CS214775B2

CS214775B2 - Způsob výroby derivátů kyseliny fenyloctové

Info

Publication number: CS214775B2
Application number: CS795851A
Authority: CS
Inventors: Gerald Kirsch; Joachim-Friedrich Kapp; Clemens Rufer
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1978-01-27
Filing date: 1978-07-14
Publication date: 1982-05-28
Also published as: CS214776B2; CS214774B2; CS214777B2

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny fenyloctové. Také se zde popisují farmaceutické prostředky, které tyto deriváty kyseliny fenytoctové Obsahují.

Nové deriváty kyseliny fenyloctové odpovídají obecnému vzorci Ia,

n číslo 1 až 5, seskupení

(Ia.)

A—B— skupiny

CH—CH₂—,

C=CH— nebo CH—CO—, / /

R_:l atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovcu skupinu, nitnoskupinu, nebo aminoskupinu,

R₂ a R₃ atomy vodíku, methylové skupiny nebo společně ethylenovou skupinu,

Xi dva atomy vodíku nebo oxioskupinu a

Yi hydrOixyamidokarbonylcvou skupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, její soli s fyziologicky snášenlivými bázemi, její estery s fyziologicky snášenlivými alkcíioily nebo její amidy s fyziologicky snášenlivými aminy.

Pod pojmem atoim halogenu se rozumí výhodně atom fluoru, chloru nebo bromu.

Tento vynález se týká rovněž jak racemických derivátů kyseliny fenyloctové iobecnébo vzorce Ia, tak také jejich opticky aktivních antipodů.

Jako fyziologicky snášenlivé soli tvořené kairboxylcvou skupinou Y_t je možné uvést například soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako· je sodná nebo vápenatá sůl, amonné soli, soli mědmaté, piperazinové soli nebo methylglukaminové soli, jakož i soli těchto sloučenin s aminokyselinami.

Fyziologicky snášenlivé alkoholy, kterými může být karboxylová skupina Y| esterifikována, jsou například přímé, rovětvené nebo cyklické, nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové zbytky, které mohou být popřípadě přerušeny atomem kyslíku nebo atotoem dusíku, nebo mohou být sub214775 stituovány hydroxylovou skupinou, arnTnoskupinou nebo karboxylovou skupinou, jako jsou například altoanoly (obzvláště s 1 až 6 uhlíkovými atomy], alkenoly, alkino;ly, cyklioalkanioly, cykloalkylalkanoly, fenylalkanotyť fenylalkemoly, alkandioly, kyseliny hydroxykarbaxylové, aminoaltoanoly nebo alkylaminoaltoanoily a dlalkylaminoalkanoly s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku.

Alkoholy, které jsou vhodné k esterifikaci karboxylové skupiny, jsou například takové, které obsahují tyto zbytky:

methyUíarboxymethyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxy ethyl, 2-aminoethyl, 2-dirnethylamiinoethyl, 2-kerboxyethyl, propyl, allyl, cyklopropylmethyl, isopropyl, 3-hydroxypropyl, propinyl, 3-aminopropyl, butyl, sek.butyl, terč.butyl, 2-butyl, cyklobutyl, pentyl, isopentyl, terc.pentyl, 2-methylbutyl, cyklopentyl, hexyil, cyklohexyl, cyklo-2-enyl, cyklopentylmethyl, heptyl, benzyl, 2-fenylethyl, oktyl, boinnyl, isobornyl, msnthyl, nonyl, decyl, 3-fenylpropyl, 3-fenyl-2-propenyl, undecyl nebo· dodecyl. jako alkoholy vhodné k esterifikaci přicházejí v úvahu také takové alkoholy, které vedou k labilním, tj. za fyziologických podmínek štěpitelnýrn esterům, jako je 5-hydroxyinden, acyloxymethanoly, zvláště acetoxymethianol, pivaloyloxyímethaniot, 5-inclanyloxykarbcinylmethanol, kyselina glykolová, dlalkylaminoalkoholy, zvláště dimethylaminopropanol, jakož i hydroxyftalíd.

Jako fyziologicky snášenlivé aminy, kterými se může karboxylová skupina amidovat, přicházejí v úvahu výhodně alkylaminy, dialkylaminy, alkanoiaminy, diaikanolaminy s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkytovém nebo alkanolcvém zbytku nebo pětičlenné, popřípadě šestičlenné dusíkaté hsterocykly. Jako· vhodné aminy je možno například uvést:

methylamin, eťhylamin, isopropyiamín, ethanolamin, dimethylamiin, diethylamin, diethamolamin, pyrrolidin, plperidin, morfoltn nebo N-methylplperazin.

Způsob výroby nových derivátů kyseliny fenyioetové obeoného vzorce Ia podle vynálezu spočívá v tom, že se známým způsobem oxoskupina sloučeniny obecného· vzor-

\ n, A—B—-, X_t, R_b R₂ a R₃ miají výše uvedený význam, přičemž alespoň jedna ze skupin \

A—B— nebo

C=X₃ značí karbonylovou skupinu, redukuje hydrazinem za teploty 100 až 250 °C, a popřípadě se sloučenina obecného vzorce Ia, kde R_L značí atom halogenu, dehalogeinuje, popřípadě se sloučenina obecného vzorce Ia, kde R| značí atom vodíku, halogenuje nebo nitruje a získaná nitrosloučenina se redukuje na amimosloučeninu a. popřípadě se získaná karboxylová kyselina nebo její reaktivní deriváty převedou na svoje soli, estery, amidy, nebo hydíroxamové kyseliny.

Způsob podle tohoto vynálezu se provádí za podmínek, které jsou odborníkům známé pod označením Wolff-Kishnerova redukce a Huang-Minloniova redukce.

Tak se mohou například sloučeniny obeoného vzorce VIII zahřívat ve vysokovroucím rozpouštědle (jako je například ethylenglykol, triethylenglykol a podobně) za přítomnosti hydroxidů alkalických kovů (hydroxid sodný nebo hydroxid draselný) s hydrazinem na teplotu v rozmezí 100 až 250 °G a získají se sloučeniny obecného vzorce Ia.

Výchozí sloučeniny pro· způsob podle vynálezu se mohou připravit například za podmínek, které jsou popsány dále, jakož i v následujících příkladech.

Výroba výchozích látek se například provádí za běžných podmínek Friedel-Craftsovy reakce. (Houben-Weyl Band VII/2a, 1973, 38).

Tak se mohou například nechat reagovat sloučeniny obecného vzorce XI,

kde

Rj, R₂ a R._} mají výše uvedený význam a

Rf, značí atom vodíku nebo< alkylový zbytek s 1 laž 6 uhlíkovými atomy, s cykloalkanoylchloridem obecného vzorce XII, < CHj_n | \wcoci ch/ (Xll) ve kterém má n výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle, sirouhlíku, nitrome214775 tomu nebo nltriobenzanu s katalyzátory Friedel-Craítsovy reakce, jako je například chlorid hlinitý, chlorid železitý, chlorid cíničitý, chlorid titaničitý, bortrifluorid nebo chlorid zinečnatý.

Pro tuto· reakci se používají jako výchozí sloučeniny výhodně takové sloučeniny, obecného vzorce XI, které jako substituemt Ri obsahují atom vodíku nebo atom halogenu.

Výroba výchozích látek se též provádí za podmínek, které se běžně používají při Wittigově reakci („Organikum“.; Organisch chemisches Grundpraktikum-VÉB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Beríln, 1976, 492). Tak se může například připravit z cykloalkyltrifeinylfosfoniumhatogenídu v inertním rozpouštědle, například v diethyletheru, diisopropyletheru, tetrahydrof uranu nebo dimethylsulfoxidu, za pomoci báze, například inatriumhydridu nebo butyllithia, odpovídající trií enylfosf íncykloalky-₄léna takto získaný roztok se nechá reago-’ vat při teplotě v rozmezí —20 až 120 °C aldehydem (obecného vzorce XIII,

CHO

COOR_f (Xlíl) kde

R_b R₂, R₃ a Rg mají výše uvedený význam. Reakce (aldehydu s karbcnylovou sloučeninou obecného vzorce XV,

(XV) kde n má výše uvedený význam, probíhá za podmínek běžných pro aldolovou kondenzaci („Organikum“, 1976, 563), například ve vodné-alkoholickém roztoku za přítomnosti bází, jako je například hydroxid draselný, nebo kyselin, jako je například kyselina sírová, chlorovodíková nebo octová.

Výroba výchozích látek například probíhá také za běžných podmínek, kdy se vychází ze sloučenin obecného vzorce XVI, kde

R_t, R₂, R;j a Y₃ mají výše uvedený význam a

Z značí formylovou nebo kyanovou skupinu, nebo rovněž za známých podmínek tak, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce XVIII,

kde

R₍, R₂, R₃ a R_(i mají výše uvedený význam, s jS-ketoesterem obecného vzorce XIX, (CHJn

(XfX) kde n má výše uvedený význam a | R₇ značí nižší alkylovou skupinu, přičemž se reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako je (například methylalkohol, ethylalkohol, dioxan, glykolmonomethylether nebo dimethylfonmamid, s bázemi, zvláště s alkoxidem sodným nebo alkoxidem draselným.

Způsob výroby výchozí sloučeniny se též může provádět za podmínek, které jsou odborníkům známé pod označením TOSMIC-reafece (Tetrahedron Letters 1973, 1357).

Tak se mohou nechat například reagovat ketony obecného· vzorce XX,

kde n, Rj, R₂ a R₃ mají výše uvedený význam a seskupení \

A_t—Bj.— značí skupinu

CH.

CH—CH₂—, (Skupinu

C=CH— nebo skupinu (XVl) >C~C“ s arylsulfonylmethylisokyanidem, v polárním etheru (jako· je například glykoldimethylether, dtoxan, tetrahydrofuran a podobně) nebo v dipolárním aprotickém rozpouštědle (jako je například dimethylformamíd, dimethylsulfoxid, N-methylmorfolin, hexamethylamid kyseliny fosforečné a podobně) za přítomnosti alkoxidů alkalických kovů (jako je například methoxid sodný, ethoxid draselný, terc.butoxid draselný a podobně) s nrylsulfonylmethyllsokyanidy (obzvláště s p-toůuensulfonylmethylisokyani-. dero) za vzniku požadované sloučeniny.

Popřípadě následující dehalogemace probíhá rovněž běžným způsobem tak, že se například halogen hydrogenacně odštěpí. Toto se může provádět tak, že se sloučeniny hydrogenují, například v ethylalkoholu nebo kyselině octové, za přítomnosti platinových nebo paládiových katalyzátorů.

Popřípadě následující dělení racemátů kyselin probíhá známými způsoby tak, že se nechají reagovat s opticky aktivními bázemi a získané diastereomerní směsi se rozdělí frakclcnovanou krystalizací.

Vhodné opticky aktivní báze jsou například opticky aktivní aminokyseliny, d- nebo 1-1-femylethylamin, d- nebo 1-1-naftylethylamin, brucin, strychnin nebo chinin.

Popřípadě následující halogenace sloučenin obecného vzorce Ia, kde R₍ značí atom vodíku, se provádí běžným způsobem tak, že se nu tuto sloučeninu působí v inertním rozpouštědle (například dichlorethanu, methylenchloiridu, chloroformu, nitrobenzenu a podobně) za přítomnosti katalyzátoru Friedel-Cruftovy reakce (například chloridu železitého, bromidu železitého·, chloridu hlinitého a podobně) halogenem· (například chlorem, popřípadě bromem).

Popřípadě následující nítrace sloučenin obecného vzorce Ia, kde R_t značí atom vodíku, probíhá známým způsobem tak, že se na tyto sloučeniny nechá působit kyselina dusičná ve směsi s kyselinou sírovou.

Popřípadě následující redukce přítomné nitroskupiny probíhá za podmínek známých pro odborníky (Houben-Weyl, sv. XI/1, 1957, 360).

Popřípadě následující esterifikace volných •kyselin probíhá rovněž podle známých metod. Tak se mohou například .nechat reagovat kyseliny například s diazomethanem nebo s dlazoethanem a získají se odpovídající methylestery nebo ethylestery. Obecně použitelnou metodou je také reakce kyselin s alkoholy za přítomnosti· karbonyldiimidazolu nebo dicyklohexyltoarbodiimidu.

Dále je například možné nechat reagovat kyseliny za přítomnosti kysličníku měďného nebo kysličníku stříbrného s alkylhalogenidy.

Další metoda spočívá v tom, že se volné kyseliny převedou s příslušnými diimethylforimiamidalkylacetaly na odpovídající alkylestery kyselin. Dále se mohou kyseliny nechat reagovat za přítomnosti silně kyselých katalyzátorů, jako je například chlorovodík, kyselina sírová, chloristá, trifluormethylsulfonová nebo p-toluensulfonová, s alkoholy nebo s estery alkoholů s nižšími alkankarboxylovými kyselinami.

Karboxylové kyseliny je však také možné převést na chloridy kyselin nebo smíšené anhydridy kyselin a tyto nechat reagovat s alkoholy za přítomnosti bazických katalyzátorů, například pyridinu, kolidinu, lutidinu nebo 4-dimethylamioopyridinu.

Soli karboxylových kyselin vznikají například při zmýdelnění esterů za pomoci bazických katalyzátorů nebo pří neutralizaci kyselin pomocí uhličitanů nebo hydroxidů alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydroxid draselný.

Dále je také možné nechat reagovat estery obecného vzorce Ia za přítomností kyselých nebo bazických katalyzátorů s konečně požadovaným alkoholem. Přitom se jako kyselé nebo bazické katalyzátory používají výhodně chlorovodík, kyselina sírová, fosforečná, p-toluensulfonová, trifluoroctová, alkcxidy alkalických kovů, alkoxidy alkalických zemin nebo alkoxid hlinitý.

Popřípadě následující příprava aminů nebo hydroxamových kyselin z volných karboxylových kyselin nebo jejich reaktivních derivátů probíhá rovněž podle známých metod. Tak se mohou například nechat reagovat karboxylové kyseliny za známých podmínek s aminy nebo hydroxylamlnem za přítomnosti dicyklnhexylkarbodiimidu a získají se odpovídající aminokarbonylové sloučeniny.

Dále je například možné převést karboxylovým kyseliném odpovídající chloridy kyselin, smíšené anhydridy nebo estery za známých podmínek zpracováním s amoniakem, aminy nebo s hydrcxylaminem na odpovídající amidy nebo hydroxamové kyseliny.

Způsobem podle vynálezu se mohou připravit například tyto sloučeniny obecného vzorce Ia:

kyselina 2-(3-chlor-4-cyklohexylmethylfenyl)prppionová, kyselina 6-chlor-5-cyklopentylkarbonylindian-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cykliohexylidenmet]iylindan-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklopropylidenmethylindun-l-toarboxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklopropylkarboinylindan-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklopropyImethylindan-l-karboxylová, kyselina 5-cykliopentylmethyl-6-nitroindan-l-karboxylová, kyselina 6-amtno-5-cyklopentylmiethyllindan-l-karboxylová, kyselina 5-cyklopentylmethyi-6-fruorindan-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cykIoheptyImethyIidan-l-karboxylová, kyselina 2- (3-chtor-4-cykloheptylrnethylf enyl) propionová, kyselina 2- (3-chl,or-4-cyklo.heptylideniniethylf enyl) propionová, kyselina 6-chlor-5-cykloheptylidenmethylindan-l-karboxylová, kyselina 2- (3-chlor-4-eyklopentylidenmothy lf enyl] propionová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklobutylmethylf einylj propionová, kyselina 6-chloir-5-cyklobutyimethylindan-l-karboxylové, kyselina 6-chlior-5-cyklobutylidenmethylindan-l-karboxylová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopropylmiethylf enyl) propionová, kyselina 2- (3-chloir-4-cykl'apropylÍdenmethylf einyl) propionová, kyselina 6-chlor-5-cyklopentylmethyl· indau-l-karbohydroxamová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopentylniethylfenyl) propiohydroxamová a

2-dimethylamtnoethylester kyseliny 6-chlor-5-cyklopentylímethylindan-l-karboxylové.

Nové deriváty kyseliny fenylociové obecnébo vzorce Ia jsou, jak bylo již dříve uvedeno, farmakologicky účinné látky, nebo meziprodukty pro jejich výrobu. Fanrnakoiogická účinnost těchto sloučenin se projevuje zvláště v tom, že vykazují značnou protizánětlivou účinnost, jsou dobře přijatelné pro žaludek a vykazují pouze relativně nepatrnou toxicitu. Kromě toho se tyto sloučeniny často vyznačují rychlým nástupem účinku, vysokou intenzitou účinku a dlouhou dobou působení. Dále mají tyta sloučeniny velmi dobrou rescrbovatelnost.

Protizánětlivá účinnost substancí podle vynálezu se může zjišťovat s pomocí známého Adjuvans-Arthritis-testu, který se provádí následujícím způsobem:

Používají se samičí a samčí krysy kmene Lewis (LEWj o hmotnosti v rozmezí 110 až 190 g. Zvířatům je podávána pitná voda a lisované altrominové krmivo podle libosti. Pro každou zkoušenou skupinu se používá 10 krys. jako dráždivý prostředek se používá Mycobacteriium butyríoum. Suspenze

0., 5 mg Mycobacterium butyricum v 0,1 ml kapalného parafinu (DAB 7) se subplantárně injikuje do pravé zadní tlapky. Testovaná substance se podává od jedenáctého' dne pokusu denně po dobu 4 dnů orálně. Substance se podává jako čirý vodný roztok nebo jako suspenze krystalů ze přídavku Myrj 53 (85 mg°/oj v isctonickém roztoku chloridu sodného.

Postup pokusu:

Krysy se rozdělí co možno nejrovnoměrnějl podle své tělesné hmotnosti do různých skupin. Po plethylsmografickém změření objemu pravé zadní tlapky se do této tlapky subplantární injekcí vpraví 0,1 ml adjuvams. Pravá zadní tlapka se cd 14. dne pokusu až do ukončení pokusu měří. Doba pokusu činí 3 týdny.

Určuje se velikost dávky testované substance, při které se dosáhne 40% zahojení ( = ED₄₀).

Častou komplikací při terapii nesteroidními protizánětlivými látkami je výskyt žaludečních vředů. Tyto vedlejší účinky mohou být dokázány pokusy na zvířatech, přičemž se použije jako dávka množství testované substance, při které se pozoruje při Adjuvans-Arthritls-testu 40% uzdravení.

Zkouška vředovitosti se provádí následujícím způsobem:

Používají se samčí krysy Wistar (SPF). Zvířata mají rozmezí hmotnosti 130 +10 gramů; 16 hodin před počátkem pokusu se přestane krysám podávat krmivo, ale dostávají vodu podle libosti.

Na jednu dávku se používá 5 zvířat. Substance se'aplikuje jednou orálně, rozpuštěná v roztoku chloridu sodného, nebo jako suspenze krystalů za přídavku 85 mg % Myrj 53.

hodiny po aplikaci substance se injikuje intravenózně 1 ml 3% roztoku barviva typu čisté difenylové modři a zvířata se usmrtí. Žaludky se vyjmou a mikroskopicky se zkoumá počet poškození epitelu a počet nádorů, které vyniknou pomocí barvivá.

V následující tabulce jsou uvedeny výsledky získané při těchto testech se sloučeninami 5 až 8 podle vynálezu ve srovnání se známými sloučeninami 1 až 4.

T .a b u 1 k a

Číslo Sloučenina kyselina 2-(4-isoipropylfenyl)propionová kyselina 2-(4-cyklohexylfenyl)propionová kyselina 5-cyklohexylindan-l-karboxyíová kyselina 6-chlor-5-cyklohexylidan-1-karboxylová kyselina 2-(4-cyklopeintylfenyl)propionová kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopentylfenyl) propionová kyselina 6-chlor-5-cykl>opentylmethylindan-l-karboxylová kyselina 6-chlor-5-cyklofenylidenimethylindan-l-karboxylová

Nové sloučeniny jsou vhodné v kombinaci s nosnými prostředky běžnými v galenícké farmacii k aplikaci například při akutní a chronické arthritidě, meurodermitidě, astma průdušek, senné rýmě a podobně.

Příprava speciálních léčivých přípravků se provádí běžným způsobem tak, že se účininé látky zpracují s vhodnými přídavnými látkami, nosnými substancemi a ochuoovadly na žádané aplikační formy, jako jsou například tablety, dražé, kapsle, roztoky, inhalační prostředky a podobně.

Pro orální aplikaci jsou vhodné obzvláště tablety, dražé a kapsle, ktejé obsahují například 1 až 250 mg účinné’ látky a 50 mg až, 2 g farmakologicky neúčinného nosiče, jako je například laktóza, amylóza, mastek, želatina, stearát horečnatý a podobné látky, jakož i běžné přísady.

Následující příklady provedení slouží k objasnění způsobu podle vynálezu.

Příklad 1 aj 10 g kyseliny O-chlorindan-l-karboxylové se smísí ve 100 ml absolutního dichlormethamu s 12 g chloridu hlinitého a reakční směs se ochladí na teplotu —40 °C.

Do této směsi se během 30 minut přikapává roztok 8,0 g lj-dichlormethylmethyletheru v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá potom ještě po dobu 30 minut při teplotě —40 °C, nechá se ohřát ia potom se vylije za míchání na 100 g ledu. Potom se oddělí dichlormethanoivá fáze, odpaří ve vakuu a zbytek se překrystalizuje z toluenu. Získá se 8,9 g kyseliny 6-chlor-5-formylindan-1-karbO'xylové o teplotě tání 162 stupňů Celsia.

b) 5 g kyseliny 6-chlor-5-foínmylindan-l-karboxylová se smíchá s 20 ml absolutního ethylalkoholu a 1,5 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se zahřívá

Adjuvians-Arthritis-test (mg/kg zvířete ]	Počet žaludečních vředů při stejné dávce
100,	6,8
40	7,6
50	8,3
/4,0	7,8
10,0	0,6
3,0	•0,6
30	2,2
40	0,7

po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Potom se směs vlije do 50 ml vody a extrahuje se chloroformam. Chloroformová fáze se promyje vodou, suší bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí destilací a získá se 4,2 g ethylesteru kyseliny 6-chlor-5-formylindan-l-karboxyloivé o teplotě varu 150 °C za tlaku 5 Pa.

c) 304 mg ethylesteru kyseliny 6-chlor-5-formylindain-lykarboxylové se rozpustí v 10 ml ethylalkoholu a za míchání se přikape do směsi 21 mg natriumboirhydridu a 10 ml ethylalkoholu. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C a smísí se s 50 ml 10% kyseliny sírové. Potom se extrahuje chloroformem, chloroformová fáze se promyje vodou, suší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se 200 mg ethylesteru kyseliny 6-chlor-5-hydroxymethylindan-l-kiarhoxylové ve formě olejovitého produktu.

dj Směs 6,5 g thionylchloridu, 5 ml benzenu a jedné kapky pyridinu se přikape do roztoku 1,2 g ethylesteru kyseliny 6-chlcr-5-hydroxymethylindan-l-karboxylová. Potom se reakční směs zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem, nechá se ochladit a vylije na ledovou vodu. Benzenová fáze se promyje vodou, suší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se 300 mg ethylesteru kyseliny 6-chlotr-5-chlormethylindan-l-karboxylové ve formě olejoví tého produktu.

a) 2,2 g ethylesteru kyseliny 6-chlor-5-chlorimethylindan-l-karboxylové se rozpustí ve 20 ml absolutního ethylalkoholu, smísí s 1,38 g draselné soli ethylesteru kyseliny cyklopentan-2-on-l-karboxylové a reakční směs se zahřívá po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs přidá k 40 ml vody, extrahuje etherem, etherová fáze se promyje vodou, suší síranem sodným ia odpaří ve vakuu.

Zbytek se zahřívá po dobu 8 hodin pod zpětným chladičem ve 20 ml 10% vodné kyselině sírové. Potom se nechá reakční směs vychladnout a přidává se zředěný roztok hydroxidu sodného až do alkalické reakce a nakonec se extrahuje etherem. Vodná fáze se okyselí a etxratfiuje ještě jednou etherem. Etherový extrakt z kyselé extrakce se promyje vodou a suší bezvodým síranem sodným. Získá se kyselina 6-chlor-5- (2-oxocyklopentylmethyl) indan-l-toairboxylová o teplotě tání 126 °C (z petroletheru).

Takto získaná kyselina se smísí s 15 ml triglykoiu, 1 g hydroxidu sodného a 10 g hydrazinhydrátu a zahřívá se po dobu 2 hodin na teplotu 200 °C. Potom se reakční směs okyselí kyselinou chlorovodíkovou a etxrabuje se chloroformem. Chloroformová fáze se promyje vodou, suší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se kyselina 6-chlor-5-cyklopentylmethylindan-l-karboxylová ve formě olejovitébo produktu.

NMR spektrum v deuterocbloroformu:

Signály při

1.5 ppm (mc, 9 H);

2.6 ppim (me, 6 H);

3,9 ppm (t, J = 7 Hz, 1 H);

7,0 ppm (s, 1 Hj;

7,3 ppm (s, 1 Hj.

Příklad 2

a) 0,50 g cyklopentanonu a 1,35 g kyseliny 6-chlor-5-formylindan-l-karboxylové se míchá ve směsi 6,2 ml kyseliny octové a 2 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C. Potom se reakční směs vylije na ledovou vodu a extrahuje etherem. Etherová fáze se prcmyje do neutrální reakce, odpaří a zbytek se cbromatografuje na sloupci silikagelu (eluční činidlo 325 dílů cyklohexanu + 160 dílů toluenu + 190 dílů ethylesteru kyseliny octové 19 dílů kyseliny octové). Získá se 0,41 g kyseliny 6-chlor-5-(2-oxopentylidenmethyl) indan-l-karboxylové o teplotě tání b ) 2,5 g 6-chlor-5-(2-oxopentylideinmethyl)170 °C.

indan-l-karboxylové kyseliny se smísí s 1,3 gramu hydrazinhydrátu, 26 g hydroxidu sodného a 40 ml triglykoiu a reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu v rozmezí 200 až 220 °C. Po ochlazení se smísí s vodou, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etherem. Etherová fáze se promyje vedou, odpaří a zbytek se překrysůalizuje z benzinu. Získá se 0,9 g kyseliny 6-cblor-5-cyklopentylmethylindan-l-karboxylové o teplotě tání 126 °C.

Příklad 3

Z cyklopentanonu a kyseliny 2-(4-formylfenyl) propionové se získá způsobem popsaným v příkladu 2a kyselina 2-[4-(2-oxopentylidenmethyljfenyljpropionová o teplotě tání 158 °C. Z této sloučeniny se způsobem popsaným v příkladu 2b redukcí karbonylové skupiny získá kyselina 2-(4-cyklopentylidenmiethyljfeinylpropionová o teplotě tání 87 °C.

Claims

Způsob výroby derivátů kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia,

X, dva atomy vodíku nebo oxoskuplmu a

Y_t hydroxyamidokarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, její soli s fyziologicky snášenlivými bázemi, její estery s fyziologicky snášenlivými alkoholy nebo její amidy s fyziologicky snášenlivými aminy, vyznačený tím, že se oxoskupina sloučeniny obecného vzorce VIII, kde znamená n čísla 1 až 5, seskupení

A—B— skupiny (CH—CH₂—.

''COOH IVIIl) kde

G—CH— nebo CH—CO—, / /

Ri atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupimu,

R₂ a R₃ atomy vodíku, methylové skupiny nebo společně ethylenovou skupinu, n, A—B, Ri, R₂, R₃ a X₃ mají výše uvedený význam, přičemž alespoň jedna ze skupin \

A—B— nebo /

\

C~X| značí karbonylovou skupinu, redu/ kuje hydrazinem, za teploty v rozmezí 100 až 250 °C, a popřípadě se sloučeniny obecného vzorce la, kde R| značí atom halogelfi nu, dehalogenují, sloučeniny obecného vzorce la, kde Rj značí atom vodíku, .se halogenu}! nebo nitrsují a získané nitrosloučeniny se redukují na aiminosloučentny a popřípalě se získané karboxylové kyseliny nebo jejich reaktivní deriváty převedoiu na svoje soli, estery, amidy nebo hydroxaimové kyseliny.