DK158946B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af furylsubstituerede polyener - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af furylsubstituerede polyener Download PDFInfo
- Publication number
- DK158946B DK158946B DK352879A DK352879A DK158946B DK 158946 B DK158946 B DK 158946B DK 352879 A DK352879 A DK 352879A DK 352879 A DK352879 A DK 352879A DK 158946 B DK158946 B DK 158946B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dimethyl
- furyl
- compound
- formula
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 polyene compounds Chemical class 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- FDENVUZGPDBWPO-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethylfuran-3-yl)methanol Chemical compound CC1=COC(C)=C1CO FDENVUZGPDBWPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- ACJYRDDZYTWPKG-UHFFFAOYSA-M (8-ethoxy-2,6-dimethyl-8-oxoocta-2,4,6-trienyl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(C)=CC=CC(C)=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 ACJYRDDZYTWPKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- RJSJMUGKYFAZBW-OUBJIBONSA-N ethyl (2e,4e,6e,8e)-3,7-dimethyl-9-(2,4,5-trimethylfuran-3-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)OC(C)=C1C RJSJMUGKYFAZBW-OUBJIBONSA-N 0.000 description 3
- PVLRSLAOTDETDY-AQFIFDHZSA-N ethyl (2e,4e,6e,8e)-9-(2,4-dimethylfuran-3-yl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=1C(C)=COC=1C PVLRSLAOTDETDY-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 3
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- NWLVAOXEQMZLCS-UHFFFAOYSA-M triphenyl-[(2,4,5-trimethylfuran-3-yl)methyl]phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CC1=C(C)OC(C)=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NWLVAOXEQMZLCS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USVHFQLJOIJCDI-UHFFFAOYSA-M (2,4-dimethylfuran-3-yl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CC1=COC(C)=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 USVHFQLJOIJCDI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQJWBUBKCGSNMT-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trimethylfuran-3-carbaldehyde Chemical compound CC=1OC(C)=C(C=O)C=1C VQJWBUBKCGSNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGSAYHDYMMHZQE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylfuran-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=COC(C)=C1C=O MGSAYHDYMMHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- UKPBLUSMWYHMCH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dimethylfuran-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C(C)=COC=1C UKPBLUSMWYHMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VCFXVSJIZOTHQU-UHFFFAOYSA-N ethyl nona-2,4,6,8-tetraenoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC=CC=CC=C VCFXVSJIZOTHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 201000006122 hypervitaminosis A Diseases 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- CVIXDYLTTZODHI-AWLPPDDPSA-N (2e,4e,6e,8e)-9-(2,4-dimethylfuran-3-yl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=1C(C)=COC=1C CVIXDYLTTZODHI-AWLPPDDPSA-N 0.000 description 1
- RUIANEOCSGAXBW-VDWGHMIBSA-N (2r)-n,2,7,8-tetramethyl-2-[(4r,8r)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-amine Chemical compound C1C[C@@](C)(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)OC2=C1C=C(NC)C(C)=C2C RUIANEOCSGAXBW-VDWGHMIBSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010014982 Epidermal and dermal conditions Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020915 Hypervitaminosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SAOXOQSSGYAUMP-DDUXJWAXSA-N ethyl (2e,4e,6e)-3,7-dimethyl-8-oxoocta-2,4,6-trienoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)C=O SAOXOQSSGYAUMP-DDUXJWAXSA-N 0.000 description 1
- NRNCYKJWCUYOBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4,5-trimethylfuran-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)OC(C)=C1C NRNCYKJWCUYOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910012375 magnesium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOELDPGHQCLSSS-LIKRERSKSA-M potassium;(2e,4e,6e,8e)-3,7-dimethyl-9-(2,4,5-trimethylfuran-3-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)OC(C)=C1C SOELDPGHQCLSSS-LIKRERSKSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- SSWYIGDITVKTRQ-XEPUEAJZSA-M sodium;(2e,4e,6e,8e)-9-(2,4-dimethylfuran-3-yl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=1C(C)=COC=1C SSWYIGDITVKTRQ-XEPUEAJZSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
DK 158946 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af furylsubstituerede polyenforbindelser, som er nyttige som lægemidler.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede polyenforbin-5 delser har den almene formel I
Ke=C H—C(C H3)=CH-c H=C H—C( C H3)=CH—R
R1 i hvor R·*· og R.2 hver betegner lavere alkyl; betegner hydrogen eller lavere alkyl; og R betegner 10 -C00R4 hvor R4 betegner hydrogen eller lavere alkyl; og farmaceutisk tolerable salte deraf.
I US-A-4 061 656 beskrives thienyl-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-derivater med antitumorvirkning. Furanderivaterne fremstillet ved 15 fremgangsmåden ifølge opfindelsen er virksomme ved mindre dosis end det er tilfældet for de tilsvarende eller nærliggende thiophenderiva-ter, og samtidig er denne større aktivitet ikke forbundet med en forøgelse af uønsket Vitamin A-hypervitaminose-virkning, jfr. nedenstående sammenligningsforsøg.
20 Fra Chemical Abstracts 84: 173605p kendes forbindelse [55079-85-1], hvor furanringen bærer polyensidekæden i 2-stilling og ikke bærer yderligere substituenter. Furanderivaterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen adskiller sig markant herfra i strukturel henseende ved, at polyensidekæden bæres i 3-stillingen, og at furan-25 ringen bærer yderligere mindst to lavere alkyl-substituenter.
DK 158946 B
2 I nærværende beskrivelse betegner udtrykket "lavere alkyl" alkyl-grupper med 1-7 carbonatomer såsom methyl, ethyl, n-propyl og isopropyl.
"Farmaceutisk tolerable salte" betegner et hvilket som helst sædvan-5 ligt farmaceutisk tolerabelt salt. Blandt de foretrukne salte er alkalimetal-, jordalkalimetal- (f.eks. natrium-, kalium- og calcium-) og substituerede eller usubstituerede ammoniumsalte.
Såfremt intet andet er angivet, omfatter alle formlerne både cis/-trans-blandinger og de tilsvarende cis- og trans-forbindelser.
10 Der foretrækkes all-trans-forbindelser med formlen I.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelser med formlen I er ejendommelig ved, at
en forbindelse med den almene formel II
B—C (C H3) =C H-C H=ZC H—C (C H3 )=C H—C 00 R10 / / 15
omsættes med en forbindelse med den almene formel III
R\ A
JX,·
>(r H
io o 1.0 hvor R , Rz og RJ har den ovenfor anførte betydning, R betegner 20 lavere alkyl, og det ene af symbolerne A og B betegner formyl, og det andet betegner CH2-P+[Y]3 Z , hvor Y betegner aryl, og Z betegner anionen af en uorganisk eller organisk syre; og om ønsket omdannes en carboxylsyreestergruppe R til carboxy eller et salt deraf.
DK 158946 B
3
Reaktionen i fremgangsmåden foretages ved sædvanlige procedurer og betingelser for Wittig-reaktioner. Forbindelserne II og III omsættes i nærværelse af et uorganisk eller organisk syrebindende middel. Hvis der anvendes en forbindelse med formlen II, hvor B er formyl, om-5 fatter typiske syrebindende midler alkyllithium (f.eks. n-butylli-thium og methyllithium), aryllithium (f.eks. phenyllithium) og alka-limetalhydroxider og -alkoholater (f.eks. natriumhydroxid og kalium-alkoholat). Selv om det ikke er nødvendigt, kan reaktionen foretages i et inert opløsningsmiddel såsom diethylether eller tetrahydrofuran 10 eller et aliphatisk eller aromatisk carbonhydrid såsom hexan, benzen eller toluen. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, men reaktionen foretages normalt mellem ca. 0 og ca. 35°C. Reaktionen foretages fortrinsvis ved stuetemperatur. Hvis der anvendes en forbindelse med formlen III, hvor A er formyl, er typiske syrebindende midler alkali-15 metalhydrider, -hydroxider og -alkoholater (f.eks. natriumhydrid, natriumhydroxid og kaliumalkoholat) og jordalkalimetalhydrider, -hydroxider og -alkoholater (f.eks. magnesiumhydrid, calciumhydroxid og magnesiumalkoholat). Lavtkogende oxiraner såsom xylenoxid kan også anvendes. Selv om det ikke er nødvendigt, kan reaktionen udføres i et 20 inert opløsningsmiddel såsom diethylether, tetrahydrofuran eller aliphatiske eller aromatiske carbonhydrider såsom methan, hexan, benzen eller toluen. Reaktions temperaturen er ikke kritisk, men ligger mellem ca. -20 og ca. +35°C. Reaktionen foretages fortrinsvis ved ca. 0°C.
25 Carboxylsyreestere med formlen I kan omdannes til de tilsvarende syrer ved basisk hydrolyse. Der kan anvendes en hvilken som helst sædvanlig metode til hydrolyse af en ester til en syre. En typisk metode omfatter omsætning af esteren i et alkalimetal- eller jordal-kalimetalhydroxid såsom kaliumhydroxid og en vandig alkohol såsom 30 methanol eller propanol. Temperaturen er ikke kritisk, men kan ligge mellem ca. 50 og ca. 100°C. Der foretrækkes en temperatur på ca.
80°G.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte udgangsmaterialer kan fremstilles som vist i reaktionsskema I og II, i hvilke symbolet 4
DK 158946 B
R^ betegner lavere alkyl, og de øvrige symboler har den ovenfor anførte betydning.
Udgangsmaterialet med formlen III fremstilles ifølge nedenstående reaktionsskemaer.
5 Reaktionsskema I
0 f? + RlA^COOR9 1 2 'i R2 COOR9 9 COOR® "_ r:j~( 4 3 Θ r η Θ OH P Y 2 \J — "W 3
5 III A
5
DK 158946 B
Reaktionsskema II
R2^YR3 . + o 6 2 K)OR9 R2 COOR9 \ " J~L· R1 R3<^\) 8 7
r3 CHO
J~\ 111 c r2'^S\q/Vn^r1 ør i Θ
OH ° P Y Z
I 3 R2 I r2 \ λκ' — )tk r3-^\0/^r'1 r3-"^\0/^r1
9 II! B
6
DK 158946 B
Ifølge reaktionsskema I omsættes chlorketonen 1 med en /?-ketoester 2 via en alkyleringsreaktion til dannelse af en forbindelse 3. En egnet metode omfatter omsætning af forbindelserne i og 2 med saltsyre eller brombrintesyre. Selv om temperaturen ikke er kritisk, foretages 5 reaktionen almindeligvis mellem ca. -10 og ca. +23°C, fortrinsvis ved ca. 0°G.
Forbindelse 3 omdannes derefter via intern alkylering til forbindelse 4. Til denne omdannelse kan anvendes en hvilken som helst uorganisk base (f.eks. alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid eller -carbo-10 nat) eller organisk base (f.eks. tertiære aminer såsom triethylamin og pyridin). Reaktionen foretages i et hvilket som helst inert organisk opløsningsmiddel eller i nærværelse af en overskydende mængde organisk base. Selv om temperaturen ikke er kritisk, ligger temperaturen til omdannelse af forbindelse 3 til forbindelse 4 generelt i 15 området mellem ca. 0 og ca. 100°C. Der foretrækkes stuetemperatur.
Forbindelse 4 reduceres til forbindelse ved en hvilken som helst sædvanlig metode til reduktion af en ester til en alkohol. En anvendelig metode består i behandling af forbindelse 4 med diisobutylalu-miniumhydrid eller 1 i thiumaluminiumhy dr i d. Med denne metode er tem-20 peraturen ikke kritisk og kan ligge mellem ca. -20 og ca.+30°C.
Temperaturen holdes fortrinsvis ved ca. 0eC.
Forbindelse 5 omdannes via en Wittig-reaktion til forbindelse III-A. Omdannelsen udføres ved sædvanlige procedurer og betingelser for Wittig-reaktioner. F.eks. kan forbindelse 5 omsættes i nærværelse af 25 et triarylphosphin-hydrohalogenid eller triarylphosphin-hydrosulfat såsom triphenylphosphin-hydrobromid eller triphenylphosphin-hydro-sulfat. Selv om temperaturen ikke er kritisk, foretages reaktionen sædvanligvis mellem ca. -10 og ca +40°C. Der foretrækkes stuetemperatur .
30 Aryl angivet ved symbolet Y omfatter alle arylgrupper og fortrinsvis enkeltkemede substituerede og usubstituerede arylgrupper såsom . phenyl, lavere alkylphenyl og lavere alkoxyphenyl (f.eks. tolyl, xylyl, mesityl og p-methoxyphenyl). De uorganiske syreanioner angivet
DK 158946 B
7 ved symbolet Z omfatter f.eks. chlorid-, bromid-, iodid- og hydrosul-fationer. En foretrukken organisk syreanion A er tosyloxyionen.
Ifølge reaktionsskema II omsættes en halogenketon 6 med en /9-ketoe-ster 2 via alkylering til dannelse af forbindelse 7. Typiske alky-5 leringsmetoder omfatter omsætning af forbindelse 6 og forbindelse 2 i nærværelse af et alkalimetal- eller jordalkalimetalalkoxid (f.eks. kaliummethoxid eller natriumethoxid). Reaktionen forløber i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. en organisk alkohol såsom methanol, ethanol og isopropanol. Selv om temperaturen ikke er kritisk, for-10 løber reaktionen sædvanligvis ved en temperatur mellem omtrentlig stuetemperatur og reaktionsblandingens tilbagesvalings tempera tur. Der foretrækkes stuetemperatur.
Forbindelse 7 omdannes via cyclisering til forbindelse 8. Reaktionen kan finde sted i nærværelse af en hvilken som helst stærk organisk 15 syre (f.eks. paratoluensulfonsyre eller trifluoreddikesyre) eller uorganisk syre (f.eks. saltsyre, svovlsyre eller perchlorsyre).
Reaktionen foretages fortrinsvis under vandige betingelser. Selv om reaktionstemperaturen ikke er kritisk, ligger den almindeligvis mellem omtrentlig stuetemperatur og ca. 110°C. Reaktionen finder 20 fortrinsvis sted ved ca. 100°C.
Forbindelse 8 omdannes til forbindelse 9 ved en hvilken som helst sædvanlig metode til reduktion af en ester til en alkohol. En egnet metode omfatter omsætning af forbindelse 8 i nærværelse af diisobu-ty1aluminiumhydrid eller lithiumaluminiumhydrid. Reaktionstempera-25 turen er ikke kritisk, men reaktionen foretages sædvanligvis mellem ca. -20 og ca. +30°C. Der foretrækkes en temperatur på 0°C.
Forbindelse 9 kan derefter omdannes til forbindelse III-B via en Wittig-reaktion.
Omsætningen af forbindelse 9 til forbindelse III-B foretages på sæd-30 vanlig måde og under sædvanlige betingelser for Wittig-reaktioner. I Wittig-reaktionen omsættes forbindelse 9 i nærværelse af et syrebindende middel såsom .triarylphosphin-hydrohalogenid eller triarylphos- 8
DK 158946 B
phin-hydrosulfat som beskrevet ovenfor for omdannelse af forbindelse 5 til forbindelse III-A.
Forbindelse 9 kan også oxideres til forbindelse III-C ved en hvilken som helst sædvanlig metode til oxidation af en allylisk alkohol til 5 et aldehyd. En egnet metode omfatter behandling af forbindelse 9 med mangandioxid i carbonhydridopløsningsmidler eller halogenerede opløsningsmidler. Typiske opløsningsmidler er dichlormethan, chloroform, hexan og toluen. Temperaturen er ikke kritisk og kan ligge mellem ca.
-20 og ca. +30°G. Der foretrækkes stuetemperatur (ca. 23°C).
10 Alternativt kan forbindelse 8 omdannes direkte til forbindelse III-C ved selektiv reduktion. F.eks. behandles forbindelse 8 med 1-1,3 molækvivalenter diisobutylaluminiumhydrid i et inert organisk opløsningsmiddel til dannelse af forbindelse III-C. Egnede opløsningsmidler omfatter ethere (f.eks. diethylether og tetrahydrofuran) og 15 aromatiske carborihydrider (f.eks. benzen og toluen). Reduktionsreaktionen udføres ved en temperatur mellem ca. -100 og ca. -60°C. Der foretrækkes en temperatur på ca. -70“C.
Forbindelserne med formlen I kan optræde som en cis-trans-blanding, der kan adskilles på sædvanlig måde i de tilsvarende cis- og trans--20 komponenter eller isomeriseres på kendt måde til all-trans-forbindelserne. En hvilken som helst sædvanlig metode til dobbeltbindingsiso-merisering kan anvendes til dannelse af all-trans-forbindelsen.
F.eks. kan en cis/trans-blanding af forbindelse I behandles med katalytiske mængder iod i et organisk opløsningsmiddel såsom benzen 25 eller toluen til dannelse af det ønskede all-trans-produkt. Selv om temperaturen ikke er kritisk, foretages isomeriseringen normalt mellem ca. 10 og ca. 60°C. De foretrukne temperaturer ligger mellem ca. 25 og ca. 35eC.
Forbindelserne med formlen I er farmakodynamisk værdifulde. De er 30 virksomme ved at få væksten af tumorer såsom papilloma til at gå tilbage samt til at få væksten af chondrosarcoma til at gå tilbage.
Forbindelserne med formel I er endvidere nyttige som medikamenter til topisk og systemisk terapi af acne, psoriasis og andre beslægtede
DK 158946 B
9 dermatologiske lidelser, der er karakteristiske ved en forøget eller patologisk ændret forhorning, samt til inflammatoriske og allergiske dermatologiske lidelser. De kan også anvendes til at behandle lidelser, som er karakteristiske ved inflammatoriske eller degenerative 5 ændringer i slimhinderne. De omhandlede forbindelser udmærker sig ved kun at være lidt toxiske.
Til undersøgelse af de farmakodynamiske egenskaber blev de omhandlede forbindelser underkastet hudpapillomatests som beskrevet af W. Bollag i Eksperimentia, Vol. 27 (1971) fra side 90 og fremefter og hyper-10 vitaminosis-A-dosiseksperimenter som forklaret af W. Bollag i
Europ. J. Cancer, Vol. 10 (1974) side 731-737. I nedenstående tabel er angivet de resultater, der er opnået med nogle af de omhandlede forbindelser i disse tests.
Tabel I
15 Papilloma-effekt
Hypervitaminose Dosis Effekt
Forbindelse Dosis mg/kg/dag mg/kg/dag ± regression (E,E,E,E)-3,7-dime-20 thyl-9-[(2,4-dime- thyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonatetraensyre-ethyl- ester >400 80 -29 (E,E,E,E)-3,7-dime-25 thyl-9-[(2,4,5-trime-thyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonatetraensyre-ethyl- ester 200 40 -63 (E,E,E,E)-3,7-dime-30 thyl-9-[(2,4,5-trime-thyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonatetraensyre-kaliumsalt 50 20 -17 (Ε,Ε,Ε,Ε)-3,7-dime-35 thyl-9-[(2,4-dime- thyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonatetraensyre-kaliumsalt 200 80 -14 (E,E,E,E)-3,7-dime-40 thyl-9-[(2,4-dime- thyl)-3-furyl]-2,4,6,8- nona te traensyre 100 40 -44 10
DK 158946 B
Forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er blevet sammenlignet med de nærmest liggende, fra US-A-4 061 656 kendte forbindelser ved en test med formålet at påvise forbindelser med in vivo aktivitet mod et transplanterbart chondrosarcoma.
5 Adskillige små stykker chondrosarcoma implanteres subcutant i den højre lyskeregion hos 40-50 g rotte ved hjælp af en trokar. Efter 30-40 dage dannes tilfældige grupper på 8 dyr, og behandling påbegyndes ad intraperitoneal (i.p.) eller oral (p.o.) vej dagligt 5 gange per uge eller via iblanding i kost. Behandlingen fortsættes i 4 10 uger, hvorefter dyrene aflives, og deres tumorer udskæres og vejes.
Tumorer måles ved hjælp af skydelære ved starten og slutningen af behandlingsperioden, og volumenændringen deraf noteres. Dyrene vejes ved starten og slutningen af behandlingsperioden, og ændringen i legemsvægt noteres. Vægten af hver udskåren noteres.
15 Inhiberingen af tumorvækst beregnes som C - T
_ x 100%
C
hvor C og T er de gennemsnitlige tumorvægte for henholdsvis kontrol-20 dyr og behandlede dyr.
Resultaterne udtrykkes som % inhibering af tumorvækst. Resultaterne er vist i nedenstående tabel A.
11 DK 158946 E
Q) tn
O
r+ tP S (ti tti « B> g £< 2 <D |jn O O o o o ga 2 § 8 2 2 £< Λ Λ α Ο Ή ω tn 0) (ti Μ g «Τ' nu Ο νΟ «Ο «Ο «Ο * tf σ\ η SON (Ο -3- —« —< Η >Λ Μ σ\ ΟΝ σ' σ' tf ΝΟ Μ ΟΝ CM «Λ tv Ν tf S ΟΝ (ti ο\0 tn ο Μ & Ό tn (0 S ή nti 0 tn \ 1 o & U T) X! ^ «Μ «Λ «Ο O O O Λ in O O !Λ<ΛΟ o o o o
U1 », #> -Η (N "tf· H -4 (N «> — —I (N -S· OO
g —I <N cm CM
< ti S ^ _ £
g i S ω J. cT
8" \ 8 I \ 3 3 3-^ "( η π ) < s 3 j } j j ) (, Η K ri ri ri
. Η Η Η Η H
tn
H VO
J) LD VO
Ό m NO ID
£ Q> NX) cm -vT 'ί γοφ •do' i—)
X) H · · · · CD · H
£ ,©- tn tn tn tno to nx> P m ,¾ ,¾ ,¾ M j2 o
fø-Η 1¾ Η Θ W "tf* W
I 'tf'
<«C JL
I <3
to I
P W
P
12
DK 158946 B
Af resultaterne ses, at furanderivaterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse ved behandling af transplanterede chondrosarcoma er virksomme ved en lavere dosering end det er tilfældet for tilsvarende eller strukturelt nærliggende thiophen-5 derivater, der er kendt fra US-A-4 061 656, idet det bemærkes, at den forøgede aktivitet af de omhandlede forbindelser ikke er forbundet med en forøgelse af uønsket Vitamin A-hypervitaminose-virkning.
Forbindelserne.med formlen I kan anvendes som medikamenter i form af farmaceutiske præparater. Der kan anvendes mindst én af de omhandlede 10 forbindelser sammen med et forligeligt bærestof til dannelse af de farmaceutiske præparater.
F.eks. kan farmaceutiske præparater til systemisk administration fremstilles ved at sætte en polyenforbindelse med formlen I som aktiv bestanddel til et farmaceutisk tolerabelt, ikke-toxisk, inert, fast 15 eller flydende bærestof, der sædvanligvis anvendes i sådanne præparater. De farmaceutiske præparater kan administreres enteralt, paren-teralt eller topisk. Egnede præparater til enteral administration er f.eks. tabletter, kapsler, dragéer, sirupper, suspensioner, opløsninger og suppositorier. Egnede farmaceutiske præparater til paren-20 teral administration er infusionsopløsninger.
Den dosis, i hvilken forbindelserne administreres, kan varieres alt e afhængig af administrationsmåden og -vejen og af patientens behov.
F.eks. kan forbindelserne administreres i mængder på mellem 0,5 og 100 mg/dag i én eller flere doser.
25 Foruden de aktive forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan de farmaceutiske præparater indeholde farmaceutisk tolerable inerte eller farmakodynamisk virksomme additiver. F.eks. kan tabletter eller granuler indeholde en række farmaceutisk tolerable bindemidler, fyldstoffer, bærestoffer eller fortyndingsmidler.
30 Flydende præparater kan f.eks. have form af sterile med vand blandbare opløsninger. Kapsler kan indeholde et farmaceutisk tolerabelt fyldstof eller fortykkelsesmiddel. Ydermere kan der til de farmaceutiske præparater også sættes farmaceutisk tolerable aromaforbedrende additiver og farmaceutisk tolerable stoffer, der almindeligvis an-
DK 158946B
13 vendes som konserveringsmidler, stabilisatorer, fugtighedsbevarende midler eller emulgatorer, salte til ændring af det osmotiske tryk, puffere og andre farmaceutisk tolerable additiver. ‘
De ovenfor nævnte farmaceutisk tolerable bærestoffer og fortyndings-5 midler er velkendte i den farmaceutiske praksis og kan være af organisk eller uorganisk natur, f.eks. vand, gelatine, lactose, magnesiums tear at, talkum, gummi arabicum og polyalkylenglycoler. Det er naturligvis en forudsætning, at alle de til fremstilling af de farmaceutiske præparater anvendte adjuvanser er ikke-toxiske og farma-10 ceutisk tolerable.
Til topisk administration tildannes de omhandlede forbindelser hensigtsmæssigt som salver, tinkturer, cremer, opløsninger, lotioner, spray-midler og suspensioner. Salver, cremer og opløsninger er foretrukne. Disse farmaceutiske præparater til topisk administration kan 15 fremstilles ved at blande en af de omhandlede forbindelser som aktiv bestanddel med farmaceutisk tolerable, ikke-toxiske, inerte, faste eller flydende bærestoffer, der sædvanligvis anvendes i sådanne præparater, og som er egnede til topisk administration.
Sædvanlige farmaceutisk tolerable antioxidanter (f.eks. tocopherol, 20 N-methyl-α-tocopheramin, butyleret hydroxyanisol og butyleret hy-droxytoluen) kan også inkorporeres i de farmaceutiske præparater indeholdende polyenforbindelsen fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående 25 eksempler, i hvilke "ether", hvis intet andet er anført, betyder "diethylether": EKSEMPEL 1 (2,4-Dimethyl - 3-furyl)methyl-triphenylphosphoniumbromid.
42,8 g 2,4-dimethyl-3-ethoxycarbonylfuran fremstillet som beskrevet i 30 J. Amer. Chem. Soc., V. 73, 356 (1951) opløses i 100 ml ether og 14
DK 158946 B
sættes langsomt til en til 0°C afkølet opslæmning af 10 g lithium-aluminiumhydrid i 200 ml ether, hvorefter blandingen omrøres ved s tue temp er atur i 18 timer. Derefter afkøles blandingen i et isbad, og reaktionen standses med 60 ml af en mættet opløsning af natriumsulfat 5 efterfulgt af tilsætning af fast magnesiumsulfat. De faste stoffer frafiltreres og vaskes grundigt med yderligere ether, og den samlede etherekstrakt inddampes, hvorved der fås 2,4-dimethyl-3-hydroxymet-hylfuran. Ved destillation fås 21,1 g rent 2,4-dimethyl-3-hydroxymet-hylfuran, kogepunkt 63 - 65°C/2 mm Hg. En opløsning af 11 g 2,4-10 dimethyl-3-hydroxymethylfuran i 25 ml dichlormethan sættes til en afkølet opslæmning af 34 g triphenylphosphin-hydrobromid i dichlormethan til dannelse af en klar opløsning. Efter henstand i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur afdestilleres størstedelen af opløsningsmidlet, og remanensen krystalliseres af en blanding af methanol 15 og ethylacetat i volumenforholdet 1:4, hvorved der fås 27,2 g af et lysebrunt fast stof bestående af (2,4-dimethyl-3-furyl)methyl-tri-phenylphosphoniumbromid, smeltepunkt 248 - 249“C.
EKSEMPEL 2' ' (Ε,Ε,Ε,Ε)-3,7-Dimethyl-9-[(2,4-dimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonate-20 traensyre-ethylester.
En suspension af 21,3 g (2,4-dimethyl-3-furyl)methyl-triphenylphos-phoniumbromid i 200 ml tetrahydrofuran afkøles til -20° C og behandles med 33,5 ml 1,6M opløsning af n-butyllithium i hexan og omrøres derefter i yderligere 15 minutter ved -20°C. Til denne opløsning 25 sættes 9,1 g (E,E,E)-3-methyl-7-formyl-2,4,6-octatriensyre-ethylester opløst i 50 ml tetrahydrofuran, og reaktionsblandingen omrøres derefter i yderligere 30 minutter ved -20*0r
Der tilsættes ether, og blandingen vaskes med en mættet saltopløsning og inddampes, hvorved der fås 28,2 g af en blanding af triphenylphos-30 phinoxid og (Ε,Ε,Ε,Ε)-3,7-dimethyl-9-[(2,4-dimethyl)-3-furyl]- 2,4,6,8-nonatetraensyre-ethylester. Dette råmateriale ekstraheres 5 gange med hver gang 100 ml hexan, og hexanekstrakterne inddampes til tørhed. Remanensen (16,4 g) opløses i en hexan-ethylacetat-blanding
DK 158946 B
15 (i volumenfo rhoIdet 4:1) og filtreres gennem en 200 g silicagelkolon-ne. Ved eluering med 700 ml af samme opløsningsmiddelsystem fås 13,5 g af retinoidfraktionen. Ved krystallisation af hexan fås 7,93 g ren (E,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-[(2,4-dimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonatetra-5 ensyre-ethylester, smeltepunkt 98 - 101°C.
EKSEMPEL 3 (2,4,5-Trimethyl-3-furyl)methyl-triphenylphosphoniumbromid.
40 g 2,4,5-trimethyl-3-ethoxycarbonylfuran fremstillet som beskrevet i Helv. Chim. Acta., V. 15, 1112 (1932) opløses i 200 ml ether og 10 sættes til en afkølet opslæmning af 10 g lithiumaluminiumhydrid i 200 ml ether. Efter omrøring i yderligere 16 timer ved stuetemperatur tilsættes en mættet vandig opløsning af natriumsulfat efterfulgt af 50 g magnesiumsulfat. De faste stoffer frafiltreres, og opløsningmidlerne inddampes, hvorved der fås 31 g rå alkohol, 2,4,5-trimethyl-3-15 hydroxymethyl fur an. En opløsning af 4,2 g af denne alkohol i 10 ml dichlormethan sættes til en afkølet opslæmning af 10 g triphenyl-phosphin-hydrobromid i 40 ml dichlormethan og lades henstå ved stuetemperatur i 15 minutter. Der tilsættes ether, og de dannede faste stoffer krystalliseres af en blanding af methanol og ethylacetat i 20 volumenforholdet 1:5, hvorved der fås 10,2 g rent (2,4,5-trimethyl-3-furyl)methyl-triphenylphosphoniumbromid, smeltepunkt 223 - 224°C.
EKSEMPEL 4 (E,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-[(2,4,5-trimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nona-tetraensyre-ethylester.
25 En opslæmning af 8,2 g (2,4,5-trime thyl-3-furyl) me thyl-triphenylphosphoniumbromid i 50 ml tetrahydrofuran afkøles til -20°C og behandles med 11 ml 1,6M n-butyllithium i hexan og omrøres i yderligere 15 minutter ved -20°C. Der tilsættes derefter en opløsning af 3,1 g (E,E,E)-3-methyl-7-formyl-2,4,6-octatriensyre-ethylester i 10 ml
DK 158946 B
16 tetrahydrofuran, og den resulterende blanding omrores i yderligere 10 minutter ved -10°C.
400 ml hexan tilsættes, og de faste stoffer frafiltreres. Opløsningsmidlerne inddampes til tørhed, hvorved der fås 5,8 g råt retinoid.
5 Ved chromatografi af dette stof på 500 g silicagel vinder anvendelse af en blanding af ethylacetat og hexan i volumenforholdet 2:3 efterfulgt af 2 ganges krystallisation af hexan fås 2,2 g (Ε,Ε,Ε,Ε)-3,7-dimethyl-9-[(2,4,5-trime thyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonatetraensyre-ethyl -ester, smeltepunkt 89 - 91°C.
10 EKSEMPEL 5 (Ε,Ε,Ε,Ε)- 3,7-Dimethyl-9- [(2,4,5-trimethyl)-3-furyl] -2,4,6,8-nona-tetraensyre.
2,8 g (Ε,Ε,Ε,Ε)-3,7-dimethyl-9-[(2,4,5-trimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonatetraensyre-ethylester opløses i 50 ml ethanol, behandles med 1,6 15 g kaliumhydroxid i 5 ml vand og opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 30 minutter. Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes vand og derefter eddikesyre (indtil sur reaktion), og de faste stoffer frafiltreres. Ved krystallisation af ethylacetat fås 1,5 g ren (Ε,Ε,E,E)-3,7-dimethyl-9-[(2,4,5-trimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nona-20 tetraensyre, smeltepunkt 213 - 214°C.
EKSEMPEL 6 (Ε,Ε,Ε,Ε)-3,7-Dimethyl-9-[(2,4-dimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nontetra-ensyre.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 5 fremstilles (Ε,Ε,Ε,Ε)-25 3,7-dimethyl-9-[(2,4-dimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonatetraensyre, smeltepunkt 201 - 203°C, ud fra (E,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-[(2,4-dimet-hyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonatetraensyre-ethylester og krystalliseres af en me thano 1 - ethylacetat -blanding.
EKSEMPEL 7
DK 158946 B
17 (Ε,Ε,Ε,Ε)-3,7-Dimethyl-9- [(2,4-dimethyl)-3-furyl] -2,4,6,8-nonatetra-ensyre-kaliumsalt og (E,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-[(2,4-dimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonatetraensyre-natriumsalt.
5 16 g (E,E,E,E)-3J7-dimethyl-9-[(2>4-dimethyl)-3-furyl]-2,4>6,8“nona- tetraensyre-ethylester opløses i 100 ml methanol indeholdende 10 g kaliumhydroxid og 20 ml vand, og den resulterende blanding opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 1 time. Ved afkøling udkrystalliserer kaliumsalt. Dette salt frafiltreres, vaskes med methanol og 10 krystalliseres af isopropanol-vand, hvorved der fås rent (Ε,Ε,Ε,Ε)- 3.7- dime thyl - 9 - [ ( 2,4 - dimethyl )-3- furyl ] - 2,4,6,8 -nonate traensyre -kaliumsalt, smeltepunkt 265 - 270°C (sønderdeling).
1,5 g (E,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-[(2,4-dimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nona-tetraensyre-chlorid opløses i en methanolopløsning indeholdende 0,3 g 15 natriumethoxid, og den resulterende blanding inddampes til tørhed, hvorved der fås (Ε,Ε,Ε,Ε)-3,7-dimethyl-9-[(2,4-dimethyl)-3-furyl] -2,4,6,8-nonatetraensyre-natriumsalt, smeltepunkt 280°C under sønderdeling, i form af et amorft fast stof.
EKSEMPEL 8 20 (Ε,Ε,Ε,Ε)-3,7-Dimethyl-9-[(2,4,5-trimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nona te traensyre-kaliumsalt og (Ε,Ε,Ε,Ε)-3,7-dimethyl-9-[(2,4,5-trime-thyl)-3 -furyl]-2,4,6,8-nonatetraensyre-natriumsalt.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 7 dannes (E,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-[(2,4,5-trimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonatetraensyre-ka-25 liumsalt, smeltepunkt 200 - 250°C under sønderdeling, og (Ε,Ε,Ε,Ε)- 3.7- dimethyl-9-[(2,4,5-trimethy1)-3-furyl]-2,4,6,8 -nonatetraensyre-natriumsalt, smeltepunkt 210 - 260°C under sønderdeling, ud fra (E,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-[(2,4,5-trimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonate traensyre -ethyles ter.
18
DK 158946 B
EKSEMPEL 9 2.4- Dime thyl - 3 -hydroxymethylfuran.
En opløsning af 1 mol 2,4-dimethyl-3-ethoxycarbonylfuran i 2 liter tetrahydrofuran afkøles til -70°C og behandles forsigtigt i løbet af 5 30 minutter med en opløsning af 1,1 molækvivalent diisobutylalumi- niumhydrid (25%'s opløsning i toluen) og omrøres derefter i yderligere 5 minutter ved denne temperatur efter endt tilsætning. 100 ml methanol sættes langsomt til opløsningen efterfulgt af en mættet vandig natriumsulfatopløsning. De faste stoffer frafiltreres. Opløs-10 ningsmidlerne fjernes i vakuum, og remanensen destilleres, hvorved der fås 2,4-dimethyl-3-hydroxymethylfuran, som viser den karakteristiske aldehyd-"downfieId"-proton i NMR-spektret ved 5 = 9,5 ppm.
EKSEMPEL 10 2.4- Dimethyl-3-formylfuran.
15 10 g 2,4-dimethyl-3-hydroxymethylfuran opløst i 100 ml dichlormethan sættes til en opslæmning af 100 g mangandioxid i yderligere 300 ml dichlormethan, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. De faste stoffer fraf iltreres og vaskes med mere opløsningsmiddel, og de samlede filtrater inddampes og destilleres, hvorved der fås 6 g 2,4-20 dimethyl-3-formylfuran.
På lignende måde omdannes 2,4,5-dimethyl-3-ethoxycarbonylfuran til 2,4,5-trimethyl-3-formylfuran.
(E,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-[(2,4-dimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonate- traensyre-ethylester.
DK 158946 B
19 EKSEMPEL 11 (7- (Ethoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-2,4,6-heptatrienyl)-triphenylphos-5 phoniumbromid omdannes til sit ylid med natriumhydrid i dimethoxy-ethan, og den resulterende blanding behandles derefter med 2,4-dimethyl- 3- formylfur an opløst i yderligere dimethoxyethan ved 0°C. Den resulterende blanding opvarmes til stuetemperatur (23°C) og omrøres i yderligere 1 time, hvorefter reaktionen standses med vand. Ved fjer-10 nelse af de organiske opløsningsmidler fås en blanding af triphe-nylphosphinoxidet samt (Ε,Ε,Ε,Ε)- og (E,E,E,Z)~3,7-dimethyl-9-(2,4-dimethyl-3-furyl)-2,4,6,8-nonatetraensyre-ethylester. Ved rensning ved "high performance liquid chromatography" fås den rene all-trans-isomer, (E,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-(2,4-dimethyl-3-furyl)-2,4,6,8-15 nonatetraensyre-ethylester.
EKSEMPEL 12 (Ε,Ε,Ε,Ε)-3,7-Dimethyl-9-[(2,4,5-trimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonatetraensyre -ethylester.
(7-(Ethoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-2,4,6-heptatrienyl)-triphenylphos-20 phoniumbromid og 2,4,5-trimethyl-3-formylfuran behandles med butyle-noxid (10 ml/g) og opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 3 timer. Ved fjernelse af opløsningmidlerne i vakuum og rensning af remanensen fås trans-isomeren, (E,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-[(2,4,5-trimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonatetraensyre-ethylester.
25 På lignende måde kan ylidet af (7-(ethoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-2,4,6-heptatrienyl)-triphenylphosphoniumbromid omsættes med 2,4-dimethyl-3-formylfuran til dannelse af (E,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-[(2,4-dimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonatetraensyre-ethylester.
(E,E,E,E)-3,7-D ime thyl -9-[(2,4,5-1r ime thyl)-3-fury1]-2,4,6,8-nona- tetraensyre-ethylester.
EKSEMPEL 13
DK 158946 B
20
Tabletformulering (direkte kompression).
5 mg/tablet
Bestanddele 0,5 5,0 10,0 25,0 1 (E,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-[(2,4,5-trimethyl)-3-fu- 10 ryl]-2,4,6,8-nonatetraen- syre-ethylester 0,5 5,0 10,0 25,0 2 Lactose 85,5 81,0 103,0 112,0 3 Avicel 30,0 30,0 45,0 60,0 4 Modificeret stivelse 7,5 7,5 10,0 15,0 15 5 Magnesiums tear at 1,5 1,5 2,0 2,5 I alt 125,0 125,0 170,0 215,0
Fremgangsmåde: 1. Bestanddelene 1-5 blandes i en egnet blander i 10 - 15 minutter.
20 2. Magnesiumstearatet (bestanddel 5) tilsættes i form af en premix og blandes i 4 minutter. Tabletterne presses på en egnet presse.
(Ε,Ε,Ε,Ε)-3,7-Dimethyl-9-[(2,4,5-trimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nona- tetraensyre-ethylester.
DK 158946B
EKSEMPEL 14 21
Kapselformulering 5 mg/kapsel
Bestanddele 0,5 5,0 10,0 25,0 1 (Ε,Ε,Ε,Ε)-3,7-Dimethyl-9- [(2,4,5-trimethyl)-3-furyl]-10 2,4,6,8-nonatetraensyre- ethylester 0,5 5,0 10,0 25,0 2 Lactose 183,5 179,0 218,0 257,0 ... 3 Stivelse 30,0 30,0 50,0 70,0 4 Talkum 5,0 5,0 10,0 15,0 15 5 Magnesiumstearat 1,0 1,0 2,0 3,0 I alt 220,0 220,0 290,0 370,0
Fremgangsmåde: o 1. Bestanddelene 1-3 blandes i en egnet blander og formales gennem 20 en egnet mølle.
2. Den ovenfor beskrevne blanding blandes med bestanddelene 4 og 5 og påfyldes en kapselmaskine.
EKSEMPEL 16
DK 158946 B
23 (E, E, E, E) - 3,7-Dimethyl-9-[(2,4-dimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonatetra-ensyre-ethylester.
Tabletformulering (våd granulering).
5 mg/tablet
Bestanddele 0,5 5,0 10,0 25,0 1 (E,E,E,E)-3,7-Dimethyl- 9-[(2,4-dimethyl)-3-furyl]-10 2,4,6,8-nonatetraensyre- ethylester 0,5 5,0 10,0 25,0 2 Lactose 103,0 99,0 148,0 197,0 3 Modificeret stivelse 10,0 10,0 20,0 30,0 4 Forgelatineret stivelse 10,0 10,0 20,0 30,0 15 5 Magnesiumstearat 1,0 1,0 2,0 3,0 I alt 125,0 125,0 200,0 285,0
Fremgangsmåde: 1. Bestanddelene 1-5 blandes i et egnet blandeapparatur, granuleres 20 med vand, tørres og formales.
2. Bestanddel 5 tilsættes, og der komprimeres på en egnet presse.
EKSEMPEL 15 (E,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-[(2,4,5-trimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nona- tetraensyre-ethylester.
DK 158946 B
22
Tabletformulering (våd granulering).
5 mg/tablet
Bestanddele 0,5 5,0 10,0 25,0 1 (Ε,Ε,Ε,Ε)-3,7-Dimethyl-9- [(2,4,5-trimethyl)-3-furyl]-10 2,4,6,8-nonatetraensyre- ethylester 0,5 5,0 10,0 25,0 2 Lactose 103,5 99,0 148,0 197,0 3 Modificeret stivelse 10,0 10,0 20,0 30,0 4 Forgelatineret stivelse 10,0 10,0 20,0 30,0 15 5 Magnesiumstearat 1,0 1,0 2,0 3,0 I alt 125,0 125,0 200,0 285,0
Fremgangsmåde: 1. Bestanddelene 1-5 blandes i en egnet blander, granuleres med 20 vand, tørres og formales.
2. Blandingen tilsættes bestanddel 5 og komprimeres på en egnet presse.
(Ε,Ε,Ε,Ε)-3,7-Dimethyl-9-[(2,4-dimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonatetra- ensy r e - e thy le s t er.
EKSEMPEL 17
DK 158946 B
24
Tabletformulering (direkte kompression).
5 mg/tablet
Bestanddele 0,5 5,0 10,0 25,0 1 (E,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-[(2,4-dimethyl)-3-furyl]- 10 2,4,6,8-nonatetraensyre- ethylester 0,5 5,0 10,0 25,0 2 Lactose 85,5 81,0 103,0 112,5 3 Avicel 30,0 30,0 45,0 60,0 4 Modificeret stivelse 7,5 7,5 10,0 15,0 15 5 Magnesiumstearat 1,5 1,5 2,0 2,5 I alt 125,0 125,0 170,0 215,0
Fremgangsmåde: 1. Bestanddelene 1-5 blandes i et egnet blandeapparatur i 10 - 15 20 minutter.
2. Magnesiumstearat (bestanddel 5) tilsættes i form af en premix og blandes i 4 minutter. Der komprimeres på en egnet presse.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af furylsubs ti tuerede poly-25 enderivater med den almene formel I DK 158946 B KI=C H-C (CH3) “C H-C H=C H—C (C H3 )=C H-R R1 I hvor r! og hver betegner lavere alkyl; R^ betegner hydrogen eller lavere alkyl; og R betegner
5 -C00R1 2 3 hvor R3 betegner hydrogen eller lavere alkyl; eller farmaceutisk tolerable salte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II 10 B—C(C H3)=CH-C HZHC H—C(C H3)=CH—COOR10 J1 omsættes med en forbindelse med den almene formel III R3^S0/\r1
19 Q 10 15 hvor Rx, og RJ har den ovenfor anførte betydning, R betegner lavere alkyl, og det ene af symbolerne A og B betegner formyl, og det andet betegner -CH2-P+[Y]3 Z , hvor Y betegner aryl, og Z betegner anionen af en uorganisk eller organisk syre, og en carboxylsyreestergruppe R, om ønsket, omdannes til carboxy 20 eller et salt deraf. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2 kendetegnet ved, at der fremstilles all-trans-forbindelser 3 med formlen I. DK 158946 B
1. Bestanddelene 1-3 blandes i et egnet blandeapparatur og formales 20 i en egnet mølle.
2. Blandingen blandes med bestanddelene 4 og 5 og påfyldes en kapselmaskine .
2 Lactose 183,5 179,0 218,0 257,0
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles (E,E,E,E)-3,7-dimeth-yl-9-[(2,4,5-trimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonatetraensyre eller kalium- eller natriumsaltet eller ethylesteren deraf.
3 Stivelse 30,0 5,0 10,0 15,0
4 Talkum 5,0 5,0 10,0 15,0
15. Magnesiumstearat 1,0 1,0 2,0 3,0 I alt 220,0 220,0 290,0 370,0 Fremgangsmåde:
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles (E,E,E,E)-3,7-dimeth-yl-9-[(2,4-dimethyl)-3-furyl]-2,4,6,8-nonatetraensyre eller kaliumeller natriumsaltet eller ethylesteren deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US93646778 | 1978-08-24 | ||
| US05/936,467 US4216312A (en) | 1978-08-24 | 1978-08-24 | Furyl substituted polyenes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK352879A DK352879A (da) | 1980-03-31 |
| DK158946B true DK158946B (da) | 1990-08-06 |
| DK158946C DK158946C (da) | 1991-01-21 |
Family
ID=25468687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK352879A DK158946C (da) | 1978-08-24 | 1979-08-23 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af furylsubstituerede polyener |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4216312A (da) |
| EP (1) | EP0008665B1 (da) |
| JP (1) | JPS5531089A (da) |
| AT (1) | ATE3768T1 (da) |
| AU (1) | AU526146B2 (da) |
| CA (1) | CA1163643A (da) |
| DE (1) | DE2965657D1 (da) |
| DK (1) | DK158946C (da) |
| IE (1) | IE48808B1 (da) |
| IL (1) | IL58065A (da) |
| NZ (1) | NZ191346A (da) |
| PH (1) | PH16278A (da) |
| ZA (1) | ZA794341B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4395575A (en) * | 1975-11-14 | 1983-07-26 | Hoffmann-La Roche, Inc. | 5(Halophenyl)-2-fluoro-pentadienals |
| US4335248A (en) * | 1975-11-14 | 1982-06-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Fluorinated polyenes |
| US4299995A (en) * | 1979-05-10 | 1981-11-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Fluorinated polyenes |
| US5968989A (en) * | 1991-12-18 | 1999-10-19 | The Salk Institute For Biological Studies | Means for the modulation of processes mediated by retinoid receptors and compounds useful therefor |
| US6506917B1 (en) * | 1991-12-18 | 2003-01-14 | The Salk Institute For Biological Studies | Compounds and compositions useful for modulation of processes mediated by RXR |
| US7056954B2 (en) * | 1991-12-18 | 2006-06-06 | The Salk Institute For Biological Studies | Means for the modulation of processes mediated by retinoid receptors and compounds useful therefor |
| JP2003055367A (ja) * | 2001-08-15 | 2003-02-26 | Kuraray Co Ltd | ３−ホルミルフラン類の製造方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH582668A5 (da) * | 1973-08-10 | 1976-12-15 | Hoffmann La Roche | |
| US3948758A (en) * | 1974-06-17 | 1976-04-06 | Mobil Oil Corporation | Production of alkyl aromatic hydrocarbons |
| US4086420A (en) * | 1975-01-23 | 1978-04-25 | Sagami Chemical Research Center | Thioprene or furan derivatives and process for preparation thereof |
| AT351515B (de) | 1976-12-20 | 1979-07-25 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von neuen polyenver- bindungen |
| DE2649138A1 (de) * | 1975-10-30 | 1977-05-12 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von polyenverbindungen |
| US4061656A (en) * | 1975-11-14 | 1977-12-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyene compounds |
| JPS5313029A (en) * | 1976-07-20 | 1978-02-06 | Mitsubishi Electric Corp | Igniter for internal combustion engine |
| CA1111441A (en) * | 1976-12-20 | 1981-10-27 | Werner Bollag | Polyene compounds |
| LU77254A1 (da) * | 1977-05-04 | 1979-01-18 |
-
1978
- 1978-08-24 US US05/936,467 patent/US4216312A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-07-27 AT AT79102681T patent/ATE3768T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-27 DE DE7979102681T patent/DE2965657D1/de not_active Expired
- 1979-07-27 EP EP79102681A patent/EP0008665B1/en not_active Expired
- 1979-07-30 CA CA000332793A patent/CA1163643A/en not_active Expired
- 1979-08-17 IL IL58065A patent/IL58065A/xx unknown
- 1979-08-17 ZA ZA00794341A patent/ZA794341B/xx unknown
- 1979-08-17 NZ NZ191346A patent/NZ191346A/en unknown
- 1979-08-22 JP JP10612379A patent/JPS5531089A/ja active Granted
- 1979-08-22 PH PH22943A patent/PH16278A/en unknown
- 1979-08-23 IE IE1613/79A patent/IE48808B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-08-23 DK DK352879A patent/DK158946C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-08-24 AU AU50266/79A patent/AU526146B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0008665A1 (en) | 1980-03-19 |
| PH16278A (en) | 1983-08-26 |
| DK158946C (da) | 1991-01-21 |
| JPS5531089A (en) | 1980-03-05 |
| DK352879A (da) | 1980-03-31 |
| NZ191346A (en) | 1984-03-30 |
| ATE3768T1 (de) | 1983-06-15 |
| IE791613L (en) | 1980-02-24 |
| JPS636548B2 (da) | 1988-02-10 |
| IE48808B1 (en) | 1985-05-29 |
| US4216312A (en) | 1980-08-05 |
| ZA794341B (en) | 1980-08-27 |
| AU526146B2 (en) | 1982-12-16 |
| EP0008665B1 (en) | 1983-06-15 |
| CA1163643A (en) | 1984-03-13 |
| IL58065A0 (en) | 1979-12-30 |
| IL58065A (en) | 1983-09-30 |
| AU5026679A (en) | 1980-02-28 |
| DE2965657D1 (en) | 1983-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4539154A (en) | Polyene compounds | |
| US3931257A (en) | Polyene compounds | |
| DD154017A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten oxirancarbonsaeuren | |
| DK158946B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af furylsubstituerede polyener | |
| SU1662349A3 (ru) | Способ получени замещенных 1Н-имидазолов или их солей присоединени нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот | |
| CA1123442A (en) | Fluorinated polyenes | |
| US4476056A (en) | Trifluoromethoxy analogs of aromatic retinoids | |
| US4151179A (en) | 2-(4H-1-Benzopyran-6-yl)propionic acids | |
| IE42116B1 (en) | 6-substituted chromones and chromanones | |
| LU83183A1 (fr) | Nouvelle classe de derives acyles de carnitine,leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique | |
| HU215953B (hu) | Eljárás indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| JPS6160062B2 (da) | ||
| US3481972A (en) | Substituted hydroxyethyl acid hydrazides | |
| EP0027759B1 (fr) | Nouveaux dérivés spiranniques, procédé pour leur préparation, et médicaments les contenant | |
| US4511566A (en) | 2-N-Cycloalkylmethyl 3-oxo 5,6-diaryl-as-triazines | |
| DK159392B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser | |
| SATO et al. | Psychotropic Agents. IV. Syntheses of β-Phenyl-γ-butyrolactone Derivatives | |
| EP0027948A1 (en) | Tetrahydro-fluorene compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4299995A (en) | Fluorinated polyenes | |
| US4231944A (en) | Fluorinated polyenes | |
| US4335248A (en) | Fluorinated polyenes | |
| KR820000457B1 (ko) | 폴리엔 화합물의 제조 방법 | |
| KR820000543B1 (ko) | 폴리엔 화합물의 제조방법 | |
| FR2476084A1 (fr) | Composes de tetrahydrofuranyl-sulfonium et de tetrahydropyranyl-sulfonium, leur preparation et medicaments contenant ces substances | |
| US3793347A (en) | Process for the synthetic production of 2(4,5-dihydro-5-propyl-2(3h)-furylidene)-1,3-cyclopentanedione |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |