CS220794B2 - Method of making the derivatives of the phenylacetic acid - Google Patents

Method of making the derivatives of the phenylacetic acid Download PDF

Info

Publication number
CS220794B2
CS220794B2 CS795854A CS585479A CS220794B2 CS 220794 B2 CS220794 B2 CS 220794B2 CS 795854 A CS795854 A CS 795854A CS 585479 A CS585479 A CS 585479A CS 220794 B2 CS220794 B2 CS 220794B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
group
compounds
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
CS795854A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerald Kirsch
Joachim-Friedrich Kapp
Clemens Rufer
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS220794B2 publication Critical patent/CS220794B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/62—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/36—Unsaturated compounds containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález · se týká způsobu výroby nových derivátů · kyseliny fenyloctové. Také · se · . · zde popilsují farmaceutické · prostředky, které tyto · deriváty kyseliny fenyloctové · obsahují.
Nioivé deriváty kyseliny fenyloctové · odpovídají obecnému vzorci te
kde znamená n čísla 1 až 5, seskupení , v·.
A—B /
skupiny ch-ch—, z \
C—CH—
Z nebo
CH—CO—,
Z
Rx atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovíou skupinu, ·nitroskupinu nebo aminoskupinu,
R2 a R3 atomy vodíku, methylové _ skupiny nebo společně ehylenovou skupinu,
Xj dva atomy vodíku nebo oxoskupinu · a
Yt hydroxyamidokarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, její soli s fyziologicky snášenlivý zemi, její estery s fyziologicky snášenlivými alkoholy nebo její amidy s fyziologicky snášenlivými aminy.
Pod · pojmem atom · halogenu se rozumí výhodně atom fluoгu, atom chloru nebo atom bromu.
Vynález se týká rovněž jak racemických ^riváto kyselrny íenýoctové obecného vzorce Ia, tak také jejich opticky aktivních antípodíi.
Jako fyziologicky snášenlivé soli tvoře né karboxylovou skupinou Yt je možné uvést například soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako je sodná nebo vápenatá sůl, amonné soli, soli měďnaté, piperazinové soli nebo methylglukaminové soli, jakož i soli těchto sloučenin s aminokyselinami.
Fyziologicky snášenlivé alkoholy, kterými může být karboxylová skupina Υχ esterlifikována, jsiou například přímé, rozivět-vené nebo cyklické, nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové zbytky, které mohou být popřípadě přerušeny atomem kyslíku nebo atomem dusíku, nebo mohou být substituovány hydroxyliovou skupinou, aminoskupinou nebo karboxylovou skupinou, jako j;sou například alkanoly (obzvláště s 1 až 6 uhlíkovými atomy), alkenoly, alkinoly, cykloalkanoly, cyklloalkylallkanoly, fenylalkanoly, fenylalkenoly, alkandioly, kyseliny hydroxykarboxylové, aminoalkanoly nebo alkylaminoalkanoly a dialkylaminoalkanoly s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku.
Alkoholy, které j(sou vhodné к esterifikaci karboxylové skupiny jsou například takové, které obsahují tyto zbytky:
methylkarboxymethyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-mphoxyethyl, 2-aminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-karboxyethyl, propyl, allyl, cyklopropylmethyl, isopropyl, 3-hydroxypropyl, propinyl, 3-aminopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, 2-butyl, cyklobutyl, pentyl, isopenityl, terc.pentyl, 2-methylbutyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl, cyklo-2-enyl, cyklopentylmethyl, heptyl, benzyl, 2-fenylethyl, oktyl, bornyl, isobornyl, menthyl, n’onyl, decyl, 3-fenylpropyl, 3-fenyl-2-propenyl, undecyl nebo dodecyl.
Jako alkoholy vhodné к esterifikaci přicházejí v úvahu také takové alkoholy, (které vedou к labilním, to znamená za fyziologických podmínek štěpitelným esterům, jako je 5-hydroxyindan, acyloxymethanoly, zvláště acetoxymethanol, pivaloyloxymethanol, 5-indanyloxykarbonylmethanol, kyselina glykolová, dialkylaminoalkanoly, zvláště dimethylaminopropanol, jakož i hydroxyftalid.
Jako fyziologicky snášenlivé aminy, kterými ise může karboxylová skupina amidovat, přicházejí v úvahu výhodně alkylaminy, dialíkylaminy, alkanolaminy, dialkanolaminy s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylovém nebo alkanolovém zbytku nebo pětičlenné, popřípadě šestičlenné dusíkaté heterocykly. Jako vhodné aminy je možno například uvést:
methylamin, ethylamin, isopropylamin, ethanolamin, dimethylamin, diethylamin, diethanolamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin nebo N-methylpiperazin.
(Způsob výroby nových derivátů kyseliny fenyloctové obecného vzorce la podle vynálezu spočívá v tom že se známým způsobem hydrogenuje slioučenina obecného vzorce X
(X) kde \
n, A—B—, Xb Yt, R, a R2 mají výše uvedený význam a
R5 znamená methylenovou skupinu, nebo když seskupení \
A—B— /
značí skupinu \
C=CH—, /
potom značí také dva atomy vodíku nebo jeden atom vodíku a jednu methylovou skupinu, a popřípadě se sloučenina obecného vzorce la, Ikde Rt značí atom halogenu, dehalogenuje, popřípadě ise sloučenina obecného vzorce la, kde Rt značí atom vodíku, halogenu je nebo nitruje a získaná nitrosloučenina se redukuje na aminosloučenlnu a .popřípadě se získaná karboxylová kyselina nebo její reaktivní deriváty, převede na svoje soli, estery, amidy, nebo hydroxamové kyseliny.
Způtsoib podle vynálezu se provádí známým způsobem.
Tak se mohou například sloučeniny vzorce X hydrogenovat v inertním rozpouštědle za přítomnosti hydrogenačních katalyzátorů, jako například Raneytovu niklu, platinových katalyzátorů, paládiových katalyzátorů a podobně, plynným vodíkem. Vhodná inertní rozpouštědla jsou například nižší estery (ethylester kyseliny octové a podobně), nižší karboxylové kyseliny (jako je kyselina octová a podobně), nižší alkoholy (jako je methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol a podobně), cyklické ethery (jako je dioxan, tetrahydrofuran a podobně) nebo voda.
Sloučeniny vzorce X potřebné jako výchozí látky se mohou například připravit z ketonů obecného vzorce XX
kde n, Rn R2 a R3 mají výše uvedený význam a seskupení \
А,—В,— /
značí skupinu \ CH—CH2—, skupinu
nebo skupinu
tak, že se tyto ketony nechají reagovat s hydrazidem kyseliny p-toluensulfonové, vzniklý hydrazon se zpracuje s butyllithiem a vzniklá lithiová sůl se rozloží kysličníkem uhlčitým (Tetrahedron Letters 34, 1976, 2947). Příprava výchozí látky se též například provádí iza podmínek, které se běžně používají při Wittigově reakci („Organikum“, Organisch chemiisches Grundpraktikum — VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín, 1976, 492).
Tak se může například připravit z cykloalkyltrifenylfosfoniumhalogenidu v inertním rozpouštědle, jako například v diethyletheru, diisopropyletheru, tetrahydrofuranu nebo dimethylsulfoxidu, za pomoci háze, například natriumhydridu nebo butyllithia, odpovídající trifenylfosfincykloalkylen a takto získaný roztok se nechá reagovat při teplotě v rozmezí —20 až 120 °C s aldehydem obecného vzorce XIII kde
Rt, R2 a R3 mají výše uvedený význam a
Re znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 -až 6 atomy uhlíku.
Popřípadě následující dehalogenace probíhá rovněž běžným způsobem například hydrogenačním odštěpením halogenu. Toto se může provádět tak, že se sloučeniny hydrogenují například v ethylalkoholu nebo kyselině octově za přítomnosti platinových nebo paládiových 'katalyzátorů.
Popřípadě následující dělení racemátů kyselin probíhá známými způsoby tak, že se tyto nechají reagovat s opticky aktivními bázemi a získané dlastereomerní směsi se rozdělí frakcionovanou kryistalizací.
Vhodné opticky aktivní báze jsou například opticky aktivní aminokyseliny d- nebo 1-1-fenylethylamin, d- nebo 1-1-naftylethylamin, brucin, strychnin nebo chinin.
Popřípadě následující halogenace sloučenin obecného vzorce Ia, kde R2 značí atom vodíku, se provádí běžným způsobem tak, že se na tuto sloučeninu nechá působit v inertním rozpouštědle (například dichlorethanu, methylenchloridu, chloroformu, nitrobenzenu a podobně) za přítomnosti katalyzátoru Friedel-Craf tisový reakce (například chloridu železitého, bromidu železitého, chloridu hlinitého a podobně) halogen (například chlor, popřípadě brom).
Popřípadě následující nitrace sloučenin obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom vodíku, probíhá známým způsobem tak, že se na tyto sloučeniny nechá působit kyselina dusičná ve směsi is kyselinou sírovou.
Popřípadě následující redukce přítomné nitroskupiny probíhá za podmínek známých pro odborníky (Houben-Weyl, sv. XI/1, 1957, 360).
Popřípadě následující esterjfikace volných kyselin prUbíhá rovněž podle známých metod. Tak se mohou například nechat reagovat kyseliny například s diazomethanem nebo o diazoethanem a získají se odpovídající methylestery nebo ethylestery. Obecně použitelnou metodou je také reakce kyselin s alkoholy za přítomnosti karbonyldiimidazolu nebo dicyklohexylkarbodiimidu.
Dále je například možné nechat reagovat kyseliny za přítomnosti kysličníku měďnatého nebo kysličníku stříbrného s alkylhalogenidy.
Další metoda spočívá v tom, že se volné kys-eliny převedou s příslušnými dimethylformamidalkylacetaly na odpovídající aikylestery kyselin. Dále se mohou kyseliny nechat reagovat za přítomnosti silně kyselých katalyzátorů, jako je například chlorovodík, kyselina sírová, kyselina chloristá, kyselina trifluormethylsulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová, s alkoholy nebo -s estery alkoholů s nižšími alkankarboxylovými kyselinami.
Karboxylové kyseliny je ale také možné převést na chloridy kyselin nebo smíšené •nliyčlridy kyselin a tyto nechat reagovat s -alkoholy za přítomnosti bazických katalyzátorů, například pyridinu, kolídinu, lutidinu nebo 4-dimethylaminopyridinu.
iSoH karboxylových kyselin vznikají například při zmýdelnění - esterů za pomoci bazických katalyzátorů nebo při neutralizaci kyseliny pomocí uhličitanů nebo- hydroxidů alíkahckých tovů jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydroxid draselný.
Dále je také možné nechat reagovat estery obecného vzorce Ia za ^temnosti kyselých nebo bazických katalyzátorů -s konečně požadovaným alkoholem. Přitom se jako kyselé nebo- bazické katalyzátory používají výhodně chlorovodík, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina p-toluensulfonová, kyselina ^ШиогосШ, alkoxidy alkalických kovů, alkoxidy kovů alkalických zemin nebo alkoxid hlinitý.
Popřípadě následující příprava amidů nebo hydroxamových kyselin z volných kar boxylových kyselin nebo jejich reaktivních derivátů probíhá rovněž podle známých metod. Tak se mohou například nechat reagovat karboxylové kyseliny za známých podmínek s aminy nebo hydroxylammem za přítomnosti diоyklгhexylkarbгdiiml·du a získají se odpovídající aminokarbonylové sloučeniny.
Dále je například možné převést karboxyloivým kyselinám odpovídající chloridy kyselin, smíšené anhydridy nebo estery_ za známých podmínek zpracováním -s amoniakem, aminy nebo -s hydroxylaminem na odpovídající amidy nebo hydroxamové kyseliny.
Způsobem podle vynálezu je možno připravit například tyto sloučeniny obecného vzorce Ia:
kyselinu 2- (3-chlor-4-cyklohexylmeithylfenylpropionovou, kyselinu 6-chlгr-4-cyklгpentylkarbгnyliπdaπ-l-karbгxylQvгuι, kyselinu 6-chlor-5-cyklohexylidenmethylindan-l-^k^a^rb^^^^xyl^vou, kyselinu 6-chlгг-5-cyklгpropylidenmethylkyselinu 6-chl(гr-5-cyklгprгpylkarbгпylindaп-llkarbгxylovгu, kyselinu 6^(^!^lor-5^i^^^l^lopropylme:hylindan-l-karboxylovou, kyselinu -5-cyklopentylmethyl-6-nitrгmdaπ-l-kaгbгxylгvгu, kyselinu - 6-aminг-5-cyklopentylmethylindan-l-karboxylDvou, kyselinu '5-cyklгpentylmethyl-6-fluггindaπ-l-kaгboxylovгu, kyselinu 6-chl·or-5-cоkloheptylmethylmdaп-l-karboxylovгu, kyselinu 2- (3-chlor-4-cyklгheptylmethylfeпylprгpiг)novгu, kyselinu 2- (3-chlгr-4-cyklгheptylideпmethy lf eny 1) propionovou, kyselinu 6-chlor-5-cykloheptylidenmethylindaп-l-karbbxyloιvгu, kyselinu 2- (3-c hlor-á-cyklopentylidenmethylfenyl) propionovou, kyselinu 2- (3^^!^^^^r-4^^)^^:lob^ltylmethylfenyl) propionovou, kyselinu 6-chlгr-5-cyklobutylmethylindan-l-karboxylnvou, .
kyselrnu 6-chlΌr-5-cоklobuly1idenmethylmdaп-l-kaгbгxylгvгu, kyselinu 2- [ B-chlor-á-cyklopropylmethylf enyl j propio-novou, kyselinu 2- [ 3-chlгr-4-cyklгprгpylideпmethylf enyl) , propionovou, kyselinu 6-chiгr-5-cyklгpentylmethyliпdan-l-karЬohydгoxamovou, kyselinu 2-(3-chlor-4-cyklгpen·tylmethylfeπyl)pгoplohydгoxamгvгu a 2-dime.thylaminгethýlester kyseliny 6-chlor-5-cyklopentylmethylindan-l-karboxylové.
Nové deriváty kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia - jsou, jak již bylo dříve uvedeno, farmakгlгgiоky účinné látky, -nebo meziprodukty pro jejich výrobu. Farmakologická účinnost těchto sloučenin se projevuje zvláště v tom, že vykazují značnou protizáπětlivгu účinnost, jsou dobře přijatelné pro žaludek a vykazují pouze relativně nepatrnou toxicitu. Kromě toho se tyto sloučeniny často- vyznačují rychlým - nástupem účinky vysokou intenzitou účinku a touhou dobou působení. Dále mají tyto sloučeniny velmi dobrou resorbovatelnost.
Prutizánětlivá účinnost -substancí podle vynálezu -se může zjišťovat za pomoci známého Adjuvans-Arthritis-testu, který se provádí tímto způsobem:
Používají se samičí a -samčí krysy kmene Lewis (LEW) o hmotnosti v rozmezí 110 až 190 g. Zvířatům je podávána pitná voda a lisované altrominové krmivo podle libosti.
Pro každou zkoušenou skupinu -se používá 10 krys.
Jako dráždivý prostředek se používá Mycгbacterium butyricum. Suspenze 0,5 mg ^cobacterium butyrmum v 0,1 ml kapatoého parafinu (DAB 7) se subplantárně injikuje do _ pravé zadní tlapky.
Testovaná substance -se podává od jedenáctého- dne pokusu denně po dobu 4 dnů orálně. Substance se podává jako čirý vodný roztok nebo jako suspenze krystalů za přídavku Myrj 53 (85 mg%) v isotonickém; roztoku chloridu sodného.
Po.stup pokusu
Krysy se roz^h co možná rovnoměrné podle své těiesné hmotnosti do různých skupin. Po plethysmografickém změření objemu pravé zadní tlapky se do této tlapky subplantární injekcí vpraví 0,1 ml adjuvans. Pravá zadní tlapka se od 14. dne pokusu až do: ukoničern pokusu měří. Doba pokusu čim 3 týdny.
Určuje se velikost dávky testované substance, při které se dosáhne 40% zahojern (=ED40).
Častou komplikací při terapii nesteroidními pro-t^něthvýmd látkami je výskyt žaludečních vředů. Tyto vedlejší účinky mohou -být dokázány pokusy na zvratech přičemž se použije jako dávka množsM testované substance, při kterém se pozoruje při Acljuvans-Arthntis-testu 40% uzdravení.
Zkouška vředovitostt se provádí Umto způsobem:
Používají se samčí krysy Wistar (SPF). Zvířata mají rozmezí hmotnosti 130 + 10 g, 16 hodin před počátkem pokusu se přestane krysám podávat krmivo, ale dostávají <vodu podle libosti.
Na jednu dávku se používá 5 zvířat. Substance se aplikuje jednou orálně, rozpuštěná v roztoku chloridu sodného, nebo jako suspenze krystate za přídavku 85 mg% Myrj 53.
hodiny po aplikaci substance se injikuje 1 ml 3%a! roztoku barviva typu čisté difenylové modře intravenózně a zvířata se us^i’tí. Žaludky se vyjmou a mterosko^c^ se zkoumá počet poškození epitelu a počet nádorů, které vyniknou pomocí barviva.
Dále v tabulce jsou uvedeny výsledky získané při těchto· testech se sloučeninami 5 až 8 podle vynálezu ve srovnání se známými sloučeninami 1 až 4.
Tabulka
Číslo; Sloučenrna
Adjuvans-Arthritis-test (mg/kg zvířete)
Počet žaludečních vředů při stejné dávce
1 kyselina 2-(4-isopropylfenyl)propionová 100 6,8
2 kyselina 2-(4-cyklohexylfenyljpropíonová 40 7,6
3 kyselina 5-cyklohexyl- ,.n^^d^-ll^lka?boxylová 50 8,3
4 kyselina 6-chlor-5-cyklohexylindan-l-karboxylová 4,0 7,8
5 kyselina 2-(4-cyklopentylfenyl) propíonová 10,0 0,6
6 kyselina 2-(3-chlor-4-cyklopenny lfenyl) propionová 3,0 0,6
7 kyselina 6-chlor-5-cyklopentylmethylindan-l-karboxylová 30 2,2
8 kyselina 6-chlor-5-cyklofenyl- 40 0,7
idenmeehylindan-l-karboxylová Nové sloučeniny jsou vhodné v tombinaci s nosnými prostředky běžnými v galenlcké farmacii k palikaci například při akutní a chronické arthritldě, neurodermitidě, astma průdušek, senné rýmě a podobně.
Příprava speciálních léčivých přípravků se provádí běžným způsobem tak, že se účinné látky zpracují -s vhodnými přídavnými látkami, nosnými substancemi a ochucovadly na žádané -aplikační formy, jako jsou na příklad tablety, dražé, kapsle, roztoky, in halační prostředky a podobně.
Pro orální aplikaci jsou vhodné obzvláště tablety, -dražé a kapsle, které obsahují například 1 až 250- mg účinné látky a 50 ing až 2 g farmakologicky neúčinného nosiče, jako je například laktóza, amylóza, mastek, steaitát horečnatý a podobné tátky, jakož i běžné pnsady.
Dále uvedené pnMa^ slouží k objasnění způsobu podle vynálezu.
P nk la dl
a) 1,18 kg chloridu hlinttého se suspenduje za míchání ve 2,40 litrech methylenchloridu, reakční směs se ochladí na -teplotu 0 °C a 'během jedné hodiny se smísí se směsí 790 g ethylesterchloridu kyseliny oxalové, 895 g cyklopentylmethylbenzenu a 3,36 litru methylenchlotidu. Potom -se nechá tato reakční směs ještě po dobu 2 hodin míchat při teplotě 20 °C, vylije se na 9 kg směsi ledu a vody (změří pH, nastaví na 3) a organická fáze -se oddělí, vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 2,5 litry methylenchloridu a spojené organické extrakty se promyjí roztokem clilorteu sotoého do neutrální reakce, suší a odpaří. Získá se 1476 g ethylesteru kyseliny (4-cyklopentylmethylfenyljglyknxylové ve formě olejovitého produktu.
b) 1016 g hydroxidu draselného se za míchání rozpustí v 5 litrech methylalkoholu, přidá se 1355 g ethylesteru kyseliny (4-cyklopentylmethylfenyljglyoxylové a tak dlouho se tato reakční směs míchá při teploto 20 OC, až se vysrá^ sůl. Tato sůl se rozpustí v 8 litrech vody, roztok se odpaří na polovinu svého objemu a třikrát se promyje vždy 2 litry etheru. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje vždy 2 litry etheru. Organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, suší a odpan. Získá se 1026 g kyseliny (4-cyklipentylmethylfenyl )glyoxylové ve formě olejovitého produktu.
c ) Pod argonovou atmosférou čerstvě připravený Grignardův roztok ze 259 g hořčíku a 820 ml methyljodidu ve 4,5 Шг-ech etheru se za silného míchání přikape ke 519 gramům kyseliny (4-cyklopentylmethylfenyl Jglyoxylové, rozpuštěné ve 4 litrech etheru, přičemž přikapávání se provádí během 2 hodin pří teplotě v rozmezí 0 až +5 °C. Reakčrn směs se ponechá -po dobu dalšmh 2 hodin míchat při teplotě 20 °C potom se přikape směs 10 kg ledové vody, okyselené 4 litry koncentrované kyseliny ' chlorovodíkové a fáze se odděh. Vodná fáze se ješto čtyřikrát extrahuje vždy 2 litry etheru, spojené organické fáze se promyjí vodou až do neutrální reakce, suší a odpaří. Vzniklý suchý zbytek se vymyje benzinem, nakonec se míchá po dobu jedné hodiny při teploto 0 stupňů Celsia, a potom se odsaje. Získá se 404 g kyseliny 2-(4-^j^I^lopi^i^t^t^lrm^t^]^v^'^fenyl )-2-hydroxypropionové o teplotě tání 111 °C.
d) 726 g kyseliny 2-(4-cyklopentylmethylfenyl)-2-hydroxypropionové se vaří po dobu 2 hodin v 15 litrech dioxanu s 1 litrem koncentrované kyseliny sírové. Po· ochlazení na teplotu 20 °C se pomalu přidá 35 kg ledové vody. Po jedné hodině míchání a ochlazení se odsaje vzniMý produ^ sum se a prekrystalizuje z benzinu. Získá se 376 g kysehny 2- (4-cyklopentylmethylfenyl )akrylové o teplotě tání 100 °C.
e) 320 g kyselmy 2-(4-cyklrpentylmet:hylfenyl) akrylové se -rozpustí ve 3 litrech dioxanu a roztok se hydrogenuje při atmosférickém tiaku na 30 g paládia na uhlí (10 proč.). Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát odpaří na -olej. Získá se 322 g. kyseliny 2-(4- cyklopentylmethyl-fenyl jpropionové.
P ř í k 1 -a d 2
a) 7,45 g cyklopentylbromidu a 19,7 g trifenyl-fosfinu se zahřívá v tlakové nádobě pod argonovou atmosférou po d-obu 6 hodi^ při -teplotě lázně 160 OC. Po ochlazení se pevný -rea^rn produkt několikrát povaří s benzenem a potom se suší. Získá -se 15,7 g cyklrpentyltrffenyfrosfonшm,brrmidu.
b) 4,11 g cyklrpentyltIifenyifosfrniumbrrmidu se -suspenduje v tetrahydrofuranu pod argonovou -atmosférou a při teplotě 20 °C se přidají 4,3 ml 3 M roztoku butylllthia v n-hexanu. Po 2 hodinách -míchání při teploto 20 °C se při teplotě 5 °C přidá roztok 2,24 gramů kyseliny B-chlor-S-form/indan-l-karboxylové v 15 ml tetrahydrofui^anu. Po 16 hodinách míchání při teplotě 20 °C se reakční směs odpaří, zbytek se smísí -se zředěnou kyselinou chtorov-odíkovou a extrahuje se etherem. Etherová -fáze se promyje a odpaří a zbytek (2 g) -se chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo: 325 dílů cyklohexanu + 160 dílů toluenu + 190 dílů ethylesteru kyseliny octové + 19 dílů. kyseliny octové).
Po přeikrystalování z benzinu se získá 1 g kyseliny ů^i^^^or-S^i^^lklop&^ltylidenmethylindan-l-karbrxylrvé -o- teplotě tání 112 °C.
c) 1,58 g kyseliny 6^-^iho^'-5^-^j^]klope^1:ylidenmethylindan-l-kaгboxylrvé -se hydrogenuje při teplotě 20 °C -a atmosférickém tlaku -ve 32 ml ethylalkoholu po přídavku 158 miligramů kysličníku platič^^é^L·^. Katalyzátor -se odfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se prekrystalizuje z benzinu. Získá se 0,89 gramu kyseliny 6-chl(rr-5-cyklrpentylmethylindan-l-karboxylové -o teplotě tání 126 °C.

Claims (1)

  1. pRedmEt vynalezu
    Způsob výroby derivátů kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia kde znamená n -čísla 1 až 5, seskupern
    V
    A—B— skupiny \
    CH—CHj—, %
    \ с=сн—
    У nebo \ сн—со—, /
    Rt atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
    R2 a R3 atomy vodíku, methylové skupiny nebo společně ethylenovou skupinu,
    Xi dva atomy vodíku nebo oxoskupinu, a
    Yi hydroxyamidokarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, její soli s fyziologicky snášenlivými bázemi, její estery s fyziologicky snášenlivými alkoholy nebo její amidy s fyziologicky snášenlivými aminy, vyznačený tím, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce X kde \
    n, A—B—, Xb Ri, R2 a Y, mají výše uvedený význam a
    R5 značí methylenovou skupinu, nebo když seskupení \
    A—B— /
    značí skupinu \
    C=CH—, /
    značí také dva atomy vodíku nebo jeden atom vodíku a jednu methylovou skupinu, a popřípadě se sloučeniny obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom halogenu, dehalogenují, sloučeniny obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom vodíku se halogenují nebo· nitrují a získané nitrosloučeniny se redukují na aminosloučeniny a popřípadě se získané karboxylové kyseliny nebo jejich reaktivní deriváty převedou na svoje soli, estery, amidy nebo hydroxamové kyseliny.
CS795854A 1978-01-27 1978-07-14 Method of making the derivatives of the phenylacetic acid CS220794B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782804051 DE2804051A1 (de) 1978-01-27 1978-01-27 Neue phenylessigsaeure-derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS220794B2 true CS220794B2 (en) 1983-04-29

Family

ID=6030789

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS795854A CS220794B2 (en) 1978-01-27 1978-07-14 Method of making the derivatives of the phenylacetic acid
CS784724A CS214773B2 (en) 1978-01-27 1978-07-14 Method of making the derivatives of the phenylacetic acid

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS784724A CS214773B2 (en) 1978-01-27 1978-07-14 Method of making the derivatives of the phenylacetic acid

Country Status (4)

Country Link
BE (1) BE868911A (cs)
CS (2) CS220794B2 (cs)
DE (1) DE2804051A1 (cs)
HU (1) HU180303B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH645539A5 (de) * 1980-06-09 1984-10-15 Sankyo Co Antiinflammatorische mittel fuer die aeusserliche anwendung.

Also Published As

Publication number Publication date
DE2804051A1 (de) 1979-08-09
BE868911A (fr) 1979-01-11
HU180303B (en) 1983-02-28
CS214773B2 (en) 1982-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3641127A (en) (3-benzoylphenyl) alkanoic acids
DE69707865T2 (de) Biphenylsulfonamid matrix metalloproteinase inhibitoren
EP0506532A1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;indole, procédé de préparation et médicaments les contenant
EP0307303A1 (fr) [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
DE2202728A1 (de) Substituierte Indensaeuren
DE69414194T2 (de) Aminosäurederivate und ihre Verwendung als Enkephalinase-Inhibitoren
NO156356B (no) Massasjeanordning.
US3957794A (en) 3-Amino-2,3,3a,6,7,7a-hexahydro-thieno[3,2-b]pyridin-(4H)5-one
US3468939A (en) 4- and 5-aryl-1-naphthaleneacetic acid compounds
EP0123535A1 (en) New phenylalkanoic acid derivatives, their preparation and use
AU602813B2 (en) Enantiomeric glutaramide diuretic agents
JPS6251A (ja) シス，エンド−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カルボン酸誘導体およびその製法
CA1088070A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de l&#39;aminobenzocycloheptene
CS220794B2 (en) Method of making the derivatives of the phenylacetic acid
HU180199B (en) Process for producing 4,5-dihydro-4-oxo-furane-2-carboxylic acid derivatives of hypolipemic activity
EP0062919B1 (de) Neue Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten
US3352901A (en) Phenylacetic acids, esters, and amides
US3867433A (en) Cyclopenta{8 j,k{9 -phenanthrene-4-acetic acids and related compounds
CA2408290A1 (en) New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
DE2458911A1 (de) 11,12-secoprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung
US3598861A (en) 2-(5&#39;-phenyl-m-terphenyl - 4 - yloxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof
DK159392B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser
US3989841A (en) Method of using fluorene-2-acetic acid derivatives
Freed et al. Antidepressants. 1 II. Derivatives of Polynuclear Indoles
CS214776B2 (cs) Způsob výroby derivátů kyseliny fenyloctové