DK159392B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK159392B
DK159392B DK287083A DK287083A DK159392B DK 159392 B DK159392 B DK 159392B DK 287083 A DK287083 A DK 287083A DK 287083 A DK287083 A DK 287083A DK 159392 B DK159392 B DK 159392B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
acid
methyl
lower alkyl
compounds
Prior art date
Application number
DK287083A
Other languages
English (en)
Other versions
DK287083A (da
DK287083D0 (da
DK159392C (da
Inventor
Ernst Peter Krebs
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK287083D0 publication Critical patent/DK287083D0/da
Publication of DK287083A publication Critical patent/DK287083A/da
Publication of DK159392B publication Critical patent/DK159392B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159392C publication Critical patent/DK159392C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/74—Unsaturated compounds containing —CHO groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DK 159392 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte polyenforbindelser, med hvilke forbindelser der kan fremstilles farmaceutiske præparater.
5 De omhandlede forbindelser har den almene formel I
CH3 ch3
R1 - C = CH - CH = C - CH = CH - COR2 I
hvor R1 betegner en gruppe med formlen a, b eller c h3c«v X H3 H3C^ X H3 >OcH=CH-
Ϊ J M
H3C ch3 a 3 b eller R3 xo R2 betegner hydroxy, lavere alkoxy, amino eller mono- eller di(lavere alkyl)amino; R3 betegner lavere alkyl eller halogen; R4 betegner lavere alkyl; R5 betegner lavere alkoxy; R6 betegner hydrogen eller lavere alkyl; og R7 15 betegner lavere alkyl eller halogen.
Foretrukne grupper c) er sådanne, hvor R3, R4 og R7 betegner lavere alkyl, R5 betegner lavere alkoxy, og R6 betegner hydrogen.
DK 159392 B
2
Alkylgrupper og alkyMelene i alkoxy- og alkylaminogrupper indeholder fortrinsvis højst 6 carbonatomer. De kan være forgrenede eller uforgrenede, fx methyl, ethyl, isopropyl eller 2-methylpropyl, fortrinsvis methyl.
5 Eksempler på alkyl- eller dialkylaminogrupper er methylami-no, ethylamino og diethylamino.
Fra DK fremlæggelsesskrift nr. 155043, DK fremlæggelsesskrift nr. 155730 og DE offentliggørelsesskrift nr.
2 102 586 kendes polyenforbindelser; forbindelserne ifølge 10 den foreliggende opfindelse adskiller sig fra disse kendte polyenforbindelser ved, at methylgrupperne i polyensidekæ-den er nærmere hinanden. I forhold til de kendte forbindelser er forbindelserne ifølge opfindelsen væsentligt mindre toxiske end de kendte isomerer, hvilket viser sig ved den 15 nedenfor anførte lavere vitamin A-aktivitet.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel R-*-A med en forbindelse med den almene formel II
20 CH3
B - CH = C - CH = CH - COR2 II
hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, og enten A
betegner en l-(triphenylphosphonium)ethylgruppe med formlen H3C-CH-P[X]3 +Y”, hvor X betegner phenyl, og Y“ betegner 25 anionen af en organisk eller uorganisk syre, og B betegner formyl; eller A betegner acetyl, og B betegner en di- alkoxyphosphinylmethylgruppe med formlen -CH2-P[Z]2, 4-
O
30 hvor Z betegner en lavere alkoxygruppe; og at man om ønsket omdanner en vunden carboxylsyreester til en carboxylsyre eller et carboxylsyreamid.
DK 159392 B
3
Af de uorganiske syreanioner Y foretrækkes chlor- og brom-ionen eller hydrosulfationen, og af de organiske syreanioner foretrækkes tosyloxyionen.
Omsætningen mellem en formylforbindelse med formlen II og 5 en phosphoran foretages på i og for sig kendt måde i nærværelse af et syrebindende middel, fx i nærværelse af en stærk base, fx butyllithium, natriumhydrid eller natriumsaltet af dimethylsulfoxid, eventuelt i et opløsningsmiddel, fx i en ether såsom diethylether eller tetrahydrofuran 10 eller i et aromatisk carbonhydrid, fx benzen, i et temperaturområde, der ligger mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogetemperatur.
Omsætningen mellem et phosphonat med formlen II og en forbindelse med formlen R-^COCI^ udføres ligeledes på i og 15 for sig kendt måde i nærværelse af en base og, fortrinsvis, i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, fx i nærværelse af natriumhydrid i benzen, toluen, dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan eller 1,2-dimethoxyethan, eller i nærværelse af et natriumalkoholat i en alkanol, fx 20 natriummethylat i methanol, i et temperaturområde, der ligger mellem 0°C og reaktionsblandingens kogetemperatur.
De ovenfor nævnte reaktioner kan også udføres in situ, dvs. uden at det pågældende phosphoniumsalt eller phosphonat isoleres.
25 En carboxylsyreester med formlen I kan på i og for sig kendt måde, fx ved behandling med baser, især ved behandling med vandig, alkoholisk natrium- eller kaliumhydroxidopløsning, i et temperaturområde, der ligger mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogetemperatur, 30 hydrolyseres og amideres, enten via et syrehalogenid eller, som nedenfor beskrevet, direkte.
En carboxylsyre med formlen I kan på i og for sig kendt måde, fx ved behandling med thionylchlorid, fortrinsvis i
DK 159392 B
4 pyridin, eller phosphortrichlorid i toluen omdannes til syrechloridet, som ved omsætning med alkoholer kan omdannes til estere, med aminer til det tilsvarende amid.
En carboxylsyreester med formlen I kan fx ved behandling 5 med lithiumamid direkte omdannes til det tilsvarende amid. Lithiumamidet omsættes fordelagtigt med den pågældende ester ved stuetemperatur.
En carboxylsyre med formlen I danner med baser, især med alkalimetalhydroxiderne, fortrinsvis med natrium- eller 10 kaliumhydroxid, salte, som ligeledes er omfattet af opfindelsen. Formlen I skal omfatte cis- og trans-former.
Forbindelserne med formlen I kan forekomme som cis/trans-blandinger, som på i og for sig kendt måde om ønsket kan opspaltes i cis- og trans-komponenterne eller isomeriseres 15 til all-trans-forbindelserne. All-trans-(all-E)-forbindelserne foretrækkes.
Forbindelserne med formlen I er lægemidler. De kan anvendes til topisk og systemisk terapi af benigne og maligne neo-plasier, af præmaligne læsioner samt til systemisk og 20 topisk profylakse af de nævnte lidelser.
De kan endvidere anvendes til topisk og systemisk terapi af acne, psoriasis og andre med forstærket eller patologisk forandret forhorning forbundne dermatoser, ligesom de kan anvendes til betændelsesagtige og allergiske dermatologiske 25 lidelser. Forbindelserne med formlen I kan endvidere også anvendes til bekæmpelse af slimhindesygdomme med betændelsesagtige eller degenerative, henholdsvis metaplastiske forandringer samt til oral behandling af rheumatiske sygdomme, især sygdomme af betændelsesagtig og degenerativ 30 art, som angriber leddene, musklerne, senerne og andre dele af bevægelsesapparatet. Eksempler på sådanne sygdomme er den primære kroniske polyarthritis, spondylarthritis an-kylopoetica Bechterew og arthropathia psoriatica.
DK 159392 B
5
De omhandlede forbindelsers tumorhæmmende virkning er signifikant. I papillomtesten (Europ. J. Cancer 10, 731-737 [1974] er der iagttaget regression af med dimethylbenz-anthracen og krotonolie inducerede tumorer. Diameterne af 5 papillomerne aftog i løbet af 2 uger efter intraperitoneal applikation af 50 mg all-E-4-methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -2,4,6-octatriensyreethyl-ester med 49%.
Som indledningsvis nævnt er forbindelserne ifølge opfindel-10 sen væsentligt mindre toxiske end de kendte isomerer, hvilket viser sig i deres lavere vitamin A-aktivitet. A-hypervitaminose ytrer sig ved forandringer af hud og slimhinder og medfører symptomer såsom tørhed af mund, læber og øjne. Der er udført sammenlignende forsøg mellem 15 4,7-dimethylretinoiderne I-A, II-A, III-A, IV-A ifølge den foreliggende opfindelse og 3,7-dimethylretinoiderne I (kendt fra DK 123708), II (kendt fra DK 155043), III (kendt fra DK 155730) og IV (kendt fra DK 155730).
Forbindelse I (DK 123708) 20 v C0’Et
Forbindelse I-A
DK 159392 B
6
Forbindelse II (DK 155043) C02Et
Forbindelse II-A 5 C02Et
Forbindelse III (DK 155730) yj
10 Forbindelse III-A
ζΟι1
DK 159392B
7
Forbindelse IV (DK 155730) £0^"'
Forbindelse IV-A 5 C°2Et
Disse forbindelser blev testet for deres A-hypervitaminose-og anti-papilloma-virkning som følger:
TESTS
10 1^. A-Hvoervitaminose A-hypervitaminose-symptomer, som tyder på toxicitet af retinoider, manifesterer sig som vægttab, rødmen og afskalning af huden, hårtab, ændringer i mund- og næseslim-hinder samt knoglebrud. A-hypervitaminose kan frembringes 15 hos mus i løbet af kort tid ved at anvende høje doser af vitamin A, vitamin A-syre eller analoger deraf. A-hypervi-taminose-testen blev udført på mus med en vægt på 25-27 g, hvilke mus i løbet af en 14-dages periode modtog 10 i.p. injektioner af testsubstansen suspenderet i jordnøddeolie.
20 Følgende symptomer blev evalueret under anvendelse af en skala fra 0-4:
DK 159392 B
8 0 12 3 4 Vægttab <1 g 1-3 g 4-6 g 7-9 g >10 g
Hudafskalning ingen ringe moderat alvorligt meget 5 alvorligt Hårtab ingen ringe moderat alvorligt meget alvorligt
Knoglebrud i ekstremiteter 0123 4 eller >4 10 (antal, makroskopisk observation)
Den laveste daglige dosis af hver af testforbindelserne, hvilken dosis forårsager A-hypervitaminose i 14-dages undersøgelsen, blev bestemt. A-hypervitaminose blev defi-15 neret som værende den tilstand hos dyrene, hvor addition af samtlige symptomkarakterer gav mindst 3. Denne laveste daglige dosis er anført i mg/kg/dag i nedenstående tabel over forsøgsresultater.
2. Paoilloma-virkning 20 Induktion af hudoaoilloma 7,12-Dimethylbenz(a)anthracen (DMBA) blev påført 2 gange på ryghuden af skaldede albinomus med et interval på 14 dage.
150 mcg DMBA opløst i 0,2 ml acetone blev malet på hver mus på et hudareal på ca. 5 cm2. Efter 3 uger blev crotonolie-25 behandlingen påbegyndt. 0,5 mg crotonolie opløst i 0,2 ml acetone blev påført dyrenes hud 2 gange om ugen i 3-8 måneder. I løbet af dette tidsrum havde de fleste af dyrene udviklet flere papilloma, for det meste i et antal på 4-10.
Den terapeutiske undersøgelse blev påbegyndt efter, at 30 papilloma havde nået en gennemsnitsdiameter på 3 mm.
DK 159392 B
9
Hudpapilloma-terapi
Et antal mus (5 gange om ugen) med papilloma blev behandlet i.p. 1 gang om ugen eller dagligt (5 gange om ugen) med en femtedel af den ugentlige dosis med en j ordnøddeoliesuspen-5 sion af retinoidet i løbet af en 2-ugers periode.
Evaluering
Summen af papilloma-diametrene blev bestemt for hver mus, og gennemsnitsværdien blev bestemt for hver gruppe. Disse målinger blev udført ved terapiens begyndelse (dag 0) samt 10 2 uger (dag 14) efter den første administration af lægemid del. Stigningen eller faldet i gennemsnittet af papilloma-diametrene per dyr er blevet udtrykt som procentdel af begyndelsesværdien (dag 0). Dette tal udtrykkes i neden-ståendel tabel som procent regression: Ud fra de ovenståen-15 de data blev minimum for papilloma inden for 2 uger bestemt. Denne ED50 er anført i nedenstående tabel.
RESULTATER
TABEL
PORBINDEtSE HYPEkVlTAMINOSE ΑΝΤΤΡΆΡΤΤ.Τ ΩΜΆ 20 Laveste daglige dosis ED50 % regression (mg/kg/dag) (mg/kg/uge) (%) I 50 400 -47 I- A >400 400 -37 25 II 50 25 -48 II- A >400 400 -7 III 3 3 -11 III- A 25 25 +2 IV 1,5 1,5 -31 30 IV-A 50 50 -49
DK 159392 B
10
Af ovenstående resultater ses, at 4,7-dimethylretinoiderne ifølge den foreliggende opfindelse som målt ved A-hypervi-taminose-testen er mindst 8 gange (8 x) mindre toxiske end de tilsvarende, kendte 3,7-dimethylretinoider.
5 Forbindelserne med formlen I kan anvendes som lægemidler, fx i form af farmaceutiske præparater. Præparater, der anvendes til systemisk terapi, kan fx fremstilles ved, at man som aktiv bestanddel sætter en forbindelse med formlen I til ikke-toxiske, inerte, i sig selv i sådanne præparater 10 sædvanlige faste eller flydende bærestoffer. Midlerne kan administreres enteralt eller parenteralt. Til enteral applikation kan midlerne fx anvendes i form af tabletter, kapsler, dragéer, sirupper, suspensioner, opløsninger og suppositorier. Til parenteral applikation kan midlerne 15 anvendes i form af infusions- eller injektionsopløsninger.
De doseringer, i hvilke produkterne administreres, kan varieres alt afhængig af anvendelsesmåden og anvendelsesvejen samt efter patientens behov.
De omhandlede forbindelser kan administreres i mængder på 20 fra ca. 0,01 til ca. 5 mg daglig i én eller flere doser. En foretrukken administrationsform er kapsler med et indhold på ca. 0,1 mg - ca. 1,0 mg aktivstof.
Præparaterne kan indeholde inerte eller farmakodynamisk aktive tilsætningsstoffer. Tabletter eller granuler kan fx 25 indeholde en række bindemidler, fyldstoffer, bærestoffer eller fortyndingsmidler. Flydende præparater kan fx foreligge i form af en steril, med vand blandbar opløsning. Kapslerne kan foruden aktivstoffet også indeholde et fyldstof eller fortykkelsesmiddel. Endvidere kan der forekomme 30 smagsforbedrende tilsætningsstoffer samt de sædvanligt som konserveringsmidler, stabilisatorer, fugtighedsbevarende midler og emulgeringsmidler anvendte stoffer samt salte til ændring af det osmotiske tryk, puffere og andre tilsætningsstoffer .
DK 159392 B
11
De ovennævnte bærestoffer og fortyndingsmidler kan også bestå af organiske eller uorganiske stoffer, fx vand, gelatine, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum eller polyalkylenglycoler. Det er en forud-5 sætning, at alle de til fremstilling af præparaterne anvendte hjælpestoffer er ugiftige.
Til topisk anvendelse forekommer forbindelserne hensigtsmæssigt i form af salver, tinkturer, cremer, opløsninger, lotioner, spraymidler eller suspensioner. Der foretrækkes 10 salver og cremer samt opløsninger. De til topisk anvendelse bestemte præparater kan fremstilles ved, at man blander de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede produkter som aktiv bestanddel med ikke-toxiske, inerte, til topisk behandling egnede, i sig selv i sådanne præparater 15 sædvanlige faste eller flydende bærestoffer.
Til topisk anvendelse er hensigtsmæssigt ca. 0,01 - ca.
0,3%'s, fortrinsvis 0,02-0,1%'s, opløsninger og ca.
0,05 - ca. 5%'s, fortrinsvis ca. 0,05 - ca. 1%'s, salver eller cremer velegnede.
20 Til præparaterne kan der eventuelt sættes et antioxi- dationsmiddel, fx tocopherol, N-methy1-7-tocopheramin samt butyleret hydroxyanisol eller butyleret hydroxytoluen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: 25 EKSEMPEL 1
Til 23,4 g [l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)ethyl]triphenylphosphoniumbromid i 150 ml tørt tetrahydrofuran sattes ved -15°C langsomt under omrøring 26,25 ml 1,6M butyllithium i hexan. Efter 30 minutters 30 forløb blev der ved samme temperatur tildryppet 6,72 g (40
DK 159392B
12 millimol) all-E-5-formyl-4-methyl-2,4-pentadiensyreethyl-ester i 30 ml tetrahydrofuran, hvorefter der blev videre-omrørt i 2 timer ved stuetemperatur. Efter tilsætning af ethylacetat blev den organiske fase udrystet med 0,1N 5 saltsyre, vasket neutral med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet på rotationsfordamper. To ganges krystallisation af remanensen af ca. 100 ml ethanol gav 3,47 g (24%) (all-E)-4-methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-methyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriensyreethylester, smelte- 10 punkt 87,5-89°C. Af moderluden kunne der ved chromatografi fås yderligere 1,6 g rent produkt.
all-E-5-Formyl-4-methyl-2,4-pentadiensyreethylesteren kan fremstilles på følgende måde: a) 43,23 g phosphonoeddikesyre-triethylester sættes til 15 4,63 g natriumhydrid i 100 ml tørt tetrahydrofuran. Der efter tildryppes ved 0-5°C 25,0 g (0,18 mol) 7-acetoxy-tiglinaldehyd i 50 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres i 20 timer ved stuetemperatur, fortyndes med 200 ml ethylacetat, vaskes med mættet kogsaltopløsning og tørres 20 over magnesiumsulfat. Inddampning og destillation ved 103°C/0,35 mm Hg giver 28,6 g (76%) 6-acetoxy-4-methy1-2,4-hexadiensyre-ethylester.
b) 27,5 g 6-acetoxy-4-methyl-2,4-hexadiensyre-ethylester, 20 g natriumcarbonat og 2 ml triethanolamin opvarmes i 3 25 timer til tilbagesvaling i 250 ml ethanol. Efter tilsætning af ethylacetat vaskes der med mættet kogsaltopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Destillation ved 110°C/0,4 mm Hg giver 15,7 g (71%) 6-hydroxy-4-methyl-2,4-hexadiensyre-ethylester.
30 c) 11,7 g 6-hydroxy-4-methyl-2,4-hexadiensyre-ethylester i 200 ml dichlormethan omrøres ved stuetemperatur i 4 timer med 30 g mangan(IV)oxid. Reaktionsopløsningen filtreres og inddampes, og remanensen omkrystalliseres af hexan/cyclo-
DK 159392 B
13 hexan. Der fås 9,1 g (78%) 5-formyl-4-methyl-2,4-pentadien-syre-ethylester, smeltepunkt 48-49°C.
EKSEMPEL 2 I analogi med eksempel 1 fås ud fra l-methyl-3-(2,6,6-5 trimethyl-l-cyclohexen-l-yl) allyl-triphenylphosphonium-chlorid og 5-formyl-4-methyl-2,4-pentadiensyreethylester 4,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-2,4,6,8-nonatetraensyreethylester, smeltepunkt 65-66°C (af methanol) .
10 EKSEMPEL 3 I analogi med eksempel 1 fås ud fra l-methyl-3-(2,3,6-trimethyl-4-methoxyphenyl) allyl-triphenylphosphoniumchlorid og 5-formyl-4-methyl-2,4-pentadiensyre-ethylester (all-E)- 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-4,7-dimethyl-2,4,6,8-15 nonatetraensyreethylester, smeltepunkt 117-118°C.
EKSEMPEL 4 9 g (all-E)-4-methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-methy1-2-naphthyl-2,4,6-octatriensyre-ethylester opløses i 200 ml ethanol og tilsættes en opløsning af 8,2 g kalium-20 hydroxid i 20 ml vand. Efter 18 timers omrøring ved stuetemperatur hældes reaktionsblandingen ud på isvand og syrnes med 2N svovlsyre, og den udfældede syre frafiltre- res. Efter omkrystallisation af methanol fås 7,8 g (all-E)- 4-methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-25 thyl)-2,4,6-octatriencarboxylsyre i form af gule krystaller, smeltepunkt 232-234°C.
14
DK 159392 B
EKSEMPEL 5 4,5 g (all-E)-4-methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-methyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriencarboxylsyre opløses i 200 ml tetrahydrofuran og tilsættes 2,6 g 1,1'-carbonyldi-5 imidazol. Efter 3 timers omrøring ved stuetemperatur afkøles til 5-10°C og i 1 time tilledes en ethylaminstrøm.
Efter fjernelse af kølebadet omrøres der natten over ved stuetemperatur. Derefter hældes reaktionsblandingen ud i isvand, syrnes med 6N svovlsyre og ekstraheres med ethyl-10 acetat. Den organiske fase vaskes med 2N sodaopløsning og med mættet kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Efter yderligere rensning af råproduktet ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: methylen-chlorid/acetone i forholdet 95:5) og omkrystallisation af 15 toluen fås 1,6 g N-ethyl-4-methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriensyreamid i form af gule krystaller, smeltepunkt 158-159°C.
EKSEMPEL A
Fremstilling af kapselfyldmasse med nedenstående sammen-20 sætning: all-E-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetramethy1-2-naphthyl)-2,4,6- octatriensyreethylester 0,1 mg
Voksblanding 50,5 mg 25 Vegetabilsk olie 98,9 mg
Trinatriumsalt af ethylendiamin- tetraeddikesyre 0,5 mg »

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af polyenforbin-delser med den almene formel I CH3 ch3
5 R1 - C = CH - CH = C - CH = CH - COR2 I hvor R1 betegner en gruppe med formlen a, b eller c H3XX/ H3"X^ch=ch- OCX OCh eller R3 H=C H— R6 C R2 betegner hydroxy, lavere alkoxy, amino eller mono- eller 10 di(lavere alkyl)amino; R3 betegner lavere alkyl eller halogen; R4 betegner lavere alkyl; R5 betegner lavere alkoxy; R6 betegner hydrogen eller lavere alkyl; og R7 betegner lavere alkyl eller halogen, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse 15 med den almene formel R^-A med en forbindelse med den almene formel II CH3 B - CH = C - CH = CH - COR2 II DK 159392B hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, og enten A betegner en l-(triphenylphosphonium)ethylgruppe med formlen H3C—CH—P[X]3"*Ύ~, hvor X betegner phenyl, og Y" betegner anionen af en organisk eller uorganisk syre, og B betegner 5 formyl; eller A betegner acetyl, og B betegner en di- alkoxyphosphinylmethylgruppe med formlen -CH2-P[Z]2, -Ι Ο hvor Z betegner en lavere alkoxygruppe; og at man om ønsket 10 omdanner en vunden carboxylsyreester til en carboxylsyre eller et carboxylsyreamid.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med formlen I, hvor R1 betegner en gruppe c), og R3, R1 og 15 R2 betegner lavere alkyl, R3 betegner alkoxy, og R4 betegner hydrogen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (all-E)-4-methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-20 thyl)-2,4,6-octatriensyreethylester. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2 E)-4-methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriencarboxylsyre eller N-ethyl-4-methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -2,4,6-octatriensyreamid. 3 kendetegnet ved, at der fremstilles 4,7-dimeth-yl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-2,4,6,8-nonatetra- 4 ensyreethylester, (all-E)-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphen-25 yl)-4,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensyreethylester, (all-
DK287083A 1982-06-24 1983-06-21 Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser DK159392C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH388982 1982-06-24
CH3889/82A CH651007A5 (de) 1982-06-24 1982-06-24 Polyenverbindungen.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK287083D0 DK287083D0 (da) 1983-06-21
DK287083A DK287083A (da) 1983-12-25
DK159392B true DK159392B (da) 1990-10-08
DK159392C DK159392C (da) 1991-03-04

Family

ID=4265678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK287083A DK159392C (da) 1982-06-24 1983-06-21 Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS5910547A (da)
AT (1) AT392780B (da)
AU (1) AU560027B2 (da)
BE (1) BE897118A (da)
CA (1) CA1276032C (da)
CH (1) CH651007A5 (da)
DE (1) DE3321662A1 (da)
DK (1) DK159392C (da)
FR (1) FR2529201B1 (da)
GB (2) GB2122200B (da)
IE (1) IE55285B1 (da)
IL (1) IL69028A0 (da)
IT (1) IT1212753B (da)
LU (1) LU84870A1 (da)
NL (1) NL8302136A (da)
NZ (1) NZ204628A (da)
PH (1) PH20070A (da)
SE (1) SE454984B (da)
ZA (1) ZA834473B (da)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2163159B (en) * 1984-08-13 1987-10-14 Oreal 1-substituted derivatives of 4-methoxy-2, 3, 6-trimethylbenzene, process for their preparation and medicinal and cosmetic compositions containing them
FR2621912B1 (fr) * 1987-10-16 1990-03-02 Oreal Nouveaux derives du norbornane, leur procede de preparation et compositions cosmetique et medicamenteuse les contenant
DE4033568A1 (de) * 1990-10-22 1992-04-23 Henkel Kgaa Bicyclische verbindungen mit antiseborrhoischer wirkung
PL180048B1 (en) * 1994-08-10 2000-12-29 Fhoffmann La Roche Ag Ligands of retinic acid x-receptors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1070173B (de) * 1959-12-03 Badische Anilin- S. Soda-Fabrik Aktiengesellschaft, Ludwigshafen / Rhein Verfahren zur Herstellung von 13-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-3,7,ll-trimethyltridecahexaen - (2,4,6,8,10,12) - säureil) bzw. deren Estern
DE923252C (de) * 1944-09-23 1955-02-07 Schering Ag Verfahren zur Herstellung einer Polyencarbonsaeure der Formel CHO
AT207831B (de) * 1957-11-27 1960-02-25 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Polyencarbonsäureestern und deren Verseifungsprodukten
AT222103B (de) * 1958-08-07 1962-07-10 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-trans-β-Jonylidenessigsäure
CH529742A (de) * 1970-02-02 1972-10-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Säureamiden
AT340903B (de) * 1974-03-29 1978-01-10 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von neuen polyenverbindungen
DE2456959A1 (de) * 1974-12-03 1976-06-16 Basf Ag 4-(e)- und 4-(z)-7-methyl-9-(2,6,6trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-nona-2,4,6,8tetraencarbonsaeure, ihre derivate und diese enthaltende zubereitungen
CH624373A5 (en) * 1975-11-14 1981-07-31 Hoffmann La Roche Process for the preparation of polyene compounds
CA1111441A (en) * 1976-12-20 1981-10-27 Werner Bollag Polyene compounds
LU77254A1 (da) * 1977-05-04 1979-01-18
US4169103A (en) * 1978-04-12 1979-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Nonatetraenoic acid derivatives
DE2843884A1 (de) * 1978-10-07 1980-04-24 Basf Ag Mittel, enthaltend 2-(retinyliden)- malonsaeurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
SE8303539D0 (sv) 1983-06-20
DK287083A (da) 1983-12-25
SE8303539L (sv) 1983-12-25
AU1620183A (en) 1984-01-05
IT8321721A0 (it) 1983-06-21
AT392780B (de) 1991-06-10
LU84870A1 (de) 1985-03-29
GB2122200A (en) 1984-01-11
SE454984B (sv) 1988-06-13
NZ204628A (en) 1985-07-31
GB2122200B (en) 1986-05-08
FR2529201B1 (fr) 1988-08-19
GB2156351B (en) 1986-05-14
PH20070A (en) 1986-09-18
ZA834473B (en) 1984-03-28
NL8302136A (nl) 1984-01-16
AU560027B2 (en) 1987-03-26
GB8510717D0 (en) 1985-06-05
JPS5910547A (ja) 1984-01-20
GB8317129D0 (en) 1983-07-27
IE831471L (en) 1983-12-24
IT1212753B (it) 1989-11-30
IL69028A0 (en) 1983-10-31
ATA230583A (de) 1990-11-15
DK287083D0 (da) 1983-06-21
DK159392C (da) 1991-03-04
GB2156351A (en) 1985-10-09
IE55285B1 (en) 1990-08-01
DE3321662C2 (da) 1992-11-26
JPH0441134B2 (da) 1992-07-07
FR2529201A1 (fr) 1983-12-30
DE3321662A1 (de) 1983-12-29
CH651007A5 (de) 1985-08-30
BE897118A (fr) 1983-12-23
CA1276032C (en) 1990-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4539154A (en) Polyene compounds
JP4052668B2 (ja) レチノイド様生物学的活性を有する２，４−ペンタジエン酸誘導体
FI88025B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vinylfenolderivat
DK155730B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser
DK159967B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
JPH0672122B2 (ja) ナフトキノン化合物
JPH0255430B2 (da)
CA2107150C (fr) Nouveaux derives chromeniques a chaine laterale trienique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DK162600B (da) Oe4-(2-hydroxycyklohexylmethyl)phenylaaalkansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse
NO880910L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av chromonderivater.
US6720423B2 (en) Dihydrobenzofuran and dihydrobenzothiophene 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
WO2001070662A2 (en) 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid x (rxr) receptors
DK159392B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser
EP0009539A1 (en) Fluorinated polyenes, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1060039A (fr) Derives des acides 3-benzoyl-phenylalcanoiques et-alcenoiques
DK155933B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser
DK158946B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af furylsubstituerede polyener
JPH01305078A (ja) 新規なヘテロアロチノイド誘導体
US4511566A (en) 2-N-Cycloalkylmethyl 3-oxo 5,6-diaryl-as-triazines
Chan et al. Fluorinated retinoic acids and their analogs. 2. Synthesis and biological activity of aromatic 4-fluoro analogs
FR2595359A1 (fr) Nouveaux derives du benzo(4, 5)cyclohepta(1,2-b)thiophene, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
NO170800B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, fluorerte arachidonsyrederivater
JPS6026387B2 (ja) シンナミルモラノリン誘導体
BE884145R (fr) Composes indoliques nouveaux
US3960974A (en) 4-Halo-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octane

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed