RU2214409C2

RU2214409C2 - N-фениламидные и n-пиридиламидные производные, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Info

Publication number: RU2214409C2
Application number: RU2000120167/04A
Authority: RU
Inventors: Дидье ФЕСТАЛЬ (FR); Дидье ФЕСТАЛЬ; Жан Ив НИОШ (FR); Жан Ив НИОШ; Ги ОЖЕР (FR); Ги ОЖЕР; Жак ДЕСЕРПРИТ (FR); Жак ДЕСЕРПРИТ
Original assignee: Мерк Патент Гмбх
Priority date: 1997-12-23
Filing date: 1998-12-11
Publication date: 2003-10-20
Also published as: PL341241A1; CA2316382A1; WO1999033825A1; WO1999033825A8; HUP0004546A2; MY132969A; SK9312000A3; US6509362B2; AR017896A1; KR20010033414A; FR2772761A1; NO20003290D0; BR9813712A; AU2270999A; FR2772761B1; ZA9811795B; US6339097B1; NO20003290L; HUP0004546A3; US20020068739A1

Abstract

Изобретение относится к новым N-фениламидным и N-пиридиламидным производным формулы I

в которой Х обозначает О или S;
R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород, (С₁-С₆)алкил или (С₃-С₈)циклоалкил или R₁ и R₂ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₃-С₈)циклоалкил;
R₃ обозначает (С₆-С₁₂)арил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами Y, которые могут быть одинаковыми или различными;
Y обозначает галоген;
R₄ и R₅ обозначают водород;
Ar обозначает одну из следующих групп В или С:

Т обозначает водород или (С₁-С₆)алкил;
T₃ и T₄, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилтиогруппу;
R₆ и R₇ каждый обозначает водород или R₆ и R₇ совместно обозначают связь;
Z обозначает либо (I) двухвалентную группу -CHR₉-, у которой R₉ обозначает водородный атом или (С₁-С₉)алкил, либо (II) двухвалентную группу -СНR₁₀-СНR₁₁-, в которой R₁₀ и R₁₁ совместно образуют такую связь, что Z обозначает группу -СН=СН-, или R₁₀ и R₁₁, которые могут быть одинаковыми или различными, имеют значения, указанные выше для R₉, либо (III) двухвалентную группу -CHR₁₂-CHR₁₃-CH₂-, в которой R₁₂ и R₁₃ совместно образуют такую связь, что Z обозначает -СН=СН-СН₂-, или R₁₂ и R₁₃, которые могут быть одинаковыми или различными, имеют значения, указанные выше для R₉,
равно как и к их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основаниям, а также к способу их получения, фармацевтической композиции и лекарственному средству, проявляющим гиполипедимическое и антиатеросклеротическое действие, на их основе. Эти соединения являются ингибиторами холестерил-ацилтрансферазы (АСАТ) и могут быть использованы в медицине. Технический результат - получение новых N-фениламидных и N-пиридиламидных производных, обладающих ценным биологически активном действием. 4 с. и 11 з.п. ф-лы., 9 табл.

Description

Изобретение относится к новым N-фениламидным и N-пиридиламидным производным, к способам получения этих соединений, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве лекарственных средств, в частности при лечении гиперлипемии и атеросклероза.

Известно, что липидные отложения, прежде всего отложения холестерина на стенках сосудов, ответственны за образование атеросклеротических бляшек, которые вызывают различные сердечно-сосудистые заболевания. Если говорить более конкретно, то атеросклеротическая бляшка представляет собой форму атеросклероза, характеризующуюся чрезмерным накоплением липидов, в частности сложных эфиров холестерина, в стенках сосудов. Недавно было установлено, что фермент ацил-СоА-холестерил-ацилтрансфераза (АСАТ), ответственен за этерификацию холестерина. Кроме того, установлена корреляция между повышением активности этого фермента и накоплением сложных эфиров холестерина в стенке сосуда. Известно также, что холестерин, поступающий с пищей в организм, всасывается в свободной форме и затем этерифицируется интестинальной АСАТ для поступления в кровоток в форме липидов очень низкой плотности (ЛОНП) и/или в виде хиломикрон.

Несмотря на то, что были идентифицированы некоторые ингибиторы АСАТ (см. , например, ЕР 295637, ЕР 415413 и ЕР 497201), разработка новых ингибиторов АСАТ с улучшенными терапевтическими свойствами продолжается.

Были предприняты попытки создания ингибирующих АСАТ продуктов, способных предотвращать всасывание в кишечнике холестерина из пищи и из желчи и воздействовать на отложения эфиров холестерина в стенках сосудов.

Этот поиск ингибиторов АСАТ привел к созданию нового семейства N-фениламидных и N-пиридиламидных производных и к обнаружению того факта, что такие продукты по отношению к сосудистой АСАТ проявляют чрезвычайно сильную ингибирующую активность, связанную с интенсивным антигиперлипимическим эффектом у животных различных видов.

Эти свойства соединений по изобретению обусловливают, в частности, возможность их использования прежде всего при лечении гиперлипемии и атеросклероза.

Соединения по изобретению отвечают более конкретно формуле

в которой Х обозначает О, S или СН₂,
R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород, (С₁-С₆)алкил или (С₃-С₈)циклоалкил или R₁ и R₂ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₃-С₈)циклоалкил,
R₃ обозначает (С₆-С₁₂)арил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами Y, которые могут быть одинаковыми или различными, или 5-7-членный гетероарил, содержащий 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из О, S и N, который необязательно замещен одним или несколькими радикалами Y, которые могут быть одинаковыми или различными,
Y обозначает галоген, (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, (С₁-С₆)алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, (С₁-С₆)алкилтиогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, (С₁-С₇)ациламиногруппу, (С₁-С₃)ацилокси, гидроксил, нитро-, циано-, амино-, (С₁-С₆)алкиламино-, ди(С₁-С₆)алкиламино-, пирролидоно-, пиперидино-, морфолино-, (С₁-С₄)алкилсульфониламиногруппу, (С₂-С₅)алкоксикарбонил, карбоксил, (С₂-С₆)алкилкарбонил, карбамоил, (С₂-С₅)алкилкарбамоил, ди(С₂-С₅)алкилкарбамоил или (С₁-С₆)алкилсульфонил,
R₄ и R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают радикал Y или водород,
Аr обозначает одну из следующих групп А, В или С:

Т₁ и Т₂, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают галоген, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилтиогруппу или (С₁-С₆)алкил,
Т обозначает водород или (С₁-С₆)алкил,
T₃ и Т₄, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилтио-, (С₆-С₁₂)арилтиогруппу,
(С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкилкарбонил, (С₆-С₁₂)арилкарбонил или -(CH₂)p-OR, в которой р обозначает 1, 2, 3 или 4, а R обозначает (С₂-С₃)алкил,
R₆ и R₇ каждый обозначают водород или
R₆ и R₇ совместно обозначают связь,
Z обозначает либо
(I) двухвалентную группу -CHR₉-, в которой R₉ обозначает водород или (С₁-С₆)алкил, либо
(II) двухвалентную группу -CHR₁₀-CHR₁₁-, в которой R₁₀ и R₁₁ совместно образуют такую связь, что Z обозначает группу -СН=СН-, или R₁₀ и R₁₁, которые могут быть одинаковыми или различными, имеют значения, указанные выше для R₉, либо
(III) двухвалентную группу -CHR₁₂-CHR₁₃-CH₂-, в которой R₁₂ и R₁₃ совместно образуют такую связь, что Z обозначает -СН=СН-СН₂-, или R₁₂ и R₁₃, которые могут быть одинаковыми или различными, имеют значения, указанные выше для R₉,
равно как и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

Аддитивные соли этих соединений с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями также составляют часть изобретения. Примерами этих солей являются соли, которые образуются с соляной кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, фумаровой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, салициловой кислотой, щавелевой кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, винной кислотой и миндальной кислотой.

В некоторых случаях соединения по изобретению характеризуются наличием одного или нескольких хиральных центров. Следует отметить, что каждый стереоизомер подпадает под объем изобретения.

(С₁-С₆)алкил представляет собой линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода. Следовательно, (С₁-С₆)алкоксигруппа представляет собой группу алкил-O-, а (С₁-С₆)алкилтиогруппа представляет собой группу алкил-S-, алкил которой имеет значения, указанные выше.

Далее, (С₃-С₈)циклоалкил обозначает насыщенный моно- или бициклический углеводородный радикал, включающий 3-8 атомов углерода. Примерами являются циклопропил, циклогексил, циклопентил и циклогептил.

Кроме того, (С₆-С₁₂)арил обозначает моно- или полициклическую ароматическую группу, содержащую 6-12 атомов углерода, такую как фенил, нафтил и антрил. Так, например, (С₆-С₁₂)арилтиогруппа представляет собой радикал (С₆-С₁₂)арил-S-.

В качестве примеров 5-7-членного гетероцикла, включающего 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из О, S и N, можно назвать фуран, тиофен, пиррол, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин и пиразин.

Атомами галогена являются атомы хлора, брома, фтора и иода.

Термином "ацил" обозначают алкилкарбонильный радикал. Так, например, (С₁-С₇)ациламиногруппа представляет собой (С₁-С₇)алкилкарбониламиногруппу, а (С₁-С₃)ацилокси представляет собой (С₁-С₃)алкилкарбонилокси.

Среди этих соединений имеется 6 подгрупп предпочтительных соединений.

Первую подгруппу составляют соединения формулы I, в которой Y обозначает атом галогена, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси или трифторметил.

Вторая подгруппа включает соединения формулы I, в которой
R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород, или R₁ и R₂ совместно с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют (С₃-С₈)циклоалкил,
R₃ обозначает (С₆-С₁₂)арил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами Y, которые могут быть одинаковыми или различными,
Y обозначает галоген,
R₄ и R₅ каждый обозначает водород,
Аr обозначает одну из следующих групп А, В или С:

T₁ и Т₂, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают (С₁-С₆)алкил,
Т обозначает водород или (С₁-С₆)алкил,
Т₃ и Т₄, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси или (С₁-С₆)алкилтиогруппу,
R₆ и R₇ обозначают водород или R₆ и R₇ совместно обозначают связь,
Z обозначает либо
(I) двухвалентную группу -CHR₉-, в которой R₉ обозначает водород или (С₁-С₆)алкил, либо
(II) двухвалентную группу -CHR₁₀-CHR₁₁-, в которой R₁₀ и R₁₁ совместно образуют такую связь, что Z обозначает группу -СН=СН-, или R₁₀ и R₁₁ обозначают водород.

Третью подгруппу составляют соединения формулы I, в которой Z обозначает -CHR₁₂-CHR₁₃-CH₂-, а значения R₁₂ и R₁₃ указаны выше.

Среди соединений первой, второй и третьей подгрупп, которые представлены выше, еще более предпочтительны те, в которых R₁ и R₂ обозначают водород.

Четвертую подгруппу составляют соединения формулы I, у которых Х обозначает О или S, a R₁ и R₂ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₃-С₈)циклоалкил.

Пятая подгруппа предпочтительных соединений включает соединения формулы I, в которой Х обозначает О или S, а Z обозначает группу -СН=СН- или -СН= СНСН₂.

Обычно в предпочтительном варианте Аr обозначает 2,4-диметилтио-6-метил-3-пиридил, 2-метокси-4-гексилтио-3-пиридил или 2,6-диизопропилфенил.

Шестую подгруппу составляют соединения формулы I, в которой Х обозначает СН₂.

Среди этих соединений еще более предпочтительными являются те, у которых Аr обозначает группу В или С. При этом особенно предпочтительными значениями для Аr являются 2,4-диметилтио-6-метил-3-пиридил и 2-метокси-4-гексилтио-3-пиридил.

В соответствии с предпочтительным вариантом выполнения изобретения радикал R₃ предпочтительно представляет собой фенил, который является необязательно замещенным, пиридил или тиенил, каждый из которых является необязательно замещенным, такой как, например, 2-пиридил или 2-тиенил, который необязательно замещен в 5-м положении.

Соединения по изобретению могут быть получены реакцией сочетания кислоты формулы II

которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и Z имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, с ароматическим амином формулы III
Ar-NH₂ (III),
в которой Аr имеет значения, указанные выше.

Этот способ, равно как и предпочтительные варианты осуществления этого способа, которые описаны ниже, составляют объект изобретения.

Реакцию сочетания кислоты формулы II с амином формулы III можно проводить осуществлением простого взаимодействия амина формулы III с активированным производным кислоты формулы II, таким как хлорангидрид, эфир или смешанный ангидрид кислоты.

Кроме того, специалистам в данной области техники известно, что можно проводить аминирование следующих активированных производных кислоты: P_o-CO-SH, P_o-CO-SR, Р_o-COSe-Me, Р_o-СО-В(OR)₂, (P_o-COO)₄Si, Р_о-СО-С(hal)₃ или Р_o-СО-N₃, в которых P_о обозначает

hal обозначает атом галогена, а
R обозначает (С₁-С₆)алкил.

Способы активирования органических кислот в данной области техники известны.

Более того, реакцию сочетания кислоты формулы II с амином III можно проводить с применением любого метода, который применяют в жидкофазном синтезе пептидов. Эти методы описаны, например, в "Methods of Peptide Synthesis", T. Wieland и Н. Determann, Angew. Chem. Interm., издание на англ. яз., 2, 358 (1963).

Так, например, хлорангидриды кислоты формулы II могут быть получены при воздействии SOCl₂, оксалилхлорида, РСl₃ или PCl₅.

Хлорангидрид кислоты можно также получать путем воздействия трифенилфосфина в тетрахлориде углерода на кислоту формулы II.

Для получения бромангидрида кислоты могут быть использованы соответствующие бромированные реагенты, такие как оксалилбромид, РВr₃ и РВr₅.

В качестве примера процесса получения смешанного ангидрида можно упомянуть воздействие бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты на кислоту формулы II. В предпочтительном варианте эту реакцию, как и большинство реакций активирования, проводят в присутствии основания. Таким основанием может служить либо пиридин, либо этилендиамин, либо 4-диметиламинопиридин.

Таким образом, в соответствии с предпочтительным вариантом выполнения изобретения соединения формулы I получают
- осуществлением следующих стадий (I) и (II):
(I) кислоту формулы II обрабатывают оксалилхлоридом в присутствии диметилформамида, а затем
(II) соединение, полученное на стадии (I), вводят во взаимодействие с амином формулы III,
или в другом варианте
- осуществлением следующих стадий (I) и (II):
(I) кислоту формулы II обрабатывают бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислотой в присутствии основания, а затем
(II) соединение, полученное на стадии (I), вводят во взаимодействие с амином формулы III.

Реакцию сочетания кислоты II с амином III можно проводить в соответствии, например, с двумя следующими методами.

Метод А
В соответствии с этим методом перед реакцией сочетания с амином III кислоту формулы II активируют в форме хлорангидрида кислоты.

Реакцию оксалилхлорида с кислотой формулы II проводят в неполярном апротонном растворителе, таком как углеводород, например галоидированный углеводород.

Оксалилхлорид и каталитически эффективное количество диметилформамида вводят в раствор соединения формулы II, температуру которого поддерживают в пределах 15-25^oС, предпочтительно при комнатной температуре. Далее реакционную среду нагревают до температуры в пределах 30-70^oС, например до температуры кипения используемого растворителя. За ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Затем перед добавлением ароматического амина III и основания, такого как пиридин или 4-диметиламинопиридин, растворитель выпаривают и остаток растворяют в неполярном апротонном растворителе, таком как, например, ранее использованный галоидированный водород. Эту реакцию продолжают в течение такого периода времени, длительность которого необходима в условиях температуры в пределах 15-85^oС, предпочтительно при комнатной температуре.

Метод Б
В соответствии с этим методом перед реакцией сочетания с амином III кислоту формулы II активируют в форме смешанного ангидрида. В раствор кислоты формулы II в неполярном апротонном растворителе, таком как галоидированный углеводород, вводят слабое основание, такое как триэтиламин, после чего реакционную среду нагревают до температуры в пределах от -10 до 10^oС, предпочтительно в пределах от 0 до 5^oС. Далее добавляют хлорангидрид бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты. По завершении реакции весь ароматический амин формулы III сразу вводят в реакционную среду, причем температуру этой последней поддерживают в пределах от -10 до 10^oС (предпочтительно в пределах от 0 до 5^oС). После этого основание вводят в реакционную среду небольшими порциями в виде раствора в неполярном апротонном растворителе, таком как галоидированный углеводород.

Далее полученное соединение формулы I выделяют и очищают.

Амины формулы III либо являются непосредственно коммерчески доступными продуктами, либо могут быть легко получены из коммерчески доступных продуктов.

В остальной части описания представлены методы получения соединений формулы II.

Соединения формулы II, в которой Z обозначает группу CHR₉-, могут быть получены в соответствии c реакционной схемой А, приведенной в конце описания.

Осуществление первой стадии позволяет ввести карбоксальдегидную функциональную группу.

Соединение формулы VIII, в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и Х имеют значения, указанные выше, вводят во взаимодействие с оксихлоридом фосфора. В предпочтительном варианте это взаимодействие протекает в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ). Реакционную температуру варьируют в пределах от -20^oС до комнатной температуры. Реакцию предпочтительнее вести при температуре в пределах от 0 до 5^oС, а за ее ходом следить с помощью тонкослойной хроматографии. Получаемый альдегид VII выделяют по обычному методу: разбавлением реакционной смеси ее введением в смесь воды со льдом, нейтрализацией и последующими экстракцией и очисткой.

Следующую стадию восстановления альдегидной функциональной группы до гидроксиметильной функциональной группы осуществляют с применением любого из методов, известных в данной области техники, с тем лишь условием, что реакционные условия должны быть такими, чтобы не вызывать нежелательных побочных реакций. В соответствующих случаях реакционноспособные функциональные группы радикалов R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ защищают.

Среди реагентов, которые с этой целью обычно используют, можно назвать алюмогидрид лития, натрийборoгидрид и натрийцианборoгидрид. Когда применяют натрийборoгидрид, в предпочтительном варианте реакцию проводят в смеси метанол/вода при температуре в пределах от -40 до 0^oС, более предпочтительно в пределах от -25 до -15^oС. В этом случае полученное соединение также выделяют по известному методу.

Далее выделенный таким образом спирт формулы VI превращают в соответствующий алкилхлорид. Это превращение можно осуществлять по любому методу с тем лишь условием, что реакционные условия должны быть такими, чтобы не вызывать нежелательных побочных реакций. В соответствующих случаях реакционноспособные функциональные группы радикалов R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ защищают.

Известный метод состоит в обработке спирта VI тионилхлоридом в инертном растворителе, таком как, например, ароматический углеводород толуольного или бензольного типа, при температуре в пределах от 15 до 30^oС, предпочтительно при комнатной температуре.

Для хлорирования соединения VI могут быть использованы другие реагенты, например, такие как PCl₅, РСl₃ или POCl₃.

Далее хлорированное соединение формулы V обрабатывают цианидом щелочного металла (MCN), таким как цианид натрия, в полярном растворителе, таком как ДМФ. В зависимости от реакционной способности хлорида V реакционную температуру поддерживают в пределах от 0 до 50^oС. Когда MCN представляет собой цианид натрия, обычно приемлема температура в пределах 20-25^oС. Полученное соединение формулы IV выделяют и очищают по известному методу.

Соединение формулы II, в которой R₉ обозначает водород, легко получают из нитрила IV кислотной или основной обработкой. С этой целью могут быть использованы следующие реакционные системы:
NaOH/H₂O₂ или водн. NaOH,
H₂SO₄,
НСООН/НВr или НСl,
АсОН/ВF₃,
AcOH/HCl.

Так, например, нитрил IV можно гидролизовать с использованием смеси AcOH/HCl в соотношении от 40/60 до 60/40, причем вполне приемлемой является смесь в соотношении 1/1. В этом случае в предпочтительном варианте смесь AcOH/HCl выполняет функции растворителя, причем температура важного значения не имеет и составляет от 0 до 50^oС, предпочтительно от 15 до 25^oС.

Для получения соединений формулы I, в которой R9 обозначает (С₁-С₆)алкил, соответствующее соединение формулы II, в которой R₉ обозначает водород, обрабатывают алкилгалогенидом формулы R₉-X, в которой Х обозначает атом галогена, группу (С₁-С₆)алкилсульфонилокси или (С₆-С₁₀)арилсульфонилокси, необязательно замещенную (С₁-С₆)алкилом, a R₉ обозначает (С₁-С₆)алкил, в присутствии сильного основания, способного удалять атом водорода в α-положении относительно положения карбоксильной функциональной группы в соединении формулы II (R₉ обозначает Н). Таким основанием является, например, диизопропиламид лития (ДАЛ).

В соответствии с предпочтительным вариантом ДАЛ получают in situ из н-бутиллития и диизопропиламина при температуре в пределах от -15 до 5^oС, предпочтительно при примерно 0^oС. Растворитель, используемый для получения ДАЛ, представляет собой полярный апротонный растворитель, такой как тетрагидрофуран. Далее в реакционную смесь вводят галогенид R₉-X и соединение формулы II. Температура реакции составляет, например, от 15 до 35^oС, предпочтительно от 20 до 25^oС.

Когда соединение формулы I представляет собой такое соединение, у которого Z обозначает группу -CHR₁₀-CHR₁₁-, его можно получать в соответствии с реакционной схемой Б, приведенной в конце описания.

Введение атома брома в соединение формулы VIII осуществляют воздействием N-бромсукцинимида (N-БС) на соединение формулы VIII, растворенное в полярном протонном растворителе, таком как диметилформамид, в отсутствие влаги. Реакцию проводят, например, при комнатной температуре. Тем не менее в зависимости от реакционной способности соединения формулы VIII температуру реакции можно варьировать в пределах от 10 до 35^oС.

Следующая стадия состоит в превращении полученного бромированного производного формулы IX в соединение формулы X. Для этого алкилакрилат формулы H₂C=CH-COOR, в которой R обозначает (С₁-С₆)алкил, вводят во взаимодействие с бромированным производным IX в присутствии ацетата палладия, фосфина и основания. Реакцию целесообразно проводить в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид.

В качестве основания можно использовать триэтиламин, пиридин или 4-диметиламинопиридин, предпочтительно триэтиламин.

Фосфин отвечает, например, формуле PAr'₃, в которой Аr' в предпочтительном варианте обозначает (C₆-С₁₂)арил, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкилом. РАr'₃ представляет собой, например, трифенилфосфин или тритолилфосфин.

Для эффективного протекания реакции вначале вводят в контакт между собой соединение формулы IX, растворенное в ДМФ, основание, фосфин и ацетат палладия, а затем в реакционную смесь добавляют акрилат формулы CH₂=CH-COOR.

Получаемый сложный эфир формулы Х выделяют обычным путем, после чего омыляют по известному методу с получением соединения формулы II, в которой R₁₀ и R₁₁ совместно образуют связь.

Использование этого соединения в качестве исходного материала позволяет легко получать все соединения формулы II, в которой Z обозначает -CHR₉-CHR₁₀-.

Так, например, полученную по вышеописанной методике кислоту формулы II

подвергают каталитической гидрогенизации. Соответствующее регулирование гидрогенизационных условий позволяет получать либо соединение формулы II, в которой каждый из R₆, R₇, R₁₀ и R₁₁ обозначает атом водорода, либо соединение формулы II, в которой R₆ и R₇ совместно образуют связь, а каждый из R₁₀ и R₁₁ обозначает атом водорода.

Соединения формулы II, в которой Z обозначает CHR₁₂-CHR₁₃-CH₂-, может быть получено по реакции Виттига с использованием в качестве исходного материала альдегида формулы VII (схема А). Возможно, например, использование системы реагентов, включающей (I) фосфонийгалогенид формулы ROOC-CH₂-CH₂-P⁺A³•hal^-, в которой R обозначает водород или (С₁-С₆)алкил, hal обозначает атом галогена, а значения А выбирают из (С₆-С₁₂)арила, необязательно замещенного (С₁-С₆)алкилом, и (II) основание, такое как трет-бутоксид щелочного металла (tBuOK), гидрид щелочного металла (NaH) или алкиллитий (C₄H₉Li). Эту реакцию можно успешно проводить в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, при температуре в пределах от 0 до 30^oС.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение формулы I в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

В качестве носителей могут быть использованы, например, наполнители, разбавители, связующие вещества, смачивающие агенты, разрыхлители, поверхностно-активные вещества и смазочные вещества. Фармацевтической композиции можно придать форму любого необходимого препарата в дозах на один прием, включая таблетки, пилюли, порошки, жидкости, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории, препараты для инъекций (растворы и суспензии) и т.п.

Для приготовления таблеток можно использовать носители, известные в данной области техники, например наполнители, такие как лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза, кремниевая кислота и т.п., связующие вещества, такие как вода, этанол, пропанол, простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, фосфат калия, поливинилпирролидон и т.п., разрыхлители, такие как высушенный крахмал, альгинат натрия, порошкообразный агар, порошок ламинарии, бикарбонат натрия, карбонат кальция, эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал, лактоза и т.п., ингибиторы разрыхления, такие как рафинированный сахар, стеарин, масло какао, гидрогенизованные масла и т.п., ускорители всасывания, такие как четвертичное аммониевое основание, лаурилсульфат натрия и т.п., смачивающие агенты, такие как глицерин, крахмал и т.п., агенты, способствующие адсорбции, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит, коллоидная кремниевая кислота и т.п., смазочные вещества, такие как очищенный тальк, соли стеариновой кислоты, порошкообразная борная кислота, полиэтиленгликоль и т. п.

В случае изготовления таблеток на эти последние можно, кроме того, наносить покрытия с использованием обычного материала для покрытий, что позволяет таким образом перерабатывать их в таблетки, покрытые сахаром, таблетки, покрытые желатиновой пленкой, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, таблетки с пленочными покрытиями, таблетки с двухслойным или многослойным покрытием.

Для приготовления пилюль можно применять, например, известные носители, которые обычно используют в данной области техники, такие как наполнители, в частности глюкозу, лактозу, крахмал, масло какао, гидрогенизованные растительные масла, каолин, тальк и т.п., связующие вещества, такие как порошкообразная аравийская камедь, порошкообразная трагакантовая камедь, желатин, этанол и т.п., и разрыхлители, такие как порошок ламинарии, агар и т.п.

Для изготовления суппозиториев можно применять известные носители, которые широко используют в данной области техники, например полиэтиленгликоли, масло какао, высшие спирты, эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды и т.п.

При приготовлении препаратов для инъекций растворы и суспензии стерилизуют и в предпочтительном варианте им придают изотоничность относительно крови. Для приготовления препаратов для инъекций также можно применять носители, которые обычно используют в данной области техники, например воду, этиловый спирт, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт, эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана и т. п. В этом случае для придания раствору изотоничности в целевые фармацевтические препараты можно добавлять соответствующие количества хлорида натрия, глюкозы или глицерина. Более того, когда это целесообразно, в целевые фармацевтические препараты можно добавлять растворяющие агенты, буферные растворы, анальгетические вещества, которые обычно используют, а также красящие вещества, консерванты, отдушки, добавки, улучшающие вкусовые ощущения, подслащивающие вещества и другие лекарственные средства.

Было установлено, что соединения по изобретению являются эффективными ингибиторами ацил-кофермента А. Они могут быть использованы при лечении или профилактике гиперхолестеринемии, атероматозного атеросклероза, а также способны предупреждать возможные ишемические поражения, такие как, например, инфаркт миокарда или цереброваскулярные болезни.

Фармакологические свойства соединений по изобретению были подтверждены следующими тестами.

Тест А. Определение in vitro ингибирования печеночной АКАТ у крыс
Самцов крыс линии Wistar весом 220-250 г умерщвляли переломом шейных позвонков, извлекали печень и гомогенизировали ультрацентрифугированием для приготовления микросомальной фракции. Эти микросомы инкубировали с ¹⁴С-олеил-коферментом А по методу, описанному у P.J. Gillies и др. в Exp. and Mol. Pathol. , 1986, 44, 329-339; липиды экстрагировали из инкубата смесью метанол/хлороформ и с помощью тонкослойной хроматографии выделяли ¹⁴C-олеилхолестерин; данные этого последнего отражали активность АСАТ. Результаты выражали в виде ингибирующей концентрации ИК₅₀, являющейся концентрацией соединения, ингибирующего активность АСАТ на 50%.

Так, например, значения ИК₅₀ для соединений 1, 4 и 6 были равны соответственно 94х10^-9, 74х10^-9 и 31х10^-9 моль/л.

Тест Б. Определение всасывания холестерина в кишечнике крыс
Самцам крыс линии Wistar весом 230-250 г, голодавшим в течение 24 ч, одновременно вводили тестируемое соединение перорально и тритон WR 1339 внутривенно, через 1 ч им вновь перорально вводили ³Н-холестерин, а через 3 ч у них отбирали по 1 мл крови из ретроорбитального синуса; используя 0,1 мл сыворотки, определяли радиоактивность крови, и этот показатель характеризовал всасывание ³Н-холестерина. Результаты выражали в виде эффективной дозы ЭД₅₀ (в миллиграммах на килограмм веса животного), которая характеризовала количество соединения, ингибирующее всасывание холестерина в кишечнике на 50%.

Так, например, значения ЭД₅₀ для соединений 1, 4 и 6 были равны соответственно 0,005, 0,038 и 0,023 мг/кг.

Тест В. Модель гиперхолестеролемии
Предлагаемые по п.1 формулы изобретения соединения испытывали пероральным введением с использованием для животных диеты, обогащенной холестерином.

В частности, самцов крыс линии Wistar кормили в течение 8 дней пищей, обогащенной до 2,5% холестерином, и давали им в течение 2 дней соединение 1. При дозе 0,78 мг/кг общее содержание холестерина снижалось на 50%. Эффект проявлялся главным образом на липидах очень низкой плотности (ЛОНП).

Так, например, кроликов кормили в течение 15 дней пищей, обогащенной до 0,5% холестерином, и одновремено им давали соединение 1. При дозе 0,1 мг/кг
общее содержание холестерина снижалось на 70%. Эффект проявлялся главным образом на липидах очень низкой плотности (ЛОНП).

Ниже предпочтительные варианты осуществления изобретения проиллюстрированы на примерах.

I. Получение ароматических аминов формулы III
Когда Аr обозначает 2-(С₁-С₆)алкокси-4-н-гексилтио-3-пиридил, реакции проводят, например, в соответствии со схемой В, приведенной в конце описания.

Стадия 1
трет-Бутил(2-метокси-3-пиридил)карбамат
В 100-миллилитровый реактор, защищенный от влаги, в атмосфере азота загружают 3,72 г (30 ммолей) 2-метокси-3-пиридиламина в виде раствора в 30 мл тетрагидрофурана, а затем по каплям при комнатной температуре добавляют 60 мл (60 ммолей) бис(триметилсилил)амида натрия в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране.

После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 20 мин в эту реакционную смесь, которую выдерживают при комнатной температуре, по каплям добавляют 6,54 г (30 ммолей) ди-трет-бутилкарбоната.

После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч тетрагидрофуран выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, 0,1 М соляной кислотой, а затем водой до тех пор, пока значение рН промывных жидкостей не установится на 7. После сушки органической фазы над сульфатом натрия и выпаривания растворителя получают вещество в виде черного масла, которое хроматографируют на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан в соотношении 1/3). После выпаривания растворителя в виде окрашенного в янтарный цвет масла получают 6,1 г вещества, т.е., другими словами, выход составляет 90,2%.

ТСХ (силикагель "Kieselgel 60" фирмы Merck; AcOEt/гексан в соотношении 1/2): Rf=0,4.

ИК-спектр: υ NH=3425, СО=1731 см^-1.

ЯМР-спектр (СDС1₃): 1,5 (s, 9H), 3,95 (s, 3Н), 6,8 (dd, 1H, J=5 Гц, J= 7,8 Гц), 6,9 (s, 1H), 7,7 (dd, 1H, J=5 Гц, J=1,6 Гц), 8,2 (d, 1H, J=7,8 Гц).

Стадия 2
трет-Бутил(4-н-гексилтио-2-метокси-3-пиридил)карбамат
В реактор, защищенный от влаги, в атмосфере азота загружают 4,48 г (20 ммолей) соединения, полученного на предыдущей стадии, в виде раствора в 100 мл диэтилового эфира и 9,05 мл (60 ммолей) тетраметилэтилендиамина.

После охлаждения раствора до -70^oС по каплям добавляют 37,5 мл (60 ммолей) 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. Реакционную смесь перемешивают при -10^oС в течение 2 ч, а затем при -70^oС по каплям добавляют 14,1 г (60 ммолей) дигексилсульфида.

После перемешивания раствора в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь растворяют в воде и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают 0,1 М соляной кислотой, а затем водой до тех пор, пока значение рН промывных жидкостей не установится на 7, и в завершение сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя в виде масла получают вещество, которое хроматографируют на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан в соотношении 1/5). После выпаривания растворителя получают 5,6 г вещества в виде масла, которое кристаллизуется, т.е., другими словами, выход составляет 82,3%. Его температура плавления находится в пределах 72-74^oС.

ТСХ (силикагель "Kieselgel 60" фирмы Merck; AcOEt/гексан в соотношении 1/3): Rf=0,3.

ИК-спектр: υ NH=3171, СО=1720 см^-1.

ЯМР-спектр (CDC₃): 0,85 (t, 3H), 1,3 (m, 4H), 1,45 (m, 11H), 1,7-1,8 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 4,25 (s, 3H), 6,7 (d, 1H, J=6,8 Гц), 7,85 (d, 1H, J=6,8 Гц).

Стадия 3
4-н-Гексилтио-2-метокси-3-аминопиридин
В 500-миллилитровом реакторе при интенсивном перемешивании смешивают 5,6 г (16,45 ммоля) соединения, полученного на предыдущей стадии, в виде раствора в 140 мл этилацетата и 140 мл 4 М раствора соляной кислоты.

Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 12 ч. Далее эту реакционную смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия (до тех пор, пока значение рН промывных жидкостей не установится на 7), затем органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом натрия, после чего упаривают. Получаемое в виде масла вещество хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан). После выпаривания растворителя в виде масла получают 3,63 г вещества, т.е., другими словами, выход составляет 91,8%.

ТСХ (силикагель "Kieselgel 60" фирмы Merck; AcOEt/гексан в соотношении 1/3): Rf=0,6.

ЯМР-спектр (CDCl₃): 0,85 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 4H), 1,3-1,4 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (s, 2H), 6,7 (d, 1H, J=6,7 Гц), 7,4 (d, 1H, J=6,7 Гц).

II. Получение карбоновых кислот формулы II, в которой Z обозначает -CHR₁₀-CHR₁₁.

1. 3-{Спиро{циклопентан-1,2'-[4'-(4'-фторфенил)-2'Н-3'-бензопиранил]}} пропановая кислота.

Стадия 1
Спиро[циклопентан-1,2'-[3'-бром-4'-(4'-фторфенил)-2'Н-бензопиран]}
В реактор, защищенный от влаги, загружают 43,4 г (0,3 моля) N-бромсукцинимида в виде раствора в 500 мл диметилформамида. В этот раствор, выдерживаемый при комнатной температуре, по каплям добавляют раствор 70,1 г (0,25 моля) спиро{ циклопентан-1,2'-[4'-(4-фторфенил)-2'Н-бензопирана]} в 1 л диметилформамида. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем выливают в 3 л охлажденной льдом воды. Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Далее органический раствор промывают водой (до тех пор, пока значение рН промывных жидкостей не установится на 7) и затем сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученное твердое вещество диспергируют в 100 мл этанола, выдерживают при -20^oС в течение 12 ч, а затем дренируют жидкость и сушат. Таким путем получают 68,7 г целевого продукта, т. е., другими словами, выход составляет 76,5%. Температура плавления этого продукта находится в пределах 107-109^oС (этанол).

ТСХ (силикагель "Kieselgel 60" фирмы Merck; AcOEt/гексан в соотношении 2/100): Rf=0,7.

Стадия 2
Этил-3-{ спиро{циклопентан-1,2'-[4'-(4-фторфенил)-2'Н-3'-бензопиранил]}} проп-2-еноат
В реактор, защищенный от влаги, загружают 14,1 г (39,25 ммоля) соединения, полученного на предыдущей стадии, в виде его раствора в 40 мл диметилформамида. В этот раствор, выдерживаемый при комнатной температуре, по каплям добавляют раствор 90 мл триэтиламина в 90 мл диметилформамида и затем в реакционную смесь последовательно вводят следующие реагенты: 0,72 г (2,3 ммоля) три(2-толил)фосфина, 0,18 г (0,79 ммоля) ацетата палладия, после чего при комнатной температуре по каплям добавляют 19,55 мл (180,5 ммоля) этилакрилата.

Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (при 95^oС) в течение 2 ч. Далее реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, после чего подкисляют концентрированным раствором соляной кислоты до значения рН, равного 1. Полученный осадок экстрагируют метиленхлоридом с последующими промывкой органического раствора водой (до тех пор, пока значение рН промывных жидкостей не установится на 7), сушкой над сульфатом натрия и упариванием.

В завершение полученное твердое вещество диспергируют в 100 мл этанола и затем дренируют жидкость. Таким путем получают 10,5 г целевого продукта, т. е. , другими словами, выход составляет 70,8%. Температура плавления полученного соединения находится в пределах 138-140^oС.

ТСХ (силикагель "Kieselgel 60" фирмы Merck; AcOEt/гексан в соотношении 5/95): Rf=0,3.

ИК-спектр: υ СО=1715 см^-1.

Стадия 3
3-{ Cпиро{ циклопентан-1,2'-[4'-(4-фторфенил)-2'Н-3'-бензопиранил] } } проп-2-еновая кислота
18,92 г (50 ммолей) соединения, полученного на предыдущей стадии, выливают в 700 мл этанола. В этот раствор добавляют 75 мл (75 ммолей) 1 н. гидроксида натрия. Далее реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 40 мин. После упаривания полученное твердое вещество диспергируют в диэтиловом эфире и жидкость дренируют. Твердый материал вновь растворяют в воде и нерастворимую фракцию отфильтровывают. Водную фазу подкисляют соляной кислотой до значения рН, равного 1, а затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой (до тех пор, пока значение рН промывных жидкостей не установится на 7), сушат и упаривают. Полученное твердое вещество диспергируют в пентане и жидкость дренируют. Таким путем получают 17,5 г целевого продукта, т.е., другими словами, выход составляет 100%. Температура плавления этого продукта находится в пределах 172-174^oС.

ТСХ (силикагель "Kieselgel 60" фирмы Merck; AcOEt/гексан в соотношении 1/1): Rf=0,46.

ИК-спектр: υ СО=1682 см^-1.

ЯМР-спектр (СDСl₃): 1,5-2,5 (m, 8Н), 5,5-5,8 (d, 1H), 6,5-7,5 (m, 9H), 10 (s, 1 H).

Данные элементного анализа: С₂₂H₁₉FO₃, 0,25 моля Н₂О, Mw=354,87.

Вычислено, %: C 74,39; H 5,49; N 5,35.

Найдено, %: C 74,65; H 5,58; N 5,39.

Стадия 4
3-{Спиро{циклопентан-1,2'-[4'-(4-фторфенил)-2'Н-3'-бензопиранил]}}пропановая кислота
В автоклаве под давлением водорода 100 бар при 60^oС в течение 2 ч 30 мин выдерживают с перемешиванием раствор, включающий 7 г (20 ммолей) кислоты, полученной на предыдущей стадии, 170 мл тетрагидрофурана и 5 г никеля Ренея. После отфильтровывания катализатора и выпаривания растворителя твердый остаток диспергируют в гексане и дренируют жидкость. Температура плавления полученного соединения составляет 177^oС.

ТСХ (силикагель "Kieselgel 60" фирмы Merck; AcOEt/гексан в соотношении 1/1): Rf=0,60.

ИК-спектр: υ CO=1706 см^-1.

2. Другие кислоты формулы II, в которой Z обозначает -CHR₁₀-CHR₁₁-, и их соответствующие предшествующие эфиры.

По методу, который описан выше (в разделе II.1) для 3-{спиро{циклопентан-1,2'-[4'-(4'-фторфенил)-2'Н-3'-бензопиранил] } } пропановой кислоты, получали кислоты формулы II, приведенные в таблице 1.

В таблице 1 слово "связь" означает, что R₁₀ и R₁₁ совместно образуют связь, a 4-F-C₆H₄ представляет собой радикал формулы

В таблицу 2 сведены промежуточные бромиды, из которых получают соединения, представленные в таблице 1.

III. Получение карбоновых кислот формулы II, в которой Z обозначает -CHR₉-.

1. 2-(4-Фенил-2Н-3-бензо[b]пиранил)уксусная кислота.

Стадия 1
4-Фенил-2Н-3-бензо[b]пиранилкарбоновый альдегид
3,13 л (40,7 моля) диметилформамида в атмосфере аргона загружают в 6-литровый реактор, который защищают от влаги. В содержимое реактора, которое выдерживают при температуре в пределах 0-5^oС, по каплям вводят 748 мл (8,14 моля) оксихлорида фосфора. Реакционную смесь при 5^oС перемешивают в течение 20 мин, а затем в этот раствор добавляют 175,28 г (0,814 моля) 4-фенил-2Н-3-бензо[b]пирана, растворенного в 246 мл диметилформамида. При комнатной температуре раствор перемешивают в течение 48 ч. Затем реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, нейтрализуют концентрированным раствором гидроксида натрия, значение рН которого превышает 10, и при комнатной температуре перемешивают в течение 1 ч. После этого реакционную смесь три раза экстрагируют диэтиловым эфиром.

Далее органический раствор промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После упаривания продукт получают в виде масла, которое диспергируют в 200 мл гептана. Этот раствор оставляют стоять на 1 ч при -20^oС, а затем образующееся твердое вещество отфильтровывают и сушат. Таким путем получают 144,5 г целевого продукта, т.е., другими словами, выход составляет 75,1%. Температура плавления этого соединения находится в пределах 78-80^oС.

ТСХ (силикагель "Kieselgel 60" фирмы Merck; СН₂С₂l/гексан в соотношении 1/1): Rf=0,5.

ЯМР-спектр (СОСl₃): 5,15 (s, 2Н), 6,9-7,5 (m, 9H), 9,45 (s, 1H).

ИК-спектр: υ CO=1660 см^-1.

Стадия 2
(4-Фенил-2Н-3-бензо[b]пиранил)метанол
В 20-литровый реактор, в котором поддерживают атмосферу азота, загружают 302,6 г (1,28 моля) соединения, полученного на предыдущей стадии, в виде раствора в смеси 7,7 л метанола и 260 мл воды. В этот раствор, который выдерживают при комнатной температуре, небольшими порциями добавляют 53,3 г (1,4088 моля) борогидрида натрия. По завершении добавления реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. После выпаривания растворителя остаток растворяют в диэтиловом эфире и органический раствор промывают водой до тех пор, пока значение рН промывных жидкостей не установится на 7. После выпаривания растворителя продукт получают в виде масла, которое кристаллизуют из 200 мл пентана. По прошествии 2 ч выдержки при -20^oС жидкость из твердого продукта дренируют. Таким путем получают 269,3 г целевого продукта, т.е., другими словами, выход составляет 88,3%. Температура плавления этого соединения находится в пределах 67-68^oС.

ТСХ (силикагель "Kieselgel 60" фирмы Merck; AcOEt/гексан в соотношении 1/1): Rf=0,5.

ИК-спектр: υ CO=3356 см^-1.

Стадия 3
3-(Хлорметил)-4-фенил-2Н-3-бензо[b]пиран
В 6-литровый реактор, в котором поддерживают азотную атмосферу и который защищают от влаги, загружают 269,3 г (1,13 моля) соединения, полученного на предыдущей стадии, в виде раствора в 2,7 л толуола. В этот раствор, выдерживаемый при комнатной температуре, по каплям добавляют 165 мл (2,16 моля) тионилхлорида. Реакционная смесь постепенно приобретает темно-красную окраску. По завершении добавления реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. После выпаривания растворителя остаток растворяют в диэтиловом эфире. Органический раствор промывают водой до тех пор, пока значение рН промывных жидкостей не установится на 7, а затем сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя в виде масла получают 291,2 г продукта, т.е., другими словами, выход составляет 100%.

Стадия 4
2-(4-Фенил-2Н-3-бензо[b]пиранил)ацетонитрил
В 6-литровый реактор, в котором поддерживают атмосферу азота и который защищают от влаги, загружают 58,2 г (1,186 моля) цианида натрия в виде суспензии в 1,36 л диметилсульфоксида. В этот раствор, выдерживаемый при комнатной температуре, по каплям добавляют 291,2 г (1,13 моля) соединения, полученного на предыдущей стадии, в виде раствора в 1,2 л диметилсульфоксида. По завершении добавления реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч. Раствор выливают в смесь воды со льдом. Образующийся осадок три раза экстрагируют метиленхлоридом. Раствор промывают водой и затем сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя в виде масла получают 262 г вещества. Это масло растворяют в смеси метиленхлорид/гептан в соотношении 1/1 и хроматографируют на силикагеле. После выпаривания растворителя в виде масла получают 196,7 г продукта, т.е., другими словами, выход составляет 70,5%.

ТСХ (силикагель "Kieselgel 60" фирмы Merck; AcOEt/гексан в соотношении 1/3): Rf=0,63.

ИК-спектр: υ СО=2247 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃): 3,1 (s, 2Н), 5,0 (s, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,15-7,3 (m, 3H), 7,4-7,6 (m, 3H).

Стадия 5
2-(4-Фенил-2Н-3-бензо[b]пиранил)уксусная кислота
В 2-литровом реакторе в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником 56,7 г (0,229 моля) соединения, полученного на предыдущей стадии, в виде раствора в смеси 300 мл уксусной кислоты с 300 мл концентрированного раствора соляной кислоты. После охлаждения и выстаивания в течение 12 ч при комнатной температуре образуется осадок. После дренирования жидкости и промывки водой осадок солюбилизируют в метиленхлориде. Органическую фазу промывают водой (до тех пор, пока значение рН промывных жидкостей не установится на 7), сушат над сульфатом натрия и упаривают. Полученный твердый продукт диспергируют в пентане, а затем дренируют жидкость. Таким путем получают 54 г целевого продукта, т.е., другими словами, выход составляет 88%. Температура плавления этого соединения находится в пределах 147-149^oС.

ИК-спектр: υ CN=1721 см^-1.

ЯМР-спектр (СDСl₃): 3,1 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,6-7,3 (m, 10Н).

2. Другие соединения формулы II, в которой Z обозначает -CHR₉-.

По методу, который описан выше для 2-(4-фенил-2Н-3-бензо[b] пиранил)уксусной кислоты, получают соединения, сведенные в таблицу 3.

Эти соединения получали с использованием промежуточных продуктов, представленных в таблицах 4-7.

Более конкретно эти соединения получали из соответствующих реагентов по такому же методу, как на стадии 1 вышеприведенного раздела III.1.

Более конкретно эти соединения получали из соответствующих реагентов по такому же методу, как на стадии 2 вышеприведенного раздела III.1.

Более конкретно эти соединения получали из соответствующих реагентов по такому же методу, как на стадии 3 вышеприведенного раздела III.1.

Более конкретно эти соединения получали из соответствующих реагентов по такому же методу, как на стадии 4 вышеприведенного раздела III.1.

ПРИМЕР 1
N-(2,4-Диметилтио-6-метил-3-пиридил)-2-(4-фенил-2Н-3-бензо[b] пиранил)ацетамид
В 2-литровый реактор, защищенный от влаги, загружают 45 г (0,169 моля) 2-(4-фенил-2Н-3-бензо[b] пиранил)уксусной кислоты и 23,5 мл (0,169 моля) триэтиламина в виде раствора в 338 мл метиленхлорида. В этот раствор, который выдерживают при температуре в пределах 0-5^oС, небольшими порциями вводят 43,02 г (0,169 моля) хлорангидрида бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты с последующим перемешиванием реакционной смеси в течение 1 ч. Далее одной порцией добавляют 33,84 г (0,169 моля) 2,4-диметилтио-6-метил-3-пиридиламина. Затем в этот раствор, который выдерживают при температуре в пределах 0-5^oС, по каплям в течение одного часа заливают 23,5 мл (0,169 моля) раствора триэтиламина в 68 мл метиленхлорида. Реакционную смесь постепенно солюбилизируют и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. После добавления воды и метиленхлорида осадок отфильтровывают и отбрасывают. Отстаиванием реакционной смеси дают возможность разделиться, а затем органическую фазу промывают водой, после чего раствором соляной кислоты и наконец водой до тех пор, пока значение рН промывных жидкостей не установится на 7. После сушки над сульфатом натрия органическую фазу упаривают. Полученное твердое вещество в течение 30 мин диспергируют в 300 мл этанола, а затем жидкость дренируют. Таким путем получают 52 г (в мокром состоянии) целевого продукта. Далее этот продукт перекристаллизовывают из 4,5 л этанола и в течение 12 ч выдерживают при -20^oС. После дренирования жидкости полученный твердый продукт сушат в вентилируемом сушильном шкафу в течение 2 ч 30 мин при 50-55^oС и затем в течение 20 ч при 95^oС. Таким образом получают 30,5 г целевого соединения, т.е., другими словами, выход составляет 40,2%. Температура плавления этого соединения находится в пределах 201-203^oС.

ТСХ (силикагель "Kieselgel 60" фирмы Merck; AcOEt/гексан в соотношении 1/1): Rf=0,51.

ИК-спектр: υ NH=3198, СО=1661 см^-1.

ЯМР-спектр (CDCl₃): 2,3 (sd, 3Н), 2,4 (s, 3Н), 2,8-3,1 (sd, 2H), 4,8-5,0 (sd, 2H), 6,2-7,4 (m, 11H).

Данные элементного анализа: C₂₅H₂₄N₂O₂S₂, Mw=448,5.

Вычислено, %: C 66,94; H 5,39; N 6,25; S 14,29.

Найдено, %: C 66,65; H 5,34; N 6,23; S 14,07.

ПРИМЕР 2
N-(2,4-Диметилтио-6-метил-3-пиридил)-3-(4-фенил-2Н-3-бензо[b] пиранил)проп-2-енамид
В 250-миллилитровый реактор, защищенный от влаги, загружают 1 г (3,59 ммоля) 3-(4-фенил-2Н-3-бензо[b]пиранил)проп-2-еновой кислоты в виде раствора в 30 мл метиленхлорида и добавляют в реактор каплю диметилформамида. В этот раствор, который выдерживают при комнатной температуре, по каплям заливают 0,39 мл (3,76 ммоля) оксалилхлорида. Далее реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После выпаривания растворителя реакционную смесь растворяют в 20 мл метиленхлорида. Далее этот раствор выливают в смесь, которую выдерживают при температуре в пределах 0-5^oС и которая включает 0,75 г (3,76 ммоля) 2,4-диметилтио-6-метил-3-пиридиламина, 2,2 мл пиридина и 30 мл метиленхлорида. Образующуюся реакционную смесь при комнатной температуре перемешивают в течение 12 ч. После добавления воды и последующего отстаивания органическую фазу отделяют, промывают 2 н. раствором соляной кислоты, а затем водой до тех пор, пока значение рН промывных жидкостей не установится на 7. После сушки над сульфатом натрия органическую фазу упаривают. Полученное твердое вещество диспергируют в 10 мл гексана и жидкость дренируют. Таким путем получают 1,1 г целевого продукта в сыром состоянии. Этот продукт перекристаллизовывают из 140 мл этанола (в течение 12 ч выдерживают при -20^oС), после чего жидкость дренируют и продукт сушат. В результате получают 0,77 г целевого соединения, т.е., другими словами, выход составляет 46,7%. Температура плавления этого соединения находится в пределах 225-227^oС.

ТСХ (силикагель "Kieselgel 60" фирмы Merck; AcOEt/гексан в соотношении 1/1): Rf=0,59.

ИК-спектр: υ NH=3253, СО=1652 см^-1 .

ЯМР-спектр (CDCl₃): 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3Н), 2,45 (s, 3H), 4,7 (s, 1H), 5,0 (s, 1H), 5,9-5,95 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,62-6,80 (m, 2H), 6,84-6,87 (d, 1H), 7,05-7,17 (m, 3Н), 7,3-7,4 (m, 4H).

Данные элементного анализа: C₂₆H₂₄N₂O₂S₂, Mw=460,62.

Вычислено, %: C 67,80; H 5,25; N 6,08; S 13,92;
Найдено, %: C 67,54; H 5,25; N 6,15; S 14,15.

С использованием соответствующих реагентов в соответствии с методом, описанным в примере 1, получали соединения из представленных ниже примеров 3-5.

Что касается соединений из представленных ниже примеров 6-15, то их получали с использованием соответствующих реагентов по методу, описанному в примере 2.

Эти соединения сведены в таблицы 8 и 9, в которых слово "связь" означает, что R₆ и R₇ соответственно R₁₀ и R₁₁ совместно образуют связь.

ПРИМЕР 16
2-(4-Фенил-2Н-3-бензо[b]пиранил)гексановая кислота
В 250-миллилитровый реактор, защищенный от влаги, загружают 3,1 мл (22 ммоля) диизопропиламина в виде раствора в 20 мл тетрагидрофурана, а затем в этот раствор, выдерживаемый при 0^oС, по каплям добавляют 13,75 мл (22 ммоля) 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. После перемешивания реакционной смеси при 0^oС в течение 15 мин в этот раствор, выдерживаемый при 0^oС, по каплям добавляют 2,66 г (10 ммолей) 2-(4-фенил-2Н-3-бензо[b]пиранил)уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 0^oС в течение 2 ч, после чего в этот раствор, выдерживаемый при температуре 0^oС, выливают 1,18 мл (11 ммолей) 1-бромбутана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. После добавления воды и 2 М соляной кислоты реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. После промывки водой органическую фазу сушат, а затем упаривают. Полученный в виде масла продукт хроматографируют на силикагеле (элюент: метиленхлорид). После выпаривания растворителя полученные кристаллы диспергируют в пентане, а затем жидкость дренируют. Таким путем получают 1,7 г целевого соединения, т.е., другими словами, выход составляет 52,8%. Температура плавления этого соединения находится в пределах 117-119^oС.

ТС (силикагель "Kieselgel 60" фирмы Merck; AcOEt/гексан в соотношении 1/1): Rf=0,5.

ИК-спектр: υ CO=1697 см^-1 .

ПРИМЕР 17
N-(2,4-Диметилтио-6-метил-3-пиридил)-4-(4-фенил-2Н-3-бензо[b] пиранил)бут-3-енамид
Стадия 1
4-(4-Фенил-2Н-3-бензо[b]пиранил)бут-3-ен-1-овая кислота
В реактор, защищенный от влаги, загружают 1,9 г (0,008 моля) 4-фенил-2Н-3-бензо[b] пиранилкарбоксальдегида и 3,5 г (0,0084 моля) 1-карбоксипропилфосфонийбромида в виде суспензии в 20 мл тетрагидрофурана. В эту суспензию в течение 1 ч при 0^oС добавляют раствор 1,9 г (0,0176 моля) трет-бутоксида калия в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь в течение 30 мин перемешивают при температуре в пределах 0-5^oС, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Далее реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом с последующей экстракцией диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой (при рН 2). После экстракции водной фазы этилацетатом органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. В результате получают 2 г твердого вещества, которое растворяют в смеси метиленхлорид/этилацетат в соотношении 9/1 и хроматографируют на силикагеле. После выпаривания растворителя получают 0,7 г твердого вещества, т.е., другими словами, выход составляет 29,9%.

Тонкослойная хроматография (силикагель "Kieselgel 60" фирмы Merck; AcOEt/CH₂Cl₂/MeOH в соотношении 45/45/10): Rf=0,65.

ИК-спектр: γ СО₂Н=1718 см^-1.

Стадия 2
N-(2,4-Диметилтио-6-метил-3-пиридил)-4-(4-фенил-2Н-3-бензо[b] пиранил)бут-3-енамид получают в условиях, указанных в примере 1, с использованием 4-(4-фенил-2Н-3-бензо[b] пиранил)бут-3-ен-1-овой кислоты и 2,4-диметилтио-6-метил-3-пиридиламина, t_пл 204-206^oС.

TСХ (силикагель "Kieselgel 60" фирмы Merck; AcOEt/гексан в соотношении 1/1): Rf=0,6.

ИК-спектр: γ NH=3203 см^-1, γ СО=1651 см^-1.

ЯМР-спектр (СDСl₃): 2,4 (s, 3Н), 2,55 (s, 6H), 2,9-3,2 (m, 2H), 5,05-5,15 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,6-7,5 (m, 11H).

Результаты исследования, проведенные ниже для настоящей заявки, показали, что LS 3519 имеет антигиперлипидемический эффект и является более активным по сравнению с соединениями LR 12 и LR 44, которые цитируются в ЕР 0585913 В1 на стр. 146 строки 22-24 соответственно.

Кроме того, LS 3519 демонстрирует меньшую токсичность по сравнению с соединениями из уровня техники.

Данные фармакологических испытаний.

Ингибирование адсорбции холестерина in vivo (крыса):
DE 50 (мкг/кг): LS 3519 5; LR 12 45; LR 44 39. LS 3519 является в 7 - 8 раз более активным по сравнению с LR 12 и LR 44 соответственно.

Токсичность на надпочечниках Guinea pig (сравнительные исследования).

Полярность надпочечников является основным признаком АСАТ ингибиторов. Мы ставили целью продемонстрировать токсический эффект, такой слабый, который возможен. Гистопатологическое исследование показало воздействие на надпочечники Guinea pig всех трех соединений. Однако поражение проявилось при 10 мг/мкм в случае соединений LR 12 и LR 44, в то время как в случае LS 3519 они проявляются только при 100 мкг/кг. Таким образом, LS 3519 приблизительно в 10 раз менее токсично по сравнению с токсичностью веществ из уровня техники.

Я проводил или наблюдал за экспериментами по тестированию ингибирования адсорбции холестерина в соответствии с методами, описанными в притязаниях согласно первоначальной заявке. Далее, я заявляю, что все утверждения, сделанные здесь на основании моих знаний, являются правдой. Все они основаны на информации и сведениях, которые являются правдивыми. Если же будет установлено, что эти убеждения сделаны на основе знаний, которые преднамеренно фальшивы, то это может привести к наказанию меня посредством штрафа или помещения в тюрьму или к тому и другому в соответствии с разделом 1001 документа 18 Кодекса Соединенных Штатов. Кроме того, такие преднамеренно фальшивые утверждения могут подвергнуть опасности действительность заявки или любых патентов, выданных на ее основе.

Claims

1. Соединение формулы I

Т обозначает водород или (С₁-С₆)алкил;
Т₃ и Т₄, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилтиогруппу;
R₆ и R₇ каждый обозначает водород или R₆ и R₇ совместно обозначают связь;
Z обозначает либо (I) двухвалентную группу -СНR₉-, у которой R₉ обозначает водородный атом или (С₁-С₆)алкил, либо (II) двухвалентную группу -CHR₁₀-CHR₁₁-, в которой R₁₀ и R₁₁ совместно образуют такую связь, что Z обозначает группу -СН=СН-, или R₁₀ и R₁₁, которые могут быть одинаковыми или различными, имеют значения, указанные выше для R₉, либо (III) двухвалентную группу -CHR₁₂-CHR₁₃-CH₂-, в которой R₁₂ и R₁₃ совместно образуют такую связь, что Z обозначает -СН=СН-СН₂-, или R₁₂ и R₁₃, которые могут быть одинаковыми или различными, имеют значения, указанные выше для R₉,
равно как и его аддитивные соли, с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород или R₁ и R₂ совместно с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют (С₃-С₈)циклоалкил;
R₃ обозначает (С₆-С₁₂)арил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами Y, которые могут быть одинаковыми или различными;
Y обозначает галоген;
R₄ и R₅ каждый обозначает атом водорода;
Аr обозначает одну из следующих групп В или С:

Т обозначает водород или (С₁-С₆)алкил;
Т₃ и Т₄, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый обозначает (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси или (С₁-С₆)алкилтиогруппу;
R₆ и R₇ каждый обозначает водород или R₆ и R₇ совместно обозначают связь,
Z обозначает либо (I) двухвалентную группу -CHR₉-, в которой R₉ обозначает водород или (С₁-С₆)алкил, либо (II) двухвалентную группу -CHR₁₀-CHR₁₁-, в которой R₁₀ и R₁₁ совместно образуют такую связь, что Z обозначает группу -СН=СН-, или R₁₀ и R₁₁ обозначают водород.

3. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что каждый из R₁ и R₂ обозначает водород.

4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Z обозначает группу -CHR₁₂-CHR₁₃-CH₂-, в которой R₁₂ и R₁₃ имеют значения, указанные в п.1.

5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что Х обозначает О или S, a R₁ и R₂ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₃-С₈)циклоалкил.

6. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что Х обозначает О или S, а значения Z выбирают из: (I) -CH = CH- и (II) -CH = CH-CH₂-.

7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что значения Аr выбирают из 2,4-диметилтио-6-метил-3-пиридила, 2-метокси-4-гексилтио-3-пиридила и 2,6-диизопропилфенила.

8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что Аr обозначает одну из групп В или С, предпочтительно 2,4-диметилтио-6-метил-3-пиридил или 2-метокси-4-гексилтио-3-пиридил.

9. Способ получения соединения формулы I по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что проводят реакцию сочетания кислоты формулы II

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и Z имеют значения, указанные в п. 1,
с ароматическим амином формулы III
Ar-NH₂
в которой Аr имеет значения, указанные в п.1.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что реакция сочетания соединения формулы II с амином III включает: (I) активацию кислоты формулы II путем получения хлорангидрида, эфира или смешанного ангидрида кислоты и (II) взаимодействие амина формулы III с соединением, полученным на стадии (I).

11. Способ по любому из пп.9 и 10, отличающийся тем, что он включает: (I) обработку кислоты формулы II бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислотой в присутствии основания, а затем (II) взаимодействие амина формулы III с соединением, полученным на стадии (I).

12. Способ по любому из пп.9-11, отличающийся тем, что он включает: (I) обработку кислоты формулы II оксалилхлоридом в присутствии диметилформамида, а затем (II) взаимодействие амина формулы III с соединением, полученным на стадии (I).

13. Фармацевтическая композиция, проявляющая гиполипедимическое и антиатеросклеротическое действие и включающая по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-8 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

14. Лекарственное вещество, проявляющее гиполипедимическое и антиатеросклеротическое действие и используемое в виде единичных проб, каждая из которых содержит от 10 до 500 мг соединения по любому из пп.1-8, смешанного с фармацевтически приемлемым наполнителем.

15. Соединение формулы I по п.1

в которой X обозначает О;
R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород, (С₁-С₆, )алкил или (С₃-С₈)циклоалкил или R₁ и R₂ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₃-С₈)циклоалкил;
R₃ обозначает (С₆-С₁₂)арил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами Y, которые могут быть одинаковыми или различными;
Y обозначает галоген;
R₄ и R₅ обозначает водород;
Аr обозначает

Т обозначает водород или (С₁-С₆)алкил;
Т₃ и Т₄, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают (C₁-С₆)алкилтиогруппу;
R₆ и R₇ каждый обозначает водород или R₆ и R₇ совместно обозначают связь;
Z обозначает либо (I) двухвалентную группу -CHR₉-, в которой R₉ обозначает водород или (С₁-С₆)алкил, либо (II) двухвалентную группу -СНR₁₀-СНR₁₁-, в которой R₁₀ и R₁₁ совместно образуют такую связь, что Z обозначает группу -СН=СН-, или R₁₀ и R₁₁, которые могут быть одинаковыми или различными, имеют значения, указанные выше для R₉, либо (III) двухвалентную группу -CHR₁₂-CHR₁₃-CH₂-, в которой R₁₂ и R₁₃ совместно образуют такую связь, что Z обозначает -СН= СН-СН₂-, или R₁₂ и R₁₃, которые могут быть одинаковыми или различными, имеют значения, указанные выше для R₉,
равно как и его аддитивные соли, с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.