahovala sa s etylacetátom, nasledovalo odfiltrovanie a vyhodenie nerozpustných tuhých látok. Extrakty sa vysušili (MgS04), odparili sa a produkt sa čistil bleskovou chromatografiou (silikagél, etylacetát/benzín), čím poskytol látku z názvu tohto príkladu ako žltý olej (2,54 g, 33 % výťažok). XH NMR δ (CDC13) 1,32 (4H, m, N(CH2)2(CH2)2), 1,52 (4H, m,
NCH2CH2+FPhCH2CH2), 2,55 (2H, t, FPhCH2), 2,96 (1H, dd,
H3a). 3,24 (2H, m, NCH2), 3,49 (1H, dd, H3b), 3,76 - 4,06 (4H, CH2CO+CH2S), 4,79 (2H, m, OCH2), 5,03 (1H, dd, H4),
5,36 (2H, m, CH2CH), 5,99 (1H, m, CHCH2), 6,30 (1H, m, NH), 6,35, 7,12 (každý 1H, d, furán-H), 6,92 - 7,12 (4H, m,
FPh-H)
Príklad 144
N-[6-(4-fluórfenyl)hex-l-yl]- 4-(5-alyloxykarbonylfurán-2metylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (Diastereomér 1)
Opracovanie N-[6-(4-fluórfenyl)hex-l-yl]-4-(5-alyloxykarbonylfurán- 2 -mety lt i o) -2-oxoazetidin-l-ylacetamidu s mCPBA v dichlórmetáne pri nízkej teplote poskytlo, poskytlo po spracovaní a rekryštalizácii ako je opísané pre Prík94 lad 102, látku z názvu tohto príkladu ako biele kryštály, t.t. 122 až 5 °C, 16 % výťažok. 1H NMR δ (CDC13) 1,32 (4H, m, N(CH2)2(CH2)2), 1,54 (4H, m, NCH2CH2+FPhCH2CH2), 2,56 (2H, t, FPhCH2), 3,08 (1H, dd, H3a), 3,23 (2H, m, NCH2),
3,30 (1H, dd, H3b), 3,55, 3,73 (každý 1H, d, SCH2), 3,84, 4,13 (každý 1H, d, CH2CO), 4,73 (1H, dd, H3), 4,80 (2H, m, 0CH2), 5,38 (2H, m, CH2CH), 5,97 (1H, m, CHCH2), 6,56, 7,18 (každý 1H, d, furán-H), 6,91 - 7,14 (4H, mi, FPh-H)
Príklad 145
N- [6-(4-fluórfenyl)hex-l-yl]-4-(5-alyloxykarbonylfurán-2metylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 2)
Rekryštalizácia materských lúhov z Príkladu 144 poskytlo látku z názvu tohto príkladu (diastereoizomér 2:1 asi
83:17) ako 1793 cm’1 biele kryštály, t.t 79 až 82 •c, 29 %. vc=0
Náj dené: C, 59,82; H, 5, 93; N, 5,40 %,
C26H31FN2°6S vyžaduje: C, 60,22; H, 6, 03; N, 5,40 %
Príklad 146
N-[6-(4-fluórfenyl)hex-l-yl]-4-(5-karboxyfurán-2-metylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (Diastereomér 2)
Roztok trifenylfosfínu (0,81 g, 0,31 mmol), pyrolidínu (0,027 ml, 0,31 mmol) a N-[6-(4-fluórfenyl)hex-l-yl]-4-(5alyloxykarbonyl-furán-2-metyIsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu (diastereomér 2, 0,16 g, 0,31 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa opracoval s tetrakis-trifenylfosfínpaládiom(0) (10,7 mg, 0,0093 mmol) a zmes sa premiešavala počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou (silikagél, dichlórmetán/acetón/kyselina octová). Surový produkt sa rozpustil v dichlórmetáne (10 ml), premyl sa soľanku, vysušil sa (MgSO^), a odparil sa na
olej , ktorý sa
kytol látku z
31 % výťažok),
(4H, m, N(CH2)
2,56 (2H, t,
názvu tohto príkladu ako tuhú látku (46 mg, t.t. 124 až 127 ’C. ΧΗ NMR δ (CDC13) 1,31 2(CH2)2),) 1,53 (4H, m, NCH2CH2+FPhCH2CH2),
FPhCH2), 3,07 (1H, dd, H3a), 3,26 (2H, m,
NCH2), 3,40 (IH, dd, H3&), 4,21 - 4,34 (4H, m, SCH2+CH2CO), 4,76 (IH, dd, H4), 6,55, 7,10 (každý IH, d, furán-H), 6,92 - 7,16 (4H, m, FPh-H), 7,60 (IH, NH)
Príklad 147
N-[6-(4-chlórfenyl)hex-1-y1]-4-(5-alyloxykarbonylfurán-2metyltio-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid
Opracovanie 4-(5-alyloxykarbonylfurán-2-metyl)tio-azetidin-2-ónu (2,4 g) a N-(4-chlórfenylhex-l-yl)brómacetamidu* (2,99 g) v suchom tetrahydrofuráne (175 ml) s roztokom z terc.butoxidu draselného (1,03 g) v suchom tetrahydrofuráne (50 ml) pri -40 °C, nasledované spracovaním ako je opísané pre Príklad 143, poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako žltý olej, 37 % výťažok. ^H NMR δ (CDC13) 1,30 - 1,60 (8H, m, 4xCH2), 2,55 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,92, 2,98 (IH, dd, J = 2,2, 15,4 Hz, H3), 3,24 (2H, m, NHCH2), 3,46, 3,52 (IH, dd, J = 5,2, 15,4 Hz, H3), 3,94 (4H, m, NCH2, SCH2), 4,79 (2H, m, CO2CH2), 5,02 (IH, m, H4) 5,35 (2H, m, CH2=CH), 6,0 (IH, m, CH2=CH), 6,26 (IH, m, NH), 6,34 (IH, d, J = 3,4 Hz, furán-H), 7,06 - 7,26 (5H, m, furán-H, Ph-H) * získaný opracovaním 6-(4-chlórfenyl)hexylamín (2,0 g) a Hunigovej zásady (1,33 g) v suchom dichlórmetáne (25 ml) s brómacetylbromidom (2,07 g) v dichlórmetáne (10 ml) pri 0 až 5 °C.
Príklad 148
N-[6-(4-chlórfenyl)hex-l-yl]-4-(5-alyloxykarbonylfurán-2metylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid (Diastereomér 1). Bezfarebná tuhá látka, t.t. 135 až 136°C, 15 % výťažok.
2Η NMR δ (CDC13) 1,3023 - 1,60 (8H, m, 4xCH2) , 2,56. (2H, t,
J = 7,6 Hz, CH2Ph), 3,03, 3,09 (IH, dd, J = 4,7, 15 Hz,
H3), 3,24 (2H, m, NHCH2), 3,28, 3,34 (IH, dd, J = 5,4, 15
Hz, H3), 3,81, 4,13 (každý IH, d, J = 17,2 Hz, NCH2), 4,09 (2H, s, SOCH2), 4,70 (IH, m, H4), 4,80 (2H, d, J = 5,8 Hz,
CO2CH2), 5,37 (2H, m, CH2=CH), 6,0 (IH, m, CH2=CH), 6,44 (IH, m, NH), 6,56 (IH, d, J = 3,5 Hz, furán-H), 7,07 - 7,26 (5H, m, furán-H, Ph-H), Vq_q 1792 cm1
- 96 Nájdené: C, 58,2; H, 5,8; N, 5,3%, ^26H31^1N2°6^ vyžaduje: C, 58,4; H, 5,8; N, 5,2 %
Príklad 149
N- [6-(4-chlórfenyl)hex-l-yl]-4-(5-alyloxykarbonylfurán-2metylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid (Diastereomér 2). Bezfarebná tuhá látka, t.t. 89 až 92 °C, 13 % výťažok.
1H NMR δ (CDC13) 1,30 - 1,60 (8H, m, 4xCH2), 2,56 (2H, t,
J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,99, 3,05, (1H, dd, J =2,4, 15,4 Hz, H3) , 3,24 (2H, m, NHCH2), 3,28, 3,39 (1H, dd, J = 5,4, 15,4
Hz, H3), 4,03, 4,25 (každý 1H, d, J = 17,2 Hz, NCH2), 4,20 (2H, m, S0CH2), 4,72 (1H, m, H4), 4,79 (2H, d, J = 5,8 Hz, C02CH2), 5,37 (2H, m, CH2=CH), 6,0 (1H, m, CH2=CH), 6,55
6,56 (1H, d, J = 3,5 Hz, furán-H), 7,02 (1H, m, NH), 7,07
- 7,26 (5H, m, furán-H, Ph-H), vc=Q 1795 cm-1
Náj dené: C, 58,2; H, 5,8; N, 5,3 %
^'26^31^'^^2θ6^ vyžaduje: C, 58,4; H, 5,8; N, 5,2 %
Príklad 150
N-(6-{4-chlórfenyl)hexyl)-4-(5-karboxyfurán-2-metylsulfinyl2-oxoazetidin-l-yl)acetamide (Diastereomér 2).
Opracovanie roztoku trifenylfosfínu (53,3 mg), pyrolidínu (14,3 mg) a N-[6-(4-chlórfenyl)hex-l-yl]-4-(5-alyloxykarbonyl-furán-2-metylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-acetamidu (diastereomér 2, 105 mg) v dichlórmetáne (4 ml) s tetrakistrifenylfosfínpaládiom(0) (6,5 mg) a spracovanie, ako je opísané pre Príklad 146, poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako smotanovú tuhú látku t.t. 166 až 167 °C, 49 % výťažok .
1H NMR δ (DMSO) 1,26 (4H, m, 2xCH2), 1,37 (2H, m, CH2), 1,52 (2H, m, CH2), 2,50 (2H, m, CH2Ph), 2,95, 2,99 (1H, dd, H3), 3,05 (2H, m, NHCH2), 3,83, 4,07 (každý 1H, d, J = 17,2 Hz, NCH2), 4,29, 4,42 (každý 1H, d, J = 14 Hz, S0H2), 4,86 (1H, m, H4.) , 6,60 (1H, d, J = 3,2 Hz, furán-H), 7,15 - 7,32 (5H, m, furán-H, Ph-H), 8,08 (1H, m, NH), Nájdené: C, 54,5; H, 5,3; N, 5,6 %, C23H27C1N2O6S vyžaduje: C, 55,8; H, 5,5; N, 5,7 %
- 97 Príklad 151
N-[6-(4-fluórfenyl)hex-l-yl]-4-(5-metoxykarbonylfurán-2metyltio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid
Opracovanie 4-(5-(metoxykarbonyl)-2-furylmetyltio)azetidin-2-ónu (Príklad 135b) a N-(4-fluórfenylhex-l-yl)-brómacetamidu v suchom tetrahydrofuráne s roztokom terc.butoxidu draselného v suchom tetrahydrofuráne pri -30 °C, nasledované spracovaním, ako je opísané pre Príklad 143, poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako bledožltý olej, 55 % výťažok .
ΧΗ NMR 6 (CDC13) 1,32 (4H, m, N(CH2)2(CH2)2), 1,54 (4H, m,
NCH2CH2+FPhCH2CH2), 2,56 (2H, t, FPhCH2), 2,95 (1H, dd,
H3a), 3,24 (2H, m, NCH2), 3,48 (1H, dd, H3b), 3,88 (3H, s, OCH3), 3,75 - 4,05 (4H, m, SCH2+CH2CO), 5,02 (1H, dd, H4),
6.30 (1H, m, NH), 6,35, 7,12 (každý 1H, d, furán-H), 6,90 - 7,13 (4H, m, FPh-H)
Opracovanie N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-4-(5-metoxykarbonylfurán-2-metyltio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu s mCPBA za podmienok opísaných pre Príklady 102 a 103 poskytlo Príklady 152 a 153 po rekryštalizácii, ako je opísané pre Príklady 102 a 103.
Príklad 152
N- [ 6-(4-fluórfenyl)hex-l-yl]-4-(5-metoxykarbonylfurán-2-metylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (Diastereomér 1) Biele kryštály, t.t. 137 až 8 °C, 16 % výťažok.
XH NMR δ (DMSO) 1,27 (4H, m, N(CH2)2(CH2)2) 1,39 (2H, m,
FPhCH2CH2), 1,53, (2H, m, NCH2CH2), 2,55 (2H, t, FPhCH2),
3,04 (4H, m, NCH2+H3a+H3b), 3,68, 4,03 (každý 1H, d,%eH2),
4,13, 4,39 (každý 1H, d, CH2C0), 4,99 (1H, m, H4), 6,64,
7.30 (každý 1H, d, furán-H), 7,04 - 7,24 (4H, m, FPh-H)
Príklad 153
N-[6-(4-fluórfenyl)hex-l-yl]-4-(5-metoxykarbonylfurán-2-metylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (Diastereomér 2)
Biele kryštály, t.t. 100 až 2 ’C, 16 % výťažok. vc=O ^795 cm-1 Nájdené: C, 58,53; H, 5,90; N, 5,68 %. C24H22FN20gS vy98 žaduje: C, 58,52; H, 5,93; N, 5,69
Príklad 201
N-(6-(fenyl)hexyl)-(4-(2-fluórfenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid
Roztok 4-(2-fluórfenoxy)azetidin-2-ónu (0,5 g, 3 mmol), N-(6-fenylhexyl)brómacetamidu (0,9 g, 3 mmol) a l8-crown-6 (5 mg) v suchom THF (20 ml) sa ochladil na -30 ’C a opracoval sa terc.butoxidom draselným (0,3 g, 3 mmol). Výsledná zmes sa premiešavala počas 90 minút, zahrial sa na 0 “C, reakcia sa zastavila s vodnou kyselinou citrónovou a etylacetátom. Organická vrstva sa oddelila, premyla sa soľanku, vysušila sa (Na2S04) a odparila sa. Zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou, čím poskytol látku z názvu tohto príkladu ako bezfarebný olej (0,33 g, 28 %) Nájdené: C, 59,8; H, 5,9; N, 5,5 %; C23H27FN2O3.0.97CH2C12 vyžaduje: C, 59,9; H, 6,1; N, 5,8 %
Nasledujúce látky sa pripravili metódou opísanou pre Príklad 201 použitím požadovaného azetidinónu a brómacetamidu.
Príklad 202
N-[6-(4-chlórfenyl)hexyl]-[4-(2-fluórfenoxy-2-oxoazetidin1-yl)acetamid
Bezfarebná tuhá látka, t.t. 79 až 80 ’C, 31 % výťažok Nájdené: C, 63,6; H, 6,0; N, 6,5%; C23H2gClFN2O3 vyžaduje C, 63,8; H, 6,1; N, 6,5 %
Príklad 203
N-[6-(4-fenyl)hexyl]-(4-(2-metylfenoxy)- 2-oxoazetidin-l-yl)acetamid
Biela tuhá látka, t.t. 53 až 4 ’C, 55 % výťažok
Nájdené: C, 72,6; H, 7,5; N, 7,2 % C24H3QN2O3.0,O4CH2C12, vyžaduje C, 72,5; H, 7,5; N, 7,1 %
Príklad 204
N- [6-(4-fenyl)hexyl]-(4-(2-benzyloxyfenoxy)-2-oxoazetidinl-yl) acetamid
Biela tuhá látka, t.t. 8 až 8 °C. 38% výťažok
Nájdené: C, 74,0; H, 7,1; N, 5,8% C3qH34N203 vyžaduje C,
74,1; H, 7,1; N, 5,8 %
Príklad 205
N-[6-(4-fenyl)hexyl]-(4-(2-metyltiofenoxy)-2-oxoazetidin-lyl) acetamid
Biela tuhá látka, t.t. 7 až 80 ’C, 32 % výťažok
Nájdené: C, 67,0; H, 7,0; N, 6,8% C24H3oN203S vyžaduje C,
67,6; H, 7,1; N, 6,6 %
Príklad 206
N-[6-(4-fenyl)hexyl]-(4-(4-chlórfenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid
Bezfarebný olej, 32,0 % výťažok
Nájdené: C, 64,5; H, 6,4; N, 6,5%; C23H27C1N2O3.0,21CH2C12 vyžaduje: C, 64,4; H, 6,4; N, 6,5%
Príklad 207
N-[6-(4-fenyl)hexyl]-(4-(4-metoxyfenoxy)-2-oxoazetidin-lyl) acetamid
Bledožltá tuhá látka, t.t. 4 až 45 ’C, 30 % výťažok
Nájdené: C, 70,3: H, 7,5; N, 7,1%; ^24^30^2θ4 vyžaduje C,
70,2; H, 7,4; N, 6,8%
Príklad 208
N-[6-(4-fenyl)hexyl]-(4-(4-metyltiofenoxy)-2-oxoazetidinl-yl) acetamid
Bezfarebný olej, 15,5% výťažok
Nájdené: C, 67,0; H, 6,9; N, 6,6 %; C24H3qN203S vyžaduje: C,
67,0; H, 7,0; N, 6,5%
- 100
Príklad 209
N-[6-(4-chlórfenyl)hexyl]-(4-(4-alyloxykarbonyl-metylfenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid 1H NMR δ (CDC13) 1,37 (m, 4H), 1,53 (m, 4H), 2,55 (t, 2H,
7,6 Hz), 3,21 (dd, 1H, J = 16,1 Hz), 3,24 (m, 2H), 3,39 (dd, 1H, J = 1,6 Hz), 3,59 (s, 2H), 3,99, 3,94, 3,99 (každý 1H, d, J = 17,1 Hz), 5,59 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,86 (m, 1H), 6,34 (bm, 1H), 6,81 - 7,26 (m, 8H)
Príklad 210
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-fenoxy-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid Bledožltá tuhá látka, t.t. 4 až 48 °C, 41 % výťažok,
Nájdené: C, 72,3; H, 7,3; N, 7,7 %; C23H2gN203 vyžaduje: C, 72,6; H, 7,4; N, 7,4 %
Príklad 211
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-benzyloxy-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid
Bledožltý olej, 46 % výťažok,
Nájdené: C, 71,5; H, 7,9; N, 6,7 96; C24H3qN203.0,5C4HgO2 vyžaduje: C, 71,4; H, 7,7; N; 6,4 %
Príklad 212
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(4-metylsulfinylfenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid
Opracovanie N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(4-metyltiofenoxy) -2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu s kyselinou meta-chlórperoxybenzoovou (m-CPBA) (1.1 ekvivalentu) v dichlórmetáne pri -70 °C poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako bezfarebný olej v 92 % výťažku podlá chromatografickej analýzy.
Nájdené: C, 61,6; H, 6,5; N, 6,0 96; C24H30N2°4S·0’4CH2C12 vyžaduje: C, 61,5; H, 6,5; N, 5,90 %
Príklad 213
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(4-metylsulfonylfenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl) acetamid
Opracovanie N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(4-metyltiofen- ioi ioxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu s kyselinou meta-chlórperoxybenzoovou (m-CPBA) (4 ekvivalenty) v dichlórmetáne pri 20 °C poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako bezfarebnú tuhú látku, t.t. 101 až 2 °C, v 85 % výťažok podľa chromatograf ickej analýzy. Nájdené: C, 62,3; H, 6,5; N, 6,1%; ^24^30^2θ5^ vyžaduje: C, 62,8; H, 6,6; N, 6,1 %
Príklad 214
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-metylsulfinylfenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid
Opracovanie N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(4-metyltiofenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu s kyselinou meta-chlórperoxybenzoovou (m-CPBA) (1,2 ekvivalentu) v dichlórmetáne pri -30 °C poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako bezfarebný olej, v 75 % výťažok podľa chromatografickej analýzy.
Nájdené: C, 62,9; H, 6,5; N, 6,1 %; C24H3qN2O4S.0,25CH2C12 vyžaduje: C, 62,8; H, 6,6; N, 6,0 %
Príklad 215
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-metylsulfonylfenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid
Opracovanie N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(4-metyltiofenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu s kyselinou meta-chlórperoxybenzoovou (m-CPBA) (3 ekvivalenty) v dichlórmetáne pri 20 °C poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako bezfarebnú tuhú látku olej, t.t. 127 až 128 “C, v 82 % výťažok podľa chromatografickej analýzy.
Nájdené: C, 62,6; H, 6,5; N, 6,1 %;
C24H30N2O5S vyžaduje: C, 62,8; H, 6,6; N, 6,1 % ŕ
Príklad 216
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-hydroxyfenoxy)-2-oxoazetidinl-yl) acetamid
Opracovanie N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-benzyloxyfenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu s vodíkom/10 % hmotnostných paládia na uhlí v THF pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako bezfarebný olej
- 102 v 71 % výťažok podlá chromatografickej analýzy.
Nájdené: C, 64,4; H, 6.6; N, 6,4%; C24H2gN204.0,5CH2C12 vyžaduje: C, 64,3; H, 6,7; N, 6,4%
Príklad 217
N-(6-(4-chlórfenyl)hexyl)-(4-(4-karboxymetylfenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid
Opracovanie N-(6-(4-chlórfenyl)hexyl)-(4-(4-alyloxykarbonylmetylfenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu s tetrakis(trifenylfosfino)paládiom, trifenylfosfinom a pyrolidínom v dichlórmetáne pri laboratórnej teplote počas noci a nasledovné spracovanie nasledované bleskovou chromatografiou poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako gumu (38 %) 1H NMR δ (CDC13) 1,13 (4H, bm), 1,53 (4H, m), 2,55 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,07 (IH, d, J = 15 Hz), 3,23 (2H, m), 3,39 (IH, dd, J = 15,3 Hz), 3,59 (2H, s), 3,91 a 4,05 (IH každý, d, J =17 Hz), 5,71 (m, IH), 6,36 (IH bs), 6,83 (2H, d,
J = 8 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8 Hz), 7,24 (4H, m)
Príklad 218
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(3-metyl-4-fenoxy-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid
3-metyl-4-fenoxyazetidin-2-ón sa pripravil z 3-metyl4-acetoxyazetidin-2-ónu, ako je opísané v Príprave 1 vyššie, a následne sa opracoval s N-(6-fenylhexyl)brómacetamid ako v Príklade 201, čím poskytol látku z názvu tohto príkladu ako bledožltý olej, 52,3 % výťažok.
Nájdené: C, 71,8; H, 7,4; N, 7,1 %; C24H30N203.0,1CH2C12 vyžaduje C, 71,8; H, 7,6; N, 6,9% ŕ .
Príklad 219
4-Benzyloxy-l-(4-fenyl-2-oxo-butyl)-azetidin-2-ón
K roztoku 4-benzyloxyazetidin-2-ónu (2 g, 11,0 mmol), l-bróm-2-oxo-4-fenylbutánu (2,9 g, 12,0 mmol), tetrabutylamóniumbromid (TBAB) (0,4 g, 1,2 mmol) sa pridal hydroxid draselný (0,68 g, 12,0 mmol). Zmes sa premiešavala počas 2 hodín. Reakcia sa zastavila s vodou a extrahovala sa etyla103 cetátom. Organický extrakt sa vysušil a odparil sa a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou, čím poskytol látku z názvu tohto príkladu bledožltý olej (1,7 g, 47 % výťažok). Nájdené: C, 73,7; H, 6,6; N, 4,4%; C2qH2-£N030,15H20 vyžaduje C, 73,7; H, 6,6; N, 4,3%
Príklad 220
4-fenoxy-l-(4-fenyl-2-oxo-butyl)-azetidin-2-ón
4-fenoxyazetidin-2-ón (1 g, 6,2 mmol), l-bróm-2-οχο4-fenylbután (1,55 g, 6,7 mmol), TBAB (0,2 g, 0,7 mmol) a hydroxid draselný (0,4 g, 6,7 mmol) reagovali, ako je opísané vyššie, čím poskytli látku z názvu tohto príkladu ako (0,65 g, 31 % výťažok) ako bledožltá tuhá látka, t.t. 59 až 60 °C, po bleskovej chromatografii a rekryštalizácii zo zmesi éter/n-hexán.
Nájdené: C, 73,0; H, 6,2; N, 4,6 %, C19H19NO3.0,2H20 vyžadujeC, 72,9; H, 6,2; N, 4,5%
Príklad 301
N-[6-(Naft-l-yl)-5-hexin-l-yl]-4-benzyltio-2-oxoazetidinl-ylacetamid
Zmes kyseliny 4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl-octovej (3,4 g), 6-(naft-l-yl)-hexin-l-ylamínu (3,0 g), 1-hydroxybenztriazolhydrátu (1,82 g) a dicyklohexylkarbodiimidu (2,77 g) sa spolu premiešavala v suchom dimetylformamide (100 ml) počas noci, rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte, prefiltroval, a extrahoval sa vodou. Vodný roztok sa extrahoval s etylacetátom a spojené organické roztoky sa premyli solankou, vysušili sa a odparili. Blesková chromatografia (silikagél, etylacetát-hexän) poskytla látku z názvu tohto príkladu ako (4,65 g) ako olej, 75 % výťažok ΧΗ NMR δ (CDC13) 1,6 - 1,82 (4H, m), 2,5 - 2,63 (4H, m), 2,91 (IH, dd), 3,2 - 3,40 (3H, m), 3,55, 3,72 (IH, každý d), 3,78 (2H, s), 4,78 (IH, dd), 6,21 (IH, široký singlet),
7,22 - 7,85 (1 IH, m), 8,2 - 8,32 (IH, m)
- ,104 Príklad 302
N-[6-(naft-l-yl)-5-hexin-l-yl]-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereoizomér 1)
Roztok m-CPBA (1,2 g) v dichlórmetáne sa pridal po kvapkách k roztoku N-(6-(naft-l-yl)-5-hexin-l-yl]-4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-ylacetamidu (2,6 g) v dichlórmetáne (100 ml) ochladenému na -60 ’C. Zmes sa premiešavala pri tejto teplote počas 1 hodiny, vyliala sá do zmiešaného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a siričitanu sodného, a vrstvy sa oddelili. Vodný roztok sa extrahoval s dichlórmetánom a spojené organické roztoky sa premyli soľanku. Roztok sa vysušil a odparil sam čím poskytol olej, ktorý poskytol látku z názvu tohto príkladu ako biele kryštály z etylacetátu, t.t. 138 až 139 °C, 22% výťažok
Nájdené: C, 70,7; H, 6,0; N, 6,0 %; C2gH2gN2O3S +0,3H20 vyžaduj e: C, 70,4; H, 6,0; N, 5,9%
Príklad 303
N-(6-(naft-l-yl)-5-hexin-l-yl]-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereoizomér 2)
Materské lúhy sa odparili a rozotreli s éterom, čím poskytli látku z názvu tohto príkladu (diastereomér 2) ako biele kryštály, t.t. 95 až 97 °C, 56 % výťažok
Nájdené: C, 70,8; H, 6.0; N, 6,0%; C2gH2gN2O3S vyžaduje:C, 71,2; H, 6,0; N, 5,9%
Nasledujúce látky (Príklady 304-8) sa pripravili z kyseliny (4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl)octovej a požadovaného amínu spôsobom opísaným pre Príklad 301.
£
Príklad 304
N-[6-(3-chlórfenyl)hexin-5-yl]-(4-benzyltio-2-oxo-azetidin1-yl)acetamid
Bezfarebný olej, 67,8 % výťažok 1H NMR δ (CDC13) 1,3 - 1,67 (4H, m, 2xCH2), 2,44 (2H, 1,
J = 6,51 Hz, ArCCCH2), 2,94 (1H, dd, 2,43 Hz, 15,34 Hz,
H3a), 3,31 (2H, m, NHCH2), 3,37 (1H, dd, J = 5,22 Hz, 15,43
Hz, H3b) , 3,63 & 3,78 (1H každý, J = 16,49 Hz, NCH2) , 3,87
105 (2Η, s, SCH2-Ph), 4,80 (1H, dd, J = 2,46 Hz, 5,11 Hz, H4),
6,36 (1H, m, NHC=O), 7,1 - 7,46 (9H, m, 9xArH)
Príklad 305
N-[6-(2-chlórfenyl)hexin-5-yl]-4-benzyltio-2-oxo-azetidin1-ylacetamid
Bezfarebný olej, 76,2 % výťažok 1H NMR δ (CDC13) 1,47 - 1,81 (4H, m, 2xCH2), 2,51 (2H, t,
J = 6,48 Hz, ArCCCH2), 2,94 (1H, dd, 2,43 Hz, 15,38 Hz,
H3a) , 3,22 (2H, m, NHCH2), 3,35 (1H, dd, J = 5,13 Hz, 15,38
Hz, H3b), 3,54 & 3,76 (1H každý, J = 16,79 Hz, NCH2), 3,81 (2H, s, SCH2Ph), 4,80 (1H, dd, J = 2,45 Hz, 5,13 Hz, H4), 6,10 (1H, m, NHC=O), 7,1 - 7,44 (9H, m, 9xArH)
Príklad 306
N-(6-fenyl-3-hexinyl)-(4-benzyltio-2-oxo-azetidin-l-yl)acetamid
Bezfarebná tuhá látka, t.t. 96 až 97 °C, 78 % výťažok ΧΗ NMR δ (CDC13) 2,34 (2H, m, CCCH2), 2,46 (2H, m, CCCH2),
2,80 (2H, t, J = 7,4 Hz, PhCH2), 2,91, 2,95 (1H, dd, J =
2,4, 15,3 Hz, H3), 3,34 (3H, m, NHCH2, H3), 3,44, 3,73 (každý 1H, d, J = 16,8 Hz, NCH2), 3,80 (2H, s, SCH2), 4,83 (1H, m, H4), 6,0 (1H, m, NH), 7,20 - 7,33 (10H, m, 2Ph-H); vc=Q
1771 cm-1
Nájdené: C, 70,9; H, 6,5; N, 7,0 %; C24H26N202S vyžaduje: C, 70,9; H, 6,5; N, 6,9%
Príklad 307 g
Z-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzyltio-2-oxo-azetidin-l-yl)acetamid
Bezfarebný olej, 65 % výťažok
xh nmr δ (cdci3) 2,18 (2H, m, C=CCH2), 2,35 (2H, m,
c=cch2), 2,66 (2Η, t, J = 7,6 Hz, PhCH2), 2,89, 2,93 (1H,
dd, J = 2,4, 15,3 Hz, H3) , 3,20 (2H, m, NHCH2), 3,31, 3,37
(1H, dd, J = 5,2, 15,3 Hz, H3) , 3,47, 3,65 (každý 1H, d,
J = 15,1 Hz, NCH2) , 3,75 (2H, s, SCH2), 4,80 (1H, m, H4),
5,35 (1Η, , m, CH=), 5,51 (1H, m, CH=), 5,93 (1H, m, NH), 7,1
- 106 - 7,41 (10Η, m, 2Ph-H)
Príklad 308
E-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzyltio-2-oxo-azetidin-l-yl)acetamid
Bezfarebná tuhá látka, t.t. 96 až 97 °C, 78 % výťažok
ΧΗ NMR δ (CDC13) 2,18 (2H, m, C=CCH2), 2,33 (2H, m,
c=cch2), 2,68 (2H, t, J = 7,7 Hz, PhCH2), 2,90, 2, 96 (1H,
dd, J = 2,4, 15,3 Hz, H3) ,3,24 (2H, m, NHCH2), 3,33, 3,39
(1H, dd, J = 5,2, 15,3 Hz, H3) , 3,48, 3,71 (každý 1H, d,
J = 16,8 Hz, NCH2), 3,81 (2H, s, SCH2), 4,81 (1H, m, H4),
5,34 (1H, m, CH=), 5,53 (1H, m, CH=), 5,87 (1H, m, NH),
7,15 - 7,36 (10H, m, 2Ph-H); Vq_q 1771 cm'1
Náj dené; C, 70,5; H, 6,9; N, 7,0 %; C24H2gN2O2S vyžaduje:C,
70,6; H, 6,9; N, 6,9 %
Príklad 309
N-(5-fenoxypentyl)-4-benzyltio-2-oxo-azetidin-l-ylacetamid Žltý olej, 74 % výťažok
NMR δ (CDC13) 1,4 - 1,9 (6H, m, 3 x CH2), 2,93 (1H, dd,
J = 2, 15 Hz, H3), 3,3 (2H, m, NHCH2), 3,36 (1H, dd, J = 5, 15 Hz, H3), 3,55, 3,72 (každý 1H, d, J = 17 Hz, NCH2), 3,81 (2H, s, SCH2), 3,95 (2H, t, J = 6 Hz, CH20), 4,81 (1H, m, H4), 6,13 (1H, široký s, NH), 6,9 (3H, m, Ph-H), 7,3 (7H, m, Ph-H)
Príklad 310
N-(2-(2-fenoxyetoxy)etyl)-4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-ylacetamid
Žltý olej, 84 % výťažok
1H NMR δ (CDC13) 2,89 (1H, dd, J = 2, 15 Hz, H3), 3,31 (1H,
dd, J = 5, 15 Hz, H3), 3,50 (3H, m, NHCH2+NCH2), 3,63 (2H,
m, CH20), 3,80 (5H, m, CH20+SCH2+NCH2), 4,10 (2H, m,
CH2OPh) ,. 4,82 (1H, m, h4) , 6,38 (1H, široký S, NH), 6,9
(3H, m, Ph-H), 7,3 (7H, m, Ph-H)
107
Príklad 311
N-(2-(3-fenylpropyloxy)etyl)-4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-ylacetamid
Žltý olej, 77 % výťažok ΧΗ NMR δ (CDC13) 1,90 (2H, m, CH2), 2,68 (2H, t, J = 8 Hz, CH2Ph), 2,93 (1H, dd, J = 2, 15 Hz, H3), 3,36 (1H, dd, J = 5, 15 Hz, H3), 3,45 (7H, m, NHCH2+CH20+NCH2), 3,80 (3H, m,
SCH2+NCH2), 4,85 (1H, m, H4), 6,25 (1H, široký s, NH), 7,3 (10H, m, Ph-H)
Nasledujúce sulfoxidy (Príklady 312 až 327) sa pripravili rovnakým spôsobom, ako je opísané pre Príklady 2 a 3.
Príklad 312
N-(6-(3-chlórfenyl)hexin-5-yl)-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-ylacetamid
Biela tuhá látka, t.t. 133 až 134 ’C, 15,5 % výťažok
Nájdené: C, 62,8; H, 5,4; N, 6,13 %; C24H25C1N2O3S vyžaduje: C, 63,1; H, 5,5; N, 6,1%
Príklad 313
N-(6-(3-chlórfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulfinyl-2-οχοazetidin-l-ylacetamid
Biela tuhá látka, t.t. 68 až 70 °C, 18,0 % výťažok
Nájdené: C, 62,8; H, 5,5; N, 6,2%; C24H25C1N2O3S vyžaduje: C, 63,1; H, 5,5; N, 6,1 %
Príklad 314
N-[6-(2-chlórfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-ylacetamid ·.
Biela tuhá látka, t.t. 132 až 134 °C, 48,1 % výťažok'
Nájdené: C, 62,8; H, 5,5; N, 6,1%; C24H25C1N2O3S vyžaduje: C, 63,1; H, 5,5; N, 6,1%
Príklad 315
N-[6-(2-Chlórfenyl)h^cin-5-yl]-4-benzylsulfinyl-2-οχοazetidin-l-ylacetamid
Biela tuhá látka, t.t. 91 až 92 °C, 48,1 % výťažok
108
Nájdené: C, 62,9; H, 5,6; N, 6,2 %; C24H25C1N2°3S vyžaduje:C, 63,1; H, 5,5 ; N, 6,1 %
Príklad 316
N-(6-fenyl-3-hexinyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-lyl)acetamid (diastereoizomér 1)
Bezfarebná tuhá látka, t.t. 186 °C, 14 % výťažok XH NMR δ 2,80 (2H, 4,4, 14,8 J = 2,0, 4,59 (1H, 2Ph-H); v (CDC13) 2,34 (2H, m, CCCH2), 2,46 (2H, m, t, J = 7,4 Hz, PhCH2), 2,91, 2,95 (1H,
Hz, H3), 3,31 (2H, m, NHCH2), 3,41, 3,44 14,8 Hz, H3), 3,78-4,01 (4H, m, NCH2, i, H4) , 6,38 (1H, m, NH) , 7,20 - 7,40
-n 1791
C=0 cm ccch2), dd J = (1H, dd, soch2), (10H, m,
Nájdené: C, 68,0; H, 6,1; N, 6,6%; C24H2gN2O3S vyžaduje: C, 68,2; H, 6,2; N, 6,6 %
Príklad 317
N-(6-fenyl-3-hexinyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-lyl)acetamid (diastereoizomér 2)
Bezfarebná tuhá látka, t.t. 127 až 128 °C, 48 % výťažok
XH NMR δ (CDC13) 2,34 (2H, m, CCCH2), 2,46 (2H, m , ccch2),
2,7 - 2,81 (3H, m, PhCH2, H3), 3,09, 3,13 (1H, dd, J = 5,6,
15,2 Hz, H3), 3,34 (2H, m, NHCH2), 3,93 - 4,19 (4H, m,
NCH2, SOH2), 4,65 (1H, m, H4), 6,74 (1H, m, NH), 7,20
- 7,40 (10H, m, 2Ph-H)
Príklad 318
Z-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l£ yl)acetamide (diastereoizomér 1)
Bezfarebná tuhá látka, t.t. 145 až 146 “C, 19 % výťažok XH NMR δ (CDC13) 2,21 (2H, m, C=CCH2), 2,35 (2H, m,
C=CCH2), 2,66 (2H, t, J = 7,6 Hz, PhCH2), 2,91, 2,95 (1H, dd, J = 4,8, 14,8 Hz, H3), 3,19 (2H, m, NHCH2), 3,42, 3,45 (1H, dd, J = 2,0, 14,8 Hz H3), 3,73, 4,02 (každý 1H, d,
J = 17,6 Hz, NCH2), 3,87, 4,01 (každý 1H, d, J = 13,2 Hz,
SOH2), 4,53 (1H, m, H4), 6,47 (1H, m, NH), 7,1 - 7,41 (10H, m, 2Ph-H); vc=Q 1791 cm1.
109
Nájdené: C, 67,6; H, 6,6; N, 6,7 %; ¢24^28^203^ vyžaduje: C, 67,9; H, 6,7; N, 6,6 %
Príklad 319
Z-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-lyl)acetamide (diastereoizomér 2)
Bezfarebná tuhá látka, t.t. 104 až 105 °C, 14 % výťažok 1H NMR δ (CDCIg) 2,21 (2H, m, C=CCH2), 2,37 (2H, m, C=CCH2), 2,67 (2H, t, J = 7,6 Hz, PhCH2), 2,79, 2,83 (1H, dd, J = 2,4, 15,6 Hz, H3), 3,12, 3,16 (1H, dd, J = 5,6,
15,6 Hz, H3), 3,22 (2H, m, NHCH2), 3,90, 4,18 (každý 1H, d,
J = 16,8 Hz, NCH2), 3,97, 4,16 (každý 1H, d, J = 12,8 Hz,
S0CH2), 4,61 (1H, m, H4), 5,35 (1H, m, CH=), 5,51 (1H, m,
CH=), 6,95 (1H, m, NH), 7,1-7,41 (10H, m, 2Ph-H); vc=Q
1793 cm-1
Nájdené: C, 67,4; H, 6,6; N, 6,7 %; ¢24^28^203^ vyžaduje: C, 67,9; H, 6,7; N, 6,6%
Príklad 320
E-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-lyl)acetamide (diastereoizomér 1)
Bezfarebná tuhá látka, t.t. 182 až 183 °C, 18 % výťažok 1H NMR δ (CDC13) 2,19 (2H, m, C=CCH2), 2,31 (2H, m,
C=CCH2), 2,67 (2H, t, J = 7,7 Hz, PhCH2), 2,91, 2,96 (1H, dd, J = 4,7, 14,8 Hz, H3), 3,24 (2H, m, NHCH2), 3,41, 3,47 (1H, dd, J = 2,2, 14,8 Hz, Hg) , 3,73, 4,02 (každý 1H, d,
J = 17,3 Hz, NCH2), 3,88, 4,01 (každý 1H, d, J = 13,1 Hz, SOCH2), 4,55 (1H, m, H4), 6,44 (1H, m, NH), 7,1 - 7,40 (10H, m, 2Ph-H); vc=Q 1790 cm1 * ,
Nájdené: C, 67,5; H, 6,6; N, 6,6 %; ¢24^28^203^ vyžaduje: C, 67,9; H, 6,7; N, 6,6 %
Príklad 321
E-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-lyl) acetamide (diastereoizomér 2)
Bezfarebná tuhá látka, t.t. lll až 112 ’C, 13 % výťažok ^-H NMR δ (CDC13) 2,21 (2H, m, C=CCH2) , 2,34 (2H, m,
110
C=CCH2), 2,67 (2H, t, J =
dd, J =2,5, 15,3 Hz, H3
15,3 Hz, H3), 3,28 (2H, m,
J = 17,1 Hz, nch2) , 3,97,
SOCH2), 4,62 (1H, m, H4) ,
=CH) , 6,86 (1H, m, NH),
1793 cm1
Nájdené: C, 67,8; H, 6,6; 67,9; H, 6,7; N, 6,6 %
7,6 Hz, PhCH2), 2,78, 2,84 (1H, , 3,11, 3,17 (1H, dd, J = 5,3,
NHCH2), 3,90, 4,18 (každý 1H, d, 4,16 (každý 1H, d, J = 12,9 Hz, 5,38 (1H, m, =CH), 5,53 (1H, m, ,1 - 7,42 (10H, m, 2Ph-H); vc=Q , 6,6 %; ^24^28^2θ3^ vyžaduje: C,
Príklad 322
N-(5-fenoxypentyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamide
Biela tuhá látka, 18 % výťažok, t.t. 132 až 135 °C 1H NMR δ (CDC13) 1,1 - 1,54 (6H, m, CH2CH2CH2), 2,94 (1H, dd, J = 15,0, 4,75 Hz, H3b), 3,25 (2H, m, NH-CH2), 2,44 (1H, dd, J = 15,0, 2,25 Hz, H3a), 3,68 až 4,16 (6R, m, CH2-OPh, N-CH2, SOCH2Ph), 4,52 (1H, m, H4), 6,74 (1H, m,
NH), 6,8 - 6,95, 7,22 - 7,35, 7,3 - 7,40 (3H, 4H, 3H, m,
O-Ph-H, S0CH2Ph-H),
Príklad 323
N-(5-fenoxypentyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-lyl)acetamide
Biela tuhá látka, 21 % výťažok, t.t. 116 až 118 °C 1H nmr δ (CDClj) 1,46 - 1,86 (6H, m, CH2CH2CH2), 2,87 (1H, dd, J = 15,5, 2,0 Hz, H3a), 3,17 (1H, dd, J = 15,5, 5,0 Hz, H3b), 3,2 - 3,39 (2H, m, NH-CH2), 3,85 - 4,29 (6H, m, N-CH2, CH2-OPh, SOCH2Ph), 4,60 (1H, m, H4), 6,86-6,94,
7,22 - 7,43 (3H, 8H, m, CH2Ph-H, O-Ph-H, NH).
Nájdené: C, 64,2; H, 6,4; N, 6,5%; ^23^28^2θ4^ vyžaduje: C, 64,5; H, 6,6; N, 6,5 %
Príklad 324
N-(2-(2-fenoxyetoxy)etyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin1-yl)acetamid (Diastereoizomér 1)
Bezfarebná tuhá látka, t.t. 133 až 5 °C, 40 % výťažok
- 111!í ι
1H NMR δ (CDC13) 2,89 (1H, dd, J = 5, 15 Hz, H3), 3,39 (1H, dd, J = 2, 15 Hz, H3) 3,45 (2H, m, NCH2), 3,64 (2H, m,0CH2), 3,80 (2H, m, OCH2), 3,90 (4H, m, NCH2+S0CH2), 4,12 (2H, m, CH20Ph), 4,60 (1H, m, H4), 6,65 (1H, široký 5, NH), 6,95 (3H, m, Ph-H), 7,3 (7H, m, Ph-H); vc=Q 1789 cm'1 Nájdené: C, 61,1; H, 6,0; N, 6,6%; C22H2gN2O3S vyžaduje: C, 61,4; H, 6,1; N, 6,5 %
Príklad 325
N- (2-(2-fenoxyetoxy)etyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidinl-yl) acetamid (Diastereoizomér 2)
Bezfarebná tuhá látka, t.t. 109 až 112 °C, 47 % výťažok ΧΗ NMR δ (CDC13) 2,67 (1H, dd, J = 2, 15 Hz, H3), 3,06 (1H, dd, J = 5, 15 Hz, H3) 3,5 (2H, m, NCH2), 3,65 (2H, m, 0CH2), 3,82 (2H, m, OCH2), 4,0 (6H, m, NCH2+SOCH2+CH2OPh),
4,65 (1H, m, H4), 7,06 (1H, široký s, NH), 6,9 (3H, m,
Ph-H), 7,3 (7H, m, Ph-H); vc=Q 1790 cm-1
Nájdené: C, 61,0; H, 6,0; N, 6,5 %; C22H2gN2O3S vyžaduje: C, 61,4; H, 6,1; N, 6,5 %
Príklad 326
N-(2-(3-fenylpropyloxy)etyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid (Diastereoizomér 1)
Bezfarebná tuhá látka, t.t. 124 laž 5 °C, 27 % výťažok 1H NMR δ (CDC13) 1,90 (2H, m, ÓH2), 2,68 (2H, t, J = 8 Hz, CH2Ar), 2,91 (1H, dd, J = 5, 15 Hz, H3), 3,4 (7H, m, NCH2+H3+2xOCH2), 3,8 - 4,0 (4H, m, S0CH2+NCH2), 4,62 (1H, m, H4), 6,61 (1H, široký s, NH), 7,15 - 7,45 (10H, m, 2xPh-H);
vC=0 1789 cm'1
Nájdené: C, 64,2; H, 6,5; N, 6,6 %; ^23^28^2θ4^ vyžaduje: C, 64,5; H, 6,6; N, 6,5 %
Príklad 327
N-2-(3-fenylpropyloxy)etyl-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin1-yl)acetamid (Diastereoizomér 2)
Bezfarebná tuhá látka, t.t. 82 až 4 ’C, 24 % výťažok XH NMR δ (CDC13) 1,85 (2H, m, CH2), 2,7 (3H, m, CH2Ar+H3),
112
3,09 (1H, dd, J = 5, 15 Hz, H3), 3,45 (6H, m, NCH2+2xOCH2),
3,9 až 4,2 (4H, m, SOCH2+NCH2), 4,67 (1H, m, H4), 6,97 (1H, široký 5, NH), 7,1 - 7,4 (10H, m, 2xPh-H); Vq_q1790 cm”l Nájdené: C, 64,3; H, 6,5; N, 6,6%; C23H2gN204S vyžaduje: C, 64,5; H, 6,6; N, 6,5 %
Príklad 328
N-[6-(2-chlórfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulfonyl-2-oxoazetidin-l-ylacetamid
Opracovanie N-[6-(2-chlórfenyl)hexin-5-yl)-4-benzylsulfinyl-2-oxo-azetidin-l-ylacetamidu (diastereoizomér 1) s mCPBA (1 ekvivalent) v dichlórmetáne pri laboratórnej teplote poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako bielu tuhú látku, t.t. 114 až 117 °C, 86,7 % výťažok;
Nájdené:C, 60,4; H, 5,4; N, 5,8 %; C24H23C1N2O4S vyžaduje:
C, 60,9; H, 5,3; N, 5,8%
Nasledujúce sulfóny (Príklady 329 až 331) sa pripravili analogickým spôsobom, alebo sa izolovali za zmesi vytvorenej , keď sa zodpovedajúce sulfidy opracovali s mCPBA.
Príklad 329
N-[6-(3-chlórfenyl)hexin-5-yl)-4-benzylsulfonyl-oxo-azetidin-l-ylacetamid
Biela tuhá látka, t.t. 122 až 124 °C, 5,6 % výťažok
Nájdené: C, 60,7; H, 5,3; N, 6,0%; C24H23C1N2O3S vyžaduje: C, 60,9; H, 5,3; N, 5,9%
Príklad 330 £
N-(6-fenyl-3-hexinyl)-(4-benzylsulfonyl-2-oxoazetidin-lyl)acetamid
Bezfarebná tuhá látka, t.t. 135 až 136 ’C, 88 % výťažok
1H NMR δ (CDC13) 2,33 (2H, m, CCCH2), 2,47 (2H, m, , ccch2), dd, J =
2,81 (2H, t, J = 7,4 Hz, PhCH2), 2,94, 3,00 (1H,
2,4, 15,3 Hz, H3), 3,07, 3,13 (1H, dd, J = 5,1, 15,3 Hz,
h3), 3,30 (2H, m, NHCH2), 3,69, 3,97 (každý 1H, d, J = 18,9
Hz, nch2), 4,30, 4,37 (každý 1H, d, J = 14,2 Hz, so2ch2),
4,89 (1H, m, H4) , 5,77 (1H, m, NH’), 7,20 - 7,40 (10H, m,
113
2Ph-H); V£_q 1792 cm
Nájdené: C, 65,4; H, 6,0; N, 6,4 %; C24H26N2O4S vyžaduje: C, 65,7; H, 6,0; N, 6,4%
Príklad 331
E-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzylsulfonyl-2-oxoazetidinl-yl)acetamid
Bezfarebná tuhá látka, t.t. 115 až 116 “C, 39 % výťažok XH NMR δ (CDC13) 2,17 (2H, m, C=CCH2), 2,35 (2H, m, CCCH2),
2,69 (2H, t, J = 7,6 Hz, PhCH2) , 2,94, 3,00 (1H, dd, J =
2,4, 15,4 Hz, H3) , 3,07, 3,13 (1H, dd, J = 5,1, 15,4 Hz,
H3), 3,24 (2H, m, NHCH2), 3,74, 3,95 (každý 1H, d, J = 16,9
Hz, NCH2), 4,30, 4,37 (každý 1H, d, J = 14,2 Hz, so2ch2),
4,87 (1H, m, H4) , 5,33 (1H, m, =CH), 5,53 (1H, m, =CH),
5,70 (1H, m, NH) ,7,1 - 7,44 (10H, m, 2Ph-H); vC=0 1794
cml
Nájdené: C, 65,1; H, 6,3; N, 6,4 %; C24H2gN204S vyžaduje: C,
65,4 H, 6, 4; N, 6,4 %
Príklad 332
1-(2-(6-fenylhexyloxy)etyl-4-benzyltio-2-oxoazetidín % disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (0,30 g, 7,5 mmolov) sa suspendovala v suchom THF (15 ml) pri -10 °C pod dusíkom a pridal sa roztok 4-(benzyltio)-2azetidinónu (1,35 g) v THF (10 ml) počas 10 minút za udržiavania teploty temp <0 °C. Zmes sa premiešavala pri 0 °C počas 15 minút, ochladila sa na -10 °C a pridal sa 2-(6fenylhe-xyloxy)etyl-trifluórmetánsulfónan (3,54 g,) v THF £
(10 ml) počas 3 minút za udržiavania teploty <0 ’C. Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 30 minút, potom sa vyliala do soľanky (50 ml), odseparovala sa a vodná extrahovala sa éterom. Spojené organické fázy sa vysušili nad MgS04 a odparili sa na červený olej. Tento sa čistil chromatografiou na silikagéli (40-60 petroléter/etylacetát), čím poskytol 1-(2-(6-fenylhexyloxy)etyl-4-benzyltio-2-oxoazetidín ako bezfarebný olej (1,71 g, 62 %) XH NMR δ (CDC13) 1,3 - 1,7 (8H, m, 4xCH2), 2,59 (2H, t,
114
J = 8 Hz, CH2Ph), 2,88 (1H, dd, J =2, 15 Hz, H3), 3,0 (1Η,
m, NCH2), 3,27 (1H, dd, J = 5, 15 Hz, h3) , 3,4 (5Η, m,
nch2+ch2och2), : 3,81 (2H, s, SCH2), 4,75 (1Η, m, H4), 7,15
- 7,35 (10H, m, Ph-H),
Nasledujúce Príklady (333 až 336) sa pripravili zo
4-benzyltio-azetidin-2-ónu a zodpovedajúceho trifluórmetánsulf ónanu analogickým spôsobom k Príkladu 332.
loxy)etyl)-4-benzyltio-2-oxoPríklad 333
1-(2-(6-(4-chlórfenyl)hexý azetidín
Bezfarebný olej, 62 % výťažok ΧΗ NMR δ (CDC13) 1,2 -jl,7 (8H, m, 4xCH2), 2,55 (2H, t,
J = 8 Hz, CH2Ph), 2,88 (1H, dd, J = 2, 15 Hz, H3), 3,0 (1H, m, NCH2), 3,28 (1H, dd,; J = 5, 15 Hz, H3), 3,4 (5H, m,
NCH2+CH20CH2), 3,81 (2Η, s, SCH2), 4,75 (1H, m, H4), 7,07 (2H, m, CIPh-H) , 7,35 (7Η, m, Ph-H+CIPh-H)
Príklad 334 1
1-(2-(6-(4-fluórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-benzyltio-2-oxoazetidín !
Bezfarebný olej, 22 % výťažok 1H NMR δ (CDC13) 1,2 - 1,7
J = 8 Hz, CH2Ph), 2,88 (1H, (1H, m, NCHO), 3,27 (1H, dd, il
NCH2+CH20CH2), 3,81 (2H,
7,10 (každý 2H, m, FPh-H) s, (8H, m, 4xCH?), 2,55 (2H, t, dd, J = 2, 15 Hz, H3), 3,05 J = 5,15 Hz, H3), 3,4 (5H, m, SCH2), 4,75 (1H, m, H4), 6,95,
7,25 (5H, m, Ph-H)
Príklad 335
N-3-(fenoxypropyl)-4-benzyltio-2-oxoazetidín
Žltý olej, 82 % výťažok ΧΗ NMR δ (CDC13) 2,0 (2H, m, CH2), 2,89 (1H, dd, J = 2, 15
Hz, H3), 3,08, 3,41 (každý 1H, m, NCH2), 3,26 (1H, dd, J =
5, 15 Hz, H3)- 3,78 (2H, s, SCH2), 3,95 (2H, m, CH2OPh),
4,63 (1H, m, H4), 6,9 (3H, m, Ph-H), 7,3 (7H, m, Ph-H)
Príklad 336 I
1-(2-Benzyloxyetyl)-4-benzyltio-azetidin-2-ón Bezfarebný olej, 74 % výťažok
7Η NMR δ (CDC13) 2,7 (IH, dd, J = 2, 15 Hz, H3) , 3,0 (IH, m,
NCH2), 3,26 (IH, dd, J = 5, 15 Hz, h3), 3, 5 (3H, m,
NCH2+CH2CH2O), 3,76 (2H, m, SCH2Ph), 4,50 (2H, m, OCH2Ph),
4,7 (IH, m, H4), 7, - 7,4 (10H, m, 2-Ph-H),
Nasledujúce sulfoxidy (Príklady 337 až 345) sa pripravili opracovaním zodpovedajúcich sulfidov s mCPBA, ako je opísané v Príkladoch 302 & 303.
Príklad 337
1-(2-(6-fenylhexyloxy)etyl-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidín (80 % Diastereoizoméru 2)
Bezfarebná tuhá látka, t.t. 47 až 9 °C, 37 % výťažok
ΧΗ NMR δ (CDC13) 1,2 - 1,7 (8H, m, 4xCH2), 2,6 (3H, m CH 2Ph
+ H3), 2,98 (IH, dd, J = 5, 15 Hz, H3), 3,3 - 3,8 (6H, m,
NCH2+CH20CH2), 4,05 (2H, d, J = 13 Hz, SCH2), 4,52 (IH, m,
H4), 7,1 - 7,4 (10H, m, Ph-H); Vq_q 1776 cm”·*·
Nájdené: C, 69,7; H, 7,4; N, 3, 5 %; C24H31NO3S vyžaduj e: c,
69,7; H, 7,6; N, 3,4%
Príklad 338
1-(2-(6-(4-chlórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-benzylsulfinyl-2oxoazetidín (Diastereoizomér 1)
Bezfarebný olej, 27 % výťažok ΧΗ NMR δ (CDC13) 1,2 - 1,65 (8H, m, 4xCH2), 2,58 (2H, t, J = 8 Hz, CH2Ph), 2,87 (IH, dd, J = 5, 15 Hz, H3), 3,2 - 3,7 (7H, m, NCH2+CH2OCH2+H3), 3,84, 3,98 (2H, 2xd, J = 13
Hz, SOCH2), 4,51 (IH, m. , h4) , 7,09 (2H, m, CIPh-H), 7,3
(7H, m, Ph-H+CIPh-H); VC= =0 I772 cm-1
Nájdené: C, 64,1: H, 6,6; N, 3,1 %; C24H30C1N03S
vyžaduje:C, 64,3; H, 6, 8; N, 3,1 %
Príklad 339
1-(2-(6-(4-chlórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-benzylsulfinyl-2oxoazetidín (Diastereoizomér 2)
116
Bezfarebná tuhá látka, t.t. 86 až 8 °C, 37 % výťažok 1H NMR δ (CDC13) 1,2 - 1,7 (8H, m, 4xCH2), 2,55 (3H, m, CH2Ph+H3), 2,99 (1H, dd, J = 5, 15 Hz, H3), 3,3 - 3,8 (6H, m, NCH2+CH2OCH2), 4,01, 4,09 (2H, 2xd, J = 13 Hz, S0CH2), 4,52 (1H, m, H4), 7,09 (2H, m, CIPh-H), 7,3 (7H, m, Ph-H+ ClPh-H); vc=0 1777 cm'1
Nájdené: C, 64,2; H, 6,6; N, 3,3%; C24H3qC1NO3S vyžaduje: C, 64,3; H, 6,7; N, 3,1%
Príklad 340
1-(2-(6-(4-fluórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-benzylsulfinyl-2oxoazetidín (Diastereoizomér 1)
Bezfarebný olej, 12 % výťažok
1H NMR δ (CDC13) 1,25 -
CH2Ph), 2,87 (1H, dd, J
nch2+ch2och2+h3), 3,84,
4,52 (1H, m, H3), 6,95,
m, Ph-H); Vq_q 1777 cm'1
1,65 (8H, m, 4xCH2) , 2,58 (2H, t = 5, 15 Hz, H3), 3,2 - 3,7 (7H, m,
3,98 (2H, 2xd, J = 13 Hz, S0CH2), 7,10 (každý 2H, m, FPh-H), 7,3 (5H,
Príklad 341
1- (2- (6-(4-fluórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-benzylsulfinyl-2oxoazetidín (Diastereoizomér 2)
Bezfarebná tuhá látka, t.t. 77 až 8 C, 37 % výťažok 1H NMR δ (CDC13) 1,25 - 1,65 (8H, m, 4xCH2), 2,55 (3H, m, CH2Ph+H3), 2,98 (1H, dd, J = 5, 15 Hz, H3), 3,4 - 3,75 (6H, m, NCH2+CH2OCH2), 4,02, 4,09 (2H, 2xd, J = 13 Hz, S0CH2), 4,52 (1H, m, H4), 6,95, 7,10 (každý 2H, m, FPh-H), 7,3 (5H, m, Ph-H); vc=Q 1777 cm'1
Nájdené: C, 66,5; H, 6,9; N, 3,2%; C24H3qFNO3S vyžaduje: C, 66,8; H, 7,0; N, 3,3 %
Príklad 342
4-Benzylsulf iny1-1-(3-fenoxypropy1)azetidin-2-ón (Diastereoizomér 1)
Bezfarebná tuhá látka, t.t. 93 až 97 °C 1H NMR δ (CDC13) 2,0 - 2,17 (2H, m, CH2CH2CH2), 2,78 (1H, dd, J = 14,75, 4,75 Hz, H3b), 3,3 - 3,57 (3H, m, H3a,
117
N-CH2), 3,82, 3,92 (2H, dd, J = 13,00, 13,00 Hz, SOCH2Ph),
3,95 - 4,06 (2H, m, CH2-OPh), 4,37 (IH, m, H4), 6,83 - 6,98 (5H, m, OPh-H), 7,19 - 7,37 (5H, m, CH2Ph-H),
Nájdené: C, 66,5; H, 6,2; N, 4,1%; C^H^NOjS vyžaduje: C, 66,3: H, 6,2; N, 4,4%
Príklad 343
4-benzylsulfinyl-1-(3-fenoxypropyl)azetidin-2-ón (Diastereoizomér 2)
Bezfarebná tuhá látka, t.t. 62 až 65 °C ΧΗ NMR δ (CDC13) 2,12 - 2,19 (2H, m, CH2CH2CH2), 2,47 (IH, dd, J = 15,0, 2,25 Hz, H3a), 2,91 (IH, dd, J = 15,0, 5,0 Hz, H3b), 3,51 - 3,67 (2H, m, N-CH2), 3,9 - 4,07 (4H, m, CH2O, SOCH2Ph), 4,42 (IH, m, H4), 6,83 - 6,97 (5H, m, OPh-H), 7,2
- 7,39 (5H, m), SÔCH, Ph-H),
Nájdené: C, 66,5; H, 6,2; N, 4,1%; C-^gH^NO^ vyžaduje: C, 66,4; H, 6,3; N, 4,4%
Príklad 344
1-(2-benzyloxyetyl)-4-benzylsulfinyl-azetidin-2-ón (57 % Diastereoizomér 1)
Bezfarebný olej, 49 % výťažok 1H NMR δ (CDC13) 2,78 (IH, dd, J = 5, 15 Hz, H3), 3,35 (IH, d, J =13 Hz H3), 3,4 - 3,8 (4H, m, NCH2CH2), 3,95, 4,07 (každý IH, d, J = 15 Hz, SOCH2), 4,5 (3H, m, 0CH2Ph+H4), 7,2 - 7,4 (10H, m, Ph-H); vc=0 1777 cm’1
Príklad 345
1-(2-benzyloxyetyl)-4-benzylsulfinyl-azetidin-2-ón (80 % Diastereoizomér 2)
Bezfarebný olej, 26 % výťažok 1H NMR δ (CDC13) 2,49 (IH, d, J = 15 Hz, H3), 2,93 (IH, dd, J = 5, 15 Hz, H3), 3,4 - 3,8 (4H, m, NCH2CH2), 3,95, 4,07 (každý IH, d, J = 13 Hz, SOCH2), 4,4 - 4,6 (3H, m,
OCH2Ph+H4), 7,2 - 7,4 (10H, m, Ph-H); vc=Q 1777 cm’1
Nájdené: C, 66,4; H, 6,2; N, 4,3%; C-^9H2-£NO3S vyžaduje: C,
66,5; H, 6,2; N, 4,1%
118
Príklad 346
4-metyltio-l-(3-fenoxypropyl)azetidin-2-ón
Roztok 4-metyltioazetidin-2-ónu (0,7 g, 5,97 mmol) v suchom THF (10 ml) sa pridal po kvapkách počas 10 minút do suspenzie NaH (0,24 g, 6,07 mmol) v suchom THF (5 ml) pri -20 °C pod N2 atmosférou. Pridal sa roztok 3-jód-l-fenoxypropánu (1,56 g, 5,97 mmol) v suchom THF (10 ml) po kvapkách počas 10 minút pri -55 °C. Táto zmes sa premiešavala počas 18 hodín cez noc, potom sa vyliala na zmes lad/voda (50 g) , prefiltrovala sa a čiastočne sa odparila sa. Zvyšok sa opracoval s etylacetátom a organická vrstva sa premyla soľanku (x2), vysušila sa (MgS04) a odparila sa za zníženého tlaku na žltý olej. Tento olej sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli, čím poskytol 4-metyltio-l-(3-fenoxypropyl) azetidin- 2-ón ako bezfarebnú tuhú látku (0,64 g, 42 %), t.t. 41 až 2 ’C.
ΧΗ NMR δ (CDC13) 2,04 (3H, s, SCH3), 2,10 (2H, m, CH2),
2,95 (1H, dd, J = 2, 15 Hz, H3), 3,25 (2H, m, H3+NCH2), 3,56 (1H, m, NCH2), 4,02 (2H, m, CH2OPh), 4,66 (1H, m, H4), 6,9 (3H, m, Ph-H), 7,3 (2H, m, Ph-H)
Príklad 347
4-metylsulfinyl-1-(3-fenoxypropyl)azetidin-2-ón
Opracovanie 4-metyltio-l-(3-fenoxypropyl)azetidin-2-ónu (0,59 g, 2,34 mmol) s mCPBA ako v Príklade 302 poskytlo 4-metylsulfinyl-1-(3-fenoxypropyl)azetidin-2-ón ako voskovitú bielu tuhú látku (0,39 g, 62 %).
XH NMR δ (CDC13) 2,12 - 2,23 (4H, m, 2xCH2CH2CH2), 2,43 (3H, s, SOCH3), 2,56 (3H, s, SOCH3), 2,78 (1H, dS,J =
15,00, 2,50 Hz, H3a), 3,07 (1H, dd, J = 14,5, 4,75 Hz,
H3b), 3,24 (1H, dd, J = 15,00, 5,25 Hz, H3b), 3,4 - 3,71 (8H, m, 2xN-CH2, H3a), 4,0 -4,20 (4H, m, 2xCH2O), 4,40 (1H, m, H4), 4,50 (1H, m, H4), 6,8 - 7,0, 7,2 - 7,33 (6H,
4H, m, 2xAr-H),
Nájdené: C, 58,4; H, 6,4; N, 5,2 %; C13H1?NO3S vyžaduje: C,
58,1; H, 6,5; N, 5,3%
119
Príklad 348
1-(2-(6-(4-fluórfenyl)hexyloxy)etyl-4-(4-etoxykarbonylbenzyltio)-2-oxoazetidín
Roztok 4-(4-(etoxykarbonyl)benzyltio)azetidin-2-ónu (1,85 g, 0,00697 molov), 2-(6-(4-fluórfenyl)hexyloxy)etyl trifluórmetánsulfónanu (2,62 g, 0,00704 molov), tetrabutylamóniumbromidu (0,22 g, 0,00068 molov) v suchom tetrahydrofuráne (40 ml), ochladený na 10 °C, sa opracoval s práškovým hydroxidom draselným (0,47 g, 0,00838 molov). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, rozdelila sa medzi solanku (70 ml) a etylacetát (75 ml). Organická vrstva sa vysušila (MgS04) a odparila sa na olej (3,7 g). Čistenie bleskovou kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou so zmesou 2:1 petroléter 40 - 60 °C:etylacetát poskytlo 1-(2-(6-(4fluórfenyl)hexyloxy)etyl-4-(4-etoxykarbonylbenzyltio)-2oxoazetidín ako bezfarebný olej (1,15 g, 34 %).
ΧΗ NMR δ (CDC13) 1,42 (11H, m, CH2x4, CH3), 2,55 (2H, t,
J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,84, 2,90 (1H, dd, J = 1,9, 15,2 Hz,
H3), 3,03 (1H, m, 1 z NCH2), 3,26, 3,32 (1H, dd, J = 5, 15,2 Hz, H3), 3,40 (8H, m, CH2OCH2, 1 z NCH2), 3,85 (2H, s, CH2S), 4,36 (2H, q, CH20), 4,75 (1H, m, H4), 6,91 - 7,11 (4H, m, p-F-Ar-H), 7,39, 8,01 (4H, 2xd, J = 8,3 Hz, Ar-H)
Príklad 349
1-(2-(6-(4-fluórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-(4etoxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidín
Opracovanie 1-(2-(6-fluórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-(4-etoxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidínu (1,05 g) s mCPBA (0,67 g) podlá spôsobu z Príklad 302 poskytlo, po chromatografii a rekryštalizácii, látku z názvu tohto príkladu ako 96:4 pomer diastereoizomérov 2:1 ako bezfarebnú tuhú látku, t.t. 75 až 75 °C, 25 % výťažok 1H NMR δ (CDC13) 1,42 (11H, m, CH2x4, CH3), 2,56 (2H, t,
J = 7,7 Hz, CH2Ph), 2,63, 2,69 (1H, dd, J = 2,2, 15,1 Hz,
H3), 3,05, 3,10 (1H, dd, J = 5, 15,1 Hz, H3), 3,37 - 3,73 (6H, m, CH20CH2, NCH2), 4,08 (2H, s, CH2SO), 4,36 (2H, q,
120 CH2O), 4,54 (1H, m, H4), 6,91 - 7,11 (4H, m, p-F-Ar-H),
7,38, 8,05 (4H, 2xd, J = 8,3 Hz, Ar-H)
Príklad 350
1-(2-(6-(4-fluórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-(4-etoxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidín (prevládajúco diastereoizomér
D
Rekryštalizácia z Príkladu 349 tiež poskytla látku z názvu tohto príkladu ako 68:32 zmes diastereoizomérov ako bezfarebnú tuhú látku, t.t. 53 až 55 ’C, 12,5 % výťažok ^H NMR (diastereoizomér 1) δ (CDC13) 1,42 (11H, m, CH2x4, CH3), 2,56 (2H, t, J = 7,7 Hz, CH2Ph), 2,85, 2,90 (1H, dd, j = 4,6, 14,6 Hz, H3), 3,30 - 3,7 (7H, m, H3, CH20CH2, NCH2), 3,93 (2H, m, CH2SO), 4,36 (2H, q, CH2O), 4,53 (1H, m, H4), 6,91 - 7,11 (4H, m, p-F-Ar-H), 7,33, 8,05 (4H, 2xd,
J = 8,2 Hz, Ar-H)
Biologické údaje
1. Skúška Lp-PLA2 inhibície.
Aktivita enzýmu sa určila meraním rýchlosti premeny umelého substrátu (A) pri 37 °C v 50 mmol/1 HEPES (kyselina N-2-hydroxyetylpiperazín-N’-2-etánsulfónová) pufre obsahujúcom 150 mmol/1 NaCl, pH 7,4.
Skúšky sa uskutočnili na 96 kalíškových titračných platniach.
Lp-PLA2 sa čiastočne čistil centrifugáciou s gradientom hustoty z ľudskej plazmy. Aktívne frakcie sa spojili a použili sa ako zdroj Lp-PLA2. Enzým sa predinkuboval pri 37 °C
121 s vehikulom alebo testovanou látkou počas 10 minút v celkovom objeme 180 μΐ. Potom sa reakcia vyvolala pridaním 20 μΐ lOx substrátu (A) tak, aby sa dosiahla konečná koncentrácia substrátu 20 μπιοΐ/l. Reakcia sa sledovala pri 405 nm počas 20 minút pomocou čítača platní s automatickým miešaním. Rýchlosť reakcie sa merala ako rýchlosť zmeny absorbancie.
Výsledky:
Zistilo sa, že látky podľa tohto vynálezu majú hodnoty IC50 v rozsahu 0,7 až 100000 nmol/1.

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 O Q
Z, R , R a R sú definované vyššie; s alkylačným činidlom so vzorcom (III)
L1CR4R5XY (III) v ktorom Z je vhodná odchádzajúca skupina, napríklad s halogén;
jeden z R4 a R3 je vodík; a
X a Y sú definované vyššie;
136 v prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad hydrid sodný alebo hydroxid draselný, vo vhodnom alkylačnom rozpúšťadle, ako je napríklad (THF) a pri teplote v rozsahu -10 až 0 ’C.
(B) opracovanie látky so vzorcom (VIII):
(VIII)
Λ-Ν c 'cr4r5-x-y v ktorom , R2, R3, R4 a R^ sú definované vyššie;
s alkylačným činidlom so vzorcom (IX):
R3Z (IX)
Q v ktorom R a Z sú definované vyššie za vhodných alkylačných podmienok, v rozsahu teploty 25 ’C;
(C) keď X označuje skupinu CONR^(CH2)m, CONR^X2, C0NR^0(CH2)m alebo CONR^OX2, opracovanie kyseliny so vzorcom (IV):
O (IV) cr4r5—co2h v ktorom:
Z, R1, R2, R3, R4 a r5 sú definované vyššie; s amínom so vzorcom (V):
NHR6X5Y alebo hydroxylamínom so vzorcom (VI):
nh2ox5y (V) (VI)
137 v ktorých X3 je (CH2)m alebo a m, , Y a sú ako je definované vyššie v tomto dokumente, v prítomnosti aktivačného činidla, ako je napríklad etylchlórmravčan alebo dicyklohexylkarbodiimid (DCC), vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad chloroform alebo dimetylformamid, pri teplote v rozsahu -10 až 20 °C;
(D) ak X označuje skupinu COO(CH2)m alebo COOX , uskutočnenie transesterifikačnej reakcie s metylesterom so vzorcom (VII):
v ktorom:
Z, Rl, R^, R3, R4 a R3 sú definované vyššie;
za použitia podmienok dobre známych v tejto oblasti pre takéto reakcie, napríklad zahrievaním v toluéne v prítomnosti katalytického množstva metoxidu sodného a alkoholu;
(E) keď X označuje skupinu COO(CH2)m alebo COOX^, opracovanie látky so vzorcom (IV) s alkoholom YX3OH alebo jeho aktivovaným derivátom, napríklad toluénsulfonátom; a (F) keď spájajúca skupina X obsahuje éterovú funkčnú skupinu, opracovanie s látkou so vzorcom (VIII):
RO' R ZR3 ť
•N \
(VIII)
CR4R5—X2(CH2)pL2 v ktorom Z, R·', R7,, R3, R4, R3 a X7 sú definované vyššie; s látkou so vzorcom (IX):
138
L3(CH2)qY (IX)
1-(2-(6-(4-fluórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-(4-etoxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidín (diastereoizomér 1); a 1-(2-(6-(4-fluórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-(4-etoxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidín (diastereoizomér 2).
18. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje látku so vzorcom (I) podľa nárokov 1, 6 alebo 10 a farmaceutický prijateľný nosič.
135
19. Látka so vzorcom (I) podľa nárokov 1, 6 alebo 10 na použitie v terapii.
20. Použitie látky so vzorcom (I) podľa nárokov 1, 6 alebo 10 na výrobu liekov na liečenie aterosklerózy, cukrovky, vysokého tlaku, angíny pektoris, následkov po ischémii, reperfúzie, reumatickej artritídy, mŕtvice, infarktu myokardu, reperfúzneho poškodenia, sepsy, a akútneho a chronického zápalu, zápalových stavov mozgu, ako napríklad Alzheimerovej choroby, neuropsychiatrických porúch, ako napríklad schizofrénia, a psoriázy.
21. Látka so vzorcom (I) podlá nárokov 1, 6 alebo 10 v kombinácii s ďalším terapeuticky aktívnym činidlom vybraným z anti-hyperlipidemických, anti-atero- sklerotických, anti-diabetických, anti-angínových, anti-zá- palových alebo anti-hypertenzných činidiel pre použitie v terapii.
22. Spôsob výroby látky so vzorcom (I) podľa nárokov 1, 6 alebo 10, vyznačujúci satým, že zahrnuje (A) opracovanie azetidónu so vzorcom (II):
R1
Z-R (II)
O X v ktorom:
1-(2-(6-(4-fluórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-(4-etoxykarbonylbenzyltio)-2-oxoazetidín;
1-(2-benzyloxyetyl)-4-benzylsulfinyl-azetidin-2-ón (Diastereoizomér 2) ;
4-Metyltio-l-(3-fenoxypropyl)azetidin-2-ón;
4-Metylsulfinyl-1-(3-fenoxypropyl)azetidin-2-ón;
1-(2-benzyloxyetyl)-4-benzylsulfinyl-azetidin-2-ón (Diastereoizomér 1) ;
1-(2-(6-(4-fluórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-benzylsulfinyl-2-οχοazetidín (Diastereoizomér 2);
4-Benzylsulfinyl-1-(3-fenoxypropyl)azetidin-2-ón (Diastereoizomér 1) ;
4-Benzylsulfinyl-1-(3-fenoxypropyl)azetidin-2-ón (Diastereoizomér 2) ;
1-(2-(6-(4-fluórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-benzylsulfinyl-2-οχοazetidín (Diastereoizomér 1);
1-(2-(6-(4-chlórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-benzylsulfinyl-2-οχοazetidín (Diastereoizomér 2);
1-(2-(6-(4-chlórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-benzylsulfinyl-2-οχοazetidín (Diastereoizomér 1);
1-(2-(6-fenylhexyloxy)etyl)-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidín (Diastereoizomér 2);
1-(2-Benzyloxyetyl)-4-benzyltio-azetidin-2-ón;
1-(2-(6-(4-fluórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-benzyltio-2-oxoazetidín;
N-3-(fenoxypropyl)-4-benzyltio-2-oxoazetidín;
1-(2-(6-(4-Chlórfenyl)hexyloxy)etyl)-4-benzyltio-2-oxoazetidín;
1-(2-(6-fenylhexyloxy)etyl-4-benzyltio-2-oxoazetidín;
134
1 O
R·1 a R , ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je každý vybraný z vodíka, halogénu alebo C^_g)alkylu;
R4 a r5 sú vodíky;
X je skupina (Xx)aX definovaná ako v nároku 1; alebo je alkylénový reťazec voliteľne prerušený s X1;
Y je voliteľne substituovaná arylová skupina;
Z je S(0)n, v ktorom n je 0, 1 alebo 2 kyslík a R^ je
C(i_g)alkyl, C^jg^cykloalkyl, C^g^cykloalkylC^g^alkyl, aryl, alebo aryl (C-£_4) alkyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný.
ŕ
11. Látka podľa nároku 10, kde X je CONR^(CH2)4C=C alebo (ch2)o(ch2)6.
12. Látka podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 11, kde a
ZR je voliteľne substituovaný benzylsulfinyl.
13. Látka podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až Z je S(0)n, n je 1.
12, kde
125
14. Látka podľa nároku 13, kde absolútne konfigurácie pri C-4 a SO skupine sú R a S.
15. Látka podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Y je benzénový kruh, volitelne substituovaný jedným až troma ďalšími substituentami.
16. Látka podľa nároku 15, kde Y je fenyl volitelne substituovaný halogénom.
17. Látka so vzorcom (I) podľa nárokov 1, 8 alebo 10, ktorá je vybraná z
N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér b);
N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér a);
N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin1-yl]propiónamid (diastereoizoméry bl & b2);
N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin1-yl]propiónamid (izomér (-)b2);
N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin1-yl]propiónamid (izomér (+)b2);
N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin1-y1]propiónamid (izomér (+)bl);
N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin1-yl]propiónamid (izomér (-)bl);
N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin1-yl]propiónamid (diastereoizomér al);
£
N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin1-yl]propiónamid (diastereoizomér a2);
N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér b);
N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér a);
N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin1-yl]propiónamid (diastereoizoméry bl + b2);
- 126 N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin 1-yl]propiónamid (diastereoizomér (-)b2);
N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]- 2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin 1-yl]propiónamid (diastereoizomér (+)b2);
N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin 1-yl]propiónamid (diastereoizomér al);
N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin 1-yl]propiónamid (diastereoizomér a2);
N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfonyl-2-oxoazetidin 1-yl]propiónamid (diastereoizomér a);
N-[6-(4-fluórfenylhexyl))-2-[4-benzylsulfonyl-2-oxoazetidin 1-yl]propiónamid (diastereoizomér b);
N-(Benzyl)-2-[4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér a);
N-(Benzyl)-2-[4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér b);
N-[6-(4-fluórfenylhexyl))-2-[4-(alyloxykarbonylbenzyltio)-2 oxoazetidin-1-yl]propiónamid (diastereoizomér a);
(+/-)-N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-(alyloxykarbonyl-benzyltio)-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér b); (+/-)-N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-(4-alyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizoméry b2 + bl);
(+/-)-N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-(4-alyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér b2);
(+/-)-N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-(4-alyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid
£.
(diastereoizomér bl);
(+/-)-N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-(4-alyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér al);
(+/-)-N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-(4-alyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér a2);
127 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-(4-(karboxy)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizoméry b2 + bl);
(+/-)-N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-(4-benzyltio)-2-oxoazetidin-l-yl-3-(3-furyl)propiónamid (diastereoizoméry a a b); (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-(3-furyl)propiónamid;
N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-(3-furyl)propiónamid (diastereoizomér a2);
(+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzyltio)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenyl)propiónamid (diastereoizomér a);
(+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzyltio)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenyl)propiónamid (diastereoizomér b);
N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenyl)propiónamid (diastereoizomér a2);
N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenyl)propiónamid (diastereoizomér al);
(+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenylpropiónamid (diastereoizomér bl);
(+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenylpropiónamid (diastereoizomér b2);
(+)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenylpropiónamid (diastereoizomér (+)-b2);
(-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-3-fenylpropiónamid (diastereoizomér (-)-b2);
(+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzyltio)-2-oxoazetidin-l-yl-2-alylacetamid (diastereoizomér a);
(+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzyltio)-2-oxo£ azetidin-l-yl-2-alylacetamid (diastereoizomér b);
(+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-2-alylacetamid (diastereoizoméry a2 + al); (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl-2-alylacetamid;
(+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl-2-οχοazetidin-l-yl)butyramid;
N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl-2-οχοazetidin-l-yl)butánamid;
128 (+/-)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl) butánamid (Izomér al);
(+/-)-N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]butánamid (izomér bl a b2);
N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin1- yl ] butánamid (izomér a2);
(+/-)-N-[6-(4-fluórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]pentánamid;
(+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-2-[4-benzylsulfinyl-2-οχοazetidin-l-yl)propánamid;
N-(Benzyl)-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér bl & b2);
N-(Benzyl)-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér al);
N-(Benzyl)-2-[4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl]propiónamid (diastereoizomér a2);
(α-S,4-R,SS)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-[4-karboxybenzylsulfinyl]-2-oxoazetidin-l-ylpropiónamid;
(a-S,4-R,SS)-N-[6-(4-fluórfenyl)hexyl]-2-[4-alyloxybenzylsulfinyl]-2-oxoazetidin-l-ylpropiónamid;
(+/-)-4-(Pyrid-2-ylmetyltio)-1-(4-fenyl-2-oxobutyl)azetidin2- ón;
(+/-)-4-(Pyrid-2-ylmetylsulfinyl)-1-(4-fenyl-2-oxobutyl)azetidin-2-ón (diastereomér 1);
(+/-)-4-(Pyrid-2-ylmetylsulfinyl)-1-(4-fenyl-2-oxobutyl)azetidin-2-ón (diastereomér 2);
(+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(pyrid-4-ylmetyltio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
£ (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(pyrid-4-ylmetylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 1);
(+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(pyrid-4-ylmetylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 2) ;
(+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(l-oxopyrid-4-ylmetylsulfonyl)2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
(+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(2-furylmetyltio)-2-oxoazetidinl-ylacetamid ;
129 (+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(2-furylmetylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 1);
(+/-)-N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(2-furylmetylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 2);
(+/-)“N-(6-fenylhex-l-yl)-4-(2-furylmetylsulfonyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
(+/-)-N-(6-[4-fluórfenyl]hex-l-yl)-4-(2-furylmetyltio)-2oxoazetidin-l-ylacetamid;
(+/-)-N-(6-[4-fluórfenyl]hex-l-yl)-4-(2-furylmetylsulfinyl)2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 1);
(+/-)-N-(6-[4-fluórfenyl]hex-l-yl)-4-(2-furylmetylsulfinyl)2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 2);
(+/-)-N-(6-[4-fluórfenyl]hex-l-yl)-4-(2-furylmetylsulfonyl)2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
(+/-)-N-(6-[4-chlórfenyl]hex-l-yl)-4-(2-furylmetyltio)-2oxoazetidin-l-ylacetamid;
(+/-)-N-(6-[4-chlórfenyl]hex-l-yl)-4-(2-furylmetylsulfinyl)2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 1);
(+/-)-N-(6-[4-chlórfenyl]hex-l-yl)-4-(2-furylmetylsulfinyl)2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 2);
(+/-)-N-(6-[4-chlórfenyl]hex-1-yl)-4-(2-furylmetylsulfonyl)2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
(+/-)-N-(6-[4-chlórfenyl]hex-l-yl)-4-(3-furylmetyltio)-2oxoazetidin-l-ylacetamid;
(+/-)-N-(6-[4-chlórfenyl]hex-l-yl)-4-(3-furylmetylsulfinyl)2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 1);
(+/-)-N-(6-[4-chlórfenyl]hex-l-yl)-4-(3-furylmetylsulfinyl)2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 2);
(+/-)-N-(6-[4-chlórfenyl]hex-1-yl)-4-(3-furylmetylsulfonyl)2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
(+/-)-N-(6-[4-chlórfenylhexyl)]-4-(2-tienylmetyltio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid ;
(+/-)-N-(6-[4-chlórfenylhexyl)]-4-(2-tienylmetylsulfinyl)-2oxo-azetidin-l-ylacetamid (diastereomér 1);
(+/-)-N-(6-[4-chlórfenylhexyl)]-4-(2-tienylmetylsulfinyl)-2oxo-azetidin-l-ylacetamid (diastereomér 2);
130 (+/-)-N-(6-[4-chlórfenylhexyl)]-4-(2-tienylmetylsulfonyl)-2 oxo-azetidin-l-ylacetamid;
(+/-)-N-(6-[4-chlórfenylhexyl)]-4-(3-tienylmetyltio)-2oxo-azetidin-l-ylacetamid;
(+/-) -N-(6-[4-chlórfenylhexyl)]-4-(3-tienylmetylsulfinyl)-2 oxo-azetidin-l-ylacetamid (diastereomér 1);
(+/-)-N-(6-[4-chlórfenylhexyl)]-4-(3-tienylmetylsulfinyl)-2 oxo-azetidin-l-ylacetamid (diastereomér 2);
(+/-)-N-(6-[4-chlórfenylhexyl)]-4-(3-tienylmetylsulfonyl)-2 oxo-azetidin-l-ylacetamid;
(+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(tiazol-2-ýlmetyltio)-2oxoazetidin-1-ylacetamid;
(+/-) -N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(tiazol-2-ylmetylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 1);
(+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(tiazol-2-ylmetylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereomér 2);
(+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(5-metoxykarbonyl-2-furyl metyltió)-2-oxoazendin-l-ylacetamid;
(+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(5-metoxykarbonyl-2-furyl metylsulfinyl)-2-oxoazendin-l-ylacetamid (diastereomér 1); (+/-)-N-[6-(4-chlórfenylhexyl)]-4-(5-metoxykarbonyl-2-furyl metylsulfinyl)-2-oxoazendin-l-ylacetamid (diastereomér 2); (+/-)-4-(2-furylmetyltio)-1-(9-fenylnonyl)azetidin-2-ón; (+/-)-4-(2-furylmetylsulfinyl)-1-(9-fenylnonyl)azetidin2-ón;
(+/-)-4-(2-furylmetyltio)-1-(9-(4-fluórfenyl)nonyl)azetidin 2-ón;
(+/-)-4-(2-furylmetylsulfinyl)-1-(9-(4-fluórfenyl)nonyl)azetidin-2-ón;
(+/-)-4-(2-furylmetylsulfonyl)-1-(9-(4-fluórfenyl)nonyl)azetidin-2-ón;
N-[6-(4-fluórfenyl)hex-l-yl]-4-(5-alyloxykarbonylfuran-2metyltio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
N-[6-(4-fluórfenyl)hex-l-yl]-4-(5-alyloxykarbonylfuran-2metylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (Diastereomér 1);
N-[6-(4-fluórfenyl)hex-l-y1]-4-(5-alyloxykarbonylfuran-2metylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (Diastereomér 2);
131
N- [6 - (4-f luórf enyl) hex-l-yl] -(4- (5-karboxyfurán-2-metylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (Diastereomér 2);
N-(6-(4-chlórfenyl)hexyl)-4-(5-alyloxykarbonylfurán-2-metyl tio-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid;
N- (6-(4-chlórfenyl)hexyl)-4-(5-alyloxykarbonylfurán-2-metyl sulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid (Diastereomér 1);
N-(6-(4-chlórfenyl)hexyl)-4-(5-alyloxykarbonylfurán-2-metyl sulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid (Diastereomér 2);
N-(6-(4-chlórfenyl)hexyl)-4-(5-karboxyfurán-2-metylsulfinyl 2-oxoazetidin-l-yl)acetamid (Diastereomér 2);
N-[6-(4-fluórfenyl)hex-l-yl]-4-(5-metoxykarbonylfurán-2-metyltio)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
N-[6-(4-fluórfenyl)hex-l-yl]-4-(5-metoxykarbonylfurán-2-metylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (Diastereomér 1);
N-[6-(4-fluórfenyl)hex-l-yl]-4-(5-metoxykarbonylfurán-2-metylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (Diastereomér 2);
N-[6-(4-chlórfenyl)hexyl]-[4-(2-fluórfenoxy-2-oxoazetidin-l yl)acetamid;
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-metylfenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid;
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-benzyloxyfenoxy-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid;
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-metyltiofenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid;
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(4-chlórfenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl) acetamid;
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-4-(4-metoxy-fenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid;
N-(4-(4-fenyl)hexyl)(-(4-metyltiofenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid;
N-(6-(4-chlórfenyl)hexyl)-(4-(4-alyloxykarbonyl-metylfenoxy) - 2-oxoazetidin-1-yl)acetamid;
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-fenoxy-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid; N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-benzyloxy-2-oxoazetidi-l-yl)acetamid ;
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(4-metylsulfinylfenoxy)-2-oxoazetidin-1-yl)acetamid;
132
N-[6-(4-fenyl)hexyl]-[4-(4-metylsulfonylfenoxy-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid;
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-metylsulfinylfenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(4-(2-metylsulfonylfenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid;
N-(6-(4-chlórfenyl)hexyl)-(4-(4-karboxymetylfenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl) acetamid ;
N-(6-(4-fenyl)hexyl)-(3-metyl-4-fenoxy)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid;
4-Benzyloxy-l-(4-fenyl-2-oxo-butyl)-azetidin-2-ón;
4-fenoxy-l-(4-fenyl-2-oxo-butyl)-azetidin-2-ón;
N-[6-(naft-l-yl)-5-hexin-l-yl]-4-benzyltio-2-oxoazetidin1-ylacetamid;
N-[6-(naft-l-yl)-5-hexin-l-yl]-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereoizomér 1);
N-[6-(naft-l-yl)-5-hexin-l-yl]-4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (diastereoizomér 2);
N-[6-(3-chlórfenyl)hexin-5-yl]-(4-benzyltio-2-oxo-azetidin1-yl)acetamid;
N-[6-(2-chlórfenyl)hexin-5-yl]-4-benzyltio-2-oxo-azetidin-lylacetamid;
N-(6-fenyl-3-hexinyl)-(4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid ;
Z-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid;
E-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid;
N-(5-fenoxypentyl)-4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
N-(2-(2-fenoxyetoxy)etyl)-4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
N-(2-(3-fenylpropyloxy)etyl)-4-benzyltio-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;
N-[6-(3-chlórfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulfinyl-2-oxo-azetidin-l-ylacetamid;
N-[6-(3-chlórfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulfinyl-2-oxo-azetidin-l-ylacetamid;
133
N-[6-(2-chlórfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulfinyl-2-oxo-azetidin-l-ylacetamid;
N-[6-(2-chlórfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulfinyl-2-oxo-azetidin-l-ylacetamid;
N-(6-fenyl-3-hexinyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid (diastereoizomér 1);
N-(6-fenyl-3-hexinyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-lyl)acetamid (diastereoizomér 2);
Z-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid (diastereoizomér 1);
Z-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid (diastereoizomér 2);
E-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid (diastereoizomér 1);
E-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid (diastereoizomér 2);
N-(5-fenoxypentyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid;
N-(5-fenoxypentyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid;
N-(2-(2-fenoxyetoxy)etyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin1-yl)acetamid (Diastereoizomér 1);
N-(2-(2-fenoxyetoxy)etyl)-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin1-yl)acetamid (Diastereoizomér 2);
N-2-(3-fenylpropyloxy)etyl-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin 1-yl)acetamid (Diastereoizomér 1);
N-2-(3-fenylpropyloxy)etyl-(4-benzylsulfinyl-2-oxoazetidin 1-yl)acetamid (Diastereoizomér 2);
N-[6-(2-chlórfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulfonyl-2-oxo-ažetidin-1-ylacetamid;
N-[6-(3-chlórfenyl)hexin-5-yl]-4-benzylsulfonyl-2-oxo-azetidin-1-ylacetamid;
N-(6-fenyl-3-hexinyl)-(4-benzylsulfonyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid;
E-N-(6-fenyl-3-hexenyl)-(4-benzylsulfonyl-2-oxoazetidi1-yl)acetamid;
1 o
Rx a R , ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je každý vybraný z vodíka, halogénu alebo C^_g^alkylu;
R4 a R^, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je každý vybraný z vodíka, C^ g^alkylu, C^.g^alkenylu, arylu, aryl(C-^_4)alkylu a heteroaryl(C-^_4)alkylu, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný, alebo R4 a R^ môžu byť spojené a tvoriť zvyšok (C3_y)cykloalkylového kruhu, s výhradou, že R4 a r5 nie sú oba vodíky;
X je priama väzba; skupina X1'(CH2)m, je definovaná v nároku 1; skupina (X )aX je definovaná v nároku 1; alebo je alkylénový reťazec voliteľne prerušený s X^;
Y je volitelne substituovaná arylová skupina;
Z je S(0)n, v ktorom n je 0, 1 alebo 2 kyslík a R1 je
C(i_g)alkyl, C(3_g)cykloalkyl·, C(3_g) cykloalkylC^^) alkyl, aryl, alebo aryl(C14)alkyl, z ktorých každý môže byť volitelne substituovaný.
124
7. Látka podlá nároku 6, kde jeden z R4 a R^ je vodík a druhý je metyl.
8. Látka podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde jeden z R4 a R^ je vodík a druhý je metyl, absolútna konfigurácia uhlíka na ktorý sú naviazané R4 a R$ je S.
9. Látka podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde X je CONH(CH2)6, CONR6(CH2)4OC alebo (CH2)O(CH2) g .
10. Látka so vzorcom (I):
RO'
R 3
Z-R ť
•N (I) cr4r5—x-y kde
1. Azetidinónové deriváty so vzorcom (I)
O
N (I) 'cr4r5—X-Y kde “1 o
R1 a R , ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je každý vybraný z vodíka, halogénu alebo C(1_g^alkylu;
R^ a R^, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je každý vybraný z vodíka, C g) alkylu, C(2_6)alkenylu, arylu, aryl(Ci_4)alkylu a heteroaryl (C-£_4) alkylu, z ktorých každý môže byť volitelne substituovaný, alebo R^ a R$ môžu byť spojené a tvoriť zvyšok (C3_y)cykloalkylového kruhu;
X je priama väzba; skupina xl(CH2)m, kde X^ je CO, CONR^, C00, CONR^CO alebo CONR^O, kde R^ je vodík alebo C^_6)alkyl a m je 0 alebo celé číslo od 1 do 12;
skupina (X^) X^, v ktorej a je 0 alebo 1 a X^ je Ci2)al-kylénový reťazec prerušený a/alebo zakončený na konci susediaci s Y jednou alebo viacerými skupinami X^ vybranými z 0, S(0)x, Nr6, alkénu alebo alkínu, v ktorej x je 0, 1 alebo 2; alebo
Ci2)alkylénový reťazec voliteľne prerušený s X1·;
Y je volitelne substituovaná arylová skupina; a
Z je kyslík a R je C(i_8)alkyl, C^g^cykloalkyl, C(3_g)cykloalkylC(i_g)alkyl, heteroaryl, heteroaryl(C14)-alkyl, aryl, alebo aryl(Ci_4)alkyl, z ktorých každý môže byť volitelne substituovaný, alebo Z je S(0)n, v ktorom n je 0,1 a
alebo 2 a R je heteroaryl alebo heteroaryl(Ci_4)alkyl, z ktorých každý môže byť volitelne substituovaný.
2. Látka podlá nároku 1, kde a R$ sú vodíky alebo jeden je vodík a druhý je metyl.
123
3. Látka podlá nároku 1 alebo 2, kde Z je kyslík a je voliteľne substituovaný aryl; alebo S(0)n, v ktorom n je a
0, 1 alebo 2 a R je voliteľne substituovaný heteroaryl(Ci-4)alky1·
4. Látka podľa nároku 3, kde Z je S(0)n a R^ je voliteľne substituovaný heteroarylmetyl.
5. Látka podlá nároku 4, kde R je voliteľne substituovaný tiazolyl.
6. Látka so vzorcom (I):
O (I)
N 'cr4r5—X-Y kde
2 3 v ktorom jedna z L a L je halogén alebo iná vhodná odštiepitelná skupina, ako napríklad trifluórmetánsulfónan alebo toluénsulfonát a druhá je OH alebo jej vhodná soľ, a p a q sú definované vyššie;
za štandardných podmienok tvorby éteru.
SK1784-97A 1995-07-01 1996-06-20 Azetidinone derivatives, method for producing the same, pharmaceutical composition containing same and their use SK178497A3 (en)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9513442.5A GB9513442D0 (en) 1995-07-01 1995-07-01 Novel compounds
GBGB9515056.1A GB9515056D0 (en) 1995-07-22 1995-07-22 Novel compounds
GBGB9515206.2A GB9515206D0 (en) 1995-07-25 1995-07-25 Novel compounds
GBGB9516985.0A GB9516985D0 (en) 1995-08-18 1995-08-18 Novel compounds
GBGB9525132.8A GB9525132D0 (en) 1995-12-08 1995-12-08 Novel compounds
GBGB9608650.9A GB9608650D0 (en) 1996-04-26 1996-04-26 Novel compounds
GBGB9608651.7A GB9608651D0 (en) 1996-04-26 1996-04-26 Novel compounds
PCT/EP1996/002765 WO1997002242A1 (en) 1995-07-01 1996-06-20 Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK178497A3 true SK178497A3 (en) 1998-07-08

Family

ID=27562921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1784-97A SK178497A3 (en) 1995-07-01 1996-06-20 Azetidinone derivatives, method for producing the same, pharmaceutical composition containing same and their use

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0840725A1 (sk)
JP (1) JP2002515852A (sk)
KR (1) KR19990028630A (sk)
CN (1) CN1197452A (sk)
AP (1) AP728A (sk)
AU (1) AU708032B2 (sk)
BG (1) BG102214A (sk)
BR (1) BR9609445A (sk)
CA (1) CA2225627A1 (sk)
CZ (1) CZ422197A3 (sk)
EA (1) EA199800109A1 (sk)
HU (1) HUP9901153A3 (sk)
IL (1) IL122650A0 (sk)
MA (1) MA23922A1 (sk)
MX (1) MX9800186A (sk)
NO (1) NO976158L (sk)
NZ (1) NZ311684A (sk)
OA (1) OA10648A (sk)
PE (1) PE8998A1 (sk)
PL (1) PL324240A1 (sk)
SK (1) SK178497A3 (sk)
TR (1) TR199701762T1 (sk)
WO (1) WO1997002242A1 (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0869943A1 (en) * 1995-12-08 1998-10-14 Smithkline Beecham Plc Monocyclic beta-lactame derivatives for treatment of atherosclerosis
HUP9901359A3 (en) * 1996-04-26 2000-03-28 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis, process for their producing and pharmaceutical compositions containing them
GB9608649D0 (en) * 1996-04-26 1996-07-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2001235466B2 (en) 2000-02-16 2004-04-22 Glaxo Group Limited Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
GB0024808D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR101730290B1 (ko) 2007-05-11 2017-04-25 토마스 제퍼슨 유니버시티 신경변성 질환 및 장애의 치료 및 예방 방법
US8962633B2 (en) 2007-05-11 2015-02-24 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders
CA2687079A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treatment of skin ulcers
EP2649053B1 (en) 2010-12-06 2015-11-04 Glaxo Group Limited Pyrimidinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by lp-pla2
US20130267544A1 (en) 2010-12-17 2013-10-10 Peter Adamson Use of LP-PLA2 Inhibitors in the Treatment and Prevention of Eye Diseases
EP2725024A4 (en) 2011-06-27 2014-12-03 Shanghai Inst Materia Medica AZOLE HETEROCYCLIC COMPOUND, PREPARATION METHOD, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE
US9273054B2 (en) 2011-07-27 2016-03-01 Glaxo Group Limited Substituted pyrimido[1,6-a]pyrimidines as Lp-PLA2 inhibitors
EP2739627A4 (en) 2011-07-27 2015-01-21 Glaxo Group Ltd 2,3-DIHYDROIMIDAZO [1,2-C] PYRIMIDIN-5 (1H) -ONE COMPOUNDS AND USE AS INHIBITORS OF LP-PLA2
KR20150108896A (ko) 2013-01-25 2015-09-30 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Lp-pla2의 억제제로서의 비시클릭 피리미돈 화합물
RU2015135806A (ru) 2013-01-25 2017-03-03 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Соединения
UY35276A (es) 2013-01-25 2014-08-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos que inhiben la actividad de Lp-PLA2
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
PE20230092A1 (es) 2019-11-09 2023-01-16 Shanghai Simr Biotechnology Co Ltd Derivado triciclico de dihidroimidazopirimidona, metodo de preparacion del mismo, composicion farmaceuticas y uso del mismo
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4680391A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
IL89835A0 (en) * 1988-04-11 1989-12-15 Merck & Co Inc Substituted azetidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL99658A0 (en) * 1990-10-15 1992-08-18 Merck & Co Inc Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them
GB9421816D0 (en) * 1994-10-29 1994-12-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AP9701007A0 (en) * 1994-12-22 1997-07-31 Smithkline Beecham Plc Substituted azetidin-2-ones for treatment of atherosclerosis.

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9901153A2 (hu) 1999-08-30
PE8998A1 (es) 1998-03-20
CA2225627A1 (en) 1997-01-23
EP0840725A1 (en) 1998-05-13
WO1997002242A1 (en) 1997-01-23
JP2002515852A (ja) 2002-05-28
CN1197452A (zh) 1998-10-28
AP9701161A0 (en) 1998-01-31
NO976158L (no) 1998-02-25
KR19990028630A (ko) 1999-04-15
HUP9901153A3 (en) 1999-11-29
MX9800186A (es) 1998-07-31
NO976158D0 (no) 1997-12-30
EA199800109A1 (ru) 1998-10-29
TR199701762T1 (xx) 1998-05-21
PL324240A1 (en) 1998-05-11
AU6305096A (en) 1997-02-05
BR9609445A (pt) 1999-04-06
AP728A (en) 1999-01-29
AU708032B2 (en) 1999-07-29
NZ311684A (en) 2000-04-28
CZ422197A3 (cs) 1998-06-17
MA23922A1 (fr) 1996-12-31
BG102214A (en) 1998-08-31
OA10648A (en) 2002-09-25
IL122650A0 (en) 1998-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK178497A3 (en) Azetidinone derivatives, method for producing the same, pharmaceutical composition containing same and their use
US5990102A (en) Substituted azetidin-2-ones for treatment of atherosclerosis
US6071899A (en) Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
AU760181B2 (en) Aminobutanoic acid derivatives
JP2736113B2 (ja) 抗炎症及び抗変性剤としての新規置換アゼチジノン類
FR2495613A1 (fr) Derives 1-sulfo-2-oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation dans des compositions antimicrobiennes
EP0472449B1 (fr) Nouveaux sulfonamides substitués procédés de préparation et médicaments les contenant
EP3088385A1 (en) Aryl urea derivatives as n-formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
FR2511678A1 (fr) Derives de carbapeneme, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
HU227672B1 (en) Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
EP0373423A1 (de) Substituierte 2-Pyridone und Pyrid-2-thione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
JP2000505063A (ja) アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物
CZ341098A3 (cs) Azetidinonové deriváty pro ošetřování aterosklerózy
JP2000509063A (ja) アテローム性動脈硬化症の治療用アゼチジノン誘導体
LU84947A1 (fr) Composes d&#39;azetidine
FR2495612A1 (fr) Derives de la 2-oxoazetidine, leur preparation et leur utilisation
FR2477547A1 (fr) Derives de l&#39;acide 2-peneme-3-carboxylique, leur preparation et leur application therapeutique
CH657854A5 (fr) Derives de carbapenem, compositions pharmaceutiques les contenant, composes pour leur preparation, et leurs procedes de production.
FR2526798A1 (fr) Derives de peneme, leur procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant
JPS58134074A (ja) 抗菌剤、その製法及びそれを含む医薬組成物
FR2512027A1 (fr) Derives d&#39;acide peneme-3-carboxylique, leur preparation et leur utilisation comme agents antimicrobiens
JPH0386882A (ja) ピロロキノリン化合物
FR2745570A1 (fr) Nouveaux derives soufres comportant une liaison retroamide, leur procede et intermediaires de preparation, leur application a titre de medicaments, et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2552763A1 (fr) Nouveaux derives du carbapeneme, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPH0321542B2 (sk)