CS214773B2 - Method of making the derivatives of the phenylacetic acid - Google Patents
Method of making the derivatives of the phenylacetic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS214773B2 CS214773B2 CS784724A CS472478A CS214773B2 CS 214773 B2 CS214773 B2 CS 214773B2 CS 784724 A CS784724 A CS 784724A CS 472478 A CS472478 A CS 472478A CS 214773 B2 CS214773 B2 CS 214773B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- acid
- compounds
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
- C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
- C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/62—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/16—Unsaturated compounds
- C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/36—Unsaturated compounds containing —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny fenylcclové. Také se zde popisují farmaceutické prostředky, které tyto deriváty kyseliny feny .octové obsahují·The present invention relates to a process for the preparation of novel phenylcellic acid derivatives. Also described herein are pharmaceutical compositions comprising these phenylacetic acid derivatives.
Nové deriváty kyseliny fenyloctové odpovídají obecnému vzorci Ia,The new phenylacetic acid derivatives correspond to the general formula Ia,
ve kterém znamená n čísla 1 až 5, seskupení \in which n stands for numbers 1 to 5, grouping \
A—B— skupinyA — B— groups
У \У \
C—CH— nebo /C — CH - or /
\\
CH—CH2—, \CH-CH 2 -, \
CH-CO-, /CH-CO-, /
Ri atom vodíku, atom halogenu, triflucrme ^hýlovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,R1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group or an amino group,
R2 a R3 atomy vodíku, methylové skupiny nebo společně ethylenovou skupinu,R 2 and R 3 are hydrogen, methyl, or together ethylene,
X.£ dva atomy vodíku nebo oxoskupinu aX. ? Two hydrogen atoms or oxo; and
Y] hy d roxyaimídok а г b ony lovou skup in*u, kar bamoylovciu s k u plnu, k-a r boxylovou s k u ptou, její soli s fyziologicky snášenlivými bázemi, její estery s fyziologicky snášenlivým alkoholy nebo její amidy s fyziologicky snášenlivými -aniúny.Y] hyroxyimide and benzyl group, caramoyl with k u full, k-and r boxyl with k, p, its salts with physiologically tolerated bases, its esters with physiologically tolerated alcohols or its amides with physiologically tolerated -ununins.
Pod pojmem atom halogenu se rozumí výhodně atom fluoru, chloru nebo bromu.The term halogen atom preferably denotes a fluorine, chlorine or bromine atom.
Tento vynálezu se týká rovněž jak racemických derivátů kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia, tak také jejich opticky aktivních antipodů.The present invention also relates to both racemic phenylacetic acid derivatives of formula (Ia) and optically active antipodes thereof.
Jako fyziologicky snášenlivé soli tvořené karboxylovou skupinou Yt je možné uvést například soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemím, jako je sodná nebo vápenatá sůl, amonné soli, měďnaté, piperazinové soli nebo methylglmkaminové soli, jakož i soli těchto sloučenin s aminokyselinami.As physiologically acceptable salts formed with the carboxylic group Y t can be for example, salts with alkali metals or alkaline earth metals such as sodium or calcium salt, ammonium salts, copper salts, piperazine salts or methylglmkaminové salts and salts thereof with amino acids.
Fyziologicky snášenlivé alkoholy, kterými může být karboxyová skupina Yj esterifikována, jsou například přímé, rozvětvené nebo cyklické, nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové zbytky, které mohou být popřípadě přerušeny atomem kyslíku nebo atomem dusíku, nebo mohou být substituovány hydroxylovou skupinou, aminoskupinou nebo karboxylovou skupinou, jako jsou například alkanoly (obzvláště s 1 až 6 uhlíkovými atomy), alkenoly, alkinoly, cykloalkainoly, cykloalkylalkanoly, fenylalkanoly, fenylalkeinoly, alkandioly, kyseliny hydroxykarboxylové, aimino-alkanoly nebo alkylamiinoialkanoly s dialkylaminoialkanoly s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku.Physiologically compatible alcohols with which the carboxy group Yj can be esterified are, for example, straight, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radicals, which may optionally be interrupted by an oxygen or nitrogen atom, or may be substituted by a hydroxyl, amino or carboxyl group such as are, for example, alkanols (especially having 1 to 6 carbon atoms), alkenols, alkyinols, cycloalkainols, cycloalkylalkanols, phenylalkanols, phenylalkeinols, alkanediols, hydroxycarboxylic acids, aiminoalkanols or alkylaminoalkanols having dialkylaminoalkanols having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl.
Alkoholy, které jsou vhodné к esterifikaci karboxylové skupiny, jsou například takové, které obsahují následující zbytky: méthylka-rboxymethyl, ethyl, 2-hydroxyothyl, 2-methoxyethyl, 2-aminoethyl, 2-dirnethylaminoethyl, 2-karboxylethyl, propyl, allyl, cyklopropylmethyl, Isopropyl, 3-hydroxypropyl, propinyl, 3-aminopropyl, butyl, sek.bufy 1, terč.butyl, 2-butyl, cyklobutyl, pentyl, isopentyl, terc.pe.ntyl, 2-methylbutyl, cyklopentyl hexyl cyklohexyl, cyklostyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl, cykto-2-fenylethyl, oktyl, bornyl, isobornyl, menthyl, nonyl, decyl, 3-fe.nylpropyl, 3-fenyl-2-propenyl, undecyl nebo dcdecyl. Jako alkoholy vhodné к esterifikaci přicházejí v úvahu také takové alkoholy, které vedou к labilním., to znamená za fyziologických podmínek štěpitelným esterům, jako je 5-hydroxyindan, acyloxymethanoiy, zvláště acetoxymethanol, pivaloyloxymethanol, 5-inda.nyloxykarbonylmethanod, kyselina glyk-ollová, diadkylammoalkanoly, zvláště dimethylaminopropainod, jakož i hydroxyftalid.Alcohols suitable for esterifying a carboxyl group are, for example, those containing the following moieties: methylcarboxymethyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-aminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-carboxylethyl, propyl, allyl, cyclopropylmethyl Isopropyl, 3-hydroxypropyl, propynyl, 3-aminopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, 2-butyl, cyclobutyl, pentyl, isopentyl, tert-butyl, 2-methylbutyl, cyclopentyl hexyl cyclohexyl, cyclostyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, cyclo-2-phenylethyl, octyl, bornyl, isobornyl, menthyl, nonyl, decyl, 3-phenylpropyl, 3-phenyl-2-propenyl, undecyl or dcecyl. Suitable alcohols suitable for esterification are also those which lead to labile, i.e., physiologically cleavable esters, such as 5-hydroxyindane, acyloxymethanes, in particular acetoxymethanol, pivaloyloxymethanol, 5-indyloxycarbonylmethanod, glycolic acid, diadkylammoalkanols, in particular dimethylaminopropainod, and hydroxyphthalide.
Jako fyziologicky snášenlivé -aminy, kterými se muže karboxylové skupina amldovat, přicházejí v úvahu výhodně adkylaminy, dialkylaminy, alkanolaminy, dialkanolamidy s 1 až. 6 uhlíkovými atomy v alkylovém nebo aikanolovém zbytku nebo pětičlenné, popřípadě šestičlenné dusíkaté heterocykly. Jako vhodné aminy je možno například uvést:Suitable physiologically tolerable amines with which the carboxyl group can be amdated are preferably adkylamines, dialkylamines, alkanolamines, dialkanolamides having from 1 to 2. 6 or 6 or 6-membered nitrogen-containing heterocycles. Suitable amines include, for example:
methylamín, ethylamin, isopropylamin, ethanolamin, dimcthylamin, diethylamin, diethanodaimm, pyrrolidin, piperidin, morfΟίτη nebo N-;methylpiperazin,methylamine, ethylamine, isopropylamine, ethanolamine, dimethylamine, diethylamine, diethanodaimide, pyrrolidine, piperidine, morphine or N-;
Způsob výroby nových derivátů kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia podle vynálezu spočívá v tom, že se známým způsobem hydrolyzuie nitril obecného vzorce II,The process for the preparation of the novel phenylacetic acid derivatives of the formula (Ia) according to the invention is characterized in that the nitrile of the formula (II) is hydrolyzed in a known manner,
n, A—B—, X|, R.b R2 a R3 výše uvedený význam, a popřípadě se sloučenina obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom halogenu, dehalogenuje, popřípadě se sloučenina obecného vzorce Ia, kde R} značí atom vodíku, halogenuje nebo nitruje -a získaná nitrOsloučenina se redukuje na aminosloučeninu a popřípadě se získaná karboxylové kyselina nebo její reaktivní deriváty převedou na svoje soli, estery, amidy nebo hydroxamové kyseliny.n, A-B, X |, R b R 2 and R 3 as defined above, and optionally a compound of formula Ia wherein R is halogen, dehalogenated, or a compound of formula Ia wherein R denotes hydrogen} and the resulting nitro compound is reduced to an amino compound, and optionally the obtained carboxylic acid or its reactive derivatives is converted into its salts, esters, amides or hydroxamic acids.
Způsob podle vynálezu probíhá za podmínek, které jsou odborníkům známé. Tak se mohou nitrily například hydrolyzovat silinými minerálními kyselinami (jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová) nebo sinýma bázemi (jako je vodný hydroxid sodný nebo· hydroxid draselný) parciálně na odpovídající amidy, nebo za zostřených podmínek až na odpovídající karboxylové kyseliny.The process of the invention is carried out under conditions known to those skilled in the art. Thus, for example, nitriles can be hydrolyzed with strong mineral acids (such as hydrochloric or sulfuric acid) or with sulfur bases (such as aqueous sodium hydroxide or potassium hydroxide) partially to the corresponding amides, or under stringent conditions to the corresponding carboxylic acids.
Pro tuto reakci, se mohou použít vodné minerální kyseliny nebo samotné báze jako rozpouštědla. Naproti tomu však je také možné prováděl reakci za přítomnosti polárních rozpouštědel, jako jsou například nižší alkoholy (methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol a podobně), karboxylové kyseliny (kyselina octová, propionová a podobně), polární ethery (glykolmonomethylether, dioxan, tetrahydrofuran a podobně) nebo za přítomnosti dipolárních aprotických rozpouštědel (diuiethylsulfoxid).Aqueous mineral acids or bases themselves may be used as solvents for this reaction. However, it is also possible to carry out the reaction in the presence of polar solvents such as lower alcohols (methanol, ethanol, isopropanol and the like), carboxylic acids (acetic acid, propionic acid and the like), polar ethers (glycol monomethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and the like) or in the presence of dipolar aprotic solvents (diethylsulfoxide).
Obvykle se hydrolýza provádí při reakční teplotě v rozmezí 20 až 160 °C.Typically, the hydrolysis is carried out at a reaction temperature in the range of 20 to 160 ° C.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II používané při této reakci se mohou připravit takto:The starting compounds of formula II used in this reaction can be prepared as follows:
Způsob výroby výcho-zích sloučenin obecného vzorce II,Process for the preparation of the starting compounds of the general formula (II):
kde \where \
n, А—В—, Rb Ro a -¾ maJl výše uvedený význam an, А — В—, R b Ro and -¾ and J1 have the meaning given above a
Y4 značí kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu nebo 5-tetrazoylovou skupinu, se provádí tak, že se známým způsobem a) nechá reagovat keton obecného vzorce XX,Y 4 denotes a cyano group, a carbamoyl group or a 5-tetrazoyl group, is carried out by reacting in a known manner a) a ketone of the formula XX,
kdewhere
Xb n, Rj, R2 -a R3 mají výše uvedený význam a seskupení \Xb n, R 1, R 2 - and R 3 have the meanings given above and the groupings \
Αχ—Bj— značí skupinu /Αχ — Bj— denotes the group /
\\
CH—CH·)—, -skupinu / ' \CH — CH ·) -, -group / '\
C—CH— nebo skupinu /C — CH— or group /
\ / >c-cs aryIsuИ'Oιnyl·m.ethyl·isoky.amdem, nebo se b) h-a-l-ogeni-d obecného vzorce XXI, (CHpnor (b) h-a-1-ogeni-d of the general formula XXI, (CHpn);
CH-R, t 3CH-R, t3
Hal (XX/) kde \Hal (XX /) where \
n, Xj, A—B—, R_t, R2 a R3 -a Hal mají výše uvedený výz.na-m, nechá reagovat s kyanidem alkalického kovu, nebo sen, X, A-B-, t R_, R2 and R3 -a Hal have the above-výz.na m is reacted with an alkali metal cyanide, or
c) kondenzuje sloučenina obecného vzorce XXII,c) condensing a compound of formula XXII,
(XX//) kde(XX //) where
Rj, R<2 a R;3 - mají výše uvedený význam, za přítomnosti katalyzátoru Friedel -4- Craftsovy reakce, s cykloalkanoylchlori-dem obecného vzorce XXIII, (CW2)n | ^CHCOCt (XXIH) ve kterém má n výše uvedený význam, popřípadě se přítomné thioketalisované oxoskupiny hydrolysují -a popřípadě -se získané kyanidy zmýdelní na odpovídající -ami dy nebo se převedou -na odpovídající tetrazolylové -sloučeniny.R 1, R 2 and R 3 are as defined above, in the presence of a Friedel-4-Crafts catalyst, with cycloalkanoyl chloride of formula XXIII, (CW 2 ) n | CHCOCt (XXIH) in which n is as defined above, optionally the thioketalized oxo groups present are hydrolyzed and the cyanides obtained are saponified to the corresponding dynes or converted to the corresponding tetrazolyl compounds.
Popřípadě následující -dehalogenace probíhá rovněž běžným způsobem tak, že -se například halogen hydrogenačně odštěpí. Toto se může provádět tak, -že se sloučeniny hydrogenují, například v ethylalkoholu nebo kyselině octové za přítomnosti platinových nebo paládiových katalyzátorů.If desired, the subsequent dehalogenation is also carried out in a conventional manner, for example by halogenation of the halogen. This can be done by hydrogenating the compounds, for example in ethanol or acetic acid, in the presence of platinum or palladium catalysts.
Popřípadě následující dělení racemátů kyselin probíhá známými způsoby tak, že se nechají reagovat -s opticky -aktivními bázemi a získané diastereomerní -směsi -se rozdělí frakcionovanou krystalizací.Optionally, the subsequent resolution of the acid racemates takes place in known manner by reacting with optically active bases and separating the diastereomeric mixtures by fractionated crystallization.
Vhodné - opticky aktivní báze jsou například opticky -aktivní -aminokyseliny, d- nebo --l-fenylethylamim, d- nebo 1-1-naftylethylamin, brucln, strychnin -nebo chinin.Suitable optically active bases are, for example, optically-active amino acids, d- or -1-phenylethylamine, d- or 1-1-naphthylethylamine, brucine, strychnine or quinine.
Popřípadě následující halogenace sloučenin obecného vzorce Ia, kde Rt značí atom vodíku, se provádí běžným způsobem tak, že se na tuto -sloučeninu působí v inertním rozpouštědle (například dichlorethanu, methylenchloridu, -chloroformu, nitrobenzenu a podobně) za přítomnosti katalyzátoru F-riedel-Craftsovy reakce (například -chloridu železitéh-o, bromidu železitého, chloridu hlinitého a podobně) halogenem (například chlorem, popřípadě bromem).Optionally, the subsequent halogenation of the compounds of formula (Ia) wherein R 1 is hydrogen is carried out in a conventional manner by treating the compound in an inert solvent (e.g. dichloroethane, methylene chloride, chloroform, nitrobenzene, and the like) in the presence of a catalyst. -Crafts reactions (e.g., ferric chloride, ferric bromide, aluminum chloride, and the like) with halogen (e.g., chlorine or bromine).
Popřípadě následující nitrace sloučenin obecného vzorce Ia, kde Rj značí atom, vodíku, probíhá známým způsobem tak, - že se na tyto -sloučeniny nechá působit kyselina dusičná ve směsi s kyselinou -sírovou.Optionally, the subsequent nitration of the compounds of formula (Ia), wherein R1 is hydrogen, is carried out in a known manner by treating the compounds with nitric acid in admixture with sulfuric acid.
Popřípadě následující redukce přítomné nitroskupiny probíhá za podmínek známých pro odborníky (Houben-Weyl, sv. XI/ /1, 1957, 360).Optionally, the subsequent reduction of the nitro group present is carried out under conditions known to those skilled in the art (Houben-Weyl, Vol. XI / 1, 1957, 360).
Popřípadě následující esterifikace vol ných kyselin probíhá rovněž podle známých metod. Tak -se mohou například nechat reagovat kyseliny například -s diazomietbanem nebo s - diazoethanem a získají se odpovídající methylestery nebo ethylestery. Obecně použitelnou metodou je také reakce kyseliny -s alkoholy za přítomnosti karbonyldU^midazolu nebo dicyklohexylkarbodiimidu.If desired, the subsequent esterification of the free acids also takes place according to known methods. Thus, for example, acids can be reacted with, for example, diazomietban or diazoethane to give the corresponding methyl or ethyl esters. A generally applicable method is also to react the acid with alcohols in the presence of carbonyl diimidazole or dicyclohexylcarbodiimide.
Dále je například možné -nechat reagovat kyseliny za přítomnosti kysličníku mědnatého nebo kysličníku stříbrného s -alkylhalogenidy.It is furthermore possible, for example, to react the acids in the presence of copper oxide or silver oxide with the alkyl halides.
Další metoda -spočívá v tom, že -se volné kyseliny převedou s příslušnými dimethylfoi^m^ř^uí-da^^k^yliace^-^^^Ly na odpovídající -alkylestery kyselin. Dále se mohou kyseliny nechat reagovat za přítomnosti silně kyselých katalyzátorů, jako je například chlorovodík, kyselina -sírová, chloristá, trifluormet-hylsulfoinová nebo p-toluensulfonová, .s alkoholy nebo s estery -^II^^^HoIů. s nižšími alkankarboxylovými kyselinami.Another method consists in converting the free acids with the corresponding dimethylformers into the corresponding alkyl esters of acids. Furthermore, the acids can be reacted in the presence of strongly acidic catalysts, such as, for example, hydrogen chloride, sulfuric acid, perchloric acid, trifluoromethylsulfoic acid or p-toluenesulfonic acid, alcohols or esters. with lower alkanecarboxylic acids.
Karboxylové kyseliny je však také možné převést na chloridy kyselin nebo smíšené anhydridy kyselin -a -tyto nechat reagovat s alkoholy za přítomnosti bazických katalyzátorů, například pyridinu, kolidinu, lutidinu nebo 4-diimethylamiinopyridinu.However, it is also possible to convert carboxylic acids into acid chlorides or mixed acid anhydrides and to react with alcohols in the presence of basic catalysts, for example pyridine, collidine, lutidine or 4-dimethylaminopyridine.
Soli karboxylových kyselin vznikají například při zmýdelnění esterů za pomoci bazických katalyzátorů nebo při neutralizaci kyselin pomocí uhličitanů nebo hydroxidů alkalických kovů, jako je například -uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydroxid draselný.Salts of carboxylic acids are formed, for example, by saponifying esters with basic catalysts or by neutralizing acids with alkali metal carbonates or hydroxides, such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate, potassium bicarbonate or potassium hydroxide.
Dále je také -možné nechat -reagovat estery obecného vzorce la za přítomnosti kyselých nebo bazických - katalyzátorů -s konečně požadovaným -alkoholem. Přitom se jako kyselé nebo bazické katalyzátory používají výhodně chlorovodík, kyselina sírová, fosforečná, p-toluensulfonová, trifluoroctová, alkoxidy -alkalických kovů, alkoxidy kovů alkalických zemin nebo aikoxid hlinitý.Furthermore, it is also possible to react the esters of the formula Ia in the presence of acidic or basic catalysts with the finally desired alcohol. The acid or base catalysts used are preferably hydrogen chloride, sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, alkali metal alkoxides, alkaline earth metal alkoxides or aluminum alkoxide.
Popřípadě následující příprava amidů nebo hydroxamových kyselin z volných karboxylových kyselin nebo jejich reaktivních derivátů probíhá -rovněž podle známých metod. Tak se mohou například nechal reagovat karboxylové kyseliny - za známých podmínek -s -aminy nebo hydroxylaminem za přítomnosti dicyktohexylkarbodiimídu a získají - se odpovídající aminokarbonylové -sloučeniny.Optionally, the following preparation of amides or hydroxamic acids from free carboxylic acids or reactive derivatives thereof is also carried out according to known methods. Thus, for example, carboxylic acids can be reacted - under known conditions - with amines or hydroxylamine in the presence of dicyclohexylcarbodiimide to give the corresponding aminocarbonyl compounds.
Dále je například možné převést karboxylovým kyselinám odpovídající chloridy kyselin, -smíšené anhydridy -nebo estery za známých podmínek zpracováním s amoniakem, aminy nebo s hydroxylaminem- na odpovídající amidy nebo hydroxamové kyseliny.It is furthermore possible, for example, to convert the corresponding acid chlorides, mixed anhydrides or esters under known conditions into carboxylic acids by treatment with ammonia, amines or hydroxylamine into the corresponding amides or hydroxamic acids.
Způsob výroby výchozí sloučeniny se podle varianty a) postupu může provádět za podmínek, které jsou odborníkům známé pod označením TOSMI-C-reíikce (Tetr-ahedrcn Letters 1973, 1357).The process for producing the starting compound according to process variant a) can be carried out under conditions known to those skilled in the art under the designation TOSMI-C-restriction (Tetrahedron Letters 1973, 1357).
Tak -se mohou nechat například -reagovat ketony obecného vzorce XX v polárním etheru (jako je -například glykoldimethylether, - dioxan, tetrahydrofuran a podobně) nebo v dipolárním aprotickém rozpouštědle [jako je například -dimethylformemid, dimethylsulfoxid, N-methylmorfoiin, hexamethylamid kyseliny fosforečné -a podobně) za přítomnosti -alkoxidů alkalických kovů (jako· - - je - například methoxid sodný, -ethoxid draselný, -terc.butoxid -draselný a podobně) s arylsulfonylmethylisokyanidy (obzvláště s p-toluensulfonylmethylisokyanidemj za vzniku požadované -sloučeniny.Thus, for example, the ketones of formula XX may be reacted in a polar ether (such as, for example, glycol dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and the like) or in a dipolar aprotic solvent [such as dimethylformemide, dimethylsulfoxide, N-methylmorpholine, hexamethylamide and the like) in the presence of alkali metal alkoxides (such as sodium methoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like) with arylsulfonylmethylisocyanides (especially p-toluenesulfonylmethylisocyanide) to form the desired compound.
Ketony obecného vzorce XX, potřebné při variantě a.) postupu, se mohou například připravit tak, že se kondenzuje cyklo&lkanoylchiorid - obecného vzorce XII,For example, the ketones of formula XX required in process variant a.) May be prepared by condensing the cycloalkanoyl chloride of formula XII,
I \hcoci (xu) kde.^ ..........n má svrchu uvedený význam, za přítomnosti katalyzátorů Friedel-Craftsovy reakce s benzenem nebo· s halogenbenzenem, získaný keton -se redukuje podle metody Huong-Minglonovy -nebo -se thioketalizuje pomocí thioglykolu (jako je například ethandithiol, 1,3-propandithiol a podobně) a potom -se -acyluje pomocí -alkanoylchloridu za podmínek F.riedel^-Crafso^vy reakce.Although x is as defined above, in the presence of Friedel-Crafts catalysts with benzene or halobenzene, the ketone obtained is reduced according to the Huong-Minglon method. or -se thioketalized with thioglycol (such as ethanedithiol, 1,3-propanedithiol and the like) and then -acylated with -alkanoyl chloride under conditions of F.riedel-Crafso reaction.
Reakce -se sloučeninou obecného vzorce XII se provádí za běžných podmínek Friedel-Craftsovy reakce (Houben-Weyl Band VII/2a, 1973, 38).The reaction with a compound of formula XII is carried out under the usual Friedel-Crafts reaction conditions (Houben-Weyl Band VII / 2a, 1973, 38).
Sloučeniny se mohou -například nechat reagovat v inertním rozpouštědle, sirouhlíku, nitromethanu -nebo nitrobenzenu s katalyzátory Friedel-Craftsovy -reakce, jako je například chlorid hlinitý, chlorid železitý, chlorid -cíničitý, chlorid titaničitý, bortrifluorid -nebo chlorid zinečnatý.For example, the compounds can be reacted in an inert solvent, carbon disulfide, nitromethane or nitrobenzene with Friedel-Crafts reaction catalysts such as aluminum chloride, iron (III) chloride, tin (II) chloride, titanium (IV) chloride, boron trifluoride or zinc chloride.
Způsob podle varianty b) postupu se provádí za podmínek, které se běžně používají k výměně atomu halogenu za kyancvou skupinu.The process of process variant (b) is carried out under conditions conventionally used to exchange a halogen atom for a cyanogen group.
Pro -tuto variantu způsobu podle vynálezu se jako výchozí sloučeniny -obecného vzorce XXI používají výhodně takové -sloučeniny, které mají jako substituenty - atomy chloru, bromu nebo jodu.For this variant of the process according to the invention, compounds having chlorine, bromine or iodine atoms as substituents are preferably used as starting compounds of formula XXI.
Reakce se provádí - výhodně v dipolárním aprotickém -rozpouštědle (například v dimiethhlformamidu, N-.methylaoetamidu, N-methylpyrrolídonu, acetoinitrilu, dimethylsulfoxidu nebo- hexamethylamidu kyseliny fosforečné). Jako kyanidů alkalických kovů s!e pro -tuto reakci použije kyanidu sodného nebo kyanidu . - draselného.The reaction is carried out - preferably in a dipolar aprotic solvent (for example, in dimethylformamide, N-methyl-acetamide, N-methylpyrrolidone, acetoinitrile, dimethylsulfoxide or hexamethylamide of phosphoric acid). As alkali metal cyanides with ! Sodium cyanide or cyanide is used in this reaction. - potassium.
Při- této reakci se může reakční rychlost značně -urychlit, když se reakce provádí za přítomnosti „crown“ etheru.In this reaction, the reaction rate can be greatly accelerated when the reaction is carried out in the presence of a crown ether.
Výchozí -sloučeniny obecného vzorce XXI je možno běžným způsobem připravit z ketonů obecného vzorce XX tak, že se tyto ketony například redukují natrlumborhydmidem -a získané karbinoly se nechají reagovat s halogenvodíkem, thionylchloridem, oxychloridem fosforečným, chloridem fosforečným a podobně.The starting compounds of formula (XXI) may be prepared in conventional manner from ketones of formula (XX) by, for example, reducing the ketones with sodium borohydride and reacting the obtained carbinols with hydrogen halide, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride and the like.
Způsob podle varianty c) postupu se provádí za -stejných podmínek, jaké jsou popsány u výroby ketonů obecného vzorce XX z cyklualkanoklchCorida a benzenu, - který je popřípadě halogenován.The process according to process variant c) is carried out under the same conditions as those described for the preparation of the ketones of the formula XX from the alkanecyl chloride and benzene cycle, which is optionally halogenated.
Popřípadě -následující zmýdelnění kyanidů na odpovídající amidy se provádí způsobem popsaným svrchu.Optionally, the subsequent saponification of cyanides to the corresponding amides is carried out as described above.
K přípravě -tetr^a^^o^l^ylových sloučenin se může rovněž použít známých pracovních postupů. Tak -se mohou například -nechat reagovat nitrily v polárních -aprotických rozpouštědlech, jako je například dimethylformaimid. N-methylacetamid, N-methylpy.rrolidon -nebo hexamethylamid kyseliny fosforečné, za známých podmínek s azidy alkalických kovů, jako je například azid sod214773 ný, na ‘odpovídající tetrazolylové sloučeniny.Known methods may also be used to prepare the tetramethyl and quinolyl compounds. Thus, for example, nitriles in polar-aprotic solvents such as dimethylformaimide may be allowed to react. N-methyl acetamide, N-methylpyrrolidone or phosphoric acid hexamethylamide, under known conditions with alkali metal azides such as sodium azide, for the corresponding tetrazolyl compounds.
Způsobem podle vynálezu se mohou připravit například tyto sloučeniny obecného vzorce Ia:For example, the following compounds of formula Ia can be prepared by the process of the invention:
kyselina 2- (3-chlor-4-cyklohexylmethylfenyl) propionová, kyselina 6-chlor-5-cyklopentylkarbonyli-ndj iin-1 - kar b ох у lo v á, kyselina 6-chlor-5-cyklohexylidenmethylindan-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklopropylidenmethylindan-l-karbOxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklopropylkarbonylindain-1-karbO'xylová, kyselina 6-chlor-5-cyklopropyl.methylindan-l-karboxylová, kyselina 5-cyklopentyl*methyl-6-nitroindan-l-karboxyloivá, kyselina 6-amíno-5-cykolpentylmethylinde η-1 - kar bo x у lo v á, kyselina 5-cyklopentylmethyl-6-fluoridan-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cykloheptylmethylidan-1-karboxylová, kyselina 2- (3-chlor-4-cykloheptylmethylfenyl) propioinová, kyselina 2- (3-chlor-4-cykloheptylidenmethylfeinyl) pr opíícuová, kyselina 6-chlor-5-cykloheptylidenmethylindan-l-karboxylavá, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopentylidenm;ethylf enyl) propioniová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklobutylmethylf eny 1) propicinová, kyselina 6-chlor-5-cyklobutyilmethylindan-l-karbo'xylová, kyselina 6-chlor-5-cyklobutylidenmethylim d an -1 -kar box у lov á, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopropylmethylf enyl) propionová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopropylidenmethylfenyl ] propionová, kyselina 6-chloir-5-cyklopentylmethylindan-1 -kar bohy droxam o v á, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopentylmethylfenyl Jpropiohydroxa-mová a2- (3-chloro-4-cyclohexylmethylphenyl) propionic acid, 6-chloro-5-cyclopentylcarbonylamino-1-carboxylic acid, 6-chloro-5-cyclohexylidenemethylindane-1-carboxylic acid, acid 6-chloro-5-cyclopropylidenemethylindane-1-carboxylic acid, 6-chloro-5-cyclopropylcarbonylindain-1-carboxylic acid, 6-chloro-5-cyclopropylmethylindane-1-carboxylic acid, 5-cyclopentyl * methyl-6 -nitroindan-1-carboxyloic acid, 6-amino-5-cycolpentylmethylindene-1-carboxylic acid, 5-cyclopentylmethyl-6-fluoridane-1-carboxylic acid, 6-chloro-5-cycloheptylmethylidan-1 -carboxylic acid, 2- (3-chloro-4-cycloheptylmethylphenyl) propioic acid, 2- (3-chloro-4-cycloheptylidenemethylphenyl) propyl, 6-chloro-5-cycloheptylidenemethylindane-1-carboxylic acid, 2- (3) 2-chloro-4-cyclopentylidene; ethylphenyl) propionic acid, 2- (3-chloro-4-cyclobutylmethylphenyl) propicinic acid, 6-chloro-5-cyclobutylmethylindane-1-carboxylic acid , 6-chloro-5-cyclobutylidenemethyliman-1-carboxylic acid, 2- (3-chloro-4-cyclopropylmethylphenyl) propionic acid, 2- (3-chloro-4-cyclopropylidenemethylphenyl) propionic acid, 6-chloro-5-cyclopentylmethylindan-1-carboxylic acid, 2- (3-chloro-4-cyclopentylmethylphenyl) propionohydroxamic acid and
2-dimethylaiminoe'thylester kyseliny 6-chlor-5-cyklopentylmethylindan-l-ka.rboxylové.6-Chloro-5-cyclopentylmethyl-indan-1-carboxylic acid 2-dimethylaminoimethyl ester.
Nové deriváty kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia jsou, jak již bylo dříve uvedeno', farmakologicky účine látky nebo meziprodukty pro jejich výrobu. Farmako logická účinnost těchto sloučenin se projevuje zvláště v tom, že vykazují značnou protizánětiivcu účinnost, jsou dobře přijatelné pro žaludek a vykazují pouze relativně nepatrnou toxicitu. Kromě toho se tyto sloučeniny často vyznačují rychlým nástupem účinku, vysokou intenzitou účinku a dlouhou dobou působení. Dále mají tyto sloučeniny velmi dobrou resorbovatelnost.The novel phenylacetic acid derivatives of formula (Ia) are, as previously mentioned, pharmacologically active substances or intermediates for their preparation. In particular, the pharmacological activity of these compounds is manifested in that they exhibit considerable anti-inflammatory activity, are well acceptable to the stomach and exhibit only relatively low toxicity. In addition, these compounds are often characterized by a rapid onset of action, a high intensity of action and a long duration of action. Furthermore, these compounds have very good resorbability.
Protizánětlivá účinnost substancí podle vynálezu se .může zjišťovat s poimocí známého Adjuvains-Arthritis-teGtu, který se provádí následujícím způsobem:The anti-inflammatory activity of the substances according to the invention can be determined with the aid of the known Adjuvains-Arthritis-teGtu, which is carried out as follows:
Používají se samičí a samčí krysy kmene Lewis (LEW) o hmotnosti v rozmezí 110 až 190 g. Zvířatům je podávána pitná voda a lisované altrominové krmivo podle libosti.Lewis (LEW) female and male rats weighing 110-190 g are used. Drinking water and compressed altromine feed are administered ad libitum.
Pro každou zkoušenou skupinu se používá 10 krys.10 rats are used for each test group.
Jako dráždivý prostředek se používá Mycobacterium butyricum. Suspenze 0,5 mg Mycobacterium butyricum v 01 iml kapalného parafinu [DAB 7) se subplantárně injikuje do pravé zadní tlapky.Mycobacterium butyricum is used as an irritant. A suspension of 0.5 mg Mycobacterium butyricum in 1 µl liquid paraffin (DAB 7) is injected subplantarly into the right hind paw.
Testovaná substance se podává od jedenáctého dne pokusu denně po dobu 4 dnů orálně. Substance se podává jako čirý vodný roztok nebo jako suspenze krystalů za přídavku Myrj 53 [85 mg°/o) v isotonickém rozteku chloridu sodného.The test substance is administered orally from day 11 of the experiment daily for 4 days. The substance is administered as a clear aqueous solution or as a crystal suspension with the addition of Myrj 53 (85 mg / o) in isotonic saline solution.
Postup pokusu:To try:
Krysy se rozdělí co možno nejrovnoíměrněji podle své tělesné hmotnosti do různých skupin. Po plethysmografickém změření objemu pravé zadní tlapky se do této tlapky suplamtárně vpraví injekcí 0,1 ml adjuvans. Pravá zadní tlapka se od 14. dne pokusu až do ukončení pokusu měří. Doba pokusu činí 3 týdny.The rats are divided as evenly as possible according to their body weight into different groups. After plethysmographic measurement of the right hind paw volume, 0.1 ml of adjuvant is injected into the paw supernaturally. The right hind paw is measured from day 14 of the experiment until the end of the experiment. The experiment time is 3 weeks.
Určuje se velikost dávky testované substance, při které se dosáhne 40% zahojení (= ED40).The dose level of the test substance at which 40% healing (= ED 40 ) is reached is determined.
Častou komplikací při terapii nesteroidními protizánětlivými látkami je výskyt žaludečních vředů. Tyto vedlejší účinky mohou být dokázány pokusy na zvířatech, přičemž se použije jako dávka množství testované substance, při které se pozoruje při Adjuvans-Arthritis-testu 40% uzdravení.A common complication in non-steroidal anti-inflammatory therapy is the occurrence of gastric ulcers. These side effects can be demonstrated by animal experiments, using as a dose the amount of test substance at which a 40% recovery is observed in the Adjuvans-Arthritis test.
Zkouška vředo-vitosti se provádí následujícím způsobem:The ulcer test is performed as follows:
Používají so samčí krysy Wistar (SPF). Zvířata mají rozmezí hmotnosti 130 + 10 gramů; 16 hodin před počátkem pokusu se přestane krysám podávat krmivo, ale dostávají vodu podle libosti.They are used with male Wistar rats (SPF). Animals have a weight range of 130 + 10 grams; 16 hours prior to the start of the experiment, the rats are not fed, but are given water ad libitum.
Na jednu dávku se používá 5 zvířat. Substance se laplikuje jednou orálně, rozpuštěná v roztoku chloridu sodného, nebo jako suspenze krystalů za přídavku 85 mg % Myrp 53.5 animals are used per dose. The substance is laced once orally, dissolved in sodium chloride solution, or as a crystal suspension with the addition of 85 mg% Myrp 53.
hodiny po aplikaci substance se injikuje intravenózně 1 ml 3% roztoku barviva typu čisté difenylové modři a zvířata se usmrtí. Žaludky se vyjmiciu a mikroskopicky se zkoumá počet poškození epitelu a počet nádorů, které vyniknou pomocí barviva.hours after administration of the substance, 1 ml of a 3% pure diphenyl blue dye solution is injected intravenously and the animals are sacrificed. The stomachs were removed and the number of epithelial lesions and the number of tumors that excel with the dye were examined microscopically.
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky získané při těchto testech se sloučeninami 5 až 8 podle vynález ve srovnání se známými sloučeninami 1 až 4.The results obtained in these tests with compounds 5 to 8 according to the invention as compared to known compounds 1 to 4 are shown in the following table.
T a b u 1 к iaT a b u 1 k ia
Nové sloučeniny jsou vhodné v kombinaci s nosnými prostředky běžnými v galenické farmacii к aplikaci například při akutní a chronické arthritidě, neurodermitidě, astma průdušek, senné rýmě a podobně.The novel compounds are useful in combination with carriers conventional in galenical pharmacy for application in, for example, acute and chronic arthritis, neurodermitis, bronchial asthma, hay fever and the like.
Příprava speciálních léčivých přípravků se provádí běžným způsobem tak, že se účinné látky zpracují s vhodnými přídavnými látkami, nosnými substancemi a ochucovadly na žádané aplikační formy, jako jsou například tablety, dražé, kapsle, roztoky, inhalační prostředky ia podobně.The preparation of special medicaments is carried out in a conventional manner by treating the active compounds with suitable additives, carriers and flavoring agents into the desired dosage forms, such as tablets, dragees, capsules, solutions, inhalants and the like.
Pne· orální aplikaci jsou vhodné obzvláště tablety, dražé a kapsle, které obsahují například 1 až 250 mg účinné látky a 50 mg až 2 g fanmako,logicky neúčinného nosiče, jako je například laktóza, amylóza, mastek, želatina, stearát horečnatý a podobné látky, jakož i běžné přísady.Especially suitable for oral administration are tablets, coated tablets and capsules containing, for example, 1 to 250 mg of active ingredient and 50 mg to 2 g of fanmaco, a logically inactive carrier such as lactose, amylose, talc, gelatin, magnesium stearate and the like as well as conventional additives.
Následující příklady provedení slouží к objasnění způsobu podle vynálezu.The following examples serve to illustrate the process according to the invention.
Příklad 1Example 1
a) Směs 25 g cyklopentylkarbonylchloridu, 20 ml absolutního benzenu a 50 ml sirouhlíku se ochladí na teplotu 0 °C, po částech se smísí 3 66,6 g chloridu hlinitého! a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom ještě 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se ve vakuu oddestiluje sirouhlík a zbytek se vlije do směsi ledu a kyseliny chlorovodíkové. Po rozložení chloridu hlinitého se reakční směs extrahuje chloroformem, organická fáze se promyje zředěným hydroxidem sodným a vodou a suší se bezvodým síranem sodným. Organická fáze se rozdělí vakuovou destilací a získá se 25 g cyklopentylfenylketonu s teplotou varu 120 °C za tlaku 40 Pa.a) A mixture of 25 g of cyclopentylcarbonyl chloride, 20 ml of absolute benzene and 50 ml of carbon disulphide is cooled to 0 [deg.] C., in portions, 3 66.6 g of aluminum chloride are mixed! and stirred for 1 hour at 0 ° C and then for 16 hours at room temperature. The carbon disulfide is then distilled off in vacuo and the residue is poured into a mixture of ice and hydrochloric acid. After decomposition of the aluminum chloride, the reaction mixture was extracted with chloroform, the organic phase was washed with dilute sodium hydroxide and water and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was separated by vacuum distillation to give 25 g of cyclopentylphenyl ketone, b.p. 120 ° C at 40 Pa.
b) 15 g cykilopeintylfeinylketonu se smísí se 12,9 g hydrazinhydrátu, 260 g hydroxidu sodného a 400 ml triglykolu a reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu v rozmezí 200 až 220 °C.(b) 15 g of cyclilopeintylphenyl ketone are mixed with 12.9 g of hydrazine hydrate, 260 g of sodium hydroxide and 400 ml of triglycol and the reaction mixture is heated at a temperature in the range 200 to 220 ° C for 2 hours.
Reakční směs se potom nechá ochladit, smísí se s 500 ml vody, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se chloroformem. Organická fáze se potom promyje vodou, suší bezvodým síranem sodným a rozdělí se vakuovou destilací. Získá se 8,7 g cyklopentylmethylbenzenu s teplotou varu 80 °C za tlaku 320 Pa.The reaction mixture is then allowed to cool, treated with 500 ml of water, acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic phase is then washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate and separated by vacuum distillation. 8.7 g of cyclopentylmethylbenzene having a boiling point of 80 DEG C. at a pressure of 320 Pa are obtained.
c] 4 g cyklopentylmethylbenzenu se smísí s 9,42 g acetylchloridu a 40 ml sirouhlíku, reakční isiměs se ochladí na teplotu 0 °C a po částech se smísí s 13,3 g chloridu hlinitého. Směs se dále míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, sirouhlík se ve vakuu odtáhne a zbytek se vlije do směsi ledu a kyseliny chlorovodíkové. Po rozkladu chloridu hlinitého- se reakční směs extrahuje chloroformem, organická fáze se zpracuje stejně, jak je popsáno v příkladu la, a získá se 3,2 g 4-(cyklopentylmethyl)acetofenonu o teplotě varu 80 °C za tlaku 27 Pa,c] 4 g of cyclopentylmethylbenzene are mixed with 9.42 g of acetyl chloride and 40 ml of carbon disulphide, the reaction is cooled to 0 DEG C. and 13.3 g of aluminum chloride are added in portions. The mixture was further stirred for 30 minutes at 0 ° C and then for 3 hours at room temperature, the carbon disulfide was stripped off in vacuo and the residue was poured into a mixture of ice and hydrochloric acid. After decomposition of the aluminum chloride, the reaction mixture is extracted with chloroform, the organic phase is treated as described in Example 1a to give 3.2 g of 4- (cyclopentylmethyl) acetophenone, b.p.
d) К roztoku 5 g 4-(cyklopentylmethyl)acetofenonu a 8 g p-tolueinsulfonylmethylisokyanidu ve 100 ml dimethioxyethanu, ochlazenémiu na teplotu 0 °C, se přikapává roztok 7 g torc.butoxid draselného, 20 ml dimethoxyethanu a 20 ml terč.butanolu.d) A solution of 7 g of potassium tert-butoxide, 20 ml of dimethoxyethane and 20 ml of tert-butanol is added dropwise to a solution of 5 g of 4- (cyclopentylmethyl) acetophenone and 8 g of p-tolueinsulfonylmethyl isocyanide in 100 ml of dimethioxyethane, cooled to 0 ° C.
Reakční směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě 0 °C a potom další hodinu při teplotě místnosti. Nakonec se reakční směs zředí 50 ml vody.The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 45 minutes and then at room temperature for an additional hour. Finally, the reaction mixture is diluted with 50 ml of water.
Směs se dále extrahuje pentanem, pentanová fáze se suší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu.The mixture is further extracted with pentane, the pentane phase is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo.
Získaný surový produkt se chroimatografuje na silikagelu směsí chloroformu -a pentanu v poměru 6:4a získá se l,7g2-(4-cyklopentylmethylfenyljpropionitrilu ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny.The crude product obtained is chromatographed on silica gel with chloroform-pentane (6: 4) to give 1.7g of 2- (4-cyclopentylmethylphenyl) propionitrile as a colorless oil.
a) 150 mg 2-(4-cykilopeintylmethylfenyl)propionitirilu se smísí s 0,9 ml vody a s 0,7 ml koncentrované kyseliny sírové a tato reakční směs se zahřívá pio dobu 5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se к reakční směsi přidají 3 ml vody, extrahuje se chloroformem, chloroformová fáze se promyje vodou a odpaří ve vakuu. Získá se 85 mg kyseliny 2- (4-cyklopentylmethylfeny 1) propionové ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.a) 150 mg of 2- (4-cyclilopeintylmethylphenyl) propionitiril are mixed with 0.9 ml of water and 0.7 ml of concentrated sulfuric acid and the reaction mixture is heated under reflux for 5 hours. Then, 3 ml of water are added to the reaction mixture, extracted with chloroform, the chloroform phase is washed with water and evaporated in vacuo. 85 mg of 2- (4-cyclopentylmethylphenyl) propionic acid is obtained in the form of a colorless oil.
NMR-spektrum v deuterochloroformu:NMR spectrum in deuterochloroform:
Signály přiSignals at
1,5 ppm (d, J = 7 Hz, — CH3);1.5 ppm (d, J = 7Hz, -CH 3 );
1.5 ppm (mc, 9 H);1.5 ppm (mc, 9H);
2.6 ppm (d, J = 7 Hz, CH2);2.6 ppm (d, J = 7Hz, CH 2);
3.7 ppm (q, J = 7 Hz, 1 Hz, 1 H) a3.7 ppm (q, J = 7Hz, 1Hz, 1H);
7,1 ppm (mc, 4H).7.1 ppm (mc, 4H).
f) 50 (mg kyseliny 2-(4-cyklopentylmethylfenyl] propionové se rozpustí ve 2 ml methylalkoholu, titruje se 3% methanolovým roztokem methoxidu sodného; odpaří ve vakuu a získá se 50 mg natrium-2-(4-cyklo<pentylmethy lf enyl) propionátu s teplotou tání 206 °C.f) 50 ( mg of 2- (4-cyclopentylmethylphenyl) propionic acid is dissolved in 2 ml of methanol, titrated with 3% methanolic sodium methoxide solution; evaporated in vacuo to give 50 mg of sodium 2- (4-cyclopentylmethylphenyl) m.p. of propionate with a melting point of 206 ° C.
Příklad 2Example 2
a) Do- 1,33 g jemně zvlhlého chloridu hlinitého se při teplotě 60 °C přikape 1 g 4-(cyklopentylmethyl)acetofenonu a potom 14 ml 1,2-dichlorethanu. Poté se reakční směs ochladí na teplotu —10 °C, po dobu 15 minut se do ní zavádí vysušený plynný chloir a potom se smísí se směsí ledu a kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se extrahuje chloroformem, chloroformová fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu draselného' a vodou, suší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu.a) 1 g of 4- (cyclopentylmethyl) acetophenone and then 14 ml of 1,2-dichloroethane are added dropwise at 60 [deg.] C. to 1.33 g. Thereafter, the reaction mixture was cooled to -10 ° C, dried chloir gas was introduced for 15 minutes, and then mixed with a mixture of ice and hydrochloric acid. The reaction mixture was extracted with chloroform, the chloroform phase was washed with potassium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo.
Získá se 900 mg 3-chlor-4-(cyklopentylmethyljacetofenoniu ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.900 mg of 3-chloro-4- (cyclopentylmethyl) acetophenone are obtained as a colorless oil.
b) 800 mg 3-chlor-4-(cyklopentylmethyl}acetofenonu se nechá reagovat za podmínek popsaných v příkladu ld s p-toluensulfonylmethylisokyalnidem, stejným způsobem se zpracuje a získá se 100 mg 2-(3-chlor-4-cyklopentylmethylf enyl) propionitrilu ve formě žlutavé olejovité kapaliny.b) 800 mg of 3-chloro-4- (cyclopentylmethyl) acetophenone was reacted under the conditions described in Example 1d with p-toluenesulfonylmethylisocyanide, treated in the same manner to give 100 mg of 2- (3-chloro-4-cyclopentylmethylphenyl) propionitrile in the form of a yellowish oil.
c) 100 ,mg 2-(3-chlor-4-cyklopentylmethylfeny 1) propionitrilu se hy drolyzu je za podmínek popsaných v příkladu le, stejným způsobem se zpracuje a získá se 40 mg kyseliny 2- (3-chlor-4-cyklo-pentylmethylf enyl) propionové ve formě bezbarvého oleje.c) 100 mg of 2- (3-chloro-4-cyclopentylmethylphenyl) propionitrile with hydrolysis is carried out under the conditions described in Example 1e, treated in the same manner to give 40 mg of 2- (3-chloro-4-cyclo-) acid. pentylmethylphenyl) propionic acid as a colorless oil.
NMR spektrum v deuteronhlorof or mu: signály přiNMR spectrum in deuterone chloroform: signals at
1,5 ppm (imc, 9 H);1.5 ppm (imc, 9H);
1.5 ppm [dj -7 Hz, CH3);1.5 ppm [d] -7 Hz, CH 3 );
2,7 ppm (d, J = 7 Hz, CH2);2.7 ppm (d, J = 7Hz, CH 2);
3.6 ppm- (q, J = 7 Hz, 1 H);3.6 ppm- (q, J = 7Hz, 1H);
7,2 ppm (mc, 3H).7.2 ppm (mc, 3 H).
Příklad 3Example 3
a) Za stejných podmínek jako v příkladu la se nechá reagovat 20 g cyklohexanoylehloridu -s benzenem, reakční směs se stejným způsobem také zpracuje. Získá se 18 g cyklohexylfeinylketonu.a) Under the same conditions as in Example 1a, 20 g of cyclohexanoyl chloride are reacted with benzene, and the reaction mixture is treated in the same manner. 18 g of cyclohexylphenyl ketone are obtained.
b) 15 g cyklohexylfenylketonu se -redukuje stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lb, reakční směs se též stejným způsobem zpracuje. Získá se 7 g cyklohex у 1 me th у 1 b en zenu.b) 15 g of cyclohexylphenyl ketone are reduced in the same manner as described in Example 1b, the reaction mixture is also treated in the same way. 7 g of cyclohex-1-meth-1-benzene are obtained.
c) 5 g cyklohexylmethylbenzenu se acy-liuje za stejných podmínek, jak je popsáno v příkladu lc, stejně se zpracuje a získá se(c) 5 g of cyclohexylmethylbenzene are acylated under the same conditions as described in Example 1c, treated in the same way to obtain
3,5 g 4-cyklokexylimethylacetofenonu s teplotou varu 90 °C za tlaku 27 Pa.3.5 g of 4-cyclo-hexylimethylacetophenone having a boiling point of 90 DEG C. at a pressure of 27 Pa.
d) 3,0 g 4-cyklohexylmethylacetofenoinu se nechá reagovat stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu ld, s p-toluensulfonylmethylisokyanidem, stejně se též zpracuje. Získá se 1,2 g 2-(4-cyklohexylmethylfenyl) propionitrilu ve formě olejovité kapaliny.d) 3.0 g of 4-cyclohexylmethylacetophenoin were reacted in the same manner as described in Example 1d with p-toluenesulfonylmethyl isocyanide as well as worked up. 1.2 g of 2- (4-cyclohexylmethylphenyl) propionitrile are obtained in the form of an oily liquid.
e) 1,0 g 2-[4-cyklohexylmethylfeinyl)propionitrilu se hydrolyzuje stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu le, a stejně tak se zpracuje. Získá se 650 mg kyseliny 2-(4-cyklohexylmethyilfenyl) propionové ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.e) 1.0 g of 2- [4-cyclohexylmethylphenyl) propionitrile was hydrolyzed in the same manner as described in Example 1e and treated as well. 650 mg of 2- (4-cyclohexylmethyilphenyl) propionic acid is obtained as a colorless oil.
NMR-spetkr-um v deuterochloroformu:NMR Spectrum in Deuterochloroform:
Signály přiSignals at
1,5 ppm (d, J = 7 Hz, CH3);1.5 ppm (d, J = 7Hz, CH3);
1.5 ppm (mc, 11 H);1.5 ppm (mc, 11H);
2.6 ppm (d, J = 7 Hz, CH2);2.6 ppm (d, J = 7Hz, CH 2);
3.7 ppm (q, J — 7 Hz, 1 H);3.7 ppm (q, J = 7Hz, 1H);
7,1 ppm (mc, 4 Н].7.1 ppm (mc, 4%).
f) Tato sloučenina se obdobně jako v příkladu lf převede na svoji sodnou sůl, která má teplotu tání 225 °C.f) This compound was converted, as in Example 1f, to its sodium salt, m.p. 225 ° C.
Claims (1)
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS795851A CS214775B2 (en) | 1978-01-27 | 1978-07-14 | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid |
| CS795849A CS214774B2 (en) | 1978-01-27 | 1979-08-28 | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid |
| CS795853A CS214777B2 (en) | 1978-01-27 | 1979-08-28 | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid |
| CS795852A CS214776B2 (en) | 1978-01-27 | 1979-08-28 | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782804051 DE2804051A1 (en) | 1978-01-27 | 1978-01-27 | 4-Cycloalkyl:methyl-phenyl-acetic acid derivs. - useful as antiinflammatories e.g. for treating arthritis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214773B2 true CS214773B2 (en) | 1982-05-28 |
Family
ID=6030789
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS795854A CS220794B2 (en) | 1978-01-27 | 1978-07-14 | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid |
| CS784724A CS214773B2 (en) | 1978-01-27 | 1978-07-14 | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS795854A CS220794B2 (en) | 1978-01-27 | 1978-07-14 | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE868911A (en) |
| CS (2) | CS220794B2 (en) |
| DE (1) | DE2804051A1 (en) |
| HU (1) | HU180303B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH645539A5 (en) * | 1980-06-09 | 1984-10-15 | Sankyo Co | Anti-inflammatory agents for external application. |
-
1978
- 1978-01-27 DE DE19782804051 patent/DE2804051A1/en not_active Withdrawn
- 1978-07-11 BE BE189211A patent/BE868911A/en not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 HU HU78SCHE651A patent/HU180303B/en unknown
- 1978-07-14 CS CS795854A patent/CS220794B2/en unknown
- 1978-07-14 CS CS784724A patent/CS214773B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2804051A1 (en) | 1979-08-09 |
| HU180303B (en) | 1983-02-28 |
| CS220794B2 (en) | 1983-04-29 |
| BE868911A (en) | 1979-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2923815C2 (en) | ||
| US3668241A (en) | Substituted 1-oxoinden-5-yloxy alkanoic acids | |
| JPH02131462A (en) | Acylanilide, its production method, and pharmaceutical or veterinary compositions having antiandrogenic effects | |
| US3665002A (en) | 5-phenyl-tetrazole derivatives | |
| JPS591258B2 (en) | Method for producing diphenyl sulfoxide derivatives | |
| IE47333B1 (en) | New phenylacetic acid derivatives | |
| US4073933A (en) | Novel bicycloheptene derivatives | |
| EP0100433B1 (en) | Alpha-alkyl polyolefinic carboxylic acids and derivatives thereof useful in the treatment of psoriasis | |
| EP0588797B1 (en) | N- 4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| CS214773B2 (en) | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid | |
| JPS6054285B2 (en) | Pharmaceuticals containing cyclohexane derivatives | |
| JPH0372623B2 (en) | ||
| US3867433A (en) | Cyclopenta{8 j,k{9 -phenanthrene-4-acetic acids and related compounds | |
| US3558645A (en) | 2-(4-(4',5-diphenyl - 2 - imidazolyl)-phenoxy) lower aliphatic monocarboxylic acids | |
| EP0548291A1 (en) | Pyridylthio or pyridyloxy alkanoic acids | |
| US3322821A (en) | Process for converting [4-[2-(organosulfinylmethyl)alkanoyl]phenoxy]alkanoic acids and [4-[2-(organosulfonylmethyl)alkanoyl]phenoxy]alkanoic acids to their [4-(2-methylenealkanoyl)phenoxy]alkanoic acid derivatives | |
| FR2499570A1 (en) | 3-Acylamino-8-arylmethyl-nortropane derivs. - useful as neuroleptic agents (NL 18.7.80) | |
| DE2702911A1 (en) | 4-Cycloalkyl- or 4-cyclo:alkanoyl-phenyl-acetic acid derivs. - used as systemic antiinflammatory agents | |
| CS214777B2 (en) | Method of making the derivatives of the phenylacetic acid | |
| US4105772A (en) | 3-Nitropyrazole compounds and anti-microbial compositions | |
| US4172136A (en) | 3-Nitropyrazole compounds and anti-microbial compositions | |
| US3075997A (en) | 3, 5-dihydroxy-3-fluoro-methylpentanoic acid and the delta lactone thereof | |
| SU873871A3 (en) | Method of preparing phenylacetic acid derivatives | |
| EP0007319A1 (en) | Indan-1-carboxylic acid derivatives,process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| BE817776Q (en) | (5)-Phenyl tetrazine derivs. and their diuretics and saluretics |