CS214774B2 - Způsob výroby derivátů kyseliny fenyloctové - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny fenyloctové. Také se zde popisují farmaceutické prostředky, které tyto deriváty kyseliny fenyloctové obsahují.

Nové deriváty kyseliny fenyloctové odpovídají obecnému vzorci In,

CH (Ia) kde znamená n čísla 1 až 5, seskupení

A—B— skupiny

CH—CH₂—,

C—CH— nebo

CH—CO—, iRj atoim vodíku, atom halogenu, trifluiormethyliowu skupinu, nitroskupinu nebo aminiolskiupinu,

R₂ a R₃ atomy vodíku, methylové skupiny nebo společně ethylenovou skupinu,

X_t dva atomy vodíku nebo oxoskupinu a

Yi hydnoxyamiidokařbanylovou skupinu, karbamoylovoiu skupinu, karboxylovoiu skupinu, její soli s fyziologicky snášenlivými bázemi, její estery s fyziologicky snášenlivými alkoholy, nebo její amidy s fyziologicky snášenlivými aminy.

Pod pojmem atom halogenu se rozumí výhodně atom fluoru, chloru nebo bromu.

Tento vynález se týká rovněž jak racemických derivátů kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia, tak také jejich opticky aktivních antipodů.

Jako fyziologiky snášenlivé soli tvořené kairbdxylovou skupinou Y| je možné uvést například sofli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako je sodná nebo vápenatá sůl, amonné soli, soli měďiniaté, piperazinové soli nebo methy/lglukaminové soli, jakož i soli těchto sloučenin s aminokyselinami.

Fyziologicky snášenlivé alkoholy, kterými může být karboxylová skupina Y, estcrifikována, jsou například přímé, rozvětvené nebo cyklické, nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové zbytky, které mohou být popřípadě přerušeny atomem kyslíku nebo atomem dusíku, nebo mohou být substituo214744 vány hydroxylovou skupinou, aminoskupinou něho -karboxylovou skuipnou, jako jsou například alkainoly ( obzvláště s 1 až 6 uhlíkovými atomy), -alkemoly, alkinoly, cykloalkanioly, cykloalkylalkanoly, feinylalkanoly, fenylalkenoly, alkandioly, kyseliny hyd-roxykarboxylové, aminoalkanoly nebo ialkylamiuoialkamoily a dialkylaiminoalkanoly s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku.

Alkoholy, které jsou vhodné k esterifikaci karboxylové skupiny, jsou například takové, které obsahují tyto zbytky:

methylkarboxymethy]., ethyl, 2-hydnofxyethyl, 2-meithioxy©thyl, 2-aminoelhyl, 2-dimiethylamiinoethyl, 2₇karboxyethyl, pro-pyl, ia-1lyl, cyklopropylmethyl, isopropyl, 3-hydroxypriopyl, proplnyl, 3-uminOpropy-l, butyl, sek.butyl, terc.butyl, 2-butyl, cyklobutyl, peintyl, isopentyl, tepc.pentyl, 2-methylbutyl, cyklopentyl, hexyl, cyklioihexyl, cyklo-2-einyl, cyklopentylmethy-l, heptyl, benzyl, 2-fenylethyl, oktyl, bornyi, isobornyl, -menthyl, nonyl, -decyl, 3-feinylpropyl, 3-feinyl-2-propenyl, undecyl nebo dodecyl. Jako alkoholy vhodné k esterifikaci přicházejí v úvahu také takové alkoholy, které vedou k labilním, tj. za fyziologických podmínek ště-pit-elným esterům, jako je 5-hydiroxyindan, acyloxymethanoly, zvláště acetoxymethianol, pivaloyloxymethainol, 5-indanyloxykarboinylměthainol, kyselina glykolová, dialkylaminoialkainoly, zvláště dimethylaminopropanol, jakož i hydroxyřtalid.

Jako fyziologicky snášenlivé aminy kterými se může kiarboxylová skupina amidovat, přicházejí v úvahu výhorně alkylaminy, dialkylamtiiny, -alkanoilaminy, dial-kanollaminy s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylovém nebo alkianolovém zbytku nebo p&tičleinné, popřípadě šestičlenné dusíkaté heterocykly. Jako vhodné aminy je možno například uvést:

methylamin, ethylamin, isoproipylamin, ethanoilamin, dimethylamin, -diethylamiin, diethunolamim, pyrrolidin, pip-eridin, morfolin nebo N-methylpiperazin.

Způsob výroby nových derivátů kyseliny femytactové obecného vzorce Ia podle vynálezu spočívá v tem, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce III,

kde \

η, ^A—B—, X_1; R₍, R₂ a R₃ mají výše uvedený význam a

Y₃ značí alkoxykarboinytov-ou skupinu s .1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, dithianyilidenovoiu skupinu nebo 4,4-dimethyl-2-oixazolinylovou skupinu, a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I-a, kde Rj značí atom halogenu, dehalogenuje, popřípadě se sloučenina obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom vodíku, halogemuje nebo- mitruje a získaná nitrosloučenina se redukuje na amincslioučeninu a popřípadě se získaná karboxylová kyselina nebo její reaktivní deriváty převedou nia svoje soli, estery, almidy nebo hydrioixamové kyseliny.

Způsob podle vynálezu se provádí známým postupem tak, že se sloučeniny obecného vzorce III hydrolyzují pomocí zředěných minerálních kyselin (například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné j. Tato hydnolýza se může provádět za nepřítomnosti přídavných rozpouštědel. Naopak je však také možné například provádět tuto reakci za přítomnosti polárních rozpouštědel, jako jsou například nižší alkoholy (methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol a· podobně), karboxylové kyseliny (kyselina octová, kyselina propionová a podobně), polární ethery (glykolmiomomethylether, dioxah, tetrahydrofuran a podobně) nebo za přítomnosti dipolárních aprotických rozpouštědel (dimethylsulfoxidj nebo za přítomnosti nepolárních rozpouštědel, jako jsou například chlorované uhlovodíky (dichlormetban, chloroform, tetrachlorethan a podobně).

Kromě -toho s-e mohou estery obecného vzorce III hydrolyzovat za pomoci bazických katalyzátorů (jako je hydrogenuhličitan draselný, uhličitan draselný, hydroxid draselný, ethoxid draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, methoxid sodný a podobně), přičemž se tato hydnolýza může provádět za přítomnosti stejných rozpouštědel, jaké se používají při hyd-rolýze za kyselých podmínek.

. Způsob podíle tohoto vynálezu -se běžně provádí při reakční teplotě v rozmezí —20 až 10-0 °C.

Příprava výchozích sloučenin obecného vzorce III, kde Y₃ značí alkanoy-loxyskupimiu, se provádí tak, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce XI,

R} D r$-c<³ _ \_l_y ^cooR_&> ^Rl (Xl) kde

Rj, R₂ a R₃ mají výše uvedený význam¹ a

R₆ značí alkylový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými -atomy, za- přítomnosti katalyzátoru Friedel-Cra-ftsovy reakce s cykloalkanoylchlciridem obecného vzorce XII,

Ch

CHCOCí (Xli) kde ,n má výše uvedený význam.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce III, kde Y₃ značí dithianylindenovou skupinu, se dají připravit například z ketonů obecného vzorce XX, tak, že se tyto ketony nechají reagovat za známých podmínek (J. Med. Chem. 15, 1972, 1279) s dithlainem.

n, Xj, R|, R₂ a R₃ mají výše uvedený význam a seskupení \ \

A_x—Bi— znamená skupinu CH—CH₂—, \

•C=CH— nebo s s \ / >c-c~

Jako výchozí látky používané sloučeniny 'obecného vzorce III, kde Y₃ značí 4,4-dimethyl-2-oxazolidenovou skupinu, se dají například připravit za podmínek, které jsou popsány v následujících příkladech.

Popřípadě následující dehalogenace probíhá rovněž běžným způsobem tak, že se například halogen hydrogenačině odštěpí. Toto se může provádět tak, že se sloučeniny hydrogenují, například v ethylalkoholu nebo kyselině octové, za přítomnosti platinových nebo paládiových katalyzátorů.

Popřípadě následující dělení iracemátů kyselin probíhá známými způsoby tak, že se nechají reagovat s opticky aktivními bázemi a získané diastereicmerní směsi se .rozdělí frakcionovanou krystalizaci.

Vhodné opticky aktivní báze jsou například opticky aktivní .aminokyseliny, d- nebo 1-1-fenytethyillaimin, d- nebo l-l-naftylethylaimin, brucin, strychnin nebo chinin.

Popřípadě následující halogenace sloučenin .obecného vzorce la, kde Ri značí atom vodíku, se provádí běžným způsobem tak, že se iha tuto sloučeninu působí v inertním rozpouštědle (například dichlorethansu, methylenchloridu, chloroformu, nitrobenzenu a podobně) za přítomnosti katalyzátoru Friedel-Criaftsovy reakce (například chloridu železitého, bromidu železitého, chloridu hlinitého a podobně) halogenem (například chlorem, popřípadě bromem).

Popřípadě následující nitrace sloučenin ioheonéhio vzorce Ia, kde R_t značí atom vodíku, probíhá známým způsobem, tak že se na tuto sloučeninu nechá působit kyselina dusičná ve směsi s kyselinou sírovou.

Popřípadě následující redukce přítomné nitroskupiny probíhá za podmínek známých pro odborníky (Houben-Weyl, sv. XI/1, 1957, 360).

Popřípadě následující esterifikace volných kyselin probíhá rovněž podle známých metod. Tak se mohou například nechat reagovat kyseliny například s diazomethanem nebo s diazoethanem a získají se odpovídající methylestery něho ethylestery. Obecně použitelnou metodou je také reakce kyselin s alkoholy za přítomnosti karbonyldiimidazoilu nebo dicyklahexylkarbodiimidu.

Dále je například možné nechat reagovat kyseliny za přítomnosti kysličníku měďného nebo kysličníku stříbrného· s alkylhalogeinldy.

Další metoda spočívá v tom, že se volné kyseliny převedou s příslušnými dimethylfoirmumidalkylacetaly na odpovídající alky testery kyselin. Dáte se mohou kyseliny nechat reagovat za přítomnosti silně kyselých katalyzátorů, jako je například chillorovodík, kyselina sírové, chloristá, trifluormethylsulfonová nieho p-toluensulfonová, s alkoholy nebo s estery alkoholů s .nižšími alkankarboxylovými kyselinami.

Karhoxylioivé kyseliny je však také možné převést na chloridy kyselin nebo smíšené ainhydridy kyselin a tyto nechat reagovat s alkoholy za přítomnosti bazických katalyzátorů, například pyridinu, kolidinu, lutidinu nebo 4-dimethylaminopyridmu.

Soli fearboxylových kyselin vznikají například při zmýdelinění esterů pomocí bazických katalyzátorů nebo při neutralizaci kyselin pomocí uhličitanů nebo hydroxidů alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, hydrogenutoličitain draselný nebo hydroxid draselný.

Dále je také možné nechat reagovat estery obecného vzorce Ia za přítomnosti kyselých něha bazických katalyzátorů s konečně požadovaným alkoholem. Přitom se jako kyselé nebo bazické katalyzátory používají výhodně chlorovodík, kyselina sírová, fosforečná, p-toluensulfonová, trifluoroctová, alkoxidy alkalických kovů, alkoxidy kovů alkalických zemin nebo alkoixid hlinitý.

Popřípadě následující příprava aminů nebo hydroxamových kyselin z volných karboxylových kyselin nebo jejich reaktivních derivátů probíhá rovněž podle známých metod. Tak se mohou například nechat reago214774 vat karboxylové kyseliny za známých podmínek s aminy nebo hydroxylaminem za přítomnosti dlcyklohexylkarbodiimldu a získají se odpovídající aminokarbonylové sloučeniny.

Dále je například možné převést karboxylovým kyselinám odpovídající chloridy kyselin, smíšené anhydridy nebo estery za známých podmínek zpracováním s amoniakem, aminy nebo s hydroxylaminem na odpovídající amidy nebo hydroxamiové kyseliny.

Způsobem podle vynálezu se mohou připravit například tyto sloučeniny obecného vzorce Ia:

kyselina 2- (3-chlor-4-cyklohexylmethylfenyl) propionová, kyselina 6-chlor-5-cyklopentylkarbeinylindian-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklohexylidenimethylindan-l-kar boxy l«vá, kyselina 6-chlor-5-cyklopropylidenmethyilindan-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklopropylkarbonylindan-l-karboxylová, kyselina 6-'Chlor-5-cyklopropylmethyllndan-1-karboxyloivá, kyselina 5-eyklopentylmethyl-6-nitroin dam-1 - k arboxy lov á, kyselina 6-amlno-5-eyklopentylmethylindan-l-karboxylová, kyselina 5-cyklopeintylimethyl-6-fluorindan-l-karboxyloVá, kyselina B-chlor-S-cykloheptylmethylindan-l-karbioxylová, kyselina 2- (3-chlor-4-cykloheptyLmethylf enyl J propionová, kyselina 2- [ 3-chlor-4-cykloheptylidenmethylf enyl) propionová, kyselina 6-chlOr-5-eykloheptylideninethyIindan-l-ikarboxylová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopentylidenmethylfenyl) pr opieinová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklobuty]methylf enyl) propionová, kyselina 6-ohlor-5-cykliObutylm&thylIndan-l-kairboxyliová, kyselina 6-'Chlor-5-cyklobutylidenmethylindan-l-kiarboxylová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopropylmethylf enyl) propiionová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopropylidenmethylfon y 1J propionová, kyselina 6-chlor-5-cyklopentylmethylíndan-l-karbohydroxamová, kyselina 2- (3-chloír-4-cyklopentylmethylfenyl J propi«hydrox«amová a

2-dimethylaminoethylester kyseliny 6-chlor-S-cyklnpentylmethylindan-l-karboxylové.

Nové deriváty kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia jsou, jak již bylo dříve uvedeno, fiarmakologicky účinné látky .nebo meziprodukty pro jejich výrobu. Farmakologická účinnost těchto sloučenin se projevuje zvláště v tem, že vykazují značnou protizánětlivcu účinnost, jsou dobře přijatelné pro žaludek a vykazují potíže relativně nepatrnou toxicitu. Kromě toho se tyto sloučeniny často vyznačující rychlým nástupem účinku, vysokou intenzitou účinku a dlouhou dobou působení. Dále mlají tyto sloučeniny velmi dobrou resorbovatelnost.

Protizánětllivá účinnost substancí podle vynálezu se může zjišťovat za pomoci známého Adjuvans-Arthritis-testu, který se provádí následujícím způsobem:

Používají se samičí a samčí krysy kmiene Lewiis (LEW] o hmotnosti v rozmezí 110 až 190 g. Zvířatům je podávána pitná voda a lisované ailtrominové krmivo podle libosti.

Pro každou zkoušenou skupinu se používá 10 krys.

Jako dráždivý prostředek se používá Mycohacterium butyricum. Suspenze 0,5 mg Mycobaicterium butyricum v 0,1 ml kapalného parafinu (DAB 7] se subplantárně injikuje db pravé zadní tlapky.

Testovaná substance se podává od jedenáctého dne pokusu denně po dobu 4 dnů orálně. Substance se podává jako čirý vodný roztok nebo jako suspenze krystalů za přídavku Myrj 53 (85 mg%J v isotonickém roztoku chloridu sodného.

Postup pokusu:

Krysy se rozdělí co možno nejrovnoměrněji podle své tělesné hmotnosti do různých skiupin. Po plethysmografickém změření objemu pravé zadní tlapky se do této tlapky subplantární injekcí vpraví 0,1 ml adjuvans. Pravá zadní tlapka se od 14. dne pokusu až do ukončení pokusu měří. Doba pokusu činí 3 týdny.

Určuje se velikost dávky testované substance, při které se dosáhne 40% zahojení (=ED₄₀).

Častou komplikací při terapii neisteroldními protizánětlivými látkami je výskyt žaludečních vředů. Tyto vedlejší účinky mohou být dokázány pokusy na zvířatech, přičemž se použije jako dávka množství testované substance, při které se pozoruje při Adjuvans-Arthritis-testu 40% uzdravení.

Zkouška vředovitcisti se provádí následujícím způsobem:

Používají se samčí krysy Wistair (SPF). Zvířata mají rozmezí hmotnosti 130 + 10 gramů; 16 hodin před počátkem pokusu se přestane krysám podávat krmivo, ale dostávají vodu podle libosti.

Na jednu dávku se používá 5 zvířat. Substance se aplikuje jednou orálně, rozpuštěná v roztoku chloridu sodného, nebo jako suspenze krystalů za přídavku 85 mg % Myrj 53.

hodiny po aplikaci substance se injikuje intraveiiózně 1 ml 3%^ roztoku barvivá typu čisté difenylové modři a zvířata se usmrtí. Žaludky se vyjmou a mikrosko214774 pícky se zkoumá počet poškození epitelu sledky získané při těchto testech se slou a počet nádorů, které vyniknou s pomocí ceninami 5 až 8 podle vynálezu ve srovná barviva. ní se známými sloučeninami 1 až 4.

V následující tabulce jsou uvedeny výTabulka číslo· sloučenina Ajuvans-Arthritis- počet, žaludečních

-test (mg/kg vředů při stejné zvířete) dávce

1 kyselina 2-(4-isopropyIfenyí)- 100 propionová	6,8
2	kyselina 2- (4-cyklohexylf enyl) propionová	40	7,8
3	kyselina 5-cyklohexylindan-l- -karboxylová	4,0	8,3
4	kyselina 6-cbI«r-5-cyklohexylind®n-1-karhO’xylová	10,0	7,3
5	kyselina 2- (4-cykIopentylfenyl) propionová	3,0	0,6
6	kyselina 2- (3-chIor-4-cyktopentylfenyl) propionová	50	0,6
7	kyselina 6-chlor-5-cyklopentylmethyilindam-l-kairboxylová	30	2,2
8	kyselina 6~chlicir-5-cyklO'fenylidenmethyl-	40	0,7

indian-l-karboxylová

Nové sloučeniny jsou vhodné v kombinaci s noisnými prostředky běžnými v galenické farmacii k aplikaci například při akutní a chronické acrthrítidě, neurodermitidě, astma průdušek, senné rýmě a podobně.

Příprava speciálních léčivých přípravků se provádí běžným způsobem tak, že se účimné látky zpracují s vhodnými přídavnými látkami, nosnými substancemi a ochucovadly na žádané aplikační formy, jako jsou například tablety, dražé, kapele, roztoky, inhalační prostředky a podobně.

Pro orální aplikací jsou vhodné obzvláště tablety, dražé a kapsle, které obsahují například 1 až 250 mg účinné látky a 50 mg až 2 g farmakologicky neúčinného nosiče, jako je například laktóza, amyíóza, mastek, želatina, stearát hořečnatý a podobné látky, jakož i běžné přísady.

Následující příklad provedení slouží k objasnění způsobu podle vynálezu:

a) Roztok 7,1 g 2,2-dimethyliaziridinu a

12,1 g triethylaminu ve 100 ml benzenu se ochladí na teplotu 10 °C a tento roztok se smísí s 1,94 g chloridu kyseliny 2-(4-kyainofenyljpropionové ve 100 ml benzenu. Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, potom se přefiltruje a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 350 ml dichlormethanu, smísí se s 0,1 mil koncentrované kyseliny sírové a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti.

Potom se roztok neutralizuje přídavkem hybrogemuhličitanu sodného, přefiltruje a odpaří ve vakuu. Získá se l-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)-l-(4-chl'CTfeinyl) ethan ve formě ole jo vitého surového produktu.

b) Roztok 5,7 g surového produktu, 1-(4,4-diimethyl-2-oxazolinyl )-1-( 4-kyanoí enyl j ethanu ve 30 ml etheru se přikape během 20 minut pod zpětným chladičem·, do vroucího roztoku 4,75 g cykilopentylmagnesiumbromídu ve 30 ml etheru.

Reakční směs se míchá ještě po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem, potom se přidá směs ledu a kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se chloroformem·. Chloroformová fáze se promyjs vodou, suší bezvodým síranem sodným ,a odpaří ve vakuu. Získaný surový produkt, l-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl )-1-( 4-cykliopentanoylf enyl) ethan, se vnese do 200 ml 5% vodné kyseillny chlorovodíkové a· zahřívá se po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom nechá zchladnout ia extrahuje se etherem. Etherová fáze se promyje vodou, suší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se kyselina 2-(4-cyklopentylkiarboinylfenyl) propionová ve fícrmě bezbarvého oleje.

NMR spektrum v deuterochloroíormu: signály při

1,5 ppm (d, j = 7 Hz, CH₃);

1.8 ppm (mc, 8 H);

3,7 ppm (mc, 2 H);

7,3 ppm (d, J = 7 Hz, 2 H);

7.9 ppm (d, J = 7 Hz, 2 H).

2147 7 4

Claims (1)

1. Způsob výroby derivátů kyseliny fenytoctové obecného vzorce Ia, kde znamená n čísla 1 až 5, seskupení \ \

   A—B— skupiny CH—CH₂—,

   C—CH-·- nebo CH—CO—, / /

   Rt atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, oitroskupinu nebo· aminoskupinu,

   R₂ a R₃ atomy vodíku, methylové skupiny nebo společně ethylenovou skupinu,

   Xj dva atomy vodíku nebo oxoekuplnu a

   Yx hydrioixyiaiminokiairbonylovou skupinu, kairbaimoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, její soli s fyziologicky snášenlivými bázemi, její estery s fyziologicky snášenliVYNÁLEZU vými alkoholy nebo· její amidy s fyziologicky snášenlivými aminy, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce lil, kde \

   η, ^A—-B—, X_l5 Rj, R₂ a R₃ mají výše uvedený význam a

   Y₃ značí alkcxykar bony levou skupinu s 1 až 6 atoimy uhlíku v alkoxylové části, dithianylidenovou skupinu nebo 4,4-dimie'ihyl-2-oxazolinylovou skupinu, a popřípadě se sloučeniny ©beeného vzorce Ia, kde ^Rx značí atom halogenu, dehailogenují, sloučeniny obecného vzorce Ia, kde R, značí atom vodíku, se halogenují nebo nitrují a získané initrosloučeniny se redukují na 'aminosioučeniny a popřípadě se získané karboxyloyé kyseliny nebo jejich reaktivní deriváty převedou na soli, estery, amidy nebo hydíroxamové kyseliny.