DD241254A5 - Verfahren zur herstellung von 16-substituierten phenoxyprostatriensaeurederivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 16-substituierten phenoxyprostatriensaeurederivaten Download PDFInfo
- Publication number
- DD241254A5 DD241254A5 DD84271309A DD27130984A DD241254A5 DD 241254 A5 DD241254 A5 DD 241254A5 DD 84271309 A DD84271309 A DD 84271309A DD 27130984 A DD27130984 A DD 27130984A DD 241254 A5 DD241254 A5 DD 241254A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- yloxy
- tetrahydropyran
- acid
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical class O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 121
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 61
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 11
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 4
- -1 alkali metal cyanide Chemical class 0.000 claims description 423
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 140
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 109
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 103
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 18
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 11
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 11
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 9
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 claims description 6
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 5
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000011905 homologation Methods 0.000 claims description 4
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 12
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 13
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001361 allenes Chemical class 0.000 description 5
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000007163 homologation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000001247 metal acetylides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- GWGVDNZFTPIGDY-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[C-]#C GWGVDNZFTPIGDY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABUFEAKDTQPJQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylbutane-1,1,1-triol Chemical compound CCC(CC)(CC)C(O)(O)O ABUFEAKDTQPJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 4-(dibutylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CCCCN(CCCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical class CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000554155 Andes Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000282941 Rangifer tarandus Species 0.000 description 1
- 238000006828 Rosenmund reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003046 allene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- AGUDKYVAXRDJLV-UHFFFAOYSA-N ethynyllithium Chemical compound [Li]C#C AGUDKYVAXRDJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- WMWSRIHFAVOHSW-UHFFFAOYSA-N lithium;ethane-1,2-diamine;ethyne Chemical compound [Li+].[C-]#C.NCCN WMWSRIHFAVOHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Chemical group 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000003186 propargylic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AYKOTYRPPUMHMT-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag] AYKOTYRPPUMHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXHZRQHZVYDRGX-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen sulfate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OS(O)(=O)=O JXHZRQHZVYDRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical class CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16-Phenoxy- und 16-substituierten Phenoxyprostatriensaeurederivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Derivaten in kristalliner Form mit hoher chemischer Stabilitaet und langer Lebensdauer. Erfindungsgemaess werden Prostaglandine der allgemeinen Formel I hergestellt in Form eines Stereoisomeren oder Mischungen derselben, worin R Wasserstoff, niedrig Alkyl, X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niedrig Alkyl oder niedrig Alkoxy ist und die Wellenlinie eine a- oder b-Konfiguration darstellt, unter der Bedingung, dass, wenn eine Wellenlinie die a-Stellung darstellt, die andere die b-Stellung ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Salzes dieser Verbindungen, wenn R fuer Wasserstoff steht; Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten und ein Verfahren zur Herstellung eines Stereoisomeren der Verbindung der Formel (I), in der R fuer Methyl und X fuer Wasserstoff steht. Formel (I)
Description
Verfahren zur Herstellung von 16-Phenoxy- und 16-substituierten Phenoxyprostatriensäurederivaten
Anwendungsgebiet
der
Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen in Form eines Stereoisomeren oder einer Mischung derselben, auf 16-Phenoxy- und 16-(o-, -m- oder -p)-substituierte Phenoxyprostaglandinderivate der folgenden Formel
COOR
(I)
OH
in welcher R Wasserstoff oder niedrig Alkyl ist; X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niedrig Alkyl oder niedrig Alkoxy ist; und die Wellenlinien die cC- oder ß-Konfiguration darstellen, mit aer Bedingung, daß, wenn eine Wellenlinie oC ist, die andere ß ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Salzes der Verbindung, in welcher R Wasserstoff ist; und auf die Herstellung bestimmter neuer Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Verbindungen;
CMQR. 0fiÖ777
sowie auf die Herstellung einer stereoisomeren Verbindung der Formel I, in der R Methyl ist und X Wasserstoff bedeutet.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung und Verhütung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren und als Bronchodilator.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die Verbindungen der Formel I werden in der US-PS 4 178 beschrieben*
Die Verbindungen der US-PS 4 178 457 sind bekanntlich bei der Behandlung von Mensch und Säugetier geeignet« wenn Prostaglandine indiziert sind. Sie sind besonders zweckmäßig als Inhibitoren der Magensekretion.
Prostaglandine sind oft ölige Materialien, Die racemische diastereoisomere Mischung der Verbindungen der Formel I, in welcher R Methyl und X Wasserstoff sind, ist bekanntlich ein viskoses öl (vgl. US-PS 4 178 457) oder ein niedrig schmelzender wachsartiger Feststoff, Die Verbindung, die von der Struktur her dem R Allenstereoisomer von Formel I* und deren racemischer diastereoisomerer Mischung am nächsten steht, nämlich {dl)-9c<,lloC,15oC-Trihydroxy-16-phenOxy-17,18, 19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-triensäuremethylester (eine Verbindung in Beispiel 16 der US-PS 3 985 791), kommt ebenfalls als öl vor.
Ziel
der
Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuartiger
-i j -
lÖTPhenoxy- und 16-substituierter Phenoxyprostatriensäurederivaten der Formel I in kristallisierter Form, chemisch stabil, mit langer Lebensdauer.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes Verfahren für die Herstellung solcher Prostaglandine mit den gewünschten Eigenschaften zur Verfugung zu stellen.
Erfindungsgemäß werden 16-Phenoxy- und 16-substituierte Phenoxyprostatriensäurederivate der Formel I hergestellt sowie das Stereoisomer der Verbindung von Formel I mit der R Allenkonfiguration, in welcher R Methyl und X Wasserstoff ist, mit der folgenden Struktur
COOCH.
das auch in kristalliner Form erhalten werden kann.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt erfindungsgemäß in der Weise, daß man die R Gruppen einer Verbindung der Formel
COOR
(II)
OR"
oder ihres Gegenstückes mit unnatürlicher Prostaglandinkon figuration oder Mischungen derselben» worin R, X und die Wellenlinien wie oben definiert sind und R eine basenstabile säurelabile etherbildancle Gruppe, vorzugsweise Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl oder 2-Ethoxyethyl, insbesondere Tetrahydropyranyl, ist* mit Säure hydrolysiert und die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, wahl weise in ihre pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Salze umwandelt oder daß man die Säure einer Verbindung der Formel
COOH
oder ihres Gegenstücks mit unnatürlicher Prostaglandinkonfiguration oder Mischungen derselben, worin X und die Wellenlinien wie oben definiert sind, mit einem niedrigen Diazoalkan, vorzugsweise Diazomethan, verestert,
Dabei 'ist die Säure eine Alkansäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Essigsäure. Sie wird verwendet in einer Konzentration, daß die Essigsäure 85 bis 95 Gew./VoI,-% eines 20 bis 60 Gew.-/ Vol.-%igen wäßrigen Eisessigs mit 5 bis 15 Gew./Vol.-% eines organischen Lösungsmittels enthält.
Vorzugsweise enthält die wäßrige Säure 60 Gew./VoI,-% Wasser, 30 Gew./Vol.-% Essigsäure und 10 Gew./Vol-% Tetrahydrofuran und die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 20 bis 60 0C unter Stickstoff durchgeführt.
Erfindungsgemäß ist die Ausgangsverbindung das (4,5,6)R,8R-Stereoisomer oder das (4J5,6)SJ8R-Stereoisomer*
In vorteilhafter Weise kann die Säure auch ein Halogenwasserstoff! vorzugsweise Fluorwasserstoff sein.
Die Hydrolyse wird durchgeführt durch mindestens 2,05 bis 10 Äquivalente einer wäßrigen Lösung der Säure, vorzugsweise 2,05 bis 3 Äquivalente Fluorwasserstoff, dispergiert in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, der 2,0 bis 3,0 Äquivalente eines Mercaptans enthält, wobei die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -30 bis 50 C, vorzugsweise zwischen 10 bis 50 0C erfolgt. Sie wird in der Weise durchgeführt, daß die Säure 2,5 Äquivalente wäßrigen Fluorwasserstoff enthält, das Lösungsmittel Methylenchlorid ist, das Mercaptan Mercaptoethanol in einer Menge von 2,0 Äquivalenten ist und die Reaktion bei Raumtemperatur erfolgt. Die Ausgangsverbindung ist das (4,5,6)R,8R-Stereoisomer oder das (4,5,6)S,8R-Stereoisomer.
Die Verbindungen der Formel
(I)
254 -
können insbesondere in oer Weise hergestellt werden, daß man
(a) einen Propargylalkohol der. Formel
,2
CsCH
(VIII)
ÖR1
oder sein Gegenstück mit unnatürlicher Prostaglandinkonfiguration oder Mischungen derselben, worin X und die Wellen-
1 linien wie oben definiert sind, R eine basenstabile säure-
labile etherbildende Gruppe ist; und R eine basenlabile etherbildende Gruppe ist, mit einem niedrigen Trialkylorthoacetat und einer katalytischen Menge einer niedrigen Alkansäure zur Bildung einer Verbindung der Formel
OR'
0OR
(V)
OR"1 T
oder ihres Gegenstuck mit unnatürlicher Prostaglandinkonfiguration oder Mischungen derselben, worin X, R , R und die Wellenlinien wie oben definiert sind und R Alkyl mit i bis 6
Kohlenstoffatomen ist ^ umsetzt;
(b) den in Stufe (a) erhaltenen Ester homologisiert und die
basenlabile etherbildende -OR Gruppe zur Bildung einer Verbindung der Formel OH
COOM
(IV)
oder ihres Gegenstucks mit unnaturlicher Prostaglandinkonfiguration oder Mischungen derselben, worin X, R und die Wellenlinien wie oben definiert sind und M ein Alkalimetall ist, hydrolysiert; und
(c) das in Stufe (b) erhaltene Salz zur Bildung der entsprechenden freien Säure ansäuert ; und wahlweise
(d) die in Stufe (c) erhaltene Säure zur Bildung einer Verbindung der Formel
QH
COOR
(III)
oder ihres Gegenstücks mit unnatürlicher Prostaglandinkonfiguration oder Mischungen derselben, worin X, R und die
Wellenlinien wie oben definiert sind und R Alkyl rait I bis 5 Kohlenstoffatomen ist, verestert und.
(e) die in Stufe (c) erhaltene Säure oder den in Stufe (d) erhaltenen Ester zur Bildung einer Verbindung der Formel
oder ihres Gegenstücks mit unnatürlicher Prostaglandinkonfi-
•1
guration oder Mischungen derselben, worin X, R und die Wellenlinien wie oben definiert sind und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oxidiert und
(f) die schützende Gruppe R in der in Stufe (e) erhaltenen Verbindung mit einer Säure zur Bildung einer Verbindung der
Formel
COGR
(I)
oder ihres Gegenstücks mit unnatürlicher Prostaglandinkonfi· guration oder Mischungen derselben» worin X, R und die Wellenlinien wie oben definiert sind, hydrolysiert, und
wahlweise
(g) eine in Stufe (f) erhaltene Verbindung, in welcher R Wasserstoff ist, zur entsprechenden Verbindung, in welcher
R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, verestert, und wahlweise
(h) eine Verbindung der Formel I, in welcher R Wasserstoff istβ in ihre entsprachenden pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salze umwandelt»
Dabei wird die Homogenisierungsstufe (b) so durchgeführt* daß man
(a) eine Verbindung der Formel ,2
COOR
(V)
oder ihr Gegenstück mit unnatürlicher Prostaglandinkonfigu-
1 2 ration oder Mischungen derselben, worin R, R , R , X ur\d die
Wellenlinien wie in Stufe (a) von Punkt 29 definiert sind* zu einem primären Alkohol der Formel ,2
oder seinem Gegenstück mit unnatürlicher Prostaglandinkonfi-
1 2 guration oder Mischungen derselben, worin X, R , R und die
Wellenlinien wie oben definiert sind, reduziert und
(b) den in der vorhergehenden Stufe (a) erhaltenen Alkohol zu einer Verbindung der Formel
OR2
(VII)
oder ihrem Gegenstück mit unnatürlicher Prostaglandinkonfi-
1 2 guration oder Mischungen derselben, worin X, R , R und die
Wellenlinien wie oben definiert sind und R niedrig Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl rait 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl (Cg-C10)-niedrig Alkyl oder substituiertes Aryl (Cg bis C10)-niedrig Alkyl bedeutet, umwandelt und (c) die in der vorhergehenden Stufe (b) erhaltene Verbindung oder Mischung mit einem Alkalimetallcyanid zur Bildung einer Verbindung der Formel ,2
(VI)
oder ihres Gegenstücks mit unnatürlicher Prostaglandinkonfi-
1 2 guration oder Mischungen derselben, worin X, R , R und die Wellenlinien wie oben definiert sind, umsetzt und
(d) die in der vorhergehenden Stufe (c) erhaltene Verbindung mit einer stärken Base zur Bildung einer Verbindung der
Formel Oi,
COOM
(IV)
oder ihres Gegenstücks mit unnatürlicher Prostaglandinkonfi-
1 guration oder Mischungen derselben, worin X, R und die Wellenlinien wie oben definiert sind und M ein Alkalimetall ist, hydrolysiert.
In zweckmäßiger Weise wird die Utnwandlungsstufe (b) durch Reaktion des Alkohols mit einem niedrigen Alkyl- oder Arylsulfonatester, wie Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid, in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -40 und 25 C durchgeführt«
In Stufe (c) wird der SuIfonatester mit: Natrium- oder Kaliumcyanid in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 50 bis 120 0G umgesetzt.
In der Hydrolysestufe (d) ist die starke Base ein Alkalimetallhydroxid, vorzugsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid.
In der Oxidationsstufe (e) wird die Oxidation durch Verwendung eines milden Oxidationsmittels, vorzugsweise Chromtrioxid in Anwesenheit von 3,5-Dimethylpyrazol oder Collins-Reagenz in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt.
In der Hydrolysestufe (f) wird eine Alkansäure mit 1 bis Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Essigsäure oder ein Halogenwasserstoff s vorzugsweise Fluorwasserstoff verwendet»
Die Verbindungen der Formel
COOCH.
in kristalliner Fonu werden in der Weise hergestellt» daß man ein öliges Material von (4,5i6Ri8R)-Hethyl-9-oxo-liOCt-15CsC-dihydroxy-lS-phenoxy-l?,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)~trienoat auf eine niedrigere Temperatur, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen -20 bis 0
abkühlt.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen richtet sich auf das doppelte Problem, ein einzelnes Stereoisomer der jeweiligen Verbindungen herzustellen und gleichzeitig die selektive Schutzgruppenentfernung der C-9 Hydroxylgruppe zuzulassen, so daß diese ohne gleichzeitige Oxidation der C-Il und C-15 Gruppen oxidiert werden kann, wobei die anschließende Schutzgruppenent-
; 7 4 12 5 4
fernung am C-Il und C-15 das erhaltene Molekül nicht zersetzt, Das Problem der Herstellung eines einzelnen Stereoisomerg wird gelöst über ein neues Propargylalkoholzwischenprodukt, .
das zwar als diastereomere Mischung hergestellt wird, jedoch in seine zwei stereochemisch reinen Isomeren getrennt werden kann. Ein Isomer dieses stereochemisch reinen Propargylalkohols wird dann durch Anwendung einer stereospezifischen Homologisierungs/Umlagerungs-Reaktion in der nächsten Stufe in eine einzelne stereochemisch reine Allenverbindung umgewandelt. Ausgehend von einer im Stand der Technik verfügbaren spezifischen stereochemisch reinen Phenoxylactonverbindung kann man das Lacton öffnen und die erhaltene Säure in einen Aldehyd umwandeln. Dieser neue Aldehyd wird mit einem Metall-
i5acetylid zu einem Propargylalkohol mit zwei Stereoisomeren umgesetzt. Die beiden Isomeren können chromatographisch unter entsprechender Wahl der etherbildenden Schutzgruppen am C-9, C-Il und C-15, insbesondere am C-9, in zwei stereochemisch reine Fraktionen getrennt werden. Es wurde gefunden, daß eine massige etherbildende Gruppe am C-9 notwendig ist, um diese Trennung leicht durchzuführen. Wenn z.B. die C-9 Hydroxylschutzgruppe ein entsprechender alkyl-, aryl- oder arylalkylsubstituierter Silylether ist, ist die Trennung der beiden Propargylalkoholisomeren leicht durchzuführen, wo eine Tren-
25nung andernfalls im allgemeinen schwierig und unvollständig wäre. Die zweite wesentliche Stufe ist die Umwandlung eines stereochemisch reinen Isomeren in- eine einzelne stereochemisch reine allenhaltige Verbindung. Dies erfolgt durch eine Homologisierungs/Umlagerungs-Reaktion unter Verwendung eines
30Trialkylorthoacetatreagenz und erhöhter Temperatur.
Das andere Problem ist die Autstellung einer Synthesefolge, die die selektive Schutzentfernung der C-9 Hydroxylgruppe zuläßt, so daß diese oxidiert werden kann, worauf die C-Il und C-15 Hydroxylschutzgruppen entfernt werden, ohne das erhaltene Molekül zu zersetzen. Dies erfolgt hier durch Schutz des C-9 mit einer basenlabilen etherbildenden Gruppe, während C-Il und C-15 mit basenstabilen etherbildenden Gruppen geschützt werden. Dann ist es möglich, die C-9 Schutzgruppe abzuspalten, die Hydroxylgruppe zu oxidieren und dann den Schutz
von C-Il und C-15 unter milden Säurebedingungen zu entfernen. Diese Folge ist wesentlich, da eine Base eine Eliminierungsumlagerung zum "B" Typ des Prostaglandins bewirken würde und die katalytische Hydrierung die Aliengruppe beeinträchtigen würde,'
Das beschriebene Verfahren liefert auch eine wirksame Methode zur Herstellung der Verbindungen aer US-PS 4 173 457, insbesondere in Forin von Mischungen der vier Komponenten, die, wie im folgenden definiert, von Formel I tnitumfaßt werden.
Das oben beschriebene R Allenstereoisomer der Formel I' wurde zuerst als öl erhalten, bei Lagerung im Gefrierschrank zur Stabilisierung kristallisierte dieses jedoch überraschenderweise spontan. Das kristalline Material hat einen Schmelzpunkt oberhalb 70 C. Im Gegensatz zu diesem Isomer braucht die entsprechende racemische diastereoisomere Mischung bei Lagerung in einem Gefrierschrank unter denselben Bedingungen jedoch etwa 1 bis 3 Wochen, um ein wachsartiger Feststoff zu werden. Das S Allenstereoisomer entsprechend aer Formel I' kristallisierte unter ähnlichen Bedingungen niemals.
Dieses Stereoisomer besitzt ausgezeichnete Eigenschaften (wie z. B. Potenz, niedrige Toxizität usw.), und es hat andere Eigenschaften, die seine pharmazeutische Eignung beeinflussen (z. B. chemische Stabilität, Lebensdauer usw.). Eine an Ratten durchgeführte Studie zeigte, daß die antisekretorische ED1-Q für dieses einzelne R Allenstereoisomer etwa 6 iig/kg beträgt.
Weiterhin erscheint dieses R Allenstereoisomer in kristalliner Form.
Dazu wird bemerkt, daß in der GB-PS 1 288 174, der US-PS 4 005 133 und der EP-OS Nr. 97 439 berichtet wird, daß zur Erzielung frei fließender kristalliner fester Materialien die Prostaglandine in ihre organischen oder anorganischen Salze umgewandelt werden mußten» Daher ist es auch überraschend» daß das R Allenstereoisomer der Formel I* ohne Umwandlung in sein Salz sin frei fließendes kristallines Material ist.
Das kristalline Material der Formel I' kann unter Verwendung üblicher Verfahren leicht gereinigt werden. Die Kristallinität dieses Materials erleichtert die Handhabung und chemische Analyse und verbessert die chemische Stabilität. Außerdem kann das kristalline Material der Formel I' leicht in feste Dosierungsformen formuliert werden.
Bevor das neue Verfahren im Einzelnen beschrieben wird, sollen einige, hier verwendete Definitionen erläutert werden.
Formeln mit einer Allengruppe werden hier so dargestellt, daß sie Substituenten an einem Ende der Allengruppe aufweisen, die im Winkel von 90° zu denen der anderen Seite orientiert sind. Eine unterbrochene Linie bedeutet, daß der Substituent hinter der Ebene dar Allengruppe liegt und soll die c^-Konfiguration darstellen. Eine dreieckige Linie definiert den Substituenten als vor der Ebene aer Allengruppe liegend und soll die ß-Konfiguration darstellen. Wenn, wie in Formel I, mindestens drei verschiedene Gruppen auf dem Allen substituiert sind, wird der Allenteil asymmetrisch.
Die in aer obigen Formel und anderen Formeln der Anmeldung gezeigte unterbrochene Linie an den Kohlenstoffatomen 8, 9, 11 und 15 zeigt, daß die anhängenden Substituenten in der
ο£-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings oder der unteren Seitenkette, stehen. Die dreieckig geformte Linie am C-12 bedeutet die ß-Konfiguration 3 d* h. daß der Substituent oberhalb dar Ebene des Cyclopentanringes steht.
Die Doppelbindung am C-13 in diesen Formeln hat die trans Konfiguration ebenso, wie dies bei der natürlichen PGE und PGF Reihe der Prostaglandine öer Fall ist.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen asymmetrische Zentren und können somit als racemische oder nicht-racemische Mischungen oder als einzelne{+)- oder (-)-Enantiomere hergestellt werden. Die einzelnen Enantiomeren kann man erhalten, indem man eine racemische oder nichtracemische Mischung eines Zwischenproduktes in einem entsprechenden Stadium der Synthese auftrennt. Selbstverständlich werden die racemiscnen oder nicht-racetnischen Mischun- gen und die einzelnen (+)- oder (-)-Enantiomeren vom Umfang der vorliegenden Erfindung mitumfaßt.
; 2 4 1 9 ς i - ι
Formel I umfaßt jede unten .genannte Einzelstruktur (Ia, Ia1, Ib und Ib'), alle Permutationen von zwei oder drei Komponenten in irgendwelchen Verhältnissen und Mischungen aus allen vier Komponenten in irgendwelchen Verhältnissen. 0
15 20 25
COOR
(Ia)
(Ia')
COOR
(Ib)
COOR
COOR
(Ib')
30
Jede Einzelkomponente kann nach den unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei man von dem entsprechenden Einzelenantiomeren des Lactons der Formel 1 im Reaktionsschema auf Seite 10 ausgeht. Nach den unten beschriebenen Verfahren können auch Mischungen aus Ia & Ia', Ib & Ib', Ia & Ib1 Ia1 & Ib' und Mischungen der vier Komponenten hergestellt werden. Mischungen aus Ia & Ia' oder Ib & Ib' oder Mischungen
C ι
ι
£
O 4
aus allen vier Komponenten werden hergestellt, indem man von den racemischen oder nicht-racemischen Modifikationen des Lacjtons der Formel 1 ausgeht. Mischungen aus Ia & Ib oder Ia' & Ib1 werden hergestellt, indem man vom entsprechenden optisch aktiven Lacton der Formel 1 ausgeht. Alle obigen Mischungen und Mischungen aus Ia & Ib1 und Ib und Ia' können auch hergestellt werden, indem man die entsprechenden aus den unten beschriebenen Verfahren erhaltenen Zwischenprodukte oder Einzelkomponenten mischt. Mischungen aus drei Komponenten können hergestellt werden, indem man die entsprechenden aus den unten beschriebenen Verfahren erhaltenen Zwischenprodukte oder Einzelkomponenten mischt.
Der Einfachheit halber wird nur ein Enantiomer, d.h. das Enantiomer mit der natürlichen Prostaglandinkonfiguration, in der Beschreibung des Verfahrens dargestellt; selbstverständlich werden dadurch jedoch auch die racemischen und nicht racemischen Mischungen und die einzelnen nicht-natürlichen Enantiomeren umfaßt, die man erhält, wenn man von der entspre chenden racemischen oder nicht-racemischen Mischung oder dem nicht-natürlichen Enantiomer ausgeht.
Die natürlichen Konfigurationen werden durch die Formel Ia und Ib dargestellt. Die nicht natürlichen Konfigurationen werden durch Formel Ia' und Ib' dargestellt.
Die auf die Formel. I angewendete Bezeichnung "Mischung" wird in der vorliegenden Anmeldung als irgendeine Kombination aller vier Komponenten (der Formel Ia, Ia', Ib und Ib1 gemäß obiger Darstellung) in irgendwelchen Verhältnissen und als alle Permutationen von zwei oder drei der vier Komponenten in irgendwelchen Verhältnissen definiert. Bei Anwendung auf synthetische Zwischenprodukte der Formeln.II bis VIII in den Erfindungsansprüchen (oder Formeln 8 bis 17 im .Reaktionsschema auf Seite Ϊ1 und 12) wird die Bezeichnung "Mischung" in der vorliegenden Anmeldung als irgendeine Kombination der durch die Wellenlinien angezeigten Stereoisomeren und der Enantiomeren dieser Stereoisomeren in irgendwelchen Verhältnissen definiert.
Z 4 1 2 5 4
Die Verwendung des Symbols "R" vor einem Substituenten bezeidr net die absolute Stereochemie dieses Substituenten gemäß den Cahn-Ingold-Prelog-Regeln /vgl. Cahn et al, Angew.Chem.Intern Edit., Bd. 5, Seite 385 (1966), errata Seite 511; Cahn et al, Angew.Chem., Bd. 78, Seite 413 (1966); Cahn und Ingold, J. Chem.Soc, (London), 1951, Seite 612; Cahn et al, Experientia, Bd. 12, Seite 81 (1956); Cahn, J.Chem.Educ., Bd. 41, Seite 116 (1964)jf. Aufgrund der gegenseitigen Beziehung des angezeigten Substituenten mit den anderen Substituenten in einer Verbindung mitd -.oder ß-Vorzeichen, fixiert die Bezeichnung der absoluten Konfiguration eines Substituenten die absolute Konfiguration aller Substituenten in der Verbindung und somit die absolute Konfiguration der Verbindung als ganzes.
"Isomere" sind unterschiedliche Verbindungen mit derselben molekularen Formel.
"Stereoisomere" sind Isomere, die sich nur durch die Art, in welcher die Atome im Raum angeordnet sind, unterscheiden. "Enantiomere" sind ein Paar von Stereoisomeren, die nicht übereinanderlegbare Spiegelbilder von einander sind.
"Diastereoisomere" sind Stereoisomere, die keine Spiegelbilder von einander sind.
"Epimere" sind Diastereoisomere, die sich nur in der Konfiguration eines asymmetrischen Zentrums unterscheiden.
"Racemische Mischung" bedeutet eine Mischung, die gleiche Teile der einzelnen Enantiomeren enthält. "Nicht-racemische Mischung" ist eine Mischung, die ungleiche Teile der einzelnen Enantiomeren enthält.
Für die vorliegende Erfindung bedeuten die Ausdrücke "niedrig Alkyl" oder "Alkyl" einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Hexyl usw. Niedrig Alkoxy bedeutet einen -OR Rest, in welchem R niedrig Alkyl ist.
Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Jod. Aryl bezieht sich auf Arylgruppen, in welchem das Ringsystem 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wobei die Substituenten nicht gezählt werden, wie Phenyl, Naphthyl usw. Niedrig Alkylaryl bezieht sich auf eine Arylgruppe gemäß obiger Definition mit
einer niedrigen Alkylkette, in weicherniedrig Alkyl wie oben definiert ist. Substituiertes niedrig Alkylaryl bezieht sich auf einen Rest, in welchem die oben definierten Arylgruppe eines oben definierten niedrigen Alkylaryls mit einem oder mehreren niedrigen Alkyl-, Halogen- oder niedrigen Alkoxyresten substituiert ist, wobei die letzteren Ausdrücke oben definiert sind.
Die Bezeichnung "Gew./Vol.%" (% Gewicht in Volumen) zeigt die Anzahl g eines Bestandteils in 100 ml Lösung an.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare nicht-toxische Salze" bezieht sich auf die von einer Base hergeleiteten Salze irgendeiner der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen mit einer Carbonsäurefunktion. Diese Salze werden von pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen anorganischen oder organischen Basen hergeleitet.
Salze, die von anorganischen Basen hergeleitet werden, - sind z.B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Eisen-II-, Zink-, Kupfer-, Mangan-II-, Aluminium-Eisen-III-, Mangan-III-Salze usw. Besonders bevorzugt werden die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Die von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen hergeleiteten Salze umfassen solche primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine und basischer Ionenaustauscherharze, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, 2-Diethylaminoethanol, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glycosamin, N-Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Polyaminharze usw. Besonders bevorzugte organische nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Coffein.
Die gegebenenfalls herzustellenden Salze dieser Verbindungen werden erhalten," indem man die entsprechenden freien. Säuren der Verbindungen mit mindestens einem molaren Äqui-
) f i ( /
-ZA-
valent einer pharmazeutisch annehmbaren Base behandelt. Reprä sentative pharmazeutisch annehmbare Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Calciumhydroxid, Trimethylamin, Lysin, Coffein usw. Die Reaktion erfolgt in Wasser, allein oder in Kombination mit einem inerten mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 1000C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Typische inerte mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Ethanol oder Dioxan. Das molare Verhältnis der Verbindungen von Formel I zur verwendeten Base wird so gewählt, daß das für jedes besondere ,Salz gewünschte Verhältnis erzielt wird.
Die Numerierung dieser Verbindungen folgt der bei natürlich vorkommenden PGE und PGF Verbindungen verwendeten, wie folgt veranschaulichten Numerierung:
COOR
ÖH X
Für Analysezwecke wird in dieser Beschreibung ein Kohlen Stoffatom eines besonderen Zwischenproduktes durch die Zahl identifiziert, die es im Endprodukt, d.h. in Formel I, haben wird. So wird z.B. in Formel 8. im folgenden Reaktionsschema
das Kohlenstoffatom, auf welchen die R Ethergruppe substituiert ist, als C-9 bezeichnet, weil dies die Numerierung dieses Kohlenstoffatoms in Formel I ist.
Das Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen einschließlich der neuen Zwischenprodukte wird durch das folgende Reaktionsschema dargestellt. «
0 —V
OH
3.
OR'
XOOH
OR1
•0
OH
Im obigen Fließdiagramm ist R eine basenstabile säurelabile
2 etherbildende Gruppe gemäß folgender Definition, R ist ein basenlabiler etherbildender Rest gemäß folgender Definition und M ist Wasserstoff .oder ein Metallion, z, B* ein Alkalimetallion.
Das Ausgangsmaterial der Formel I kann nach den in der US-PS 3 880 712, 3 985 791 und 4 304 907 beschriebenen Verfahren hergestellt werden., die hiermit als Bezug aufgenommen und als Teil der Anmeldung betrachtet werden.
Vor öffnung des Lactonringes der Formel I werden die beiden Hydroxylgruppen in Ethergruppen umgewandelt. Diese beiden Gruppen werden als R bezeichnet und als basenstabile säurelabile etherbildende Gruppen definiert. Solch eine Gruppe kann jede etherbildende Gruppe sein, die bei Behandlung mit einer starken wäßrigen Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, nicht hydrolysiert wird, jedoch durch Säure unter milden Bedingungen, die nicht zu einer Zersetzung des Produktes der Formel I -führen, hydrolysiert wird. Beispiele von basenstabilen, jedoch säurelabilen Gruppen sind Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, 2-Ethoxyethyl usw. Ausgeschlossen aus dieser Definition sind Alkylether, Benzylether und Alkylarylether usw. Die Bedingungen, die für die Säurehydrolyse dieser letztgenannten Ether notwendig sind, wurden während des Hydrolyseverfahrens einen Produktabbau bewirken, falls ihre Hydrolyse tatsächlich überhaupt durch die Säure erfolgen würde. .
Es wird bevorzugt, die C-il und C-15 Hydroxylgruppen mit Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl" oder 2-Ethoxyethyl zu schützen. Die Etherbildung jeder dieser Gruppen erfolgt ge-
wohnlich in einem aprotischen Lösungsmittel, ζ, Β» einem halogenieren Kohlenwasserstoff, mit einem Säurekatalysatorunter Verwendung der in der Technik wohlbekannten Mengen und Bedingungen« Vorzugswaise wird der Säurekatalysator in Hangen bis zu 5 Gew.-% der Reaktionsteilnehmer verwendet« Das etherbildende Reagenz ist insbesondere Dihydropyran in Mengen von mindestens etwa 2S1 Äquivalenten, wobei die Reaktion in Methylenchlorid in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsaure durchgeführt
- XG -
wird. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen zwischen 20 bis 500Q vorzugsweise bei Raumtemperatur, innerhalb von 15 min bis 4 h, vorzugsweise etwa 2h.
Die hydrolytische Aufspaltung des Lactonringes erfolgt mittels einer Base, vorzugsweise einer wässrigen Alkalimetallbase, in einem polaren organischen Lösungsmittel. Eine wässrige Lösung der Base, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw., wird zu einem das Lacton enthaltenden orga-
lonischen Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, zugefügt. Die Konzentration der zugegebenen Base liegt vorzugsweise bei etwa 1 bis 4 M', insbesondere zwischen 2,8 und 3 M'. Es wird ein leichter molarer Überschuß der Base, vorzugsweise 1,05 Mol pro Mol Lacton, verwendet. Kaliumhydro-
I5xid ist die bevorzugte Base. Das wässrige basische Lösung wird unter Stickstoff zu einer vorher hergestellten Lösung des Lactons in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, oder einem einfachen Alkohol, wie Methanol, zugefügt. Die Hydrolyse er-. folgt zwischen Raumtemperatur und 1000C, vorzugsweise durch
2O.Erhitzen der Lösung unter Stickstoff zum Rückfluß. Es ist vorteilhaft, den Reaktionsverlauf· durch Dünnschichtchromatographie (tlc) zu überwachen.
Die durch Hydrolyse des Lactons gebildete Hydroxylgruppe wird unter Verwendung eines einen basenlabilen Ether ergeben-
25den Reagenz, in einen Ether umgewandelt. DiesevGruppe wird als
R bezeichnet und ist als basenlabile etherbildende Gruppe definiert. Diese Gruppe wird am besten durch -SiR4Rt-R,- veranschaulicht, wobei R., R,- und Rfi Alkyl, Phenyl oder Arylalkyl sind, mit der Ausnahme, daß nicht alle drei gleichzeitig Me-
30thyl sind. Für die vorliegende Erfindung bedeutet Alkyl einen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffaotmen. Arylalkyl ist ein Rest, in welchem die Alkylgruppe dieselbe Bedeutung wie niedrig Alkyl hat, und Aryl z.B. jedoch nicht nur Phenyl, Alkyl, substituiertes Phenyl und Naphthyl ist. Besonders bevorzugte Silylgrup
35pen sind tert.-Butyldimethylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Triphenylsilyl-,, tert. -Butyl diphenylsilyl-. und 2 , 4 , 6-Tri-tert. -butylphenoxydimethylsilyIreste.
Bei Verwendung eines Silylierungsmittels werden die für ein solches Reagenz normalerweise verwendeten Standardbedin-
gungen eingesetzt. So erfolgt ζ. B. die Reaktion im allgemeinen in einem polaren aprotischen Lösungsmittel mit einem Oberschuß des Silylierungsreagenz von 2,2 bis 4 Äquivalenten und einem Überschuß» bezogen auf das Silylierungsreagenz, einer stickstoffhaltigen Verbindung, wie Imidazo!. Die SiIylierung erfolgt gewöhnlich zwischen 0 und 50 C.
Vorzugsweise werden 6 Äquivalente Imidazol und etwa 3 Äquivalente tert.-Butyldimethylsilylchlorid zur trockenen Dimethylformamidlösung des Hydroxysäuresalzes zugefügt und über Nacht etwa bei Raumtemperatur gerührt. Die Beendigung der Reaktion wird vorzugsweise durch tic bestätigt« Diese Reaktion ergibt den Silylether sowie den Silylester der Säure» Da der Silylester nicht erwünscht ist, wird er in situ ohne Isolierung durch Zugabe von Wasser zum Reaktionsgefäß hydrolysiert, '«Vorauf die Silyletherverbindung in Form ihrer freien Säure gewonnen wird.
Die erhaltene, durch Formel IV dargestellte freie Säure wird dann in den Aldehyd der Formel VII umgewandelt. Dies kann durch zahlreiche geeignete Verfahren erfolgen, von denen vier hier als bevorzugte Methoden veranschaulicht werden. In einem Fall wird Formel IV zu Formel V verestert, die dann zum Alkohol der Formel VI reduziert wird, welcher zum Aldehyd der Formel VII oxidiert wird. Die zweite Alternative besteht in der Reduktion der freien Säure von Formel IV in den Alkohol der Formel VI und anschließenden Oxidation des Alkohols zum Aldehyd (Formel VII). Alternative drei besteht in der Veresterung der freien Säure der Formel IV und anschließenden Reduktion des Esters direkt in den Aldehyd der Formel VII, Die vierte Alternative besteht zuerst in der Umwandlung der freien Säure in das Säurehalogenid (Acylchlorid) und an-
schließenden Durchführung einer Rosenmund-Reduktion zur Bildung des Aldehyds.
In der ersten Alternative besteht die erste Stufe in der Veresterung der freien Säure durch Standardveresterungsverfahren, z. B. unter Verwendung eines Alkyljodids oder Diazoalkans als Reagenz. Die Bezeichnungen Alkyl und Alkan haben hier dieselbe Definition* wie sie oben für niedrig Alkyl angegeben viu rde.
Ist das Reagenz ein Alkyljodid, vorzugsweise Methyljodid, dann erfolgt die Reaktion in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, das eine schwache Base, wie Natriumhydrogencarbonat, enthält. Verwendet wird ein großer Oberschuß des Alkyljodids, z. B. etwa 7 bis 10 Äquivalente, und entsprechend viele Äquivalente der Base, Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, und bei leicht erhöhter Temperatur, die den Siedepunkt des verwendeten Alkyljodids nicht übersteigen soll« Ist das Reagenz Methyljodid, dann erfolgt die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 40 bis 45 C. Für die Reaktion sind'gewöhnlich mehrere Stunden, im allgemeinen 16 bis 24 h, erforderlich. Die Beendigung der Reaktion kann durch tlc bestätigt werden. Ist die Reaktion nach der anfänglichen Reaktionsdauer nicht beendet, dann werden ein weiteres Äquivalent des Alkyljodids und eine entsprechende Menge Base zugefügt und die Reaktion wie vorher fortgesetzt. Dieses Verfahren wird so oft wiederholt, wie dies zur Beendigung aer Reaktion notwendig ist.
Bei Verwendung eines Diazoalkans, vorzugsweise Diazomethan, erfolgt die Reaktion unter Verwendung von Standardverfahren
zur Bildung von Diazomethan und zu dessen Umsetzung mit der freien Säure. Vgl. F". Arndt, Org. Syn. Coll., Bd. II, 165 (1943) und H,v.Pechmann, Chem. Bar. 27, 1888 (1894) und 28 855 (1895).
In der zweiten Stufe der ersten Alternative wird die Reduktion des Carbonsäureesters in den Alkohol (Formel VI) mit einem Metallhydrid, wie Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiümaluminiurnhydrid usw., durchgeführt* Die Reaktion erfolgt in einem mit dem gewählten Reduktionsmittel verträglichen Lösungsmittel und vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre und bei einer Temperatur y Dauer von bis zu etwa 4h.
und bei einer Temperatur von weniger als 50 C für eine
Ist das Reduktionsmittel Diisobutylalurainiumhydrid, dann erfolgt die Reaktion in Toluol, Benzol oder einem ähnlichen nicht-polaren Lösungsmittel. Das Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol wird zur gekühlten Lösung,-des Carbonsäureesters zugefügt, worauf die Reaktionslösung auf Raumtemperatur kommen gelassen wird, bei welcher die Reaktion gewöhnlich nach bis 45 min beendet ist. Fur die Reduktion werden nominale 2,5 Äquivalente Diisobutylaluminiumhydrid verwendet. Die Reaktion kann durch tlc überwacht werden, und wenn sie nicht beendet ist, wird weiteres Hydrid zugefügt, und es wird etwa weitere 30 min weitergerührt. Das nicht umgesetzte Hydrid wird durch Zugabe von Wasser und einem Alkalimetallsalz, wie Natriumfluorid oder Natriumsulfat, zersetzt.
Alternativ kann dar Carbonsäureester auch unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in einem polaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Tetrahydrofuran usw., in den Alkohol reduziert
werden» Die Lithiumaluminiumhydridreduktion erfolgt unter Verwendung desselben Verhältnisses der Materialien und derselben Reaktionsbedingungen,, wie sie oben für Diisobutylalurainiumhydrid zitiert wurden.
Die Oxidation des Alkohols in den Aldehyd erfolgt mit einem milden Oxidationsmittel. Für diese Oxidation können zahlreiche milde Oxidationsreagenzien verwendet werden, bevorzugt wird jedoch .Chrom(VI)trioxid, Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorchroraat usw., vorzugsweise jedoch Chromtrioxid» in Anwesenheit von Pyridin, Hexamethylphosphortriamid, 3,5-Dimethylpyrazol usw., vorzugsweise Pyridin, oder Pyridiniumchlorchromat mit Natriumacetat, und einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichlorethan usw., vorzugsweise Dichlormethan oder Mischungen derselben, bei einer Temperatur von etwa -10 bis etwa 30 C, vorzugsweise etwa 15 bis etwa 25 C, für etwa 30 min bis etwa 2 h, vorzugsweise etwa 15 min bis etwa 45 min durchgeführt, wodurch man den Aldehyd der Formel VII erhält. ZweckmäSig wird diese Reaktion unter wasserfreiem Bedingungen unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, durchgeführt. Die zweite Alternative erfolgt durch einfache Reduktion der freien Säure direkt in den Alkohol und anschließende Oxidation dieser Verbindung in den Aldehyd der Formel VII. Die erste Stufe, nämlich die Reduktion der Säure in den Alkohol, erfolgt mittels Boranmethylsulfid. Bei dieser Reaktion wird der Methylester in einem polaren Lösungsmittel gelöst, die Lösung wird in einem Bad zwischen etwa 0 bis 25 C stabilisiert und das System mit trockenem Stickstoff durchgespült. Dann werden etwa 3 Äquivalente Boranmethylsulfid unter Rühren tropfenweise zugefügt, worauf bis zu etwa 6 h, vorzugsweise etwa 3,5 h, wei-
tergerührt wird, um die Reaktion durchzuführen.
Nach Erhalt des Alkohols wird dieser dann in der oben zur Oxidation der Verbindung von Formel VI in Formel' VII beschriebenen Weise in den Aldehyd oxidiert.
Die dritte Alternative besteht zuerst in der Veresterung der freien Säure der Formel IV durch die oben beschriebenen Verfahren und der anschließenden Reduktion des Esters der Formel V direkt in den Aldehyd, und zwar mittels Diisobutylaluminiumhydrid bei niedriger Temperatur. Die Reaktion erfolgt unter Verwendung desselben, oben angegebenen Verhältnisses der Reaktionsteilnehmer, in diesem Fall wird sie jedoch bei einer Temperatur von etwa -70 0C durchgeführt.
Bei der vierten Alternative wird die freie Säure in den Aldehyd reduziert, indem man zuerst die Säure in ihr Säurehalogenid (Chlorid) umwandelt, und zwar durch Reaktion der Säure mit Thionylchlorid! Phosphortrichlorid oder Oxalylchlorid bei einem Temperaturbereich zwischen 0 und 30 0C, worauf man eine Rosenraund-Reduktion mit H_ und Palladium-auf-Sariumsulfat bei einer Temperatur zwischen 0 und 50 C oder eine äquivalente Reaktion durchführt.
Die Bildung der Propargylalkohol der Formel VIII erfolgt mit einem Metallacetylid in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel, z, B. einem halogenieren Alkan, einem Ether, einem Kohlenwasserstoff usw., vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, Zu einer vorher gebildeten Lösung des Aldehyds in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Toluol usw., vorzugsweise Methylenchlorid, wird ein Oberschuß eines Metallacetylidreagenz, wie Ethinylmagnesiumchlorid,
Ethinylrnagnesiumbromid, Ethinylmagnesiumjodidf Lithiumacetylid-Ethylendiamin-Komplex und Ethinyllithium, unter Stickstoff zugefügt. Das bevorzugte Metallacetylid ist Ethinyliuagnesiumchloride Die Reaktion erfolgt bei einer Tern- peratur zwischen 0 und 50 0C, vorzugsweise zwischen 20 bis 30'0C, bis zur Beendigung der Reaktion (was durch tlc bestätigt werden kann), gewöhnlich innerhalb von 30 min, insbesondere innerhalb von 5 bis 10 min«
Z 4 i Z U
Die Mischung der Propargylalkoholepimeren kann chromatographisch, z.B. durch Kieselsäuregel-tlc oder Kolonnenchromatographie, mit variierende . Mischungen mäßig polarer Lösungs-5mittel in nicht-polaren Lösungsmitteln in die ein einziges reines Propargylepimer enthaltenden Fraktionen getrennt werden.
Im Fall, daß Mischungen von Alienisomeren (Formeln Ia & Ib oder Ia1 & Ib1) oder Mischungen aller vier Komponenten ge-
lowünscht werden, wird diese Trennstufe weggelassen.
Die Umwandlung des Propargylalkohol in das Allen kann durch jede Reaktion erfolgen, die eine stereospezifische Homologisierungs/ümlagerung bewirkt. Auf diese Weise kann ein einzelnes Propargylalkoholepimer in ein einzelnes entsprechen-
I5des Allenylstereioisomer umgewandelt werden. Es wird hier bevorzugt, diese Umlagerung mittels einer Umlagerung von Claisen-Typ unter Verwendung eines niedrigen Trialkylorthoacetates und einer katalytischen Menge einer niedrig molekularen Alkansäure wie Essigsäure, Propionsäure usw., durchzuführen. In diesem
20FaIl ist eine katalytische Menge Säure etwas weniger als 5 Vol.-%, bezogen auf das Volumen des Trialkylorthoacetates. Verwendbare Trialkylorthoacetate sind z.B. Trimethyl- oder Triethylorthoacetat usw. Der Propargylalkohol wird im Tri alkylorthoacetat, vorzugsweise unter Stickstoff, zusammen mit
25einer katalytischen Menge der Alkansäure, gewöhnlich etwa 1 Vol.-%, bezogen auf das Orthoacetat, gelöst. Der Orthoester reagiert mit dem Propargylalkohol und ergibt einen gemischten Trialkylorthoester, der nicht isoliert sondern durch Erhitzen des Gefäßes zu einer in situ Umlagerung veranlaßt wird. Der
30Reaktionskolben wird in ein vorerhitztes Ölbad, z.B. eines von etwa 150 bis 2500C, eingetaucht und kurze Zeit, etwa 30 min, gerührt, während man die Topftemperatur zwischen etwa 100-1300C, vorzugsweise zwischen etwa 110-1200C, hält. Während der Erhitzungszeit wird eine Mischung aus Orthoacetat und Al-
35&ansäure im selben oben genannten Verhältnis zum System zugefügt, während gleichzeitig ein äquivalentes Volumen Trialkylorthoester-Alkanol-Säure aus dem Reaktionssystem abdestilliert wird. Das Reaktionsbad wird während des Destillationsverfahrens 'vorzugsweise auf einer Temperatur zwischen etwa 170 bis
175 0C gehalten. Das erhaltene Produkt ist der Ester der Formel IX.
Zur Erzielung des Endproduktes ist es notwendig t ein Kohlenstoffatom zwischen die Aliengruppe und die Säur.efunktion der Formel IX (Homologisierung) in solcher Weise zu addieren, daß die Stereochemie des Aliens oder andere Stallen auf dem Molekül nicht beeinträchtigt werden. Das gewünschte Homologe wird durch Formel XIII dargestellt« Diese Homologisisrung kann durch zahlreiche bekannte Verfahren durchgeführt werden, Die bevorzugten Verfahren verwenden eine starke Base in der letzten Stufe der Homologisierung, die gleichzeitig die R Gruppe abspaltet und die Verbindungen der Formel XIII liefert. Andere Reaktionsfolgen erfordern die Behandlung mit einer Base nach Bildung des Homologen, um die C-9 Hydroxylgruppe der Formel XIII zu erhalten.
Der' durch die Claisen-Umlagerung gebildete Alkylester kann homologisiert werden, indem man ihn durch ein geeignetes Reduktionsmittel, wie ein Metallhydrid, z« B. Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid usw., in seinen entsprechenden primären Alkohol reduziert. Dieser Alkohol wird dann in eine funktioneile Gruppe, die eine gute, sich abtrennende Gruppe ist, umgewandelt und anschließend mit einem Alkalimetallcyanid behandelt, woran sich die Behandlung mit einer starken Base zwecks Hydrolyse sowohl des Nitrils als
2 auch der R Gruppe am C~9 anschließt.
Die abspaltbare Gruppe, in die der Alkohol umgewandelt wird, kann z. B. eine Halogengruppe, wie Brom oder Chlor, oder ein Sulfonylester sein. Der Alkohol wird durch verschiedene bekannte Verfahren in die entsprechende Halogenverbindung
umgewandelt. Dieses Produkt wird dann mit Cyaniden, z. B. einem Alkaliraetallcyanid, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, zur Bildung des Nitrile behandelt. Dann wird das Nitril durch
2 eine starke Base hydrolysiert, die auch dazu dient, die R basenlabile Ethergruppe zu hydrolysieren»
Alternativ wird der Alkohol mit einem Alkyl- oder Arylalkylsulfonylester bildenden Reagenz als Vorstufe zur Herstellung des Nitrils behandelt. Solche Reagenzien sind vorzugsweise Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid oder ein ähnliches Sulfonylhalogenid. Der Sulfonylest©r wird mit einem Alkalimetallcyanidsalz, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumcyanid, in das Nitril umgewandelt. Dieses Nitril wird dann mit einer starken Base behandelt, um die Bildung der Säure
herbeizuführen und gleichzeitig die R Gruppe zu hydrolysieren, was die Verbindung der Formel XIII ergibt.
Eine andere Alternative besteht in der Reduktion der Esterfunktion der Formel IX in einen Aldehyd, Durchführung einer Wittig-Reaktion, Hydrolyse und Oxidation des erhaltenen homologisierten Aldehyds und anschließende Behandlung der erhaltenen Säura mit einer Base zur Hydrolyse der R Gruppe. In dieser Folge wird der Ester der Formel IX in den entsprechenden Alkohol reduziert und zum Aldehyd oxidiert. Alternativ kann der Ester auch direkt zum Aldehyd reduziert werden, indem man Diisobutylaluminiumhydrid bei niedriger Temperatur, z. B. -70 0C, verwendet. Der erhaltene Aldehyd wird dann mit dem Phosphor-ylid (Phenyl)-P=CHOCH3 und dann mit Hg(0Ac)2/K3 behandelt und liefert das Aldehydhomologe der Formel XIV. Dieser Aldehyd wird mit einem milden Oxidationsmittel, wie es bereits oben genannt wurde, zur Bildung der
geschützten Säure behandelt. Diese geschützte Säure wird dann mit einer verdünnten Lösung einer starken Base zwecks Hydro-
lyse der R Gruppe behandelt» Eine genaue Beschreibung der basischen Hydrolysebedingungen ist im Folganden angegeben.
Eine dritte Alternative besteht in der Arndt-Eistert-Synthese, Der Ester der Formel IX wird z. 8. mittels Oxalylchlorid oder Thionylchlorid in das Säurehalogenid (Chlorid) umgewandelt und dann mit Diazomethan behandelt, um das Diazoketon zu ergeben. Dann wird das Diazoketon unter Verwendung von Silberoxid und Wasser in die homologisierte Säure umgelagert. Diese Säure wird anschließend mit einer Base zwecks Hydrolyse der R Gruppe behandelt und liefert die Verbindung der Formel XIII.
Das bevorzugte Verfahren zur Umwandlung der Verbindung von Formel IX in ihr Homologes der Formel XIII besteht zuerst in der Reduktion des Esters der Formel IX in seinen entsprechenden Alkohol, Bildung eines Sulfonylesters des Alkohols, Behandlung des Sulfonylesters mit einem Alkalimetallcyanid zur Bildung des Nitrils und Umwandlung des Nitrils in die Säure durch basische Hydrolyse bei gleichzeitiger Hydrolyse
der R basenlabilen Ethergruppe,
Bei der bevorzugten Folge wird der Säureester der Formel IX mit einem Metallhydrid unter wasserfreien Bedingungen, vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre, in seinen entsprechenden Alkohol reduziert. Ein trockenes aprotisches polares Lösungsmittel, wie absol. Diethylether usw., wird unter eine trockene inerte Atmosphäre gegeben, und ein Reduktionsmittel, ζ. B. ein Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid (LAH) usw., wird (in einer Menge von 2,2 bis 4 Äquiva-
valenten), gefolgt von Allenester, zugefügt. Es wird bevorzugt» die verschiedenen Reaktionsbestandteile bei verminderter Temperatur, etwa 0 bis 15 0C1 zu mischen und die Lösung dann 10 bis 30 min oder bis laut ΐΐο die Reaktion beendet ist zum Rückfluß zu erhitzen.
Nach beendeter Reduktion wird die Reaktionsmischung erneut auf 0 bis 15 C abgekühlt, und das überschüssige Reagenz (LAH) wird mit einer carbonylhaltigsn Verbindung, wie Aceton oder Ethylacetat, umgesetzt, um so die anschließende und vollständige Zersetzung zu mäßigen; die vollständige Zersetzung folgt der Zugabe eines wäßrigen komplexbildenden Mittels» wie Kaliuranatriumtartrat oder ein ähnliches Alurainiumkomplex bildendes'Salz.
Zur Herstellung des Nitrils wird aer wie im vorhergehenden Absatz hergestellte primäre Alkohol zuerst in einen Alkyl- oder Arylalkylsulfonylester, z. B. die Methansulfonylester- oder p-Toluolsulfonylesterderivate, umgewandelt. Der in einem wasserfreien polaren organischen Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Alkan, d. h. Methylenchlorid, Dichlorethan usw. , gelöste Allenylalkohol wird zusammen mit einem wasserfreien Trialkylamin, wie Triethylamin, in einen Reaktionskolben eingeführt. Der Reaktionskolben wird mit trockenem Stickstoff durchgespült und die Reaktionsmischung auf zwischen etwa -40 und 25 C abgekühlt. Dann wird das im wasserfreien organischen Lösungsmittel gelöste sulfonylesterbildende Reagenz, Z4 B. Methansulfonylchlorid, unter Rühren zugefügt, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen etwa -40 bis -20 0C, vorzugsweise zwischen -30 bis -20 C, hält» Es wird ein etwa 2-facher molarer Oberschuß
des esterbildenden Reagenz verwendet. Nach beendeter Zugabe des sulfonylesterbildenden Reagenz« nach etwa 15 bis 30 min, wird die Reaktionsmischung bei etwa -30 bis -10 0C geröhrt, bis die Reaktion beendet ist., was durch tlc angezeigt warden kann. Nach beendeter Reaktion wird das Kühlbad entfernt, und weiteres, im organischen Lösungsmittel vorher gelöstes Trialkylamin wird zugefügt. Dann wird unter heftigem Rühren eine Lösung aus wäßrigem Natriumbicarbonat oder einer ähnlichen Base zugefügt, um das überschüssige esterbildende Reagenz zu zersetzen.
Das Nitril wird mit einem Alkalimetallcyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, gebildet. Die Reaktion erfolgt in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur zwischen 50 bis 120 0C für bis zu einer Stunde. Trockene Bedingungen werden bevorzugt.
Zuerst werden etwa 5 bis 8 Äquivalente Metallcyanid'unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, in einen Kolben gegeben. Das Lösungsmittel wird zugefügt, und der Kolben wird in ein auf etwa 75 bis 80 C vorerhitztes Bad gegeben, Dann wird das im Reaktionslösungsmittel gelöste Zwischenprodukt zugefügt. Das Erhitzen und Rühren wird bis zu 2 h, vorzugsweise 1 h, oder bis zur Beendigung der Reaktion laut Angabe durch tlc fortgesetzt.
Die Hydrolyse des Nitrils durch die Base liefert das Salz (-C00M von Formel XIII), das zur Bildung der freien Säure angesäuert werden kann, was gleichzeitig den Schutz der C-9 Hydroxygruppe entfernt, die, wie oben erwähnt, eine basen-
labile Ethergruppe ist. Diese Hydrolysen werden mit einer verdünnten Lösung einer starken Base, z, B. eine der Alkalitnetallhydroxidbasen, wie Lithiumhydroxid,, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw., durchgeführt. Eine verdünnte Lösung ist eine Lösung mit einer Konzentration von 0,05 bis 2M, vorzugsweise etwa 0,5M. Ein geeignetes Lösungsmittel ist z. B, 2-Methoxyethanol oder ein ähnliches polares, mit Wasser mischbares Lösungsmittel. Vorzugsweise wird eine inerte Atmosphäre aufrechterhalten. Bezüglich Temperatur und Zeit erfolgt die Reaktion durch Erhitzen des Lösungsmittels zum Rückfluß für bis zu etwa 72 h.
Vorzugsweise werden diese Hydrolysen durchgeführt, indem man einen Reaktionskolben mit dem Lösungsmittel und Reaktionsteilnehraer beschickt, die Base, vorher in Wasser gelöst, zufügt und dann das System mit Stickstoff durchspült. Dann wird die Reaktionsmischung etwa 60 h zum Rückfluß'erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird vor der Isolierung des 9-Hydroxy-l-säure-praduktes neutralisiert.
Die Säuren der Formeln XIII und XV werden nach denselben, oben zur Veresterung der Formel IV beschriebenen Verfahren verestert.
Die Oxidation der C-9 Hydroxylgruppe erfolgt durch ein mildes Oxidationsmittel, wie sie z. B. oben bei der Erläuterung der Oxidation von Formel VI angegeben wurden. Vorzugsweise ist das Oxidationsmittel Chromtrioxid (4,5 bis 10 Äquivalente) und 3,5-Dimethylpyrazol oder Collins~Reagenz (Chromtrioxid und Pyridin), wobei die Reaktion unter einer inerten Atmosphäre in einem polaren aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird. Die Reaktionsteilnehmer werden mit dem Lösungsmittel bei verminderter Temperatur, etwa -30 bis -10 0C,
unter Röhren kombiniert j um ein gründliches Mischen derselben zu erzielen. Dann wird der Alkohol in zusätzlichem Lösungsmittel zugefügt, wobei die anfängliche verminderte Temperatur während der Zugabe und für die restliche Reaktionsdauer, gewöhnlich etwa 1 bis 2 h, aufrechterhalten wird. Vorzugsweise wird die Reaktion in Methylenchlorid unter trockenem Stickstoff für eine Dauer von etwa 1 h durchgeführt.
Die Hydrolyse der C-Il und C-15 blockierenden Gruppen erfolgt durch eine Säure, z. B. eine Alkansäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Halogenwasserstoff.
Bei Verwendung von Essigsäure können die bekannten Standardverfahren angewendet werden. So verwendet das Standardhydrolyseverfahren z. B. Essigsäure und ein polares Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran usw· Alkylester, Eisessig, Wasser und organisches Lösungsmittel werden in einem Kolben unter Stickstoff gemischt und bei niedriger Temperatur, zwischen etwa 20 bis 60 0C, vorzugsweise 40 0C, für bis zu 16 h, Vorzugs-
weise 12 h, erhitzt. Das bevorzugte Reaktionsmedium ist 85 bis 95 Gew./Vol.-% eines 20 bis 60 Gew.-/VoI.-%igen wässrigen Eisessigs mit 5 bis 15 Gew.-/Vol.-% eines organischen Lö-
5sungsmittels. Insbesondere besteht das Reaktionsmedium aus 60 Gew./Vol.-% WasserY 30 Gew.-/ Vol.-% Essigsäure und 10 Gew.-/ Vol.-% Tetrahydrofuran.
Alternativ kann die Hydrolyse der Ethergruppen durch einen Halogenwasserstoff, vorzugsweise eine wässrige Lösung
der Säure, dispergiert in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise mit einem Abfangmittel zur Reaktion mit den freigesetzten blockierenden Gruppen, erfolgen, wobei die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -40 bis 5O0C über eine Dauer von etwa 5 min bis 4 h durchgeführt wird.
Bei diesem Verfahren wird eine wässrige Lösung des Halogenwasserstoffs mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, in welchem das Zwischenprodukt gelöst wurde, gerührt. Der Halogenwasserstoff kann Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff sein. Die Säure sollte in einem leichten molaren Überschuß, z.B. etwa mindestens 2,05 Äquivalente Säure, anwesend sein, obgleich die Reaktion auch durch Verwendung eines großen Säureüberschusses, d.h. bis zu 10 Äquivalente oder mehr, durchgeführt werden kann. Vorzugsweise werden 2,05 bis 3,0 Äquivalente, insbesondere etwa 2,5 Äquivalente, verwendet. Es kann jedes mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel verwendet werden, bevorzugt wird jedoch ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Dichlorethan usw. Um die freigesetzte blockierende Gruppe zu binden.*. wird der Reaktionsmischuhg ein reaktionsfähiges Abfangmittel zugefügt. Dieses Mittel ist vorzugsweise ein Mercaptan, z.B. Mercaptoethanol. Das Abfangmittel ist in . einer Menge von 2,0 bis 3,0 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 2,0 Äquivalenten, anwesend. Die Reaktion ist bei einer Temperatur zwischen etwa -30 bis 500C, vorzugsweise 10 bis 500C,
in etwa 30 bis 60 min beendet.
Wenn das R Allenstereoisomer der Formel I1
COOCH-
3 (I')
OH = OH
hergestellt wird, ergibt die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck das Produkt als Öl. Das ölige Material kristallisiert spontan, wenn es auf eine niedrigere TemlOperatur, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen -20 bis O0C, abgekühlt wird. Die Reinigung des kristallinen Materials kann durch Anwendung üblicher Umkristallisierungsverfahren erfolgen.
Das R Allenisomer der Formel I1 ist äußerst zweckmäßig 1S bei der Behandlung und Verhütung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren-und als Bronchodilator.
Das R Alienisomer der Formel I' kann in vielen verschiedenen Dosierungsformen allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch verträglichen Medikamenten, in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht werden, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung oder zur Inhalation im Fall von Bronchodilatoren geeignet sind. Diese Verbindung wird gewöhnlich als pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht, die im wesentlichen aus der Verbindung und einem pharmazeutischen Träger besteht. Der pharmazeutische Träger kann ein festes Material, eine Flüssigkeit oder ein Aerosol sein, in welchem die Verbindung gelöst, dispergiert oder suspendiert wird; wahlweise kann sie geringe Mengen an Konservierungs- und/oder pH-Puffermitteln enthalten. Geeignete verwendbare Konservierungsmittel sind z.B. Benzylalkohol usw.. Geeignete Puffermittel sind z.B. Natriumacetat und pharmazeutische Phosphatsalze usw.
.Die flüssigen Zusammensetzungen können z.B. in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren 35vorliegen. Die festen Zusammensetzungen können die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen usw., vorzugsweise in einer zur einfachen Verabreichung oder genauen Dosierung ge^-. eigneten Dosiseinheit, annehmen. Geeignete feste Träger sind z.B. pharmazeutische Arten von Stärke, Lactose, Natrium-
saccharin, Talkum Natriumbisulfat usw.
Zur Verabreichung durch Inhalation kann das R Alienisomer äer Formel I' z. B. als Aerosol verabreicht v/erden» das diese Verbindung in einem inerten Treibmittel zusammen mit einem Kolösungsmittel, wie Methanol, und wahlweise mit Konversierungs- und Puffermitteln enthält. Weitere allgemeine Information über die Inhalationsverabreichung von Aerosolen finden sich in aer US-PS 2 868 691 und 3 095 355.
Die genaue wirksame Dosis des R Allenisomers der Formel I* variiert in Abhängigkeit von der Verabreichungsweis©-, der zu behandelnden Erkrankung und dem Patienten.
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
hydropy iran-2-yloxy)-4-phenoxy-l(E)-buten-l-yl)-cvclopent-2c€~yl)essigsäurelacton
Ein mit magnetischem Rührstab und Drierite w Trocknungsrohr versehener 1-1-Rundkolben wurden mit 15,5 g (lc4,4C€-Dihydroxy-3ß-(3CC-hydroxy~4-phenoxy-l(E)-buten-i-yl)cyclopent-2c£-yl)-essigsäurelaction, 500 ml Methylenchlorid, 8,8 ml Dihydropyran und einigen Kristallen p-Toluolsulfonsäure.HoO beschickt. Diese Mischung wurde 2 h bei Raumtemperaturen gerührt. Es wurden zwei Tropfen Triethylamin zugefügt, und die Lösung wurde 2 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 1 χ 50 ml gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand,, der in .einer •Mindestmenge Ethylacetat aufgenommen und in eine mit 500 g Kieselsäuregel, gepackt in reinem Hexan» gefüllte Kolonne von 7,5 cm Durchmesser gegeben. Dann wurde die Kolonne mit einem Gradienten von 20 % bis 40 % Ethylacetat in Hexan eluiert. Entsprechende Fraktionen wurden kombiniert und zur Trockne eingedampft und lieferten die Titelverbindung.
Durch ähnliches Vorgehen, bei dem man jedoch die Ausgangsverbindungen im obigen Absatz durch das entsprechend substituierte Phenoxyiacton ersetzt, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
(loC-Hydroxy-4oC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-(3cC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(m-trifluormethylphenoxy)-l(E)-butenl-yl)-cyclopent-2cC-yl)-essigsäurelacton, (1 e<-Hydroxy-4©<-(teträhydropyran-2-yloxy)-3ß-(3©C-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(m~fluorphenoxy)-l(E)-buten-l-yl)-cyclopent-2^-yl)-essigsaurelaeton, (1θζ -Hydroxy-4oi;-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-(3©C-( tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(ο-fluorphenoxy)-l(E)-buten-1-yl)-cyclopent-2oC-yl)-essigsäurelacton, (l«sC-Hydroxy-4oC-( tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-(3i^ -(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(p-fluorphenoxy)-l(E)-buten-l-yl)-cyclopent-2ei.-yl)-essigsäurelacton,
(l-X-Hydroxy-4«r( tetrahydropyran-2-yloxy )-3ß-( 3o(-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(p-chlorphenoxy)-l(E)-buten-1-yl)-cyclopent- 2c<-yl) -ess igsäur el acton, (lo(.-Hydfoxy-4cx,- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3ß- { 3o(- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(o-chlorphenoxy)-1(E)-buten-1-yl)-cyclopent- 2«*-yl) -essigsäurelacton,
(lCv-Hydroxy-4ci-( tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-{3e(-( tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(m-chlorphenoxy)-1(E)-buten-1-yl)-cyclopent-2<j(-yl) -essigsäurelacton,
(1 «(-Hydroxy-4 ot,- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3 ß- ( 3^- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(m-bromphenoxy)-l(E)-buten-1-yl)-cyclopent- 2dryl)-essigsäurelacton,
(le(-Hydroxy-4oir (tetrahydropyran-2-yloxy) -3β- ( 3^- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(o-bromphenoxy)-l(E)-buten-1-yl)-cyclopent- 2<-yl)-essigsäurelacton,
(1 «,(-Hydroxy-4 «λ-(tetrahydropyran-2-yloxy) -3 ß- (3c(-( tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(p-bromphenoxy)-1(E)-buten-1-yl)-cyclopent- 2«-yl)-essigsäurelacton, (1 ^-Hydroxy-4^- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3β- (3<£- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(m-methylphenoxy) -1(E)-buten-1-yl)-cyclopent-2o<-yl)-essigsäurelacton,
(lo<-Hydroxy-4Ä'-;(tetrahydropyran-2-yloxy) -3β- ( 3<<- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4(o-methylphenoxy)-1(E)-buten-1-yl)-cyclopent-2o(,-yl)-essigsäurelacton,
(lc<-Hydroxy-4c<- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3ß- (3/- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(p-methylphenoxy)-1(E)-buten-1-yl)-cyclopent- 2«*-yl) -essigsäurelacton,
(1 of-Hydroxy-4o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3 ß- ( 3o(- (tetrahydro- pyran-2-yloxy)-4-(m-methoxyphenoxyh 1(E)-buten-1-yl)-cyclopent-2ci-yl) -essigsäurelacton,
(1 oc-Hydroxy-4c(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3 β- ( 3<χ- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(o-methoxyphenoxy)-1(E)-buten-1-yl)-cyclo- pent-2 c^-yl)-essigsäurelacton und (l<5(-Hydroxy-4o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3β- ( 3c<- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(p-methoxyphenoxy)-1(E)-buten-1-yl)-cyclo- pent-2ot-yl) -essigsäurelacton.
.1 Ii i Γ
I
C J
Ylli
Ein Reaktionskolben, der mit magnetischem Rührer und
• Rückflußkühler, der am Kopf einen Stickstoffeinlaß aufwies, versehen war, wurde mit 25 ml Tetrahydrofuran und 5 g (lof-Hydroxy-4 ei- (tetrahydropyran-2-yl oxy) -3ß- ( 3(<- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-phenoxy-1 (E) -buten-1-yl) -cyclopent-2o(v-yl) -essigsäure lacton beschickt. Die Suspension wurde bis zum Lösen der Reak tionsteilnehmer gerührt; während dieser 'Zeit wurde der Kolben unter Vakuum mit Stickstoff durchgespült. Ein 3,82 ml Aliquot von. 2,91 M KOH/H„0 wurde zugegeben,,und der Reaktionskolben wurde erneut mit Stickstoff vakuumgespült. Diese Lösung wurde dann unter Stickstoff bis zur Beendigung der Reaktion (durch, tlc überwacht) zum Rückfluß erhitzt. Die abkühlte Lösung wurde zur Trockne eingedampft, in 50 ml Toluol gelöst und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man die Titelverbin-
20dung erhielt.
Durch ähnliches Vorgehen,bei dem man jedoch das Ausgangsmaterial durch -eine analoge Verbindung aus Beispiel 1 ersetzte, werden alle wie in Beispiel 1 hergestellten Verbindungen in das entsprechende Kaliumsalz umgewandelt.
^l o(-tert^-Butyl dimethyl siΙγΙοχγ-4 ^-
Ein 7,76 g Aliquot Kalium-(1^-hydr oxy-4<^-(tetrahydropyran-2-yloxy )-3ß-( 3o(-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenoxy-1 (E) -buter 1-yl)-cyclopent-2c<-yl)-acetat wurde in einen Reaktionskolben eingeführt, und 25 ml trockenes Dimethylformamid wurden zugefügt. Imidazol, 4,32 g, wurde zur gerührten Mischung, gefolgt von einem 4,7 g Aliquot tert.-Butyldimethylsilylchlorid, zügegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf 5 ml Wasser unter heftigem 30 bis 45 min langem Rühren zugefügt wurden. Das Produkt wurde durch Extraktion mit Diethylether, gefolgt von einer Wäsche mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid, gewonnen, worauf die Lösung über Natrium-
sulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde weiter gereinigt, indem man ihn durch einen 350 ml Trichter mit 11C" gesintertem
5Glasfilter leitete, der mit 95 g Kieselsäuregel, aufgeschlämmt in 10 % Vol./Vol. Ethylacetat/Hexan gefüllt war, wobei die freie Säure mit 1 1 10 % Ethylacetat/Hexan eluiert wurde. Entsprechende Fraktionen wurden kombiniert und das Lösungsmittel entfernt, wodurch man die Titelverbindung erhielt.
Nach demselben Verfahren werden die in Beispiel 2 hergestellten Verbindungen in die entsprechenden tert.-Butyldimethylsilyletherverbindungen umgewandelt.
Methyl-^l^-tert. -butyldimethylsilyloxy-4<^-_(_tetrahydropyran-2-Υΐ22Υΐζ^^ζ1^ζ1ϊ§£ϊ§!ϊΥ^[ΐο2Υΐ?;5ζ^ζΥΐ25Υΐζ1ζΕΐΐ5ΐ12χΥζ1ΐ5ΐζ^>Η^?ΐ1ζ
Trockenes Dimethylformamid, 80 ml, und 6,24 g (l<X-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4c<(tetrahydropyran-2-yloxy) -3ß- ( 3o(-( tetra hydropyran-2-yloxy)-4-phenoxy-l (E)-buten-1-yl) -cyclopent-2o<-
2OyI)-essigsäure, 3,00 g NaHCO3 und 12,01 g Methyljodid wurden in einen Reaktionskolben eingeführt, der mit einem Rührer und Rückflußkühler, welcher am Kopf einen N„/Vac/Septumeinlaß aufwies, versehen war. Der Kolben wurde 5 Mal mit Stickstoff untej Vakuum durchgespült und dann auf 40 bis 450C erhitzt und über
25Nacht gerührt. Weiteres Methyljodid (1,46 g) wurde zugefügt und die Reaktion bei 40 bis 450C eine weitere Nacht fortgesetzt. Dann wurden 500 ml Wasser zur Reaktionsmischung gegeber die dann mit 3 χ 50 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Die kombinierten Methylenchloridschichten wurden mit einem glei-
30chen Volumen Hexan weiter verdünnt. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser (2 χ 50 ml), gesättigtem Natriumchlorid (1 χ 50 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der durch Kolonnenchromatographie auf Kieselsäuregel weiter
35gereinigt wurde. Das Kieselsäuregel war in 15 % Ethylacetat/ Hexan hergestellt worden, und die Verbindung wurde mit dieser Lösungsmittelmischung eluiert. Die kombinierten entsprechenden Fraktionen wurden zur Trockne eingedampft und lieferten die Titelverbindung.
ο 11 1 r
- kB -
Durch Vorgehen in derselben Weise, indem man jedoch statt
der hier genannten Ausgangsverbindung die in Beispiel 3 hergestellten Verbindungen verwendet, kann jede in diesem Beispiel hergestellte Verbindung in ihren Methylester umgewandelt werden
Beispiel5
In einen mit N~/Vac/Septumeinlaß versehenen Reaktionskolben wurden 53 ml trockenes Toluol eingeführt, in welchem 5,3g Methyl- (lc<-tert. -butyldimethylsilyloxy-4o<- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-(3d-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenoxy-l(E)-buten-
151-yl)-cyclopent-2 -yl)-acetat gelöst waren. Die Reaktion wurde in einen Eisbad abgekühlt und 5 Mal mit Stickstoff vakuumgespült. Durch Anwendung der Übertragungstechnik mit trockener Spritze wurden 21,4 ml Diisobutylaluminiumhydrid, 1,OM in Toluol, in einen Zugabetrichter gegeben und innerhalb von et-
20wa 20 min zur kühlen Reaktionslösung zugefügt. Dann wurde das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung nach 30 min durch tlc untersucht. Falls die Reaktion nicht beendet war, wurden weitere 4,28 ml der Hydridlösung zugefügt. Nach beendeter Reduktion wurde die Reaktionsmischung mit 26 ml trockenem Hexan
25verdünnt, und 4,32 g Natriumfluoridpulver würden unter heftigem Rühren zugegeben. Ein 1,39 ml Aliquot Wasser wurde dann unter Rühren zugefügt. Nachdem weitere 30 bis 40 min verstrichen waren, während denen weitergerührt wurde, wurde die Reaktionslösung durch Celite filtriert und mit 100 ml Methylen-
3Qchlorid gespült. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Kolonnenchromatographie auf Kieselsäuregel weiter gereinigt. Die Titelverbindung hat die folgenden H NMR Spektraldaten: (/"ppm: 7,28 (2H, t, J=7,5 Hz, H-19),· 6,86-6,98 (3H, m, H-18, 20); 5,46-5,83 (2H, m, H-13-14),· 4,92 (m, H-21 THP); 4,81 (m, H-21 THP),- 4,67 (m, H-2 · THP),- 3,88 (2H, m, H-61 THP); 3,47 (2H, m, H-6' THP)/ 0,89 (9H, s, tert.-Butyl); 0,5 (s, Silylmethyl),' 0,7-(s, Silylmethyl); 3,9-4,15. (3H, m. .H-Il, 16),· 4,19 (IH, m, H-9) / 4,52 (IH, m, H-15); 3,62 (2H, m, H-6).
Durch Vorgehen in ähnlicher Weise können die in Beispiel 4 hergestellten Verbindungen in ihren entsprechenden Alkohol umgewandelt werden.
1lottert. ~ButYldimethYlsilYloxY-4^.-(_tetrahYdro2Yran-2-YloxY2-
Das folgende Verfahren ist ein Alternativverfahren zur Herstellung des genannten Alkohols.
Ein 1,08 g Aliquot (lo(-tert.-Butyldimethylsilyloxy-4c(-(tetrahydropyran-2-yloxy) -3ß- ( 3c(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-phenoxy-1 (E)-buten-l-yl)-cyclopent-2</-yl )-essigsäure wurde in einen mit Rührer und Septum/ISL·/Vakuumeinlaß versehenen Rund-
I5kolben eingewogen. Trockenes Tetrahydrofuran, '11 ml, wurde zum Lösen des Acetates zugefügt. Der Kolben wurde in ein Wasserbad von etwa 18 bis 200C gegeben und 5 ml mit trockenem Stickstoff durchgespült. Dann wurde 0,392 ml Boranmethylsulfid innerhalb von 30 min tropfenweise zugefügt. Es wurde etwa 3,5
20h weitergerührt. Dann wurde 1 ml Methanol eingetropft, wobei die Gasentwicklung durch die Zugabegeschwindigkeit geregelt wurde. Anschließend wurden weitere 5 ml Methanol zugefügt, wobei die Lösung dann weitere 3 0 min gerührt wurde. Anschließend wurde die Rekationsmischung konzentriert; der Rückstand wurde
25in Methanol gelöst und erneut konzentriert. Das zweite Konzentrat wurde in 25 ml Diethylether gelöst und mit 1 χ 50 ml Wasser, 1 χ 50 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, 1 χ 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Diese getrocknete Lösung wurde filtriert und konzen-
3otriert und lieferte ein farbloses Öl.
Das obige Öl wurde weiter gereinigt, indem man es durch eine Kolonne aus 10 g Kieselsäuregel, die in 10 % Ethylacetat/ Hexan naß gefüllt war, perkolierte. Das Produkt wurde mit aufeinander folgenden Anteilen von 200 ml 10 % Ethylacetat/Hexan,
35200 ml 20 % Ethylacetat/Hexan und 200 ml 30 % Ethylacetat/ Hexan eluiert wurde, wobei man 20 ml Fraktionen sammelte. Die Fraktionen 12 bis 3 0 wurden kombiniert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wodurch man die Titelverbindung als' farbloses Öl erhielt.
Ein Reaktionskolben wurde' mit einem Zugabetrichter und Einlaß/Auslaßventilen für trockenen Stickstoff versehen. 150 ml wasserfreies Methylenchlorid und 5,96 g wasserfreies Chrom-(Vl)trioxid wurden in den Kolben gegeben. Dieser wurde mit trockenem Stickstoff vakuumgespült und in einem Eisbad auf etwa 150C abgekühlt. Dann wurden unter heftigem Rühren 9,46 g wasserfreies Pyridin in den Kolben gegeben, worauf die Reaktionsmischung unter trockenem Stickstoff bei Raumtemperatur 30 min heftig gerührt wurde. Anschließend wurden 5,0 g trockenes Celite unter Stickstoff, gefolgt von 4,7 g (lo(-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4o4-(tetrahydropyran-2-yloxy )-3ß-( 3o(-( tetrahydropyran-2-yloxy )-4-phenoxy-l (E) -buten-1-yl )-cyclopent-2<xyl)-2-ethan-l-ol in 18,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid, zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 15 bis 20 min oder bis zu dem Zeitpunkt gerührt, wenn die tlc anzeigte, daß die Reaktior beendet war; dann wurden 12,5 g pulverisiertes Natriumhydroger sulfatmonohydrat zugefügt. Nach weiteren 15 min heftigem Rühren wurde die Reaktionsmischung filtriert und der Rückstand mit Methylenchlorid (3 χ 50 ml) gewaschen. Die kombinierten Methylenchloridlösungen wurden; mit 3 χ 50 ml Wasser gewaschen und die wässrige Schicht mit 2 χ 25 ml Methylenchlorid zurückextrahiert. Die getrocknete (wasserfreies Natriumsulfat) Methylenchloridlösung wurde unter Vakuum getrocknet und lieferte die Titelverbindung mit den folgenden H NMR Spektraldaten:
c/ppm: 7,28 (2H, t, J=7,5 Hz, H-19)/ 6,86-6,98 (3H, m, H-18, 20)/ 5,46-5,73 (2H, m, H-13-14); 4,95 (m, H-2' THP); 4,80 (m, H-2' THP); 4,67 (m, H-21 THP); 3,88 (2H, m, H-6' THP), 3,47 (2H, m, H-6' THP); 0,89 (9H, s, tert.-Butyl); 0,5 (s, Silylmethyl); 0,7 (s, Silylmethyl); 3,9-4,15 (3H, m, H-Il, 16); 4,23 (IH, m, H-9); 4,50 (IH, m, H-15); 9,75 (IH, m, H-6).
Auf diese Weise werden die in Beispiel 5 und 6 hergestell ten Verbindungen in ihren entsprechenden Acetaldehyd umgewandelt, wie durch die folgenden Verbindungen veranschaulicht:
-5A-
(lcrf-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4o{- (tetrahydropyran-2-yloxy) 3ß- ( 3c<- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-trif luormethylphenoxy) 1 (E) -buten-1-yl) -cyclopent-2c(-yl) -acetaldehyd, (lö<-tertv;-Butyldimethylsilyloxy-4c<.-( tetrahydropyran-2-yloxy) 3ß- ( 3o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-f luorphenoxy)-1(E)-buten-1-yl) -cyclopent —2o(-yl) -acetaldehyd, (lo(-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4o<-(tetrahydropyran-2-yloxy) 3ß-( 3 <K- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-f luorphenoxy) -1 (E) buten-1-yl )-cyclopent-2</-yl)-acetaldehyd, (lo<-tert. -Butyl dimethyl si IyI oxy-4o/-(tetrahydropyran-2-yl oxy) 3ß- ( 3o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-p-f luorphenoxy) -1 (E) -buten-1-yl )-cyclopent-2c(-yl)-acetaldehyd, (K-tert.-Butyldimethylsilyloxy-4o(-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-( 3<<-(tetrahydropyran-2-yloxy) -4-(p-chlorphenoxy )-l (E)-buten-1-yl )-cyclopent-2c<-yl)-acetaldehyd, (lc(-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4c<'- (tetrahydropyran-2-yloxy) 3ß- ( 3o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-chlorphenoxy) -1 (E) buten-1-yl )-cyclopent-2c<-yl)-acetaldehyd, (lo<-tert.-Butyldimethylsilyloxy-4c<-(tetrahydropyran-2-yloxy )-3ß- ( 3 <λ- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-chlorphenoxy) -1 (E) buten-1-yl )-cyclopent-2o^-yl ^-acetaldehyd, (1 oc-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4o<- (tetrahydropyran-2-yloxy ) 3ß- ( 3o<- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-bromphenoxy) -1 (E) -
25buten-l-yl )-cyclopent-2o(-yl)-acetaldehyd, (lc<-tert.-Butyldimethylsilyloxy-4oC- (tetrahydropyran-2-yloxy) 3ß( 3oC- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-bromphenoxy) -1 (E) buten-1-yl )-cyclopent-2o(-yl)-acetaldehyd, (lo<-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4<K- (tetrahydropyran-2-yloxy) 3 ß-(3c<-( tetrahydropyran-2-yloxy) -4 -(p-bromphenoxy)-1 (E)-buten-1-yl )-cyclopent-2o<-yl)-acetaldehyd,
(l«*-tert. -Butyldimethyl silyloxy-4<<- (tetrahydropyran-2-yloxy) 3ß-( 3o(- (tetrahydropyran-2yloxy) -4- (p-methylphenoxy) -1 (E) buten-1-yl) -cyclopent-2oC-yl) -acetaldehyd, (lo(-tert. -Butyldimethyl si IyI oxy-4c<- (tetrahydropyran-2-yloxy) 3ß-( 3<Λ- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-methylphenoxy) -1 (E) buten-1-yl )-cyclopent-2o(-yl)-acetaldehyd,
_ S3L -
-(lcC-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4o<- (tetrahydropyran-2-yloxy ) 3ß-(3<<(tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-methylphenoxy)-1(E)-buten-1-yl )-cyclopent-2o<.-yl)-acetaldehyd, (l«<-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4«<- (tetrahydropyran-2-yloxy) 3ß- ( 3ot- (tetrahydropyran-2-yloxy) 4- (m-methoxyphenoxy)-1(E)-buten-1-yl )-cyclopent-2o(-yl)-acetaldehyd, (lo(-tert. -Butyldimethylsilyloxy^c^- (tetrahydropyran-2-yloxy) 3ß-(3d-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(o-methoxyphenoxy)-1(E)-buten-1-yl) -cyclopent-2c(-yl) -acetaldehyd und (l°<-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) 3 ß- ( 3o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-methoxyphenoxy) -1 (E) buten-1-yl)-cyclopent-2c<-yl)-acetaldehyd.
Alternativ kann der obige Aldehyd direkt aus dem Methylester von Beispiel 4 durch die folgende Reaktion hergestellt
2owerden. Ein 100 mg Aliquot Methyl-(lcC-tert.-butyldimethylsilyl oxy) — 4oC— (tetrahydropyran-2-yloxy)-
3ß—- (3d-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenoxy-l(E)-buten-1-yl)-cyclopent-2o(-yl) -acetat wurde in einen mit Rührer und Septum/-Np/Vakuumeinlaß versehenen Rundkolben eingewogen. Es wurde 1
25ml Toluol zugefügt und das System 5 Mal mit N„ vakuumgespült. Diese Lösung wurde in einem Trockeneis/Isopropanol-Bad abgekühlt, und innerhalb von etwa 8 min wurde 0,324 ml IM Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugetropft. Diese Lösung wurde 2 h bei -780C unter Stickstoff gerührt und dann mit 10 ml Di-
3oethylether verdünnt. Das Kältebad wurde entfernt, und es wurden 4 ml gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid zugefügt, wobei die erhaltene Lösung 30 min heftig gerührt und dann durch Celite filtriert wurde. Die wässrige Schicht wurde mit Diethyl ether extrahiert, die Extrakte wurden kombiniert, getrocknet,
35und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und lieferte die Titelverbindung als ein Öl.
Diese Reaktion kann zum Umwandeln aller anderen, in Beispiel 4 ^hergestellten Methylester in ihren·entsprechenden
- S3 -
Aldehyd angewendet werden, wie durch die folgenden Verbindungen veranschaulicht:
(ld-tert.-Butyldimethylsilyloxy-406- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-( 3o(- (tetrahydropyran-2-yloxy )--4- (p-hexylphenoxy) -1(E) buten-1-yl) -cyclopent-2(5<-yl) -acetaldehyd, (lcK-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4o<- (tetrahydropyran-2-yloxy) 3ß-( 3 c(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-hexylphenoxy)-1 (E) -buten-1-yl ) -cyclopent-2 ot-yl)-acetaldehyd,
(loC-tert.-Butyldimethylsilyloxy-4c^-(tetrahydropyran-2-yloxy )- 3ß- ( 3o6- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-hexylphenoxy)-1(E)-buten-1-yl)-cyclopent-2c(-yl)-acetaldehyd, (loC-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) 3ß-( 3o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-hexyloxyphenoxy) -1 (E) -
15buten-1-yl)-cyclopent-206-yl)-acetaldehyd, (ltfv-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4o<- (tetrahydropyran-2-yloxy) 3'ß-( 3<*- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-hexyloxyphenoxy ) -1 (E) buten-1-yl)-i-cyclopent-2'^-yl)-acetaldehyd und (lo^-tert. -Butyldimethyl silyloxy-4o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) 3 ß-(3oi-( tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(p-hexyloxyphenoxy) —1 (E)-buten-1-yl )-cyclopent-2<*-yl)-acetaldehyd.
iAisi1YloxY-4^-^tetrahYdropYran-2-
ζ2ο^-γ1 |-l-but-3-in-2-ol In einen mit druckausgleichendem Zugabetrichter und Einlaß/Auslaßventilen für trockenen Stickstoff versehenen Reaktionskolben wurden 4,65 g (7,9 mM) (lc^-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4<A.-(tetrahydropyran-2-yloxy) -3ß- ( 3o(- (tetrahydropyran-
302-yloxy)-4-phenoxy-l (E)-buten-1-yl )-cyclopent-2c<-yl) -acetaldehyd in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Der Kolben wurde mit trockenem Stickstoff vakuumgespült und unter heftigem Rühren auf etwa 15°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden 9,0 ml einer 1,25M Ethinylmagnesiumchloridlösung in Tetrahydro
35furan zugefügt, worauf der Kolben 5 bis 10 min bei Raumtemperatur oder bis zur Beendigung der Reaktion, angezeigt durch tlc, gerührt wurde. Dann wurden 30 ml Methylenchlorid und 50 ml warmes (350C) filtriertes gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid zugefügt und die Lösung 5 bis 10 min heftig gerührt.
Ein 50 ml Aliquot warmes Wasser (35°C) wurde mit weiterem 5 bis 10 min langem Rühren zugefügt. Diese Lösung wurde dann filtriert und der Rückstand mit 50 ml Methylenchlorid gewasehen und die wässrige Schicht mit 2 weiteren 10 ml. Anteilen Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Methylchloridextrakte wurden mit 100 ml Wasser gemischt, wobei die Methylenchloridschicht entfernt und die wässrige Schicht mit 20 ml Methylenchlorid rückextrahiert wurde. Die kombinierten Methylenchloridlösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wodurch man die Titelverbindung als öligen Rückstand erhielt.
Die einzelnen Isomeren können wie folgt getrennt werden:
das Öl aus dem obigen Verfahren wurde auf einer in Hexan hergestellten Kieselsäuregelkolonne chromatographiert, wobei das Produkt mit 5 % bis 15 % Ethylacetat/Hexan in 5 %igen stufenweisen Anteilen der Ethylacetatkonzentration eluiert wurde. Dieses Trennungsverfahren lieferte 2 Fraktionen, die jeweils einen stereochemisch reinen Propargylalkohol enthielten.
Ein C NMR Spektrum wurde für die gereinigte, jedoch ungetrennte Mischung der beiden Stereoisomeren von (1«, 4o(-Dihydroxy-3ß-( 3°<-hydroxy-4-phenoxy-l (E) -buten-1-yl) -cyclopent-2o(-yl )-l-but-3-in-2-ol und für die beiden einzelnen Isomeren nach chromatographischer Trennung gemessen. Die Schutzgruppen am C-9, C-Il und C-I5 wurden vor dem Messen der NMR Spektren durch Säure hydrolysiert. Die Säurehydrolyse erfolgte durch Essigsäure unter Anwendung der im folgenden Beispiel
17 angegebenen Bedingungen und Reaktionsteilnehmer, obgleich zu diesem Zweck auch die Reaktionsteilnehmer und Bedingungen von Beispiel 18 angewendet werden könnten. Die Spektren wurden in CDCl3ZCD3OD an einem bei 75,473 MHz arbeitenden Bruker WM 300 Spektrometer gemessen, wobei eine Spektralbreite von
18 '500 Hz, Umschlagwinkel von 40° und 16K Datentabellen, die nach Anwendung einer 1,0 Hz Lxnienverbreiterung auf 32K nullgefüllt waren, verwendet wurden und eine digitale Auftrennung in einem Frequenzbereich von 0,03 ppm ergaben. Tetramethylsilan wurde als innerer Standard für alle Spektren verwendet .
-SS-
Die erhaltenen Spektraldaten sind in den folgenden Listen aufgeführt. Die chemische Verlagerung ist für jedes C-Atom in der Formel angegeben. Die Zahlen 1 bis 16 !zeigen das besondere fragliche C-Atom in Bezug auf Formel I. Die Zahlen 17 bis 20 kennzeichnen die sauerstoffsubstituierten o-, m- und p-Kohlenstoffatome des Phenoxyteils. In diesem Beispiel liegen die ersten 3 C-Atome nicht vor, so daß keine chemische Verlagerung angegeben ist, was durch die Buchstaben NA = "nicht anwendbar" widergegeben ist. Die getrennten Isomeren sind nur zwecks Identifizierung mit "1" und "2" bezeichnet.
isomere Mischung 1. NA; 2. NA; 3. NA; 4. 72,68, 73,39; 5.84,38, 85,17;
6. 60,65, 61,37; 7. 34,28, 35,71; 8. 45,42, 47,33; 9. 71,84, 71,96; 10. 42,10, 42,19; 11. 76,86, 76,95; 12. 55,47, 55,76; 13. 130,89; 14. 134,86, 134,95; 15. 70,90, 70,97; 16. 71,65;
17. 158,56; 18. 114,75; 19. 129,56; 20. 121,20
Isomer 1
1. NA; 2.NA; 3. NA; 4, 73,36; 5. 84,27; 6. 60,69; 7. 34,20; 8. 45,55; 9. 71,89; 10. 42,01; 11. 77,03; 12. 55,64; 13. 130,70; 14. 134,92; 15. 70,92; 16. 71,64; 17. 158,54;
18. 114,70; 19. 129,56; 20. 121,20
Isomer 2
1. NA; 2. NA; 3. NA; 4. 72,54; 5. 85,18; 6. 61,36; 7. 35,71; 8. 47,43; 9. 71,94; 10. 42,10; 11. 76,85; 12. 55,82; 13. 130,86; 14. 134,86; 15. 70,87; 16. 71,66; 17. 158,57; 18. 114,75; 19. 129,56; 20, 121,21
Unter Verwendung derselben Reaktionsteilnehmer und Bedingungen und durch Wiederholung der oben dargestellten chromatographischen Trennung werden die in Beispiel 7 und 8 hergestellten Acetaldehyde in den entsprechenden Alkohol umgewandet und können in die einzelnen Stereoisomeren getrennt werden. Die folgende Liste von Verbindungen veranschaulicht einige dieser Verbindungen:
(lc^-tert. -Buty ldimethy lsilyloxy-4c<- (tetrahydropyran-2-yloxy) 3ß-( 3d.- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-tr if luormethylphenoxy) 1 (E)-buten-l-yl)-cyclopent-2o(-yl) ί ~but-3-in-2-ol,
(lo(-tert. -Butyldimethylsilyloxy-^- (tetrahydropyran-2-yloxy) 3ß- ( 3<λ- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-f luorphenoxy)-1(E)-buten-1-yl) -cyclopent-2o(-yl) l-but-3-in-2-ol, (lc<-tert.-Butyldimethylsilyloxy-^-{tetrahydropyran-2-yloxy) 3ß- ( 3o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-f luorphenoxy)-1(E)-buten-1-yl)-cyclopent-2d-yl)1-but—3-in-2-ol, (Ιοί,-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4o(- (tetrahydropyran-2-yloxy ) 3ß- ( 3<k- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-f luorphenoxy) -1(E) buten-1-yl )-cyclopent-2ot,-yl) l-but-3-in-2-ol, (loC-tert. -Butyldimethylsilylpxy-4^- (tetrahydropyran-2-yloxy) 3ß- ( 3<^- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-chlorphenoxy) -1 (E) buten-1-yl) -cyclopent-2c(-yl) l-but-3-in-2-ol, (lciv-tert.-Butyldimethylsilyloxy-4o(-(tetrahydropyran-2-yloxy)· 3ß-(3d- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(o-chlorphenoxy)-1(E)-buten-1-yl) -cyclopent-2o(-yl) l-but-3-in-2-ol, (lc<-tert.-Butyldimethylsilyloxy-4o(-(tetrahydropyran-2-yloxy) · 3ß- ( 3 <*- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-chlorphenoxy) -1 (E) buten-1-yl)-cyclopent-2e(-yl) l-but-3-in-2-ol, (l«<-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4c<- (tetrahydropyran-2-yloxy) 3ß- ( 3 o<c- (tetrahydropyran-2-yloxy') -4- (m-bromphenoxy) -1 (E) buten-1-yl) -cyclopent-2o(-yl) l-but-3-in-2-ol, (loC-tert--Butyldimethylsilyloxy-4o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) 3ß- ( 3<<- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-bromphenoxy) -1 (E) buten-1-yl)-cyclopent-2o(-yl) l-but-3-in-2-ol, (lo^-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) 3ß-( 3 o<,-( tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-bromphenoxy)-1 (E)-buten-1-yl) -cyclopent-2o(-yl) l-but-3-in-2-ol, (l«^-tert.-Butyldimethylsilyloxy-4c<-(tetrahydorpyran-2-yloxy) 3ß-( 3ot- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-methylphenoxy) -1 (E) buten-1-yl) -cyclopent-2o(-yl) l-but-3-in-2-ol, (lot--tert.-Butyl dimethyl si Iy loxy-4o<l-( tetrahydropyran-2-yloxy) 3ß-( 3oC- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-methylphenoxy) -1 (E) buten-1-yl)-cyclopent-2c<-yl) l-but-3-in-2-ol, (loi-tert.-Butyldimethyl silyloxy-4c<-( tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-(3d-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(m-methylphenoxy)-1(E)- buten-1-yl) -cyclopent-2<*-yl) l-but-3-in-2-ol,
(Ισζ-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4c<3ß-( 3(λ- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-buten-1-yl) -cyclopent-2oc-yl) l-but-3 (lc<-tert. -Butyl dimethyl si Iy loxy-4^- 3ß- ( 3(X,- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-buten-1-yl )-cyclopent-2o(l-yl )l-but-3 (lc<-tert. -Butyldimethylsilyloxy^tf-3ß-( 3o<- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-buten-1-yl) -cyclopent-2o(-yl) l-but-3 (lo(-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4 o<3 ß-(3d-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-buten-1-yl) -cyclopent-2o<-yl) l-but-3 (lo<-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4^- 3ß-( 3o(-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-buten-1-yl )-cyclopent-2oi-yl) l-but-3 (l'ot-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4o<3ß-( 3o(-( tetrahydropyran-2-yloxy) -4-buten-1-yl )-cyclopent-2oC-yl) l-but-3 (loi-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4 o(-3ß-( 3οζ-(tetrahydropyran-2-yloxy )-4-buten-1-yl) -cyclopent-2o<-yl) l-but-3 (lo(-tert. -Butyldimethylsilyloxy^c^- 3ß- ( 3σ(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-
25buten-l-yl)-cyclopent-2o<>-yl) l-but-3 (l<*-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4o<3ß-(3<*- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4-buten-1-yl) -cyclopent-2o(-yl) l-but-3 Beispiel 10
ι L a. ι £ Q ij
(tetrahydropyran-2-yloxy) (m-methoxyphenoxy) -1 (E) -in-2-ol,
(tetrahydropyran- 2 -yl oxy) (o-methoxyphenoxy) -1(E) -in-2-ol,
(tetrahydropyran-2-yloxy) (p-methoxyphenoxy)-1(E)- -in-2-ol,
(tetrahydropyran-2-yloxy) (p-hexylphenoxy)-1(E) -in-2-ol,
(tetrahydropyran-2-yloxy) (o-hexylphenoxy )-l (E) -in-2-ol,
(tetrahydropyran-2-yloxy) (m-hexylphenoxy )-l (E) -in-2-ol,
( tetrahydropyran-2-yloxy ) (m-hexyloxy-phenoxy )-l (E) -in-2-ol,
(tetrahydropyran-2-yloxy) ( o-hexyloxy-phenoxy) -1 (E) -in-2-ol und
(tetrahydropyran-2-yloxy) (p-hexyloxy-phenoxy)-1(E) -in-2-ol.
Ein Dreihalskolben wurde mit einer Stickstoffeinlaßnadel, durchausgeglichenem Zugabetrichter und Vakuumdestillationskopf 35der mit einem Kältefingerkühler versehen war, ausgerüstet. Eine Lösung aus 3,18 g eines Isomeren von (l^-tert.-Butyldimethyl silyloxy-4o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3 ß- ( 3 c<- (tetrahydro pyran-2-yloxy)-4-phenoxy-l (E)-buten-1-yl)-cyclopent-2o(-yl )1-but-3-in-2-ol in 18 ml Triethylorthoacetat, dem 0,18 ml Eisessig
I
4
1 2
5 4
zugefügt war, wurde in das Reaktionsgefäß eingeführt. Trockener Stickstoff wurde durch die Reaktionslösung geleitet, die unter Rühren in einem 170 bis 175°C Ölbad erhitzt wurde. In-5nerhalb von 30 bis 35 min wurdai weiterer 0,1 ml Eisessig und 6,0 ml Triethylorthoacetat zur Reaktionslösung zugefügt. Ein 6-ml-Volumen Triethylorthoacetat-Ethanol-Essigsäure wurde aus dem Reaktionssystem abdestilliert, worauf die heiße Reaktionslösung in einen zweiten Kolben übergeführt wurde und 12,0 ml loTolüol zur Reaktionslösung zugefügt wurden. Dann wurden die Reagenzien unter vermindertem Druck abdestilliert und hinterließen ein öl. Zu diesem Öl wurde Toluol zugefügt, worauf das Toluol unter vermindertem Druck entfernt wurde und die Titelverbindung mit den folgenden H NMR Spektraldaten lieferte: cf Ppm: 7,28 (2H, t, J=7,5 Hz, H-19) ..6,86-6,98 (3H, m, H-18,20 • 5,43-5,82 -(2H, m, H-13-14); 4,98 (m, H-2' THP); 4,81 (m, H-21 THP); 4,67 (m, H-21 THP); 3,88 (2H, m, H-6' THP); 3,4 7 (2H, m, H-61 THP); 0,89 (9H, s, tert.-Butyl) 0,5 (s, Silylmethyl); 0,7 (s, Silylmethyl); 3,9-4,15 (3H, m, H-Il, 16); 4,19 (IH, m, H-9) ; 4,52 (IH, m, H-15); 5,22 (2H, m, H-4, 6); 4,13,(2H, q, J=7,0, OCH2); 3,01 (2H, m, H-3); 1,27 (2H, m, CH3). Dann wurde der rohe Allenylester auf Kieselsäuregel chro matographiert, wobei mit einem Gradieten aus Hexan zu 50 % Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, um das Allen vom restlichen Propargylalkoholvorlaufer zu trennen.
Durch Vorgehen in derselben Weise können alle einzelnen Isomeren oder eine ungetrennte Mischung der in Beispiel 7 und 8 hergestellten Verbindungen in ihre entsprechendes Dienoat umgelagert werden, wie durch die folgenden Verbindungen veran schaulicht:
Ethyl- (Ic6-tert. -butyldimethylsilyloxy^c*,- (tetrahydropyran-2- yloxy)-3ß-(3U- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(m-trifluormethylphenoxy) -1 (E) -buten-1-yl) -cyclopent-2e>(-yl) -6-hexa-3 , 4-dienoat Ethyl-(lcC,-tert.-butyldimethylsilyloxy-4<-(tetrahydropyran-2-yloxy) -3ß- ( 3 o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-f luorphenoxy) 1 (E)-buten-1-yl)-cyclopent-2c<-yl)—6-hexa.— 3 ,4-dienoat,
I L J
Ethyl-(loC-tert. -buty 1 dimethyl si Iyloxy-4oi-(tetrahydropyran-2-yloxy) -3ß- ( 3o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-f luorphenoxy ) l(E)-buten-l-yl)-cyclopent-2 c^yl) —6-hexa-3 , 4-dienoat, Ethyl-(lo^-tert.-butyldimethylsilyloxy-4^-(tetrahydropyran-2-yloxy) -3ß- ( 3o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -'4- (p-f luorphenoxy) 1 (E)-buten-l-yl )-cyclopent-2c<-yl) —6-hexa-3 ,4-dienoat, Ethyl- (K-tert. -butyldimethylsilyloxy-4o(-( tetrahydropyran-2-yloxy) -3 ß- ( 3o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-chlorphenoxy) 1 (E)-buten-l-yl )-cyclopent-2<*-yl) —6-hexa-3 , 4-dienoat, Ethyl-(lo(-tert.-butyldimethylsilyloxy-4i<-( tetrahydropyran-2-yloxy) -3ß- ( 3o<- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-chlorphenoxy ) 1 (E)-buten-1-yl)-cyclopent-2o(-yl)—6-hexa-3 ,4-dienoat, Ethyl- (loC-tert. -butyldimethylsilyloxy-4 c<- (tetrahydropyran-2-
i5yloxy)-3ß-( 3oC-( tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(m-chlorphenoxy)-1 (E)-buten-1-yl)-cyclopent-2o(-yl) —6-hexa-3 , 4-dienoat, Ethyl-(lo(-tert.-butyldimethylsilyloxy-41<-(tetrahydropyran-2-yloxy) -3ß- ( 3ct- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-bromphenoxy) 1 (E) -buten-1-yl) -cyclopent-2o<ryl) —6-hexa-3 , 4-dienoat,
20Ethyl-(lc<-tert.-butyldimethylsilyloxy-4o<-( tetrahydropyran-2-yloxy) -3ß- ( 3c<- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-bromphenoxy) 1(E)-buten-1-yl)-cyclopent-2 <*-yl)—6-hexa-3,4-dienoat, Ethyl- (lo^-tert. -butyldimethylsilyloxy^cK- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3ß- ( 3«<- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-bromphenoxy) (E)-buten-l-yl )-cyclopent-2c<-yl) —6-hexa-3 , 4-dienoat, Ethyl- (lc^-tert. -butyldimethyl silyloxy-4 c<- ( tetr ahydropyr an-2-yloxy) -3ß- ( 3 c<- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-methylphenoxy) 1(E)-buten-1-yl)-cyclopent-2 d-yl)—6-hexa-3,4-dienoat, Ethyl- (lo(.-tert. -butyldimethylsilyloxy-4c<- (tetrahydropyran-2-
3oyloxy) -3ß- ( 3οί~ (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-methylphenoxy) 1 (E)-buten-1-yl) -cyclopent-2o(-yl) ~6-hexa-3 , 4-dienoat, Ethyl-(lc^-tert.-butyldimethylsilyloxy-4 o<-(tetrahydropyran-2-yloxy) -3ß- ( 3o(,- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-methylphenoxy) 1 (E)-buten-1-yl)-cyclopent-2cC-yl) -τ-6-hexa-3 , 4-dienoat,
35Ethyl-(l<x,-tert.-butyldimethylsilyloxy-4o(-(tetrahydropyran-2-yloxy) -3 ß- ( 3<£- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-me thoxy phenoxy) 1 (E) -buten-1-yl) -cyclopent-2oiryl) —6-hexa-3 , 4-dienoat,
Ethyl- (lo(-tert. -butyldimethylsilyloxy-4o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3ß- ( 3o^- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-methoxyphenoxy) 1 (E )-buten-1-yl) -cyclopent-2o<>-yl) —6-hexa-3 , 4-dienoat, Ethyl- (lo<-tert. -bütyrdimethylsilylöxy-4o<- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3 ß-( 3o^- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-methoxyphenoxy) 1 (E)-buten-l-yl)-cyclopent-2oC-yl) —6-hexa-3,4-dienoat, Ethyl-(lc*-tert. -butyldimethylsilyloxy-4^- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3ß- ( 3<Λ- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-hexylphenoxy) 1(E) -buten-1-yl) -cyclopent-2c(-yl) ·—6-hexa-3 , 4-dienoat, Ethyl- (lo(-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4c<- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3 ß- ( 3o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-hexylphenoxy) 1 (E)-buten-1-yl)-cyclopent-2t^-yl) —6-hexa-3 ,4-dienoat, Ethyl-(lo<-tert.-butyldimethylsilyloxy-4c<-(tetrahydropyran-2-yloxy) -3ß- ( 3o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-hexylphenoxy) . 1 (E)-buten-1-yl)-cyclopent-2o<-yl) —6-hexa-3 , 4-dienoat,
• Ethyl- (lc<-tert. -butyldimethylsilyloxy^oi- (tetrahydropyran-2-
yloxy) -3ß- ( 3o(r( tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-hexyloxy-phenoxy) 1- (E) -buten-1-yl) -cyclopent-2<c^-yl) —6-hexa-3 , 4-dienoat, Ethyl- (lc<-tert. -butyldimethylsilyloxy-4c<- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3ß- ( 3o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-hexyloxy-phenoxy) 1 (E)-buten-1-yl)-cyclopent-2<K-yl )-6-hexa-3 ,4-dienoat und Ethyl-(lc<-tert.-butyldimethylsilyloxy-4o(-(tetrahydropyran-2-yloxy) 3ß- ( 3cfs~ (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- {p-hexyloxy-phenoxy) -1 (E) -
25buten-l-yl) -cyclopent-2o<s-yl) -6-hexa-3 , 4-dienoat. Beispiel I]1
In einen mit Thermometer, druckausgleichendem Zugabetricl: ter, Einlaß für trockenen Stickstoff und Vakuumauslaß versehenen Dreihalsreaktionskolben wurden 62,5 ml abs. Diethylether zugefügt; dann wurde das Reaktionssystem mit trockenem Stickstoff gespült.Anschließend wurde in Anteilen unter trockener
35stickstoffatmosphäre mit Rühren 0,32 g pulverisiertes Lithiumaluminiumhydrid zugefügt. Die Lösung wurde 15 bis 20 min bei Raumtemperatur gerührt und dann auf etwa 100C abgekühlt. Eine Lösung aus 6,56 g Ethyl- (loC-tert. -butyldimethylsilyloxy-4<X-
CH I CO*
-6A-
(tetrahydropyran-2-yloxy) -3ß- ( 3oC- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-phenoxy-1 (E)-buten-1-yl)-cyclopent-2o<-yl)-6-hexa-3 , 4-dienoat in 23,5 ml abs. Diethylether wurde mit einer Geschwindigkeit 5zugefügt, die die Temperatur zwischen 10 bis 15°C hielt. Dann wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Reduktion gerührt, erneut auf etwa 1O0C abgekühlt, und innerhalb von etwa 15 min wurden 3,0 ml Aceton zugefügt, worauf der Reaktionskolben weitere 15 min gerührt wurde. Dann 10wurden 2,5 ml gesättigtes wässriges Kaliumnatriumtartrat eingetropft. Als kein weiterer gasförmiger Wasserstoff mehr freigesetzt wurde, wurden weitere 29,0 ml gesättigtes wässriges Natriumkaliumtartrat zugefügt, wobei der Reaktionskolben sich bei Raumtemperatur befand. Die wässrige Phase wurde gewonnen 15und mit 2 χ 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten etherischen und Ethylacetatextrakte wurden mit 35 ml Wasser gewaschen. Dann wurde die organische Schicht über wasserfreien Natirumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, worauf man den Titelalkohol mit den folgenden H NMR 20Spektraldaten erhielt:
Of ppm: ,7,28 (2H, t, J=7,5 Hz, H-19); 6,86-6,98 (3H, m, H-18,2C 5,46-5,83 (2H, m, H-13-14); 4,96 (m, H-2· THP); 4,82 (m, H-21 THP); 4,67 (m, H-21 THP); 3,88 (2H, m, H-6' THP); 3,47 (2H, m, H-6' THP); 0,89 (9H, s, tert.-Butyl) 0,5 (s, Silylmethyl); 0,7 (s, Silylmethyl); 3,9-4,15 (3H, m, H-Il, 16); 4,19 (IH, m, H-9); 4,52 (IH, m, H-15); 3,67 (2H, t, J=6, H-2); 5,08 (IH, m, H-4 ) ; 5,10 (IH, m, H-6).
Diese selben Reaktionsteilnehmer und Bedingungen reduzie-30ren alle im obigen Beispiel 10 hergestellten Dienoatverbindungen zum entsprechenden Alkohol
Beispiel 12^
-3^4-dien
In einen mit Stickstoffeinlaß/Auslaßventilen und mechanischem Rührer versehenen Reaktionskolben wurden 7,24 g (ΙσΊ-tert. -Butyldimethylsilyloxy-40^- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3ß-( 3 c<r (tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenoxy-1 (E)-buten-1-yl )-
- SQ. -
cyclopent-2oC-yl)-6-hexa-3,4-dien-l-ol in 67 ml wasserfreiem Methylenchlorid eingeführt. Dazu wurden 6,7 ml wasserfreies Triethylamin zugefügt, das System wurde mit trockenem Stickstoff gespült und auf etwa -30°C abgekühlt. Anschließend-wurden 2,35 g Methansulfonylchlorid in 13,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid innerhalb von 15 bis 20 min zugefügt, wobei die Reaktionslösung auf ihrer Änfangstemperatur gehalten wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung bis zur Beendigung der Reaktion etwa 30 min gerührt. Das Kühlbad wurde entfernt, und eine Lösung aus 2,0 ml Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid wurde, gefolgt von 20 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, zugefügt. Die Methylenchloridschicht wurde gewonnen und die wässrige Schicht mit 2 χ 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die 15kombinierten Methylenchloridextrakte wurden mit 20 ml gesättigtem Natriumbicarbonat/Wasser (1:1 VoI:Vol.) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und lieferten die Titelverbindung mit den fol-2ogenden H NMR Spektraldaten:
ei ppm: 7,28 (2H, t, J=7,5 Hz, H-19); 6,86-6,98 (3H, m, H-18, 20) 20), 5,46-5,83 (2H, m, H-13-14); 4,96 (m, H-2' THP); 4,81 (m, H-21 THP); 4,67 (m, H-2' THP); 3,88 (2H, m, H-6' THP); 3,47 (2H, m, H-6' THP); 0,89 (9H, s, tert.-Butyl); 0,5 (s, Silylmethyl), 0,7 (s, Silylmethyl); 3,9-4,15 (3H, m, H-Il, 16); 4,19 (IH, m, H-9); 4,52 (IH, m, H-15); 4,23 (2H, t, J=6, H-2); 5,04 (IH, m, . H-4); 5,13 (IH, m, H-6); 2,98 (3H, s, SO3Me). Wenn man in dieser Weise vorgeht, können alle anderen nach dem Verfahren von Beispiel 11 hergestellten Dienole in ihre entsprechenden Mesylate umgewandelt werden. Beispiel 13
EYEl
In einen mit Einlaß/Auslaßventilen für trockenen Stickstoff versehen Kolben wurden 4,7 g Kaliumcyanid und 16,5 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid gegeben. Diese Mischung wurde unter trockenem Stickstoff etwa 30 min bei 75 bis 8O0C gerührt
Dann wurde auf einmal eine Lösung aus 8,13 g (lo<-tert.-Butyldimethyl si lyloxy-4o!v-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3 ß-(3oC-( tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenoxy-l (E) -buten-1-yl )-cyclopent-2o<5yl)-6-(l-methansulfonyloxy)-hexa-3,4-dien in 20 ml wasserfrei em Dimethylsulfoxid zugefügt. Die Reaktion wurde in einem 60 bis 800C Bad etwa 60 min fortgesetzt, um die Reaktion zu beenden. Dann wurde die Reaktionslösung auf etwa 400C abgekühlt, und es wurden 5 ml'Methylenchlorid zugegeben. Diese 10Mischung wurde dann weiter auf Ramtemperatur abgekühlt und in einen Scheidetrichter, der 120 ml Methylenchlorid enthielt, übergeführt. Der Reaktionskolben wurde mit Methylenchlorid gewaschen, wobei die Waschmaterialien zum Extraktionstrichter übergeführt wurden. Die Methylenchloridlösung des rohen 15Nitrils wurde mit 160 ml Wasser geschüttelt, worauf die obere wässrige Phase gewonnen und mit 3 χ 40 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Die kombinierten Methylenchloridextrakte wurden mit 120 ml Wasser gewaschen. Die kombinierten wässrigen Phasen wurden erneut mit 40 ml Methylenchlorid extrahiert. AlIe Methylenchloridextrakte wurden kombiniert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die obige Verbindung zu liefern. Das rohe Nitril wurde weiter gereinigt, indem man das rohe Öl durch eine Kieselsäuregelkolonne leitete, wobei mit einem Hexan/50 % Ethylacetat-Hexan-Gradi-· enten eluiert wurde; man erhielt Fraktionen der oben genannten Verbindung mit den folgenden H NMR Spektraldaten: c/ppm: 7,28 (2H, t, J=7,5 Hz, H-19); 6,86-6,98 (3H, m, H-18, 20); 5,46-5,83 (2H, m, H-13-14); 4,96 (m, H-21 THP); 4,82 (m, H-21 THP); 4,67 (m, H-21 THP); 3,88 (2H, m, H-61 THP); 3,47 (2H, ,m, H-6' THP); 0,89 (9H, s, tert,-Butyl); 0,5 (s, Silylmethyl); 0,7 (s, Silylmethyl); 3,9-4,15 (3H, m, H-Il, 16); 4,19 (IH, m, H-9); 4,52 (IH, m, H-15):
Die anderen Mesylate oder ein ähnlicher in Beispiel 12 hergestellter Sulfonylester können durch das obige Verfahren in ihr entsprechendes Nitril umgewandelt werden, wie durch die folgenden Verbindungen veranschaulicht:
C .J -*
(lo(-tert. -Butyldimethylsilyloxy^cK- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3β ( 3d,- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-trif luormethylphenoxy) 1 (E) -buten-1-yl) -cyclopent-2o<-yl) -6-hexa-3 ,4-dieno-l-nitril, (lo(-tert. -Butyldimethylsilyloxy-40^- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-.. ( 3o(-( tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-f luorphenoxy)-1 (E)-buten-1-yl )-cyclopent-2o<-yl)-6-hexa-3 ,4-dieno-l-nitril, (lo(-tert. -Butyl dimethyl si IyI oxy-4 o(- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-( 3 <<,- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- ( o-f luorphenoxy) -1 (E) -buten-1-yl)-cyclopent-2 o(-yl )-6-hexa-3, 4-dieno-l-nitril, (lo(-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4c<- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-( 3o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-f luorphenoxy) -1 (E) -buten-1-yl )-cyclopent-2o(-yl )-6-hexa-3, 4-dieno-l-nitril, (1 o^-tert. -Butyldimethylsi 1 yloxy-4<*- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3ß-( 3c<- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-chlorphenoxy) -1 (E) -buten-1-yl ) -cyclopent-2o<ryl) -6-hexa-3, 4-dieno-l-nitril, (lo<-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4oQ- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-( 3<<- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-chlorphenoxy) -1 (E) -buten-1-yl ) -cyclopent-2o(-yl)-6-hexa-3,4-dieno-l-nitril, (1 <*-tert. -Butyldiπιethylsilyloxy-4ek- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-( 3*(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-chlorphenoxy) -1 (E) -buten-1-yl )-cyclopent-2o(-yl )-6-hexa-3, 4-dieno-l-nitril, (lo<.-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4c;(;- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-( 3 c<- (tetrahydropyran-2-y 1 oxy) -4 - (m-bromphenoxy) -1 (E) -buten-1-yl) -cyclopent-2c<-yl )-6-hexa-3 , 4-dieno-l-nitril, (1 <x-tert.-Butyl dimethyl s i 1 yl oxy-41<-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-( 3<Λ- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- ( o-bromphenoxy) -1 (E) -buten-1-yl )-cyclopent-2 <&-yl)-6-hexa-3,4-dieno-l-nitril, (loi-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4<<,- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-( 3 of- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-bromphenoxy) -1 (E) -buten-1-yl ) -cyclopent-2oC-yl) -6-hexa-3 , 4-dieno-lnitril, (loC-tert. -Butyldimethylsilyloxy-40^- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-( 3 (f,- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-methylphenoxy) -1 (E ) -buten-1-yl ) -cyclopent-2o(;-yl) -6-hexa-3 , 4-dieno-l-nitril, (lc<-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4o(l- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-( 3o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- ( o-methy 1 phenoxy) -1 (E ) -buten-1-yl )-cyclopent-2 d-yl)-6-hexa-3,4-dieno-l-nitril,
4 1 2 5*
- 65" -
(lc(-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4o<:-( tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-( 3c<- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-methy 1 phenoxy) —1 (E) -buten 1-yl) -cyclopent-2oC-yl) -6-hexa-3 , 4-dieno-l-nitril, (Ιος-tert. -Buty 1 dimethyl si 1 y 1 oxy-4o<- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß- " (3c{-(tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-methoxyphenoxy) -1(E)-buten-1-yl)-cyclopent-2o(~-yl)-6-hexa-3,4-dieno-l-nitril, (laj-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4o(- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß ( 3 οζ- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-methoxyphenoxy)-1(E)-buten-1-yl) -cyclopent-2o(-yl) -6-hexa-3 , 4-dieno-l-nitril, (lo(-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4o(- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-( 3c<- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-methoxyphenoxy)-1(E) buten-1-yl) -cyclopent-2c(-yl) -6-hexa-3 ,4-dieno-l-nitril, (1^-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4o(- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß ( 3c(- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-hexylphenoxy) -1 (E) -buten-1-yl ) -cyclopent-2o^-yl) -6-hexa-3 , 4-dieno-l-riitril, (loi-tert. -Butyldimethylsilyloxy-40^- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-( 3o<- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-hexylphenoxy) -1 (E) -buten-1-yl ) -cyclopent-2o(-yl )-6-hexa-3, 4-dieno-l-nitril, (Ιοζ-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4o(- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß ( 3oC- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-hexylphenoxy-1 (E) -buten-1-yl) -cyclopent-2o(-yl) -6-hexa-3 , 4-dieno-lnnitril, (loC-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4c^-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-( 3oC- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-hexyloxy-phenoxy) —1(E)-buten-1-yl) -cyclopent-2o<-yl) -6-hexa-3 ,4-dieno-l-nitril, (lo<-tert. -Butyldimethylsilyloxy-4c(- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3ß-(3o(-(tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-hexyloxy-phenoxy J-I(E)-buten-1-yl)-cyclopent-2c<-yl)-6-hexa-3,4-dieno-l-nitril und (loC-tert.-Butyldimethylsilyloxy-4'Κ-(tetrahydropyräh-2-yloxy)-3ß-( 3<X- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-hexyloxy-phenoxy J-I(E)-buten-1-yl) -cyclopent-2d<-yl) -6-hexa-3, 4-dieno-l-nitril. Beispiel 1_4
Ein mit Kühler und Stickstoffeinlaß/-auslaßventilen versehener Reaktionskolben wurde mit 3,47 g des 1-Nitrils aus ' Beispiel 13, in 37,0 ml 2-Methoxyethanol gelöst, beschickt. Dazu wurde eine Lösung aus 0,9 g Kaliumhydroxid in 3,1 ml
£ Ί I L
Wasser zugefügt, worauf das System mit trockenem Stickstoff vakuumgespült wurde. Dann wurde die Reaktion etwa 6 3 h unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf etwa 30 bis 600C abgekühlt, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 5,0 ml Wasser gelöst und in einen mit druckausgleichendem Zugabetrichter und pH Elektrode versehenen Reaktionskolben übergeführt. Die Lösung wurde auf 5 bis 10°C abgekühlt, und kühle (100C) wässrige Salzsäure (1 Teil konz. HCl auf 2 Teile Wasser) wurde zugefügt, bis der pH der Lösung etwa 2 betrug. 20 ml Ethylacetat/Diethylether (1:1) wurden zugefügt, und das System wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Phase wurde gewonnen und mit weiteren 2 χ 20 ml Aliquoten Ethylacetat/Diethylether (1:1) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit 2 χ 5 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lö-
• sungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und lieferte einen rohen Rückstand der Titelsäure.
An diesem Punkt kann die Säure gewonnen und in üblicher Weise, z.B. durch Extraktion, Chromatographie usw., gereinigt werden. Die Säure hat die folgenden H NMR Spektraldaten: cfppm: 7,28 (2H, t, J=7,5 Hz, H-19); 6,86-6,98 (3H, m, H-18, 20); 5,46-5,87 (2H, m, H-13-14); 4,95 (m, H-2' THP), 4,85 (m, H-21 THP);4,67 (m, H-2' THP): 3.88 (2H, m, H-61 THP): 3.47 (2H, m, H-6 ' THP); 3,9-4,15 (3H, m, H-Il, 16); 4,19 (IH, m, H-9); 4,52 (IH, m, H-15). Alternativ wurde die rohe Säure jedoch in 45 ml Dimethylformamid ohne weitere Reinigung in einen Reaktionskolben über· geführt. Zu dieser Lösung wurde 1,65 g pulverisiertes Natriumbicarbonat, gefolgt von 2,9 ml Methyljodid, gegeben.
Diese Lösung wurde 4 8 h oder bis zur beendeten Veresterung bei 450C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 50 ml Methylen-
35chlorid gewaschen, und die kombinierten organischen Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck verdampft und hinterließen einen öligen Rückstand. Dieser Rückstand wurde in 65 ml Methylenchlorid aufgenommen, das mit 2 χ 15 ml Wasser gewaschen wurde. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid,
- QT- -
das mit der anderen Methylenchloridlösung kombiniert war, rückextrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen 5rohen Methylester, der chromatographisch auf Kieselsäuregel weiter gereinigt wurde. Die chromatographische Reinigung erfolgte unter Verwendung eines Hexan/5 0 % Ethylacetat-Hexan-Gradienten, 75 % Ethylacetat-Hexan und schließlich mit Ethylacetat, je nach Bedarf. Die den reinen Methylester enthalten-10den Fraktionen wurden kombiniert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt; so erhielt man die Titelverbindung mit den folgenden H NMR Spektraldaten:
(/ppm: 7,28 (2H, t, J=7,5 Hz, H-19); 6,86-6,98 (3H, m, H-18, 20); 5,46-5,83 (2H, m, H-13-14); 4,96 (m, H-2· THP); 4,79 (m, H-2'1 THP); 4,70 (m, H-2' THP); 3,88 (2H, m, H-61 THP); 3,47 (2H, m, H-6' THP); 3,9-4,15 (3H, m, H-Il, 16); 4,23 (IH, m, H-9); 4,52 (IH, m, H-15); 3,67 (3H, s, OMe).
Dieses Verfahren dient auch zur Umwandlung der anderen in Beispiel 13 hergestellten Nitrilverbindungen in ihre entsprechenden 9-Hydroxy-diensäuren bzw. deren Methylester, wie durch die folgenden Verbindungen veranschaulicht: Methyl -9o(-hydroxy-11 <*, 15o<-bi s- (tetrahydropyran-2-yloxy) --16 -m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat,
Methyl - 9<<-hydroxy-11 oc, 15^-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy M 6-mfluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl -9o<-hydroxy-l Iu, 15c<-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy )-l 6-ofluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-goC-hydroxy-l I0L, 15 o<-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy)-16-pfluorphenoxy-17,18,19,2 O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl -9o(-hydroxy-11 of, 15 (f^-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16 -pchlorphenoxy-17/18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-got-hydroxy-l 1Λ, 15 o^-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy )-l 6-ochlorphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Me thy 1 - 9-^-hydroxy-11 o(, 15 c<-bi s-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-mchlorphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Me thy 1 - 9 ci.-hydr oxy-11 o<, 15 Λ-bi s-(tetrahydropyran-2-yloxy )-i 6-mbromphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat,
Methyl-9c(-hydroxy-llo<, 15o(-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy )-l 6 -obromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Me thy 1 -9«f-hydr oxy-11«<, 15 rf-b i s- (tetrahydropyran-2-yloxy) 716 -p-bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9<<-hydroxy-llö<,15oQ-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-pmethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Me thy 1 - 9 «ς-hydroxy-l lc*, 15 <<-bi s- (tetrahydropyran-2-yloxy) HL 6 -omethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9^-hydroxy-llci, 15<*-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)HL6-mmethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9t(-hydroxy-l 1 o<, 15 <£-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) HL 6-m-raethoxyphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl - 9 ^-hydroxy-11 oi, 15 <*-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) HL 6 -o-me thoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl -9«(-hydiroxy-l 1 <*, 15 <V-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy M 6-p-methoxyphenoxy-l7,18,19,2 0-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Me thy 1 -9^-hydroxy-l 1 τλ, 15 o(-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy) HL 6 -p-hexyl phenoxy-17,18,19,2 0-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Me thy 1-9 <-hydroxy-llo<, 15 o(.-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy) HL 6-o-hexylphenoxy-17,18,19,2 O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9o(-hydroxy-l 1 o(, lScC-bis-ttetrahydropyran-^-yloxyH.e-m-hexylphenoxy-17,18,19,2 0 -tetr anorprosta-4 ,5,13(E) -trienoat, Me thy 1 - 9 o<-hydr oxy-11 oi, 15 c<-bi s-(tetrahydropyran-2-yloxy )HL 6-m-hexy 1-oxyphenoxy-17,18 ,19 ,..20-tetranorprosta-4 ,5 ,13 (E)-trienoat, Methyl -9<<-hydroxy-l 1 ©c, 15c<-bis-(teträhydropyran-2-yloxy)-l 6-o-hexyl oxyphenoxy-17,18,19,2 O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9 c<-hydroxy-l lot, 15oC~bis-( tetrahydropyran-2-yloxy )-l 6 -p-hexyl oxyphenoxy-17,18,19,2 0-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat,, 9o<-Hydroxy-llot, 15c(-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-17,18,19,2 0-tetranorprosta-4,5,13(E)-triensäure; 9^-Hydroxy-llo<, 15<*-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-o-f luorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-triensäure, 9o(-Hydroxy-11 ot, 15o(,-bis-(tetrahydropyran-2-y 1 oxy) -16-p-f 1 uorphenoxy-17,18,19,2 0-tetranorprosta-4,5,13(E)-triensäure, 9o(-Hydroxy-llc<, 15o<-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy)-16-m-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-triensäure, 9c<.-Hydroxy-llc<, 15c\-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-m-methylphenoxy-17,18,19,2 O-tetranorprosta-4,5,13(E)-triensäure,
2 4Ί 2 54
- 63 -
9<A-Hydroxy-lloi, 15o(-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-p-methylphenoxy-17,18,19,2 0-tetranorprosta-4,5,13(E)-triensäure, 9(^-Hydroxy-lloi, 15 <<-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-p-meth-5 oxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-triensäure, 9ot-Hydroxy-l le(, 15 <*;-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy)-16-o-methoxyphe.noxy-17 ,18,19 , 20-tetranorprosta-4 ,5,13(E) -triensäure und
goi-Hydroxy-lloi^lS^-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy )-16-p-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-triensäure. Beispiel 15
Zu einer auf etwa -200C gekühlten Suspension aus 2,66 g Chromtrioxid in 100 ml Methylenchlorid wurden 2,58 g festes 3,5-Dimethylpyrazol unter trockenem Stickstoff zugefügt. Nach .etwa halbstündigem Rühren bei -200C wurden 3,37 g Methyl-9o<hydroxy-llo(,15o(;-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13<E)-trienoat, in 50 ml Methy-20lenchlorid gelöst, zugefügt. Es wurde etwa 1 h bei der vermindertem Temperatur weitergerührt. Dann wurden 50 g Kieselsäuregel zugefügt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das imprägnierte Kieselsäuregel wurde zum Kopf einer in Hexan zubereiteten Kieselsäuregelkolonne eingeführt. Die Gewinnung und Trennung der Titelverbindung erfolgte durch einen 5 % bis 50 % Gradienten aus Ethylacetat in Hexan. Die kombinierten entsprechenden Fraktionen wurden unter vermindertem Druck konzentriert und lieferten die Titelverbindung mit den folgenden H NMR Spektraldaten:
c/ppm: 7,28 (2H, t, J=7,5 Hz, H-19); 6,86-6,98 (3H, m, H-18, 20); 5,48-5,95 (2H, m, H-13-14); 4,96 (m, H-2' THP); 4,82 (m, H-21 THP); 4,67 (m, H-21 THP); 3,88 (2H, m, H-61 THP); 3,50 (2H, m, H-6' THP); 3,9-4,15 (3H, m, H-Il ,16); 4,19 (IH, m, H-9); 4,56 (IH, m, H-15); 3,66 (3H, s, OME).
Wenn man in ähnlicher Weise vorgeht, jedoch den in Bei-spiel 14 hergestellten entsprechenden Methylester oder die freie Säure anstelle der obigen 16-phenoxy-substituierten Verbindung verwendet, werden alle in Beispiel 14 hergestellten
- 10 -
Verbindungen in ihre entsprechende C-9-Oxo—verbindung umgewandelt, wie durch die folgenden Verbindungen veranschaulicht: Me thy 1 - 9-oxo-1 let, 15o<-bi s-( tetrahydropyran-2-yloxy)-16-m-tr i f 1 uormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trieroat, Methyl -9 -oxo-1 Ιοί, 15o(-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy) -16 -m-f 1 uorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9-oxo-l It^l 5 c<-bis-(tetxahydropyran-2-yloxyH6-o-f luorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9-oxo-lloi, 15 e<-bi 3-(tetrahydropyran-2-yloxy )-l 6-p-f luorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl -9 -oxo-11«:, 15-><-bis-(" tetrahydropyran-2-yloxy) 4 6-p-chlorphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9-oxo-llo(, ISo^-bis-itetrahydropyran^-yloxyJ-ie-o-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat,
phenoxy-17,18,19,2 O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9-oxo-llot., 15c^-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-m-bromphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9-oxo-llo<, 15c<-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-o-bromphenoxy-17,18,19,2 O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl - 9 -oxo-11 «κ, 15<*-bi s- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16 -p-br omphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9-oxo-llo^, 15o(-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy)-16-p-methyl-
25phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Me thy 1 - 9-oxo-11 o<, 15 o^-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) 4 6-o-methylphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl -9 -oxo-1 Ie*, 15 o<-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy) -16-m-methy 1 phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9-oxo-1 lo<, 15 < <-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy) -16 -m-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl -9-oxo-1 lot, 15 oC.-bis-ttetrahydropyran-2-yloxy)-16-o-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9-OXo-IIoC, 15c(-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy )-l 6 -p-methoxy-
35phenoxy-17,18,19 r20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9-oxo-llo<,15c(-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)4 6-p-hexylphenoxy-17,18,19,2 O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl -9 -oxo-11 <*, 15 c\-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy) -16 -o-hexyl phenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat,
Methyl - 9-oxo — 1 Ice, 15c<-bis-{ tetrahydropyran-2-yloxy) -16-m-hexy 1 phenoxy-17 ,18 ,19 ·, 20-tetraiiorprosta-4 , 5 ,13 (E) -trienoat, Methyl-9-oxo-11ος, 15c<-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy) -16-m-hexy loxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(Ej-trienoat, Methyl - 9-oxo-11 oC, 15<<-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy )-l 6-o-hexyl oxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9-oxo-1 Ic^, 15^-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy) 4 6-p-hexyl oxyphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, 9-0xo-llo<, 15o6-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-triensäure, 9-Oxo-lIo4,15<<-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-o-f luorphenoxy-17 ,18 ,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-triensäure, 9-Oxo-llct, 15<<-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-p-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-triensäure," 9-Oxo-llof, 15o<-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy) -16-m-fluorphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-triensäure, 9-0χο-11οί, 15<*-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-m-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-triensäure, 9-Oxo-ll«/, 15c4-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-p-methyl phenoxy-1 7,18,19,2 0-tetranorprosta-4,5,13(E)-triensäure, 9-0xo-llc<, 15«<.-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-p-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-triensäure, 9-Oxo-l 1λ, 15oc-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-o-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-triensäure und 9-Oxo-llot, 15ct-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-m -methoxyphenoxy-17,18,19,2 0-tetranorprosta-4,5,13(E)-triensäure. Beispiel 16*
Ein 0,3 mg Aliquot 9-0xo-ll<X, 15c<-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-triensäure wurde in 10 ml wasserfreiem Diethylether gelöst, dem bei Raumtemperatur überschüssiges Diazomethan zugegeben wurde. Die 35Reaktion wurde durch tlc verfolgt, und nach Beendigung wurden Ether und überschüssiges Diazomethan unter Vakuum entfernt und lieferten den Titelmethylester.
Wenn man in derselben Weise vorgeht, werden alle in Beispiel 15 hergestellten 9-Oxosäureverbindungen in ihre entsprechenden Methylester umgewandelt, wie durch die folgenden Versbindungen veranschaulicht:
Methyl-9-oxo-llo<,15c<-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-m-trif luormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)trienoat, Methyl-9-oxo-lloc,15c<-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l 6-m-f luorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9-oxo-1 lot, 15<*-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-o-f luorphenoxy-17,18,19,2 O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9-oxo-ll<*,15(<-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-i6-p-f luorphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9-oxo-llot, ISoC-bis-itetrahydropyran-2-yloxy)-i6-p-chlorphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methy 1-9-oxo-:Uo(, 15 ©<-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy) 46-o-chlorphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl - 9 -oxo-11 o(, 15 ος-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16 -m-chl orphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat,
2ö Methyl - 9 -oxo-11 oi, 15<*-bi s-(tetrahydropyran-2-yloxy) -16 -m-bromphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl -9-oxo-1 Ιοί, 15 <-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy H 6-o-bromphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Me thyl-9-oxo-1 l<=c,15o(-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy )-16-p-bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl -9 -oxo-11 <=c, 15 e<-bi s-( tetrahydropyran-2-yloxy) -16 -p-me thy I phenoxy-17,18,19,2 O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl - 9-oxo-1 lot, 15 oC-bi s-( tetrahydropyran-2-yloxy)-i 6-o-methylphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat,
phenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl - 9 -oxo-11 ot, 15 v<-bi s-(tetrahydropyran-2-yldxy) -i 6 -m-methoxyphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl -9-oxo-l lot, 15 o(-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy) -i 6 -o-methoxyphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat und Methyl-9-oxo-ll^,15ot,-bis-(tetrahydropyrah-2-yloxy)-16-p-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat.
2 4 12 5
Beispiel
1Ί_
Ein 0,3 mg Aliquot des geschützten Methylesters von Beispiel 15 wurde in einer Lösung aus 10,0 ml Eisessig, 6,0 ml Wasser und 1,7 ml Tetrahydrofuran gelöst. Diese Reaktionsmischung wurde 12 h bei etwa 400C unter trockenem Stickstoff gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck ent- fernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 3 χ 10 ml einer azeo-tropen Destillation unterworfen. Die weitere Reinigung erfolgte an einer in Hexan zubereiteten Kieselsäuregelkolonne, wobei das Produkt mit 75 % Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und lieferten die Titelverbindung.
Wenn man in ähnlicher Weise vorgeht, werden die in Beispiel 15 und 16 hergestellten Ester in ihre entsprechende Dihydroxyverbindung umgewandelt, wie durch die folgenden Verbindüngen veranschaulicht:
Methy 1-9-oxo-110^, 15t<-dihydroxy-16-m-trif luormethy lphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9-oxo-lloi ,15o(-dihydroxy-16-m-f luorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat,
Methyl-9-oxo-ll*, lScc-dihydroxy-lö-o-f luorphenoxy-17 ,18 ,19 , 20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat,
Methyl-9-oxo-lloi, 15c<-dihydroxy-16-p-f luorphenoxy-17,18,19,20-tetiranorprosta-4 ,5 ,13 (E)-trienoat, , Methyl-9-oxo-llo<, lS^-dihydroxy-ie-p-chlorphenoxy-l?, 18,19,20-
30tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat,
Methyl-9-oxo-lloC, 15o(-dihydroxy-16-o-chlorphenoxy-17 ,18 ,19 , 20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat,
Methyl-9-oxo-l Ιοί, lS^-dihydroxy-ie-m-chlorphenoxy-l 7,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat,
35Methyl-9-oxo-llc<r, 15o(-dihydroxy-16-m-bromphenoxy-17 ,18 ,19 , 20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat,
Methyl-9-oxo-llcC, 15o(,-dihydroxy-16-o-bromphenoxy-17 ,18,19, 20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9-oxo-llci, lSok-dihydroxy-lo-p-bromphenoxy-l? , 18 ,19 ,20-
L 4 I I D 4
tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat,
Methyl-9-oxo-llo£,15o(-dihydroxy-16-p-methylphenoxy-17,18,19,20 tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat,
Methyl-9-oxo-ilei, i5«c-dlhydroxy-l6-o-methylphenoxy-l7 ,18,19,20 tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat,
Methyl-9-oxo-llot., 15c<-dihydroxy-16-m-methylphenoxy-17 ,18 ,19 , 20 tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-g-oxo-llc^jlSci-dihydroxy-ie-m-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-g-oxo-llo^lS^-dihydroxy-ie-o-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9-oxo-llo(,15e<-dihydroxy-i6-p-inethoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9-oxo-lloC, 15o(-dihydroxy-16-p-hexylphenoxy-17,18,19,2 O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Me thy 1-9-oxo-1 lot,15^-dihydroxy-l 6-o-hexylphenoxy-. 17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methyl-9-ΟΧΟ-1 Ιοί, 15 oC-dihydroxy-16-m-hexyl phenoxy-
2017,18,19,2 O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Me thy 1 - 9 -oxo-11 oC, 15 oC-dihydr oxy-16 -m-hexy 1 oxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat, Methy 1 - 9-oxo-11 o(, 15 ct-dihydroxy-16-o-hexy 1 oxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat und Methyl-9-oxo-1 IcC, lSoC-dihydroxy-lö-p-hexyloxyphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat.
Dieses Verfahren kann auch zum hydrolytischen Abspalten der Ethergruppen eines der in den obigen Beispielen genannten Zwischenprodukte angewendet werden.
Ein 500 ml Aliquot des in Beispiel 15 hergestellten geschützten Methylesters wurde in Methylenchlorid gelöst, und 350,1 ml 48-%ige Salzsäure wurde unter heftigem Rühren zugefügt. Dann wurden trop fenweise 7,5 ml einer Methylenchloridlösung von Mercaptoethanol (17 mg/ml) innerhalb von 30 min zugefügt. Die Lösung wurde dann mit etwa 0,3 ml wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert. Methylenchlorid wurde zum Extrahieren des
- is -
Produktes verwendet. Die kombinierten Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt unter Verwendung einer Kieselsäuregelkolonne gereinigt. Die Kolonne wurde stufenweise mit 20 % Ethylacetat/Hexan, 50 %, und 75 % Ethylacetat/Hexan und schließlich Ethylacetat eluiert. Wie in Beispiel 17 können alle in Beispiel 15 und 16 hergestellten Alkylesterverbindungen durch das obige Verfahren hydrolysiert werden.
Die einzelnen Alkyl-9-oxo-llo(, 15<*-dihydroxy-16-phenoxytrienoat-isomeren wurden hergestellt, indem man das einzelne wie in Beispiel 9 hergestellte Propargylalkoholisomere verwendete und dieses durch die anschließenden in Beispiel 10 bis 18 dargestellten Stufen führte.
Wie in Beispiel 9 wurden die C NMR Spektren an einer Mischung und an den einzelnen Allenisomeren gemessen. Die Spektren erhielt man in derselben Weise und unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 9, wobei jedoch kein CD-.OD zum Löslichmachen der Verbindung in CDCl-. zugefügt wurde. Die
2oSpektraldaten sind hier in derselben Weise wie in Beispiel 9 numeriert. Das hier als "R" bezeichnete Alienisomere wurde vom Isomeren "1" des Beispiels 9 hergeleitet, während das Allenisomere "S" vom Isomeren "2" von Beispiel 9 hergeleitet wurde. Die Spektraldaten sind wie folgt:
Mischung der Isomeren
1. 173,59; 2. 33,08, 33,24; 3. 23,71, 23,83; 4. 90,2j5, 90,40; 5. 204,79; 6. 88,76; 7. 26,73; 8. 53,34, 53,48; 9. 213,63, 213,40; 10. 45,99; 11. 71,97,' 72,01;'12: 54,14, 54,19; 13. 131,91; 14. 133,23, 133,34; 15. 70,80; 16. 71,57; 17. 158,39;
3ol8. 114,65; 19. 129,64; 20. 121,43; OMe 51,65.
1. 173,58; 2. 33,08; 3. 23,70; 4. 90,37; 5. 204,75; 6. 88,77; 7. 26,70; 8. 53,43; 9. 213,62; 10. 45,94; 11. 71,94; 12. 54,13; 13. 131,9.0; 14. 133,49; 15. 70,86; 16. 71,54;
35I7. 158,39; 18. 114,63; 19. 129,62; 20. 121,40; OMe 51.63.
Allenisomer "S"
1. 173,53; 2. 33,24; 3. 23,83; 4. 90,26; 5. 204,71; 6. 88,74; 7. 26,75; 8. 53,46; 9. 213,62; 10. 46,02; 11. 71,98;
- Ί-6 -
12. 54,19; 13. 131,91; 14. 133,23.; 15. 70,79; 16. 71,58; 17. 158,39; 18. 114,65; 19. 129,63; 20. 121,42; OMe 51,65. Beispiel 1_9_
Kristallines_|4i5i6Ri8R2-MethYl-930x0-11^15o<=dihYdroxY-l6-phenoxY-17JL18i19i20-tetranorgrosta-4i5i13|E]_-trienoat
Etwa 720 mg ( 4 , 5 , 6R, 8R) -MethyW-oxo-lloi, 15c<-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,02-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat als Öl wurden in einem Gefrierschrank gelagert, wo das ölige Material spontan kristallisierte. Eine 50 mg Probe des festen Materials wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, dann aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert und lieferte nadeiförmige Kristalle mit einem F. von 71-71,50C. Das Material wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie als zu 98 % rein bestimmt.
trienoat_^Histamininduzierte_Magensäuresekretionsbestimmun22 Beim Versuch wurden männliche Sprague-Dawley (Hilltop) Ratten verwendet. Den Tieren war ein ringförmiger Kunststoffkragen um den Hals befestigt um zu verhindern, daß sie Zugang zu Nahrung oder Faeces hatten und sicherzustellen, daß sich der Magen während einer 48-stündigen Fastendauer leerte. Die
25Titelverbindung wurde oral durch Magensonde am Morgen des Versuches 30 min vor der Operation verabreicht. Während dieses Verfahrens waren die Tiere mit Ether anästhetisiert;· eine Ligatur wurde am Duodenum neben dem pylorischen Sphinkter und eine weitere am Ösophagus hinter der Larynx gesetzt. Die La-
30paratomie wurde mit Wundklammern verschlossen, und 40 mg/kg Histamindiphosphat wurden auf einmal subkutan während eines 3-stündigen Studienintervalls einer stimulierten Magensäuresekretion injiziert. Am Ende der 3 Stunden wurden die Ratten geschlachtet, der Magensaftinhalt des Magens aspiriert und sein Volumen aufgezeichnet. Ein Aliquot des Magensaftes wurde mit 0,02N NaOH auf pH 7,0 + 0,1 Endpunkt an einer pH Meßvorrichtung titriert. Die sekretierte Magensäure wurde in Milliäquivalenten pro 100 g Körpergewicht berechnet. Die behandelten Gruppen wurden statistisch mit einer Kontrolle verglichen.
Wie in diesem Test festgestellt wurde, hatte (4,5,6R,8R)-Methyl-9-OXo-Il0L, 15 <*-dihydroxy-16-phenoxy-17 , 18,19 ,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat bei Verabreichung in Dosen von 0,5 bis 4 μ5Α9 eine extrapolierte ED,.« von 6 μg/kg~. • Beispiel 2\_
4 LSL13 i^i
( 4 , 5 , 6R, 8R) -Methy 1-9-oxo-1 Id , 15p(-dihydroxy-l6-phenoxy-17,18, 19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoat wurde in Dosen von 0,125 bis 0,5 mg/kg intraperitoneal an männliche (Sim (ICR) FBR) Mäuse verabreicht. Bei den verabreichten Dosen wurden keine Todesfälle festgestellt.
Claims (15)
1 2
konfiguration oder Mischungen derselben, worin X, R , R und die Wellenlinien wie oben definiert sind, umsetzt und
(d) die in der vorhergehenden Stufe (c) erhaltene Verbindung mit einer starken Base zur Bildung einer Verbindung der Formel
(IV)
oder ihres Gegenstücks mit unnatürlicher Prostaglandinkonfiguration oder Mischungen derselben, worin X9 R und die ¥/ellenlinien wie oben definiert sind und M ein Alkalimetall ist, hydrolysiert·
1 2 figuration oder Mischungen derselben, worin R, R , R , Σ und die Wellenlinien wie in Stufe (a) von Punkt 1 B definiert sind, zu einem primären Alkohol der Formel
oder seinem Gegenstück mit unnatürlicher Prostaglandin-
konfiguration oder Mischungen derselben, worin X, R , R und die Wellenlinien wie oben definiert sind, reduziert und
(b) den in der vorhergehenden Stufe (a) erhaltenen Alkohol zu einer Verbindung der Formel
1» Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
COOR
(D
OH
oder ihres Gegenstückes mit unnatürlicher Prostaglandin» konfiguration oder Mischungen derselben, worin R Wasserstoff oder niedrig Alkyl, vorzugsweise Methyl, ist; Z Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niedrig Alkyl oder niedrig Alkoxy, vorzugsweise Wasserstoff, ist; und die Wellenlinien die cc - oder ß-Konfiguration darstellen; mit der Bedingung, daß - wenn eine Wellenlinie cc ist - die andere ß ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzes der Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, gekennzeichnet dadurch, daß man
a,.) die R Gruppen einer Verbindung der Formel
2. Verfahren nach Punkt 1 A , gekennzeichnet dadurch, daß die Säure eine Alkansäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Essigsäure, ist.
3· Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Essigsäure 85 bis 95 Gew./Vol.-% eines 20 bis 60 Gew./ Vol.-Soigen wäßrigen Eisessig mit 5 bis 15 Gew./Vol.-% eines organischen Lösungsmittels enthält,
4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß die wäßrige Säure 60 Gew./Vol.-% Tfasser, 30 Gew./Vol.-% Essigsäure und 10 Gew./Vol.-% Tetrahydrofuran enthält und die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 20 bis 60 0C unter Stickstoff durchgeführt wird.
5· Verfahren nach Punkt 1 A bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Ausgangsverbindung das (4,5,6)R,8R-Stereoisomer oder das (4,5,6)S,8R-Stereoisomer ist.
6„ Verfahren nach Punkt 1 A, gekennzeichnet dadurch, daß die Säure ein Halogenwasserstoff, vorzugsweise Fluorwasserstoff, ist.
7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrolyse durch mindestens 2,05 "bis 10 Äquivalente einer wäßrigen Lösung der Säure, vorzugsweise 2s05 bis 3 Äquivalente Fluorwasserstoff, dispergiert in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, der 2,0 bis 3,0 Äquivalente eines Mercaptans enthält, durchgeführt wird, wobei die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -30 bis 50 0G, vorzugsweise zwischen 10 bis 50 0C, erfolgt·
-8£Γ-
(VII)
oder ihrem Gegenstück mit unnatürlicher Prostaglandin-
ι konfiguration oder Mischungen derselben, worin X, R , 2
R und die Wellenlinien wie oben definiert sind und R niedrig Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl (Cg bis G^Q>-niedrig Alkyl oder substituiertes Aryl (Cg bis C^Q)-niedrig Alkyl bedeutet, umwandelt und
(c) die in der vorhergehenden Stufe (b) erhaltene Verbindung oder Mischung mit einem Alkalimetallcyanid zur Bildung einer Verbindung der Formel
(VI)
oder ihres Gegenstücks mit unnatürlicher Prostaglandin-
8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Säure 2,5 Äquivalente wäßrigen Fluorwasserstoff enthält, das Lösungsmittel Methylenchlorid ist, das Mercaptan Mercaptoethanol in einer Menge von 2,0 Äquivalenten ist und die Reaktion bei Raumtemperatur erfolgt«,
8 .^ - >COOR
(ID
oder ihres Gegenstückes mit unnatürlicher Prostaglandinkonfiguration oder Mischungen derselben, worin R, X und
die Wellenlinien wie oben definiert sind und R eine
basenstabile säurelabile etherbildende Gruppe, vorzugsweise Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl oder 2-Bthoxyethyl, insbesondere fetrahydropyranyl, ist, mit Säure hydrolysiert iind die Verbindung der Formel I, worin R Y/asserstoff ist, wahlweise in ihre pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salze umwandelt, oder daß man
ag) die Säure einer Verbindung der Formel
'COOH
oder ihres Gegenstücks mit unnatürlicher Prostaglandinkonfiguration oder Mischungen derselben, worin Σ und die Wellenlinien wie oben definiert sind, mit einem niedrigen Diazoalkan, vorzugsweise Diazomethan, verestert, oder daß man
(a) einen Propargylalkohol der Formel
°f O=CH
(VIII)
oder sein Gegenstück mit unnatürlicher Prostaglandinkonfiguration oder Mischungen derselben, worin X und die
-ι Wellenlinien wie oben definiert sind, R eine basenstabi·
Ie säurelabile etherbildende Gruppe ist; und R eine
basenlabile etherbildende Gruppe ist, mit einem niedrigen Trialkylorthoacetat und einer katalytischen Menge einer niedrigen Alkansäure zur Bildung einer Verbindung der Formel
COOR
(V)
oder ihres Gegenstücks mit unnatürlicher Prostaglandin-
1
konfiguration oder Mischungen derselben, worin X, R , R und die Wellenlinien wie oben definiert sind und R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, umsetzt;
(b) den in Stufe (a) erhaltenen Ester homologisiert und
die basenlabile etherbildende -OR Gruppe zur Bildung
einer Verbindung der Formel
OH
COOM
(IV)
oder ihres Gegenstücks mit unnatürlicher Prostaglandin-
•j konfiguration oder Mischungen derselben, worin X, R und die Wellenlinien wie oben definiert sind und M ein Alkalimetall ist, hydrolysiert ι und
(c) das in Stufe (b) erhaltene Salz zur Bildung der entsprechenden freien Säure ansäuert; und wahlweise
(d) die in Stufe (c) erhaltene Säure zur Bildung einer
Verbindung der Formel
Verbindung der Formel
OH
GOOR
(III)
oder ihres Gegenstücks mit unnatürlicher Prostaglandinkonfiguration oder Mischungen derselben, worin X, R und die Wellenlinien wie oben definiert sind und R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, verestert und
(e) die in Stufe (c) erhaltene Säure oder den in Stufe (d) erhaltenen Ester zur Bildung einer Verbindung der Formel
C00R
(II)
oder ihres Gegenstücks mit unnatürlicher Prostaglandinkonfiguration oder !Mischungen derselben, worin X, R und die Wellenlinien wie oben definiert sind und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oxidiert und
(f) die schützende Gruppe R in der in Stufe (e) erhalte nen Verbindung mit einer Säure zur Bildung einer Verbindung der Formel
COOR
(I)
oder ihres Gegenstücks mit unnatürlicher Prostaglandinkonfiguration oder Mischungen derselben, worin X, R und die Wellenlinien wie oben definiert sind, hydrolysiert, und wahlweise
(g) eine in Stufe (f) erhaltene Verbindung, in welcher R Wasserstoff ist, zur entsprechenden Verbindung, in welcher R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, verestert, und wahlweise
(h) eine Verbindung der Formel I, in welcher R Wasserstoff ist, in ihre entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salze umwandelt*
9« Verfahren nach Punkt 6 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß die Ausgangsverbindung das (4,5,6)R-8R~Stereoisomer oder das (4,5,6)S,8R-Stereoisomer ist·
10. Verfahren nach Punkt 1 B, gekennzeichnet dadurch, daß die Homologisierungsstufe (b) durchgeführt wird, indem man
(a) eine Verbindung der Formel
- 8H--
(V)
OR
oder ihr Gegenstück mit unnatürlicher Prostaglandinkon-
11. Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktionsstufe (a) durch Verwendung eines Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, . in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre, bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird«
12» Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß die Umwandlungsstufe (b) durch Reaktion des Alkohols mit einem niedrigen Alkyl- oder Arylsulfonatester, wie Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid, in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -40 und 25 0O durchgeführt wird.
13· Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß in Stufe (c) der Sulfonatester mit Natrium- oder Kaliumcyanid in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 50 bis 120 0C umgesetzt wird·
14· Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß in der Hydrolysestufe (d) die starke Base ein Alkalimetall-
hydroxid, vorzugsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, ist·
15· Verfahren nach Punkt 1 B, gekennzeichnet dadurch, daß die Oxidationsstufe (e) durch Verwendung eines milden Oxidationsmittels, vorzugsweise Chromtrioxid in Anwesenheit von 3j5-Dimethylpyrazol oder Collins-Reagenz in einem polaren Lösungsmittel, durchgeführt wird,
1β· Verfahren nach Punkt 1 B, gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrolysestufe (f) durch eine Alkansäure mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Essigsäure oder ein Halogenwasserstoff, vorzugsweise Fluorwasserstoff, durchgeführt wird·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/564,386 US4600785A (en) | 1983-12-22 | 1983-12-22 | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD241254A5 true DD241254A5 (de) | 1986-12-03 |
Family
ID=24254259
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD84271309A DD241254A5 (de) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Verfahren zur herstellung von 16-substituierten phenoxyprostatriensaeurederivaten |
| DD84294680A DD249700A5 (de) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Verfahren zur herstellung des r-allenstereoisomer von 16-phenoxy- und 16-substituierten phenoxyprostatrien-saeurederivaten |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD84294680A DD249700A5 (de) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Verfahren zur herstellung des r-allenstereoisomer von 16-phenoxy- und 16-substituierten phenoxyprostatrien-saeurederivaten |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4600785A (de) |
| EP (1) | EP0146935B1 (de) |
| JP (3) | JPH0635431B2 (de) |
| KR (1) | KR900000684B1 (de) |
| CN (1) | CN85101840A (de) |
| AR (1) | AR241015A1 (de) |
| AT (1) | ATE50986T1 (de) |
| AU (1) | AU585844B2 (de) |
| CA (4) | CA1267892A (de) |
| CS (5) | CS257784B2 (de) |
| DD (2) | DD241254A5 (de) |
| DE (1) | DE3481610D1 (de) |
| DK (1) | DK617084A (de) |
| ES (4) | ES8604389A1 (de) |
| FI (1) | FI845069L (de) |
| GR (1) | GR82514B (de) |
| HU (2) | HU197302B (de) |
| IL (1) | IL73881A (de) |
| IN (1) | IN160437B (de) |
| MX (2) | MX158754A (de) |
| NO (1) | NO845148L (de) |
| NZ (1) | NZ210667A (de) |
| PH (2) | PH22893A (de) |
| PL (2) | PL255723A1 (de) |
| PT (1) | PT79720A (de) |
| RO (2) | RO91666B (de) |
| SU (3) | SU1473709A3 (de) |
| ZA (1) | ZA849967B (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4929740A (en) * | 1984-10-09 | 1990-05-29 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives |
| HU197290B (en) * | 1984-10-09 | 1989-03-28 | Syntex Inc | Process for preparing intermediate products for the production of 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatriene acid-derivatives |
| US4778904A (en) * | 1985-09-13 | 1988-10-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives |
| US4755531A (en) * | 1986-08-11 | 1988-07-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thiol esters of 4,5-allenyl prostaglandins and use thereof as antigastric secretion agents |
| US4689419A (en) * | 1986-11-14 | 1987-08-25 | G. D. Searle & Co. | Novel intermediate compounds in a process for producing 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto-prostatrienoic acid derivatives |
| US4916238A (en) * | 1988-12-13 | 1990-04-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing allenic prostanoic acid derivatives |
| US5248788A (en) * | 1988-12-13 | 1993-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing allenic prostanoic acid derivatives |
| US5571936A (en) * | 1994-09-30 | 1996-11-05 | Korea Institute Of Science And Technology | Intermediates for the synthesis of 16-phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and a preparing method thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4304907A (en) * | 1972-05-10 | 1981-12-08 | The Upjohn Company | Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs |
| JPS5434724B2 (de) * | 1974-09-19 | 1979-10-29 | ||
| GB1590022A (en) * | 1976-08-23 | 1981-05-28 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin analogues |
| US4178457A (en) * | 1978-07-10 | 1979-12-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (dl)-16-Phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof |
| DE3030477C2 (de) * | 1980-08-12 | 1986-10-16 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe | Iridoid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| US4389414A (en) * | 1981-05-11 | 1983-06-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Prostaglandin compositions |
| CA1216793A (en) * | 1982-07-19 | 1987-01-20 | Cheng-Der Yu | Pge-type compositions encapsulated by acid isolated gelatin |
| ZA855740B (en) * | 1984-07-31 | 1987-03-25 | Syntex Inc | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4618696A (en) * | 1984-07-31 | 1986-10-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates |
| HU197290B (en) * | 1984-10-09 | 1989-03-28 | Syntex Inc | Process for preparing intermediate products for the production of 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatriene acid-derivatives |
-
1983
- 1983-12-22 US US06/564,386 patent/US4600785A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-12-19 GR GR82514A patent/GR82514B/el unknown
- 1984-12-20 JP JP59270571A patent/JPH0635431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-20 CA CA000470699A patent/CA1267892A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-20 DE DE8484115950T patent/DE3481610D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-20 PL PL25572384A patent/PL255723A1/xx unknown
- 1984-12-20 IL IL73881A patent/IL73881A/xx unknown
- 1984-12-20 NZ NZ210667A patent/NZ210667A/xx unknown
- 1984-12-20 AR AR299047A patent/AR241015A1/es active
- 1984-12-20 IN IN1020/MAS/84A patent/IN160437B/en unknown
- 1984-12-20 DD DD84271309A patent/DD241254A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 FI FI845069A patent/FI845069L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-12-20 AU AU37120/84A patent/AU585844B2/en not_active Ceased
- 1984-12-20 SU SU843828202A patent/SU1473709A3/ru active
- 1984-12-20 PT PT79720A patent/PT79720A/pt unknown
- 1984-12-20 ZA ZA849967A patent/ZA849967B/xx unknown
- 1984-12-20 HU HU844754A patent/HU197302B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 RO RO116780A patent/RO91666B/ro unknown
- 1984-12-20 KR KR1019840008147A patent/KR900000684B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 CS CS8410132A patent/CS257784B2/cs unknown
- 1984-12-20 NO NO845148A patent/NO845148L/no unknown
- 1984-12-20 CS CS866007A patent/CS600784A2/cs unknown
- 1984-12-20 MX MX203853A patent/MX158754A/es unknown
- 1984-12-20 DD DD84294680A patent/DD249700A5/de unknown
- 1984-12-20 AT AT84115950T patent/ATE50986T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 PH PH31623A patent/PH22893A/en unknown
- 1984-12-20 CS CS866008A patent/CS600884A2/cs unknown
- 1984-12-20 ES ES538899A patent/ES8604389A1/es not_active Expired
- 1984-12-20 DK DK617084A patent/DK617084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-20 PL PL1984251088A patent/PL154330B1/pl unknown
- 1984-12-20 RO RO84124019A patent/RO94561A7/ro unknown
- 1984-12-20 HU HU863355A patent/HU196732B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 EP EP84115950A patent/EP0146935B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-04-01 CN CN198585101840A patent/CN85101840A/zh active Pending
- 1985-09-24 SU SU853955491A patent/SU1356959A3/ru active
- 1985-09-24 SU SU853955489A patent/SU1342411A3/ru active
- 1985-10-31 ES ES548453A patent/ES8607228A1/es not_active Expired
- 1985-10-31 ES ES548459A patent/ES8609234A1/es not_active Expired
- 1985-10-31 ES ES548460A patent/ES8607229A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-05-09 PH PH33751A patent/PH23728A/en unknown
- 1986-08-14 CS CS866008A patent/CS257797B2/cs unknown
- 1986-08-14 CS CS866007A patent/CS257796B2/cs unknown
-
1988
- 1988-08-09 MX MX1259988A patent/MX12599A/es unknown
- 1988-08-11 CA CA000574537A patent/CA1276931C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-11 CA CA000574538A patent/CA1283408C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-12 CA CA000574703A patent/CA1283409C/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-19 JP JP3336862A patent/JPH0717597B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-19 JP JP3336857A patent/JPH0772170B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5886034A (en) | Prostaglandins E and anti ulcers containing same | |
| EP0170258A2 (de) | 11-Substituierte-16-phenoxy und 16-phenoxysubstituierte Prostatriensäurederivate | |
| EP0119949B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0099538B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DD241254A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 16-substituierten phenoxyprostatriensaeurederivaten | |
| CH636082A5 (de) | Prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
| US4618696A (en) | 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates | |
| US5057621A (en) | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives | |
| EP0057660B1 (de) | Neue Prostacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US4912235A (en) | Processes and intermediates for making 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers | |
| DE2337630A1 (de) | Neue in 15-stellung substituierte prostansaeuren und ester davon, sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2910474C2 (de) | ||
| DE2509415C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Acyl-3-substituierten Cyclopentan-1-onen, bestimmte 2-Acyl-3-substituierte Cyclopentan-1-one als solche und Arzneimittel, welche die letzteren enthalten | |
| EP0086404B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE3234253A1 (de) | (11r)-11-desoxy-11-alkyl-6-oxo-pg-artige verbindungen | |
| EP0113311B1 (de) | 5-Fluorcarbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2654668A1 (de) | Verfahren zur herstellung von verbindungen des prostaglandintyps und nach diesem verfahren erhaltene produkte | |
| DE2731459A1 (de) | Cyclohexan-analoge vom prostaglandin-typ, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen | |
| US4792617A (en) | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienioc acid derivatives | |
| DE2638401A1 (de) | Neue prostaglandine, ihre verwendung und herstellung | |
| DD233997A5 (de) | Verfahren zur herstellung von carbacyclinen | |
| US4804787A (en) | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives | |
| DE2541883A1 (de) | 9-oxo-15xi-hydroxy-20-alkylidenprost-13(trans)-ensaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0058632B1 (de) | (13E)-(8R,11R,12R)-11,15-Dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensäuren sowie deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2508826A1 (de) | Neue 1,3-benzodioxan-prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |