DE2649138A1

DE2649138A1 - Verfahren zur herstellung von polyenverbindungen

Info

Publication number: DE2649138A1
Application number: DE19762649138
Authority: DE
Inventors: Percy Sarwood Manchand
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1975-10-30
Filing date: 1976-10-28
Publication date: 1977-05-12
Also published as: FR2329656A1; JPS5257107A; US4147708A; FR2329656B1

Description

]?. Hoffmann-la Roche & Co. Aktiengesellschaft Basel / Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen

Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen und insbesondere von Carotenoiden und Vitamin A. Obwohl Vitamin A ein relativ einfaches Molekül besitzt, ist seine Herstellung eine außergewöhnliche Herausforderung bei der Synthese gewesen. Vorbekannte Arbeitsweisen zur Herstellung von Vitamin A wie auch von Carotenoiden umfassen eine übermäßige Funktionalesierung gleichzeitig verbunden mit stereochemischen Problemen und Stabilitätsproblemen. Andere Schwierigkeiten, die bei vorbekannten Synthesen auftraten, betreffen das Fertigwerden mit instabilen Reagenzien und Zwischenprodukten. Die zuvorgenannten Faktoren besitzen einen negativen Einfluß auf die Endausbeute und die sterische Reinheit des Endprodukts.

70981 9/1127

Ein sehr wesentlicher Gesichtspunkt bei der synthetischen Herstellung von Polyenverbindungen wie Carotenoiden und anderen Naturprodukten ist die Berücksichtigung der Tatsache, daß die Isopren-C^-struktur die Grundeinheit solcher Produkte darstellt. Der biogenetische Weg zu diesen Produkten umfaßt den Einbau der sich wiederholenden C^-Einheit in eine große Vielzahl von offenen Strukturen und Ringstrukturen. Es ist sofort offensichtlich, daß Isopren die sich anbietende Auswahl als Ausgangsmeterial für die Herstellung von Carotenoiden ist. Versuche zur Synthese von Naturprodukten aus Isopren erfordern normalerweise die Funktionalisierung von Isopren. Erfolgreiche Funktionalisierungen von Isopren umfaßten die Addition von wasserfreiem Chlorwasserstoff an Isopren, wobei ein Gemisch von Prenylchlorid und Isoprenylchlorid erhalten wird. Diese und andere Arten von Halogenierungsreaktionen des Isoprens sind jedoch sehr beschränkt als Folge der Schwierigkeit des selektiven Ersatzes der Halogensubstituenten mit anderen funktioneilen Gruppen. Selbst wenn die erforderliche Funktionalisierung erreicht wurde, bleiben daher die zuvor beschriebenen Probleme bestehen.

Aufgabe der Erfindung ist es, diese Nachteile der vorbekannten Arbeitsweisen zu vermeiden.

Das erfindungsgemäße Verfahren vermeidet die Probleme des Standes der Technik durch Verwendung von Tf-AlIy!komplexen von Übergangsmetallen und Isoprenderivaten, wobei die letzteren die Alkoholfunktion, die in dem Endprodukt in Erscheinung treten soll, verkörpern. Der im folgenden noch im einzelnen beschriebene TT -Allylkomplex wird dann mit einem SuIf on gekoppelt. Das Heaktionsprodukt wird weiter zur Gewinnung des gewünschten Produktes behandelt. Im Falle von Vitamin A wird ■der ^-Allylkomplex mit einem Vinyl-ß-ionylsulfon, das gemäß den Angaben in der US-Patentschrift 3 781 313 hergestellt wurde, gekuppeIt.

709819/1127

laß der Erfindung werden Vitamin A und andere Polyenverbindungen in hohen Ausbeuten und mit hoher sterischer Reinheit erhalten, wobei keines der bei Polyensynthesen des Standes der Technik auftretenden Probleme angetroffen wird.

Die Erfindung betrifft daher die Herstellung von Polyenverbindungen und insbesondere von Verbindungen der folgen den Formeln:

^H2^R1

worin E entweder

oder

ist,

worin E^ = -OH, -COOH, -OC-R₅ oder -COOR₆ ist, R₂, R₃ und Rg

niedere Alkylreste sind und die gestrichelte Linie eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung entweder in der 4-, 5—Stellung oder der 5»6-Stellung darstellt,

worin R^, die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, und

^CH2^R1

709819/1127

AO

worin R* die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, wobei sich das Verfahren dadurch auszeichnet, daß eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

IV

worin M Pd oder Pt ist, X Halogen ist und R^ die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

R₄-CH₂SO₃R₅

worin R₂, folgende Bedeutung besitzt

ader

V-C

V-D

wobei Ro die zuvor angegebene Bedeutung besitzt und die gestrichelte Linie eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung darstellt, die entweder in der 4-,5-Stellung oder der 5,6— Stellung steht,und R,- ein Alkyl- oder Arylrest darstellt, in Anwesenheit eines Liganden under basischen Bedingungen umgesetzt wird.

Die Reaktion kann ebenfalls durch Verwendung eines zur Koordination mit dem Platin oder dem Palladium fähigen .Lösungsmittels(z.B. von Dimethylsulfoxid) anstelle von Liganden durchgeführt werden.

V-B

709819/1127

Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff— gruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Octadecyl und dergleichen. Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet Kohlenwasserstoffketten der zuvor beschriebenen Art mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "Aryl" bezeichnet substituierte oder nichtsubstituierte, einringige oder mehrringige Arylreste wie Phenyl, Haphthyl, Phenanthryl, Azulyl, ToIyI, Äthylbenzyl und dergleichen. Arylgruppen, die Substituenten enthalten wie Uiederalkyl und Fieder alkoxy, wobei diese Gruppen 1-6 Kohlenstoff atome enthalten, fallen in die Definition von Aryl.

Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "Halogen" umfaßt Chlor, Brom, Fluor und Jod. Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "Alkalimetall" bezeichnet Natrium, Kalium und Lithium. Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkanol" bezeichnet ein Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck " ^-Allylkomplex" bezeichnet einen Komplex, der zwischen einem positiven Metallion und einer ungesättigten, organischen Verbindung, insbesondere einer Verbindung mit allylartiger Struktur, gebildet wird, bei welchem das Metallion, obwohl es nicht an ein besonderes Kohlenstoffatom gebunden ist, auf den Schleifen von zwei /f-Elektronen angeordnet ist.

Verbindungen mit den Strukturen der Formeln I, II oder III werden hergestellt, indem zuerst eine Verbindung der Formel IV hergestellt wird. Die Verbindung der Formel IV wird durch Umsetzung von Isopren nach konventionellen Arbeitsweisen zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formeln hergestellt:

70981 9/1127

oder

VI VII VIII

worin R^, die zuvor angegebene Bedeutung besitzt und R^ Uiederalkyl bedeutet.

Die Verbindungen VT, VII oder VIII werden dann in einem Halogenid eines Übergangsmetalls, vorzugsweise von Palladium oder Platin, in Anwesenheit eines Gemisches aus organischer Säure-Säureanhydrid, einem Alkalimetallhalogenid, Puffermittelaund Oxidationsmitteln, zur Bildung einer Verbindung der Formel IV umgesetzt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 25°C bis etwa 120⁰C, vorzugsweise etwa 80⁰O, durchgeführt.

Das Gemisch aus organischer Säure-Säureanhydrid, das verwendet werden kann, umfaßt Niederalky!monocarbonsäuren und die entsprechenden Anhydride wie Essigsäure-Essigsäureanhydrid, Propionsäure-Propionsäureanhydrid und dergleichen. Bevorzugt ist Essigsäure-Essigsäureanhydrid.

Als Puffermittel können die Alkalimetallsalze der zuvorgenannten organischen Säuren verwendet werden. Das bevorzugte Puffermittel ist Fatriumacetat. Die Anwesenheit des Puffers stellt die Bildung des /7"-AlIy!komplexes sicher.

Die bei dieser Reaktion verwendeten Alkalimetallhalogenide sind vorzugsweise die Halogenide von Natrium und Kalium. Natriumchlorid ist besonders bevorzugt.

Typische Oxidationsmittel, die bei dieser Reaktion verwendet werden können, sind konventionelle Verbindungen wie Kupfer(II)-halogenide, Chrom(III)-halogenide und dergleichen. Kupfer(Il^-chlorid ist besonders bevorzugt.

709819/1127

2B49138

Die Konzentration der zuvorgenannten Reaktionsteilnehmer zu den Verbindungen VI, VII oder VIII ist nicht kritisch und kann von etwa 0,1:1 Ms etwa 10:1 auf molarer Basis von Verbindung VI, VII oder VIII zu jedem der Reaktionsteilnehmer "betragen. Im allgemeinen wird ein Mol-Verhältnis von jedem Reaktionsteilnehmer zur Verbindung VI, VII oder VIII von etwa 1:1 angewandt.

Eine "besonders "bevorzugte, nach der zuvorgenannten Arbeitsweise hergestellte Verbindung der Formel IV ist eine Verbindung der folgenden Formel;

-C-CH.

IV-A

Die Verbindung IV-A ist eine neue Verbindung und stellt eine Ausführungsform der Erfindung dar. Die Verbindung IV-A wird nach der zuvor angegebenen Reaktionsfolge hergestellt, wenn Prenylacetat mit Palladiumchlorid, Natriumchlorid, Hatrium— acetat und Kupfer(II)-chlorid in Anwesenheit von Essigsäure— Essigsäureanhydrid umgesetzt wird. Anstelle von Prenylacetat kann eine Verbindung der Formel VII zur Herstellung der Verbindung IV-A verwendet werden. Prenylacetat ist jedoch bevorzugt .

Wenn eine Verbindung der Formel VIII entsprechend der zuvor angegebenen Reaktionsfolge bei Verwendung von Palladiumchlorid umgesetzt wird, wird eine Verbindung der folgenden Formel erhalten:

0OC

COOR,

IV-B

709819/1 1 27

4Ψ

worin IL- die zuvor angegebene Bedeutung besitzt. Bevorzug ist Eg der Methylrest.

Die Verbindung IV-B ist eine neue Verbindung und stellt ebenfalls eine weitere Ausführungsform der Erfindung dar.

Die Sulfonverbindung V, worin R₁, einer der folgenden Reste ist:

oder

worin die gestrichelte Linie eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung entweder in der 4,5-Stellung oder der 5»6—Stellung bedeutet,

wird durch Behandlung von Verbindungen der folgenden !Formeln:

cder

IX

70981 9/1127

worin die gestrichelte Linie die zuvor angegebene Bedeutung "besitzt,

mit einem Grignard-Reagens und anschließende Behandlung mit einem Halogenierungsmittel und schließlich mit einer Sulfinsäure hergestellt. Die Sulfonierungsreaktion wird "bei einer Temperatur im Bereich von etwa -50⁰C his etwa 150°C, Vorzugspreise von O C his 25°C, sowie hei atmosphärischem Druck durchgerührt. Die Reaktionen werden in Anwesenheit eines konventionellen, aprotischen Lösungsmittels durchgeführt.

Die Verbindungen IX und X werden mit einem Vinylmagnesiumhalogenid "behandelt und unter konventionellen Grignard-Bedingungen umgesetzt. Viny!magnesiumchlorid ist das bevorzugte" Grignard-Reagens. Die Reaktion erfolgt in einem ätherischen Lösungsmittel. Typische Äther, die hierzu verwendet werden können, sind Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran. Die letztgenannte Verbindung wird im allgemeinen bevorzugt. Das Verhältnis von Grignard-Reagens zur Verbindung IX oder X ist nicht kritisch. Mol-Verhältnisse von Grignard-Reagens zu Verbindung IX oder X von 1:1 werden im allgemeinen angewandt.

Der entstandene Alkohol wird dann mit einem konventionellen Halogenierungsmittel, z.B. einem Thiony!halogenid oder einem Phosphortrihalogenid oder einem Halogenwasserstoff in Anwesenheit einer Base behandelt. Hiosphortribromid ist das bevorzugt e Halo genierungsmitte1.

Die Reaktionstemperatur kann von etwa -25⁰C bis etwa 25⁰C variieren. Das Mol-Verhältnis von Halogenierungsmittel zum Alkohol ist nicht kritisch, jedoch werden im allgemeinen Verhältnisse von etwa 1:1 angewandt.

, Die Reaktion wird in einem Medium durchgeführt, das aus einem inerten Lösungsmittel und einem säurebindenden Mittel besteht. Typische Lösungsmittel, die verwendet werden

709819/1127

- ve· -

können, sind Diäthyläther, Hexan, Benzol, Toluol und dergleichen. Typische säurebindende Mittel, die verwendet werden können, sind primäre, sekundäre und tertiäre Mieder— alkylamine, aromatische Imine, heterocyclische Imine. Pyridin ist "besonders bevorzugt.

Das entstandene Halogenid wird dann mit einem Alkalimetallsalz einer Sulfinsäure der folgenden !Formel

Z-SO₂R₅ XI

worin Z ein Alkalimetall bedeutet und E₁- die zuvor angegebene Bedeutung besitzt_? zur Bildung des entsprechenden SuIfons der Formel Y umgesetzt.

Diese Eeaktion wird in einem polaren Lösungsmittel bei atmosphärischem Druck und bei einer Temperatur im Bereich von etwa -25°C bis etwa 150⁰C und vorzugsweise von O⁰G bis 25°C durchgeführt .

Die allgemein angewandten Alkalimetallsalze der Sulfinsäuren der Eormel XI sind Alkalimetallsalze von Arylsulf insäur en ₉ wobei Natriumphenylsulfinat bevorzugt ist. Andere SuIf insäuresalze, die verwendet werden können, sind Salze. *-i denen Sr Alkyl, Aryl,oder Hiederalkylaryl bedeutet, cyclische und heterocyclische Sulfinsäuren können alls verwendet werden. Das Mol-Verhältnis von Sulfinsäure su. dem Halogenid ist nicht kritisch. Im allgemeinen werden Mol-Yerhältnisse von etwa 1:1 angewandt.

Die im allgemeinen verwendeten, polaren, aprotischen Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylaeetamid, Dirnethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid oder F-Methylpyrrolidon.·

Ein SuIfon der folgenden Formel:

709819/1 127

^CH2^SO2^R

2^R5

V-B

_worin Rp und R,- die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, ist neu und stellt ebenfalls eine Ausführungsform der Erfindung dar.

Eine bevorzugte Art von Verbindungen V-B ist eine Verbindung, in der R~ Methyl und R^ Phenyl bedeuten.

Die entsprechenden Sulfone von Verbindungen V-C und V-D können in Übereinstimmung mit den zuvorgenannten Arbeitsweisen zur Herstellung von acyclischen Sulfonen hergestellt werden. Typische, in Betracht gezogene Sulfone sind solche mit den folgenden Formeln:

^CH2^SO2^R5

Δ it ύ

worin Rc die zuvor angegebene Bedeutung besitzt_o

Obwohl Geranylsulfone und IParnesylsulfone zuvor gezeigt wurden, sei darauf hingewiesen, daß Sulfone von acyclischen Terpenen mit bis zu 40 Kohlenstoffatomen nach den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden können» Typische, acyclische Sulfone, die hergestellt werden können, sind in den US-Patentschriften 3 7Si 313 und 3 803 252 beschrieben.

•Verbindungen entsprechend den Pormeln IV und V werden zur Bildung von Verbindungen I, II oder III gemäß der folgenden Reaktionsfolge umgesetzte

709819/1127

O=S=O

IV

^CH2^R1

Verbindung

I, II oder III

XIi

worin -■ R₁ , R^ und R₅ die zuvor angegebene Bedeutung besitzen.

Die Reaktion zwischen Verbindungen IV und V zur Bildung der Verbindung XII wird in einem aprotischen Lösungsmittel unter basischen Bedingungen in Anwesenheit eines Liganden oder eines zur Koordination mit dem Übergangsmetall fähigen Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion wird bei atmosphärischem Druck und einer Temperatur von etx^a -25°G bis etwa 25°C durchgeführt.

Typische Basen₉ die verwendet werden können, sind Alkali— metallhydride oder -alkoxide, worin die Alkyleinheit ein niederer Alkylrest ist₉ sowie Alkalimetallamide. Eine bevorzugte Base ist Natriumhydrid.

Zu den verwendbar en _s aprotischen Lösungsmitteln gehören Dimethyl formamid j Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphor amid und IM-Methylpyrrolidon. Dimethylformamid ist ein bevorzugtes Lösungsmittel»

Zu den verwendbaren Liganden gehören die optisch aktiven oder inaktiven j mono-, di- oder tri-substituierten Phosphine 5 Amine und Arsine. Die Substituenten können niedere

' 709819/1127

Alkyleinheiten, Aryleinheiten oder Niederalkylaryleinheiten sein. Die bevorzugten Liganden sind die vollständig substituierten, optisch inaktiven Verbindungen. Besonders bevorzugt ist Triphenylphosphin. Zur Bildung der Verbindung XII ist es "wesentlich, daß der Ligand vorliegt. Ohne an irgendeine bestimmte !Theorie gebunden zu sein, wird doch angenommen, daß die Anwesenheit von Liganden bewirkt, daß die Verbindung IV ihren ebenen Zustand beibehält, so daß die Bildung der Verbindung XII möglich wird. Die Menge an erforderlichem Liganden kann von etwa 0,001 Hol bis etwa Mol variieren, vorzugsweise wird etxra 0,005 Mol verwendet.

Anstelle der zuvorgenannten Liganden können Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphoramid verwendet werden. Die Verwendung dieser Reagenzien stellt eine vorteilhafte Alternative dar, da die zuvorgenannten Lösungsmittel ebenso zu der Klasse von Lösungsmitteln gehören, in denen die zuvor beschriebene Reaktion stattfindet»

Verbindungen der Formel XII sind neue Verbindungen und stellen eine weitere Ausführungsform der Erfindung dar.

Beispiele von Verbindungen der Formel XII sind im folgenden angegeben:

709819/1127

9ο

^CH2^R1

- XE-A

XII-B

ΧΠ-C

O=S=O

XII-D

worin

^zmror angegebene Bedeutung "besitzen.

Bevorzugte Vertreter von Verbindungen XII-A bis XII-D sind solche Verbindungen, in denen der Rest R_-1 = -0-C-R^ ist,

R^ Methyl und R^ Aryl, insbesondere Phenyl, bedeuten. Obwohl in den lOrmeln XII-C und XII-D Verbindungen vom Geranyl- und J?arnesyl-Typ dargestellt sind, sei dennoch darauf hingewiesen, daß analoge, acyclische Terpene mit bis zu 4-0 Kohlenstoffatomen nach der zuvor beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden können.

Die Verbindung XII wird dann entweder mit Alkalimetallalkoxiden oder einem Gemisch eines niederen Alkanols und eines Alkalimet allhydr oxids zur Bildung einer Verbindung der Formel I, II

709819/1127

oder III, worin R^ = -OH "bedeutet, behandelt. Falls ein Alkalimetallalkoxid verwendet wird, wird die Reaktion in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel durchgeführt. Falls ein Alkalimetallhydroxid in Verbindung mit einem niederen Alkanol verwendet wird, dient dieses niedere Alkanol als Lösungsmittel. Die Reaktion wird bei atmosphärischem Druck und einer von etwa O⁰C bis etwa 100° C reichenden Temperatur durchgeführt.

Die folgenden Verbindungen der zuvor beschriebenen Reaktion sind typische Vertreter der hierbei gebildeten, acyclischen Produkte:

CH OH

H-A

HI-A

Die suvorgenannten, acyclischen Verbindungen sind als Farbstoffe vorteilhaft. Die entsprechenden aromatischen Verbindungen und Cyclohexenylverbindungen der Formel I sind auf dem Vitamin-Gebiet wohlbekannt. Die Verbindung I, in der R die folgende Bedeutung hat:

und R. = OH bedeutet, ist Vitamin-A-alkohol.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, wobei alle Versuche unter Einschluß von Polyenen in gedämpftem Licht und in einer Inertatmosphäre durchgeführt wurden.

709819/1127

Beispiel 1

Herstellung von yT-Allylkomplex:

In einen mit einem mechanischen Rührer, Zugabetrichter, Kühler, Thermometer und Argoneinlaßrohr versehenen 1 1 Dreihalsrundkorb en wurden 24,0 g Hatriumacetat (wasserfrei), 16,7 S Natriumchlorid, 23,4· g Kupfer(II)-Chlorid, 4,0 g Palladium(II)-chlorid, 250 ml Essigsäure und 5,0 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wurde bei 95 C für 2 h gerührt, auf 60⁰C abgekühlt und dann mit 6,65 S Prenylacetat (hergestellt aus Prenol und Essigsäureanhydrid-Triäthylamin in Hexan bei 25°0 während 3 h) in Essigsäure behandelt. Das Gemisch wurde bei 85°C für 2 h gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt, durch Kieselgur (Warenbezeichnung Celite) filtriert, und der Filterkuchen wird mit zwei 75 ^l Portionen einer Gesamtmenge von 150 ml Essigsäure gexiraschen. Beim Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde eine orange-gefärbtes Öl erhalten. Dieses wurde in drei 1-1-Portionen einer Gesamtmenge von 3 1 Benzol extrahiert, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über KgSO^, getrocknet und eingedampft, wobei 9,6 g des rohen TT-Allylkomplexes erhalten wurden. Dieser wurde in Chloroform aufgelöst und auf 100 g Kieselerdegel mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Beim Eindampfen, wurde der IT—Allylkomplex in Form von blaßgelben Kristallen erhalten. Wiederholte Umkristallisationen aus Methylenchlorid-Hexan ergaben 5*3 g einer Analysenprobe mit F. = 155-159°C.

Elementar analyse auf

berechnet: C = 31,25; H = 4,12; Cl =13,18; Pd= 39,55

gefunden: C = 31,03; H = 3,97; Cl = 13,28; Pd= 39,40

709819/1127

Beispiel 2

Umwandlung von CC-Ionon in C-15-Sulfon:

(a) Herstellung von Vinyl- OC-ionol

In einen mit einem mechanisehen Rührer, Zugabetrichter, Thermometer und Argoneinlaßrohr versehenen 1 1 Dreihalsrundkolben wurden 28,75 g <&-Ionon (frisch destilliert, E. = 97^QC/1j3 mmHg) in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde auf -50°C abgeMihlt und mit 61,5 ml einer 2,93M Lösung von Viny !magnesiumchlorid in Tetrahydrofuran mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur etwa -50°C betrug. Das Gemisch wurde bei -50⁰G für 3 h gerührt, mit 200 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt, in 500 ml Wasser eingegossen und mit zwei 250 ml Portionen einer Gesamtmenge von 500 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Bei der Destillation wurden 20,3 g Vinyl-OC-ionol mit E. = 1O5-1O8°C/1,2 mm erhalten.

(b) Herstellung des C-15-Sulfons:

In einen mit einem mechanischen Rührer, Zugabetrichter, Kühler, Argoneinlaßrohr und Thermometer versehenen 500 ml Dreihalsrundkolben wurden 16,5 g Vinyl-ec-ionol in 150 ml wasserfreiem Äther und 15 Eil Pyridin gegeben. Das Gemisch vrarde auf -15°C abgekühlt und mit 31,5 S Phosphortribromid in 50 ml Äther während 30 min mit solcher Geschwin digkeit versetzt, daß die Innentemperatur auf etwa -10⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei O⁰C für 3 h gerührt, auf -20°C abgekühlt, tropfenweise mit 100 ml Wasser versetzt und dann in einen 200 ml Wasser und 200 ml Äther enthaltenden Scheide trichter eingegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit drei 350 ml Portionen einer Gesamtmenge von 1,05 1 gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Zurücklassen eines blaßgelben Öles eingedampft. Dieses wurde in 100 ml

709819/1127

Dimethylformamid aufgelöst und anschließend mit 24,0 g Phenylsulfinsäure (Natriumsalζ ,98 %) "behandelt. Das Gemisch wurde über Macht "bei 25°C gerührt und dann in einen 4-00 ml Wasser und 200 ml Ither enthaltenden Scheidetrichter eingegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde erneut mit 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit drei 300 ml Portionen einer Gesamtmenge von 900 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Zurücklassen von 16,8 g eines viskosen Öles eingedampft. Bei der Dünnschichtchromatographie zeigte sich, daß dies ein Gemisch aus vier Verbindungen mit Rf-Werten von 0,98, 0,70, 0,60 und 0,56 war. Ein Teil von 500 mg dieses Materials wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen, und das bei Rf = 0,56 aufgefangene Material ergab im .Anschluß an eine Umkristallisation aus Methanol (-10⁰C über Uacht) reines Vinyl-OC-ionylsulfon mit Έ, = 68-69°C. Der restliche Teil des Materials (16,3 g) wurde dann der Säulenchromatographie auf 1 kg neutralem Aluminiumoxid, zuerst mit 5 % Äthylacetat in Hexan und anschließend mit 10 % Äthylacetat in Hexan, welche im wesentlichen reines Vinyl-Ofc-ionylsulfon, wie durch Dünnschichtchromatographie bestätigt, eluierte, unterworfen. Das Eindampfen der Lösungsmittel ergab ein Öl, dieses wurde in 20 ml Methanol aufgelöst, auf -20°C abgekühlt und mit wenigen mg kristallinen Materials (wie es zuvor erhalten wurde) beimpft und über fracht bei -15°C stehengelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 50 ml kaltem (-15°C) Methanol und anschließend 25 ml kaltem (-15⁰C) Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Hierbei wurden 8,0 g reines Vinyl-Ot-ionylsulfon mit 3?. = 69-70,5°C erhalten·
Elementar analyse auf Cp/jHpgOpS:

berechnet: C = 73,21; H = 8,19; S = 9,31 gefunden: C = 73,33; H = 7,98; S = 9,10.

7098 19/1127

26^9138

Beispiel 3

Reaktion von Vinyl- 0£—ionylsulf on mit dem ^-Allylkomplex: ·

In einen mit einem Zugabetrichter, Thermometer, Stickstoffeinlaßrohr und einem Magnetrührer versehenen 50 ml Dreihalsrundkolben wurden 34-4- mg Vinyl-££-ionylsulfon in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Die Lösung wurde auf -10°C abgekühlt, mit 47,8 mg Natriumhydrid behandelt und bei -10⁰G für 10 min gerührt. Zu der roten Lösung wurden 1,04 g Tripheny!phosphin und anschließend nach 10 min bei O⁰C 260 mg des reinen Tf-KL lylkomplexes von Beispiel 1 in 10 ml Dimethylformamid hinzugegeben. Innerhalb weniger Minuten bildete sich ein gelber Niederschlag. Das Gemisch wurde bei 0⁰C bei 45 min gerührt (wobei die Dünnschichtchromatographie anzeigte, daß die Reaktion tatsächlich nach 30 min abgeschlossen war), dann wurde durch ein Bett aus Kieselgur (Warenbezeichnung Celite) filtriert. Das Bett wurde mit 80 ml Äther gewaschen, das FiI-trat und die WaschfLässigkeiten wurden vereinigt, in einen Scheidetrichter eingefüllt und mit 200 ml Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde erneut mit 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit drei 200 ml Portionen einer Gesamtmenge von 600 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Die DünnschichtChromatographie zeigte die Anwesenheit von drei Verbindungen: Phenylphosphin (Rf = 0,70), Produkt (Rf = 0,32), hydrolysiertes Produkt (Rf = 0,13). Das Ausgangsmaterial besaß Rf = 0,40. Die präparative Dünnschichtchromatographie mit anschließender Extraktion in Methylenchlorid, und Eindampfen ergab einen gummiartigen Stoff. Letzterer wurde in Vakuum (1,0 mm) über Facht aufbewahrt, wobei 230 mg reines 317-Dimethyl-5-phenylsulf onyl-9- (2,6,6-trimethylcyclohexen-2-yl )-2,6,8-nonatrienacetat (ot-C-20-sulfon) in Form eines gummiartigen Stoffes, der nicht kristallisierte, erhalten wurden.

Elementaranalyse auf CogH^gO^S:

berechnet: C = 71,45; H = 8,14; S = 6,81 gefunden: G = 71,24; H = 8,04; S = 6,80

7098 19/1127

Sb

Beispiel 4-

Reaktion des ^"-Allylkomplexes mit Vinyl-ß-ionylsulfon:

Das Vinyl-ß-ionylsulfon wurde in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 2 "beschrieben, mit der Ausnahme hergestellt, daß als Aus gangsmaterial ß-Ionon verwendet wurde.

In einen mit einem Magnetrühr er, Zugabetrichter und Argoneinlaßrohr "versehenen 100 ml Dreihalsrundkolben wurden 168 mg Fatriumhydrid (57 %) zu 35 ml wasserfreiem DMF hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf -10°C abgekühlt und mit 1,37 S Vinyl-ßionylsulfon in 10 ml Dimethylformamid behandelt. Das Rühren wurde für weitere 15 min fortgeführt, und die erhaltene, tiefrote Lösung wurde auf -20⁰C abgekühlt und mit 4·,16 g Triphenylphosphin anschließend mit 1,076 g des reinen #^-Allykomplexes von Beispiel 1 in 20 ml Dimethylformamid behandelt. Es fiel ein blaßgelber Feststoff aus dem Reaktionsgemisch nach etwa 15 din aus. Das Gemisch wurde bei -10⁰C für 2 h und dann bei O⁰C für 1 h gerührt, durch Kieselgur- (Warenbezeichnung Gelite) filtriert, und das Filtrat wurde mit 200 ml gesättigter Salzlösung verdünnt. Das Gemisch wurde mit drei I50 ml Portionen einer Gesamtmenge von 4-50 ml Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein rötlichbrauner, guinmiartiger Stoff erhalten wurde. Die dünnschichtchromatographische Analyse zeigte zwei Hauptflecken: Produkt (Rf = 0,34-) und Triphenylphosphin (Rf = 0,44-), zusammen mit einer geringen Menge des hydrolysierten Produktes bei Rf = 0,15.

Die präparative Dünnschichtchromatographie unter Sammlung des Bandes bei Rf = 0,34- unter anschließender Extraktion in Methylenchlorid, Filtration und Eindampfen ergab 680 mg reines 3,7-Dimethyl-5-phenylsulf onyl-9- (2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)-2,6,8-nonatrienacetat (ß-C-20-Sulfon). Elementaranalyse auf CoqH^qOJS:

berechnet: C = 71,4-5; H = 8,14-; S = 6,81 gefunden: G = 71,61; H = 8,22; S = 6,90

709819/1127

3>

Beispiel 5

Umwandlung des ß-C-20-Sulfons in Vitainin-A-acetat:

In einen mit einem Kühler, mechanischen Rührer und Stickstoff einlaßrohr versehenen 1 1 Dreihalsrundkolben xvurden 270 ml Äthanol und anschließend 12,3 g sauberes Natrium in kleinen Stückchen eingegeben. Nach vollständiger Umsetzung des Natriums, wozu zum Abschluß der Reaktion erwärmt wurde, wurden 25,3 S des ß-C₂₀-Sulfons in 100 ml Athancl (Erwärmen erforderlich) hinzugegeben. Die tiefrote Lösung wurde 17 h unter Rückfluß gekocht, auf Zimmertemperatur abgekühlt und in einen 500 ml Äther und 500 ml gesättigte Salzlösung enthaltenden Scheidetrichter eingegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde erneut mit 400 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit drei 500 ml Portionen einer Gesamtmenge von 1,5 1 gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und dann im Vakuum aufbewahrt, wobei 18,6 g eines viskosen, orange gefärbten Öles erhalten xtfurden. Etwa iOO mg butyliertes Hydroxytoluol wurden hinzugegeben, anschließend 300 ml Hexan und 13 > 5 ml Pyridin. Zu der gerührten Lösung wurden 4-5,3 ^ml Essigsäureanhydrid hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur für 3»5 h gerührt, es wurde tropfenweise mit 100 ml Methanol versetzt, für eine weitere Stunde gerührt und dann in einen 400 ml Wasser enthaltenden Scheidetrichter gegeben· Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde erneut mit 400 ml Hexan extrahiert. Die Extrakte wurden mit 600 ml eiskalter O,1N Schwefelsäure und dann zweimal mit 600 ml Wasser einer Gesamtmenge von 1,2 1 Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 17,8 g eines orange gefärbten, gummiartigen Stoffes erhalten wurden. Die Dünnschichtchromatographie .zeigte keine Trennung zusammen mit einer authentischen Probe von nur aus dem trans-Isomeren bestehenden Vitamin-A-acetat (Rf = 0,64); Spuren von Verunreinigungen wurden bei 0,69, 0,26, 0,19 und 0,13 beobachtet. Die LG-Analyse ergab folgende Ergebnisse: nur-trans = 67 #; 9i13-cLi-cis = 9 #> 13-eis = 1 %, 11-eis = 1 #, retro = 2 #, Gesamt = 80 %.

709819/11 27

2649TT^

Beispiel 6

Herstellung von OS.-Vitamin-A:

In einen mit einem Kühler, Argoneinlaßrohr und Magnetrühr er versehenen 25 ml Dreihalsrundkolben wurden 62 mg des Ot-G-20-Sulfons von Beispiel 3 in 5 ^ml n-Butanol hinzugegeben. 480 mg Kaliumhydroxid (85 #ig, pulverisiert) wurden hinzugesetzt, und die entstandene, dunkelgefärbte Lösung wurde 16 h unter Rückfluß gekocht, mit 50 ml Wasser verdünnt und in 5° ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit zwei 5° ml Portionen einer Gesamtmenge von 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Produkt als blaßgelber, gummiartiger Stoff (45 mg) erhalten wurde.

Beispiel 7

Herstellung von aromatischem G-15-Sulfon:

(a) Reaktion von Vinylmagnesiumchlorid mit dem Keton

In einen mit einem mechanischen Rührer, Zugabetrichter, Argoneinsatzrohr und einem Thermometer ausgerüsteten 500 ml Dreihalsrundkolben wurden 5,45 g 1-(2,5,6-Trimethyl-4-methoxyphenyl)-but-1-en-2-on in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde auf -60°C abgekühlt und tropfenweise mit 10,25 ml einer 2-93M lösung von Yiny!magnesiumchlorid in 50 Tetrahydrofuran behandelt. Das Gemisch wurde dann 3 k bei 60⁰G gerührt, mit 100 ml gesättigtem Ammoniumchlorid rasch versetzt, in einen Scheidetrichter gegossen und mit zwei 150 ml Portionen einer Gesamtmenge von 3OO ^ml Äther extrahiert. Die organische Phase wurde mit drei 300 ml Portionen gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei der entsprechende Tiny!alkohol in Form eines Öls, das im Vakuum bis zur Erreichung der Gewichtskonstanz aufbewahrt wurde, erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 7»5 g» wobei die dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigte, daß das Produkt Rf = 0,36 besaß.

7 0 9 8 19/1127

- 23- -

(b) Umwandlung des Vinylalkohol in das Sulfon

In einen mit einem Argoneinlaßrohr und einem Magnetrührer versehenen 100 ml Dreihalsrundkolben wurden 5»0 g des zuvor beschriebenen Vinylalkohole und anschließend 30 ml Essigsäure eingegeben, wobei eine vorübergehende, grüne Färbung erreicht wurde. Zu der gerührten Lösung wurden 7*0 g des Natriumsalzes von BenzoIsulfinsäure hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur für 5 k gerührt, in 3OO ml Wasser eingegossen, in zwei 200 ml Portionen Äther extrahiert, mit vier 4-00 ml Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 6,1 g eines Öles erhalten wurden. Dieses wurde in 15 ml Methanol aufgelöst, über Nacht bei -15°G stehengelassen und filtriert, xvobei 3^g rohes 5-(2,5,6-Trimethyl-4-metho:xyphenyl)-3-methylphenylsulfon erhalten wurden. 1,5 g dieses Materials wurden in 15 ml heißem Methanol aufgelöst, über Nacht bei O⁰G stehengelassen und filtriert. Die Kristalle wurden mit 10 ml kaltem (-15° G) Methanol gewaschen, wobei 1,1 g reines Sulfon mit F. = 117-118°G erhalten wurden.

Beispiel 8

In einen mit einem Thermometer, einem Argoneinlaßrohr, einem Zugabetrichter und einem Magnetrührer versehenen 25 ml Dreihalsrundkolben wurden 13O mg des Sulfons von Beispiel 7 in ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde auf 10°σ abgekühlt und mit 26 mg Natriumhydrid (57 %) behandelt. Es ergab sich eine tiefrote Lösung. Das Gemisch wurde 3 min (Kühlung entfernt) gerührt, mit 370 mg Triphenylphosphin behandelt, für weitere 3 min bei Zimmertemperatur gerührt und dann· mit 95 mg des reinen 37"-Allylkomplexes von Beispiel 1 behandelt. Die tiefrote Lösung wandelte sich nach

70981 9/1127

blaßgelb unter Abscheidung eines Niederschlages um. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur für 4-5 min gerührt, durch Kieselgur (Warenbezeichnung Celite) filtriert und die Kieselgur mit 5° Eil Äther gewaschen· Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden mit 50 nil Wasser verdünnt, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase xvurde erneut niit 50 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit zwei 100 ml Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gummiartiger Stoff erhalten wurde. Die DünnschichtChromatographie zeigte, daß das Produkt Rf = 0,70 und das Ausgangsmaterial Rf = 0,75 besaßen. Das rohe Produkt wurde einer praparativen Dünnschichtchromato— graphie unterworfen, wobei das Hauptband (Rf = 0,70) gesammelt und in Methylenchlorid extrahiert wurde. Nach dem Filtrieren und Eindampfen wurden 68 mg 3,7-Dimethyl-5-phenylsulfon-9~(2, 5,6-trimethyl-4-~methoxyphenyl)-2,6,8-nonatrienacetat erhalten (aromatisches C-20-Sulfon) .

Mikroanalyse auf 0"₂9^Η36°5^S:

berechnet: G = 70,13; H = 7,31; S = 6,4-5 gefunden: G = 69,92: H = 7,56; S= 6,35

Beispiel 9

Umwandlung des aromatischen C-20-Sulfons in das aromatische Vitamin-A-Analoge:

In einen mit einem Kühler, einem Argoneinlaßrohr und einem Magnetrührer ausgerüsteten 25 ml Dreihalsrundkolben wurden 5 ml absolutes Äthanol und anschließend 97 mg sauberes Natrium eingegeben. Nach der vollständigen Reaktion des Natriums (Erwärmen erforderlich) wurden 100 mg des aromatischen C-20-Sulfons in 3_?0 ml Äthanol der warmen Lösung hinzugegeben. Das gerührte Gemisch wurde für 12 h unter Rückfluß gekocht, auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 50 ml

709819/1127

25· -

Wasser eingegossen. Das Gemisch wurde mit zwei 50 ml Portionen Äther extrahiert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein rotes Öl erhalten wurde. Hierzu wurden einige Kristalle von Butylhydroxytoluol hinzugegeben. Die präparative Dünnschichtchromatographie (Produkt mit Rf = 0,60 und Ausgangsmaterial mit Rf.= 0,80) ergab 4-0 mg 9K2,5> 6-Trimethyl-4--methoxypheny:0-3,7-dimethyl-2,4-, 6,8-nonatetraen-1-ol als amorphen Feststoff mit F. = 114--121⁰G.

Beispiel lO

Reaktion von Geranylphenylsulfon mit dem ^-Allylkomplexe

In einen mit einem Thermometer, einem Zugabetrichter, einem Argoneinlaßrohr und einem Magnetrührer versehenen Dreihalsrundkolben wurden 278 mg Geranylphenylsulfon in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde auf O⁰G abgekühlt und mit 84- mg Natriumhydrid (57 %) behandelt, wobei ein tiefrotes Reaktionsgemisch erhalten wurde, das für weitere 5 min gerührt wurde. 1,04- g Triphenylphosphin wurden hinzugegeben, und nach weiteren 15 min wurden 270 mg

⁴Jf -Ally!komplex von Beispiel 1 in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid hinzugesetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur für 2 h gerührt, durch Kieselgur (Warenbezeichnung Gelite) filtriert und mit 25 ml Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden mit 4-5 ml Wasser und 50 ml Äther verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit drei 50 ml Portionen einer Gesamtmenge von 15O ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Zurücklassen eines gummiartigen Stoffes eingedampft. Die Dünnschichtchromatographie zeigte ein Ausgangsmaterial mit Rf = 0,37 und ein Produkt mit Rf = 0,30. Die präparative Dünnschichtchromatographie ergab 85 mg 3,7,11-Trimethyl-5-phenylsulfon-2,6,iO-dodecatrienacetat (acyclisches G-15-Sulfon) in Form eines gummiartigen Stoffes.

70981 9/1127

Beispiel 11

Umwandlung des acyclischen C-15-Sulfons in 7,8-Dehydrofarnesylacetat:

In einen 100 ml Dreihalsrundkolben, der mit ©inem Kühler,
einem Argoneinlaßrohr und einem Magnetrührer versehen war, wurden 220 mg des SuIfons von Beispiel 10 in 15 ml n-Butanol gegeben. 1,5g pulverisiertes Kaliumhydrid x^urden hinzugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 30 min gekocht. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt,
in 50 ml Wasser eingegossen und mit zxvei 50 ml Portionen
Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit zwei 50 ml Portionen gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und dann im Vakuum bis zur Erzielung der Gewichtskonstanz aufbewahrt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß das Produkt Rf = 0,4-5 und das
Ausgangsmaterial Rf = 0,4-5 besaßen. Das entsprechende,
hydrolysierte SuIfon besaß Rf = 0,23· Das zuvor erhaltene, rohe Produkt wurde in 5 ml Hexan aufgelöst, in einen 25 ml Dreihalsrundkolben unter Argon gegeben, mit 1,0 ml Pyridin und anschließend 4-,0 ml Essigsäurehydrid behandelt und bei Zimmertemperatur für 1 h gerührt. Die Lösung wurde auf 0⁰C abgekühlt, tropfenweise mit 10 ml Methanol behandelt, bei
Zimmertemperatur für 15 min gerührt und dann in 50 ^l Wasser eingegossen und mit 50 ml Hexan verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit drei 5° ml Portionen Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit wenigen Kristallen von butyliertem Hydroxytoluol behandelt. Die Filtration und das Eindampfen ergaben einen gummiartigen Stoff, der zweimal einer präparativen Dünnschichtchromatographie
unterworfen wurde und 7,8-Dehydro-farnesylacetat als öl ergab.
Mikroanalyse auf C^n^gO,.,:

berechnet: C = 77,81; H = 9,99
gefunden: C = 77,86; H = 9,95

7098 19/1127

Beispiel 12

Herstellung von Farnesylpbenylsulfon:

In einen mit einem Kühler, mechanischen Rührer, Thermometer und Zugabetrichter ausgerüsteten 5°0 ml Dreihalsrundkolben wurde unter Argon eine Lösung von 11,1 g Nerolidol in 100 ml wasserfreiem Äther gegeben. Die Lösung wurde auf -10 C abgekühlt und mit 21 g Phosphortribromid in 4-0 ml Äther mit solcher Geschwindigkeit versetzt, daß die Innentemperatur auf etwa -5° C (15 min) gehalten wurde. Das !!uhren wurde bei 0-5⁰C für 2,25 h fortgeführt, es wurde auf -5°C abgekühlt und tropfenweise mit 4-0 ml V/asser versetzt (Innentemperatur auf unter 20°C gehalten). Das Gemisch wurde in 75 ml Wasser eingegossen, die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde erneut mit 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 150 ml gesättigter Salzlösung, 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend zwei 15° ml Portionen gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 11,0 g Farnesylbromid erhalten wurden. Das rohe FarnesyIbromid wurde in 110 ml Dimethylformamid aufgelöst, mit 15 S Phenylsulfinsäure (Natriumsalz, 96 #) behandelt, und das erhaltene, heterogene Gemisch wurde unter Stickstoff während 20 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 3^0 ml Wasser eingegossen, mit zwei 150 al Portionen einer Gesamtmenge von 300 ml Äther extrahiert, mit drei 300 ml Portionen gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 11,7 g eines blaßgelben Öles erhalten wurden. Die Dünnschichtchromatc?- graphie zeigte die folgenden Flecken: Rf = 0,83 (Nebenprodukt)» 0,60 (Nebenprodukt), 0,4-6 (Produkt). Das rohe Produkt wurde in 10 ml 20 % Äthylacetat in Hexan aufgelöst und auf 300 ml neutralem Aluminiumoxid mit 20 % Äthylacetat in Hexan als Elutionsmittel chromatographyert (15 ml Fraktionen, überwacht durch Dünnschichtchromatographie), wobei 8,4- g Farnesylphenylsulfon als Öl anfielen. Der Rf-Wert des Produktes betrug

709819/1127

0,47. Die präparative Dünnschichtchromatographie an einer Portion von 500 mg ergab eine analytische Probe. Analyse auf C^ELqC^S:

berechnet: G = 72,79; H = 8,73; S =9,29 gefunden: C = 72,71; H = 8,81; S = 9,11

Beispiel 13

Reaktion von Farnesylphenylsulfon mit dem vT-Ally !komplex:

In einen mit einem Tropftrichter, Argoneinlaßrohr und Magnetrührer ausgerüsteten 50 ml Dreihalsrundkolben wurden 3^6 mg Earnesylphenylsulfon in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde auf O⁰C abgekühlt, mit 84 mg ITatriumhydrid (57 $ige Dispersion) behandelt, das Rühren wurde bei 0⁰C für 1O min fortgeführt, und das Gemisch wurde mit 1,04 g Tripheny!phosphin behandelt. Das Gemisch wurde nach 5 min mit 280 mg des reinen TT-Allylkomplexes von Beispiel 1 in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt, dann bei O⁰C für 30 &in und bei Zimmertemperatur für weitere 30 min gerührt. Das heterogene Gemisch wurde durch Kieselgur (Warenbezeichnung Gelite) filtriert, dieses wurde mit 5° ml Äther gewaschen. Die Waschflüssigkeit und das Filtrat wurden mit IOO ml Wasser verdünnt, und die organische Phase wurde gesammelt. Die wässrige Phase wurde erneut mit 100 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit drei 100 ml Portionen einer Gesamtmenge von 30° ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Zurücklassen eines gummiartigen Stoffes eingedampft. Die Dünnschichtchromatographie zeigte die folgenden Flecken: Produkt Rf = 0,51, Nebenprodukt Rf = 0,77 und Tripheny!phosphin 0,83. Das Ausgangsmaterial besaß Rf = 0,60. Die präparative DünnschichtChromatographie unter Aufsammeln des Produktes durch Extraktion in Methylenchlorid, Filtration und Eindampfen ergab 93 mg 3,7,11,15~Tetramethyl-5-pheny 1-sulfon-2,6,10,14—hexadecatetraenacetat (acyclisches C-20-SuIfon).

70981 9/1127

— 30" ⁼

Elementaranalyse auf GpgH^O^S:

berechnet: G = 71,15; H = 8,53; S = 6,78 gefunden: G = 71,00; H = 8,50; S = 6,67.

3eisPJel 14-

Umwandlung des acyclischen G-20-Sulfons in 7?8-Dihydro-yvitamin-A-acetat:

In einen mit einein Kühler, Argoneinlaßrohr und Magnetrührer versehenen 50 ml Dreihalsrundkolben wurde eine Lösung von 1,0 g des SuIfons von Beispiel 13 in 20 ml n-Butanol gegeben. 1»13 g pulverisiertes Kaliumhydroxid wurden hinzugesetzt, das Gemisch wurde unter Rückfluß für 2,5 h gekocht, auf Zimmertemperatur gekühlt, in 100 mi Wasser eingegossen und mit 100 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit vier 100 nl Portionen Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft (Spuren von n-Butanol wurden durch aaeotropes Destillieren mit Gyclohexan entfernt). Hierbei wurden 600 mg eines Öles erhalten, wobei die Dünnschichtchromatographie das Produkt bei Ef = 0,43 und das Ausgangsmaterial bei 0,50 zeigte. Das Öl wurde in 20 ml Hexan und 4- ml Triäthylamin und anschließend 4- ml Essigsäureanhydrid aufgelöst. Das Gemisch wurde unter Argon für 3 h gerührt, auf O⁰C abgeküh3_t, tropfenweise mit 1O ml Methanol behandelt und dann für weitere 3O min gerührt. Die Lösung wurde in 100 ml Wasser eingegossen, zweimal mit IOO ml Hexan extrahiert, mit 200 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Zurücklassen eines Öles eingedampft. Die Dünnschichtchrpmatographie zeigte das Produkt bei Rf = 0*74-, geringe Mengen an Webenprodukten bei Rf = 0,86 und Rf = 0,60. Das Ausgangsmaterial hatte Rf = 0,36. Die präparative Dünnschichtchromatographie mit anschließender Extraktion, Filtration und Eindampfen ergab 580 mg des Produktes in Form eines Öles.

709819/1127

Elementaranalyse auf

berechnet: C = 79,95; H = 10,37 gefunden: C = 79,48; H =

- Patentansprüche 709819/1127

Claims

Patentansprüche

1- Verfahren zur Herstellung einer Polyenverbindung der folgenden allgemeinen Formel:

worin R

bedeutet, worin

R₁ = -OH, -COOH, -O-G-R oder -GOOR₆ ist, wobei

Ö
Rp, R-, und Rg niedere AJLkylreste sind und die gestrichelte Linie eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung entweder in der 4,5-Stellung oder der 5j6-Stellung bedeutet,

worin R^ die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, und

^CVl .

worin Ry,"die zuvor angegebene Bedeutung besitzt,

dadurch gekennzeichnet, daß eine "Verbindung der folgenden Formel

709819/1127

IV

worin M Pd oder Pt ist, X Halogen bedeutet und R. die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der folgenden !Formel

worin R₁^ fol- . gende Bedeutung besitzt

oder

V-C

V-D

wobei hierin R_p und die gestrichelte Linie die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und R,- ein Alkyl- oder Arylrest ist,

unter basischen Bedingungen in Anwesenheit eines Liganden oder eines zur Koordination mit dem Platin ' oder Palladium fähigen Lösungsmittels unter Bildung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

70981 9/1127

2643138

worin R., R₂, und R_n- die zuvor angegebene Bedeutung haften, umgesetzt und anschließend diese Verbindung mit einer Base behandelt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ folgende Bedeutung besitzt

R" Phenyl bedeutet, M Pd ist und das Halogen Chlor ist.

3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß R₂, folgende Bedeutung besitzt

R₁- Phenyl ist, M Pd bedeutet und das Halogen Chlor ist.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß R_ZL folgende Bedeutung besitzt,

Rp Methyl.ist, Rr Phenyl bedeutet, M Pd ist und das Halogen Chlor ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche i-4-, dadurch g e k e η η zeichnet, daß die Reaktion in Anwesenheit eines optisch inaktiven I&ganden durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß der Idgand Tripheny!phosphin ist.

709819/1127

7· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß die Base ein Alkalimetallalkoxid ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeich net, daß das Alkalimetallalkoxid Natriumäthoxid ist.

9» Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV des Anspruchs 1, nämlich einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

IV

worin M Pd oder Pt bedeutet, X ein Halogen ist und R = -OH, -O-G-R, oder -COOR₆, wobei R₅ und Rg Nieder-

alkylreste sind, bedeutet, dadurch gekennzeich net, daß eine Verbindung der folgenden !Formeln:

HO

worin R. und R, die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, in Anwesenheit eines Halogenides eines Übergangsmetalls in Form von Palladium oder Platin, eines Alkalimetallhalogenides, einer Niederalkvlmonocarbonsäure und des Anhydrides hiervon und eines Oxidationsmittels behandelt wird.

70981 9/1127

2649133

10. Verfahren nach Anspruch 9₅ da-durch gekennzeichnet, daß die behandelte Verbindung folgende Formel besitzt:

worin L·, = -O-G-GH-, ist.

I Ii O

11. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeich net, daß die behandelte Verbindung folgende Formel besitzt:

HO

12. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeich net, daß die behandelte Verbindung folgende Formel besitzt:

COOR₆

worin Rg Methyl bedeutet.

13· Verfahren nach einem der Ansprüche 9-12, dadurch gekennzeichnet, daß das Übergangsmetallhalogenid Palladiumchlorid ist, daß das Alkalimetallhalogenid Natriumchlorid ist, daß das Oxidationsmittel Kupfer(II)-chlorid ist, und daß die Säure-Säureanhydrid Essigsäure-Essigsäureanhydrid sind.

709819/1 127

14-. Verbindungen der Formel IV nach Anspruch 9* hergestellt nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 9-13·

15· Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, hergestellt nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8.

709819/1 127