CS214777B2

CS214777B2 - Způsob výroby derivátů kyseliny fenyloctové

Info

Publication number: CS214777B2
Application number: CS795853A
Authority: CS
Inventors: Gerald Kirsch; Joachim-Friedrich Kapp; Clemens Rufer
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1978-01-27
Filing date: 1979-08-28
Publication date: 1982-05-28
Also published as: CS214775B2; CS214776B2; CS214774B2

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny fenyloctové. Také se zde popisují farmaceutické prostředky, které tyto deriváty kyseliny fenyloctové obsahují.

Nové deriváty kyseliny fenyloctové odpovídají obecnému vzorci Ia,

kde znamená n čísla 1 až 5, seskupení A—B—, skupiny CH—CHž—,

C = CH— nebo CH—CO—,

Ri atom vodíku, atom halogenu, trifluormethyldv.ou· skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,

R2 a R3 atomy vodíku, methylové skupiny nebo společně ethylenovou skupinu,

Xi dva atomy vodíku nebo oxoskupinu a

Yi hydroxyamidokarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, její soli s fyziologicky snášenlivými bázemi, její estery s fyziologicky snášenlivými alkoholy nebo její amidy s fyziologicky snášenlivými aminy.

Pod pojmem atom halogenu se rozumí výhodně atom fluoru, chloru nebo bromu.

Tento vynález se týká rovněž jak racemických derivátů kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia, tak také jejich opticky aktivních antipodů.

Jako fyziologicky snášenlivé soli tvořené karboxylovou skupinou Yi je možné uvést například soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako je sodná nebo vápenatá sůl, amonné soli, soli měďnaté, piperazinové soli nebo methylglutaminové soli, jakož i soli těchto sloučenin s aminokyselinami.

Fyziologicky snášenlivé alkoholy, kterými může být karboxylová skupina Yi esterifikována, jsou například přímé, rozvětvené nebo cyklické, nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové zbytky, které mohou být popřípadě přerušeny atomem kyslíku nebo atomem dusíku nebo mohou být substituovány hydroxylovou skupinou, aminoskupinou ne214777 bo karboxylovou skupinou, jako jsou například alkanoly (obzvláště s 1 až 6 uhlíkovými atomy), alkenoly, alkinoly, cykloalkanoly, cykloalkylalkanoly, fenylalkanoly, fenylalkenoly, alkandioly, kyseliny hydroxykarboxylové, aminoalkanoly nebo alkylaminoalkanoly a dialkylaminoalkanoly s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku.

Alkoholy, které jsou vhodné k esterifikaci karboxylové skupiny, jsou například takové, které obsahují tyto zbytky:

methylkarboxymethyl, ethyl,

2-hydroxyethyl,

2-methoxyethyl,

2-aminoethyl,

2-dimethylaminoethyl,

2- karboxyethyl, propyl, allyl, cyklopropylmethyl, isopropyl,

3- hydroxypropyl, propinyl,

3-aminopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl,

2-butyl, cyklobutyl, pentyl, isopentyl, terč.pentyl,

2-methylbutyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl, cyklo-2-enyl, cyklopentylmethyl, heptyl, behzyl,

2- fenylethyl, oktyl, bornyl, isobornyl, menthyl, nonyl, decyl,

3- fenylpropyl,

3-fenyl-2-propenyl, undecyl nebo dodecyl.

Jako alkoholy vhodné k esterifikacl přicházejí v úvahu také takové alkoholy, které vedou k labilním, tj. za fyziologických podmínek štěpitelným esterům, jako je 5-hydroxyindan, acyloxymethanoly, zvláště acetoxymethanol, pivaloyloxymethanol, 5-indanyloxykarbonylmethanol, kyselina glykolová, dialkylaminoalkanoly, zvláště dimethylaminopropanol, jakož i hydroxyftalid.

Jako fyziologicky snášenlivé aminy, kterými se může karboxylová skupina amidovat, přicházejí v úvahu výhodně alkylaminy, dialkylaminy, alkanolaminy, dialkanolaminy s 1 až β uhlíkovými atomy v alkylovém nebo alkanolovém zbytku nebo· pětičlenné, popřípadě šestičlenné dusíkaté heterocykly. Jako

Shodné áminyi je možno například uvést: methylamin, ethyíámin, isopřópylamin, ethanolamin, dimethylamin, diethylamin, diethanolamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin nebo N-methylpiperazin.

Způsob výroby nových derivátů kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia podle vynálezu spočívá v tom, že se známým způsobem kondenzuje sloučenina obecného vzorce XVIII,

kde

R6 znamená atom vodíku nebo alylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

Ri, Rž a R3 mají výše uvedený význam, s /J-ketoesterem obecného vzorce XIX, (CHj_h

I

COOR_V

I *

kde n má výše uvedený význam a

R7 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, esterová skupina se zmýdelní a vzniklá /3-ketokyselina se dekarboxyluje a popřípadě se sloučenina obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom halogenu, dehalogenuje, popřípadě se sloučenina obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom vodíku, halogenuje nebo nitruje a získaná nitrosloučenina se redukuje na aminosloučeninu a popřípadě se získaná karboxylová kyselina nebo její reaktivní deriváty převedou na svoje soli, estery, amidy, nebo hydroxamové kyseliny.

Způsob podle tohoto vynálezu probíhá za známých podmínek tak, že se například ketoester obecného· vzorce XIX a sloučenina obecného vzorce XVIII nechají reagovat v inertním rozpouštědle, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, dioxan, glykolmonomethylether nebo dimethylformamid s bázemi, zvláště s alkoxidem sodným nebo alkoxidem draselným, a potom se získaná sloučenina zmýdelní a dekarboxyluje pomocí kyselin (jako je například kyselina sírová, kyselina p-toluensulfonová a podobně).

Popřípadě následující dehalogenace probíhá rovněž běžným způsobem tak, že se například halogen hydrogenačně odštěpí. Toto se může provádět tak, že se sloučeniny hydrogenují například v ethylalkoholu ne214777 5 ho kyselině octové za přítomnosti platinbVých nebo paládiových katalyzátorů.

Popřípadě následující dělení racennátů kyselin probíhá známými Způsoby tak, že se tyto nechají reagovat s opticky aktivními bázemi a získané diastereomerní směsi se rozdělí frakcionovanou krystalizací. ’

Vhodné opticky aktivní báze jsou například opticky aktivní aminokyseliny, d- nebo l-l-fenylethylamin, d- nebo 1-1-naftylethylamin, brucin, strychnin nebo chinin.

Popřípadě následující halogenace sloučenin obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom vodíku, se provádí běžným způsobem tak, že se na tuto sloučeninu působí v inertním rozpouštědle (například dichlorethanu, methylenchloridu, chloroformu, nitrobenzenu a podobně) za přítomnosti katalyzátoru Friedel-Craftsovy reakce (například chloridu železitélm, bromidu železitého, chloridu hlinitého a podobně) halogenem (například chlorem, popřípadě bromem).

Popřípadě následující nitrace sloučenin obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom vodíku, probíhá známým způsobem tak, že se na tyto sloučeniny nechá působit kyselina dusičná ve směsi s kyselinou sírovou.

Popřípadě následující redukce přítomné nitroskupiny probíhá za podmínek známých pro odborníky (Houben-Weyl, sv. XI/1, 1957, 360).

Popřípadě následující esterifikace volných kyselin probíhá rovněž podle známých metod. Tak se mohou například nechat reagovat kyseliny například s diazomethanem nebo s diazoethanem a získají se odpovídající methylestery nebo ethylestery. Obecně použitelnou metodou je také reakce kyselin s alkoholy za přítomnosti karbonyldiimidazolu nebo dlcyklohexylkarbodiimidu.

Dále je například možné nechat reagovat kyseliny za přítomnosti kysličníku měďnatého nebo kysličníku stříbrného s alkylhalogenidy.

Další metoda spočívá v tom, že se volné kyseliny převedou s příslušnými dimethylformamidalkylacetaly na odpovídající alkylestery kyselin. Dále se mohou kyseliny nechat reagovat za přítomnosti silně kyselých katalyzátorů, jako je například chlorovodík, kyselina sírová, chloristá, trifluormethylsulfoncvá nebo p-toluensulfonová, s alkoholy nebo s estery alkoholů s nižšími alkankarboxylovými kyselinami.

Karboxylové kyseliny je ale také možné převést na chloridy kyselin nebo smíšené anhydridy kyselin a tyto nechat reagovat s alkoholy za přítomnosti bazických katalyzátorů, například pyridinu, kolidinu, lutidinu nebo 4-dimethylaminopyridinu.

Soli karboxylových kyselin vznikají například při zmýdelnění esterů s pomocí bazických katalyzátorů nebo. při neutralizaci kyselin pomocí uhličitanů nebo hydroxidů alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan. sodný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydroxid draselný.

⁷ Dále je také možné nechat reagovat este+ ry obecného vzorce Ia za přítomnosti kyselých nebo bazických katalyzátorů s konečně požadovaným alkoholem. Přitom se jako kyselé nebo bazické katalyzátory používají výhodně chlorovodík, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina p-toluensulfonová, ky* selina trifluoroctová, alkoxidy alkalických kovů, alkoxidy kovů alkalických zemin nebo alkoxid hlinitý.

Popřípadě následující příprava amidů nebo hydroxamových kyselin z volných karboxylových kyselin nebo jejich reaktivních derivátů probíhá rovněž podle známých metod. Tak se mohou například nechat reagovat karboxylové kyseliny za známých podmínek s aminy nebo hydroxylaminem za přítomnosti dicyklohexylkarhodiimidu a získají se odpovídající aminokarbonýlové sloučeniny. ' t *

Dále je například možné převést karboxylovým kyselinám odpovídající chloridy kyselin, smíšené anhydridy nebo estery za známých podmínek zpracováním s amoniakem, aminy nebo· s hydroxylaminem na odpovídající amidy nebo hydroxamové kyseliny.

Způsobem podle vynálezu se mohou připravit například tyto sloučeniny obecného vzorce Ia:

kyselina 2- (3-chlor-4-cyklohexylmethylf eny 1) propionová, kyselina 6-chlor-5-cyklopentylkarbonylindan-l-karboxylcvá, kyselina 6-chlor-5-cyklohexylidenmethylindan-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklopropylidenmethylindan-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklopropylkarbonylindan-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklopropylmethylindan-l-karboxylová, kyselina 5-cyklopentylmethyl-6-nitroindan-1-karboxylová, kyselina 6-amino-5-cyklopentylmethyl-indan-l-karboxylová, kyselina 5-cyklopentylmethyl-6-fluorindan-1-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cykloheptylmethylindan1-karboxylová, kyselina 2- (3-chlor-4-cykloheptylmethylfenyl) propionová, kyselina 2- (3-chlor-4-cykloheptylidenmethylfenyl) propionová, kyselina 6-chlor-5-cyklob.eptylidenmetb.ylindan-l-karboxylová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopentylidenmethylf eny 1) propionová, kyselina 2-(3-chlor-4-cyklobutylmethylfenyl) propionová, kyselina 6-chlor-5-cyklobutylmethylindan-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklobutylidenmethylindam-l-karboxylová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopropylmethyl214777 fényljpropionová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopropylidenmethylfenyl) propionová, kyselina 6-chlor-5-cyklopentylmethylindan-1-karbohydroxamová, kyselina 2- (3-ehlor-4-eyklopentylmethylfenyl) propiohydroxamová a 2-dimóthylaminoethyle'ster kyseliny 6-chlor-5-cyklopentylmethylindan-l-karboxylové.

Nové deriváty 'kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia jsou, jak již bylo dříve uvedeno, farmakologicky účinné látky nebo meziprodukty pro jejich výrobu. Farmakologlcká účinnost těchto sloučenin se projevuje zvláště v tom, že vykazují značnou protizánětlivou účinnost, jsou dobře přijatelné pro žaludek a vykazují pouze relativně nepatrnou toxicitu. Kromě toho se tyto sloučeniny často vyznačují rychlým nástupem účinku, vysokou intenzitou účinku a dlouhou dobou působení. Dále mají tyto sloučeniny velmi dobrou resorbovatelnost.

Protizánětlivá účinnost substancí podle vynálezu se může zjišťovat s pomocí známého Adjuvans-Arthritis-testu, který se provádí následujícím způsobem:

Používají se samičí a samčí krysy kmene Lewis (LEW) o hmotnosti v rozmezí 110 až 190 g. Zvířatům je podávána pitná voda a lisované altrominové krmivo podle libosti.

Pro každou zkoušenou skupinu se používá 10 krys. Jako dráždivý prostředek se používá Mycobacterium butyricum Suspense 0,5 miligramu Mycobacterium butyricum v 0,1 mililitru kapalného parafinu (DAB 7) se· subplantárně injikuje do pravé zadní tlapky.

Testovaná substance se podává od jedenáctého dne pokusu denně po dobu 4 dnů orálně. Substance se podává jako čirý vodný roztok nebo jako suspenze krystalů za přídavku Myrj 53 (85 mg°/oj v isotonickém roztoku chloridu sodného.

Postup pokusu:

Krysy se rozdělí co možno nejrovnoměrněji podle své tělesné hmotnosti do různých skupin. Po plethysmografickém změření objemu pravé zadní tlapky se do této tlapky subplantární injekcí vpraví 0,1 ml adjuvains. Pravá zadní tlapka se od 14. dne pokusu až do ukončení pokusu měří. Doba pokusu činí 3 týdny.

Určuje se velikost dávky testované substance, při které se dosáhne 40% zahojení (#ED4o).

Častou komplikací při terapii nesteroidními protizánětlivými látkami je výskyt žaludečních vředů. Tyto vedlejší účinky mohou být dokázány pokusy na zvířatech, přičemž se použije jako dávka množství testované substance, při kterém se pozoruje při Adjuvans-Arthritis-testu 40 % uzdravení.

Zkouška vředovitosti se provádí následujícím způsobem:

Používají se samčí krysy Wistar (SPF). Zvířata mají rozmezí hmotnosti 130 + 10 g; 16 hodin před počátkem pokusu se přestane krysám podávat krmivo, ale dostávají vodu podle libosti.

Na jednu dávku se používá 5 zvířat. Substance se aplikuje jednou orálně, rozpuštěná v roztoku chloridu sodného, nebo jako suspenze krystalů za přídavku 85 mg% Myrj 53.

hodiny po aplikaci substance se injikuje intravenózně 1 ml 3% roztoku barviva typu čisté difenylové modři a zvířata se usmrtí. Žaludky se vyjmou a mikroskopicky se zkoumá počet poškození epitelu a počet nádorů, které vyniknou pomocí barviva.

V následující tabulce jsou uvedeny výsledky získané při těchto testech se sloučeninami 5 až 8 podle vynálezu ve srovnání se známými sloučeninami 1 až 4.

Tabulka

Číslo	Sloučenina	Adjuvans-Arthritistest (mg/kg zvířete J	Počet žaludečních vředů při stejné dávce
1	kyselina 2- (4-isopropylfenyl) propionová	100	6,8
2	kyselina 2-(4-cyklohexylfenylj propionová	40	7,6
3	kyselina 5-cyklohexylindan-l-karboxylová	50	8,3
4	kyselina 6-chlor-5-cyklohexylindan-l-karboxylová	4,0	7,8
5	kyselina 2-(4-cyklopentylfenyl) propionová	10,0	0,6
6	-kyselina 2-(3-chlor-4-cyklopentylf enyl j propionová	3,0	0,6
7	kyselina 6-chlor-5-cyklopentylmethy lindan-l-karboxylová	30	2,2
8	kyselina 6-chlor-5-cyklofenyl-	40	0,7

idenmethylindan-l-karboxylová

Nové sloučeniny jsou vhodné v kombinaci s nosnými prostředky běžnými v galenické farmacii k aplikaci například při .akutní a chronické arthritidě, neurodermitidě, astma průdušek, senné rýmě a podobně.

Příprava speciálních léčivých přípravků se provádí běžným způsobem tak, že se účinné látky zpracují s vhodnými přídavnými látkami, nosnými substancemi a ochucovadly na žádané aplikační formy, jako jsou například tablety, dražé, kapsle, roztoky, inhalační prostředky a podobně.

Pro orální .aplikaci jsou vhodné obzvláště tablety, dražé a kapsle, které obsahují například 1 až 250 mg účinné látky a 50 mg až 2 g farmakologicky neúčinného nosiče, jako je například laktóza, amylóza, mastek, želatina, stearát hořečnatý a podobné látky, jakož i běžné přísady.

Následující příklad provedení slouží k objasnění způsobu podle vynálezu:

a) 10 g kyseliny O-chlorindan-l-karboxylové se smísí ve 100 ml absolutního dichlormethanu s 12 g chloridu hlinitého a reakční směs se ochladí na teplotu —40 °C. Do· této směsi se během 30 minut přikapává roztok 8,0 g 1,1-dichlormethylmethyletheru v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá potom ještě po dobu 30 minut při teplotě —40 °C, nechá se ohřát a potom se vlije za míchání na 100 g ledu. Potom se oddělí dichlormethanová fáze, odpaří ve vakuu a zbytek se překrystalizuje z toluenu. Získá se

8,9 g kyseliny 6-chlor-5-forTnylíndan-l-karboxylové o teplotě tání 162 °C.

b) 5 g kyseliny 6-chlor-5-formylindan-l-karboxylové se smíchá s 20 ml absolutního ethylalkoholu a 1,5 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Potom se směs vlije do. 50 ml vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformová fáze se promyje vodou, suší bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí destilací a získá se 4,2 g ethylesteru kyseliny 6-chlor-5-formylindan-l-karboxylové o teplotě varu 150 °C za tlaku 5 Pa.

c) 304 mg ethylesteru kyseliny 6-chlor-5-formylindan-l-karboxylové se rozpustí v 10 mililitrech ethylalkoholu a za míchání se přikape do směsi 21 mg natriumborhydridu a 10 ml ethylalkoholu. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C a smísí se s 50 ml 10% kyseliny sírové. Potom se extrahuje chloroformem, chloroformová fáze se promyje vodou, suší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se

200 mg ethylesteru kyseliny 6-chlor-5-hydroxymethylindan-l-karboxylové ve formě olejovitého produktu.

d) Směs 6,5 g thionylchloridu, 5 ml benzenu a jedné kapky pyridinu se přikape do roztoku 1,2 g ethylesteru kyseliny 6-chlor-5-hydroxymethylindan-l-karboxylové. Potom se reakční směs zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem, nechá se ochladit a vylije na ledovou vodu. Benzenová fáze se promyje vodou, suší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se 300 mg ethylesteru kyseliny 6-chlor-5-chlormethylindan-l-karboxylové ve formě olejovitého produktu.

e) 2,2 g ethylesteru kyseliny 6-chlor-5-chlormethylindan-l-karboxylové se rozpustí ve 20 ml absolutního ethylalkoholu, smísí s 1,38 g draselné soli ethylesteru kyseliny cyklopentan-2-on-l-karboxylové a reakční směs se zahřívá po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem. Potom se k reakční směsi přidá 40 ml vody, extrahuje etherem, etherová fáze se promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu.

Zbytek se zahřívá po dobu 8 hodin pod zpětným chladičem ve 20 ml 10% vodné kyselině sírové. Potom se nechá reakční směs vychladnout a přidává se zředěný roztok hydroxidu sodného až do alkalické reakce a nakonec se extrahuje etherem. Vodná fáze se okyselí a extrahuje ještě jednou etherem. Etherový extrakt z kyselé extrakce se promyje vodou a suší bezvodým síranem sodným. Získá se kyselina 6-chlor-5-(2-oxocyklopentylmethyl)inda.n-l-karboxylová o teplotě tání 126 °C (z petroletheru).

Takto získaná kyselina se smísí s 15 ml triglykolu, 1 g hydroxidu sodného a 10 g hydrazinhydrátu a zahřívá se po· dobu 2 hodin na teplotu 200 °C. Potom se reakční směs okyselí kyselinou chlorovodíkovou .a extrahuje se chloroformem. Chloroformová fáze se promyje vodou, suší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se kyselina

6-chlor-5-cyklopentylmethylindan-l-karboxylová ve formě olejovitého produktu.

NMR spektrum v deuterochloroformu: Signály při

1.5 ppm (mc, 9 H);

2.6 ppm (Mc, 6 H);

3,9 ppm (t, J = 7 Hz, 1H);

7,0 ppm (s, 1H);

7,3 ppm (s, 1 H).

Claims

Způsob výroby derivátů kyseliny fenyloctoctové obecného vzorce Ia, kde znamená

Λ

Λ fl&) n čísla 1 až 5,

COOR^ (XIX) \ \ seskupení A—B—, skupiny CH—CHz—, \ \

C = CH— nebo CH—CO—,

Rt atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,

R2 a R3 atomy vodíku, methylové skupiny nebo společně ethylenovou skupinu,

Xl dva atomy vodíku nebo oxoskupinu a

Yi hydroxyamidokarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, její soli s fyziologicky snášenlivými bázemi, její estery s fyziologicky snášenlivými alkoholy nebo její amidy s fyziologicky snášenlivými aminy.

vyznačující se tím, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce XVIII, kde

Re znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Ri, R2 a Re mají výše uvedený význam, s /j-ketoesterem obecného vzorce XIX, kde n má výše uvedený význam a

R7 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, esterová skupina se zmýdelní a vzniklá β-ketokyselina se dekarboxyluje, a popřípadě se sloučeniny obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom halogenu, dehalogenují, sloučeniny obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom vodíku, se halogenují nebo nitrují a získané nitrosloučeniny se redukují na aminosloučeniny a popřípadě se získané karboxylové kyseliny nebo jejich reaktivní deriváty převedou na svoje soli, estery, amidy nebo hydroxamové kyseliny.