CS214774B2 - Method of making the derivatives of the phenylacetic acid - Google Patents
Method of making the derivatives of the phenylacetic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS214774B2 CS214774B2 CS795849A CS584979A CS214774B2 CS 214774 B2 CS214774 B2 CS 214774B2 CS 795849 A CS795849 A CS 795849A CS 584979 A CS584979 A CS 584979A CS 214774 B2 CS214774 B2 CS 214774B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- acid
- compounds
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny fenyloctové. Také se zde popisují farmaceutické prostředky, které tyto deriváty kyseliny fenyloctové obsahují.The invention relates to a process for the preparation of novel phenylacetic acid derivatives. Also described herein are pharmaceutical compositions comprising these phenylacetic acid derivatives.
Nové deriváty kyseliny fenyloctové odpovídají obecnému vzorci In,The new phenylacetic acid derivatives correspond to the general formula In,
CH (Ia) kde znamená n čísla 1 až 5, seskupeníCH (Ia) wherein n represents 1 to 5, a moiety
A—B— skupinyA — B— groups
CH—CH2—,CH-CH 2 -,
C—CH— neboC — CH— or
CH—CO—, iRj atoim vodíku, atom halogenu, trifluiormethyliowu skupinu, nitroskupinu nebo aminiolskiupinu,CH-CO-, iRj is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, nitro or amino-group,
R2 a R3 atomy vodíku, methylové skupiny nebo společně ethylenovou skupinu,R 2 and R 3 are hydrogen, methyl, or together ethylene,
Xt dva atomy vodíku nebo oxoskupinu aX t two hydrogen atoms or oxo, and
Yi hydnoxyamiidokařbanylovou skupinu, karbamoylovoiu skupinu, karboxylovoiu skupinu, její soli s fyziologicky snášenlivými bázemi, její estery s fyziologicky snášenlivými alkoholy, nebo její amidy s fyziologicky snášenlivými aminy.Y is a hydroxyoxycarbanyl group, a carbamoyl group, a carboxyl group, its salts with physiologically compatible bases, its esters with physiologically compatible alcohols, or its amides with physiologically compatible amines.
Pod pojmem atom halogenu se rozumí výhodně atom fluoru, chloru nebo bromu.The term halogen atom preferably denotes a fluorine, chlorine or bromine atom.
Tento vynález se týká rovněž jak racemických derivátů kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia, tak také jejich opticky aktivních antipodů.The present invention also relates to both racemic phenylacetic acid derivatives of formula (Ia) and optically active antipodes thereof.
Jako fyziologiky snášenlivé soli tvořené kairbdxylovou skupinou Y| je možné uvést například sofli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako je sodná nebo vápenatá sůl, amonné soli, soli měďiniaté, piperazinové soli nebo methy/lglukaminové soli, jakož i soli těchto sloučenin s aminokyselinami.As physiologically tolerated salts formed by the carboxylic acid group Y1 for example, alkali or alkaline earth metal salts such as sodium or calcium salts, ammonium salts, copper salts, piperazine salts or methyl glucamine salts, as well as amino acid salts of these compounds.
Fyziologicky snášenlivé alkoholy, kterými může být karboxylová skupina Y, estcrifikována, jsou například přímé, rozvětvené nebo cyklické, nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové zbytky, které mohou být popřípadě přerušeny atomem kyslíku nebo atomem dusíku, nebo mohou být substituo214744 vány hydroxylovou skupinou, aminoskupinou něho -karboxylovou skuipnou, jako jsou například alkainoly ( obzvláště s 1 až 6 uhlíkovými atomy), -alkemoly, alkinoly, cykloalkanioly, cykloalkylalkanoly, feinylalkanoly, fenylalkenoly, alkandioly, kyseliny hyd-roxykarboxylové, aminoalkanoly nebo ialkylamiuoialkamoily a dialkylaiminoalkanoly s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku.Physiologically tolerable alcohols with which the carboxyl group Y may be esterified are, for example, straight, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radicals which may optionally be interrupted by an oxygen atom or a nitrogen atom, or may be substituted by a hydroxyl group, an amino-carboxylic acid group. alcohols (especially having 1 to 6 carbon atoms), alkanols, alkyinols, cycloalkaniols, cycloalkylalkanols, phenylalkenols, phenylalkenols, alkanediols, hydroxycarboxylic acids, aminoalkanols or ialkylamino alkyl alkanoyl alkanedioalkylaminoalkyl dialkylamino amino groups .
Alkoholy, které jsou vhodné k esterifikaci karboxylové skupiny, jsou například takové, které obsahují tyto zbytky:Alcohols which are suitable for esterifying a carboxyl group are, for example, those containing the following radicals:
methylkarboxymethy]., ethyl, 2-hydnofxyethyl, 2-meithioxy©thyl, 2-aminoelhyl, 2-dimiethylamiinoethyl, 27karboxyethyl, pro-pyl, ia-1lyl, cyklopropylmethyl, isopropyl, 3-hydroxypriopyl, proplnyl, 3-uminOpropy-l, butyl, sek.butyl, terc.butyl, 2-butyl, cyklobutyl, peintyl, isopentyl, tepc.pentyl, 2-methylbutyl, cyklopentyl, hexyl, cyklioihexyl, cyklo-2-einyl, cyklopentylmethy-l, heptyl, benzyl, 2-fenylethyl, oktyl, bornyi, isobornyl, -menthyl, nonyl, -decyl, 3-feinylpropyl, 3-feinyl-2-propenyl, undecyl nebo dodecyl. Jako alkoholy vhodné k esterifikaci přicházejí v úvahu také takové alkoholy, které vedou k labilním, tj. za fyziologických podmínek ště-pit-elným esterům, jako je 5-hydiroxyindan, acyloxymethanoly, zvláště acetoxymethianol, pivaloyloxymethainol, 5-indanyloxykarboinylměthainol, kyselina glykolová, dialkylaminoialkainoly, zvláště dimethylaminopropanol, jakož i hydroxyřtalid.methylcarboxymethyl, ethyl, 2-hydroxyphenyl, 2-meithioxyethyl, 2-aminoelethyl, 2-dimethylaminoethyl, 27 carboxyethyl, propyl, α-1-yl, cyclopropylmethyl, isopropyl, 3-hydroxypropyl, propynyl, 3-aminopropyl- 1-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 2-butyl, cyclobutyl, peintyl, isopentyl, t-pentyl, 2-methylbutyl, cyclopentyl, hexyl, cyclolihexyl, cyclo-2-einyl, cyclopentylmethyl, heptyl, benzyl, 2-phenylethyl, octyl, bornyl, isobornyl, -menthyl, nonyl, -decyl, 3-phenynylpropyl, 3-phenynyl-2-propenyl, undecyl or dodecyl. Suitable alcohols suitable for esterification are also those which lead to labile, i.e., physiologically cleavable, esters such as 5-hydroxyindan, acyloxymethanols, in particular acetoxymethianol, pivaloyloxymethainol, 5-indanyloxycarboinylmethylamino diallyl, glycolic acid, glycolic acid, glycolic acid, glycolic acid, especially dimethylaminopropanol as well as hydroxyphthalide.
Jako fyziologicky snášenlivé aminy kterými se může kiarboxylová skupina amidovat, přicházejí v úvahu výhorně alkylaminy, dialkylamtiiny, -alkanoilaminy, dial-kanollaminy s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylovém nebo alkianolovém zbytku nebo p&tičleinné, popřípadě šestičlenné dusíkaté heterocykly. Jako vhodné aminy je možno například uvést:Suitable physiologically compatible amines with which the carboxylic acid group can be amidated are, in particular, alkylamines, dialkylaminines, alkanilimines, dialkyl canolines having from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl or alkianol radical, or pyrrolidine or six-membered nitrogen heterocycles. Suitable amines include, for example:
methylamin, ethylamin, isoproipylamin, ethanoilamin, dimethylamin, -diethylamiin, diethunolamim, pyrrolidin, pip-eridin, morfolin nebo N-methylpiperazin.methylamine, ethylamine, isopropylamine, ethanolamine, dimethylamine, -diethylamine, diethunolamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine or N-methylpiperazine.
Způsob výroby nových derivátů kyseliny femytactové obecného vzorce Ia podle vynálezu spočívá v tem, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce III,The process for the preparation of the novel femytactic acid derivatives of the formula Ia according to the invention consists in hydrolyzing a compound of the formula III,
kde \where \
η, ^A—B—, X1; R(, R2 a R3 mají výše uvedený význam aη, ^ A — B—, X 1; R (R 2 and R 3 have the abovementioned meaning and
Y3 značí alkoxykarboinytov-ou skupinu s .1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, dithianyilidenovoiu skupinu nebo 4,4-dimethyl-2-oixazolinylovou skupinu, a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I-a, kde Rj značí atom halogenu, dehalogenuje, popřípadě se sloučenina obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom vodíku, halogemuje nebo- mitruje a získaná nitrosloučenina se redukuje na amincslioučeninu a popřípadě se získaná karboxylová kyselina nebo její reaktivní deriváty převedou nia svoje soli, estery, almidy nebo hydrioixamové kyseliny.Y 3 denotes a (C 1 -C 6) alkoxycarbinyl, dithianyilidene or 4,4-dimethyl-2-oxazolazolyl group, and optionally the compound of formula (Ia) wherein R 1 is a halogen atom is dehalogenated or optionally the compound of formula (Ia) wherein R @ 1 is hydrogen, halogenates or isomerized and the resulting nitro compound is reduced to the amine compound and optionally the carboxylic acid or reactive derivatives thereof are converted into their salts, esters, almides or hydrioixamic acids.
Způsob podle vynálezu se provádí známým postupem tak, že se sloučeniny obecného vzorce III hydrolyzují pomocí zředěných minerálních kyselin (například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné j. Tato hydnolýza se může provádět za nepřítomnosti přídavných rozpouštědel. Naopak je však také možné například provádět tuto reakci za přítomnosti polárních rozpouštědel, jako jsou například nižší alkoholy (methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol a· podobně), karboxylové kyseliny (kyselina octová, kyselina propionová a podobně), polární ethery (glykolmiomomethylether, dioxah, tetrahydrofuran a podobně) nebo za přítomnosti dipolárních aprotických rozpouštědel (dimethylsulfoxidj nebo za přítomnosti nepolárních rozpouštědel, jako jsou například chlorované uhlovodíky (dichlormetban, chloroform, tetrachlorethan a podobně).The process according to the invention is carried out in a known manner by hydrolyzing compounds of the formula III with dilute mineral acids (e.g. hydrochloric, sulfuric, phosphoric acids). This hydrolysis can be carried out in the absence of additional solvents. in the presence of polar solvents such as lower alcohols (methanol, ethanol, isopropyl alcohol and the like), carboxylic acids (acetic acid, propionic acid and the like), polar ethers (glycolmiomomethyl ether, dioxah, tetrahydrofuran and the like) or in the presence of dipolar aprotic solvents ( dimethylsulfoxide or in the presence of non-polar solvents such as chlorinated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and the like).
Kromě -toho s-e mohou estery obecného vzorce III hydrolyzovat za pomoci bazických katalyzátorů (jako je hydrogenuhličitan draselný, uhličitan draselný, hydroxid draselný, ethoxid draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, methoxid sodný a podobně), přičemž se tato hydnolýza může provádět za přítomnosti stejných rozpouštědel, jaké se používají při hyd-rolýze za kyselých podmínek.In addition, esters of formula (III) may be hydrolyzed using basic catalysts (such as potassium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, potassium ethoxide, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium methoxide, and the like), which hydrolysis may be carried out in the presence of the same. solvents such as those used in acid hydrolysis.
. Způsob podíle tohoto vynálezu -se běžně provádí při reakční teplotě v rozmezí —20 až 10-0 °C.. The process of this invention is conveniently carried out at a reaction temperature in the range of -20 to 10-0 ° C.
Příprava výchozích sloučenin obecného vzorce III, kde Y3 značí alkanoy-loxyskupimiu, se provádí tak, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce XI,The preparation of the starting compounds of formula III, wherein Y 3 is alkanoyloxy, is carried out by condensing a compound of formula XI,
R} D r$-c<3 _ \_l_y ^cooR&> Rl (Xl) kdeR} D r $ -c < 3 _ \ _l_y ^ cooR &> Rl (Xl) where
Rj, R2 a R3 mají výše uvedený význam1 aR 1, R 2 and R 3 are as defined above for 1a
R6 značí alkylový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými -atomy, za- přítomnosti katalyzátoru Friedel-Cra-ftsovy reakce s cykloalkanoylchlciridem obecného vzorce XII,R 6 represents an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, in the presence of a Friedel-Cra-fts catalyst with a cycloalkanoyl chloride of the formula XII,
ChCh
CHCOCí (Xli) kde ,n má výše uvedený význam.CHCOCl (XII) wherein, n is as defined above.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce III, kde Y3 značí dithianylindenovou skupinu, se dají připravit například z ketonů obecného vzorce XX, tak, že se tyto ketony nechají reagovat za známých podmínek (J. Med. Chem. 15, 1972, 1279) s dithlainem.The starting compounds of formula III, where Y 3 is a dithianylindene group, can be prepared, for example, from ketones of formula XX by reacting these ketones under known conditions (J. Med. Chem. 15, 1972, 1279) with dithlain.
n, Xj, R|, R2 a R3 mají výše uvedený význam a seskupení \ \n, X 1, R 1 , R 2 and R 3 have the above meanings and groupings;
Ax—Bi— znamená skupinu CH—CH2—, \A -Bi- x = CH-CH 2 -, \
•C=CH— nebo s s \ / >c-c~• C = CH- or s s / c-c ~
Jako výchozí látky používané sloučeniny 'obecného vzorce III, kde Y3 značí 4,4-dimethyl-2-oxazolidenovou skupinu, se dají například připravit za podmínek, které jsou popsány v následujících příkladech.Used as starting materials compounds of general formula III, wherein Y 3 represents a 4,4-dimethyl-2-oxazolidenovou group can for example be prepared under conditions which are described in the following examples.
Popřípadě následující dehalogenace probíhá rovněž běžným způsobem tak, že se například halogen hydrogenačině odštěpí. Toto se může provádět tak, že se sloučeniny hydrogenují, například v ethylalkoholu nebo kyselině octové, za přítomnosti platinových nebo paládiových katalyzátorů.If desired, the subsequent dehalogenation also proceeds in a conventional manner, for example by cleavage of the halogen by hydrogenation. This can be carried out by hydrogenating the compounds, for example in ethanol or acetic acid, in the presence of platinum or palladium catalysts.
Popřípadě následující dělení iracemátů kyselin probíhá známými způsoby tak, že se nechají reagovat s opticky aktivními bázemi a získané diastereicmerní směsi se .rozdělí frakcionovanou krystalizaci.Optionally, the subsequent separation of the acid iracemates takes place by known methods by reacting with optically active bases and separating the diastereomeric mixtures by fractionated crystallization.
Vhodné opticky aktivní báze jsou například opticky aktivní .aminokyseliny, d- nebo 1-1-fenytethyillaimin, d- nebo l-l-naftylethylaimin, brucin, strychnin nebo chinin.Suitable optically active bases are, for example, optically active amino acids, d- or 1-1-phenylethyillaimine, d- or l-1-naphthylethylamine, brucine, strychnine or quinine.
Popřípadě následující halogenace sloučenin .obecného vzorce la, kde Ri značí atom vodíku, se provádí běžným způsobem tak, že se iha tuto sloučeninu působí v inertním rozpouštědle (například dichlorethansu, methylenchloridu, chloroformu, nitrobenzenu a podobně) za přítomnosti katalyzátoru Friedel-Criaftsovy reakce (například chloridu železitého, bromidu železitého, chloridu hlinitého a podobně) halogenem (například chlorem, popřípadě bromem).Optionally, the subsequent halogenation of the compounds of formula (Ia) wherein R 1 is hydrogen is carried out in a conventional manner by treating the compound in an inert solvent (e.g. dichloroethane, methylene chloride, chloroform, nitrobenzene, and the like) in the presence of a Friedel-Criaft catalyst. for example ferric chloride, ferric bromide, aluminum chloride and the like) with halogen (e.g. chlorine or bromine).
Popřípadě následující nitrace sloučenin ioheonéhio vzorce Ia, kde Rt značí atom vodíku, probíhá známým způsobem, tak že se na tuto sloučeninu nechá působit kyselina dusičná ve směsi s kyselinou sírovou.Optionally, the subsequent nitration of the compounds of formula Ia, wherein R 1 is hydrogen, is carried out in a known manner by treating the compound with nitric acid in admixture with sulfuric acid.
Popřípadě následující redukce přítomné nitroskupiny probíhá za podmínek známých pro odborníky (Houben-Weyl, sv. XI/1, 1957, 360).Optionally, the subsequent reduction of the nitro group present is carried out under conditions known to those skilled in the art (Houben-Weyl, Vol. XI / 1, 1957, 360).
Popřípadě následující esterifikace volných kyselin probíhá rovněž podle známých metod. Tak se mohou například nechat reagovat kyseliny například s diazomethanem nebo s diazoethanem a získají se odpovídající methylestery něho ethylestery. Obecně použitelnou metodou je také reakce kyselin s alkoholy za přítomnosti karbonyldiimidazoilu nebo dicyklahexylkarbodiimidu.If desired, the subsequent esterification of the free acids also takes place according to known methods. Thus, for example, acids can be reacted with, for example, diazomethane or diazoethane to give the corresponding methyl esters ethyl esters. A generally applicable method is also the reaction of acids with alcohols in the presence of carbonyldiimidazoil or dicyclahexylcarbodiimide.
Dále je například možné nechat reagovat kyseliny za přítomnosti kysličníku měďného nebo kysličníku stříbrného· s alkylhalogeinldy.It is furthermore possible, for example, to react the acids in the presence of cuprous oxide or silver oxide with alkyl halogens.
Další metoda spočívá v tom, že se volné kyseliny převedou s příslušnými dimethylfoirmumidalkylacetaly na odpovídající alky testery kyselin. Dáte se mohou kyseliny nechat reagovat za přítomnosti silně kyselých katalyzátorů, jako je například chillorovodík, kyselina sírové, chloristá, trifluormethylsulfonová nieho p-toluensulfonová, s alkoholy nebo s estery alkoholů s .nižšími alkankarboxylovými kyselinami.Another method is to convert the free acids with the corresponding dimethylformamide alkyl acetals into the corresponding alkyl acid esters. Alternatively, the acids can be reacted in the presence of strongly acidic catalysts such as hydrogen chloride, sulfuric acid, perchloric acid, trifluoromethylsulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, with alcohols or with esters of alcohols with lower alkanecarboxylic acids.
Karhoxylioivé kyseliny je však také možné převést na chloridy kyselin nebo smíšené ainhydridy kyselin a tyto nechat reagovat s alkoholy za přítomnosti bazických katalyzátorů, například pyridinu, kolidinu, lutidinu nebo 4-dimethylaminopyridmu.However, carboxylic acids can also be converted to acid chlorides or mixed acid anhydrides and reacted with alcohols in the presence of basic catalysts such as pyridine, collidine, lutidine or 4-dimethylaminopyridine.
Soli fearboxylových kyselin vznikají například při zmýdelinění esterů pomocí bazických katalyzátorů nebo při neutralizaci kyselin pomocí uhličitanů nebo hydroxidů alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, hydrogenutoličitain draselný nebo hydroxid draselný.The fearic acid salts are formed, for example, by saponifying the esters with basic catalysts or neutralizing acids with alkali metal carbonates or hydroxides, such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate or potassium hydroxide.
Dále je také možné nechat reagovat estery obecného vzorce Ia za přítomnosti kyselých něha bazických katalyzátorů s konečně požadovaným alkoholem. Přitom se jako kyselé nebo bazické katalyzátory používají výhodně chlorovodík, kyselina sírová, fosforečná, p-toluensulfonová, trifluoroctová, alkoxidy alkalických kovů, alkoxidy kovů alkalických zemin nebo alkoixid hlinitý.Furthermore, it is also possible to react the esters of formula (Ia) in the presence of the acidity of the basic catalysts with the finally desired alcohol. The acid or base catalysts used are preferably hydrogen chloride, sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, alkali metal alkoxides, alkaline earth metal alkoxides or aluminum alkoxide.
Popřípadě následující příprava aminů nebo hydroxamových kyselin z volných karboxylových kyselin nebo jejich reaktivních derivátů probíhá rovněž podle známých metod. Tak se mohou například nechat reago214774 vat karboxylové kyseliny za známých podmínek s aminy nebo hydroxylaminem za přítomnosti dlcyklohexylkarbodiimldu a získají se odpovídající aminokarbonylové sloučeniny.Optionally, the subsequent preparation of amines or hydroxamic acids from the free carboxylic acids or their reactive derivatives is also carried out according to known methods. Thus, for example, carboxylic acids can be reacted with amines or hydroxylamine under known conditions in the presence of dicyclohexylcarbodiimide to give the corresponding aminocarbonyl compounds.
Dále je například možné převést karboxylovým kyselinám odpovídající chloridy kyselin, smíšené anhydridy nebo estery za známých podmínek zpracováním s amoniakem, aminy nebo s hydroxylaminem na odpovídající amidy nebo hydroxamiové kyseliny.It is furthermore possible, for example, to convert carboxylic acids corresponding acid chlorides, mixed anhydrides or esters under known conditions by treatment with ammonia, amines or hydroxylamine into the corresponding amides or hydroxamic acids.
Způsobem podle vynálezu se mohou připravit například tyto sloučeniny obecného vzorce Ia:For example, the following compounds of formula Ia can be prepared by the process of the invention:
kyselina 2- (3-chlor-4-cyklohexylmethylfenyl) propionová, kyselina 6-chlor-5-cyklopentylkarbeinylindian-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklohexylidenimethylindan-l-kar boxy l«vá, kyselina 6-chlor-5-cyklopropylidenmethyilindan-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklopropylkarbonylindan-l-karboxylová, kyselina 6-'Chlor-5-cyklopropylmethyllndan-1-karboxyloivá, kyselina 5-eyklopentylmethyl-6-nitroin dam-1 - k arboxy lov á, kyselina 6-amlno-5-eyklopentylmethylindan-l-karboxylová, kyselina 5-cyklopeintylimethyl-6-fluorindan-l-karboxyloVá, kyselina B-chlor-S-cykloheptylmethylindan-l-karbioxylová, kyselina 2- (3-chlor-4-cykloheptyLmethylf enyl J propionová, kyselina 2- [ 3-chlor-4-cykloheptylidenmethylf enyl) propionová, kyselina 6-chlOr-5-eykloheptylideninethyIindan-l-ikarboxylová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopentylidenmethylfenyl) pr opieinová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklobuty]methylf enyl) propionová, kyselina 6-ohlor-5-cykliObutylm&thylIndan-l-kairboxyliová, kyselina 6-'Chlor-5-cyklobutylidenmethylindan-l-kiarboxylová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopropylmethylf enyl) propiionová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopropylidenmethylfon y 1J propionová, kyselina 6-chlor-5-cyklopentylmethylíndan-l-karbohydroxamová, kyselina 2- (3-chloír-4-cyklopentylmethylfenyl J propi«hydrox«amová a2- (3-chloro-4-cyclohexylmethylphenyl) propionic acid, 6-chloro-5-cyclopentylcarbeinylindian-1-carboxylic acid, 6-chloro-5-cyclohexylidenemethylindan-1-carboxylic acid, 6-chloro-5 6-chloro-5-cyclopropylcarbonylindan-1-carboxylic acid, 6-chloro-5-cyclopropylmethylenedane-1-carboxylic acid, 5-cyclopentylmethyl-6-nitroin-dam-1-carboxylic acid , 6-amino-5-cyclopentylmethylindane-1-carboxylic acid, 5-cyclopeintylimethyl-6-fluoroindane-1-carboxylic acid, B-chloro-S-cycloheptylmethylindane-1-carbioxylic acid, 2- (3-chloro-4- cycloheptylmethylphenyl J propionic acid, 2- [3-chloro-4-cycloheptylidenemethylphenyl) propionic acid, 6-chloro-5-cycloheptylidene-ethylindan-1-carboxylic acid, 2- (3-chloro-4-cyclopentylidenemethylphenyl) propionic acid, 2 - (3-chloro-4-cyclobutylmethylphenyl) propionic acid, 6-chloro-5-cyclobutylmethylindane-1-carboxylic acid, 6- ' Chloro-5-cyclobutylidenemethylindan-1-carboxylic acid, 2- (3-chloro-4-cyclopropylmethylphenyl) propionic acid, 2- (3-chloro-4-cyclopropylidenemethylphenyl) propionic acid, 6-chloro-5-cyclopentylmethylenedane-1 -carbohydroxamic acid, 2- (3-chloro-4-cyclopentylmethylphenyl) propihydroxamic acid, and
2-dimethylaminoethylester kyseliny 6-chlor-S-cyklnpentylmethylindan-l-karboxylové.6-chloro-5-cyclopentylmethylindane-1-carboxylic acid 2-dimethylaminoethyl ester.
Nové deriváty kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia jsou, jak již bylo dříve uvedeno, fiarmakologicky účinné látky .nebo meziprodukty pro jejich výrobu. Farmakologická účinnost těchto sloučenin se projevuje zvláště v tem, že vykazují značnou protizánětlivcu účinnost, jsou dobře přijatelné pro žaludek a vykazují potíže relativně nepatrnou toxicitu. Kromě toho se tyto sloučeniny často vyznačující rychlým nástupem účinku, vysokou intenzitou účinku a dlouhou dobou působení. Dále mlají tyto sloučeniny velmi dobrou resorbovatelnost.The novel phenylacetic acid derivatives of formula (Ia) are, as previously mentioned, pharmacologically active substances or intermediates for their preparation. In particular, the pharmacological activity of these compounds is manifested in that they exhibit considerable anti-inflammatory activity, are well acceptable to the stomach and exhibit relatively low toxicity problems. In addition, these compounds are often characterized by rapid onset of action, high intensity of action and long duration of action. Furthermore, these compounds have very good resorbability.
Protizánětllivá účinnost substancí podle vynálezu se může zjišťovat za pomoci známého Adjuvans-Arthritis-testu, který se provádí následujícím způsobem:The anti-inflammatory activity of the substances according to the invention can be determined using the known Adjuvans-Arthritis test, which is carried out as follows:
Používají se samičí a samčí krysy kmiene Lewiis (LEW] o hmotnosti v rozmezí 110 až 190 g. Zvířatům je podávána pitná voda a lisované ailtrominové krmivo podle libosti.Male and male Lewiis rats (LEW) weighing between 110 and 190 g are used. Drinking water and compressed ailtromine feed are administered ad libitum.
Pro každou zkoušenou skupinu se používá 10 krys.10 rats are used for each test group.
Jako dráždivý prostředek se používá Mycohacterium butyricum. Suspenze 0,5 mg Mycobaicterium butyricum v 0,1 ml kapalného parafinu (DAB 7] se subplantárně injikuje db pravé zadní tlapky.Mycohacterium butyricum is used as an irritant. A suspension of 0.5 mg Mycobaicterium butyricum in 0.1 ml liquid paraffin (DAB 7) is injected subplantarly into the right hind paw.
Testovaná substance se podává od jedenáctého dne pokusu denně po dobu 4 dnů orálně. Substance se podává jako čirý vodný roztok nebo jako suspenze krystalů za přídavku Myrj 53 (85 mg%J v isotonickém roztoku chloridu sodného.The test substance is administered orally from day 11 of the experiment daily for 4 days. The substance is administered as a clear aqueous solution or as a crystal suspension with the addition of Myrj 53 (85 mg% J in isotonic sodium chloride solution).
Postup pokusu:To try:
Krysy se rozdělí co možno nejrovnoměrněji podle své tělesné hmotnosti do různých skiupin. Po plethysmografickém změření objemu pravé zadní tlapky se do této tlapky subplantární injekcí vpraví 0,1 ml adjuvans. Pravá zadní tlapka se od 14. dne pokusu až do ukončení pokusu měří. Doba pokusu činí 3 týdny.The rats are divided as evenly as possible according to their body weight into different ski groups. After plethysmographic measurement of the right hind paw volume, 0.1 ml of adjuvant is injected into the paw by subplantar injection. The right hind paw is measured from day 14 of the experiment until the end of the experiment. The experiment time is 3 weeks.
Určuje se velikost dávky testované substance, při které se dosáhne 40% zahojení (=ED40).The dose level of the test substance at which 40% healing (= ED 40 ) is reached is determined.
Častou komplikací při terapii neisteroldními protizánětlivými látkami je výskyt žaludečních vředů. Tyto vedlejší účinky mohou být dokázány pokusy na zvířatech, přičemž se použije jako dávka množství testované substance, při které se pozoruje při Adjuvans-Arthritis-testu 40% uzdravení.A common complication with non-sterile anti-inflammatory therapy is the occurrence of gastric ulcers. These side effects can be demonstrated by animal experiments, using as a dose the amount of test substance at which a 40% recovery is observed in the Adjuvans-Arthritis test.
Zkouška vředovitcisti se provádí následujícím způsobem:The ulcer test is performed as follows:
Používají se samčí krysy Wistair (SPF). Zvířata mají rozmezí hmotnosti 130 + 10 gramů; 16 hodin před počátkem pokusu se přestane krysám podávat krmivo, ale dostávají vodu podle libosti.Male Wistair rats (SPFs) are used. Animals have a weight range of 130 + 10 grams; 16 hours prior to the start of the experiment, the rats are not fed, but are given water ad libitum.
Na jednu dávku se používá 5 zvířat. Substance se aplikuje jednou orálně, rozpuštěná v roztoku chloridu sodného, nebo jako suspenze krystalů za přídavku 85 mg % Myrj 53.5 animals are used per dose. The substance is applied once orally, dissolved in sodium chloride solution, or as a crystal suspension with the addition of 85 mg% Myrj 53.
hodiny po aplikaci substance se injikuje intraveiiózně 1 ml 3%^ roztoku barvivá typu čisté difenylové modři a zvířata se usmrtí. Žaludky se vyjmou a mikrosko214774 pícky se zkoumá počet poškození epitelu sledky získané při těchto testech se slou a počet nádorů, které vyniknou s pomocí ceninami 5 až 8 podle vynálezu ve srovná barviva. ní se známými sloučeninami 1 až 4.hours after application of the substance, 1 ml of a 3% pure diphenyl blue dye solution is injected intravenously and the animals are sacrificed. The stomachs were removed and the microscope of the oven examined for the number of epithelial lesions the results obtained in these tests were combined and the number of tumors that excel with dice 5 to 8 according to the invention in comparative dyes. with known compounds 1 to 4.
V následující tabulce jsou uvedeny výTabulka číslo· sloučenina Ajuvans-Arthritis- počet, žaludečníchThe following table shows Table No. · Compound Ajuvans-Arthritis- number, gastric
-test (mg/kg vředů při stejné zvířete) dávce-test (mg / kg ulcers in the same animal) dose
indian-l-karboxylováindian-1-carboxylic acid
Nové sloučeniny jsou vhodné v kombinaci s noisnými prostředky běžnými v galenické farmacii k aplikaci například při akutní a chronické acrthrítidě, neurodermitidě, astma průdušek, senné rýmě a podobně.The novel compounds are useful in combination with conventional pharmaceutical agents in galenical pharmacy for administration in, for example, acute and chronic acrthritis, neurodermitis, bronchial asthma, hay fever and the like.
Příprava speciálních léčivých přípravků se provádí běžným způsobem tak, že se účimné látky zpracují s vhodnými přídavnými látkami, nosnými substancemi a ochucovadly na žádané aplikační formy, jako jsou například tablety, dražé, kapele, roztoky, inhalační prostředky a podobně.The preparation of special pharmaceutical preparations is carried out in a conventional manner by treating the active compounds with suitable additives, carriers and flavoring agents into the desired dosage forms, such as tablets, dragees, bands, solutions, inhalants and the like.
Pro orální aplikací jsou vhodné obzvláště tablety, dražé a kapsle, které obsahují například 1 až 250 mg účinné látky a 50 mg až 2 g farmakologicky neúčinného nosiče, jako je například laktóza, amyíóza, mastek, želatina, stearát hořečnatý a podobné látky, jakož i běžné přísady.Especially suitable for oral administration are tablets, coated tablets and capsules which contain, for example, 1 to 250 mg of active ingredient and 50 mg to 2 g of pharmacologically inactive carrier, such as lactose, amylose, talc, gelatin, magnesium stearate and the like, as well as conventional additives.
Následující příklad provedení slouží k objasnění způsobu podle vynálezu:The following exemplary embodiment serves to illustrate the method of the invention:
a) Roztok 7,1 g 2,2-dimethyliaziridinu a(a) A solution of 7,1 g of 2,2-dimethyliaziridine a
12,1 g triethylaminu ve 100 ml benzenu se ochladí na teplotu 10 °C a tento roztok se smísí s 1,94 g chloridu kyseliny 2-(4-kyainofenyljpropionové ve 100 ml benzenu. Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, potom se přefiltruje a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 350 ml dichlormethanu, smísí se s 0,1 mil koncentrované kyseliny sírové a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti.12.1 g of triethylamine in 100 ml of benzene are cooled to 10 DEG C. and this solution is treated with 1.94 g of 2- (4-cyainophenyl) propionic acid chloride in 100 ml of benzene and the reaction mixture is stirred for 15 hours at room temperature. The residue was dissolved in 350 ml of dichloromethane, treated with 0.1 ml of concentrated sulfuric acid and stirred for 15 hours at room temperature.
Potom se roztok neutralizuje přídavkem hybrogemuhličitanu sodného, přefiltruje a odpaří ve vakuu. Získá se l-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)-l-(4-chl'CTfeinyl) ethan ve formě ole jo vitého surového produktu.The solution was then neutralized by the addition of sodium bicarbonate, filtered and evaporated in vacuo. 1- (4,4-Dimethyl-2-oxazolinyl) -1- (4-chloromethyl) ethane was obtained as an oil as a crude product.
b) Roztok 5,7 g surového produktu, 1-(4,4-diimethyl-2-oxazolinyl )-1-( 4-kyanoí enyl j ethanu ve 30 ml etheru se přikape během 20 minut pod zpětným chladičem·, do vroucího roztoku 4,75 g cykilopentylmagnesiumbromídu ve 30 ml etheru.b) A solution of 5.7 g of crude product, 1- (4,4-diimethyl-2-oxazolinyl) -1- (4-cyanophenyl) ethane in 30 ml of ether, was added dropwise to the boiling solution over 20 minutes. 4.75 g of cyclilopentylmagnesium bromide in 30 ml of ether.
Reakční směs se míchá ještě po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem, potom se přidá směs ledu a kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se chloroformem·. Chloroformová fáze se promyjs vodou, suší bezvodým síranem sodným ,a odpaří ve vakuu. Získaný surový produkt, l-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl )-1-( 4-cykliopentanoylf enyl) ethan, se vnese do 200 ml 5% vodné kyseillny chlorovodíkové a· zahřívá se po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom nechá zchladnout ia extrahuje se etherem. Etherová fáze se promyje vodou, suší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se kyselina 2-(4-cyklopentylkiarboinylfenyl) propionová ve fícrmě bezbarvého oleje.The reaction mixture is stirred for a further 6 hours under reflux, then a mixture of ice and hydrochloric acid is added and extracted with chloroform. The chloroform phase was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated in vacuo. The crude product obtained, 1- (4,4-dimethyl-2-oxazolinyl) -1- (4-cyclopentanoylphenyl) ethane, is added to 200 ml of 5% aqueous hydrochloric acid and refluxed for one hour. The reaction mixture was then allowed to cool and extracted with ether. The ether phase was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. 2- (4-Cyclopentylcarbinylphenyl) propionic acid is obtained in the form of a colorless oil.
NMR spektrum v deuterochloroíormu: signály přiNMR spectrum in deuterochloroform: signals at
1,5 ppm (d, j = 7 Hz, CH3);1.5 ppm (d, J = 7 Hz, CH 3);
1.8 ppm (mc, 8 H);1.8 ppm (mc, 8H);
3,7 ppm (mc, 2 H);3.7 ppm (mc, 2H);
7,3 ppm (d, J = 7 Hz, 2 H);7.3 ppm (d, J = 7Hz, 2H);
7.9 ppm (d, J = 7 Hz, 2 H).7.9 ppm (d, J = 7Hz, 2H).
2147 7 42148 7 4
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS795849A CS214774B2 (en) | 1978-01-27 | 1979-08-28 | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782804051 DE2804051A1 (en) | 1978-01-27 | 1978-01-27 | 4-Cycloalkyl:methyl-phenyl-acetic acid derivs. - useful as antiinflammatories e.g. for treating arthritis |
| CS784724A CS214773B2 (en) | 1978-01-27 | 1978-07-14 | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid |
| CS795849A CS214774B2 (en) | 1978-01-27 | 1979-08-28 | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214774B2 true CS214774B2 (en) | 1982-05-28 |
Family
ID=25746048
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS795851A CS214775B2 (en) | 1978-01-27 | 1978-07-14 | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid |
| CS795849A CS214774B2 (en) | 1978-01-27 | 1979-08-28 | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid |
| CS795853A CS214777B2 (en) | 1978-01-27 | 1979-08-28 | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid |
| CS795852A CS214776B2 (en) | 1978-01-27 | 1979-08-28 | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS795851A CS214775B2 (en) | 1978-01-27 | 1978-07-14 | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS795853A CS214777B2 (en) | 1978-01-27 | 1979-08-28 | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid |
| CS795852A CS214776B2 (en) | 1978-01-27 | 1979-08-28 | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (4) | CS214775B2 (en) |
-
1978
- 1978-07-14 CS CS795851A patent/CS214775B2/en unknown
-
1979
- 1979-08-28 CS CS795849A patent/CS214774B2/en unknown
- 1979-08-28 CS CS795853A patent/CS214777B2/en unknown
- 1979-08-28 CS CS795852A patent/CS214776B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS214775B2 (en) | 1982-05-28 |
| CS214776B2 (en) | 1982-05-28 |
| CS214777B2 (en) | 1982-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3468939A (en) | 4- and 5-aryl-1-naphthaleneacetic acid compounds | |
| EP0103320B1 (en) | Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5451606A (en) | Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment | |
| CS214774B2 (en) | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid | |
| US4252947A (en) | Novel quinazolinone | |
| CH628014A5 (en) | Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties | |
| FR2570695A1 (en) | Diphenylazomethines containing a branched or cyclic chain, their preparation and their application in therapy | |
| GB2027022A (en) | Pyridoxine derivatives and their use | |
| FR2499570A1 (en) | 3-Acylamino-8-arylmethyl-nortropane derivs. - useful as neuroleptic agents (NL 18.7.80) | |
| EP0663903B1 (en) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-amino quinoxaline derivatives, preparation thereof and application in therapy | |
| EP0210885B1 (en) | Derivatives of primary halobiphenyl alcohols therapeutically useful in the treatment of arteriosclerosis | |
| EP0223647A2 (en) | Alkyl carboxamides of pyridyl alkyl amines, their preparation and their use as medicaments | |
| CS214773B2 (en) | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid | |
| FR2547726A1 (en) | 2- (4-BIPHENYL) -4-HEXENOIC ACID AND DERIVATIVES HAVING ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY | |
| JPS62238238A (en) | Butenoic acid derivative | |
| IL43137A (en) | Derivatives of glycyrrhetinic acid and process for the preparation thereof | |
| EP0008256A2 (en) | Indane-acetic acid esters, their preparation and medicaments containing them | |
| KR850000569B1 (en) | Process for the preparation of acyl-derivatives of carnitine | |
| EP0613470A1 (en) | Novel 4-cinnolinone derivatives, their preparation and application in therapy. | |
| EP0026289B1 (en) | Antihypertensive polyhalohydroxyisopropyl phenylalkanoic and phenylalkenoic acids, amides and esters, pharmaceutical compositions therefrom and intermediates thereto | |
| KR790001824B1 (en) | Process for reparing biphenyloxy derivatives | |
| US4477451A (en) | 5,6-Dihydro-11-methylenemorphanthridin-6-ones, their preparation and drugs containing these compounds | |
| FR2498449A1 (en) | Medicaments contg. halo-bi:phenyl carboxylic acid(s) - useful as hypolipaemic and hypocholesterolaemic agents | |
| FR2678266A1 (en) | New 2-hydroxy-4-amino-5-(ethylsulphonyl)benzamide derivatives which are useful as anxiolytic agents | |
| CH598182A5 (en) | Indane- and tetrahydronaphthalene-carboxylic acid derivs. |