JP2000509063A

JP2000509063A - アテローム性動脈硬化症の治療用アゼチジノン誘導体

Info

Publication number: JP2000509063A
Application number: JP9538603A
Authority: JP
Inventors: ヒッキー，ディアードレ・メアリー・ベルナデット; リーチ，コリン・アンドリュー; イフェ，ロバート・ジョン; ダナック，ダシュヤント
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1996-04-26
Filing date: 1997-04-28
Publication date: 2000-07-18
Also published as: EP0900199A1; WO1997041099A1; GB9608649D0

Abstract

(57)【要約】式(Ｉ)：［式中、なかでも、Ｘが連結基Ａ−Ｂ(ここで、Ａは結合、ＣＨ₂Ｏ、ＣＯ、ＣＯＮＲ⁶、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ⁶ＣＯ、またはＣＯＮＲ⁶Ｏ、Ｒ⁶は水素またはＣ_(1-6)アルキルであり、Ｂは(ＣＨ₂)_pＣＯ(ＣＨ₂)_q(ここで、ｐ＋ｑ＝１ないしル１２、好ましくは５ないし８、より好ましくは５であるように、ｐは、１ないし８の整数であり、好ましくは、３ないし５であり、ｑは、０または１ないし８の整数であり、好ましくは、０、１または２である)である］の化合物は、ＬｐＰＬＡ₂の阻害剤であり、それゆえ治療、特に、アテローム性動脈抗化症の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】アテローム性動脈硬化症の治療用アゼチジノン誘導体本発明は、ある新規な単環β−ラクタム化合物、それらの製法、それらの製造において有用な中間体、それらを含有する医薬組成物、および、治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療におけるそれらの使用に関する。リポタンパク質結合ホスホリパーゼＡ₂(Ｌｐ−ＰＬＡ₂)−血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ(ＰＡＦアセチルヒドロラーゼ)としてこれまでにも知られる −は、低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)をその酸化型に変換する際の、ホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの変換の原因である。該酵素は酸化型ホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを加水分解し、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を生成することが知られる。Ｌｐ−ＰＬＡ₂ 作用の両方の産物は、循環単球に対する有効な走化性因子であることが知られる、リゾホスファチジルコリン、酸化ＬＤＬの成分とともに、生物学的に活性である。このように、リゾホスファチジルコリンは、動脈においてコレステロールエステルが付加された細胞の蓄積に関与することにより、アテローム性動脈硬化症において重要な役割を担うものと考えられている。それゆえ、Ｌｐ−ＰＬＡ₂ 酵素の阻害剤は、これらのマクロファージに富んだ病巣の発生を阻止し(リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成の阻害により)、そのため、アテローム性動脈硬化症の治療において有用であることが期待される。酸化的に修飾されたＬＤＬの高リゾホスファチジルコリン含量もまた、アテローム性動脈硬化症の患者において観察される内皮障害の原因であると考えられる。それゆえ、Ｌｐ−ＰＬＡ₂阻害剤は、この現象の治療における利益を提供する。Ｌｐ−ＰＬＡ₂阻害剤はまた、糖尿病、高血圧、狭心症および後虚血ならびに再潅流を含む内皮障害を示す他の病態における有用性も見ることができる。Ｌｐ−ＰＬＡ₂阻害剤はまた、Ｌｐ−ＰＬＡ₂活性と関連し、２つの有害な産物、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を産生する、脂質過酸化を伴う疾患に一般に適用できる。かかる状態には、リウマチ性関節炎、発作、アルツハイマー病などの脳の炎症状態、心筋梗塞、再潅流障害、再発狭窄症、急性および慢性炎症ならびに敗血症に加え、アテローム性動脈硬化症および糖尿病が含まれる。加えて、Ｌｐ−ＰＬＡ₂阻害剤は、また、活性化単球、マクロファージまたはリンパ球のすべての細胞種がＬｐ−ＰＬＡ₂を発現するので、これらの細胞種が関与する疾患に一般に適用できる。かかる疾患の例には、乾癬が包含される。特許出願ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５４およびＷＯ９７／０２２４２(スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー)は、とりわけ、一般式(Ａ)：｛式中：Ｒ^aおよびＲ^bは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ハロゲンまたは所望により置換されていてもよいＣ_(1-8)アルキルから選択され；Ｒ^cは、Ｃ_(1-8)アルキル、Ｃ_(3-8)シクロアルキル、Ｃ_(3-8)シクロアルキルＣ_(1-6) アルキル、アリール、アリール(Ｃ_1-4)アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(Ｃ_1-4)アルキル(これらはそれぞれ所望により置換されていてもよい)であり；Ｒ^dおよびＲ^eは、同一でも異なっていてもよく、水素、Ｃ_(1-6)アルキル、Ｃ₍ _1-6) アルケニル、アリール、アリール(Ｃ_1-4)アルキルおよびヘテロアリール(Ｃ_1-4 )アルキル(これらはそれぞれ所望により置換されていてもよい)から選択されるか、または、Ｒ^dおよびＲ^eは、一緒になって結合して(Ｃ_3-7)シクロアルキル環残基を形成してもよく；Ｘは、連結基、特にＸ'(ＣＨ₂)_m基［ここで、Ｘ'は、ＣＯ、ＣＯＮＲ²、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ²ＣＯ)またはＣＯＮＨＯ(ここで、Ｒ²は、水素またはＣ_(1-6) アルキルである)であり、ｍは、０または１ないし１２の整数である］か；またはＸ'、酸素または炭素−炭素二重もしくは三重結合により所望により中断されていてもよいＣ_(1-12)アルキレン鎖であり；Ｙは、所望により置換されていてもよいアリール基であり；およびｎは、０、１または２である｝により特徴付けられる４−チオニル／スルフィニル／スルホニルアゼチジン化合物の様々な群を開示する。かかる式(Ａ)の化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ₂の阻害剤であり、アテローム性動脈硬化症および上記した他の病態の治療における有用性が期待される。今回、Ｌｐ−ＰＬＡ₂の阻害剤として作用することが見出されているさらなる化合物群を同定した。したがって、本発明は式(Ｉ)：｛式中：Ｒ¹およびＲ²は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲンまたはＣ_(1-8)アルキルから選択され；Ｒ³は、Ｃ_(1-8)アルキル、Ｃ_(3-8)シクロアルキルまたはＣ_(3-8)シクロアルキルＣ_(1-6)アルキル、アリール、アリール(Ｃ_1-4)アルキルまたはヘテロアリール (Ｃ_1-4)アルキル(これらはそれぞれ所望により置換されていてもよい)であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一でも異なっていてもよく、水素、Ｃ_(1-6)アルキル、Ｃ₍ _2-6) アルケニル、アリール、アリール(Ｃ_1-4)アルキルおよびヘテロアリール(Ｃ_1-4 )アルキル(これらはそれぞれ所望により置換されていてもよい)から選択されるか、またはＲ⁴およびＲ⁵は、一緒になって結合して(Ｃ_3-7)シクロアルキル環残基を形成してもよく；Ｘは、連結基Ａ−Ｂ［ここで、Ａは、結合、ＣＨ₂Ｏ、ＣＯ、ＣＯＮＲ⁶、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ⁶ＣＯ、またはＣＯＮＲ⁶Ｏ(ここで、Ｒ⁶は、水素またはＣ_(1-6)アルキルである)であり、Ｂは、(ＣＨ₂)_pＣＯ(ＣＨ₂)_q(ここで、ｐ＋ｑ＝１ないし１２、好ましくは５ないし８、より好ましくは５であるように、ｐは、１ないし８の整数であり、好ましくは、３ないし５であり、ｑは、０または１ないし８の整数であり、好ましくは、０、１または２である)である］であり；Ｙは、所望により置換されていでもよいアリール基であり；およびｎは、０、１または２である｝で示される化合物を提供する。式(Ｉ)の化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ₂の阻害剤であり、アテローム性動脈硬化症および上記した他の病態の治療における有用性が期待される。Ｒ¹およびＲ²の代表例には、水素、ブロモ、メチルおよびエチルが包含される。適当には、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ水素であるか、またはＲ¹およびＲ²の一方が水素でありＲ¹およびＲ²の他方がメチルである(トランス−メチルとなる)。好ましくは、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素である。Ｒ³の代表的な基には、アリールＣ_(1-3)アルキルが包含される。Ｒ³において、アリール基の代表例には、フェニルおよびナフチルが包含される。Ｒ³の適当な例には、ベンジル、２−フェニルエチルおよび３−フェニルプロピルが包含され、各々のフェニル環は、３個までの置換基により所望により置換されていてもよい。Ｒ³におけるフェニルまたはナフチル環の適当な置換基には、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_(1-6)アルキル、Ｃ_(1-6)アルコキシ、Ｃ_(1-6)アルコキシカルボニル、Ｃ_(2-6)アルケニルオキシカルボニル、カルボキシならびにそれらの医薬上許容される塩およびインビボで加水分解可能なエステルが包含される。Ｒ³がアリールである場合のアリール基の代表例には、フェニルおよびナフチルが包含される。好ましくは、アリール基は所望により置換されていてもよいフェニルである。フェニルまたはナフチル環の適当な置換基には、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_(1-6)アルキル、Ｃ_(1-6)アルコキシ、Ｃ_(1-6)アルコキシカルボニル、Ｃ_(2-6)アルケニルオキシカルボニル、カルボキシならびにそれらの医薬上許容される塩およびインビボで加水分解可能なエステルが包含される。Ｒ³が、Ｃ_(1-8)アルキル、Ｃ_(3-8)シクロアルキルまたはＣ_(3-8)シクロアルキルＣ_(1-6)アルキルである場合のＲ³の代表例には、メチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ヘキシル、シクロヘキシルおよびシクロヘキシルメチル、適当にはｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはｎ−ヘキシルが包含される。Ｒ³におけるアルキルまたはシクロアルキル基の適当な置換基には、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_(1-8) アルコキシカルボニル、Ｃ_(2-6)アルケニルオキシカルボニル、カルボキシならびにそれらの医薬上許容される塩およびインビボで加水分解可能なエステルが包含される。Ｒ³のさらなる代表的な基には、ヘテロアリールＣ_(1-3)アルキル、好ましくはヘテロアリールメチルが包含される。Ｒ³において使用されるヘテロアリールアリール基の代表例には、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、フラニル、チエニルおよびチアゾリルが包含される。Ｒ³におけるヘテロアリール環の適当な置換基には、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_(1-6)アルキル、Ｃ_(1-6)アルコキシ、Ｃ_(1-6)アルコキシカルボニル、Ｃ_(2-6)アルケニルオキシカルボニル、カルボキシならびにそれらの医薬上許容される塩およびインビボで加水分解可能なエステルが包含される。Ｒ³において、所望の置換基は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはヘテロアリール部位内に位置してよいことが理解されるであろう。好ましくは、Ｒ³は、アリールＣ_(1-3)アルキルまたはヘテロアリールＣ_(1-3) アルキル、より好ましくはアリールＣ_(1-3)アルキルである。好ましくは、ｎは１または２、より好ましくは１である。好ましくは、Ｓ(Ｏ)_nＲ³は、所望により置換されたベンジルスルフィニル、より好ましくは４−カルボキシベンジルスルフィニル、そのＣ_(1-6)アルキルまたはＣ_(2-6)アルケニルエステル、医薬上許容される塩またはインビボで加水分解可能なエステルである。適当には、Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵がメチルであるか、または、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれぞれ水素である。適当には、Ｘにおいて、Ａは、ＣＨ₂ＯまたはＣＯＮＨである。Ｘの適当な例には、ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₅ＣＯおよびＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂)₅ＣＯが包含される。適当には、Ｙは所望により３個までのさらなる置換基により置換されていてもよいベンゼン環である。適当な置換基には、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_(1-8)アルキルおよびＣ_(1-8)アルコキシが包含される。好ましくは、Ｙは所望によりハロで置換されていてもよいフェニルである。 β−ラクタム環のＣ−４はキラル中心であり、これによりステレオアイソマーが存在することは、当業者により容易に認識されるであろう。本発明は、すべての該ステレオアイソマーを包含する。Ｒ⁴およびＲ⁵が同一でない場合、さらにキラル中心が導入されるであろう。これにより、さらにステレオアイソマーが存在することとなる。本発明は、すべての該ステレオアイソマーを包含する。さらに、ｎが１である式(Ｉ)の化合物、すなわちスルホキシド化合物において、ＳＯ基の存在が分子中にさらなるキラル中心を導入し、それゆえ、さらに別のステレオアイソマーが存在することとなることも、当業者に容易に認識されるであろう。本発明は、すべての該ステレオアイソマーを包含する。式(Ｉ)の好ましい化合物において、Ｃ−４およびＳＯ部分の絶対配置は、それぞれ、ＲおよびＳである。本明細書において用いる場合、「アルキル」なる用語および同様な「アルコキシ」なる用語は、すべての直鎖および分岐鎖異性体を包含する。これらの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが包含される。アルキル基の適当な置換基には、例えば、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、カルボキシ、(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ −(Ｃ_1-6)アルキルカルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−またはジ−( Ｃ_1-6)アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ_1-6)アルキルアミノ、アシルアミノ、ウレイド、(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニルアミノ、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ、アリール、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、(Ｃ_1-6)アルコキシ、アシルオキシ、オキソ、アシル、２−チエニル、( Ｃ_1-6)アルキルチオ、(Ｃ_1-6)アルキルスルフィニル、(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル、ヒドロキシイミノ、(Ｃ_1-6)アルコキシイミノ、ヒドラジノ、ヒドラゾノ、ベンゾヒドロキシモイル、グアニジノ、アミジノおよびイミノアルキルアミノが包含される。本明細書において用いる場合、「アリール」なる用語は、特記しない限り、所望により５個まで、好ましくは３個までの置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはナフチルを包含する。アリール基の適当な置換基には、例えば、ハロゲン、シアノ、(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、(Ｃ_1-6)アルコキシ、ハロ(Ｃ_1-6)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ_1-6)アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、カルボキシ、(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ_1-6)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ_1-6)アルコキシカルボニル(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_1-6)アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ(Ｃ_1-6)アルキルオキシ、(Ｃ_1-6)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ_1-6)アルキルチオ、(Ｃ_1-6)アルキルスルフィニル、(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ−またはジ−(Ｃ_1-6)アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ−またはジ−(Ｃ_1-6)アルキルカルバモイルおよびヘテロサイクルが含まれる。本明細書において用いる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、単環および縮合環を包含し、各々の環は、適当には、酸素、窒素および硫黄から選択される４個まで、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む。各々の環は、４ないし７個、好ましくは５または６個の環原子を有していてもよい。縮合ヘテロアリール環には、炭素環が含まれていてもよく、ただ１個のヘテロアリール環のみを包含することを必要とする。適当な縮合ヘテロアリール環には、二環系が包含される。本明細書において用いる場合、「ヘテロサイクル」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を環中に４個まで有し、所望により３個までの置換基で置換されていてもよい、芳香族および非芳香族、単環または縮合環を包含する。適当には、ヘテロサイクリック環は、４ないし７個、好ましくは５ないし６個の環原子を含む。縮合ヘテロサイクリック環系には、炭素環が含まれていてもよく、ただ１個のヘテロアリール環のみを包含することを必要とする。置換されている場合には、ヘトロアリールまたはヘテロサイクリル基は、３個までの置換基を有していてもよい。適当な該置換基には、アリール基についてすでに述べたものならびにオキソが含まれる。本明細書において用いる場合、「ハロゲン」および「ハロ」なる用語は、それぞれ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。Ｒ³における適当な医薬上許容されるエステル基には、ヒト体内において容易に分解し、親酸またはその塩を遊離するものが含まれる。インビボで加水分解可能なエステルとして用いるエステル形成基の適当な基には： −ＣＨ(Ｒ^a)Ｏ．ＣＯ．Ｒ^b； −ＣＨ(Ｒ^a)Ｏ．ＣＯ．ＯＲ^c； −ＣＨ(Ｒ^a)ＣＯ．ＮＲ^eＲ^f −Ｒ^dＮＲ^eＲ^f； −ＣＨ₂ＯＲ^g； −ＣＨ(Ｒ^a)Ｏ．ＣＯ．Ｃ₆Ｈ₄Ｙ¹ＣＯＣＨ(Ｒⁱ)ＮＨ₂；および［式中：Ｒ^aは、水素、(Ｃ_1-6)アルキル、特にメチル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、またはフェニルであり、これらはそれぞれ所望により置換されていてもよく；Ｒ^bは、(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_1-6)アルコキシ(Ｃ_1-6)アルキル、フェニル、ベンジル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、(Ｃ_1-6)アルキル(Ｃ_3-7)シクロアルキル、１−アミノ(Ｃ_1-6)アルキル、または１−(Ｃ_1-6アルキル)アミノ(Ｃ_1-6)アルキルであり、これらはそれぞれ所望により置換されていてもよく；またはＲ^aおよびＲ^bは、一緒になって、所望により１個または２個のメトキシ基で置換されていてもよい１、２−フェニレン基を形成し；Ｒ^cは、(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、(Ｃ_1-6)アルキル(Ｃ_3-7) シクロアルキルであり；Ｒ^dは、メチルまたはエチル基で所望により置換されていてもよい(Ｃ_1-6)アルキレンであり；Ｒ^eおよびＲ^fは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ(Ｃ_1-6)アルキルであるか；または例えばヒドロキシで所望により置換されていてもよいアリール( Ｃ_1-4)アルキルであり；Ｒ^gは、(Ｃ_1-6)アルキルであり；Ｒ^hは、水素、(Ｃ_1-6)アルキルまたはフェニルであり；Ｒⁱは、水素またはハロゲン、(Ｃ_1-6)−アルキルもしくは(Ｃ_1-6)アルコキシから選択される３個までの基により所望により置換されていてもよいフェニルであり；およびＹ¹は、酸素またはＮＨである。］が包含される。適当なエステル形成基には： (ａ)アセトキシメチル、イソブチリルオキシメチル、ピバボイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバボイルオキシエチル、１−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)エチル、(１−アミノエチル)カルボニルオキシメチル、２−メトキシプロプ−２−イルカルボニルオキシメチル、フェニルカルボニルオキシメチルおよび４−メトキシフェニル−カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基； (ｂ)エトキシカルボニルオキシメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−メチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルおよびα−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシ／シクロアルコキシカルボニルオキシアルキル基； (ｃ)ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルなどのジアルキルアミノアルキル、特に、ジ−低級アルキルアミノアルキル基； (ｄ)Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ,Ｎ−(２−ヒドロキシエチル) アミノカルボニルメチルなどのアセトアミド基； (ｅ)フタリジルおよびジメトキシフタリジルなどのラクトン基； (ｆ)(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル)メチル；および (ｇ)(２−メトキシカルボニル−Ｅ−ブト−２−エンーイル)メチルが包含される。本発明の化合物、特に式(Ｉ)の化合物は、医薬組成物における使用を意図するものであるので、これらは各々本質的に純粋な形態、例えば、少なくとも５０％純粋、さらに適当には少なくとも７５％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋(％は、ｗｔ／ｗｔに基づく)で提供されることが理解される。式(Ｉ)の化合物の純粋でない調製物を、医薬組成物において使用されるさらに純粋な形態を調製するために用いることができる。本発明の中間体化合物の純度はさほど重要ではないけれども、式(Ｉ)の化合物として実質的に純粋な形態が調製されることが容易に理解される。好ましくは、可能な場合、本発明の化合物を、結晶形態で得る。本発明の化合物のいくつかを有機溶媒から結晶化するかまたは再結晶化した場合、結晶化の溶媒が結晶生成物中に存在し得る。本発明は、該溶媒和物をその範囲に包含する。同様に、本発明の化合物のいくつかを、水を含む溶媒から結晶化または再結晶化することができる。この場合には、水和水が形成され得る。本発明は、化学量論的水和物、ならびに、凍結乾燥などにの方法により製造され得る様々な量の水を含有する化合物を、その範囲に包含する。加えて、異なる結晶化条件により、結晶生成物の異なる多形形態が形成される。本発明は、式(Ｉ)の化合物のすべての多形形態をその範囲に包含する。本発明の化合物は、酵素リポタンパク質結合ホスホリパーゼＡ₂(Ｌｐ−ＰＬＡ₂ )の阻害剤であり、治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療における有用性が期待される。それゆえ、さらなる態様において、本発明は、治療における使用のための式(Ｉ)の化合物を提供する。式(Ｉ)の化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ₂によるリゾホスファチジルコリン産生の阻害剤であり、それゆえ、例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、高血圧、狭心症および後虚血ならびに再潅流などの内皮障害を含むいかなる疾患においても一般的に適用を有する。加えて、式(Ｉ)の化合物は、例えば、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの状態に加え、リウマチ性関節炎、発作、アルツハイマー病などの脳の炎症状態、心筋梗塞、再潅流障害、再発狭窄症、急性および慢性炎症ならびに敗血症などの他の状態などの、酵素活性に関連する脂質過酸化が関与するいかなる疾患においても一般的に適用を有する。さらに、Ｌｐ−ＰＬＡ₂ 阻害剤は、単球、マクロファージまたはリンパ球はすべてＬｐ−ＰＬＡ₂を発現するので、活性化されたこれらの細胞が関与する疾患、例えば乾癬においても一般に適用される。本発明の化合物は、また、抗高脂血症、抗アテローム性動脈硬化症、抗糖尿病、抗アンギナ、抗炎症または抗高血圧剤と組み合わせて、上記した病態の治療に用いることもできる。上記の例には、スタチン(statins)などのコレステロール合成阻害剤、プロブコール(probucol)などの抗酸化剤、インシュリン感作剤、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、および、ＮＳＡＩＤ類などの抗炎症剤が含まれる。治療的使用において、本発明の化合物を、標準的な医薬組成物において、通常投与する。それゆえ、本発明は、さらなる態様において、式(Ｉ)の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。適当な医薬組成物には、経口または非経口投与用または座剤として適当されるものを含む。経口投与された場合に活性である式(Ｉ)の化合物を、例えば、シロップ、懸濁剤またはエマルジョンなどの液体、錠剤、カプセル、および、ロゼンジに処方することができる。液体処方は、一般に、懸濁化剤、防腐剤、風味剤または着色剤を含む、例えば、エタノール、グリセリン、例えばポリエチレングリコール、油などの非水性溶媒または水などの適当な液体担体(複数でも可)中の化合物または医薬上許容される塩の懸濁剤または溶液からなる。錠剤の形態である組成物を、固体処方物を製造するために通常用いられる適当な医薬担体(複数でも可)を用いて、製造することができる。該担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが包含される。カプセルの形態である組成物を、通常の被包方法を用いて製造することができる。例えば、活性成分を含むペレットを標準的な担体を用いて調製し、ついで、ハードゼラチンカプセル中に装填することができる；別法として、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油などの適当な医薬担体(複数でも可)を用い、分散剤または懸濁剤を調製し、ついで分散剤または懸濁剤をソフトゼラチンカプセル中に装填することができる。典型的な非経口組成物は、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはごま油などの、滅菌水性担体または非経口的に許容される油中の式(Ｉ)の化合物の溶液または懸濁剤からなる。別法として、溶液を凍結乾燥し、ついで、投与の直前に適当な溶媒で復元することができる。典型的な座剤処方物は、この経路で投与された場合に活性である式(Ｉ)の化合物と、ポリマー化グリセロール、ゼラチンまたはココアバターまたは他の低融植物性または合成ワックスまたは油脂などの結合剤および／または滑沢剤を含む。好ましくは、組成物は、錠剤またはカプセルなどの単位用量形態である。経口投与用の各投与単位には、好ましくは、１ないし５００ｍｇの式(Ｉ)の化合物が含まれる(および、非経口投与用には好ましくは０．１ないし２５ｍｇ含まれる)。成人患者に対する一日投薬量は、例えば、式(Ｉ)の化合物の、１ｍｇおよび１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇおよび５００ｍｇの間の経口用量、または、０．１ｍｇおよび１００ｍｇ、好ましくは、０．１ｍｇおよび２５ｍｇの間の静脈内、皮下、または筋肉内の用量であり、化合物は、一日あたり１回から４回投与される。適当には、化合物は、例えば、一週間またはそれ以上の、連続的な治療の間投与される。式(Ｉ)の化合物を当該分野で周知の合成法を適用して簡便な出発物質から調製できる。適当な工程は、式(ＩＩ)：（式中：ｎ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³ａＲ^eは前記と同意義であるのアゼチドンを式(III)：ＺＣＲ⁴Ｒ⁵Ｘ^*Ｙ (III) ［式中、Ｚはハロゲンまたはトリフラートなどの適当な脱離基であり；Ｒ⁴およびＲ⁵の一方が水素であるかまたは両方がアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｘ^*は、ケトン基が保護された形態、好ましくはケタールとして存在することを除いては上記に定義したＸに対応し；Ｙは上記と同意義である］のアルキル化剤と、水素化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの適当な塩基の存在下、所望によりテトラブチルアンモニウムブロマイドなどの第４アンモニウム塩とともに、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの適当なアルキル化溶媒中、− １０ないし０℃の範囲の温度において、処理し；続けて、適当ならば： (ｉ)適当な酸化剤を用いてスルフィド基を酸化する；および (ｉｉ)ケトン保護基を除去するの工程を行うことを含む。先行するアルキル化反応をｎが０である式(ＩＩ)の化合物において簡便に行う。Ｒ⁴およびＲ⁵の一方がアルキルである式(Ｉ)の化合物を、Ｒ⁴およびＲ⁵の両方が水素である式(Ｉ)の対応する化合物から、これを上記した条件下、アルキル化剤と処理して調製してもよい。かかる化合物を式(ＩＩ)の化合物を、Ｒ⁴およびＲ⁵がともに水素である式(III)の化合物のアルキル化剤と、本明細書において前記したアルキル化条件下で処理して得てもよい。Ｒ⁴／Ｒ⁵の２番目のアルキル基をはじめに得られたＲ⁴およびＲ⁵の一方が水素である式(Ｉ)の化合物を、水素化ナトリウム、水酸化カリウムまたはリチウムヘキサメチルジシルアジドなどの適当な塩基の存在下、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの適当なアルキル化溶媒中、−８０ないし１０℃の範囲内の温度にて、アルキル化剤と処理して導入できる。ｎが１または２である式(Ｉ)の化合物をｎが０である式(Ｉ)の化合物から、これをｍ−クロロ過安息香酸などの適当な酸化剤で処理して容易に調製できる。( ＋)−または(−)−１，１'−ビ−２−ナフトール／チタニウムイソプロポキシド (N Komatsu et al，J Org Chem，1993，58，7624-7626)などのキラル酸化剤の使用により、キラル的に純粋な化合物でない場合、ジアステレオアイソマー選択性を得ることができる。適当には、スルフィドの酸化をケトン基の脱保護の前に、最終工程として行う。ｎが０である式(ＩＩ)の化合物を、４−アセトキシアゼチジノン、４−ベンゾイルオキシアゼチジノンまたは４−フェニルスルホニルアゼチジノンを、チオールＲ³ＳＨと、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下、エタノールなどの適当な溶媒中、０ないし５℃の範囲内の温度にて、処理して得ることができる。この置換がシンコニジンまたはシンコニンなどのキラル塩基の存在下になされた場合、エナンチオマー的に富んだ化合物(II)を得ることができる(J Chem Soc，Che mCommun，1982，1324-5) 式(III)の化合物を、Ｘの特定の基にしたがい、知られる合成方法を適用して容易に調製できる。かくして、例えば、ＣＲ⁴Ｒ⁵ＸがＣＨ₂ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₅ＣＯＰｈを示す場合、式(III)の適当な化合物を、アミンＮＨ₂(ＣＨ₂)₅Ｃ[Ｏ]Ｐｈ (ここで、[Ｏ]は保護基、例えばケタールを意味する)を２−ブロモ酢酸、またはその適当な活性化誘導体と、標準的なアミド形成条件下で処理して調製できる。Ｘが基ＣＯＮＲ⁶ＢまたはＣＯＮＲ⁶ＯＢである式(Ｉ)の化合物を式(ＩＶ)：（式中：ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意義である）の酸を式(Ｖ)：ＮＨＲ⁵ＢＹ (Ｖ) のアミンまたは式(ＶＩ)：ＮＨ₂ＯＢＹ (ＶＩ) （式中、ＹおよびＢは前記と同意義である）のヒドロキシルアミンと、エチルクロロホルメートまたはジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)などの活性化剤の存在下、クロロホルムまたはジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、−１０ないし２０℃の範囲内の温度にて、処理して簡便に調製できる。Ｒ⁴およびＲ⁵の一方が水素である式(ＩＶ)の酸を、式(ＩＩ)の化合物を対応する２−ブロモ(Ｃ_1-7)アルカノエートエステルと、本明細書において前記したアルキル化条件下で処理し；次いで、かくして形成した中間体エステルを標準条件を用いて加水分解して、得ることができる。２番目のアルキル基を１番目に形成したモノアルキルエステルのアルキル化により導入できる。Ｘが基ＣＯＯＢである式(Ｉ)の化合物を他のエステル、特に式(VII)：（式中：ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意義である）のメチルエステルから、かかる反応用に当該分野で周知の条件、例えば、触媒量のナトリウムメトキシドおよびアルコールの存在下トルエン中で過熱する条件を用いて、エステル転移反応により簡便に調製できる。Ｒ⁴およびＲ⁵の一方が水素である式(VII)の化合物を、式(II)の化合物をメチル２−ブロモ(Ｃ_1-7)アルカノエートと、本明細書において前記したアルキル化条件下で処理して得ることができる。別法として、Ｘが基ＣＯＯＢである式(Ｉ)の化合物を式(ＩＶ)の化合物を、アルコールＹＢＯＨまたはその活性化誘導体、例えばトシレートと処理して調製できる。Ｘが基ＣＨ₂ＯＢを表す式(Ｉ)の化合物を適当なエーテル結合反応、例えば、式(VIII)：（式中、Ｚ¹はハロゲンまたはトリフレートまたはトシレートなどの他の適当な脱離基であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意義である）の化合物を式(ＩＸ)：Ｚ²(ＣＨ₂)_pＣ[Ｏ](ＣＨ₂)_qＹ (ＩＸ) （式中、Ｚ²はＯＨまたはその適当な塩であり、Ｃ[Ｏ]は保護されたケトンであり、ｐおよびｑは前記と同意義である）の化合物と処理して調製できる。ｘが１または２である式(Ｉ)の化合物を、ｘが０または１である式(Ｉ)の化合物(ｘ＝２の場合)から、ｎ＝１または２について本明細書において前記したように、硫黄をＳＯまたはＳＯ₂に酸化する通常の方法、例えばジクロロメタン中ｍ −クロロ過安息香酸により、得ることができる。加えて、ｎが０である式(Ｉ)の化合物を、適当なアルキル化条件下、例えば、アセトニトリルなどの溶媒中、２５℃の領域の温度にて、式(Ｘ)：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意義である）の化合物を、式(ＸＩ)：Ｒ³Ｚ (ＸＩ) （式中、Ｒ³およびＺは前記と同意義である）のアルキル化剤と処理すること含む方法により調製できる。式(Ｘ)の化合物を対応する４−アセチルチオアゼチジノンから、メタノールなどの適当な溶媒中、硝酸銀および塩基と処理して得ることができる。式(Ｉ)のジアステレオアイソマー化合物の混合物を、所望ならば、当該分野で周知の方法に従い、分割できる。例えば、スルホキシド(ｎ＝１)をクロマトグラフィーおよび／または結晶化により分離できる。キラル的に純粋な化合物を、キラル的に純粋な中間体からキラルクロマトグラフィーによりまたはキラル試薬または触媒を用いるキラル合成により調製できる。適当なキラル中間体を、当業者に周知の方法に従い、分割またはキラル導入によりあるいはキラル試薬、特に天然のキラル分子の使用により得ることができる。本発明を以下の実施例により説明する。すべての化合物は特記しない限りラセミである。スルホキシドは、それらの¹ＨＮＭＲに基づいて区別できる２つのジアステレオアイソマー形態で存在できる。ジアステレオアイソマーの相対配置は、ｘ−線結晶構造により帰属がなされた化合物のＮＭＲシフト類比に基づき、Ｒ，Ｒ／Ｓ，Ｓ(ジアステレオアイソマー１)およびＲ，Ｓ／Ｓ，Ｒ(ジアステレオアイソマー２)であると考えられる。「ジアステレオアイソマー１」または「２」とされる場合、生成物は主にそのジアステレオアイソマーである。さもなければ、ジアステレオアイソマーの比を示す。中間体の製造１．４−(ベンジルチオ)アゼチジン−２−オンナトリウム(８．１ｇ、０．３５ｍｏｌ)をエタノール(２５０ｍｌ)中に溶解し、混合物を介して窒素を通気ながら、温度を２０℃−２５℃の間に保ち、ベンジルメルカプタン(４５．２ｇ、０．３７ｍｏｌ)を２０分にわたり滴下した。１５分後、反応を５℃に冷却し、エタノール(５０ｍｌ)中の４−アセトキシアゼチジン−２−オン(４５．０ｇ、０．３５ｍｏｌ)の溶液を温度を５℃に保ちながら１５分にわたり滴下した。混合物を室温で６０分間攪拌し、減圧下、蒸発させて乾燥させた。水(４００ｍｌ)を添加し、混合物をジクロロメタン(２ｘ３００ｍｌ) で抽出し、抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、減圧下蒸発させて油とする。油を− ２０℃に冷却し、エーテル(４００ｍｌ)でトリチュレートし、白色固体を得て、これを濾過により単離した(５０．２ｇ、７９％)、ｍｐ５０−５１．０℃。２．メチル−(４−ベンジルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセテート４−(ベンジルチオ)アゼチジン−２−オン(５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ)、メチルブロモアセテート(４．６ｇ、３０ｍｍｏｌ)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(０．９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(１５０ｍｌ)中溶液に、粉末化水酸化カリウム(１．７ｇ、３０ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を水 (５０ｍｌ)を添加する前に、室温で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチル(３ｘ１５０ｍｌ部分)で抽出し、合した抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、蒸発させた。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにより、ペトロレウムエーテル６０°−８０°：酢酸エチル４：１で溶出させて精製し、メチル(４−ベンジルチオ−２− オキソアゼチジン−１−イル)アセテートを黄色油として得た(５ｇ、７０％)。¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)２．９６(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、１６ＨｚＨ _3a)、３．２４、３．９９(各々１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．００Ｈｚ、ＮＣＨ ₂)、３．４(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５、１２．５ＨｚＨ _3b)、３．７０(３Ｈ、Ｓ、ＯＣＨ ₃)、３．７７(２Ｈ、ｓ、ＳＣＨ ₂)、４．９２(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₄)、７．２８(５Ｈ、ｍ、Ｐｈ−Ｈ) ３． (４−ベンジルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル)酢酸メタノール(８０ｍｌ)中のメチル(４−ベンジルチオ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル)アセテート(２．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃にて、１Ｎ水酸化ナトリウム(９．９ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ)の溶液を滴下した。反応物を１時間攪拌し、蒸発させて乾燥させた。水(５０ｍｌ)を添加し、溶液を希塩酸でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル(３ｘ１００ｍｌ)で抽出した。合した抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、蒸発させ、残渣を再結晶(ヘキサン／エーテル)により精製し、(４−ベンジルチオ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル)酢酸を白色固体として得た(１．３ｇ、５５％)、ｍｐ１１０−１１１℃。¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)２．９９(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８７、１７．５Ｈｚ、Ｈ _3a )、３．２７、４．０６(各々１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．４０Ｈｚ、ＮＣＨ₂)、３．３９(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５、１５．４Ｈｚ、Ｈ _3b)、３．７７(２Ｈ、ｓ、ＳＣＨ ₂ )、４．９１(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₄)、７．２７(５Ｈ、ｍ、Ｐｈ−Ｈ)．４． (４−(４−エトキシカルボニル)ベンジルチオ)アゼチジン−２−オンａ．エチル４−(ブロモメチル)ベンゾエート４−(ブロモメチル)安息香酸(２５．７５ｇ)０．１１９７ｍｏｌｅｓ)を塩化チオニル(５０ｍｌ)中に懸濁し、ジメチルホルムアミド(０．２５ｍｌ)を添加した。混合物を還流下２５分間透明になるまで加熱し、蒸発させ、トルエンと共沸した(ｘ２)。得られた油をジクロロメタン(７５ｍｌ)中に溶解し、１０分にわたり無水アルコール(８．６ｍｌ、０．１４６５ｍｏｌｅｓ)、乾燥ジクロロメタン (５０ｍｌ)中のピリジン(１０．５ｍｌ、０．１２９８ｍｏｌｅｓ)の溶液に滴下し、１０℃に冷却した。氷浴を除去し、反応物を４５分間撹拌し、次いで、水、２ＮＨＣｌ、水、炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、蒸発させ、６０：４０エチル４−(ブロモメチル)ベンゾエート：エチル４−(クロロメチル)ベンゾエートの混合物を油として得た(２５．６ｇ、９４％)。¹ Ｈｎｍｒδ(ＣＤＣｌ₃)１．４０(３Ｈ、ｍ、ＣＨ ₃)、４．４０(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂ Ｏ)、４．５０、４．６１(２Ｈ、２ｘｓ、ＣＨ ₂Ｃｌ／Ｂｒ)、７．４５(２Ｈ) ｍ、Ａｒ−Ｈ)、８．０１(２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ) ｂ．エチル４−(アセチルチオメチル)ベンゾエート５℃に冷却した、乾燥ジメチルホルムアミド(１５０ｍｌ)中の、６０：４０エチル４−(ブロモメチル)ベンゾエート：エチル４−(クロロメチル)ベンゾエート (２５．０ｇ)０．１１１ｍｏｌｅｓ)をカリウムチオアセテート(１３．３ｇ)０．１１７ｍｏｌｅｓ)と処理し、温度を２０℃に上げた。反応物を室温で２時間攪拌し、水(２５０ｍｌ)中に注ぎ、ジエチルエーテル(３ｘ１００ｍｌ)で抽出した。有機抽出物を合し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、チャコール処理し、蒸発させて、エチル４−(アセチルチオメチル)ベンゾエートを茶色固体として得た(２６．０ｇ、９９％)、ｍ．ｐ．３６−３７℃。¹ Ｈｎｍｒδ(ＣＤＣｌ₃)１．３８(３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ ₃)、２．３６(３Ｈ、ｓ、ＣＯＣＨ ₃)、４．１４(２Ｈ、ｓ、ＣＨ ₂Ｓ)、４．３６(２Ｈ、ｑ、ＣＨ ₂Ｏ)、７．３５(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ)、７．９７(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ) ｃ．４−(４−(エトキシカルボニル)ベンジルチオ)アゼチジン−２−オン無水アルコール(３００ｍｌ)中のナトリウム(１．８７ｇ、０．０８１３ｍｏｌｅｓ)の溶液を無水アルコール(７５ｍｌ)中のエチル４−(アセチルチオメチル )ベンゾエート(１９．４ｇ)０．０８１４ｍｏｌｅｓ)の溶液と３分にわたり処理した。反応物を室温で３０分攪拌し、−５℃に冷却し、４−アセトキシアゼチジン−２−オン(１０．０ｇ)０．０７７４５ｍｏｌｅｓ)と５分にわたり処理した。冷却浴を除去し、反応物を２時間攪拌し、蒸発させて乾燥させ、塩水(２００ｍｌ)と処理し、酢酸エチル(２００ｍｌ、１００ｍｌ)で抽出した。有機抽出物を合し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、赤色油にまで蒸発させた。シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーグラフィーにより３：１から１：２のペトロレウムエーテル４０−６０℃：酢酸エチルで溶出させて精製し、４−(４−(エトキシカルボニル)ベンジルチオ)アゼチジン−２−オンを橙色油として得た(１８．６４ｇ、９１％)。¹ Ｈｎｍｒδ(ＣＤＣｌ₃)１．３８(３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ ₃)、２．８２、２．８９(１Ｈ、２ｘｍ、Ｈ ₃)、３．２９、３．３５(１Ｈ、２ｘｍ、Ｈ ₃)、３．８８(２Ｈ、ｓ、ＣＨ ₂Ｓ)、４．３７(２Ｈ、ｑ、ＣＨ ₂Ｏ)、４．７０(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₄)、５．７０(１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ)、７．４０(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ)、８．００(２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ) 実施例実施例１Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(ベンジルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミドａ．６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルブロマイドＳＢ＃ＳＳ９５１１６−１３７クロロベンゼンにおけるフリーデルクラフト合成６−ブロモヘキサノイルクロライド(１００.９ｇ)をジクロロメタン(６００ｍｌ)中の塩化アルミニウム(６６．４ｇ)の懸濁液に１０分にわたり添加した。反応物を３０分間攪拌し、次いでクロロベンゼン(５６．３ｇ)を１０分にわたり滴下して処理した。反応物を室温で１７時間攪拌し、冷水(１ｌ)およびジエチルエーテル(１．５ｌ)中に注いだ。層を分離し、有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、赤色油にまで蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、[２０：１]Ｐ．Ｅ．４０−６０℃で溶出させて精製し、６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルブロマイドを黄色油として得た(１５．８ｇ、１２％)。ｂ．６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルフタルイミドＳＢ２４８５５９ＬＮＢＳＳ９５１１６−１４１ブロマイドとカリウムフタルイミドの合成反応６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルブロマイド(１０．０ｇ)およびカリウムフタルイミド(８．３１ｇ)を乾燥ＤＭＦ(１００ｍｌ)中で２時間１００℃で加熱し、冷却し、蒸発させて乾燥した。残渣を水(１００ｍｌ)およびジエチルエーテル(１００ｍｌ)間で分画した。酢酸エチル(１００ｍｌ)を添加し、層を分離した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂(２ｘ７５ｍｌ)で洗浄した。有機抽出物を合し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、淡黄色固体にまで蒸発させた。ジエチルエーテル(２００ｍｌ)から再結晶して、６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルフタルイミドをクリーム色固体として得た(５．０６ｇ、４１％)、ｍ．ｐ．１２２−１２６℃。１ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．４−１．８５(６Ｈ、ｍ、３ｘＣＨ ₂)、２．９４( ２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ ₂ＣＯ)、３．７１(２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ) ＣＨ ₂Ｎ)、７．４−７．９(８Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ) ｃ．６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルフタルイミドエチレンアセタールＳＢ２４８７６８ＬＮＢＳＳ９５１１６−１５３ケト化合物およびエチレングリコールの合成エチレングリコール(０．９５ｇ)、ｐ−トルエンスルホン酸(３０ｍｇ)および６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルフタルイミド(４．８２ｇ)をＤｅａｎおよびＳｔａｒｋを用いてトルエン(７５ｍｌ)中で還流し、水を除去した。反応混合物を冷却し、１０％Ｋ₂ＣＯ₃(１００ｍｌ)中に注いだ。層を分離し、水層をトルエン(２ｘ５０ｍｌ)で洗浄した。有機抽出物を合し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、淡黄色固体にまで蒸発させた。Ｎｍｒにより、５０％反応のみが示唆される。これを上記のようにｐ−トルエンスルホン酸(１００ｍｇ)およびエチレングリコール(０．９７ｇ)と処理し、上記のように抽出し、６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルフタルイミドエチレンアセタールを黄色油として得た(４.８５ｇ、９０％)。１ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．４−１．９(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂)、３．６５(４Ｈ)ｍ、ＣＨ ₂Ｏ、ＣＨ ₂Ｎ)、３．９９(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂Ｏ)、７．０５−７．３７(４Ｈ、ｍ、Ｐｈｔｈ−Ｈ)、７．６６−７．８４(４Ｈ、ｍ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ ) ｄ．６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルアミンエチレンアセタールＳＢ２４８８９５ＬＮＢＣＷ５４５９５−１２１フタルイミドにおけるヒドラジン水和物の合成エタノール(５０ｍｌ)中の６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルフタルイミドエチレンアセタール(４．８５ｇ)をヒドラジン水和物(１．２ｍｌ)と処理し、混合物を還流下３時間攪拌し、冷却し、蒸発させて乾燥した。残渣を１ＮＮａＯＨ(５０ｍｌ)およびジエチルエーテル(１００ｍｌ)間で分画した。水( １００ｍｌ)を溶液に添加し、層を分離した。水層をエーテル(５０ｍｌ)で洗浄し、有機層を合し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、蒸発させて、６−(４− クロロフェニル)−６−オキソヘキシルアミンエチレンアセタールを明茶色油として得た(３．１８ｇ、９７％)。１ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２−１．４２(６Ｈ、ｍ、３ｘＣＨ ₂)、１．８６( ２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂)、２．６４(２Ｈ、ｔ、ＣＨ ₂ＮＨ₂)、３．７４(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂ Ｏ)、４．０３(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂Ｏ)、７．４２(４Ｈ、ｍ、Ｐｈ−Ｈ) ｅ．Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(ベンジルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミドエチレンアセタールＳＢ２４９２３６ＬＮＢＣＷ５４５９５−１２４Ｂ１酸＋アミンの結合合成乾燥ジメチルホルムアミド(３０ｍｌ)中の６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルアミンエチレンアセタール(２．１５ｇ)、１−シクロヘキシル−３ −(２−モルホリノエチル)カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート(３．３７ｇ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１．０８ｇ)および４−ベンジルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル酢酸(２．１５ｇ)(ＷＯ９６／１９４５１参照)を室温にて１９時間攪拌した。得られた懸濁液をジエチルエーテルで希釈し、希ＮａＨＣＯ₃(５０ｍｌ)で洗浄した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで洗浄した。有機抽出物を合し、塩水で洗浄し(ｘ３)、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、蒸発させてＮ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４− (ベンジルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミドエチレンアセタールを橙色油として得た(３．７４ｇ、９４％)。１ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２３−１．５(６Ｈ、ｍ、３ｘＣＨ ₂)、１．８５( ２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂)、２．９１、２．９７(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、１５．４Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．２０(２Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ ₂)、３．３４、３．４０(１Ｈ、ｍ、Ｊ＝５．１、１５．４Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．３６、３．４２(１Ｈ)ｄｄ、Ｊ＝５．１、１５．４Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．４５−３．７５(４Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂Ｏ、ＮＣＨ ₂)、３．８０(２Ｈ、ｓ、ＳＣＨ ₂)、４．０２(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂Ｏ)、４．８０(１Ｈ、ｍ、４Ｈ)、６．０(１Ｈ、ｍ、ＮＨ)、７．２１−７．３８(９Ｈ、ｍ、Ｐｈ−Ｈ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ) ｆ．Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(ベンジルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミドＳＢ−２４９２３７ＬＮＢＣＷ５４５９５−１３３アセタールにおけるＨｃｌの合成ＴＨＦ(２００ｍｌ)中のＮ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(ベンジルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミドエチレンアセタール(３．２７ｇ)の溶液を１０％水性ＨＣｌ(１７０ｍｌ)で処理し、得られる溶液を室温で２２時間攪拌し、水(１００ｍｌ)で希釈し、ジエチルエーテル(２ｘ２００ｍｌ)で抽出した。有機抽出物を合し、塩水で洗浄し、乾燥させ (ＭｇＳＯ₄)、橙色油にまで蒸発させた。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、[２：１]ないし[４：１]酢酸エチル：Ｐ．Ｅ．４０−６０℃で溶出して、Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(ベンジルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミドを無色油として得た(２．９１ｇ、９８％)。１ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２３−１．８(６Ｈ、ｍ、３ｘＣＨ ₂)、２．９６( ３Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂ＣＯＰｈ、Ｈ ₃)、３．２８(２Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ ₂)、３．３６、３．４２(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、１５．４Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．５６、３．７４( ２Ｈ)２ｘｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、ＮＣＨ ₂)、３．８２(２Ｈ、ｓ、ＳＯＣＨ ₂)、４．８３(１Ｈ、ｍ、４Ｈ)、６．１５(１Ｈ、ｍ、ＮＨ)、７．３０(５Ｈ、ｍ、Ｐｈ−Ｈ)、７．４２(２Ｈ、ｍ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．８７(２Ｈ、ｍ、ｐ− ＣｌＰｈ−Ｈ)。実施例２Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(ベンジルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミドＳＢ２４９５３２ＬＮＢＣＷ５４５９５−１３８Ｅ１スルフィドの酸化合成Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(ベンジルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド(３．０６ｇ)のジクロロメタン(５０ｍｌ)中溶液を−７０℃に冷却し、メタクロロ過安息香酸(ｍｃｐｂａ)(２．０９ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(５０ｍｌ)中溶液を５分間にわたり滴下して処理した。冷却浴を除去し、反応物を２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃(７５ｍｌ) ＋１０％水性ナトリウムスルファイト(１００ｍｌ)で洗浄した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、無色固体にまで蒸発させた。酢酸エチルからの２回の再結晶により、無色固体としてジアステオアイソマー１を得た(０．６９ｇ、２２％)、ｍ．ｐ．１７０−１７２℃。１ＨＮＭＲδ(ＤＭＳＯ)１．２８(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂)、１．４３(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂ )、１．５９(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂)、２．９７−３．１７(６Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂ＣＯＰｈ)ＮＨＣＨ ₂、２ｘＨ ₃)、３．６４、４．０２(２Ｈ、２ｘｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、ＮＣＨ ₂)、３．８４、４．１３(２Ｈ、２ｘｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、ＳＯＣＨ ₂) 、４．９０(１Ｈ、ｍ、４Ｈ)、７．３５(５Ｈ、ｍ、Ｐｈ−Ｈ)、７．５８(２Ｈ、ｍ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．９５(２Ｈ、ｍ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ)、８．０１( １Ｈ、ｍ、ＮＨ) シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーによる濾液の精製、次いで酢酸エチル(３５ｍｌ)からの再結晶によりジアステレオアイソマー２を無色固体として得た(１．０７ｇ、３４％)、ｍ．ｐ．１０７℃。１ＨＮＭＲδ(ＤＭＳＯ)１．３１(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂)、１．４４(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂ )、１．５９(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂)、２．９５(３Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂ＣＯＰｈ、Ｈ ₃)、３．０８(２Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ ₂)、３．３０(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₃)、３．８５、４．１０(２Ｈ、２ｘｄ、Ｊ＝１７．２１Ｈｚ、ＮＣＨ ₂)、４．０４、４．２１(２Ｈ、２ｘｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、ＳＯＣＨ ₂)、４．８３(１Ｈ、ｍ、４Ｈ)、７．３５ (５Ｈ、ｍ、Ｐｈ−Ｈ)、７．５８(２Ｈ、ｍ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．９５(３Ｈ)ｍ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ)、８．１５(１Ｈ、ｍ、ＮＨ) 以下の化合物を本明細書において前記した方法にしたがって製造できる：Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド；Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド；Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド；Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド；（カルボキシ化合物を、ＷＯ９６／１９４５１に記載されるように、乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂中、トリフェニルホスフィン、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)で処理することにより、対応するアリルエステルから得ることができる。）Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド；Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド；Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド；（カルボキシ化合物を、ＷＯ９６／１９４５１に記載されるように、乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂中、トリフェニルホスフィン、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)で処理することにより、対応するアリルエステルから得ることができる。) Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルプロピオンアミド；Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルプロピオンアミド；Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルプロピオンアミド；Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルプロピオンアミド；Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルプロピオンアミド；Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルプロピオンアミド；Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル−２−プロピオンアミド；Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルプロピオンアミド；１−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシエチル)−４−( ４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシエチル)−４−(４ −アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシエチル)−４−( ４−エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシエチル)−４−(４ −エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシエチル)−４−( ４−カルボキシベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシエチル)−４−(４ −カルボキシベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシエチル)−４−( ４−ベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシプロプ−２−イル) −４−(４−ベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシプロプ−２−イル)−４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−アゼチジン− ２−オン；１−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシプロプ−２−イル) −４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２− オン；１−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシプロプ−２−イル)−４−(４−エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２− オン；１−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシプロプ−２−イル) −４−(４−エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシプロプ−２−イル)−４−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシプロプ−２−イル) −４−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシプロプ−２−イル)−４−(４−ベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；および１−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシプロプ−２−イル) −４−(４−ベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン。生物学的データ１．Ｌｐ−ＰＬＡ₂阻害のスクリーン酵素活性を１５０ｍＭＮａＣｌを含む５０ｍＭＨＥＰＥＳ(Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸)緩衝液、ｐＨ７．４中、３７ ℃における、人工基質(Ａ)の代謝回転速度を測定して決定した。アッセイは９６ウェルタイタープレート中で行った。Ｌｐ−ＰＬＡ₂をヒト血漿の密度勾配遠心により部分的に精製した。活性フラクションを集め、Ｌｐ−ＰＬＡ₂源として用いた。酵素を全容量１８０μｌで１０分間、ビヒクルまたは試験化合物と３７℃であらかじめインキュベートした。ついで、２０μｌの１０ｘ基質(Ａ)を添加し、最終基質濃度２０μＭとして反応を開始した。反応を自動的に混合しながら、プレートリーダーを用い、２０分間４０５ｎｍで追跡した。反応速度を吸光度の変化の速度として測定した。結果：本発明の化合物は、ｎＭの範囲内のＩＣ₅₀を有することが示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ 29/00 ６２９ 39/06 ６３９Ｃ 43/00 ６４３ＤＡ６１Ｋ 31/397 31/395 ６０２Ｃ０７Ｄ 205/08 ＴＷ (72)発明者リーチ，コリン・アンドリューイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者イフェ，ロバート・ジョンイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ダナック，ダシュヤントアメリカ合衆国19426―0989ペンシルベニア州カレッジビル、サウス・カレッジビル・ロード 1250番、スミスクライン・ビーチャム

Claims

【特許請求の範囲】１．式(Ｉ)：［式中：Ｒ¹およびＲ²は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲンまたはＣ_(1-8)アルキルから選択され；Ｒ³は、Ｃ_(1-8)アルキル、Ｃ_(3-8)シクロアルキルまたはＣ_(3-8)シクロアルキルＣ_(1-6)アルキル、アリール、アリール(Ｃ_1-4)アルキルまたはヘテロアリール (Ｃ_1-4)アルキル(これらはそれぞれ置換されていてもよい)であり、；Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一でも異なっていてもよく、水素、Ｃ_(1-6)アルキル、Ｃ₍ _2-6) アルケニル、アリール、アリール(Ｃ_1-4)アルキルおよびヘテロアリール(Ｃ_1-4 )アルキル(これらはそれぞれ置換されていてもよい)から選択されるか、またはＲ⁴およびＲ⁵は、一緒になって結合して(Ｃ_3-7)シクロアルキル環残基を形成してもよく；Ｘは、連結基Ａ−Ｂ［ここで、Ａは、結合、ＣＨ₂Ｏ、ＣＯ、ＣＯＮＲ⁶、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ⁶ＣＯ、またはＣＯＮＲ⁶Ｏ(ここで、Ｒ⁶は水素またはＣ_(1-6)アルキルである)であり、Ｂは、(ＣＨ₂)_pＣＯ(ＣＨ₂)_q(ここで、ｐ＋ｑ＝１ないし１２、好ましくは５ないし８、より好ましくは５であるように、ｐは、１ないし８の整数であり、好ましくは、３ないし５であり、ｑは、０または１ないし８の整数であり、好ましくは、０、１または２である)である］であり；Ｙは、置換されていてもよいアリール基であり；およびｎは、０、１または２である］で示される化合物。２．Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ水素である請求項１記載の式(Ｉ)の化合物。３．Ｒ³がアリールＣ_(1-3)アルキルまたはヘテロアリールＣ_(1-3)アルキルである請求項１または２記載の式(Ｉ)の化合物。４．Ｓ(Ｏ)_nＲ³が置換されていてもよいベンジルスルフィニルである請求項３記載の式(Ｉ)の化合物。５．Ｓ(Ｏ)_nＲ³が、４−カルボキシベンジルスルフィニル、そのＣ_(1-6)アルキルまたはＣ_(2-6)アルケニルエステル、医薬上許容される塩またはインビボで加水分解可能なエステルである請求項４記載の式(Ｉ)の化合物。６．Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵がメチルであるか、または、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれぞれ水素である、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の式(Ｉ)の化合物。７．Ｘにおいて、ＡがＣＨ₂ＯまたはＣＯＮＨである請求項１ないし６のいずれか１つに記載の式(Ｉ)の化合物。８．ＸがＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₅ＣＯおよびＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂)₅ＣＯである請求項１ないし６のいずれか１つに記載の式(Ｉ)の化合物。９．Ｙがハロにより置換されていてもよいフェニルである請求項１ないし７のいずれか１つに記載の式(Ｉ)の化合物。１０．ｎが１であり、絶対配置が(４Ｒ、ＳＳ)である式(Ｉ)の化合物。１１．Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド；Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド；Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド；Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド；Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド；（カルボキシ化合物を、ＷＯ９６／１９４５１に記載されるように、乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂中、トリフェニルホスフィン、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)で処理することにより、対応するアリルエステルから得ることができる。）Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド；Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド；Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトアミド；（カルボキシ化合物を、ＷＯ９６／１９４５１に記載されるように、乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂中、トリフェニルホスフィン、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)で処理することにより、対応するアリルエステルから得ることができる。）Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルプロピオンアミド；Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルプロピオンアミド；Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルプロピオンアミド；Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルプロピオンアミド；Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルプロピオンアミド；Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルプロピオンアミド；Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル−２−プロピオンアミド；Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシル)−４−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルプロピオンアミド；１−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシエチル)−４−( ４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシエチル)−４−(４ −アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシエチル)−４−( ４−エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシエチル)−４−(４ −エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシエチル)−４−( ４−カルボキシベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシエチル)−４−(４ −カルボキシベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシエチル)−４−( ４−ベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシプロプ−２−イル) −４−(４−ベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシプロプ−２−イル)−４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−アゼチジン− ２−オン；１−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシプロプ−２−イル) −４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２− オン；１−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシプロプ−２−イル)−４−(４−エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２− オン；１−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシプロプ−２−イル) −４−(４−エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシプロプ−２−イル)−４−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシプロプ−２−イル) −４−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；１−(６−(４−フルオロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシプロプ−２−イル)−４−(４−ベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オン；および１−(６−(４−クロロフェニル)−６−オキソヘキシルオキシプロープ−２−イル)−４−(４−ベンジルスルフィニル)−アゼチジン−２−オンから選択される式(Ｉ)の化合物。１２．式(Ｉ)の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。１３．治療における使用のための式(Ｉ)の化合物。１４．アテローム性動脈硬化症を治療するための医薬の製造における請求項１記載の式(Ｉ)の化合物の使用。１５．糖尿病、高血圧、狭心症、後虚血、再潅流、リウマチ性関節炎、発作、心筋梗塞、再潅流障害、敗血症、急性および慢性炎症、アルツハイマー病などの脳の炎症状態、精神分裂病などの精神神経学的疾患、ならびに、乾癬の治療のための医薬の製造における請求項１記載の式(Ｉ)の化合物の使用。１６．酵素Ｌｐ−ＰＬＡ₂の活性と関連する病態を治療する方法であって、該治療を必要とする患者を治療学的に有効量の該酵素の阻害剤で治療することを含む方法。１７．病態が単球、マクロファージまたはリンパ球の増加した関与に伴うものである、請求項１６記載の方法１８．病態がリゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成に伴うものである、請求項１６記載の方法。１９．病態がＬｐ−ＰＬＡ₂活性と共に脂質過酸化に伴うものである、請求項１６記載の方法。２０．病態が内皮障害に伴うものである、請求項１６記載の方法。２１．水素化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの適当な塩基の存在下、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの適当なアルキル化溶媒中、−１０ないし０℃の範囲の温度で、式(ＩＩ)：（式中：ｎ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記と同意義である）のアゼチドンを式(III)：ＺＣＲ⁴Ｒ⁵ＸＹ (III) （式中、Ｚはハロゲンなどの適当な脱離基であり；Ｒ⁴およびＲ⁵の一方は水素であり；およびＸおよびＹは上記と同意義である）のアルキル化剤と反応させることを含む、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法。２２．適当なアルキル化条件下、例えばアセトニトリルなどの溶媒中、２５℃領域の温度にて、式(VIII)：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記と同意義である）の化合物を式(ＩＸ)：Ｒ³Ｚ (ＩＸ) （式中、Ｒ³およびＺは、上記と同意義である）のアルキル化剤と処理することを含む、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法。