CS214773B2 - Method of making the derivatives of the phenylacetic acid - Google Patents

Method of making the derivatives of the phenylacetic acid Download PDF

Info

Publication number
CS214773B2
CS214773B2 CS784724A CS472478A CS214773B2 CS 214773 B2 CS214773 B2 CS 214773B2 CS 784724 A CS784724 A CS 784724A CS 472478 A CS472478 A CS 472478A CS 214773 B2 CS214773 B2 CS 214773B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
group
acid
compounds
chloro
Prior art date
Application number
CS784724A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerald Kirsch
Joachim-Friedrich Kapp
Clemens Rufer
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Priority to CS795851A priority Critical patent/CS214775B2/cs
Priority to CS795849A priority patent/CS214774B2/cs
Priority to CS795853A priority patent/CS214777B2/cs
Priority to CS795852A priority patent/CS214776B2/cs
Publication of CS214773B2 publication Critical patent/CS214773B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/62—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/36—Unsaturated compounds containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny fenylcclové. Také se zde popisují farmaceutické prostředky, které tyto deriváty kyseliny feny .octové obsahují·
Nové deriváty kyseliny fenyloctové odpovídají obecnému vzorci Ia,
ve kterém znamená n čísla 1 až 5, seskupení \
A—B— skupiny
У \
C—CH— nebo /
\
CH—CH2—, \
CH-CO-, /
Ri atom vodíku, atom halogenu, triflucrme ^hýlovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
R2 a R3 atomy vodíku, methylové skupiny nebo společně ethylenovou skupinu,
X.£ dva atomy vodíku nebo oxoskupinu a
Y] hy d roxyaimídok а г b ony lovou skup in*u, kar bamoylovciu s k u plnu, k-a r boxylovou s k u ptou, její soli s fyziologicky snášenlivými bázemi, její estery s fyziologicky snášenlivým alkoholy nebo její amidy s fyziologicky snášenlivými -aniúny.
Pod pojmem atom halogenu se rozumí výhodně atom fluoru, chloru nebo bromu.
Tento vynálezu se týká rovněž jak racemických derivátů kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia, tak také jejich opticky aktivních antipodů.
Jako fyziologicky snášenlivé soli tvořené karboxylovou skupinou Yt je možné uvést například soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemím, jako je sodná nebo vápenatá sůl, amonné soli, měďnaté, piperazinové soli nebo methylglmkaminové soli, jakož i soli těchto sloučenin s aminokyselinami.
Fyziologicky snášenlivé alkoholy, kterými může být karboxyová skupina Yj esterifikována, jsou například přímé, rozvětvené nebo cyklické, nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové zbytky, které mohou být popřípadě přerušeny atomem kyslíku nebo atomem dusíku, nebo mohou být substituovány hydroxylovou skupinou, aminoskupinou nebo karboxylovou skupinou, jako jsou například alkanoly (obzvláště s 1 až 6 uhlíkovými atomy), alkenoly, alkinoly, cykloalkainoly, cykloalkylalkanoly, fenylalkanoly, fenylalkeinoly, alkandioly, kyseliny hydroxykarboxylové, aimino-alkanoly nebo alkylamiinoialkanoly s dialkylaminoialkanoly s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku.
Alkoholy, které jsou vhodné к esterifikaci karboxylové skupiny, jsou například takové, které obsahují následující zbytky: méthylka-rboxymethyl, ethyl, 2-hydroxyothyl, 2-methoxyethyl, 2-aminoethyl, 2-dirnethylaminoethyl, 2-karboxylethyl, propyl, allyl, cyklopropylmethyl, Isopropyl, 3-hydroxypropyl, propinyl, 3-aminopropyl, butyl, sek.bufy 1, terč.butyl, 2-butyl, cyklobutyl, pentyl, isopentyl, terc.pe.ntyl, 2-methylbutyl, cyklopentyl hexyl cyklohexyl, cyklostyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl, cykto-2-fenylethyl, oktyl, bornyl, isobornyl, menthyl, nonyl, decyl, 3-fe.nylpropyl, 3-fenyl-2-propenyl, undecyl nebo dcdecyl. Jako alkoholy vhodné к esterifikaci přicházejí v úvahu také takové alkoholy, které vedou к labilním., to znamená za fyziologických podmínek štěpitelným esterům, jako je 5-hydroxyindan, acyloxymethanoiy, zvláště acetoxymethanol, pivaloyloxymethanol, 5-inda.nyloxykarbonylmethanod, kyselina glyk-ollová, diadkylammoalkanoly, zvláště dimethylaminopropainod, jakož i hydroxyftalid.
Jako fyziologicky snášenlivé -aminy, kterými se muže karboxylové skupina amldovat, přicházejí v úvahu výhodně adkylaminy, dialkylaminy, alkanolaminy, dialkanolamidy s 1 až. 6 uhlíkovými atomy v alkylovém nebo aikanolovém zbytku nebo pětičlenné, popřípadě šestičlenné dusíkaté heterocykly. Jako vhodné aminy je možno například uvést:
methylamín, ethylamin, isopropylamin, ethanolamin, dimcthylamin, diethylamin, diethanodaimm, pyrrolidin, piperidin, morfΟίτη nebo N-;methylpiperazin,
Způsob výroby nových derivátů kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia podle vynálezu spočívá v tom, že se známým způsobem hydrolyzuie nitril obecného vzorce II,
n, A—B—, X|, R.b R2 a R3 výše uvedený význam, a popřípadě se sloučenina obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom halogenu, dehalogenuje, popřípadě se sloučenina obecného vzorce Ia, kde R} značí atom vodíku, halogenuje nebo nitruje -a získaná nitrOsloučenina se redukuje na aminosloučeninu a popřípadě se získaná karboxylové kyselina nebo její reaktivní deriváty převedou na svoje soli, estery, amidy nebo hydroxamové kyseliny.
Způsob podle vynálezu probíhá za podmínek, které jsou odborníkům známé. Tak se mohou nitrily například hydrolyzovat silinými minerálními kyselinami (jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová) nebo sinýma bázemi (jako je vodný hydroxid sodný nebo· hydroxid draselný) parciálně na odpovídající amidy, nebo za zostřených podmínek až na odpovídající karboxylové kyseliny.
Pro tuto reakci, se mohou použít vodné minerální kyseliny nebo samotné báze jako rozpouštědla. Naproti tomu však je také možné prováděl reakci za přítomnosti polárních rozpouštědel, jako jsou například nižší alkoholy (methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol a podobně), karboxylové kyseliny (kyselina octová, propionová a podobně), polární ethery (glykolmonomethylether, dioxan, tetrahydrofuran a podobně) nebo za přítomnosti dipolárních aprotických rozpouštědel (diuiethylsulfoxid).
Obvykle se hydrolýza provádí při reakční teplotě v rozmezí 20 až 160 °C.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II používané při této reakci se mohou připravit takto:
Způsob výroby výcho-zích sloučenin obecného vzorce II,
kde \
n, А—В—, Rb Ro a -¾ maJl výše uvedený význam a
Y4 značí kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu nebo 5-tetrazoylovou skupinu, se provádí tak, že se známým způsobem a) nechá reagovat keton obecného vzorce XX,
kde
Xb n, Rj, R2 -a R3 mají výše uvedený význam a seskupení \
Αχ—Bj— značí skupinu /
\
CH—CH·)—, -skupinu / ' \
C—CH— nebo skupinu /
\ / >c-cs aryIsuИ'Oιnyl·m.ethyl·isoky.amdem, nebo se b) h-a-l-ogeni-d obecného vzorce XXI, (CHpn
CH-R, t 3
Hal (XX/) kde \
n, Xj, A—B—, R_t, R2 a R3 -a Hal mají výše uvedený výz.na-m, nechá reagovat s kyanidem alkalického kovu, nebo se
c) kondenzuje sloučenina obecného vzorce XXII,
(XX//) kde
Rj, R<2 a R;3 - mají výše uvedený význam, za přítomnosti katalyzátoru Friedel -4- Craftsovy reakce, s cykloalkanoylchlori-dem obecného vzorce XXIII, (CW2)n | ^CHCOCt (XXIH) ve kterém má n výše uvedený význam, popřípadě se přítomné thioketalisované oxoskupiny hydrolysují -a popřípadě -se získané kyanidy zmýdelní na odpovídající -ami dy nebo se převedou -na odpovídající tetrazolylové -sloučeniny.
Popřípadě následující -dehalogenace probíhá rovněž běžným způsobem tak, že -se například halogen hydrogenačně odštěpí. Toto se může provádět tak, -že se sloučeniny hydrogenují, například v ethylalkoholu nebo kyselině octové za přítomnosti platinových nebo paládiových katalyzátorů.
Popřípadě následující dělení racemátů kyselin probíhá známými způsoby tak, že se nechají reagovat -s opticky -aktivními bázemi a získané diastereomerní -směsi -se rozdělí frakcionovanou krystalizací.
Vhodné - opticky aktivní báze jsou například opticky -aktivní -aminokyseliny, d- nebo --l-fenylethylamim, d- nebo 1-1-naftylethylamin, brucln, strychnin -nebo chinin.
Popřípadě následující halogenace sloučenin obecného vzorce Ia, kde Rt značí atom vodíku, se provádí běžným způsobem tak, že se na tuto -sloučeninu působí v inertním rozpouštědle (například dichlorethanu, methylenchloridu, -chloroformu, nitrobenzenu a podobně) za přítomnosti katalyzátoru F-riedel-Craftsovy reakce (například -chloridu železitéh-o, bromidu železitého, chloridu hlinitého a podobně) halogenem (například chlorem, popřípadě bromem).
Popřípadě následující nitrace sloučenin obecného vzorce Ia, kde Rj značí atom, vodíku, probíhá známým způsobem tak, - že se na tyto -sloučeniny nechá působit kyselina dusičná ve směsi s kyselinou -sírovou.
Popřípadě následující redukce přítomné nitroskupiny probíhá za podmínek známých pro odborníky (Houben-Weyl, sv. XI/ /1, 1957, 360).
Popřípadě následující esterifikace vol ných kyselin probíhá rovněž podle známých metod. Tak -se mohou například nechat reagovat kyseliny například -s diazomietbanem nebo s - diazoethanem a získají se odpovídající methylestery nebo ethylestery. Obecně použitelnou metodou je také reakce kyseliny -s alkoholy za přítomnosti karbonyldU^midazolu nebo dicyklohexylkarbodiimidu.
Dále je například možné -nechat reagovat kyseliny za přítomnosti kysličníku mědnatého nebo kysličníku stříbrného s -alkylhalogenidy.
Další metoda -spočívá v tom, že -se volné kyseliny převedou s příslušnými dimethylfoi^m^ř^uí-da^^k^yliace^-^^^Ly na odpovídající -alkylestery kyselin. Dále se mohou kyseliny nechat reagovat za přítomnosti silně kyselých katalyzátorů, jako je například chlorovodík, kyselina -sírová, chloristá, trifluormet-hylsulfoinová nebo p-toluensulfonová, .s alkoholy nebo s estery -^II^^^HoIů. s nižšími alkankarboxylovými kyselinami.
Karboxylové kyseliny je však také možné převést na chloridy kyselin nebo smíšené anhydridy kyselin -a -tyto nechat reagovat s alkoholy za přítomnosti bazických katalyzátorů, například pyridinu, kolidinu, lutidinu nebo 4-diimethylamiinopyridinu.
Soli karboxylových kyselin vznikají například při zmýdelnění esterů za pomoci bazických katalyzátorů nebo při neutralizaci kyselin pomocí uhličitanů nebo hydroxidů alkalických kovů, jako je například -uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydroxid draselný.
Dále je také -možné nechat -reagovat estery obecného vzorce la za přítomnosti kyselých nebo bazických - katalyzátorů -s konečně požadovaným -alkoholem. Přitom se jako kyselé nebo bazické katalyzátory používají výhodně chlorovodík, kyselina sírová, fosforečná, p-toluensulfonová, trifluoroctová, alkoxidy -alkalických kovů, alkoxidy kovů alkalických zemin nebo aikoxid hlinitý.
Popřípadě následující příprava amidů nebo hydroxamových kyselin z volných karboxylových kyselin nebo jejich reaktivních derivátů probíhá -rovněž podle známých metod. Tak se mohou například nechal reagovat karboxylové kyseliny - za známých podmínek -s -aminy nebo hydroxylaminem za přítomnosti dicyktohexylkarbodiimídu a získají - se odpovídající aminokarbonylové -sloučeniny.
Dále je například možné převést karboxylovým kyselinám odpovídající chloridy kyselin, -smíšené anhydridy -nebo estery za známých podmínek zpracováním s amoniakem, aminy nebo s hydroxylaminem- na odpovídající amidy nebo hydroxamové kyseliny.
Způsob výroby výchozí sloučeniny se podle varianty a) postupu může provádět za podmínek, které jsou odborníkům známé pod označením TOSMI-C-reíikce (Tetr-ahedrcn Letters 1973, 1357).
Tak -se mohou nechat například -reagovat ketony obecného vzorce XX v polárním etheru (jako je -například glykoldimethylether, - dioxan, tetrahydrofuran a podobně) nebo v dipolárním aprotickém rozpouštědle [jako je například -dimethylformemid, dimethylsulfoxid, N-methylmorfoiin, hexamethylamid kyseliny fosforečné -a podobně) za přítomnosti -alkoxidů alkalických kovů (jako· - - je - například methoxid sodný, -ethoxid draselný, -terc.butoxid -draselný a podobně) s arylsulfonylmethylisokyanidy (obzvláště s p-toluensulfonylmethylisokyanidemj za vzniku požadované -sloučeniny.
Ketony obecného vzorce XX, potřebné při variantě a.) postupu, se mohou například připravit tak, že se kondenzuje cyklo&lkanoylchiorid - obecného vzorce XII,
I \hcoci (xu) kde.^ ..........n má svrchu uvedený význam, za přítomnosti katalyzátorů Friedel-Craftsovy reakce s benzenem nebo· s halogenbenzenem, získaný keton -se redukuje podle metody Huong-Minglonovy -nebo -se thioketalizuje pomocí thioglykolu (jako je například ethandithiol, 1,3-propandithiol a podobně) a potom -se -acyluje pomocí -alkanoylchloridu za podmínek F.riedel^-Crafso^vy reakce.
Reakce -se sloučeninou obecného vzorce XII se provádí za běžných podmínek Friedel-Craftsovy reakce (Houben-Weyl Band VII/2a, 1973, 38).
Sloučeniny se mohou -například nechat reagovat v inertním rozpouštědle, sirouhlíku, nitromethanu -nebo nitrobenzenu s katalyzátory Friedel-Craftsovy -reakce, jako je například chlorid hlinitý, chlorid železitý, chlorid -cíničitý, chlorid titaničitý, bortrifluorid -nebo chlorid zinečnatý.
Způsob podle varianty b) postupu se provádí za podmínek, které se běžně používají k výměně atomu halogenu za kyancvou skupinu.
Pro -tuto variantu způsobu podle vynálezu se jako výchozí sloučeniny -obecného vzorce XXI používají výhodně takové -sloučeniny, které mají jako substituenty - atomy chloru, bromu nebo jodu.
Reakce se provádí - výhodně v dipolárním aprotickém -rozpouštědle (například v dimiethhlformamidu, N-.methylaoetamidu, N-methylpyrrolídonu, acetoinitrilu, dimethylsulfoxidu nebo- hexamethylamidu kyseliny fosforečné). Jako kyanidů alkalických kovů s!e pro -tuto reakci použije kyanidu sodného nebo kyanidu . - draselného.
Při- této reakci se může reakční rychlost značně -urychlit, když se reakce provádí za přítomnosti „crown“ etheru.
Výchozí -sloučeniny obecného vzorce XXI je možno běžným způsobem připravit z ketonů obecného vzorce XX tak, že se tyto ketony například redukují natrlumborhydmidem -a získané karbinoly se nechají reagovat s halogenvodíkem, thionylchloridem, oxychloridem fosforečným, chloridem fosforečným a podobně.
Způsob podle varianty c) postupu se provádí za -stejných podmínek, jaké jsou popsány u výroby ketonů obecného vzorce XX z cyklualkanoklchCorida a benzenu, - který je popřípadě halogenován.
Popřípadě -následující zmýdelnění kyanidů na odpovídající amidy se provádí způsobem popsaným svrchu.
K přípravě -tetr^a^^o^l^ylových sloučenin se může rovněž použít známých pracovních postupů. Tak -se mohou například -nechat reagovat nitrily v polárních -aprotických rozpouštědlech, jako je například dimethylformaimid. N-methylacetamid, N-methylpy.rrolidon -nebo hexamethylamid kyseliny fosforečné, za známých podmínek s azidy alkalických kovů, jako je například azid sod214773 ný, na ‘odpovídající tetrazolylové sloučeniny.
Způsobem podle vynálezu se mohou připravit například tyto sloučeniny obecného vzorce Ia:
kyselina 2- (3-chlor-4-cyklohexylmethylfenyl) propionová, kyselina 6-chlor-5-cyklopentylkarbonyli-ndj iin-1 - kar b ох у lo v á, kyselina 6-chlor-5-cyklohexylidenmethylindan-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklopropylidenmethylindan-l-karbOxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklopropylkarbonylindain-1-karbO'xylová, kyselina 6-chlor-5-cyklopropyl.methylindan-l-karboxylová, kyselina 5-cyklopentyl*methyl-6-nitroindan-l-karboxyloivá, kyselina 6-amíno-5-cykolpentylmethylinde η-1 - kar bo x у lo v á, kyselina 5-cyklopentylmethyl-6-fluoridan-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cykloheptylmethylidan-1-karboxylová, kyselina 2- (3-chlor-4-cykloheptylmethylfenyl) propioinová, kyselina 2- (3-chlor-4-cykloheptylidenmethylfeinyl) pr opíícuová, kyselina 6-chlor-5-cykloheptylidenmethylindan-l-karboxylavá, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopentylidenm;ethylf enyl) propioniová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklobutylmethylf eny 1) propicinová, kyselina 6-chlor-5-cyklobutyilmethylindan-l-karbo'xylová, kyselina 6-chlor-5-cyklobutylidenmethylim d an -1 -kar box у lov á, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopropylmethylf enyl) propionová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopropylidenmethylfenyl ] propionová, kyselina 6-chloir-5-cyklopentylmethylindan-1 -kar bohy droxam o v á, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopentylmethylfenyl Jpropiohydroxa-mová a
2-dimethylaiminoe'thylester kyseliny 6-chlor-5-cyklopentylmethylindan-l-ka.rboxylové.
Nové deriváty kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia jsou, jak již bylo dříve uvedeno', farmakologicky účine látky nebo meziprodukty pro jejich výrobu. Farmako logická účinnost těchto sloučenin se projevuje zvláště v tom, že vykazují značnou protizánětiivcu účinnost, jsou dobře přijatelné pro žaludek a vykazují pouze relativně nepatrnou toxicitu. Kromě toho se tyto sloučeniny často vyznačují rychlým nástupem účinku, vysokou intenzitou účinku a dlouhou dobou působení. Dále mají tyto sloučeniny velmi dobrou resorbovatelnost.
Protizánětlivá účinnost substancí podle vynálezu se .může zjišťovat s poimocí známého Adjuvains-Arthritis-teGtu, který se provádí následujícím způsobem:
Používají se samičí a samčí krysy kmene Lewis (LEW) o hmotnosti v rozmezí 110 až 190 g. Zvířatům je podávána pitná voda a lisované altrominové krmivo podle libosti.
Pro každou zkoušenou skupinu se používá 10 krys.
Jako dráždivý prostředek se používá Mycobacterium butyricum. Suspenze 0,5 mg Mycobacterium butyricum v 01 iml kapalného parafinu [DAB 7) se subplantárně injikuje do pravé zadní tlapky.
Testovaná substance se podává od jedenáctého dne pokusu denně po dobu 4 dnů orálně. Substance se podává jako čirý vodný roztok nebo jako suspenze krystalů za přídavku Myrj 53 [85 mg°/o) v isotonickém rozteku chloridu sodného.
Postup pokusu:
Krysy se rozdělí co možno nejrovnoíměrněji podle své tělesné hmotnosti do různých skupin. Po plethysmografickém změření objemu pravé zadní tlapky se do této tlapky suplamtárně vpraví injekcí 0,1 ml adjuvans. Pravá zadní tlapka se od 14. dne pokusu až do ukončení pokusu měří. Doba pokusu činí 3 týdny.
Určuje se velikost dávky testované substance, při které se dosáhne 40% zahojení (= ED40).
Častou komplikací při terapii nesteroidními protizánětlivými látkami je výskyt žaludečních vředů. Tyto vedlejší účinky mohou být dokázány pokusy na zvířatech, přičemž se použije jako dávka množství testované substance, při které se pozoruje při Adjuvans-Arthritis-testu 40% uzdravení.
Zkouška vředo-vitosti se provádí následujícím způsobem:
Používají so samčí krysy Wistar (SPF). Zvířata mají rozmezí hmotnosti 130 + 10 gramů; 16 hodin před počátkem pokusu se přestane krysám podávat krmivo, ale dostávají vodu podle libosti.
Na jednu dávku se používá 5 zvířat. Substance se laplikuje jednou orálně, rozpuštěná v roztoku chloridu sodného, nebo jako suspenze krystalů za přídavku 85 mg % Myrp 53.
hodiny po aplikaci substance se injikuje intravenózně 1 ml 3% roztoku barviva typu čisté difenylové modři a zvířata se usmrtí. Žaludky se vyjmiciu a mikroskopicky se zkoumá počet poškození epitelu a počet nádorů, které vyniknou pomocí barviva.
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky získané při těchto testech se sloučeninami 5 až 8 podle vynález ve srovnání se známými sloučeninami 1 až 4.
T a b u 1 к ia
čisto sloučenina Adjuvans-Arthiritls-test (mg/kg zvířete) poč e t ž a I nd e č n ic h vředů při stejné dávce
1 kyselina 2- (4-isopiOpylfenyl)propionová 100 6,8
2 kyselina 2- (4-cyklohexylf enyl) propionová 40 7,6
3 kyselina 5-cyktohexylindan-l-karboxylová 50 8,3
4 kyselina 6-chlor-5-cyklohexylindan-1-karboxylová 4,0 7,8
5 kyselina 2- (4-cyklopentylf enyl) propionová 10,0 0,6
6 kyselina 2-(3-chlor-4-cyklopentylfenyl] propionová 3,0 0,6
7 kyselina 6-chlor-5-cyklopentylm.ethyli n d an -1 - к a r b о X у lo v á 30 2,2
8 kyselina 6-chl!or-5-cyklofenyliden- methyhndan-l-karboxylová 40 0,7
Nové sloučeniny jsou vhodné v kombinaci s nosnými prostředky běžnými v galenické farmacii к aplikaci například při akutní a chronické arthritidě, neurodermitidě, astma průdušek, senné rýmě a podobně.
Příprava speciálních léčivých přípravků se provádí běžným způsobem tak, že se účinné látky zpracují s vhodnými přídavnými látkami, nosnými substancemi a ochucovadly na žádané aplikační formy, jako jsou například tablety, dražé, kapsle, roztoky, inhalační prostředky ia podobně.
Pne· orální aplikaci jsou vhodné obzvláště tablety, dražé a kapsle, které obsahují například 1 až 250 mg účinné látky a 50 mg až 2 g fanmako,logicky neúčinného nosiče, jako je například laktóza, amylóza, mastek, želatina, stearát horečnatý a podobné látky, jakož i běžné přísady.
Následující příklady provedení slouží к objasnění způsobu podle vynálezu.
Příklad 1
a) Směs 25 g cyklopentylkarbonylchloridu, 20 ml absolutního benzenu a 50 ml sirouhlíku se ochladí na teplotu 0 °C, po částech se smísí 3 66,6 g chloridu hlinitého! a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom ještě 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se ve vakuu oddestiluje sirouhlík a zbytek se vlije do směsi ledu a kyseliny chlorovodíkové. Po rozložení chloridu hlinitého se reakční směs extrahuje chloroformem, organická fáze se promyje zředěným hydroxidem sodným a vodou a suší se bezvodým síranem sodným. Organická fáze se rozdělí vakuovou destilací a získá se 25 g cyklopentylfenylketonu s teplotou varu 120 °C za tlaku 40 Pa.
b) 15 g cykilopeintylfeinylketonu se smísí se 12,9 g hydrazinhydrátu, 260 g hydroxidu sodného a 400 ml triglykolu a reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu v rozmezí 200 až 220 °C.
Reakční směs se potom nechá ochladit, smísí se s 500 ml vody, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se chloroformem. Organická fáze se potom promyje vodou, suší bezvodým síranem sodným a rozdělí se vakuovou destilací. Získá se 8,7 g cyklopentylmethylbenzenu s teplotou varu 80 °C za tlaku 320 Pa.
c] 4 g cyklopentylmethylbenzenu se smísí s 9,42 g acetylchloridu a 40 ml sirouhlíku, reakční isiměs se ochladí na teplotu 0 °C a po částech se smísí s 13,3 g chloridu hlinitého. Směs se dále míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, sirouhlík se ve vakuu odtáhne a zbytek se vlije do směsi ledu a kyseliny chlorovodíkové. Po rozkladu chloridu hlinitého- se reakční směs extrahuje chloroformem, organická fáze se zpracuje stejně, jak je popsáno v příkladu la, a získá se 3,2 g 4-(cyklopentylmethyl)acetofenonu o teplotě varu 80 °C za tlaku 27 Pa,
d) К roztoku 5 g 4-(cyklopentylmethyl)acetofenonu a 8 g p-tolueinsulfonylmethylisokyanidu ve 100 ml dimethioxyethanu, ochlazenémiu na teplotu 0 °C, se přikapává roztok 7 g torc.butoxid draselného, 20 ml dimethoxyethanu a 20 ml terč.butanolu.
Reakční směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě 0 °C a potom další hodinu při teplotě místnosti. Nakonec se reakční směs zředí 50 ml vody.
Směs se dále extrahuje pentanem, pentanová fáze se suší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu.
Získaný surový produkt se chroimatografuje na silikagelu směsí chloroformu -a pentanu v poměru 6:4a získá se l,7g2-(4-cyklopentylmethylfenyljpropionitrilu ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny.
a) 150 mg 2-(4-cykilopeintylmethylfenyl)propionitirilu se smísí s 0,9 ml vody a s 0,7 ml koncentrované kyseliny sírové a tato reakční směs se zahřívá pio dobu 5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se к reakční směsi přidají 3 ml vody, extrahuje se chloroformem, chloroformová fáze se promyje vodou a odpaří ve vakuu. Získá se 85 mg kyseliny 2- (4-cyklopentylmethylfeny 1) propionové ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
NMR-spektrum v deuterochloroformu:
Signály při
1,5 ppm (d, J = 7 Hz, — CH3);
1.5 ppm (mc, 9 H);
2.6 ppm (d, J = 7 Hz, CH2);
3.7 ppm (q, J = 7 Hz, 1 Hz, 1 H) a
7,1 ppm (mc, 4H).
f) 50 (mg kyseliny 2-(4-cyklopentylmethylfenyl] propionové se rozpustí ve 2 ml methylalkoholu, titruje se 3% methanolovým roztokem methoxidu sodného; odpaří ve vakuu a získá se 50 mg natrium-2-(4-cyklo<pentylmethy lf enyl) propionátu s teplotou tání 206 °C.
Příklad 2
a) Do- 1,33 g jemně zvlhlého chloridu hlinitého se při teplotě 60 °C přikape 1 g 4-(cyklopentylmethyl)acetofenonu a potom 14 ml 1,2-dichlorethanu. Poté se reakční směs ochladí na teplotu —10 °C, po dobu 15 minut se do ní zavádí vysušený plynný chloir a potom se smísí se směsí ledu a kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se extrahuje chloroformem, chloroformová fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu draselného' a vodou, suší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu.
Získá se 900 mg 3-chlor-4-(cyklopentylmethyljacetofenoniu ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
b) 800 mg 3-chlor-4-(cyklopentylmethyl}acetofenonu se nechá reagovat za podmínek popsaných v příkladu ld s p-toluensulfonylmethylisokyalnidem, stejným způsobem se zpracuje a získá se 100 mg 2-(3-chlor-4-cyklopentylmethylf enyl) propionitrilu ve formě žlutavé olejovité kapaliny.
c) 100 ,mg 2-(3-chlor-4-cyklopentylmethylfeny 1) propionitrilu se hy drolyzu je za podmínek popsaných v příkladu le, stejným způsobem se zpracuje a získá se 40 mg kyseliny 2- (3-chlor-4-cyklo-pentylmethylf enyl) propionové ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum v deuteronhlorof or mu: signály při
1,5 ppm (imc, 9 H);
1.5 ppm [dj -7 Hz, CH3);
2,7 ppm (d, J = 7 Hz, CH2);
3.6 ppm- (q, J = 7 Hz, 1 H);
7,2 ppm (mc, 3H).
Příklad 3
a) Za stejných podmínek jako v příkladu la se nechá reagovat 20 g cyklohexanoylehloridu -s benzenem, reakční směs se stejným způsobem také zpracuje. Získá se 18 g cyklohexylfeinylketonu.
b) 15 g cyklohexylfenylketonu se -redukuje stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lb, reakční směs se též stejným způsobem zpracuje. Získá se 7 g cyklohex у 1 me th у 1 b en zenu.
c) 5 g cyklohexylmethylbenzenu se acy-liuje za stejných podmínek, jak je popsáno v příkladu lc, stejně se zpracuje a získá se
3,5 g 4-cyklokexylimethylacetofenonu s teplotou varu 90 °C za tlaku 27 Pa.
d) 3,0 g 4-cyklohexylmethylacetofenoinu se nechá reagovat stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu ld, s p-toluensulfonylmethylisokyanidem, stejně se též zpracuje. Získá se 1,2 g 2-(4-cyklohexylmethylfenyl) propionitrilu ve formě olejovité kapaliny.
e) 1,0 g 2-[4-cyklohexylmethylfeinyl)propionitrilu se hydrolyzuje stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu le, a stejně tak se zpracuje. Získá se 650 mg kyseliny 2-(4-cyklohexylmethyilfenyl) propionové ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
NMR-spetkr-um v deuterochloroformu:
Signály při
1,5 ppm (d, J = 7 Hz, CH3);
1.5 ppm (mc, 11 H);
2.6 ppm (d, J = 7 Hz, CH2);
3.7 ppm (q, J — 7 Hz, 1 H);
7,1 ppm (mc, 4 Н].
f) Tato sloučenina se obdobně jako v příkladu lf převede na svoji sodnou sůl, která má teplotu tání 225 °C.

Claims (1)

  1. Způsob výroby derivátů kyseliny fenyloctové obecného vzorce la, kde znamená in čísla 1 až 5, seskupení \
    A—B— skupiny /
    \
    C=CH— nebo / \
    CH—CH2—, /
    \
    CH—co—, /
    Ri atom vodíku, atom halogenu, triflucrmethyilovou skupinu, nitroskupinu nebo aiminoskupinu,
    R2 a R3 atomy vodíku, methylové skupiny nebo společně ethylenovou skupinu,
    Xt dva atomy vodíku nebo oxoskupinu a Yt hydroxyamidokarbonylovou skupinu, karbamoyloivou skupinu, karboxyiovou sku pinu, její soli s fyziologicky snášenlivými bázemi, její estery s fyziologicky snášenlivými alkoholy inebo její amidy s fyziologicky snášenlivými aminy, vyznačený tím, že se hydrolyzuje nltril obecného vzorce II, ve kterém \
    n, A—B—, Xb Rb R2 a R3 mají výše /
    uvedený význam a popřípadě se sloučeniny obecného vzorce la, kde R£ značí atom halogenu, dehaliogenují, sloučeniny obecného vzorce la, kde Rj značí atom vodíku, se halogenu jí nebo nitru jí a získiané nitrosloučeniny se redukují na aminosloučeniny a popřípadě se získané karboxylové kyseliny nebo jejich reaktivní deriváty převedou na svoje soli, estery, amidy inebo hydroxamové kyseliny.
CS784724A 1978-01-27 1978-07-14 Method of making the derivatives of the phenylacetic acid CS214773B2 (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS795851A CS214775B2 (cs) 1978-01-27 1978-07-14 Způsob výroby derivátů kyseliny fenyloctové
CS795849A CS214774B2 (cs) 1978-01-27 1979-08-28 Způsob výroby derivátů kyseliny fenyloctové
CS795853A CS214777B2 (cs) 1978-01-27 1979-08-28 Způsob výroby derivátů kyseliny fenyloctové
CS795852A CS214776B2 (cs) 1978-01-27 1979-08-28 Způsob výroby derivátů kyseliny fenyloctové

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782804051 DE2804051A1 (de) 1978-01-27 1978-01-27 Neue phenylessigsaeure-derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS214773B2 true CS214773B2 (en) 1982-05-28

Family

ID=6030789

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS795854A CS220794B2 (en) 1978-01-27 1978-07-14 Method of making the derivatives of the phenylacetic acid
CS784724A CS214773B2 (en) 1978-01-27 1978-07-14 Method of making the derivatives of the phenylacetic acid

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS795854A CS220794B2 (en) 1978-01-27 1978-07-14 Method of making the derivatives of the phenylacetic acid

Country Status (4)

Country Link
BE (1) BE868911A (cs)
CS (2) CS220794B2 (cs)
DE (1) DE2804051A1 (cs)
HU (1) HU180303B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH645539A5 (de) * 1980-06-09 1984-10-15 Sankyo Co Antiinflammatorische mittel fuer die aeusserliche anwendung.

Also Published As

Publication number Publication date
DE2804051A1 (de) 1979-08-09
HU180303B (en) 1983-02-28
CS220794B2 (en) 1983-04-29
BE868911A (fr) 1979-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2923815C2 (cs)
US3668241A (en) Substituted 1-oxoinden-5-yloxy alkanoic acids
JPH02131462A (ja) アシルアニリド、その製法及び抗アンドロゲン作用を有する医薬又は獣医薬組成物
US3665002A (en) 5-phenyl-tetrazole derivatives
JPS591258B2 (ja) ジフエニルスルホキシド誘導体の製造方法
IE47333B1 (en) New phenylacetic acid derivatives
US4073933A (en) Novel bicycloheptene derivatives
EP0100433B1 (en) Alpha-alkyl polyolefinic carboxylic acids and derivatives thereof useful in the treatment of psoriasis
EP0588797B1 (en) N- 4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections
CS214773B2 (en) Method of making the derivatives of the phenylacetic acid
JPS6054285B2 (ja) シクロヘキサン誘導体を含有する医薬
JPH0372623B2 (cs)
US3867433A (en) Cyclopenta{8 j,k{9 -phenanthrene-4-acetic acids and related compounds
US3558645A (en) 2-(4-(4&#39;,5-diphenyl - 2 - imidazolyl)-phenoxy) lower aliphatic monocarboxylic acids
EP0548291A1 (en) Pyridylthio or pyridyloxy alkanoic acids
US3322821A (en) Process for converting [4-[2-(organosulfinylmethyl)alkanoyl]phenoxy]alkanoic acids and [4-[2-(organosulfonylmethyl)alkanoyl]phenoxy]alkanoic acids to their [4-(2-methylenealkanoyl)phenoxy]alkanoic acid derivatives
FR2499570A1 (fr) Nouveaux derives du b-amino-3 nor-tropane et leur procede de preparation
DE2702911A1 (de) Neue phenylessigsaeure-derivate
CS214777B2 (cs) Způsob výroby derivátů kyseliny fenyloctové
US4105772A (en) 3-Nitropyrazole compounds and anti-microbial compositions
US4172136A (en) 3-Nitropyrazole compounds and anti-microbial compositions
US3075997A (en) 3, 5-dihydroxy-3-fluoro-methylpentanoic acid and the delta lactone thereof
SU873871A3 (ru) Способ получени производных фенилуксусной кислоты
EP0007319A1 (de) Neue Indan-1-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
BE817776Q (fr) Nouveaux derives de 5-phenyl-tetrazoles