DE2804051A1 - 4-Cycloalkyl:methyl-phenyl-acetic acid derivs. - useful as antiinflammatories e.g. for treating arthritis - Google Patents

4-Cycloalkyl:methyl-phenyl-acetic acid derivs. - useful as antiinflammatories e.g. for treating arthritis

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DE2804051A1
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Abstract

Phenylacetic acid derivs. of formula (I) and their physiologically acceptable salts, esters, and amides are new: (n=2-5; A-B- is CH-CH2-, C=CH- or CH.CO-; R1=H, halo, CF3, NO2 or NH2; R2 and R3=H, lower alkyl or together are ethylene; X1 = 2H or oxo; Y1 = CN, hydroxyamido-carbonyl, carbamoyl, 5-tetrazolyl or COOH). (I) are antiinflammatories well tolerated by the stomach and with relatively low toxicity. Some have a rapid onset of action, prolonged effect and favourable resorption capacity. They are useful in treatment of e.g. polyarthritis, neurodermatitis, bronchial asthma or hay fever, and usual oral dosage forms contain 1-250 mg. In an example, 2-(4-cyclopentylmethylphenyl)propionitrile was prep. from 4-(cyclopentylmthyl)acetophenone and p-toluenesulphonylmethyl isocyanide.

Description

Neue Phenylessigsäure-Derivate New phenylacetic acid derivatives

Die Erfindung betrifft neue Phenylessigsaure-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Phenylessigsäure-Derivate als Wirkstoff enthalten.The invention relates to new phenylacetic acid derivatives, a process for their manufacture and pharmaceutical preparations containing these phenylacetic acid derivatives contained as an active ingredient.

Die neuen Phenylessigsäure-Derivate sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I worin n die Ziffern 1 bis 3 R1 ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe, R2 und R3 Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen oder gemeinsam eine Xthylengruppe, X1 zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe,und Yleine Cyanogruppe, eine Hydroxyamidoearbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine-5-Tetrazolylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder deren Amide von physiolobisch unbedenklichen Aminen, bedeuten.The new phenylacetic acid derivatives are characterized by the general formula I. wherein n is the numbers 1 to 3 R1 is a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group or an amino group, R2 and R3 are hydrogen atoms, lower alkyl groups or together an xthylene group, X1 is two hydrogen atoms or an oxo group, and Yle is a cyano group, a hydroxyamidoearbonyl group, a carbamoyl group, a -5-tetrazolyl group, a carboxyl group whose salts with physiologically acceptable bases, their esters of physiologically acceptable alcohols or their amides of physiologically acceptable amines.

Unter einem Halogenatom 1 soll vorzugsweise ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom verstanden, werden.A halogen atom 1 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.

Unter einer niederen Alkylgruppe R2 oder R3 soll vorzugsweise eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppe, wie zum Beispiel die Äthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe und insbesondere die ethylgruppe verstanden werden.A lower alkyl group R2 or R3 should preferably be one A group containing 1 to 4 carbon atoms, such as the ethyl group, the Propyl group, the isopropyl group and especially the ethyl group are understood.

Die vorliegende Erfindung betrifft gegebenenfalls sowohl die racemischen Phenylessizs?ure-Derivate der allgemeinen Formel I, als auch deren optisch aktive Antipoden.The present invention optionally relates to both the racemic ones Phenylessic acid derivatives of the general formula I, as well as their optically active ones Antipodes.

Als physiologisch verträgliche Salze der Carboxylgruppe Y1 seien beispielsweise die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie da Natriumsalz oder das Calciumsalz, das Ammoniumsalzs das Kupfer(II)-s das Piperazinsalz alz, Ger das MethyL ;lukaminsalz, sowie die Salze dieser Verbindungen mit Aminosäuren genannt.Physiologically acceptable salts of the carboxyl group Y1 are, for example, the alkali or alkaline earth metal salts, such as the sodium salt or the calcium salt, the ammonium salt the copper (II) s the piperazine salt alz, Ger das MethyL ; lucamine salt, as well as the salts of these compounds with amino acids called.

Physiologisch unbedenkliche Alkohole, mit denen die Carboxylgruppe Y1 verestert sein kann, sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte oder cyclische, gesätti6te oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unterbrochen sein können, oder mit Hydroxygruppen, Aminogrupper oder Carboxylgruppen substituiert sein können, wie zum Beispiel Alkanole, (insbesondere solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) Alkenole, Alkinole, Cycloalkanole, Cycloalkyl-alkanole, Phenylalkanole, Phenylalkenole, Alkandiole, Hydroxycarbonsäuren, Aminoalkanole oder Alkylaminoalkanole und Dialkylaminoalkanole mit 1 bis J1 Kohlenstoffatomen im Alkylrest.Physiologically harmless alcohols with which the carboxyl group Y1 can be esterified are, for example, straight-chain or branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radicals, if desired through an oxygen atom or a nitrogen atom can be interrupted, or with hydroxyl groups, Amino groups or carboxyl groups can be substituted, such as alkanols, (especially those with 1 to 6 carbon atoms) alkenols, alkynols, cycloalkanols, Cycloalkyl alkanols, Phenylalkanols, phenylalkenols, alkanediols, hydroxycarboxylic acids, aminoalkanols or Alkylaminoalkanols and dialkylaminoalkanols with 1 to J1 carbon atoms in the alkyl radical.

Alkohole, die sich zur Veresterung der Carboxylgruppe eignen, sind beispielsweise solche, die einen Me-thyl-Carboxymethyl-, Äthyl -, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxycithyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Garboxyläthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl -, Isopropyl-, 3-Ilydroxypropyl-, Propinyl-, 3-Aminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclo-2-enyl-, Cyclopentylmethyl-, IIeptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Menthyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyl-, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, Undecyl-oder Dodecylrest besitzen. Als zur Veresterung geeignete Alkohole kommen auch solche in Betracht, die zu labilen, d.h. unter physiologischen Bedingungen spaltbaren Estern Führen, wie 5-Hydroxyindan, heyloxymethanole, insbesondere Acetoxymethanol, Pivaloyloxymethanol, 5-Indanyloxycarbonylmethanol, Glykolsäure, Dialkylaminoalkanole, insbesondere Dimethylaminopropanol, sowie Hydroxyphthalid.Alcohols that are suitable for esterifying the carboxyl group are for example those that have a methyl-carboxymethyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxycithyl, 2-aminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-carboxylethyl, propyl, Allyl-, cyclopropylmethyl-, isopropyl-, 3-Ilydroxypropyl-, propynyl-, 3-aminopropyl-, Butyl, sec-butyl, tert-butyl, butyl (2), cyclobutyl, pentyl, isopentyl, tert-pentyl, 2-methylbutyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, cyclo-2-enyl, Cyclopentylmethyl-, IIeptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Menthyl, nonyl, decyl, 3-phenyl-propyl, 3-phenyl-prop-2-enyl, undecyl or Have dodecyl radical. Alcohols suitable for esterification are also those Consider the esters that are too labile, i.e. that can be cleaved under physiological conditions Lead, such as 5-hydroxyindane, heyloxymethanole, especially acetoxymethanol, pivaloyloxymethanol, 5-indanyloxycarbonylmethanol, glycolic acid, dialkylaminoalkanols, especially dimethylaminopropanol, and hydroxyphthalide.

Als physiologisch unbedenkliche Amine, mit denen die Carboxylgruppe amidiert sein kann, kommen vorzugsweise Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Dialkanolamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder Alkanolrest oder fünf- oder sechsgliedrige N-Heterocyclen in Betracht. Als geeignete Amine seien beispielsweise genannt: das Methylamin, das ethylamin, das Isopropylamin, das Äthanol amin, das Dimethylamin, das Diäthylamin, das'Diäthanolamin, das Pyrrolidin, das Piperidin, das Morpholin oder das N-Methylpiperazin.As physiologically harmless amines with which the carboxyl group can be amidated, preferably alkylamines, dialkylamines, alkanolamines, Dialkanolamines with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl or alkanol radical or five- or six-membered N-heterocycles into consideration. Suitable amines are, for example called: methylamine, ethylamine, isopropylamine, ethanol amine, dimethylamine, diethylamine, diethanolamine, pyrrolidine, piperidine, the morpholine or the N-methylpiperazine.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur IIerstellung der neuen Pbi d -essigsäure-Derivate der allgemeinen Formel Ia worin n, X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und Y2 die gleiche Bedeutung wie Y1 besitzt, aber keine Cyanogruppe oder 5-Tetrazolylgruppe darstellt, ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) ein Nitril der allgemeinen Formel II worin n, X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, hydrolysiert, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin n, X1, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, und Y3 eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Diathianylidengruppe oder eine 4, 4-Dimethyl-2-oxazolinylgruppe darstellt, I t, hydrolysiert, oder c) einen Aldehyd der allgemeinen Formel IV worin n, X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, oxydiert, oder d) daß man ein Acetophenon der allgemeinen Formel V worin n, X1und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen und R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, zur Phenylessigsäure der allgemeinen Formel VI worin n, X1, R1 und R4 die obengenannte Bedeutung besitzen, umlagert und diese gegebenenfalls in der α-Position alkyliert, oder e) daß man ein Malonsäure-Derivat der allgemeinen Formel VII worin n, X, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, dekarboxyliert, oder f) daß man die Oxogruppen einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII worin n, X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und die Gruppen V Methylengruppen oder Carbonylgruppen darstellen, wobei mindestens eine der Gruppen V eine Carbonylgruppe bedeutet, falls X1 die Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen hat, durch thermische Behandlung mit Hydrazin reduziert, oder g) daß man ein Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel IX worin n, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, mit Kohlendioxyd umsetzt, oder h) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X worin n, X1, R1 und z die obengenannte Bedeutung besitzen und ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, hydriert, oder i) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI worin R1, R2, Xf die obengenannte Bedeutung besitzen und R6 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart von Friedel-Crafts Katalysatoren mit einem Cycloalkanoylchlorid der allgemeinen Formel XII worin n die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiert und gegebenenfalls die Oxogruppe X1 gemäß Verfahrensvariante f reduziert und die Ester gemäß Verfahrensvariante b verseift gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit Rl in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms halogeniert oder nitriert und die erhaltenen Nitroverbindungen zu Aminoverbindungen reduziert, gegebenenfalls die racemischen Carbonsäuren in ihre optischen Antipoden aufspaltet, sowie gegebenenfalls die erhaltenen Carbonsäuren oder reaktionsfähige Derivate derselben in ihre Salze, Ester, Amide oder Hydroxamsäuren überführt.The process according to the invention for the preparation of the new Pbi d -acetic acid derivatives of the general formula Ia in which n, X1, R1, R2 and R3 have the abovementioned meaning and Y2 has the same meaning as Y1, but does not represent a cyano group or 5-tetrazolyl group, is characterized in that a) a nitrile of the general formula is used in a manner known per se II in which n, X1, R1, R2 and R3 are as defined above, hydrolyzed, or b) a compound of the general formula III where n, X1, R1 and R2 have the abovementioned meaning, and Y3 is an alkoxycarbonyl group, a dietianylidene group or a 4,4-dimethyl-2-oxazolinyl group, I t, hydrolyzed, or c) an aldehyde of the general formula IV in which n, X1, R1, R2 and R3 have the abovementioned meaning, oxidized, or d) an acetophenone of the general formula V in which n, X1 and R1 have the abovementioned meaning and R4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, to the phenylacetic acid of the general formula VI in which n, X1, R1 and R4 have the abovementioned meaning, rearranged and these optionally alkylated in the α-position, or e) that a malonic acid derivative of the general formula VII in which n, X, R1, R2 and R3 have the abovementioned meaning, decarboxylated, or f) that the oxo groups of a compound of the general formula VIII wherein n, X1, R1, R2 and R3 have the abovementioned meaning and the groups V represent methylene groups or carbonyl groups, at least one of the groups V being a carbonyl group, if X1 has the meaning of two hydrogen atoms, reduced by thermal treatment with hydrazine, or g) that a Grignard reagent of the general formula IX in which n, R1, R2 and R3 have the abovementioned meaning and Hal represents a halogen atom, reacts with carbon dioxide, or h) that a compound of the general formula X in which n, X1, R1 and z have the abovementioned meaning and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, hydrogenated, or i) that a compound of the general formula XI in which R1, R2, Xf have the abovementioned meaning and R6 represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, in the presence of Friedel-Crafts catalysts with a cycloalkanoyl chloride of the general formula XII wherein n has the abovementioned meaning, condenses and optionally reduces the oxo group X1 according to process variant f and the esters according to process variant b saponify, if appropriate, compounds of the general formula Ia with Rl meaning a hydrogen atom, halogenated or nitrated and the nitro compounds obtained are reduced to amino compounds, optionally the splitting racemic carboxylic acids into their optical antipodes, and optionally converting the resulting carboxylic acids or reactive derivatives thereof into their salts, esters, amides or hydroxamic acids.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I b worin n, X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine 5-Tetrazolylgruppe darstellt, ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ;) ein Keton der allgemeinen Formel XIII worin n, R1,R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und X2 zwei Wasserstoffatome oder eine thioketalisierte Oxogruppe bedeutet, mit einem Arylsulfonylmethylisocyanid umsetzt, oder k) ein llalogenid der allgemeinen Formel XIV worin n, X2, R1, R2, R3 und al die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt, oder m) eine Verbindung der allgemeinen Formel XV worin R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Friedel-Crafts Katalysatoren mit einem Cycloalkanoylchlorid der allgemeinen Formel XVI worin n die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiert, gegebenenthiofalls vorhandeneyketalisierte Oxogruppen hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltenen Cyanide der allgemeinerl Formel Ib zu den entsprechenden Amiden verseift oder sie in die entsprechende Tetrazolylverbindungen überführt.The process according to the invention for the preparation of the new phenylacetic acid derivatives of the general formula I b in which n, X1, R1, R2 and R3 have the abovementioned meaning and represent a cyano group, a carbamoyl group or a 5-tetrazolyl group, is characterized in that in a manner known per se;) a ketone of the general formula XIII in which n, R1, R2 and R3 have the abovementioned meaning and X2 denotes two hydrogen atoms or a thioketalized oxo group, reacts with an arylsulfonylmethyl isocyanide, or k) a halogenide of the general formula XIV in which n, X2, R1, R2, R3 and al have the abovementioned meaning, reacts with an alkali metal cyanide, or m) a compound of the general formula XV wherein R1, R2 and R3 have the abovementioned meaning, in the presence of Friedel-Crafts catalysts with a cycloalkanoyl chloride of the general formula XVI in which n has the abovementioned meaning, condensed, hydrolyzed, if any, ketalized oxo groups present, and optionally saponified the cyanides of the general formula Ib obtained to give the corresponding amides or converted into the corresponding tetrazolyl compounds.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante a erfolgt unter Bedingungen, wie sie dem Fachmann wohl bekannt sind. So kann man die Nitrile beispielsweise mit starken Mineralsäuren (wie Salzsäure oder Schwefelsäure) oder mit starken Basen (wie wässrige Natronlauge oder Kalilauge) partiell zu den entsprechenden Amiden oder unter verschärften Bedingungen zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysieren.The process according to the invention is carried out according to process variant a under conditions as they are well known to the person skilled in the art. So you can get the nitriles for example with strong mineral acids (such as hydrochloric acid or sulfuric acid) or with strong bases (such as aqueous sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution) partially to the corresponding Amides or hydrolyze under more severe conditions to the corresponding carboxylic acids.

Für diese Reaktion kann die wasserhaltige Mineralsäure oder Base selbst als Lösungsmittel verwendet werden. Es ist aber andererseits auch möglich, die Reaktion in Gegenwart von polaren Idsungsmitteln wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol, Äthanol, Isopropanol etc.) Carbonsäuren (Essigsäure, Propionsäure etc.), polaren Äthern (Glykolmonomethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran etc.) oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln (Dimethylsulfoxyd etc.) durchzu führen.The water-containing mineral acid or base itself can be used for this reaction can be used as a solvent. On the other hand, it is also possible to use the reaction in the presence of polar solvents such as lower alcohols (methanol, Ethanol, isopropanol etc.) carboxylic acids (acetic acid, propionic acid etc.), polar Ethers (glycol monomethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran etc.) or dipolar aprotic Solvents (dimethyl sulfoxide, etc.) carry out.

üblicherweise wird die Hydrolyse bei einer Reaktionstemperatur von 200 C bis 1600 C durchgeführt.Usually the hydrolysis is carried out at a reaction temperature of 200 C to 1600 C carried out.

Die für diese Reaktion verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können, wie bereits erwähnt, gemäß der Variante g bis m des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden.The starting compounds used for this reaction of the general Formula II can, as already mentioned, according to variant g to m of the invention Process are produced.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante b kann ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel III mittels verdünnter Mineralsäuren (wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure) hydrolysiert. Diese Hydrolyse kann in Abwesenheit zusätzlicher Lösungsmittel durchgeführt werden. Andererseits ist es aber auch beispielsweise möglich, diese Reaktion in Gegenwart polarer Lösungsmittel (so zum Beispiel jener Lösungsmittel, die bei der Beschreibung der Verfahrensvariante a erwähnt wurden) oder in Gegenwart unpolarer Lösungsmittel wie chlorierter Kohlenwasserstoffe (Dichlormethan, Chloroform, Tetrachloräthan etc.) durchzuführen.The process according to the invention according to process variant b can likewise be carried out in a manner known per se by the compounds of the general Formula III using dilute mineral acids (such as hydrochloric acid, sulfuric acid, Phosphoric acid) hydrolyzed. This hydrolysis can take place in the absence of additional solvents be performed. On the other hand, it is also possible, for example, this Reaction in the presence of polar solvents (such as those solvents which were mentioned in the description of process variant a) or in the presence non-polar solvents such as chlorinated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, Tetrachloroethane etc.).

Darüberhinaus können die Ester der allgemeinen Formel III auch mittels basischer Katalysatoren (Kaliumhydrogenkarbonat, Kaliumkarbonat, Kaliumhydroxid, Kaliumäthylat, Natriumlrarbonat, Natriumhydroxid, Natriummethylat etc.) hydrolysiert werden, wobei diese Hydrolyse in Gegenwart der gleichen Lösungsmittel durchgeführt werden kann, wie die saure-Hydrolyse.In addition, the esters of the general formula III can also use basic catalysts (potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, Potassium ethylate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium methylate etc.) hydrolyzed , this hydrolysis being carried out in the presence of the same solvent can be like acid hydrolysis.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante b wird üblicherweise bei einer Reaktionstemperatur von - 200 a bis + 1000C durchgeführt. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III mit Y3 in der Bedeutung einer Alkanoyloxygruppe ist in der Beschreibung der Verfahrensvariante i erwähnt Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Y3 in der Bedeutung einer Dithianylidengruppe lassen sich beispielsweise, aus den Ketonen der allgemeinen Formel XIII herstellen, indem man diese unter den bekannten Bedingungen (j. Med. Chem., 15, 1972, 1297) mit Dithian umsetzt.The inventive method according to process variant b is customary carried out at a reaction temperature of - 200 a to + 1000C. The production of the starting compounds of the general formula III with Y3 meaning a Alkanoyloxy group is mentioned in the description of process variant i the Compounds of the general formula III used as starting compounds with Y3 in the meaning of a dithianylidene group can be, for example, from the Prepare ketones of the general formula XIII by dividing them under the known Conditions (j. Med. Chem., 15, 1972, 1297) with dithiane.

Die al s als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Y3 in der Bedeutung einer 4,4-Dimethyl-2-oxazolidengruppe lassen sich beispielsweise unter den Bedingungen herstellen, wie sie in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen erwähnt werden.The general compounds used as starting compounds Let formula III with Y3 meaning a 4,4-dimethyl-2-oxazolidene group produce themselves, for example, under the conditions as described in the following Embodiments are mentioned.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante c wird ebenfalls unter Bedingungen durchgeführt, wie sie dem Fachmann wohl bekannt sind. So kann man beispielsweise die Aldehyde der allgemeinen Formel IV in inerten Lösungsmitteln wie zum Beispiel niederen Ketonen (Aceton etc.) oder niederen Carbonsäuren (Essigsäure etc.) oder Wasser mit oxydierenden Söhwermetalloxiden (Chrom(VI)-oxid), Natriumdichromat, Kaiiumpermanganat, etc.) zu den entsprechenden Carbonsäuren oxydieren. Die für diese Verfahrensvariante benötigten Aldehyde der allgemeinen Formel IV können-aus den Ketonen der allgemeinen Formel XIII hergestellt werden, indem man diese unter den bekannten Bedingungen (J. Org. Chem., 35, 1970, 1600) mit Chloressigsäureäthylester umsetzt und das gebildete Epoxyd mittels Basen spaltet.The inventive method according to method variant c is also carried out under conditions as they are well known to those skilled in the art. So can for example, the aldehydes of the general formula IV in inert solvents such as lower ketones (acetone etc.) or lower carboxylic acids (acetic acid etc.) or water with oxidizing Söhwer's metal oxides (chromium (VI) oxide), sodium dichromate, Potassium permanganate, etc.) oxidize to the corresponding carboxylic acids. The for this Process variant required aldehydes of the general formula IV can-from the Ketones of the general formula XIII are prepared by placing them under the known conditions (J. Org. Chem., 35, 1970, 1600) with ethyl chloroacetate converts and splits the epoxy formed by means of bases.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante d wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man die Acetophenone der allgemeinen Formel V mit Morpholin und Schwefel. auf 500 C bis 1500 C erhitzt (Wilgeroth-Reaktion: Newer Methode of Präparative Organic Reactions , 1946, 83).The inventive method according to method variant d is preferably carried out so that the acetophenones of the general formula V with morpholine and sulfur. heated to 500 C to 1500 C (Wilgeroth reaction: Newer Method of Preparative Organic Reactions, 1946, 83).

Die sich gegebenenfalls anschließende Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man diese Säuren verestert und in Gegenwart von Protonenacceptoren (wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, Natrium oder Lithium) in einem inerten Lösungsmittel (Ammoniak, Triäthylamin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan etc.) mit Alkylhalogeniden umsetzt und die entstandenen Ester gemäß Verfahrensvariante b verseift.Any subsequent alkylation of the compounds of the general formula VI is preferably carried out in such a way that these acids esterified and in the presence of proton acceptors (such as sodium hydride, lithium diisopropylamide, Butyllithium, sodium or lithium) in an inert solvent (ammonia, triethylamine, Tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.) reacts with alkyl halides and the resulting ester saponified according to process variant b.

Die Herstellung der für diese Verfahrensvariante benötigten Acetophenone der allgemeinen Formel V wird bei der Beschreibung der Verfahrensvariante i erwähnt.The production of the acetophenones required for this process variant of the general formula V is mentioned in the description of process variant i.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante e wird ebenfalls unter Bedingungen durchgeführt, die dem Fachmann wohlbekant sind. Diese Reaktion wird durch thermische Erhitzung der Malonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VII auf 500 bis 1500 C durchgeführt, wobei man die Decarboxylierung in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder auch in Anwesenheit eines hochsiedenden Lösungsmittels (wie Xylol, Chlorbenzol oder Dekalin) durchführen kann.The inventive method according to method variant e is also carried out under conditions well known to those skilled in the art. This reaction is obtained by thermal heating of the malonic acid derivatives of the general formula VII carried out to 500 to 1500 C, the decarboxylation in the absence of a Solvent or in the presence of a high-boiling solvent (such as Xylene, chlorobenzene or decalin).

Die Nalonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VII können beispielsweise unter den in der Publikation J. Med. Chem., 17, 1974, 491 beschriebenen Bedingungen aus den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI hergestellt werden.The nalonic acid derivatives of the general formula VII can, for example among those in the publication J. Med. Chem., 17, 1974, 491 described Conditions prepared from the corresponding carboxylic acids of general formula VI will.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante f wird unter den Bedingungen durchgeführt, die dem Fachmann unter den Namen Wolff Kishner Reduktion und Huang-Ninlon Reduktion bekannt sind.The inventive method according to method variant f is under carried out under the conditions known to those skilled in the art under the name Wolff Kishner Reduction and Huang-Ninlon reduction are known.

So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII in einem hochsiedenden Lösungsmittel (Äthylenglykol, Triäthylenglykol etc.) in Gegenwart von Alkalimetallhydroxiden (Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) mit Hydrazin auf 1000 C bis 2500 C erhitzen und erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia.So you can, for example, the compounds of the general formula VIII in a high-boiling solvent (ethylene glycol, triethylene glycol, etc.) in the presence of alkali metal hydroxides (sodium hydroxide or potassium hydroxide) with Heat hydrazine to 1000 C to 2500 C and maintain the compounds of the general Formula Ia.

Die als Ausgangsverbindungen für die Verfahrensvariante f benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können beispielsweise unter den Bedingungen hergestellt werden, die in den Verfahrensvarianten i und m, sowie in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben sind.The required as starting compounds for process variant f Compounds of the general formula VIII can, for example, under the conditions are produced in the process variants i and m, as well as in the following Embodiments are described.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante g wird unter den für Grignard-Reaktionen bekannten Bedingungen durchgeführt.The inventive method according to process variant g is under carried out the conditions known for Grignard reactions.

So kann man beispielsweise Halogenide der allgemeinen Formel XII in einem Äther (DiäthylätHer, Disopropyläther, Di-n-butyläther etc) mit Magnesium zu dem Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel IX umsetzen und auf dieses festes Kohlendioxid einwirken lassen.So you can, for example, halides of the general formula XII in an ether (diethyl ether, disopropyl ether, di-n-butyl ether, etc.) with magnesium the Grignard reagent of the general formula IX and on this solid carbon dioxide let absorb.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante h wird ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt.The inventive method according to method variant h is also carried out in a manner known per se.

So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel X in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren (Raney-Nickel, Platin-oxid-Katalysa toren, Palladiumkatalysatoren etc.) mit Wasserstoff hydrieren.So you can, for example, the compounds of the general formula X in an inert solvent in the presence of hydrogenation catalysts (Raney nickel, Platinum oxide catalysts, palladium catalysts, etc.) hydrogenate with hydrogen.

Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Ester (Essigsäureathylester etc.), niedere Oarbonaäuren (Essigsäure etc.), niedere Alkohole (Methanol, Äthanol, Isopropanol etc.), cyclische Äther (Dioxan, Tetrahydrofuran etc.) oder Wasser.Suitable inert solvents are, for example, lower esters (ethyl acetate etc.), lower carbonic acids (acetic acid etc.), lower alcohols (methanol, ethanol, Isopropanol etc.), cyclic ethers (dioxane, tetrahydrofuran etc.) or water.

Die als Ausgangssubstanzen benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel X können beispielsweise aus den Ketonen der allgemeinen Formel XI hergestellt werden, in dem man diese mit p-Toluolsulfonsäurehydrazid umsetzt, das entstandene Hydrazon mit Butyllithium behandelt und das entstandene Lithiumsalz mit Kohlendioxid zersetzt (Tetrahedron Letters 34, 1976, 2947).The compounds of the general Formula X can be prepared, for example, from the ketones of the general formula XI by reacting them with p-toluenesulfonic acid hydrazide, the resulting Treated hydrazone with butyllithium and the resulting lithium salt with carbon dioxide decomposed (Tetrahedron Letters 34, 1976, 2947).

Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter den üblichen Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion durchgeführt. (Houben-Weyl Band VII/2a, 1973, 38).The process according to the invention is carried out under the usual conditions the Friedel-Crafts reaction carried out. (Houben-Weyl Volume VII / 2a, 1973, 38).

So kann man beispielsweise die Verbindungen XI und XII in einem inerten Lösungsmittel, Schwefelkohlenstoff, Nitromethan oder Nitrobenzol mit einem Fr:edel-Crafts-Katalysator wie Aluminiumchlorid, Eisen(III)-chlorid, Zinn(IV)-chlorid, Gitan(IV)-chlorid, Bortrifluorid oder Zinkchlorid umsetzen.So you can, for example, the compounds XI and XII in an inert Solvent, carbon disulfide, nitromethane or nitrobenzene with a Fr: edel-Crafts catalyst such as aluminum chloride, iron (III) chloride, tin (IV) chloride, gitan (IV) chloride, Boron trifluoride or convert zinc chloride.

Für diese Reaktion verwendet man als Ausgangsverbindungen vorzugsweise solche Verbindungen der allgemeinen Formel XI, die als Substituenten R1 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom tragen.The starting compounds used for this reaction are preferably used those compounds of the general formula XI which have a hydrogen atom as the substituent R1 or carry a halogen atom.

Die sich gegebenenfalls anschließende Racemattrennung der Säuren erfolgt in üblicher Weise, indem man diese mit optisch aktiven Basen umsetzt und die erhaltenen-Diastereomerengemische durch fraktionierte Kristallisation trennt.Any subsequent racemate separation of the acids takes place in the usual way by reacting these with optically active bases and the diastereomer mixtures obtained separates by fractional crystallization.

Geeignete optisch aktive Basen sind beispielsweise optisch aktive Aminosäuren, d- oder l-l-Phenyläthylamin, d- oder 1--Naphtyläthylamin, Brucin, Strychnin oder Chinin.Suitable optically active bases are, for example, optically active Amino acids, d- or l-l-phenylethylamine, d- or 1-naphthylethylamine, brucine, strychnine or quinine.

Die sich gegebenenfalls anschließende llalogenierung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R1 in der Bedeutung von Wasserstoff wird in üblicher Weise durchgeführt, indem man auf diese Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel (Dichloräthan, Methylenchlorid, Chloroform, Nitrobenzol etc.) in Gegenwart eines Friedel-Craft-Katalysators (Eisen(III)-chlorid, Eisen(III)-bromid, Aluminiumchlorid etc.) Halogene (Chlor bzw. Brom) einwirken läßt.The optionally subsequent halogenation of compounds of the general formula Ia with R1 meaning hydrogen is more usual Manner carried out by reacting on these compounds in an inert solvent (Dichloroethane, methylene chloride, chloroform, nitrobenzene, etc.) in the presence of a Friedel-Craft catalyst (iron (III) chloride, iron (III) bromide, aluminum chloride etc.) allows halogens (chlorine or bromine) to act.

Die sich gegebenenfalls anschließende Nitrierung von Verbindungen der Formel Ia mit R1 in der Bedeutung von Wasserstoff erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man auf diese Verbindungen Salpetersäure beziehungsweise Salpetersäure-Schwefelsäure-Gemische einwirken läßt.The subsequent nitration of compounds, if necessary of the formula Ia with R1 meaning hydrogen takes place in a manner known per se Way by looking at these connections Nitric acid respectively Let nitric acid-sulfuric acid mixtures act.

Die sich gegebenenfalls anschließende Reduktion einer vor -handenen Nitrogruppe erfolgt unter den dem Fachmann wohlbekannten Bedingungen (Ifouben-Weyl Band XIll, 1957,360).The subsequent reduction of an existing Nitro group takes place under the conditions well known to the person skilled in the art (Ifouben-Weyl Volume XIII, 1957, 360).

Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.Any subsequent esterification of the free acids is also carried out according to working methods known per se.

So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder Xthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid.For example, the acids can be mixed with diazomethane or diazoethane convert and receives the corresponding methyl or ethyl esters. A generally applicable The method is the reaction of the acids with the alcohols in the presence of carbonyldiimidazole or dicyclohexylcarbodiimide.

Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von Kupfer(I)-oxid oder Silberoxid mit Alkylhalogeniden umzusetzen.It is also possible, for example, the acids in the presence of To implement copper (I) oxide or silver oxide with alkyl halides.

Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den niederen Alkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen.Another method is that you can use the free acids the corresponding dimethylformamide alkyl acetals into the corresponding acid alkyl esters convicted. The acids can also be used in the presence of strongly acidic catalysts such as hydrogen chloride, sulfuric acid, perchloric acid, trifluoromethylsulfonic acid or p-Toluenesulfonic acid with the alcohols or the lower alkanecarboxylic acid esters of Convert alcohols.

Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder gemischte Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basis cher Katalysatoren wie Pyridin, Collidin, Lutidin oder 4-Dimethylaminopyridin mit den Alkoholen umzusetzen Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mittels Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxiden wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydro gencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumhydroxid. But it is also possible to convert the carboxylic acids into the acid chlorides or to convert mixed acid anhydrides and these in the presence of basic catalysts such as pyridine, collidine, lutidine or 4-dimethylaminopyridine to react with the alcohols The salts of the carboxylic acids are formed, for example, during the saponification of the esters by means of basic catalysts or with the neutralization of acids by means of alkali carbonates or alkali hydroxides such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, Sodium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate or potassium hydroxide.

Ferner ist es möglich, Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart saurer oder basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umzusetzen Tiierbei verwendet man als saure oder basische Katalysatoren vorzugsweise Chlorwasserstoff, Schwe folsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure beispielsweise Alkyli-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate. It is also possible to use esters of the general formula I in the presence to implement acidic or basic catalysts with the ultimately desired alcohol The acidic or basic catalysts used are preferably hydrogen chloride, Sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, for example Alkyl, alkaline earth or aluminum alcoholates.

Die sich gegebenenfalls anschließende Amidbildung oder Bydroxamsäurebildung aus den freien Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten erfolgt ebenfalls nach den dafür bekannten Verfahren. So kann man beispielsareise-die Carbonsäuren unter den bekannten Bedingungen mit Aminen oder Hydroxylomin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid urisetzen, und man erhält die entsprechenden Aminocarbonylverbindungen Ferner ist es beispielsweise möglich, die den Carbonsäuren entsprechenden Säurechloride, gemischten Anhydride oder Ester unter den bekannten Bedingungen durch Behandeln mit Ammoniak, mit Aminen oder mit Ifydroxylamin in die entsprechenden Amide oder Hydroxamsäuren zu überführen. Any subsequent amide formation or hydroxamic acid formation from the free carboxylic acids or their reactive derivatives is also carried out according to the known procedures. So, for example, you can travel to the carboxylic acids under the known conditions with amines or hydroxylomine in the presence of dicyclohexylcarbodiimide urisetzen, and the corresponding aminocarbonyl compounds are obtained Further it is possible, for example, to use the acid chlorides corresponding to the carboxylic acids, mixed anhydrides or esters under the known conditions by treating with ammonia, with amines or with i-hydroxylamine into the corresponding amides or To convert hydroxamic acids.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante j kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die dem Fachmann unter dem Namen TOSMIC.Reaktion (Tetrahedron Letters 1973, 1357) bekannt sind, So kann man die Ketone der allgemeinen Formel XIII beispielsweise in einem polaren Äther (Glykoldimethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran etc.) oder einem dipolaren aprotischen lösungsmittel (Dimethylformamid7 Di methylsulfoxyd, N-Methylmorpholin, Hexamethylphosphorsäuretriamid etc.) in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates (Natriummethylat, Kaliumäthylat, Kaliumtertiärbutylat etc.) mit Arylsulfonylmethylisocyaniden (insbesondere p-Toluolsulfonylmethylisocyanid) umsetzen und erhält die Verbindungen der Formel Ib.The inventive method according to method variant j can under be carried out under the conditions known to those skilled in the art under the name TOSMIC.Reaktion (Tetrahedron Letters 1973, 1357) are known, So one can get the general ketones Formula XIII, for example, in a polar ether (glycol dimethyl ether, dioxane, Tetrahydrofuran etc.) or a dipolar aprotic solvent (dimethylformamide7 Dimethyl sulfoxide, N-methylmorpholine, hexamethylphosphoric acid triamide, etc.) in the presence an alkali metal alcoholate (sodium methylate, potassium ethylate, potassium tertiary butylate etc.) with arylsulfonylmethyl isocyanides (especially p-toluenesulfonylmethyl isocyanide) convert and receives the compounds of formula Ib.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante j benötigten Ketone der allgemeinen Formel XIII können beispielsweise so hergestellt werden, daß man ein Cycloalkanoylchlorid der Formel XII in Gegenwart von Friedel-Orafts-Katalysatoren unter den Bedingungen der Verfahrensvariante 1 mit Benzol oder Halogenbenzol kondensiert, das erhaltene Keton nach der Hueng-Minglon-Nethode reduziert, oder mit Thioglykolen (Xthanuithiol, 1,3-Propandithiol etc.) thioketalisiert und dann mit einem Alkanoylchlorid unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion acyliert.The required for the inventive method according to variant j Ketones of the general formula XIII can be prepared, for example, that a cycloalkanoyl chloride of the formula XII in the presence of Friedel-Orafts catalysts condensed under the conditions of process variant 1 with benzene or halobenzene, the ketone obtained after the Hueng-Minglon method, or thioketalized with thioglycols (xthanuithiol, 1,3-propanedithiol, etc.) and then acylated with an alkanoyl chloride under the conditions of the Friedel-Crafts reaction.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante k kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, welche man üblicherweise zum Austausch von Halogenatomen gegen eine Cyanogruppe anwendet.The inventive method according to variant k can under the conditions be carried out, which is usually used to replace halogen atoms with uses a cyano group.

Für diese Verfahrensvariante verwendet man als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIV vorzugsweise solche Verbindungen, die als Substituenten ein Chlor-, Brom- oder Jodatom tragen.The starting compounds used for this process variant are of the general formula XIV preferably those compounds which, as substituents carry a chlorine, bromine or iodine atom.

Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem dipolaren, aprotischen Lösungsmittel (wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphorsäuretriamid) durchgeführt. Als Alkalimetallcyanide verwendet. man für diese Reaktion vorzugsweise Natriumcyanid oder Kaliumcyanid.This reaction is preferably carried out in a dipolar, aprotic solvent (such as dimethylformamide, N-methylacetamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoric triamide). Used as alkali metal cyanides. for this reaction one preferably uses sodium cyanide or potassium cyanide.

Bei dieser Umsetzung kann man die Reaktionsgeschwindigkeit signifikant beschleunigen, wenn man die Umsetzung in Gegenwart eines Kronen-Äthers durchführt.In this implementation, the reaction rate can be significantly increased accelerate if the reaction is carried out in the presence of a crown ether.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIV können in üblicher Weise aus den Ketonen der allgemeinen Formel XIII hergestellt werden, indem man diese beispielsweise mit Natriumborhydrid reduziert und die erhaltenen Carbinole mit Halogenwasserstoff, Thionylchlorid, Pphosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid etc. umsetzt.The starting compounds of the general formula XIV can be used in customary Way can be prepared from the ketones of the general formula XIII by this reduced, for example, with sodium borohydride and the carbinols obtained with hydrogen halide, Thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride etc. implements.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante m wird unter den gleichen Bedingungen durchgeführt, wie das Verfahren gemäß Variante i.The inventive method according to process variant m is under carried out the same conditions as the method according to variant i.

Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung der Cyanide zu den entsprechenden Amiden wurde bereits in der Beschreibung der Verfahrensvariante a erwähnt.The optionally subsequent saponification of the cyanides to the corresponding amides have already been mentioned in the description of process variant a mentioned.

Zur Darstellung der Tetrazolylverbindungen kann man sich ebenfalls der bekannten Arbeitsmfthoden bedienen. So kann man beispielsweise die Nitrile in polaren aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, N-Nethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Ilexamethylphosphorsäuretriamid unter den bekannten Bedingungen mit Alkaliaziden, wie Natriumazid, zu zu'den entsprechenden Tetrazolylverbindungen umsetzen.The representation of the tetrazolyl compounds can also be used the well-known Arbeitsmfthoden use. For example, the nitriles in polar aprotic solvents such as dimethylformamide, N-nethylacetamide, N-methylpyrrolidone or Ilexamethylphosphorsäuretriamid under the known conditions with alkali azides, such as sodium azide, to convert to the corresponding tetrazolyl compounds.

Die neuen Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I sind, wie bereits erwähnt, pharmakologisch wirksame Substanzen, oder Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen zeichnen sich insbesondere dadurch aus, daß sie bei systemischer Anwendung eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, eine gute Magenverträglichkeit zeigen, und nur eine relativ geringe Toxizität aufweisen.The new phenylacetic acid derivatives of the general formula I are as already mentioned, pharmacologically active substances or intermediates for their preparation, The pharmacologically active compounds are particularly notable characterized in that they have a pronounced anti-inflammatory effect when used systemically Have effectiveness, good gastric tolerance show and have only a relatively low toxicity.

Darüberhinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirhungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine günstige Resorbierbarkeit.In addition, these connections are often characterized by a rapid Onset of action, a high intensity of action and a long duration of action, they have a favorable absorbability.

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung zum Beispiel von akuter und chronischer Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u.a..The new compounds are suitable in combination with those in the pharmaceutical industry Pharmaceutical vehicles for the treatment of acute and chronic, for example Polyarthritis, neurodermatitis, bronchial asthma, hay fever, etc.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägerssubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschten Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Inhalationsmitteln usw. überführt.The production of the drug specialties takes place in the usual way Way, by adding the active ingredients with suitable additives, carrier substances and taste corrections into the desired application forms such as tablets, coated tablets, capsules, solutions, Inhalants, etc. transferred.

Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 1 bis 250 mg Wirkstoff und 50 mg bis 2 g pharmakologisch unwirksamen Trägers, wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat und ähnliches, sowie die üblichen,Zusätze enthalten.Tablets and coated tablets are particularly suitable for oral use and capsules which, for example, contain 1 to 250 mg of active ingredient and 50 mg to 2 g pharmacologically ineffective carrier such as lactose, amylose, talc, gelatin, magnesium stearate and the like, as well as the usual additives.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.The following examples serve to illustrate the invention Procedure.

Beispiel 1 a) Eine Mischung aus 25 g Gyclopentanoylchlorid, 20 ml absolutem Benzol und 50 ml Schwefelkohlenstoff wird auf Oo C gekühlt, portionsweise mit 66,6 g Aluminiumchlorid versetzt und eine Stunde lang bei Oo C, sowie 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann destilliert man den Schwefelkohlenstoff im Vakuum ab und gießt den Rückstand in eine Eis-Salzsäure-Mischung. Nach Zersetzen des Aluminiumchlorids extrahiert man mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit verdünnter Natronlauge und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Die organische Phase wird durch Vakuumdestillation aufgetrennt und man erhält 25 g Cyclopentylphenylketon vom Siedepunkt 1200 bei 0,3 torr.Example 1 a) A mixture of 25 g of cyclopentanoyl chloride, 20 ml absolute benzene and 50 ml of carbon disulfide is cooled to Oo C, in portions 66.6 g of aluminum chloride were added and the mixture was at 0 ° C. for one hour and 16 hours stirred for a long time at room temperature. Then the carbon disulfide is distilled in Vacuum and pour the residue into an ice-hydrochloric acid mixture. After decomposition The aluminum chloride is extracted with chloroform, and the organic phase is washed with dilute sodium hydroxide solution and water and dry them over sodium sulfate. The organic Phase is separated by vacuum distillation and 25 g of cyclopentylphenyl ketone are obtained boiling point 1200 at 0.3 torr.

b) 15 g Cyclopentylphenylketon werden mit 12,9 g Hydrazinhydrat, 260 g Natriumhydroxid und 400 ml Triglykol versetzt und zwei Stunden lang auf 200 bis 2200 C erhitzt.b) 15 g of cyclopentylphenyl ketone are mixed with 12.9 g of hydrazine hydrate, 260 g of sodium hydroxide and 400 ml of triglycol and added to 200 to for two hours Heated at 2200 C.

Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, versetzt sie mit 500 ml Wasser, säuert sie mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation aufgetrennt. Man erhält 8,7, g Gyclopentylmethylbenzol vom Siedepunkt 800 C bei 2,4 torr. The reaction mixture is allowed to cool, and 500 ml are added Water, acidify it with dilute hydrochloric acid and extract with chloroform. the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and thoroughly Separated vacuum distillation. 8.7 g of cyclopentylmethylbenzene with a boiling point are obtained 800 C at 2.4 torr.

c) 4 g Cyclopentylmethylbenzol werden 9,42 g Acetylchlorid und 40 ml Schwefelkohlenstoff versetzt, auf 00 C gekühlt und portionswelse mit 13, 3 g Aluminiumchlorid versetzt. Man rührt die Mischung 30 Minuten lang bei 0° C und. 3 Stunden lang bei Raumtemperatur, zieht den Schwefelkohlenstoff im Vakuum ab und gießt den Rückstand in ein Eis-Salzsäure-Gemisch. Nach Zersetzen des Aluminiumchlorids wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase, wie im Beispiel la beschrieben, aufbereitet und man erhält 3,2 g 4-(Cyclopentylmethyl)-acetophenon vom Siedepunkt 80° C bis 0,2 torr.c) 4 g of cyclopentylmethylbenzene are 9.42 g of acetyl chloride and 40 ml carbon disulfide added, cooled to 00 C and portioned catfish with 13.3 g Aluminum chloride added. One stirs the mixture for 30 minutes at 0 ° C and. For 3 hours at room temperature, the carbon disulfide absorbs in the Vacuum and pour the residue into an ice-hydrochloric acid mixture. After decomposition of the Aluminum chloride is extracted with chloroform, the organic phase as in the example la described, worked up and 3.2 g of 4- (cyclopentylmethyl) acetophenone are obtained from the boiling point 80 ° C to 0.2 torr.

d) In eine auf 00 C gekühlte Lösung von 5 g 4-(Cyclopentylmethyl)-acetophenon und 8 g p-Toluolsulfonylmethylisocyanid in 100 ml Dimethoxyäthan wird eine Lösung von 7 g Kalium-tert.-butylat, 20 ml Dimethoxyäthan und 20 ml tert.-Butanol eingetropft. Man rührt die Reaktionsmischung 45 Minuten lang bei 0° C, eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und fügt zu der Mischung 50 ml Wasser.d) In a solution, cooled to 00 C, of 5 g of 4- (cyclopentylmethyl) acetophenone and 8 g of p-toluenesulfonylmethyl isocyanide in 100 ml of dimethoxyethane becomes a solution of 7 g of potassium tert-butoxide, 20 ml of dimethoxyethane and 20 ml of tert-butanol are added dropwise. The reaction mixture is stirred for 45 minutes at 0 ° C. for a further hour Room temperature and add 50 ml of water to the mixture.

Die Mischung wird mit Pentan extrahiert, die Pentan-Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. The mixture is extracted with pentane, the pentane phase over sodium sulfate dried and concentrated in vacuo.

Das erhaltene Rohprodukt wird mit Chloroform-Pentan 6 + 4 über Kieselgel chromatographiert und man erhält 1,7 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionitril als farbloses Ö1. The crude product obtained is with chloroform-pentane 6 + 4 over silica gel chromatographed and 1.7 g of 2- (4-cyclopentylmethylphenyl) propionitrile are obtained as colorless oil 1.

e) 150 mg 2-(4-Cyclopentylmethyl-phenyl)-prbpionitril werden mit 0,9 ml Wasser und 0,7 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann fügt man zur Reaktionsmischung 3 ml wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht sie mit Wasser, engt die Chloroformphase im Vakuum ein und erhält 85 mg 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure als farbloses Ö1.e) 150 mg of 2- (4-cyclopentylmethyl-phenyl) -prbpionitrile are 0.9 ml of water and 0.7 ml of concentrated sulfuric acid are added and taken for 5 hours Heated to reflux. Then 3 ml of water are added to the reaction mixture and extracted with Chloroform, washes it with water, the chloroform phase is concentrated in vacuo and receives 85 mg of 2- (4-cyclopentylmethylphenyl) propionic acid as a colorless oil.

NMR Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (d,J=7Hz,-ClI3); 1,5 ppm (mc, 9H) 2,6 ppm (d,J=7Hz, CH2); 3,7 ppm (q,J=7Hz, 1Hz, 1H) und 7,1 ppm (mc,4H). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum in deuterochloroform: signals at 1.5 ppm (d, J = 7 Hz, -ClI3); 1.5 ppm (mc, 9H) 2.6 ppm (d, J = 7Hz, CH2); 3.7 ppm (q, J = 7Hz, 1Hz, 1H) and 7.1 ppm (mc, 4H).

f) 50 mg 2-(4-Gyclopentylmethylphenyl)-propionsäure werden in 2 ml Methanol gelöst, mit einer 3 Wn/oigen methanolischen Natrium.f) 50 mg 2- (4-Gyclopentylmethylphenyl) -propionäure are in 2 ml Dissolved methanol, with a 3% strength methanolic sodium.

methylatlösung titriert, im Vakuum eingeengt und man erhält 50 mg Natrium-2-(4-cyclopentylmethylphenyl)-propionat als amorphes Pulver. titrated methylate solution, concentrated in vacuo and 50 mg are obtained Sodium 2- (4-cyclopentylmethylphenyl) propionate as an amorphous powder.

Beispiel 2 10 g 4-(Cyclopentylmethyl)-acetophenon, 8,6 g Morpholin und 3,1 g Schwefel werden 6 Stunden lang auf 1400 C erhitzt. Dann versetzt man die noch warme Lösung mit 15 ml heißem Äthanol und kühlt sie 16 Stunden lang bei 0° C.Example 2 10 g of 4- (cyclopentylmethyl) acetophenone, 8.6 g of morpholine and 3.1 g of sulfur are heated to 1400 ° C. for 6 hours. Then you move them still warm solution with 15 ml of hot ethanol and cool it for 16 hours at 0 ° C.

Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit einer Lösung von 20 g Kaliumhydroxid in 70 ml Äthanol und 20 mi Wasser versetzt und 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann destilliert man das Äthanol im Vakuum ab, säuert den Rückstand mit konzentrierter Salzsäure an, filtriert das ausgeschiedene Rohprodukt ab, kristallisiert es aus Methanol/Wasser um und erhält 2 g 4-(Cyclopentylmethyl)-phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 930 C.The deposited crystals are filtered off with a solution of 20 g of potassium hydroxide in 70 ml of ethanol and 20 ml of water are added and 6 hours heated under reflux for a long time. The ethanol is then distilled off in vacuo and acidified the residue with concentrated hydrochloric acid, filtered the precipitated crude product from, it recrystallizes from methanol / water and receives 2 g of 4- (cyclopentylmethyl) phenylacetic acid with a melting point of 930 C.

Beispiel 3 a) In 1,33 g fein gewässertes Aluminiumchlorid werden bei 600 C 1 g 4-(Cyclopentylmethyl)-acetophenon eingetropft und anschließend 14 ml 1,2-Dichloräthan. Dann kühlt man die tAischung auf -10° C, leitet 15 Minuten lang getrocknetes Chlor-Gas ein, und zersetzt dann diese mit Salzsäure-Eis-Mischung. Man extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein.Example 3 a) In 1.33 g of finely soaked aluminum chloride are at 600 C 1 g of 4- (cyclopentylmethyl) acetophenone was added dropwise and then 14 ml 1,2-dichloroethane. The mixture is then cooled to -10 ° C and conducted for 15 minutes long dried chlorine gas, and then decomposes it with a hydrochloric acid-ice mixture. It is extracted with chloroform and the chloroform phase is washed with sodium hydrogen carbonate solution and water, dry them over sodium sulfate and concentrate them in vacuo.

Man erhält so 900 mg 3-Chlor-4-(cyclopentylmethyl)-acetophenon als farbloses Ö1. This gives 900 mg of 3-chloro-4- (cyclopentylmethyl) acetophenone as colorless oil 1.

b) 800 mg 3-Chlor-4-(cyclopentylmethyl)-acetophenon werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 d mit p-Toluolsulfonylmethylisocyanid umgesetzt1 aufbereitet und man erhält 100 mg 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-propionitril als gelbliches Ö1.b) 800 mg of 3-chloro-4- (cyclopentylmethyl) acetophenone are among the Conditions of Example 1d reacted with p-toluenesulfonylmethylisocyanide1 prepared and 100 mg of 2- (3-chloro-4-cyclopentylmethylphenyl) propionitrile are obtained as yellowish Ö1.

c) 100 mg 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-propionitril werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 e-hydrolysiert, aufbereitet und man erhält 40 mg 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure als farbloses Öl.c) 100 mg of 2- (3-chloro-4-cyclopentylmethyl-phenyl) -propionitrile are e-hydrolyzed under the conditions of Example 1, processed and obtained 40 mg of 2- (3-chloro-4-cyclopentylmethylphenyl) propionic acid as a colorless oil.

NMR Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (mc,9H); 1,5 ppm (d,J=7Hz, CH3); 2,7 ppm (d,J=7Hz, CH2); 3,6 ppm (q ,J= 7IIz, lll);'7,2ppm (mc,3H). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum in deuterochloroform: signals at 1.5 ppm (mc, 9H); 1.5 ppm (d, J = 7Hz, CH3); 2.7 ppm (d, J = 7Hz, CH2); 3.6 ppm (q, J = 7IIz, III); 7.2 ppm (mc, 3H).

Beispiel 4 a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 20 g Cyclohexanoylchlorid mit Benzol umgesetzt, aufbereitet und man erhält 18 g Cyclohexylphenylketon.Example 4 a) Under the conditions of Example la, 20 g of cyclohexanoyl chloride are obtained reacted with benzene, worked up and 18 g of cyclohexylphenyl ketone are obtained.

b) 15 g Cyclohexylphenylketon werden wie im Beispiel lb beschrieben reduziert, aufbereitet und man erhält 7 g Cyclohexylmethylbenzol c) 5 g Cyclohexylmethylbenzol werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 c acyliett, aufbereitet und man erhält 3,5 g 4-Cyclohexylmethyl-acetophenon vom Siedepunkt 90° C bei 0,2 torr.b) 15 g of cyclohexylphenyl ketone are described as in Example Ib reduced, worked up and 7 g of cyclohexylmethylbenzene c) 5 g of cyclohexylmethylbenzene are obtained are acyliett under the conditions of Example 1 c, prepared and obtained 3.5 g of 4-cyclohexylmethyl-acetophenone with a boiling point of 90 ° C. at 0.2 torr.

d) 3,0 g 4-Cyclohexylmethyl-acetophenon werden wie im Beispiel 1 d beschrieben mit p-Toluolsulfonylmethylisocyanid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 1,2 g 2-(4-Cyclohexylmethyl-phenyl)-propionitril als Ö1 e) 1,0 g 2-(4-Cyclohexylmethyl-phenyl)-propionitril werden wie im Beispiel 1 e beschrieben hydrolysiert, aufbereitet und man erhält 650 mg 2-(4-Cyclohexylmethyl-phenyl)-propionsäure als farbloses Ö1.d) 3.0 g of 4-cyclohexylmethyl-acetophenone are as in Example 1 d described reacted with p-toluenesulfonylmethylisocyanide, processed and obtained 1.2 g of 2- (4-cyclohexylmethyl-phenyl) -propionitrile as oil e) 1.0 g of 2- (4-cyclohexylmethyl-phenyl) -propionitrile are hydrolyzed as described in Example 1e, processed and obtained 650 mg 2- (4-cyclohexylmethyl-phenyl) -propionic acid as a colorless oil.

IR-Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei: 1,5 ppm (d,J=7Hz,CH3), 1,5 ppm (mc, llH); 2,6 ppm (d,J=7Hz, CH2), , 3,7 ppm (q, J=7Hzz 1H) 7,lppm (mc,4H). IR spectrum in deuterochloroform: signals at: 1.5 ppm (d, J = 7Hz, CH3), 1.5 ppm (mc, IIH); 2.6 ppm (d, J = 7Hz, CH2),, 3.7 ppm (q, J = 7Hzz 1H) 7, lppm (mc, 4H).

Beispiel 5 a) Eine Lösung von 7,1 g 2,2-Dimethylaziridin und 12,1 g Triäthylamin in 100 ml Benzol wird auf + 100 C gekühlt und mit 1,94 g 2-(4-Cyanophenyl)-propionsäurechlorid in 100 ml Benzol versetzt. Man rührt die Mischung 15 Stunden lang bei Raumtemperatur, filtriert sie und engt sie im Vakuum ein.Example 5 a) A solution of 7.1 g of 2,2-dimethylaziridine and 12.1 g of triethylamine in 100 ml of benzene is cooled to + 100 ° C. and 1.94 g of 2- (4-cyanophenyl) propionic acid chloride added to 100 ml of benzene. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature, filter it and concentrate it in a vacuum.

Der Rückstand wir in 350 ml Dichlormethan gelöst, mit 0,1 ml konzentrierter Schwefelsalare versetzt und 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. The residue is dissolved in 350 ml of dichloromethane with 0.1 ml more focused Sulfur salars are added and the mixture is stirred at room temperature for 15 hours.

Dann neutralisiert man die Lösung durch Zugabe von Natriumhydrogenkarbonat, filtriert, engt sie im Vakuum ein und erhält das l-(4,4-Dimethyl-2-oxazoiinyl)-l-(4-chlorphenyl)-äthan als öliges Rohprodukt. The solution is then neutralized by adding sodium hydrogen carbonate, filtered, it is concentrated in vacuo and receives 1- (4,4-dimethyl-2-oxazoiinyl) -l- (4-chlorophenyl) ethane as an oily crude product.

b) Eine Lösung von 5,7g l-(4,4-Dimethyl-2-oxazolinyl)-l-(4-cyanophenyl)-athan Rohprodukt in 30 ml Äther wird innerhalb von 20 Minuten in eine unter Rückfluß siedende Lösung von 4,75 g Cyclopentylmagnesiumbromid in 30 ml Äther eingetropft.b) A solution of 5.7 g of 1- (4,4-dimethyl-2-oxazolinyl) -1- (4-cyanophenyl) -athane Crude product in 30 ml of ether is refluxed within 20 minutes Solution of 4.75 g of cyclopentyl magnesium bromide in 30 ml of ether was added dropwise.

Man rührt die Reaktionsmischung noch 6 Stunden lang unter Rückfluß, zersetzt sie mit Salzsäure-Eis-Mischung, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Das erhaltene 1-(4,4-Dimethyl-2-oxazolinyl)-1-(4-cyclopentanoylphenyl) äthan Rohprodukt wird in 200 ml 5 %ige wässrige Salzsäure eingetragen und eine Stunde lang unter Riickfluß erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie im Vakuum ein und erhält die 2-(4-Cyclopentanoylphenyl)-propionsäure als farbloses öl. The reaction mixture is stirred under reflux for a further 6 hours, decomposes it with a hydrochloric acid-ice mixture, extracts with chloroform, and washes the chloroform phase with water, dry it over sodium sulfate and concentrate it in a vacuum. The received 1- (4,4-Dimethyl-2-oxazolinyl) -1- (4-cyclopentanoylphenyl) ethane crude product is in Entered 200 ml of 5% aqueous hydrochloric acid and reflux for one hour heated. The reaction mixture is allowed to cool, extracted with ether and washed Ether phase with water, dry it over sodium sulfate, concentrate it in a vacuum and receives 2- (4-cyclopentanoylphenyl) propionic acid as a colorless oil.

NMR-Spektrum in Denterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (d,J=7Hz,CH3); 1,8 ppm (mc,8H); 3,7 ppm (mc,2H); 7,3 ppm (d,J=7Hz,2H); 7,9 ppm (d,J=7Hz,2H). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum in denterochloroform: signals at 1.5 ppm (d, J = 7 Hz, CH3); 1.8 ppm (mc, 8H); 3.7 ppm (mc, 2H); 7.3 ppm (d, J = 7Hz, 2H); 7.9 ppm (d, J = 7Hz, 2H).

Beispiel 6 a) Eine Mischung aus 0,29 ml 68 einer Salpetersäure und 0,3JI- ml konzentrierter Schwefelsäure wird in eine eisgekühlte Lösung aus 1 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure getropft.Example 6 a) A mixture of 0.29 ml 68 of a nitric acid and 0.3 ml of concentrated sulfuric acid is poured into an ice-cold solution of 1 g of 2- (4-cyclopentylmethylphenyl) propionic acid dripped.

Dann rührt man die Reaktionsmischung noch eine Stunde lang bei 0° C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur, gießt sie in einem Eis-Wasser-Mischung und extrahiert mit Chloroform. The reaction mixture is then stirred for a further hour at 0 ° C and another hour at room temperature, pour it into an ice-water mixture and extracted with chloroform.

Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und man erhält die 2-(4-Cyclopentylmethyl-3-nitro-pilenyl)-propionsäure als öliges Rohprodukt. The chloroform phase is washed with water over sodium sulfate dried, concentrated in vacuo and 2- (4-cyclopentylmethyl-3-nitro-pilenyl) propionic acid is obtained as an oily crude product.

b) 2 g 2-(4-Cyclopentylmethyl-3-nitro-phenyl)-propionsäure werden in 20 ml Äthanol und 10 ml Eisessig gelöst, mit 500 mg 10 %igem Palladium-Tierkohle Katalysator versetzt und unter Normaldruck hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, versetzt das Filtrat mit 50 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und man erhält die 2-(3-Amino-4-cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure als Ö1.b) 2 g of 2- (4-cyclopentylmethyl-3-nitro-phenyl) propionic acid become dissolved in 20 ml of ethanol and 10 ml of glacial acetic acid, with 500 mg of 10% palladium charcoal Added catalyst and hydrogenated under normal pressure. The catalyst is then filtered from, the filtrate is mixed with 50 ml of water and extracted with ether. The ether phase is dried over sodium sulfate and concentrated, and 2- (3-amino-4-cyclopentylmethylphenyl) propionic acid is obtained as Ö1.

NMR-Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (mc,9H); 1,5 ppm (d,J=7Hz,CH3); 2,5 ppm (d,J=7Hz,CH2); ; 3,6 ppm (J=)Ilz, lH); 7,1 ppm (mc,3H). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum in deuterochloroform: signals at 1.5 ppm (mc, 9H); 1.5 ppm (d, J = 7Hz, CH3); 2.5 ppm (d, J = 7Hz, CH2); ; 3.6 ppm (J =) Ilz, 1H); 7.1 ppm (mc, 3H).

Beispiel 7 a) 10 g 6-Chlorindan-l-carbonsäure werden in 100 ml absolutem Dichlormethan mit 12 g Aluminiumchlroid versetzt und auf - 40° C gekühlt. In diese Mischung wird während 30 Minuten eine Lösung von 8,0 g 1,1-Dichlormethyl-methyläther in 50 ml Dichlormethan eingetropft. Man rührt die Reaktionsmischung noch 30 Minuten lang bei - 400 C, reißt sie erwärmen und gießt sie auf 100 g Eis unter Rühren. Dann trennt man die Dichlormethanphase ab, engt sie im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Toluol um und erhalt 8,9 g 6-Chlor-5-formylindan-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 1620 C.Example 7 a) 10 g of 6-chloroindane-1-carboxylic acid in 100 ml of absolute Dichloromethane mixed with 12 g of aluminum chloride and on - 40 ° C chilled. A solution of 8.0 g of 1,1-dichloromethyl methyl ether is poured into this mixture for 30 minutes added dropwise to 50 ml of dichloromethane. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes long at - 400 C, tear them warm and pour them onto 100 g of ice while stirring. then if the dichloromethane phase is separated, it is concentrated in vacuo and the crystallized Residue from toluene and get 8.9 g of 6-chloro-5-formylindan-1-carboxylic acid from Melting point 1620 C.

b) 5 g 6-Chlor-5-formylinden-1-carbonsäure werden mit 20 ml absolutem Äthanol und 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in 50 ml Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat engt; sie im Vakuum ein, reinigt den Rückstand durch Destillation im Kugel rohr und erhält 4,2 g 6-Chlor-5-formylindan-carbonsäureäthylester vom Siedepunkt 1500 C bei 0,04 torr.b) 5 g of 6-chloro-5-formylindene-1-carboxylic acid with 20 ml of absolute Ethanol and 1.5 ml of concentrated sulfuric acid are added and under for 4 hours Heated to reflux. The reaction mixture is then poured into 50 ml of water and extracted with chloroform, wash the chloroform phase with water, dry it over sodium sulfate narrow; it in a vacuum, cleans the residue by distillation in a bulb tube and receives 4.2 g of ethyl 6-chloro-5-formylindanecarboxylate with a boiling point of 1500 C at 0.04 torr.

c) 304 mg 6-Chlor-5-formylindan-l-carbonsäureäthyl est er werden in 10 ml Äthanol gelöst und unter Rühren in eine Mischung von 21 mg Natriumborhydrid und 10 ml Äthanol eingetropft. Man rührt die Reaktionsmischung 4 St;unden lang bei 800 C und versetzt sie mit 50 ml 10 %iger Schwefelsäure. Dann extrahiert man mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie im Vakuum ein und erhält 200 mg 6-Chlor-5-hydroxymethyl-indan-l-carbonsäureäthylester als Ö1.c) 304 mg of 6-chloro-5-formylindan-l-carboxylic acid ethyl est he will be in Dissolve 10 ml of ethanol and add to a mixture of 21 mg of sodium borohydride while stirring and added dropwise 10 ml of ethanol. The reaction mixture is stirred for 4 hours 800 C and mixed them with 50 ml of 10% sulfuric acid. Then extract with Chloroform, wash the chloroform phase with water, dry it over sodium sulfate, it concentrates in vacuo and receives 200 mg of 6-chloro-5-hydroxymethyl-indane-1-carboxylic acid ethyl ester as Ö1.

d) Eine Mischung aus 6,5 g Thionylchlorid, 5 ml Benzol und einem Tropfen Pyridin wird in eine Lösung von 1,2 g 6-Chlor-5-hydroxymethyl-indan-1.carbonsäureäthylester eingetropft.d) A mixture of 6.5 g thionyl chloride, 5 ml benzene and one drop Pyridine is dissolved in a solution of 1.2 g of 6-chloro-5-hydroxymethyl-indane-1.carboxylic acid ethyl ester dripped in.

Dann erhitzt man die Reaktionsmischung eine Stunde lang unter Rückfluß, läßt sie erkalten und gießt sie in Eiswasser. Die Benzolphase wird mit l.dasscr gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und man erhält 300 mg 6-Chlor-5-chlormethyl-indan-1-carbonsäureäthylester als Ö1. The reaction mixture is then refluxed for one hour, let them cool down and pour them into ice water. The benzene phase is with l.dasscr washed, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo, and 300 is obtained mg of 6-chloro-5-chloromethyl-indane-1-carboxylic acid ethyl ester as oil.

e) 2,2 g 6-Chlor-5-chlormethyl-indan-1-carbonsäureäthylester werden in 20 ml absolutem Athanol gelöst mit 1,38 g Kaliumsalz des Cyclopentan-2-on-1-carbonsäureäthylesters versetzt und 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann setzt man der Reaktionsmischung 40 ml Wasser zu, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein.e) 2.2 g of 6-chloro-5-chloromethyl-indane-1-carboxylic acid ethyl ester dissolved in 20 ml of absolute ethanol with 1.38 g of the potassium salt of cyclopentan-2-one-1-carboxylic acid ethyl ester added and refluxed for 6 hours. Then one sets the reaction mixture Add 40 ml of water, extract with ether, wash the ether phase with water and dry them over sodium sulfate and concentrate them in a vacuum.

Der Rückstand wird 8 Stunden lang in 20 ml 10 %iger wässriger Schwefelsäure unter Rückfluß erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, versetzt sie bis zur alkalischen Reaktion mit verdiinnter Natronlauge, extrahiert mit Äther, säuert die wässrige Phase an und extrahiert sie nochmals mit Äther. Der Ätherextrakt der sauren Extraktion wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und man erhält die 6-Chlor-5-(2-oxocyclopentylmethyl)-indan-1-carbonsäure als Ö1. The residue is dissolved in 20 ml of 10% aqueous sulfuric acid for 8 hours heated to reflux. The reaction mixture is allowed to cool, it is added until for alkaline reaction with dilute sodium hydroxide solution, extracted with ether, acidifies the aqueous phase and extracted it again with ether. The ether extract of acidic extraction is washed with water, dried over sodium sulfate and one receives 6-chloro-5- (2-oxocyclopentylmethyl) indane-1-carboxylic acid as oil.

Diese wird mit 15 ml Triglykol, einem Gramm Natriumhydroxid und 10 g Hydrazinhydrat versetzt, 2 Stunden lang auf 2000 C erhitzt, mit Salzsäure angesäuert, und mit Chloroform extrahiert. This is made with 15 ml of triglycol, one gram of sodium hydroxide and 10 g hydrazine hydrate added, heated to 2000 C for 2 hours, acidified with hydrochloric acid, and extracted with chloroform.

Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet im Vakuum und man erhält die 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-1-carbonsäure als Ö1. The chloroform phase is washed with water over sodium sulfate dried in vacuo and the 6-chloro-5-cyclopentylmethyl-indane-1-carboxylic acid is obtained as Ö1.

NMR-Spektrum in Deuterochloroform: Signale bei 1,5 ppm (mc, 911); 2,6 ppm (mc,6H); 3,9 ppm (t,J= 7Hz,llI); 7,0ppm (s,lH); 7,3 ppm(s,lH). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum in deuterochloroform: signals at 1.5 ppm (mc, 911); 2.6 ppm (mc, 6H); 3.9 ppm (t, J = 7Hz, III); 7.0ppm (s, 1H); 7.3 ppm (s, 1H).

Beispiel 8 2,31 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure werden mit 3 ml Chloroform und 860 mg Piperazin versetzt erwärmt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Man wäscht das Rohprodukt mit Äther, kristallisiert es aus Äthanol um und erhält 2,1 g des Piperazinsalzes der 2-(4-Cycl.opentylmethylphenyl)-propionsaure vom Schmelzpunkt 1510 C.Example 8 2.31 g of 2- (4-cyclopentylmethylphenyl) propionic acid become 3 ml of chloroform and 860 mg of piperazine were added and the precipitate formed sucked off. The crude product is washed with ether and recrystallized from ethanol and receives 2.1 g of the piperazine salt of 2- (4-Cycl.opentylmethylphenyl) propionic acid with a melting point of 1510 C.

Claims (19)

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I worin n die Ziffern 1 bis 3, R1 ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe, und R3 Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen oder gemeinsam eine Äthylengruppe, X1 zwei Wasserstoffatome odr eine Oxogruppe und Y1 eine Cyanogruppe, eine Hydroxyamidocarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine 5-Tetrazolylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester von physiologisch unbedenklichen Aminen, bedeuten.P atent claims 1. Phenylacetic acid derivatives of the general formula I wherein n is the numbers 1 to 3, R1 is a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group or an amino group, and R3 is hydrogen, lower alkyl or together an ethylene group, X1 is two hydrogen atoms or an oxo group and Y1 is a cyano group, a hydroxyamidocarbonyl group, a carbamoyl group, a 5-tetrazolyl group, a carboxyl group whose salts with physiologically acceptable bases, their esters of physiologically acceptable amines. 2. 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionitril.2. 2- (4-Cyclopentylmethylphenyl) propionitrile. 3. 2-(4-Cyclopentylmethyl)-phenylessigsäure. 3. 2- (4-Cyclopentylmethyl) phenylacetic acid. 4. Natrium-2-(4-cyclopentylmetnylphenyl)-propionat. 4. Sodium 2- (4-cyclopentylmethylphenyl) propionate. 5. 4-(Cyclopentylmethyl)-phenylessigsäure. 5. 4- (Cyclopentylmethyl) phenylacetic acid. 6. 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-propionitril. 6. 2- (3-chloro-4-cyclopentylmethyl-phenyl) -propionitrile. 7. 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-propionsäure. 7. 2- (3-Chloro-4-cyclopentylmethyl-phenyl) -propionic acid. 8. 2-(4-Cyclohexylmethyl-phenyl)-propuionitril. 8. 2- (4-Cyclohexylmethyl-phenyl) -propuionitrile. 9. 2-(4-Cyclohexylmethyl-phenyl)-propionsäure. 9. 2- (4-Cyclohexylmethyl-phenyl) -propionic acid. 10. 2-(4-Cyclopentanoylphenyl)-propionsäure.10. 2- (4-Cyclopentanoylphenyl) propionic acid. 11. 2-(4-Cyclopentylmethyl-3-nitro-phenyl)-propionsäure.11. 2- (4-Cyclopentylmethyl-3-nitro-phenyl) propionic acid. 12. 2-(3-Amino-ZK-cyclopcntylmethyl-phenyl)-propionsäure.12. 2- (3-Amino-ZK-cyclopcntylmethyl-phenyl) -propionic acid. 13. 6-Chlor-5-(2-oxocyclopentyl-methyl)-indan-1-carbonsäure.13. 6-Chloro-5- (2-oxocyclopentyl-methyl) -indane-1-carboxylic acid. 14. 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-1-carbonsäure.14. 6-chloro-5-cyclopentylmethyl-indane-1-carboxylic acid. 15. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 14 als Wirkstoff.15. Pharmaceutical preparations, characterized by a content of a compound according to claims 1 to 14 as an active ingredient. 16. Mcthode zur Behandlung von Entzündungen, dadurch gekennzeichnet, daß man den Patienten ein pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 15 verabfolgt.16. Method for treating inflammation, characterized in that that a pharmaceutical preparation according to claim 15 is administered to the patient. 17. Verfahren zur herstellung von Phenylessigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel Ia worin n, X1, R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 gennante Bedeutung besitzen und Y2 die gleiche Bedeutung wie Y1 besitzt, aber keine Cyanogruppe oder 5-Tetrazolylgruppe darstellt, ist dadurch gekennzeichnet,daß man in an sich bekannter Weise a) ein Nitril der al[gemeinen Formel ] worin n, X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, hydrolysiert, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin n, X1, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, und Y3 eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Dithianylidengruppe oder eine 4,4-Dimethyl-2-oxazolyldengruppe darstellt, hydrolysiert, oder c) einen Aldehyd der allgemeinen Foemel IV worin n, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, oxydiert, oder d) daß man ein Acetorhenon der allgemeinen Formel V worin n, X und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen und R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, zur Pheny essigsäure oder allgemeinen Formel VI worin n, X1, R1 und R4 die obengenannte Bedeutung besitzen, umlagert und diese gegebenenfalls iu der α-Position alkyliert, oder e) daß man ein Malonsäure-Derivat der allgemeinen Formel VII worin n, X, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, dekarboxyliert, oder f) daß man die Oxogruppen einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII worin n, X1, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und die Gruppen V Methylengruppen oder Carbonylgruppen darstellen, wobei mindestens eine der Gruppen V eine Carbonylgruppe bedeutet, falls X1 die Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen hat durch thermische Behandlung mit Hydrazin reduziert, oder g) daß man ein Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel IX worin n, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, mit Kohlendioxyd umsetzt, oder h) daß man eine Verbindung der allgemeinen ;i?ormel' X worin n, X, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt, hydriert, oder i) daß man eine niedere Alkylgruppe darstellt, worin R1, R2, R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und R6 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart von Briedel-Crafts Ratalysa-toxen mit einem Cycloalkanoylchlorid der allgemeinen Formel XII worin n die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiertund gegebenenfalls die Oxogruppe V gemäß Verfahrensvariante f reduziert und die Ester gemäß Verfahrensvariante b verseift gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms halogeniert oder nitriert und die erhaltenen Nitroverbindungen zu Aminoverbindungen reduziert, gegebenenfalls die racemischen Carbonsäuren in ihre optischen Antipoden aufspaltet, sowie gegebenenfalls die erhaltenen Carbonsäuren oder reaktionsfähige Derivate derselben in ihre Salze, Ester, Amide oder Hydroxysäuren überfübrt.17. Process for the preparation of phenylacetic acid derivatives of the general formula Ia in which n, X1, R1, R2 and R3 have the meaning given in claim 1 and Y2 has the same meaning as Y1, but does not represent a cyano group or 5-tetrazolyl group, is characterized in that a) a nitrile is used in a manner known per se the general formula in which n, X1, R1, R2 and R3 are as defined above, hydrolyzed, or b) a compound of the general formula III where n, X1, R1 and R2 have the abovementioned meaning, and Y3 is an alkoxycarbonyl group, a dithianylidene group or a 4,4-dimethyl-2-oxazolyldene group, hydrolyzed, or c) an aldehyde of the general formula IV in which n, R1, R2 and R3 have the abovementioned meaning, oxidized, or d) that an acetorhenone of the general formula V wherein n, X and R1 have the abovementioned meaning and R4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, for pheny acetic acid or general formula VI in which n, X1, R1 and R4 have the abovementioned meaning, rearranged and these optionally alkylated in the α-position, or e) that a malonic acid derivative of the general formula VII in which n, X, R1, R2 and R3 have the abovementioned meaning, decarboxylated, or f) that the oxo groups of a compound of the general formula VIII wherein n, X1, R1, R2 and R3 have the abovementioned meaning and the groups V represent methylene groups or carbonyl groups, at least one of the groups V being a carbonyl group if X1 has the meaning of two hydrogen atoms reduced by thermal treatment with hydrazine, or g ) that a Grignard reagent of the general formula IX in which n, R1, R2 and R3 have the abovementioned meaning and Hal is a halogen atom, is reacted with carbon dioxide, or h) that a compound of the general; i? ormel 'X in which n, X, R1 and R2 have the abovementioned meaning and R5 represents a hydrogen atom or an alkyl group, hydrogenated, or i) that one represents a lower alkyl group, wherein R1, R2, R3 have the abovementioned meaning and R6 represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, in the presence of Briedel-Crafts Ratalysa-toxen with a cycloalkanoyl chloride of the general formula XII where n has the abovementioned meaning, condenses and optionally reduces the oxo group V according to process variant f and the esters according to process variant b saponify, if appropriate, compounds of the general formula Ia with R1 meaning a hydrogen atom, halogenated or nitrated and the nitro compounds obtained are reduced to amino compounds, optionally the racemic ones Splitting carboxylic acids into their optical antipodes, and optionally converting the resulting carboxylic acids or reactive derivatives thereof into their salts, esters, amides or hydroxy acids. 18. Vehfahren zur Herstellung von Phenylessigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel Ib worin n, X1, R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und Y4 eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine 5-Tetrazolylgruppe darstellt ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise j) ein Keton der allgemeinen Formel XIII worin n, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und X2 zwei Wasserstoffatome oder eine ketalisierte Oxogruppe bedeutet, mit einem Arylsulfonylmethylisocyanid umsetzt, oder k) ein Halogenid der allgemeinen Formel XIV worin n, X2, R1, R2, R3 und Hal die obengenannte Bedeutung besitzen mit einem Alkalimetalleyanid umecitat, oder m) eine Verbindung der allgemeinen Formel XV worin R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Friedel-Crafts Katalysatoren mit einem Cycloalkanoyl chlorid der allgemeinen Formel XVI worin die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiert, gegebenen falls vorhandene thio-katalisierte Oxogruppen hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltenen Cyanide der allgemeinen Formel I b zu den entsprechenden Amiden verseift oder sie in die entsprechenden Tetrazolylverbindungen überführt.18. Process for the preparation of phenylacetic acid derivatives of the general formula Ib in which n, X1, R1, R2 and R3 have the meaning given in claim 1 and Y4 represents a cyano group, a carbamoyl group or a 5-tetrazolyl group, characterized in that j) a ketone of the general formula XIII in which n, R1, R2 and R3 have the abovementioned meaning and X2 denotes two hydrogen atoms or a ketalized oxo group, reacts with an arylsulfonylmethyl isocyanide, or k) a halide of the general formula XIV in which n, X2, R1, R2, R3 and Hal have the abovementioned meaning with an alkali metal leyanide, or m) a compound of the general formula XV wherein R1, R2 and R3 have the abovementioned meaning, in the presence of Friedel-Crafts catalysts with a cycloalkanoyl chloride of the general formula XVI in which has the abovementioned meaning, condensed, any thio-catalized oxo groups present, hydrolysed and optionally saponified the cyanides of the general formula I b obtained to give the corresponding amides or converted into the corresponding tetrazolyl compounds. 19. Piperazinsalz der 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl-propionsäure.19. Piperazine salt of 2- (4-cyclopentylmethylphenyl propionic acid.
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