JPH0635431B2 - フエノキシプロスタトリエン酸誘導体の製造法 - Google Patents

フエノキシプロスタトリエン酸誘導体の製造法

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JPH0635431B2
JPH0635431B2 JP59270571A JP27057184A JPH0635431B2 JP H0635431 B2 JPH0635431 B2 JP H0635431B2 JP 59270571 A JP59270571 A JP 59270571A JP 27057184 A JP27057184 A JP 27057184A JP H0635431 B2 JPH0635431 B2 JP H0635431B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はフエノキシプロスタトリエン酸誘導体の製造
法、更に詳しくは１６−フエノキシまたは１６−置換フ
エノキシ−プロスタトリエン酸誘導体の立体異性体また
はその混合物の製造法に関するものである。
［発明の要約］ 本発明は、式： ［式中、Ｒは水素または低級アルキル；Ｘは水素、ハ
ロ、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アル
コキシ；波線（２個）はα配置またはβ配置（ただし一
方の波線がα配置であるとき、他方の波線はβ配置）を
表わす。］ で示される１６−フェノキシまたは１６−（ｏ、ｍもし
くはｐ）−置換フェノキシ−プロスタグランジン誘導体
の立体異性体型あるいはその混合物型化合物（およびそ
のＲが水素である化合物の薬理学的に許容される非毒性
塩類を包含する）の製造法特にＲがメチル、Ｘが水素で
ある化合物(I)の立体異性体の製造法を提供するもので
ある。
［従来の技術および問題点の解決］ 化合物(I)はそれ自体、米国特許第4,178,457号に開示さ
れている。
ここに記載された合成法は、どのようにして、Ｃ−１１
基およびＣ−１５基を酸化することなくＣ−９のヒドロ
キシル基を選択的に脱保護して、該脱保護基を酸化でき
るように、また次いでＣ−１１基およびＣ−１５基を脱
保護しても得られる分子を損傷することがないように、
目的化合物の各立体異性体を製造することができるかに
ついての、一対の問題に向けられたものである。
各立体異性体製造の問題は、ジアステレオマー混合物と
して製造されるがこれを立体化学的に純粋な２個の異性
体に分割することができる新規プロパルギルアルコール
中間体を経由して処理することにより、解決することが
できる。次いでこの立体化学的に純粋なプロパルギルア
ルコールの１種の異性体を、立体特異性同族体化／転位
反応（次工程）に付することにより、該異性体を立体化
学的に純粋な単一のアレン化合物に変換する。立体化学
的に特異性を有する純粋なフエノキシラクトン化合物
（従来技術により得られる）を出発物質として用い、こ
のラクトン環を開環し、得られた酸をアルデヒド体に変
換することができる。この新規アルデヒド体と金属アセ
チリドを反応させて２個の立体異性体型を有するプロパ
ルギルアルコールを得る。この２個の異性体をクロマト
グラフィーにより立体化学的に純粋な２個の分画に分割
することができる（この場合、Ｃ−９、Ｃ−１１および
Ｃ−１５（特にＣ−９）のエーテル形成保護基を正しく
選定する）。この分割を容易に行なうため、Ｃ−９の嵩
高エーテル形成基を選択する必要があることを見出し
た。たとえばＣ−９ヒドロキシル保護基が適当なアルキ
ル、アリールまたはアリールアルキル置換シリルエーテ
ル基であるとき、他の分割法が通常困難であるかまたは
不完全である場合でも容易に２個のプロパルギルアルコ
ール異性体を分割することができる。第二の必要な工程
は、立体化学的に純粋な１個の異性体を立体化学的に純
粋な単一アレン含有化合物に変換する工程である。これ
は同族体化／転位反応（オルト酢酸トリアルキル試薬を
用い、加熱）により達成することができる。
他の問題は、酸化できるように保護Ｃ−９ヒドロキシル
基を選択的脱保護処理し、次いで生成分子を分解するこ
となくＣ−１１およびＣ−１５ヒドロキシル保護基を脱
離することができる合成工程を設計することである。こ
れはＣ−１１およびＣ−１５基を塩基に安定なエーテル
形成基で保護すると共にＣ−９基を塩基に不安定なエー
テル形成基で保護することにより達成される。次いでこ
のＣ−９保護基を脱離し、ヒドロキシル基を酸化し、次
に緩和な酸性条件下にＣ−１１およびＣ−１５保護基を
脱保護することができる。この工程は、塩基がＢ型プロ
スタグランジンへ脱離−転位される原因となり、接触的
水素化がアレン基に影響するという理由から、必要なも
のである。
また、上記方法は、米国特許第4,178,457号に開示され
た化合物、特に後記のように式(I)に包含される４種の
成分の混合物型化合物を製造するために有効な方法を提
供する。
米国特許第4,178,457号開示の化合物はプロスタグラン
ジン類が適応となる哺乳類の治療に有用であることが知
られている。これらの化合物は胃液分泌の抑制剤として
特に有用である。また式(I)におけるＲがメチル、Ｘが
水素であってＲ−アレン配置を有する化合物、すなわち
式： で示される化合物の立体異性体は、すぐれた生物学的性
質（たとえば薬理活性、低毒性など）およびその医薬と
しての用途に影響を及ぼす他の性質（たとえば化学的安
定性、保存寿命など）を有することが見い出された。ラ
ットを用いて行なった試験は、この各Ｒ−アレン型立体
異性体の抗分泌ＥＤ50値は約６μｇ／kgであることを示
した。
更に、このＲ−アレン型立体異性体は結晶型として得ら
れる。
プロスタグランジン類はしばしば油状物質である。Ｒが
メチル、Ｘが水素である化合物(I)のラセミ−ジアステ
レオマー混合物は粘稠な油状物質（米国特許第4,178,45
7号参照）または低融点のワックス状固体であることが
知られている。またＲ−アレン型立体異性体（Ｉ′）に
構造上密接に関連する化合物およびそのラセミ−ジアス
テレオマー混合物、すなわち（dl）−９α，１１α，１
５α−トリヒドロキシル−１６−フエノキシ−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３
(E)−トリエン酸メチルエステル（米国特許第3,985,791
号の例１６の化合物）は油状物として得られる。Ｒ−ア
レン型立体異性体（Ｉ′）として得られる。Ｒ−アレン
型立体異性体（Ｉ′）は最初、油状物として得られる
が、冷凍庫中に安定して保蔵するとき、驚くべきことに
この油状物質は自然に結晶化する。この結晶性物質は７
０℃以上の融点を有する。この異性体と対照的に、対応
するラセミ−ジアステレオマー混合物は、上記と同一条
件下に冷凍庫中に保蔵するとき、ワックス様固体となる
のに約１〜３週間を要する。式（Ｉ′）に対応するＳ−
アレン型立体異性体は同様の条件下に決して結晶化する
ことがない。
加うるに自由に流動しうる結晶性固体物質を得るために
はプロスタグランジン類をその有機塩または無機塩に変
換しなければならないことが、英国特許第1,288,174
号、米国特許第4,005,133号および欧州特許（公開）第9
7,439号に記載されている。しかしＲ−アレン型立体異
性体（Ｉ′）は塩に変換しなくても自由に流動しうる結
晶性物質であるという事実は驚くべき利点である。
結晶性物質（Ｉ′）は、常套の方法を用いて容易に精製
することができる。この物質の結晶性は取扱いおよび化
学分析を容易にし、化学的安定性を改良する。更に結晶
性物質（Ｉ′）は、これを容易に固体投与剤形に製剤す
ることができる。
［定義］ 本明細書中の用語の定義に関して以下に説明する。
アレン基を有する式は、該アレン基の一端上に置換基を
有し、他端上の置換基に対して９０°に配向するものと
して表わされる。破線は、その置換基がアレン基の平面
の後方にあり、α配置であるものとして指定されること
を表わす。長三角形の線は、アレン基の平面の前方にあ
り、β配置であると呼ばれる置換基を定義する。式(I)
に示すように、アレン基上に少なくとも３個の異なる基
が置換して存在するとき、このアレン部分は無対称とな
る。
上記式および本明細書の他の式中、炭素８，９，１１お
よび１５位における破線は、それに結合する置換基が、
α配置であることすなわちシクロペンタン環または下側
の側鎖の平面の下にあることを示す。Ｃ−１２位におけ
る三角形の線は、β配置すなわち置換基がシクロペタン
環の平面の上にあることを表示す。
これらの式中のＣ−１３位の二重結合は、天然起原のＰ
ＧＥおよびＰＧＦ系のプロスタグランジン類と同様にト
ランス配置を有する。
本発明化合物は不整中心を有し、それ故これをラセミま
たは非ラセミ混合物としてまたはそれぞれの(+)−もし
くは(-)−光学対掌体として製造することができる。各
光学対掌体は、合成のある適当な工程における中間体の
ラセミまたは非ラセミ混合物を分割することにより得る
ことができる。ラセミまたは非ラセミ混合物および個個
の(+)−もしくは(-)−鏡像体は本発明の範囲内に包含さ
れる。
本発明化合物(I)は、下記単一構造の化合物(Ia)，(I
a′)，(Ib)および(Ib′)、各種造成分のうちの単一成分
２個または３個の任意割合のすべての組合わせおよび各
構造部分のうちの単一成分４個すべての任意割合の混合
物を包含する： 各成分化合物は、後記反応工程のラクトン体（式１）の
適当な各光学対掌体を出発物質とし、後記方法により製
造することができる。また化合物(Ia)と(Ia′)、(Ib)と
(Ib′)、(Ia)と(Ib)および(Ia′)と(Ib′)のそれぞれの
混合物または４種の成分化合物の混合物は下記方法によ
り製造することができる。化合物(Ia)と(Ia′)または化
合物(Ib)と(Ib′)の混合物あるいは４種の成分化合物す
べての混合物もラクトン体（式Ｉ）のラセミもしくは非
ラセミ修飾体を出発物質として製造することができる。
化合物(Ia)と(Ib)または化合物(Ia′)と(Ib′)の混合物
は光学活性を有する適当なラクトン（式１）を出発物質
として製せられる。また、上記すべての混合物または化
合物(Ia)と(Ib′)もしくは化合物(Ib)と(Ia′)の混合物
は後記方法により得られる適当な中間体あるいは各成分
を混合することにより製造することができる。３成分の
任意の混合物は後記方法により得られる適当な中間体ま
たは各成分を混合することにより製造することができ
る。
説明を簡潔にするため、後記製造法において１種の光学
対掌体すなわち天然起原のプロスタグランジン配置を有
する光学対掌体のみについて説明するが、この発明はラ
セミおよび非ラセミ混合物ならびに非天然起原の光学対
掌体も包含し、これらは対応するラセミまたは非ラセミ
混合物もしくは非天然起原の光学対掌体出発物質を用い
ることにより得ることができる。
天然起原の配置は式(Ia)および(Ib)により表わされる。
非天然起原の配置は式(Ia′)および(Ib′)により表わさ
れる。
混合物という語は化合物(I)に適用される用語であっ
て、この語は本明細書において４種すべての成分（前記
式(Ia)、(Ia′)、(Ib)および(Ib′)で示される化合物）
の任意割合における任意の組合わせ、および４種の成分
のうちの任意２または３種のすべての組合わせとして定
義される。特許請求の範囲の記載における合成中間体(I
I)〜(VIII)（または後記反応工程における化合物（式８
〜１７）に適用されるように、混合物という用語は本明
細書において波線で示される立体異性体および立体異性
体の光学対掌体の任意割合の各組合わせとして定義され
る。
置換基の頭に付する記号Ｒの用法は、カーン−インゴー
ルド−プレログ則(Cahn-Ingold-Prelog rules)［カーン
ら：Angew.Chme.Inter.Edit.第５巻３８５頁（１９６６
年）正誤表５１１頁、カーンら：Angew.Chem.第７８巻
４１３頁（１９６６年）、カーンおよびインゴールド：
Ｊ．Chem.Soc.(London)１９５１巻６１２頁、カーン
ら：Experientia第１２巻８１頁（１９５６頁）、カー
ンら：Ｊ．Chem.Educ.第４１巻１１６頁（１９６４年）
参照］に従ってその置換基の絶体立体化学構造を示す。
接頭辞αまたはβの記号を有する化合物中、指摘する置
換基と他の置換基との相互関係によって、１種の置換基
の絶対配置の命名はその化合物中のすべての置換基の絶
体配置、従ってその化合物全体の絶体配置を決定する。
各用語は次の意味を有する。
異性体は同一分子式を有する異なる化合物を示す。
立体異性体は原子または原子団が空間に配列している方
法においてのみ異なる異性体を示す。
光学対掌体（エナンシォマー）は互に重ね合わせること
ができない鏡像である１対の立体異性体を示す。
ジアステレオマーは互に鏡像でない立体異性体を示す。
エピマーは１個の不斉中心の配置のみが異なるジアステ
レオマーである。
ラセミ混合物はそれぞれの光学対掌体同一部を含む混合
物を意味する。非ラセミ混合物はそれぞれの光学対掌体
の異部混合物である。
本発明では、低級アルキルまたはアルキルは炭素数１〜
６の直鎖もしくは分枝状アルキル基を包含する。かかる
基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどである。低級アルコキシはＲが低級ア
ルキルである基−ＯＲを意味する。ハロはフルオロ、ク
ロロ、ブロモまたはヨードを表わす。アリールは置換基
の炭素数を計算に入れない環式部分が炭素数６〜１０を
含むアリール（たとえばフエニル、ナフチルなどのよう
な基）を表わす。低級アルキルアリールは低級アルキル
が上記のような基である低級アルキル鎖を有する上記の
ようなアリールを表わす。置換（低級）アルキルアリー
ルは、上記低級アルキルアリール中のアリール環が上記
低級アルキル、ハロまたは低級アルコキシのような置換
基１個またはそれ以上で置換された基を表わす。
ｗ／ｖ％（重量／容量％）は、溶液１００ml中の成分の
ｇ数を表わす。
薬理学的に許容される製薬上許容される非毒性塩は、カ
ルボン酸官能基を有する本発明関連の化合物の塩基誘導
型塩を表わす。これらの塩類は薬理学的に許容される非
毒性無機塩基または有機塩基から誘導される。
無機塩基から誘導される塩類はナトリウム塩、カリウム
塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩、第一鉄塩、亜鉛塩、銅塩、第一マンガン
塩、アルミニウム塩、第二鉄塩、第二マンガン塩などを
包含する。アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム
塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が特に好まし
い。薬理学的に許容される非毒性の有機塩基から誘導さ
れる塩類は、第一、第二または第三アミン塩類、天然起
原の置換アミン類、環式アミン類、塩基性イオン交換樹
脂を含む置換アミン塩類、たとえばイソプロピルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノ
ール、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、
ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチ
ジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリ
ン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−
メチルグルカミン、テオブロミン、プリン酸、ピペラジ
ン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹
脂などのようなアミンから誘導されるアミン塩類を包含
する。特に好ましい非毒性有機塩基は、イソプロピルア
ミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェイン
である。
目的化合物の酸塩を製造するのが適当である場合、これ
らの化合物は、対応する化合物の遊離酸を薬理学的に許
容される塩基少なくとも１モル当量で処理することによ
り製造される。このための薬理学的に許容される代表的
塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ア
ンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミン、リ
ジン、カフェインなどがある。この反応は、水中または
不活性な水混和性有機溶媒単独もしくは水と組合わせ、
約０〜約１００℃（好ましくは室温）で進行させる。不
活性で水混和性の典型的有機溶媒はメタノール、エタノ
ールまたはジオキサンを包含する。化合物(I)と使用す
る塩基のモル比は特定の塩のために必要な比が得られる
ように選択する。
目的化合物の位置番号は、天然起原のＰＧＥおよびＰＧ
Ｆ化合物に使用する位置番号に従う。これを次に示す： 本明細書において分析目的のため、特定の中間体の炭素
原子は最終生成物すなわち化合物(I)が有する位置番号
と同じものにされる。たとえば下記反応工程の式８中の
Ｒ2エーテル基が置換している炭素原子は、式(I)の対応
する炭素原子の位置番号と同様にＣ−９と命名される。
目的化合物（新規中間体を含む）の製造法の概要を説明
するため反応工程を以下に示す： 上記反応工程において、Ｒ1は後記のような塩基に安定
で酸に不安定なエーテル形成基、Ｒ2は後記のような塩
基に不安定なエーテル形成基、Ｍは水素またはアルカリ
金属イオンのような金属イオンである。
［製造法］ 次に本発明の製造法について詳述する。
出発物質（式１）は米国特許第3,880,712号、同第3,98
5,791号および同第4,304,907号に開示された操作に従っ
て製造することができる。この操作を本明細書で引用し
開示の一部とする。
出発物質（式１）のラクトン環を開環する前に、２個の
ヒドロキシル基をエーテル基に変換する。これら２個の
基はそれぞれＲ1と命名され、塩基に安定で酸に不安定
なエーテル形成基として定義される。このような基は、
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような強塩基
の水溶液で処理するとき加水分解されることなく、生成
物(I)を損傷させない緩和な条件下に酸で加水分解され
うるエーテル形成基であることができる。塩基に安定で
酸に不安定な基の例としてテトラヒドロフラニル、テト
ラヒドロピラニル、２−エトキシエチルなどがあげられ
る。アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基およびア
ルキルアリールエーテル基などはこの定義から除外され
る。かかるエーテル基の酸加水分解を行なうのに正常に
必要な条件は、もし実際に酸による加水分解を行なうな
らばその加水分解の間に生成物の分解を引起すことにな
る。
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたは２
−エトキシエチルでＣ−１１および−１５ヒドロキシル
基を保護するのが好ましい。このような基によるエーテ
ル形成は、一般に酸触媒と共にハロゲン化炭化水素のよ
うな非プロトン溶媒中、この技術分野でよく知られた量
と反応条件を用いて行なわれる。反応試剤の５重量％を
越えない量の酸触媒を使用するのが好ましい。エーテル
形成剤が少なくとも約2.1当量のジヒドロピランであっ
て、塩化メチレン中、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下
に反応させるのが最も好ましい。この反応は一般に２０
〜５０℃、好ましくは雰囲気温度で１５分ないし４時
間、好ましくは約２時間にわたって処理することにより
達成される。
ラクトン環の加水分解的開環は、塩基好ましくはアルカ
リ金属塩基の水溶液を用い、極性有機溶媒中で行なわれ
る。ラクトン体含有極性有機溶媒に、水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのような塩基の
水溶液（すべての反応試剤系を不活性たとえば窒素の雰
囲気下に置く）。添加する塩基の濃度は約１〜４Ｍ、よ
り好ましくは2.8〜３Ｍであるのに好ましい。わずかに
モル過剰量の塩基、好ましくはラクトン体モル当り1.05
モルの塩基を用いる。水酸化カリウムが好ましい塩基で
ある。窒素雰囲気下、テトラヒドロフランまたは単純ア
ルコール（たとえばメタノール）のような溶媒にラクト
ン体をあらかじめ溶解して、この溶液に塩基水溶液を加
える。加水分解は、室温ないし１００℃、好ましくは窒
素雰囲気下、溶液を加熱還流することにより行なわれ
る。薄層クロマトグラフィー(TLC)により反応の進行を
監視するのが有利である。
ラクトン体の加水分解により形成されるヒドロキシル基
を、塩基に不安定なエーテルの形成剤でエーテル基に変
換する。この基はＲ2と命名され、塩基に不安定なエー
テル形成基として定義される。この基は−SiR4R5R6（基
中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はアルキル、フエニルまたはア
リールアルキル（ただしこれら３種の基すべてが同時に
メチルであることはできない）を表わす）で最も好適に
例示される。ここではアルキルは炭素数１〜６の基を意
味する。アリールアルキルは、その基中のアルキルが低
級アルキルと同意義を有し、アリールがフエニル、アル
キル置換フエニルおよびナフチル（ただしこれらの基に
限定されるものではない）の基を包含する。特に好まし
いシリル基はｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロ
ピルシリル、トリフエニルシリル、ｔ−ブチルジフエニ
ルシリルおよび2,4,6−トリ−ｔ−ブチルフエノキシジ
メチルシリル基である。
シリル化剤を用いる場合には、この試剤のための標準的
な条件を適用する。たとえば一般に極性非プロトン溶媒
中、過剰量（2.2〜４当量）のシリル化剤およびシリル
化剤に対して過剰量の窒素含有化合物（たとえばイミダ
ゾール）を用いてシリル化反応を行なう。シリル化は通
常、０〜５０℃で行なう。
好ましくはヒドロキシ酸塩の乾燥ジメチルホルムアミド
溶液に６当量のイミダゾールと約３当量のｔ−ブチルジ
メチルシリルクロリドを加え、ほぼ室温で一夜撹拌す
る。好ましくはこの反応の完結をＴＬＣにより確認す
る。この反応はシリルエーテル体と酸のシリルエステル
体を与える。シリルエステル体は必要ではないので、反
応系に水を加えて、単離することなくその反応系中で加
水分解し、次いでシリルエーテル化合物をその遊離酸型
として回収する。
得られた遊離酸（式４）をアルデヒド体（式７）に変換
する。この反応は次に例示する好ましい４種の適当な方
法により達成することができる。第１の場合、化合物
（式４）をエステル化して化合物（式５）を製し、これ
を還元してアルコール体（式６）を製し、これを酸化し
てアルデヒド体（式７）を得る。第２の方法は遊離酸
（式４）を還元してアルコール体（式６）を製し、これ
を酸化してアルデヒド体（式７）を得る方法である。第
３の方法は遊離酸（式４）をエステル化し、このエステ
ル体を還元して直接アルデヒド体（式７）を得ることか
ら成る方法である。第４の方法は初めに遊離酸（式４）
を酸ハライド（アシルハライド）に変換した後、ローゼ
ンムント還元反応に付してアルデヒド体（式７）を得る
方法である。
第１の方法の最初の工程は標準的エステル化、たとえば
ヨウ化アルキルまたはジアゾアルカン試剤のいずれかを
用いることにより遊離酸をエステル化する方法である。
ここにアルキルおよびアルカンはそれぞれ前記低級アル
キルと同意義である。
試剤がヨウ化アルキル（好ましくはヨウ化メチル）であ
るとき、反応操作はジメチルホルムアミドまたはジメチ
ルアセトアミドのような非プロトン溶媒中、炭酸水素ナ
トリウムのような弱塩基を含有せしめて行なう。大過剰
量（たとえば約７〜１０当量）のヨウ化アルキルと対応
する大過剰量の塩基を用いる。不活性（たとえば窒素）
雰囲気下、使用するヨウ化アルキルの沸点を越えること
なく軽く加熱してこの反応を進めるのが好ましい。試剤
がヨウ化メチルであるとき、約４０〜４５℃で反応させ
るのが好ましい。反応させるため通常数時間（１６〜２
４時間）を要する。ＴＬＣにより反応完結を確認するこ
とができる。初めの反応時間後の反応を完結しなけれ
ば、更にヨウ化アルキル１当量と対応量の塩基を加え、
前記のような反応を続ける。必要なだけこの反応を繰返
し行ない、反応を完結する。
ジアゾアルカン（好ましくはジアゾメタン）を用いる場
合、ジアゾメタンを発生させてこれと遊離酸を反応させ
るための標準的操作に従って反応させる［アルント(F.A
rndt)：Org.Syn.Coll.第II巻１６５（１９４３年）およ
びペヒマン(H.von Pechmann)：Chem.Ber.第２７巻１８
８８（１８９４年）と第２８巻８５５（１８９５年）参
照。］ 第１の方法の２番目の工程において、カルボン酸エステ
ル（式５）を還元してアルコール体（式６）を得るの
に、水素化アルミニウムジイソブチル、水素化アルミニ
ウムリチウムなどのような水素化金属を用いて処理す
る。この反応は、選択された還元剤と両立しうる溶媒
中、好ましくは不活性雰囲気下に５０℃を越えない温度
で約４時間を越えない時間にわたって行なわれる。
還元剤が水素化アルミニウムジイソブチルであるとき、
トルエン、ベンゼンまたは同様の非極性溶媒中で反応さ
せる。カルボン酸エステル（式５）の冷溶液に、トルエ
ン中水素化アルミニウムジイソブチルを加えた後、反応
溶液を室温でもどし、通常３０〜４５分後、反応を終了
する。水素化アルミニウムジイソブチルを名目上2.5当
量用いて還元する。ＴＬＣで反応を監視することができ
る。もし反応が完結しない場合、更に水素化物を加えて
更に３０分間内外撹拌を続ける。水とフッ化ナトリウム
または硫酸ナトリウムのようなアルカリ金属塩を加えて
未反応水素化物を分解する。
またエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのような
極性溶媒中、水素化アルミニウムリチウムを用い、カル
ボン酸エステルをアルコール体（式６）に還元してもよ
い。上記水素化アルミニウムジイソブチルに関する記載
と同様の試剤量比および同様の反応条件下、水素化アル
ミニウムリチウムで還元する。
アルコール体（式６）のアルデヒド体（式７）への酸化
は緩和な酸化剤を用いて行なう。酸化処理するために数
種の緩和な酸化剤を使用することができるが、好ましく
は三酸化クロム(VI)、ジクロム酸ピリジニウム塩、クロ
ロクロム酸ピリジニウム塩など（好ましくは三酸化クロ
ム）を、ピリジン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、3,
5−ジメチルピラゾールなど（好ましくはピリジン）の
存在下に用いるか、または酢酸ナトリウムとクロロクロ
ム酸ピリジニウムを用い、有機溶媒（たとえばジクロロ
メタン、ジクロロエタンなど（好ましくはジクロロメタ
ン）またはその混合物を存在させ、約−１０〜３０℃
（好ましくは約１５〜２５℃）で約0.5〜２時間（好ま
しくは約１５〜４５分間）反応させることにより、アル
デヒド体（式７）が得られる。この反応は不活性（たと
えば窒素）雰囲気下、無水条件で行なうのが有利であ
る。
第２の方法は遊離酸（式４）を単に還元して直接、アル
コール体（式６）を製し、この混合物を酸化してアルデ
ヒド体（式７）を得ることにより行なわれる。初めての
工程の酸を還元してアルコール体を得る反応は硫化メチ
ルボランを用いて行なわれる。この反応では、メチルエ
ステル体を極性溶媒に溶解し、溶液を約０〜２５℃の浴
中で安定にし、この系に乾燥窒素を導入する。撹拌しな
がら硫化メチルボラン約３当量を滴加後、約６時間（好
ましくは約3.5時間）を越えない時間撹拌を続けて反応
させる。
アルコール体を生成させた後、これを前記化合物（式
６）から（式７）への酸化と同様の操作で酸化してアル
デヒド体（式７）を得る。
第３の方法は、最初前記方法で遊離酸（式４）をエステ
ル化し、このエステル体（式５）を水素化アルミニウム
ジイソブチルにより低温で還元して、直接アルデヒド体
（式７）を得ることから成る方法である。この反応では
前記のような試剤量比で反応させるが、この場合温度は
約−７０℃またはその前後で反応させる。
第４の方法において、遊離酸をまず塩化チオニル、三酸
化リンまたは塩化オキサリルと０〜３０℃で反応させて
該酸をその酸ハライド（酸クロリド）に変換し、次いで
水素およびパラジウム／硫酸バリウムを用い０〜５０℃
でまたはその均等物でローゼンムント還元することによ
りアルデヒド体（式７）に還元する。
次に適当な無水有機溶媒（たとえばハロゲン化アルカ
ン、エーテル類、炭化水素などのような溶媒）中、好ま
しくは不活性（たとえば窒素）雰囲気下、金属アセチリ
ドを用いてプロパルギルアルコール体（式８）を形成さ
せる。あらかじめ、窒素雰囲気下、塩化メチレン、ジク
ロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
トルエンなど（好ましくは塩化メチレン）のような溶媒
中にアルデヒド体（式７）を溶かした溶液に、過剰量の
金属アセチリド試剤（たとえば塩化エチニルマグネシウ
ム、臭化エチニルマグネシウム、ヨウ化エチニルマグネ
シウム、リチウムアセチリドエチレンジアミン錯体およ
びエチニルリチウム）を加える。好ましい金属アセチリ
ドは塩化エチニルマグネシウムである。この反応は０〜
５０℃（好ましくは２０〜３０℃）で反応完結（ＴＬＣ
で確認することができる）まで（通常３０分以内、最も
普通には５〜１０分以内）処理することにより行なわれ
る。
プロパルギルアルコールエピマーの混合物は、クロマト
グラフィー（たとえばシリカゲルＴＬＣまたはカラムク
ロマトグラフィー上、非極性溶媒と適度に極性の溶媒の
種々の混合物）により、単一純プロパルギルエピマー含
有分画に分割することができる。
アレン異性体混合物（化合物(Ia)と(Ib)または(Ia′)と
(Ib′)または４種の化合物すべての混合物が所望である
とき、この分割工程を省略する。
プロパルギルアルコール体からアレン体への変換は、立
体異性同族体化／転位反応を行なう任意の反応によって
行なうことができる。この方法によりプロパルギルアル
コール単一エピマーを、対応するアレニル単一立体異性
体に変換することができる。ここでは、オルト酢酸（低
級）トリアルキルと触媒量の低分子量アルカン酸（たと
えば酢酸、プロピオン酸など）を用い、クライゼン型転
位反応により転位するのが好ましい。この場合、酸の触
媒量は、オルト酢酸トリアルキルの容量に対して５容量
％以下の量である。
使用することができるオルト酢酸トリアルキルはオルト
酢酸トリメチル（もしくはトリエチル）などである。プ
ロパルギルアルコール体を、好ましくは窒素雰囲気下、
オルト酢酸トリアルキル中に触媒量のアルカン酸（通常
オルト酢酸トリアルキルに対して約１容量％）と共に溶
解する。このオルトエステル体とプロパルギルアルコー
ルとが反応して混合オルトトリアルキルエステル体を生
成し、これを単離することなくその反応系中で加熱する
ことにより転位を起こさせる。反応フラスコをあらかじ
めたとえば約１５０〜２５０℃に加熱した油浴中に浸
し、反応容器温度を約１００〜１３０℃（好ましくは約
１１０〜１２０℃）に保持しながら短い時間（約３０分
間）撹拌する。加熱処理の間、反応系からオルトトリア
ルキルエステル−アルカノールー酸の同容量が同時に留
去されるので、反応系に上記と同比率のオルト酢酸エス
テル体とアルカン酸の混合物を加える。蒸留処理の間、
反応浴を好ましくは約１７０〜１７５℃に保持する。こ
の生成物はエステル体（式９）である。
最終生成物を得るため、分子上のアレンまたは他の部位
の立体化学構造に影響を及ぼさないような方法で化合物
（式９）のアレン基と酸官能基の間に炭素原子１個を加
える（同族体化）ことが必要である。所望の同族体は
（式１３）で表わされる。同族体化はこの技術分野で知
られた多くの方法により達成することができる。好まし
い方法は、同族体化の最終工程で強塩基を用いて同時に
Ｒ2を脱離し、化合物（式１３）を得ることである。他
の反応順序は、同族体を形成させてＣ−９ヒドロキシル
化合物（式１３）を形成させた後、塩基で処理すること
である。
クライゼン転位により得られたアルキルエステル体を同
族体化するには適当な還元剤（たとえば水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化アルミニウムジイソブチルなどの
ような水素化金属）で還元することにより、該アルキル
エステル体から対応する第一アルコール体を得る。この
アルコール基を良好な脱離基である官能基に変換し、こ
れをシアン化アルカリ金属で処理し、次いでこれを強塩
基で処理してニトリル基とＣ−９位のＲ2基の双方を加
水分解する。
アルコール基から変換される脱離基は、たとえばブロモ
またはクロロのようなハロ基もしくはスルホニルエステ
ル基であることができる。この技術分野で知られた種々
の方法によりアルコール体を対応するハロ化合物に変換
することができる。次に生成物をシアン化アルカリ金属
（たとえばシアン化アルキルまたはシアン化カリウム）
のようなシアン化物で処理してニトリル体を得る。この
ニトリル体を強塩基で加水分解し、これは同時にＲ
2（塩基に不安定なエーテル基）を加水分解する。
また、ニトリル体を得るためのアルコール体をアルキル
またはアリールアルキルスルホニルエステル形成剤で処
理する。かかるエステル形成剤は、好ましくはメタンス
ルホニルクロリドもしくはｐ−トルエンスルホニルクロ
リドまたは同様のスルホニルハライドである。次いでシ
アン化アルカリ金属塩（好ましくはシアン化ナトリウム
またはシアン化カリウム）により、スルホニルエステル
（式１１）をニトリル（式１２）に変換する。このニト
リル体を強塩基で処理して酸を形成させると同時にＲ2
基を加水分解することにより、化合物（式１３）を得る
ことができる。
更に次に示す別法によると、エステル体（式９）のエス
テル基を還元してアルデヒド体を製し、得られたアルデ
ヒド体をウィティッヒ反応に付し、加水分解し、同族体
化したアルデヒドを、酸化し、次いでこの酸生成物を塩
基で処理することにより、Ｒ2を加水分解する。この連
続的工程において、エステル体（式９）を還元してその
対応するアルコール体を製し、これを酸化してアルデヒ
ド体を得る。または水素化アルミニウムジイソブチルを
用い、低温（たとえば−７０℃）でエステル体を還元し
て直接、アルデヒド体を得ることができる。得られたア
ルデヒド体をリンイリド：（フエニル）3Ｐ＝CHOCH3、
次いでHg(OAc)2／ＫＩで処理して化合物（式１４）のア
ルデヒド同族体を緩和な酸化剤（前記のような酸化剤の
いずれか１種）で処理して保護された酸を得る。保護さ
れた酸を強塩基の希溶液で処理することによりＲ2基を
加水分解する。塩基加水分解条件の十分な説明を後述す
る。
第３の変法はアルントーアイステルト合成法である。た
とえば塩化オキサリルまたは塩化チオニルを用いてエス
テル体（式９）をその酸ハライド（酸クロリド）に変換
し、これをジアゾメタンで処理してジアゾケトン体を得
る。ジアゾケトン体を酸化銀と水で処理して同族体型酸
を得る。この酸を塩基で処理してＲ2基を加水分解する
ことにより、化合物（式１３）を得ることができる。
化合物（式９）をその同族体化（式１３）に変換するた
めに好ましい方法は、エステル体（式９）を還元して対
応するアルコール体を製し、このアルコール体のスルホ
ニルエステル体を製し、スルホニルエステル体をシアン
化アルカリ金属で処理してニトリル体を製し、ニトリル
体を塩基で加水分解して酸に変換すると同時にＲ2（塩
基に不安定なエーテル基）を加水分解する方法である。
好ましい連続工程において、酸エステル体（式９）を、
好ましくは不活性雰囲気下、無水条件で水素化金属によ
り還元してその対応するアルコール体を得る。乾燥不活
性雰囲気下、無水ジエチルエーテルなどのような無水極
性非プロトン溶媒を仕込み、還元剤たとえば水素化アル
ミニウムリチウム(LAH)などのような水素化金属（2.2〜
４当量）、次いでアレン型エステル体を加える。低温
（約０〜１５℃）で反応成分を混合し、次いで溶液を１
０〜３０分間、またはＴＬＣが反応完結を示すまで還流
するのが好ましい。
還元反応が終結したとき、反応混合物を再び０〜１５℃
に冷却し、過剰量の試剤(LAH)とカルボニル含有化合物
（たとえばアレンまたは酢酸エチル）を反応させること
により後続する完全な分解を調節する（完全な分解は、
酒石酸ナトリウムカリウムまたは同様のアルミニウム錯
体形成塩のような錯体形成剤水溶液を加えた後で起
る。） ニトリル体製造のため、前節で製せられた第一アルコー
ル体をまずアルキル（またはアリールアルキル）スルホ
ニルエステル体（たとえばメタンスルホニルエステルま
たはｐ−トルエンスルホニルエステル誘導体）に変換す
る。アレニルアルコール体を、無水極性有機溶媒（ハロ
ゲン化アルカンすなわち塩化メチレン、ジクロロエタン
などのような溶媒）に溶解し、反応フラスコ中に、トリ
エチルアミンのような無水トリアルキルアミンと共に導
入する。反応フラスコに乾燥窒素を導入し、混合物を約
−４０〜２５℃に冷却する。混合物の温度を約−４０〜
−２０℃（好ましくは−３０〜−２０℃）に保持して撹
拌しながら、スルホニルエステル形成剤（たとえばメタ
ンスルホニルクロリド）の無水有機溶媒溶液を加える。
約２倍モル過剰量のエステル形成剤を用いる。スルホニ
ルエステル形成剤の添加を終ったとき（約１５〜３０
分）、ＴＬＣによりできる監視に従って反応が完結する
まで約−３０〜−１０℃で混合物を撹拌する。反応が完
結したとき、冷浴を除き、更にあらかじめ有機溶媒に溶
解したトリアルキルアミンを加える。強く撹拌しながら
炭酸水素ナトリウムまたは同様の塩基の水溶液を加えて
過剰量のエステル形成剤を分解する。
上記スルホニルエステル体から、シアン化アルカリ金属
（最も好ましくはシアン化カリウム）により所望のニト
リル体を製造する。この反応は、不活性雰囲気下、極性
溶媒（たとえばジメチルスルホキシド）中、５０〜１２
０℃で１時間を越えない時間処理することにより行なわ
れる。乾燥条件であるのが好ましい。
最初シアン化金属約５〜８当量を、不活性（たとえば窒
素）雰囲気下のフラスコ中に入れる。溶媒を加え、フラ
スコをあらかじめ約７５〜８０℃に加熱した浴中に置
き、溶媒に溶解した中間体を加える。ＴＬＣによりでき
る監視に従って反応が完結するまで２時間を越えない時
間（好ましくは１時間）加熱、撹拌を続ける。
次にニトリル体を塩基で加水分解し、得られた塩（式１
３の−COOM）を酸性にして遊離酸を生成させ、同時に前
記のような塩基に不安定なエーテル基で保護したヒドロ
キシル基を脱保護させる。かかる加水分解は、水酸化ア
ルカリ金属（たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなど）のような強塩基の希溶液で行
なう。希溶液は0.05〜２Ｍ（好ましくは約0.5Ｍ）の濃
度を有するものである。適当な溶媒は、たとえば水と混
和し得る２−メトキシエタノールまたは同様の極性溶媒
である。好ましくは不活性雰囲気を維持する。温度およ
び時間については、溶媒の還流温度で約７２時間を越え
ない時間加熱することにより反応させる。
好ましくはかかる加水分解は、反応フラスコに溶媒と試
剤を入れ、あらかじめ水に溶解した塩基を加え、この系
に窒素を導入する。この混合物を約６０時間還流する。
反応混合物を冷却して中和した後、９−ヒドロキシ−１
−酸生成物を単離する。
酸（式１３）および（式１５）はこれを前記化合物（式
４）のエステル化の記載と同様の方法によりエステル化
することができる。
ヒドロキシル基Ｃ−９の酸化は、化合物（式６）の酸化
に関して記載したような緩和な酸化剤により行なわれ
る。好ましくは酸化剤は三酸化クロム（4.5〜１０当
量）と3,5−ジメチルピラゾールまたはコリンズ試薬
（三酸化クロムとピリジン）であって、反応処理は不活
性雰囲気下、極性非プロトン溶媒中で行なう。低温（約
−３０〜−１０℃）で試剤と溶媒を合せて撹拌しながら
試剤を完全に混和する。追加溶媒中にアルコール体を入
れて添加し、添加の間および反応残余時間（通常約１〜
２時間）にわたって初めの低温を保持させる。好ましく
は乾燥窒素雰囲気下、塩化メチレン中、約１時間にわた
って反応させる。
Ｃ−１１およびＣ−１５位の封鎖基の加水分解は、酸た
とえば炭素数１〜６のアルカン酸またはハロゲン化水素
酸により行なわれる。
酢酸を使用する場合は、この技術分野でよく知られた標
準的操作を適用することができる。たとえば酢酸および
極性溶媒（テトラヒドロフランなど）を用いる標準的加
水分解を行なう。フラスコ中、窒素雰囲気下にアルキル
エステル、氷酢酸、水および有機溶媒を混合し、低温
（約２０〜６０℃、好ましくは４０℃）で１６時間（好
ましくは１２時間）加温する。好ましい反応媒体は氷酢
酸２０〜６０w/v％水溶液８５〜９５w/v％と有機溶媒５
〜１５w/v％である。最も好ましくは、反応媒体は水６
０w/v％、酢酸３０w/v％およびテトラヒドロフラン１０
w/v％である。
またエーテル基の加水分解は、ハロゲン化水素、好まし
くは水に混合しない溶媒中に分散させた酸の水溶液を、
放出された封鎖基と反応するスカベンジャーと共に使用
し、−４０〜５０℃で約５分ないし５時間にわたって反
応させることによっても行なう。この方法はハロゲン化
水素の水溶液と中間体を溶解した水非混和性溶媒を攪拌
することから成る。ハロゲン化水素はフッ化水素、塩化
水素、臭化水素またはヨウ化水素であることができる。
酸をわずかなモル過剰量（たとえば酸少なくとも約2.05
当量）で存在させるべきであるが、大過剰量（すなわち
１０当量を越えない量またはそれ以上）の酸を用いるこ
とにより反応を行なうことできる。好ましくは2.05〜3.
0当量、最も好ましくは約2.5当量を用いる。水に混和し
ない有機溶媒を用いてもよいが、ハロゲン化炭化水素
（たとえば塩化メチレン、ジクロロメタンなどのような
溶媒）を用いるのが好ましい。放出された封鎖基を捕捉
するため、反応性スカベンジャーを反応混合物に加え
る。スカベンジャーは好ましくはメルカプタン（たとえ
ばメルカプトエタノール）である。スカベンジャーは2.
0〜3.0当量（好ましくは約2.0当量）の量で存在せしめ
る。この反応は、約３０＊６０分、約−３０〜５０℃
（好ましくは１０〜５０℃）で完結する。
式． で示される化合物のＲ−アレン異性体を製造した場合に
は、減圧下に溶媒を除くと油状物として生成物が得られ
る。油状生成物を低温（好ましくは−２０〜０℃）に冷
却すると、自然に結晶化する。結晶生成物を通常の再結
晶法で精製することができる。
Ｒ−アレン異性体（Ｉ′）は胃潰瘍と十二指腸潰瘍の治
療および予防に非常に有用である。
Ｒ−アレン異性体（Ｉ′）は、これを単独でまたは薬理
学的に両立しうる他の薬剤と組合わせ、経口投与または
非経口投与もしくは気管支拡張剤の場合の吸入投与のた
めに適当な薬理組成物型として広範囲の投与剤型で投与
することができる。この化合物は、代表的な場合、本質
的にこれと製薬用担体から成る医薬組成物として投与す
ることができる。製薬用担体は固体物質、液体またはエ
ーロゾルのいずれであってもよく、この中に活性化合物
を溶解、分解もしくはけんだくし、要すれば少量の保存
剤および／またはpH緩衝剤を含有させることができる。
使用することができる適当な保存剤はたとえばベンジル
アルコールなどを包含する。適当な緩衝剤は、たとえば
酢酸ナトリウムと製薬用リン酸塩などを包含する。
液体組成物はたとえば溶液、エマルジョン、懸濁液、シ
ロップ剤またはエリキシル剤型であることができる。固
体組成物は錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤などの剤型、
好ましくは単一投与または正確な投与のための単位投与
剤型を取ることができる。適当な固体担体はたとえば医
薬用の殿粉、乳糖、サッカリンナトリウム、タルク、亜
硫酸水素ナトリウムなどを包含する。
吸入投与のため、Ｒ−アレン異性体（Ｉ′）は、これを
共通溶媒(cosolvent)たとえばメタノールおよび任意の
保存剤と緩衝剤からなる不活性噴射剤に含有せしめたエ
ァロゾルとして投与することができる。更にエァロゾル
の吸入投与に関する知見は米国特許第2,868,691号およ
び同第3,095,355号中の言及から得ることができる。
Ｒ−アレン異性体（Ｉ′）の正確な投与量は投与方法、
治療条件および患者の症状に応じて変る。
次に実施例をあげて本発明の好ましい目的化合物の製造
法を詳述する。実施例は本発明の技術的範囲を限定する
ものではない。
実施例１ （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−フエノキシ−１(E)−ブテン
−１−イル）シクロペンタ−２α−イル）酢酸ラクトン
の製造： 磁気撹拌機とドライアライト(Drierite)乾燥管を備えた
１丸底フラスコに、（１α，４α−ジヒドロキシ−３
β（３α−ヒドロキシ−４−フエノキシ−１(E)−ブテ
ン−１−イル）シクロペンタ−２α−イル）酢酸ラクト
ン16.5ｇ、塩化メチレン５００ml、ジヒドロピラン8.8m
lおよび少量のｐ−トルエンスルホン酸１水化物結晶を
入れる。混合物を室温で２時間撹拌する。トリエチルア
ミン２滴を加えてこの溶液を２分間撹拌する。反応混合
物を飽和塩化ナトリウム水溶液で（５０ml×１回）洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて残渣
を最少量の酢酸エチルに溶解し、純ヘキサンで充填した
シリカゲル５００ｇのカラム（7.5cm直径）上に負荷す
る。カラムをヘキサン中２０〜４０％酢酸エチルの勾配
溶離剤で溶離する。適当な分画を合せて蒸発乾固し、標
記化合物を得た。
上記出発物質の代りに適当な置換フエノキシラクトンを
用い、上記同様に処理して次に示す化合物を得た： （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−４−（m−トリフルオロメチルフエ
ノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−
２−α−イル）酢酸ラクトン （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（m−フルオロフエノキシ）
−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸ラクトン （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（o−フルオロフエノキシ）
−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸ラクトン （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（p−フルオロフエノキシ）
−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸ラクトン （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（p−クロロフエノキシ）−
１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸ラクトン （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（o−クロロフエノキシ）−
１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸ラクトン （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（m−クロロフエノキシ）−
１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸ラクトン （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（m−ブロモフエノキシ）−
１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸ラクトン （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（o−ブロモフエノキシ）−
１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸ラクトン （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（p−ブロモフエノキシ）−
１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸ラクトン （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（m−メチルフエノキシ）−
１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸ラクトン （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（o−メチルフエノキシ）−
１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸ラクトン （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（p−メチルフエノキシ）−
１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸ラクトン （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（m−メトキシフエノキシ）
−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸ラクトン （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（o−メトキシフエノキシ）
−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸ラクトン （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−（p−メトキシフエノキシ）
−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸ラクトン 実施例２ （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−フエノキシ−１(E)−ブテン
−１−イル）シクロペンタ−２α−イル）酢酸カリウム
の製造： 磁気撹拌機と頭部窒素導入口を有する還流冷却器を備え
た反応フラスコに、テトラヒドロフラン２５mlと（１α
−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−４−フエノキシ−１(E)−ブテン−１−
イル）シクロペンタ−２α−イル）酢酸ラクトン５ｇを
入れる。この懸濁液を試剤が溶解するまで撹拌し、この
間フラスコを減圧にして窒素でパージする。2.9Ｍ水酸
化カリウム／水3.82mlを加え、再び反応フラスコを減圧
にして窒素パージする。この溶液を窒素雰囲気下、反応
完結まで（ＴＬＣで監視）還流する。冷却した溶液を蒸
発乾固し、トルエン５０mlに溶解し、減圧下に蒸発乾固
して標記化合物を得た。
上記出発物質の代りに実施例１で得られたすべての類似
体を用い、上記と同様に処理して該類似体をそれぞれ対
応するカリウム塩に変換した。
実施例３ （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フエノ
キシ−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）酢酸の製造： （１α−ヒドロキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−３β−（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−フエノキシ−１(E)−ブテン
−１イル）シクロペンタ−２α−イル）酢酸カリウム7.
76ｇを反応フラスコに導入し、乾燥ジメチルホルムアミ
ド２５mlを加える。この混合物を撹拌しながらイミダゾ
ール4.32ｇ、次いでｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
4.7ｇを加える。混合物を室温で一夜撹拌後、強く撹拌
しながら３０〜４５分間にわたって水５mlを加える。ジ
エチルエーテルで生成物を抽出し、飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗った後、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に除き、残留物を得る。酢酸エチル／ヘキサ
ン（10v／ｖ％）中、シリカゲル９５ｇのスラリーを充
填した３５０ml“Ｃ”焼結ガラスロートに残留物を通
し、１０％酢酸エチル／ヘキサン１０００mlで遊離酸を
溶離することにより該残留物を精製する。適当な分画を
合せて溶媒を除き、標記化合物を得た。
前記実施例２で製せられた化合物を上記同様の方法で処
理し、対応するｔ−ブチルジメチルシリルエーテル化合
物を得た。
実施例４ （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フエノ
キシ −１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸メチルの製造： 撹拌機と頭部に窒素／減圧／隔壁の開口を有する還流冷
却器を備えた反応フラスコに、乾燥ジメチルホルムアミ
ド８０ml、（１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
４α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β
（３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４
−フエノキシ−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペン
タ−２α−イル）酢酸6.24ｇ、炭酸水素ナトリウム3.00
ｇおよびヨウ化メチル12.01ｇを導入する。このフラス
コを減圧にて窒素で５回パージ後、４０〜４５℃に加温
し、一夜撹拌する。更にヨウ化メチル1.46ｇを加え、翌
一夜４０〜４５℃を続ける。反応混合物に水５００mlを
加え、これを塩化メチレンで（５０ml×３回）抽出す
る。塩化メチレン層を合せて更にヘキサン等容量で希釈
する。得られた有機層を水（５０ml×２回）、飽和塩化
ナトリウム（５０ml×１回）で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を蒸発させて得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製する。１５％酢酸
エチル／ヘキサン中に充填したシリカゲルカラムを調製
し、化合物を上記の溶媒混合物で溶離する。適当な分画
を合せて蒸発乾固し、標記化合物を得た。
上記出発化合物の代りに実施例３で製せられた各化合物
を用い、上記と同様に処理することにより実施例３の各
化合物をそれぞれそのメチルエステル体に変換した。
実施例５ （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フエノ
キシ−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）−２−エタン−１−オールの製造： 窒素／減圧／隔壁の開口を有する反応フラスコに、（１
α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フエノキシ−
１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α−イ
ル）酢酸メチル5.3ｇの乾燥トルエン５３ml溶液を導入
する。混合物を氷浴で冷却し、５回窒素で減圧パージす
る。乾燥注射器注入法により、トルエン中水素化アルミ
ニウムジイソブチルの1.0Ｍ溶液21.4mlを滴下漏斗に入
れ、これを前記冷反応溶液に、約２０分間にわたって添
加する。氷浴を除いて、３０分後に混合物をＴＬＣでチ
ェックする。もし反応が完結していなければ更に水素化
物溶液4.28mlを加える。反応が完結したとき、反応混合
物を乾燥ヘキサン２６mlで希釈し、強く撹拌しながらフ
ッ化ナトリウム粉末4.32ｇを加える。次に水1.39mlを、
撹拌しながら加える。更に３０〜４０分経過後（この
間、撹拌を続ける）、反応溶液をセライトを介して過
し、塩化メチレン１００mlで洗う。溶媒に減圧下に除
き、残渣を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製する。標記化合物の1Ｈ・ＮＭＲスペクトルデ
ータを次に示す： δppm 7.28 ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ，ｍ，Ｈ−18，20 5.46〜5.83 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−13〜14 4.92 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 4.81 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 4.67 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−６′ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−６′ＴＨＰ 0.89 ９Ｈ，ｓ，ｔ−ブチル 0.5 ｓ，シリルメチル 0.7 ｓ，シリルメチル 3.9〜4.15 ３Ｈ，ｍ，Ｈ−11，16 4.19 １Ｈ，ｍ，Ｈ−９ 4.52 １Ｈ，ｍ，Ｈ−１５ 3.62 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−６ 前記実施例４で得られたすべての化合物を上記と同様に
処理し、それぞれ対応するアルコール体に変換した。
実施例６ （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フエノ
キシ−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）−２−エタン−１−オールの製造： この実施例は標記アルコール体を製造するための別法で
ある。
撹拌機と隔壁／窒素／減圧のための開口を備えた丸底フ
ラスコに、（１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
４α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β
（３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４
−フエノキシ−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペン
タ−２α−イル）酢酸1.08ｇを秤り込む。乾燥テトラヒ
ドロフラン１１mlを加えて酢酸化合物を溶解する。この
フラスコを水浴（約１８〜２０℃）上に置き、乾燥窒素
で５回パージする。次いで硫化メチルボラン0.392mlを
３０分間にわたって滴下する。約3.5時間撹拌を続け
る。次にメタノール１mlを滴下する（滴下速度によりガ
ス放出を制御する）。更にメタノール５mlを加えて溶液
を３０分間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物をメ
タノールに溶解し、再濃縮する。この濃縮物をジエチル
エーテル２５mlに溶解し、水（５ml×１回）、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（５ml×１回）、食塩水（５ml×
１回）で洗い硫酸ナトリウムで乾燥する。この乾燥溶液
を過し、濃縮し、無色油状物を得る。
この油状物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで湿潤充填
したシリカゲル１０ｇカラムに通して過する。１０％
酢酸／ヘキサン２００ml、２０％酢酸／ヘキサンおよび
３０％酢酸／ヘキサンの連続的部分を用いて各分画２０
mlを集めながら生成物を溶離することにより精製する。
分画１２〜３０を合せて溶媒を減圧下に除き、無色油状
物として標記化合物を得た。
実施例７ （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フエノ
キシ−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）アセトアルデヒドの製造： 反応フラスコに滴下漏斗と乾燥窒素入口／出口バルブを
取付ける。このフラスコに無水塩化メチレン１５０mlと
無水三酸化クロム(VI)5.96ｇを入れる。フラスコを窒組
で減圧パージし、氷浴上約１５℃に冷やす。フラスコ内
を強く撹拌しながらこれに無水ピリジン9.46ｇを添加
後、混合物を乾燥窒素雰囲気下、雰囲気温度で３０分間
強く撹拌する。窒素雰囲気下、乾燥セライト5.0ｇ、次
いで無水塩化メチレン18.5ml中（１α−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−４α−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−３β（３α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−４−フエノキシ−１(E)−ブテン−１
−イル）シクロペンタ−２α−イル）−２−エタン−１
−オール4.7ｇを加える。この溶液を１５〜２０分間、
またはＴＬＣが反応の完結を示すまで撹拌し、この時点
で粉砕硫酸水素ナトリウム・１水化物12.5ｇを加える。
更に１５分間強く撹拌後、反応混合物を過し、保持物
(retentate)を塩化メチレンで（５０ml×３回）洗う。
塩化メチレン溶液を合せて水で（５０ml×３回）洗い、
水層を塩化メチレン（２５ml×２回）逆抽出する。乾燥
（無水硫酸ナトリウム）塩化メチレン溶液を減圧下に蒸
発させて標記化合物を得た。その1Ｈ・ＮＭＲスペクト
ルデータを次に示す。
δppm 7.28 ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，Ｈ−１９ 6.86〜6.98 ３Ｈ，ｍ，Ｈ−18，20 5.46〜5.73 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−13〜14 4.95 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 4.80 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 4.67 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−６′ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−６′ＴＨＰ 0.89 ９Ｈ，ｓ，ｔ−ブチル 0.5 ｓ，シリルメチル 0.7 ｓ，シリルメチル 3.9〜4.15 ３Ｈ，ｍ，Ｈ−11，16 4.23 １Ｈ，ｍ，Ｈ−９ 4.50 １Ｈ，ｍ，Ｈ−15 9.75 １Ｈ，ｍ，Ｈ−６ 前記実施例５および６で製せられた化合物を上記同様に
処理し、それぞれ対応する下記アセトアルデヒド化合物
に変換した： （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
トリフルオロメチルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１
−イル）−シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒ
ド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
フルオロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
フルオロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
フルオロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
クロロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
クロロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
クロロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
ブロモフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
ブロモフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
ブロモフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
メチルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
メチルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
メチルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
メトキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
メトキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
メトキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド 実施例８ （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フエノ
キシ−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）アセトアルデヒドの製造： 前記実施例４のメチルエステル体から直接標記アルデヒ
ド体を次に示す別法により製造することができる。
撹拌機と隔壁／窒素／減圧のための入口を備えた丸底フ
ラスコに、（１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
４α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β
（３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４
−フエノキシ−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペン
タ−２α−イル）酢酸メチル0.100ｇを秤り込む。トル
エン１mlを加え、この系を窒素で５回減圧パージする。
この溶液をドライアイス／イソプロパノール浴上で冷却
し、トルエン中水素化アルミニウムジイソブチル１Ｍ溶
液0.324mlを約８分間にわたって滴下する。この溶液を
窒素雰囲気下、−７８℃で２時間撹拌後、ジエチルエー
テル１０mlで希釈する。冷浴を除き、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液４mlを加え、この溶液を３０分間強く撹拌
後、セライトに通して過する。水層をジエチルエーテ
ルで抽出し、抽出物を合せて乾燥し、減圧下に溶媒を除
き、油状物として標記化合物を得る。
前記実施例４で製せられた他のメチルエステル体を上記
のように処理し、それぞれその対応する下記アルデヒド
体に変換した。
（１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
ヘキシルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
ヘキシルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
ヘキシルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
ヘキシルオキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イ
ル）−シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
ヘキシルオキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イ
ル）−シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
ヘキシルオキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イ
ル）−シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド 実施例９ （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フエノ
キシ−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）ブタ−３−イン−２−オールの製造： 等圧滴下漏斗と乾燥窒素入口／出口バルブを備えた反応
フラスコに、無水塩化メチレン３０ml中（１α−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−４α−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−３β（３α−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−４−フエノキシ−１(E)−ブ
テン−１−イル）シクロペンタ−２α−イル）アセトア
ルデヒド4.65ｇ（7.9ミリモル）を入れる。このフラス
コを乾燥窒素で減圧パージし、強く撹拌しながら約１５
℃に冷却する。この溶液にテトラヒドロフラン中塩化エ
チニルマグネシウム1.25Ｍ溶液9.0mlを添加後、容器内
を雰囲気温度で５〜１０分間またはＴＬＣで監視して反
応が完結するまで撹拌する。次いで塩化メチレン３０ml
および過した加温（３５℃）飽和塩化アンモニウム水
溶液５０mlを加え、溶液を５〜１０分間強く撹拌する。
更に５〜１０分間撹拌しながら温水（３５℃）５０mlを
加える。溶液を過し、保持物(retentate)を塩化メチ
レン５０mlで洗い、水層を塩化メチレンで（１５ml×２
回）抽出する。塩化メチレン抽出物を合せて水１００ml
と混合し、塩化メチレン層を除いて水層を塩化メチレン
２０mlで逆抽出する。塩化メチレン溶液を合せて無水硫
酸ナトリウムで乾燥、過し、減圧下に溶媒を除き、油
状残留物として標記化合物を得た。
次の方法で各異性体に分割する：上記油状物をヘキサン
で充填したシリカゲルカラム上で、クロマトグラフィー
に付し、５〜１５％酢酸エチル／ヘキサン（５％段階で
酢酸エチル濃度を増加）で生成物を溶離する。この分割
方法でそれぞれ立体化学的に純粋なプロパルギルアルコ
ール体を含む分画２種を得る。
（１α，４α−ジヒドロキシ−３β−（３α−ヒドロキ
シ−４−フエノキシ−１(E)−ブテン−１−イル）シク
ロペンタ−２α−イル）−１−ブタ−３−イン−２−オ
ールの純粋でかるが分割されていない２種の異性体、お
よびそのクロマトグラフィーによる分割後の各異性体２
種の13Ｃ・ＮＭＲスペクトルを測定した。ＮＭＲスペク
トル測定前にＣ−９、Ｃ−１１およびＣ−１５位の保護
基を酸で加水分解する。加水分解は後記実施例１７の条
件と試剤を用い酢酸で行なう（またこの目的のために後
記実施例１８の条件と試剤を用いることもできる）。ス
ペクトルの測定はブルカー(Bruker)ＷＭ３００スペクト
ロメータ上、ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ中、スペクトル幅1
8,500Hz、フリップ角４０°、および１６Ｋデータ表を
用い、75.473MHzで操作し、周波数領域0.03ppmのディジ
タル分解を与える1.0Hz線の拡幅適用後、０から３２Ｋ
まで満足させて行なった。すべてのスペクトルのための
内部標準物質としてテトラメチルシランを使用した。
得られたスペクトルデータを下表に示す。化合物の各炭
素について化学シフトが得られる。番号１〜１６は式
(I)に関する特定の当該炭素を意味する。番号１７〜２
０はフエノキシ部分のそれぞれ酸素置換位置、オルト、
メタおよびパラ位置の炭素を意味する。この実施例にお
いて、最初の炭素３個は存在しないので化学シフトは記
録されない。これを文字ＮＡ(not applicable)で表わ
す。分割した異性体は、単なる同定の目的で異性体１お
よび２と命名する。
前記実施例７および８で製せられたアセトアルデヒド体
に、上記と同様の試剤と条件を適用し、クロマトグラフ
ィーによる分割を反復適用して該アルデヒド体を対応す
るアルコール体に変換し、次いで各立体異性体に分割し
た。これらの化合物を次に示す： （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
トリフルオロメチルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１
−イル）−シクロペンタ−２α−イル）−１−ブタ−３
−イン−２−オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
フルオロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）−１−ブタ−３−イン−２
−オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
フルオロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）−１−ブタ−３−イン−２
−オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
フルオロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）−１−ブタ−３−イン−２
−オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
クロロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）−１−ブタ−３−イン−２−
オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
クロロフエノキシ）−１(E)−フブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン−２−
オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
クロロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン−２−オ
ール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
ブロモフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン−２−オ
ール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
ブロモフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン−２−オ
ール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
ブロモフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン−２−オ
ール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
メチルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン−２−オ
ール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
メチルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン−２−オ
ール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
メチルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン−２−オ
ール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
メトキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン−２−
オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
メトキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン−２−
オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
メトキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン−２−
オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
ヘキシルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン−２−
オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
ヘキシルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン−２−
オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
ヘキシルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン−２−
オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
ヘキシルオキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イ
ル）−シクロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン
−２−オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
ヘキシルオキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イ
ル）−シクロペンタ−２α−イル）１−ブタ−３−イン
−２−オール （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
ヘキシルオキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イ
ル）−シクロペンタ−２α−イル）アセトアルデヒド 実施例１０ （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フエノ
キシ−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）６−ヘキサ−3,4−ジエン酸エチルの製造： 三頸フラスコに窒素入口針、等圧滴下漏斗およびコール
ドフィンガー型冷却器付属の減圧型蒸留ヘッドを取付け
る。オルト酢酸トリエチル１８mlに（１α−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−４α−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−３β（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−フエノキシ−１(E)−ブテン
−１−イル）シクロペンタ−２α−イル）−１−ブタ−
３−イン−２−オールの１種の異性体3.18ｇを溶解し、
この溶液に氷酢酸0.18mlを加え、反応容器に導入する。
溶液に乾燥窒素を吹き込み、撹拌しながら１７０〜１７
５°の油浴上で加熱する。この溶液に、更に氷酢酸0.1m
lとオルト酢酸トリエチル6.0mlを３０〜３５分間にわた
って加える。反応系からオルト酢酸トリエチル−エタノ
ール−酢酸６mlを留去後、熱時反応溶液を第２のフラス
コに移し、反応溶液にトルエン12.0mlを加える。試剤を
減圧下に留去して油状物を得る。油状物にトルエンを加
えた後、減圧下にトルエンを除き、次に示す1Ｈ・ＮＭ
Ｒスペクトルデータろ有する標記化合物を得た： δppm 7.28 ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ，ｍ，Ｈ−18，20 5.43〜5.82 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−13〜14 4.98 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 4.81 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 4.67 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−６′ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−６′ＴＨＰ 0.89 ９Ｈ，ｓ，ｔ−ブチル 0.5 ｓ，シリルメチル 0.7 ｓ，シリルメチル 3.9〜4.15 ３Ｈ，ｍ，Ｈ−11，16 4.19 １Ｈ，ｍ，Ｈ−９ 4.52 １Ｈ，ｍ，Ｈ−15 5.22 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，６ 4.13 ２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.0，ＯＣＨ2 3.01 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−３ 1.27 ２Ｈ，ｍ，ＣＨ3 次いでこの粗アレニルエステル体をシリカゲル上でクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサンないし５０％酢酸エチ
ル／ヘキサンの勾配溶離剤で溶離し、残留プロパルギル
アルコール前駆体からアレン化合物を分離した。
前記実施例７または８で製せられた化合物の各異性体も
しくは未分割の混合物を、前記同様の方法で処理し、対
応する下記ジエン酸エステル体を得た： （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
トリフルオロメチルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１
−イル）−シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−
3,4−ジエン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
フルオロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,4−ジ
エン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
フルオロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,4−ジ
エン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
フルオロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,4−ジ
エン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
クロロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,4−ジエ
ン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
クロロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,4−ジエ
ン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
クロロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,4−ジエ
ン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
ブロモフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,4−ジエ
ン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
ブロモフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,4−ジエ
ン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
ブロモフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,4−ジエ
ン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
メチルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,4−ジエ
ン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
メチルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,4−ジエ
ン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
メチルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,4−ジエ
ン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
メトキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,4−ジ
エン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
メトキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,4−ジ
エン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
メトキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,4−ジ
エン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
ヘキシルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,4−ジ
エン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
ヘキシルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,4−ジ
エン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
ヘキシルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,4−ジ
エン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
ヘキシルオキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イ
ル）−シクロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,
4−ジエン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
ヘキシルオキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イ
ル）−シクロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,
4−ジエン酸エチル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
フルオロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）１−６−ヘキサ−3,4−ジ
エン酸エチル 実施例１１ （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フエノ
キシ−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエン−１−オールの製
造： 温度計、等圧滴下漏斗、乾燥窒素入口および減圧出口を
備えた三頸反応フラスコに、無水ジエチルエーテル62.5
mlを加え、反応系を乾燥窒素でパージする。乾燥窒素雰
囲気下、撹拌しながら粉末水素化アルミニウムリチウム
0.32ｇを少量づつ加える。この溶液を雰囲気温度で１５
〜２０分間撹拌し、約１０℃に冷却する。無水ジエチル
エーテル23.5ml中（１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−４α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−３β（３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−４−フエノキシ−１(E)−ブテン−１−イル）シ
クロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエン
酸エチル6.56ｇの溶液を、１０〜１５℃に保持されるよ
うな速度で添加する。混合物を、還元が完結するまで室
温で撹拌し、再び約１０℃に冷却し、アセトン3.0mlを
約１５分間にわたって加えた後、反応容器内を更に１５
分間撹拌する。飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液2.
5mlを滴下する。水素ガスが放出されなくなったとき、
更に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液29.0mlを加え
る（反応容器内は雰囲気温度である）。水層を回収して
酢酸エチルで（２５ml×２回）抽出する。エーテルおよ
び酢酸エチル抽出物を合せて水３５mlで洗う。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥、過し、減圧下に濃縮し、
次の1Ｈ・ＮＭＲスペクトルデータを有する標記アルコ
ール体を得た： δppm 7.28 ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ，ｍ，Ｈ−18，20 5.46〜5.83 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−13−14 4.96 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 4.82 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 4.67 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−６′ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−６′ＴＨＰ 0.89 ９Ｈ，ｓ，ｔ−ブチル 0.5 ｓ，シリルメチル 0.7 ｓ，シリルメチル 3.9〜4.15 ３Ｈ，ｍ，Ｈ−11，16 4.19 １Ｈ，ｍ，Ｈ−９ 4.52 １Ｈ，ｍ，Ｈ−15 3.67 ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６，Ｈ−２ 5.08 １Ｈ，ｍ，Ｈ−４ 5.10 １Ｈ，ｍ，Ｈ−６ 前記実施例１０で製せられたジエン酸エステルを同様の
試剤および条件で還元し、対応するアルコール体を得
た。
実施例１２ （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フエノ
キシ−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）−６−（１−メタンスルホニルオキシ）ヘキサ
−3,4−ジエンの製造： 窒素入口／出口バルブと機械撹拌器を取付けた反応フラ
スコに、無水塩化メチレン６７ml中（１α−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−４α−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−３β（３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−フエノキシ−１(E)−ブテン
−１−イル）シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ
−3,4−ジエン−１−オール7.24ｇを加える。これに無
水トリエチルアミン6.7mlを加え、このとき反応系を乾
燥窒素でパージし、約−３０℃に冷却する。これに無水
塩化メチレン13.5ml中塩化メタンスルホニル2.35ｇを、
反応溶液が最初の温度に保持されるように１５〜２０分
間にわたって加える。反応が完結するまで（約３０分
間）撹拌する。冷浴を取除き、トリエチルアミン2.0ml
の塩化メチレン２０ml溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液２０mlを加える。塩化メチレン層を回収し、
水層を塩化メチレンで（５０ml×２回）抽出する。塩化
メチレン抽出物を合せて飽和炭酸水素ナトリウム（１：
１(v:v)）２０mlで洗う。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を除き、次に示す1Ｈ・ＮＭＲ
スペクトルデータを有する標記化合物を得た： δppm 7.28 ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ，ｍ，Ｈ−18，20 5.46〜5.83 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−13〜14 4.96 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 4.81 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 4.67 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−６′ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−６′ＴＨＰ 0.89 ９Ｈ，ｓ，ｔ−ブチル 0.5 ｓ，シリルメチル 0.7 ｓ，シリルメチル 3.9〜4.15 ３Ｈ，ｍ，Ｈ−11，16 4.19 １Ｈ，ｍ，Ｈ−９ 4.52 １Ｈ，ｍ，Ｈ−15 4.23 ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６，Ｈ−２ 5.04 １Ｈ，ｍ，Ｈ−４ 5.13 １Ｈ，ｍ，Ｈ−６ 2.98 ３Ｈ，ｓ，ＳＯ3Ｍｅ 前記実施例１１の方法により製せられた他のジエノール
類を上記のように処理し、対応するメシレート類に変換
した。
実施例１３ （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フエノ
キシ−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエノ−１−ニトリルの
製造： 乾燥窒素入口／出口バルブを備えたフラスコに、シアン
化カリウム4.7ｇと無水ジメチルスルホキシド16.5mlを
入れ、これを乾燥窒素雰囲気下、７５〜８０℃で約３０
分撹拌する。これに無水メチルスルホキシド２０ml中
（１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−フエノ
キシ−１(E)−ブテン−１−イル）シクロペンタ−２α
−イル）−６−（１−メタンスルホニルオキシ）−ヘキ
サ−3,4−ジエン8.13ｇを、一度に加える。６０〜８０
℃の浴上、約６０分間反応させて反応を完結する。反応
溶液を約４０℃に冷却し、塩化メチレン５mlを加える。
混合物を更に雰囲気温度に冷却し、塩化メチレン１２０
mlを含む分液漏斗に移す。反応フラスコ内容を塩化メチ
レンで洗い、洗液を抽出漏斗に移す。粗ニトリル体の塩
化メチレン溶液を水１６０mlと共に振盪後、水性の上層
を回収し、塩化メチレンで（４０ml×３回）抽出する。
塩化メチレン抽出物を合せて水１２０mlで洗う。水層を
合せて再び塩化メチレン４０mlで抽出する。すべての塩
化メチレン抽出物を合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥、
過し、減圧下に溶媒を除き、標記化合物を得た。この
粗ニトリル体を更にシリカゲルカラムに通し、ヘキサン
／５０％酢酸エチル−ヘキサン勾配溶離剤で溶離して精
製し、次に示す1Ｈ・ＮＭＲスペクトルデータを有する
標記化合物の分画を得た。
δppm 7.28 ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ，ｍ，Ｈ−18，20 5.46〜5.83 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−13〜14 4.96 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 4.82 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 4.67 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−６′ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−６′ＴＨＰ 0.89 ９Ｈ，ｓ，ｔ−ブチル 0.5 ｓ，シリルメチル 0.7 ｓ，シリルメチル 3.9〜4.15 ３Ｈ，ｍ，Ｈ−11，16 4.19 １Ｈ，ｍ，Ｈ−９ 4.52 １Ｈ，ｍ，Ｈ−15 前記実施例１２で製せられた他のメシレート類または同
様のスルホニルエステル体を、上記方法で処理してそれ
ぞれ次に示す化合物に変換した： （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
トリフルオロメチルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１
−イル）−シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−
3,4−ジエノ−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
フルオロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエ
ノ−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
フルオロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエ
ノ−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
フルオロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエ
ノ−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
クロロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエノ
−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
クロロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエノ
−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
クロロフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエノ
−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
ブロモフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエノ
−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
ブロモフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエノ
−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
ブロモフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエノ
−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
メチルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエノ
−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
メチルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエノ
−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
メチルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−シ
クロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエノ
−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
メトキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエ
ノ−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
メトキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエ
ノ−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
メトキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエ
ノ−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
ヘキシルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエ
ノ−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
ヘキシルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエ
ノ−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
ヘキシルフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イル）−
シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4−ジエ
ノ−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（m−
ヘキシルオキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イ
ル）−シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4
−ジエノ−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（o−
ヘキシルオキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イ
ル）−シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4
−ジエノ−１−ニトリル （１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３β−（３α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−（p−
ヘキシルオキシフエノキシ）−１(E)−ブテン−１−イ
ル）−シクロペンタ−２α−イル）−６−ヘキサ−3,4
−ジエノ−１−ニトリル 実施例１４ ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−フエノキシ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスター4,5,13
(E)−トリエン酸メチルの製造： 冷却器と窒素入口／出口バルブを備えた反応フラスコ
に、１−ニトリル体（実施例１３の生成物）3.47ｇの２
−メトキシエタノール37.0ml溶液を入れる。これに水酸
化カリウム0.9ｇの水3.1ml溶液を添加後、この系を乾燥
窒素で減圧パージする。混合物を窒素雰囲気下に約６３
時間加熱還流する。反応混合物を約５０〜６０℃に冷却
し、減圧下に溶媒を除く。残留物を水5.0mlに溶解し、
等圧滴下漏斗とpH電極を備えた反応フラスコに移す。こ
の溶液を５〜１０℃に冷却し、溶液のpHが約２となるま
で冷（１０℃）水性塩酸（水２部に対して濃塩酸１部）
を加える。酢酸エチル／ジエチルエーテル(1：1)２０ml
を加え、この系を雰囲気温度で撹拌する。水層を回収
し、更に酢酸エチル／ジエチルエーテル(1：1)で（20ml
×２回）抽出する。有機層を合せて水で（５ml×２回）
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、過する。減圧下に
溶媒を除き、粗残留物として標記酸を得た。
この時点で酸を抽出、クロマトグラフィーなどのような
通常の方法で回収、精製することができる。酸生成物は
下記1Ｈ・ＮＭＲスペクトルデータを有する。
δppm 7.28 ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ，ｍ，Ｈ−18，20 5.46〜5.87 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−13〜14 4.95 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 4.85 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 4.67 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−６′ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−６′ＴＨＰ 3.9〜4.15 ３Ｈ，ｍ，Ｈ−11，16 4.19 １Ｈ，ｍ，Ｈ−９ 4.52 １Ｈ，ｍ，Ｈ−15 しかし精製することなく、上記粗酸生成物を次のように
して処理してもよい。すなわちこの粗酸をジメチルホル
ムアミド４５mlで反応フラスコに移す。この溶液に粉末
炭酸水素ナトリウム1.65ｇ、次いでヨウ化メチル2.9ｇ
を加える。
この溶液を４５℃で４８時間またはエステル形成が完結
するまで撹拌する。反応混合物をセライトを介して過
する。過ケーキを塩化メチレン５０mlで洗い、有機溶
媒を合せて減圧下に蒸発させて油水残留物を得る。残留
物を塩化メチレン６５mlに溶解し、水洗（１５ml×２
回）する。水層を塩化メチレンで逆抽出し、前の塩化メ
チレン溶液と合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥、過す
る。溶媒を除いて得られた粗メチルエステル体をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製する。クロマトグラフィ
ーによる精製は、ヘキサン／５０％酢酸エチル−ヘキサ
ン勾配溶離剤、７５％酢酸エチル−ヘキサンおよび必要
に応じて最終的に酢酸エチルを用いて行なう。純メチル
エステル体を含む分画を合せて減圧下に溶媒を除き、次
に示す1Ｈ・ＮＭＲスペクトルデータを有する標記化合
物を得た： δppm 7.28 ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ，ｍ，Ｈ−18，20 5.46〜5.83 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−13〜14 4.96 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 4.79 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 4.70 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−６′ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−６′ＴＨＰ 3.9〜4.15 ３Ｈ，ｍ，Ｈ−11，16 4.23 １Ｈ，ｍ，Ｈ−９ 4.52 １Ｈ，ｍ，Ｈ−15 3.67 ３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ 前記実施例１３で製せられた他のニトリル化合物を、上
記方法に従って処理してそれぞれ次に示す対応する９−
ヒドロキシジエン酸メチルエステル体に変換した： ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−トリフルオ
ロフルオロフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−フルオロフ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−フルオロフ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−フルオロフ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−クロロフエ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−クロロフエ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−クロロフエ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−ブロモフエ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−ブロモフエ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−ブロモフエ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−メチルフエ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−メチルフエ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−メチルフエ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−メトキシフ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−メトキシフ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−メトキシフ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−ヘキシルフ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−ヘキシルフ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−ヘキシルフ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−ヘキシルオ
キシフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−ヘキシルフ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−ヘキシルフ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−フエノキシ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，５，
１３(E)−トリエン酸 ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−フルオロフ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸 ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−フルオロフ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸 ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−フルオロフ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸 ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−メチルフエ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
−４，５，１３(E)−トリエン酸 ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−メチルフエ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
−４，５，１３(E)−トリエン酸 ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−メトキシフ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸 ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−メトキシフ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸 ９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−メトキシフ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸 実施例１５ ９α−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−１６−フエノキシ−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３
(E)−トリエン酸メチルの製造： 乾燥窒素雰囲気下、塩化メチレン１００ml中、三酸化ク
ロム2.66ｇの懸濁液（約−２０℃に冷却）に、固体3,5
−ジメチルピラゾール2.58ｇを加える。−２０℃で約0.
5時間撹拌後、９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ビ
ス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−
フエノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロ
スタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル3.37ｇの塩
化メチレン５０ml溶液を加える。この低温で約１時間撹
拌を続ける。これにシリカゲル５０ｇを加え、減圧下に
溶媒を除く。含浸したシリカゲルを、別にヘキサンで調
製したシリカゲルカラムの頂部上に仕込む。ヘキサン中
５〜５０％酢酸エチル勾配溶離剤で標記化合物を回収、
分離する。適当な分画を合せて減圧下に濃縮し、次に示
す1Ｈ・ＮＭＲスペクトルデータを有する標記化合物を
得た： δppm 7.28 ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ，ｍ，Ｈ−18，20 5.48〜5.95 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−13〜14 4.96 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 4.82 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 4.67 ｍ，Ｈ−２′ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−６′ＴＨＰ 3.50 ２Ｈ，ｍ，Ｈ−６′ＴＨＰ 3.9〜4.15 ３Ｈ，ｍ，Ｈ−11，16 4.19 １Ｈ，ｍ，Ｈ−９ 4.56 １Ｈ，ｍ，Ｈ−15 3.66 ３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ 上記１６−フエノキシ−置換化合物の代りに実施例１４
で製せられた適当なメチルエステル体または遊離酸を用
い、上記と同様に処理して該実施例１４のすべての化合
物を、それぞれ次に示す対応するＣ−９オキソ化合物に
変換した： ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−トリフルオロメチ
ルフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−フルオロフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−フルオロフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−フルオロフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−クロロフエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−クロロフエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−クロロフエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−ブロモフエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−ブロモフエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−ブロモフエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−メチルフエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−メチルフエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−メチルフエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−メトキシフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−メトキシフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−メトキシフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−ヘキシルフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−ヘキシルフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−ヘキシルフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−ヘキシルオキシフ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−ヘキシルオキシフ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−ヘキシルオキシフ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−フエノキシ−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３
(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−フルオロフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−フルオロフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−フルオロフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−メチルフエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−メチルフエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−メトキシフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−メトキシフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−メトキシフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル 実施例１６ ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−フエノキシ−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３
(E)−トリエン酸メチルの製造： ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−フエノキシ−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３
(E)−トリエン酸0.3mgを無水ジエチルエーテル１０mlに
溶解し、これに過剰量のジアゾメタンを室温で加える。
ＴＬＣで反応過程を追求し、反応完結のとき、エーテル
と過剰量のジアゾメタンを減圧下に除き、標記メチルエ
ステル体を得た。
前記実施例１５で製せられたすべての９−オキソ酸化合
物を上記のように処理し、これらをそれぞれ次に示す対
応するメチルエステル体に変換した： ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−トリフルオロメチ
ルフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−フルオロフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−フルオロフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−フルオロフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−クロロフエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−クロロフエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−クロロフエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−ブロモフエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−ブロモフエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−ブロモフエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−メチルフエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−メチルフエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−メチルフエノキシ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，
５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｍ−メトキシフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｏ−メトキシフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−ｐ−メトキシフエノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
４，５，１３(E)−トリエン酸メチル 実施例１７ ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−フ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチルの製造： 前記実施例１５の保護されたメチルエステル体0.3mg
を、氷酢酸10.0ml、水6.0mlおよびテトラヒドロフラン
1.7mlの溶液に溶解する。この混合物を乾燥窒素雰囲気
下、約４０℃で１２時間撹拌する。溶媒を減圧下に除
き、残留物をトルエン（１０ml×３回）と共沸蒸留す
る。ヘキサンで調製したシリカゲルカラム上で生成物を
ヘキサン中酢酸エチル（７５％）で溶離して精製する。
適当な分画を合せて減圧下に蒸発乾固し、標記化合物を
得た。
前記実施例１５および１６で製せられたエステル体を上
記同様に処理し、それぞれ次に示す対応するジヒドロキ
シ化合物を得た。
９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｍ
−トリフルオロメチルフエノキシ−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエ
ン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｍ
−フルオロフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｏ
−フルオロフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｐ
−フルオロフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｐ
−クロロフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｏ
−クロロフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｍ
−クロロフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｍ
−ブロモフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｏ
−ブロモフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｐ
−ブロモフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｐ
−メチルフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｏ
−メチルフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｍ
−メチルフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｍ
−メトキシフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｏ
−メトキシフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｐ
−メトキシフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｐ
−ヘキシルフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｏ
−ヘキシルフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｍ
−ヘキシルフエノキシ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｍ
−ヘキシルオキシフエノキシ−１７，１８，１９，２０
−テトラノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸
メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｏ
−ヘキシルオキシフエノキシ−１７，１８，１９，２０
−テトラノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸
メチル ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−ｐ
−ヘキシルオキシフエノキシ−１７，１８，１９，２０
−テトラノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸
メチル また上記方法を用いて前記実施例における各中間体のエ
ーテル基を加水分解して対応化合物を得た。
実施例１８ ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−フ
エノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチルの製造： 前記実施例１５で製した保護されたメチルエステル５０
０mgを塩化メチレンに溶解し、強く撹拌しながら４８％
フッ化水素酸0.1mlを加える。これにメルカプトエタノ
ールの塩化メチレン溶液（１７mg／ml）7.5mlを３０分
間にわたって滴下する。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶
液約0.3mlで中和する。塩化メチレンで生成物を抽出
し、抽出物を合せて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を除き、生成物をシリカゲルカラムを用いて精製す
る。２０％酢酸エチル／ヘキサン、５０％と７５％酢酸
エチル／ヘキサンおよび最終の酢酸エチルで段階的にカ
ラムを溶出する。実施例１７と同様に実施例１５および
１６で製造されたすべてのアルキルエステル化合物を上
記方法で加水分解することができる。
前記実施例９で製せられた単一プロパルギルアルコール
異性体を用じ、実施例１０〜１８の後段の処理によりそ
の単一異性体を処理し、個々の９−オキソ−１１α，１
５α−ジヒドロキシ−１６−フエノキシ−トリエン酸ア
ルキルを得た。
実施例９と同様に、異性体混合物および各アレン異性体
について13Ｃ・ＮＭＲスペクトルを測定した。実施例９
と同一の方法および条件でスペクトルを得た（ただし化
合物をＣＤＣｌ3に可溶化するためＣＤ3ＯＤを加えなか
った）。スペクトルデータは実施例９と同様な番号を付
した。アレン異性体“Ｒ”は実施例９の異性体１から、
アレン異性体“Ｓ”は実施例９の異性体２から誘導され
た。
スペクトルデータを次に示す： 実施例１９ 結晶性(4,5,6R,8R)−９−オキソ−１１α，１５α−ジ
ヒドロキシ−１６−フエノキシ−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン
酸メチルの製造： 油状の(4,5,6R,8R)−９−オキソ−１１α，１５α−ジ
ヒドロキシ−１６−フエノキシ−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン
酸メチル約７２０mgを冷凍庫に保持して該油状物質を自
然に結晶化させる。固体物質の一部５０mgをフラッシュ
クロマトグラフィー、次いで酢酸エチル／ヘキサンから
の結晶化により精製し、融点７１〜７１．５℃の針状結
晶得た。この物質はＨＰＬＣにより測定すると９８％純
度であった。
実施例２０ (4,5,6R,8R)−９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロ
キシ−１６−フエノキシ−１７，１８，１９，２０−テ
トラノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチ
ルの生物学的活性（ヒスタミン誘発胃酸分泌試験）： この試験にスプレイクーダウレイ(Spraque-Dawley)(Hil
ltop)雄ラットを使用した。餌および糞尿に近づくのを
防ぎ、４８時間の断食期間の胃を空にするのを確実にす
るため、ラットの首の回りにプラスチック製円形えりを
固定する。試験の朝、手術の３０分前に、標記化合物を
強制的に胃管で経口投与する。処置の間、ラットをエー
テル麻酔し、１縫合糸を幽門括約筋に近い十二指腸上
に、他を喉頭に対して後部食道に位置させる。開腹口を
傷口クリップで閉じ、刺激胃酸分泌の３時間試験間隔に
１回４０mg／kgヒスタミン・２リン酸を皮下注射する。
３時間経過の終時点でラットを屠殺して胃の胃液内容を
吸出し、その容量を記録する。胃液の一部を0.02Ｍ水酸
化ナトリウムでpH＝7.0±0.1の終点まで滴定（pHメータ
上）する。分泌胃酸を１００ｇ体重当りのミリ当量とし
て計算する。処置した群を対照群に対して統計的に比較
する。この試験において、(4,5,6R,8R)−９−オキソ−
１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−フエノキシ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，５，
１３(E)−トリエン酸メチルは0.5〜４μｇ／kgの投与量
で外挿ＥＤ50値６μ／kgであることを見出した。
実施例２１ (4,5,6R,8R)−９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロ
キシ−１６−フエノキシ−１７，１８，１９，２０−テ
トラノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチ
ルの毒性： (4,5,6R,8R)−９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロ
キシ−１６−フエノキシ−１７，１８，１９，２０−テ
トラノルプロスタ−４，５，１３(E)−トリエン酸メチ
ルを雄(Sim(ICR)FBR)マウスに0.125〜0.5mg／kgの投与
量で腹腔内投与した。これらの投与量で致死マウスは記
録されなかった。
本発明によって提供が可能となるものを挙げると次の通
りである。
Ｉ．式： ［式中、Ｒは水素または低級アルキル（好ましくはメチ
ル）；Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチル、低級アル
キルまたは低級アルコキシ（好ましくは水素）；波線
（２個）はα配置またはβ配置（ただし一方の波線がα
配置であるとき、他方の波線はβ配置）を表わす。］ で示される化合物（Ｒが水素である化合物(I)の薬理学
的に許容される非毒性塩類を包含する）もしくはその非
天然起原プロスタグランジン配置の対応物質またはこれ
らの混合物を製造するため、 式： ［式中、Ｒ、Ｘおよび波線は前記と同意義。Ｒ1は塩基
に安定で酸に不安定なエーテル形成基（好ましくはテト
ラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたは２−エ
トキシエチル、最も好ましくはテトラヒドロピラニル）
を表わす。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物のＲ1基を
酸で加水分解し、所望により、Ｒが水素である化合物
(I)をその薬理学的に許容される非毒性塩に変換するこ
とを特徴とする、前記化合物(I)もしくはその対応物質
またはこれらの混合物の製造法。
２．酸が炭素数１〜６（好ましくは２〜４）のアルカン
酸（最も好ましくは酢酸）である第１項記載の製造法。
３．酢酸が２０〜６０ω／υ％氷酢酸水溶液85〜９５ω
／υ％と有機溶媒５〜１５ω／υ％から成るものである
第２項記載の製造法。
４．酸水溶液が水約６０ω／υ％、酢酸約３０ω／υ％
およびテトラヒドロフラン約１０ω／υ％から成るもの
であって、反応を窒素雰囲気下約２０〜６０℃の温度で
進行させる第３項記載の製造法。
５．出発化合物が(4,5,6)R，８Ｒ−立体異性体または
(4,5,6)S，８Ｒ−立体異性体である第１〜４項のいずれ
か１項に記載の製造法。
６．酸がハロゲン化水素酸、好ましくはフッ化水素酸で
ある第１項記載の製造法。
７．メルカプタン2.0〜3.0当量を含む水非混和性溶媒
（好ましくはハロゲン化炭化水素）中に分散させた酸少
なくとも2.05〜１０当量の水溶液（好ましくはフッ化水
素2.05〜３当量）を用い、反応を−３０〜５０℃（好ま
しくは１０〜５０℃）の温度で進行させることにより加
水分解を行なう第６項記載の製造法。
８．酸がフッ化水素2.5当量の水溶液から成り、溶媒が
塩化メチレンであり、メルカプタンが2.0当量のメルカ
プトエタノールであって、反応を雰囲気温度で進行させ
る第７項記載の製造法。
９．出発化合物が(4,5,6)S，８Ｒ−立体異性体または
(4,5,6)S，８Ｒ−立体異性体である第６〜８項のいずれ
か１項に記載の製造法。
10．式： ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｘおよび波線は第１項と同意義。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を酸化する
ことにより、化合物(II)もしくはその非天然起原プロス
タグランジン配置の対応物質またはこれらの混合物が製
造されたものである第１項記載の製造法。
11．３，５−ジメチルピラゾアールの存在下、緩和な酸
化剤（好ましくはクロム誘導酸化剤、最も好ましくは三
酸化クロム）またはコリンズ試薬（三酸化クロムとピリ
ジン）により酸化を行なう第１０項記載の製造方法。
12．出発化合物が(4,5,6)R，８Ｒ−立体異性体または
(4,5,6)S，８Ｒ−立体異性体である第１０または１１項
記載の製造法。
13．式： ［式中、Ｘ、Ｒ1および波線は第１項と同意義。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物の酸官能基
を、（好ましくは低級ジアゾアルカン（最も好ましくは
ジアゾメタンで）エステル化することにより、Ｒが低級
アルキルである化合物(II)もしくはその非天然起原プロ
スタグランジン配置の対応物質またはこれらの混合物を
製造する第１項記載の製造法。
14．式： ［式中、Ｒは低級アルキル（好ましくはメチル）であ
る。Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキ
ルまたは低級アルコキシ、波線（２個）はα配置または
β配置（ただし一方の波線がα配置であるとき、他方の
波線はβ配置）を表わす。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造する
ため、 式： ［式中、Ｘおよび波線は上記と同意義。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物の酸基を、
低級ジアゾアルカン（好ましくはジアゾメタン）でエス
テル化することを特徴とする、上記化合物(I)もしくは
その対応物質またはこれらの混合物の製造法。
15．式： ［式中、Ｒは水素または低級アルキル（好ましくはメチ
ル）、Ｒ1は塩基に安定で酸に不安定なエーテル形成基
（好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラ
ニルまたは２−エトキシエチル、最も好ましくはテトラ
ヒドロピラニル）、Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチ
ル、低級アルキルまたは低級アルコキシ（好ましくは水
素）、波線（２個）はα配置またはβ配置（ただし一方
の波線がα配置であるとき、他方の波線はβ配置）を表
わす。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物。
16．化合物が(4,5,6)R，８Ｒ−立体異性体または(4,5,
6)S，８Ｒ−立体異性体である第１５項記載の化合物。
17．式： ［式中、Ｒは水素または低級アルキル（好ましくはメチ
ル）、Ｒ1は塩基に安定で酸に不安定なエーテル形成基
（好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラ
ニルまたは２−エトキシエチル、最も好ましくはテトラ
ヒドロピラニル）、Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチ
ル、低級アルキルまたは低級アルコキシ（好ましくは水
素）、波線（２個）はα配置またはβ配置（ただし一方
の波線がα配置であるとき、他方の波線はβ配置）を表
わす。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物。
18．化合物が(4,5,6)R，８Ｒ−立体異性体または(4,5,
6)S，８Ｒ−立体異性体である第１７項記載の化合物。
19．式： ［式中、Ｍは水素またはアルカリ金属；Ｒ1は塩基に安
定で酸に不安定なエーテル形成基；Ｘは水素、ハロ、ト
リフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキ
シ；波線（２個）はα配置またはβ配置（ただし一方の
波線がα配置であるとき、他方の波線はβ配置）を表わ
す。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造する
ため、 式： ［式中、Ｘ、Ｒ1および波線は上記と同意義。Ｒ2は塩基
に不安定なエーテル形成基を表わす。Ｒは炭素数１〜６
のアルキルである。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を同族体化
し、所望により、Ｍがアルカリ金属である化合物(IV)酸
性にしてその対応する遊離酸にすることを特徴とする、
前記化合物(IV)もしくはその非天然起原プロスタグラン
ジン配置の対応物質またはこれらの混合物の製造法。
20．式： ［式中、Ｍは水素またはアルカリ金属（塩）；Ｒ1は塩
基に安定で酸に不安定なエーテル形成基（好ましくはテ
トラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたは２−
エトキシエチル、最も好ましくはテトラヒドロピラニ
ル）；Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチル、低級アル
キルまたは低級アルコキシ（好ましくは水素）；波線
（２個）はα配置またはβ配置（ただし一方の波線がα
配置であるとき、他方の波線はβ配置）を表わす。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造する
ため、 式： ［式中、Ｒ2は塩基に不安定なエーテル形成基（好まし
くは−SiR4R5R6（基中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一また
は異なって炭素数１〜６のアルキル、フエニルまたはア
リールアルキル（フエニルアルキル、アルキル置換フエ
ニルアルキルまたはナフチルアルキルのような基）、た
だしこれら３個の基すべてが同時にメチルであることは
できない。最も好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルで
ある。））を表わす。；Ｒ1、Ｘおよび波線は上記と同
意義。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を、塩基
（好ましくは強塩基、最も好ましくは水酸化ナトリウム
または水酸化カリウム）で加水分解し、所望により、Ｍ
がアルカリ金属である化合物(IV)を酸性にしてその対応
する遊離酸にすることを特徴とする、前記化合物(IV)も
しくはその非天然起原プロスタグランジン配置の対応物
質またはこれらの混合物の製造法。
21．出発化合物が(4,5,6)R，８Ｒ−立体異性体または
(4,5,6)S，８Ｒ−立体異性体である第２０項記載の製造
法。
22．式： ［式中、Ｒ1は塩基に安定で酸に不安定なエーテル形成
基（好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフ
ラニルまたは２−エトキシエチル、最も好ましくはテト
ラヒドロピラニル）；Ｒ2は塩基に不安定なエーテル形
成基（好ましくは−SiR4R5R6（基中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ
6は同一または異なって炭素数１〜６のアルキル、フエ
ニルまたはアリールアルキル（フエニルアルキル、アル
キル置換フエニルアルキルまたはナフチルアルキルのよ
うな基）、ただしこれら３個の基すべてが同時にメチル
であることはできない。最も好ましくはｔ−ブチルジメ
チルシリルである。））；Ｘは水素、ハロ、トリフルオ
ロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシ（好まし
くは水素）；波線（２個）はα配置またはβ配置（ただ
し一方の波線がα配置であるとき、他方の波線はβ配
置）を表わす。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物。
23．化合物が(4,5,6)R，８Ｒ−立体異性体または(4,5,
6)S，８Ｒ−立体異性体である第２２項記載の化合物。
24：式 ［式中、Ｒ1は塩基に安定で酸に不安定なエーテル形成
基（好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフ
ラニルまたは２−エトキシエチル、最も好ましくはテト
ラヒドロピラニル）；Ｒ2は塩基に不安定なエーテル形
成基（好ましくは−SiR4R5R6（基中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ
6は同一または異なって炭素数１〜６のアルキル、フエ
ニルまたはアリールアルキル（フエニルアルキル、アル
キル置換フエニルアルキルまたはナフチルアルキルのよ
うな基）、ただしこれら３個の基すべてが同時にメチル
であることはできない。最も好ましくはｔ−ブチルジメ
チルシリルである。））；Ｘは水素、ハロ、トリフルオ
ロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシ（好まし
くは水素）；波線（２個）はα配置またはβ配置（ただ
し一方の波線がα配置であるとき、他方の波線がβ配
置）を表わす。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造する
ため、 シアン化アルカリ金属（好ましくはシアン化ナトリウム
もしくはカリウム）と 式： ［式中、Ｙはハロゲンまたは−OSO2R3（好ましくは−OS
O23R3（基中、Ｒ3炭素数１〜６の低級アルキル、炭素数
６〜１０のアリール、アリール（炭素数６〜１０）低級
アルキルまたは置換アリール（炭素数６〜１０）低級ア
ルキル、最も好ましくはメチルまたはｐ−トリル））を
表わす。Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよび波線は上記と同意義。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を反応させ
ることを特徴とする、前記化合物もしくはその対応物質
またはこれらの混合物の製造法。
25．出発化合物が(4,5,6)R，８Ｒ−立体異性体または
(4,5,6)S，８Ｒ−立体異性体である第２４項記載の製造
法。
26．式 ［式中、Ｙはハロゲンまたは-OSO2R3（好ましくは−OSO
2R3（基中、Ｒ3炭素数１〜６の低級アルキル、炭素数６
〜１０のアリール、アリール（炭素数６〜１０）低級ア
ルキルまたは置換アリール（炭素数６〜１０）低級アル
キル、最も好ましくはメタンスルホニルオキシまたはｐ
−トルエンスルホニルオキシ）；Ｒ1は塩基に安定で酸
に不安定なエーテル形成基（好ましくはテトラヒドロピ
ラニル、テトラヒドロフラニルまたは２−エトキシエチ
ル、最も好ましくはテトラヒドロピラニル）；Ｒ2は塩
基に不安定なエーテル形成基（好ましくは−SiR4R5R
6（基中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一または異なって炭素
数１〜６のアルキル、フエニルまたはアリールアルキル
（フエニルアルキル、アルキル置換フエニルアルキルま
たはナフチルアルキルのような基）（ただしＲ4、Ｒ5お
よびＲ6のすべてが同時にメチルであることはできな
い）、最も好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル））；
Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキルま
たは低級アルコキシ（好ましくは水素）；（波線（２
個）はα配置またはβ配置（ただし一方の波線がα配置
であるとき、他方の波線はβ配置）を表わす。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物。
27．化合物が(4,5,6)R，８Ｒ−立体異性体または(4,5,
6)S，８Ｒ−立体異性体である第２６項記載の化合物。
28．式： ［式中、Ｒは低級アルキルである。Ｒ1は塩基に安定で
酸に不安定なエーテル形成基（好ましくはテトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロフラニルまたは２−エトキシエ
チル、最も好ましくはテトラヒドロピラニル）；Ｒ2は
塩基に不安定なエーテル形成基（好ましくは−SiR4R5R6
（基中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一または異なって炭素
数１〜６のアルキル、フエニルまたはアリールアルキル
（フエニルアルキル、アルキル置換フエニルアルキルま
たはアフチルアルキルのような基）（ただしＲ4、Ｒ5お
よびＲ6のすべてが同時にメチルであることはできな
い）、最も好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル））；
Ｘは水素、ハト、トリフルオロメチル、低級アルキルま
たは低級アルコキシ（好ましくは水素）；波線（２個）
はα配置またはβ配置（ただし一方の波線がα配置であ
るとき、他方の波線はβ配置）を表わす。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造する
ため、 式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよび波線は上記と同意義。］ で示されるプロパルギルアルコールもしくはその非天然
起原プロスタグランジン対応物質またはこれらの混合物
と、オルト酢酸（低級）アルキルおよび触媒量の低級ア
ルカン酸を反応させることを特徴とする、前記化合物
（Ｖ）もしくはその対応物質またはこれらの混合物の製
造法。
29．オルト酢酸トリアルキルがオルト酢酸トリエチル、
アルカン酸が炭素数１〜６のアルカン酸、好ましくは酢
酸またはプロピオン酸（オルト酢酸トリエチル容量に対
して0.1〜５容量％）であって、反応を上昇温度（好ま
しくは１００〜１３０℃）で進行させる第２８項記載の
製造法。
30．式： ［式中、Ｒは低級アルキルである。Ｒ1は塩基に安定な
エーテル形成基（好ましくはテトラヒドロピラニル、テ
トラヒドロフラニルまたは２−エトキシエチル、最も好
ましくはテトラヒドロピラニル）；Ｒ2は塩基に不安定
なエーテル形成基（好ましくは−SiR4R5R6（基中、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一または異なって炭素数１〜６
のアルキル、フエニルまたはアリールアルキル（フエニ
ルアルキル、アルキル置換フエニルアルキルまたはナフ
チルアルキルのような基）（ただしＲ4、Ｒ5およびＲ6
のすべてが同時にメチルであることはできない）、最も
好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル））；Ｘは水素、
ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低級ア
ルコキシ（好ましくは水素）；波線（２個）はα配置ま
たはβ配置（ただし一方の波線がα配置であるとき、他
方の波線はβ配置）を表わす。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物。
31．化合物が(4,5,6)R，８Ｒ−立体異性体または(4,5,
6)S，８Ｒ−立体異性体である第３０項記載の化合物。
32．式： ［式中、Ｒ1は塩基に安定なエーテル形成基（好ましく
はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたは
２−エトキシエチル、最も好ましくはテトラヒドロピラ
ニル）；Ｒ2は塩基に不安定なエーテル形成基（好まし
くは−SiR4R5R6（基中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一また
は異なって炭素数１〜６のアルキル、フエニルまたはア
リールアルキル（フエニルアルキル、アルキル置換フエ
ニルアルキルまたはナフチルアルキルのような基）（た
だしＲ4、Ｒ5およびＲ6のすべてが同時にメチルである
ことはできない）、最も好ましくはｔ−ブチルジメチル
シリル））；Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチル、低
級アルキルまたは低級アルコキシ（好ましくは水素）；
波線（２個）はα配置またはβ配置（ただし一方の波線
がα配置であるとき、他方の波線はβ配置）を表わ
す。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物。
33．化合物が６Ｒ，８Ｒ−立体異性体または６Ｓ，８Ｒ
−立体異性体である第３２項記載の化合物。
34．式： ［式中、Ｒ1は塩基に安定で酸に不安定なエーテル形成
基；Ｒ2は塩基に不安定なエーテル形成基；Ｘは水素、
ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低級ア
ルコキシ；波線（２個）はα配置またはβ配置（ただし
一方の波線がα配置であるとき、他方の波線はβ配置）
を表わす。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロス タグランジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製
造するため、 金属アセチリドと、 式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＸは上記と同意義。］ で示される化合物またはそのラセミ混合物もしくは非ラ
セミ混合物を、不溶性溶媒中で処理し、所望により、化
合物(VIII)のそれぞれのジアステレオマーをクロマトグ
ラフィーにより分割することを特徴とする、前記化合物
(VIII)もしくはその対応物質またはこれらの混合物の製
造法。
３５．金属アセチリドが塩化エチニルマグネシウム、臭
化エチニルマグネシウム、エチニルリチウムまたはリチ
ウムアセチリドエチレンジアミン錯体であって、反応を
ハロゲン化（低級）アルカン（好ましくは塩化メチレ
ン）、エーテルまたはトルエン中、０〜５０℃（好まし
くは２０〜３０℃）で進行させる第３４項記載の製造
法。
３６．式： ［式中、Ｒ1は塩基に安定で酸に不安定なエーテル形成
基（好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフ
ラニルまたは２−エトキシエチル、最も好ましくはテト
ラヒドロピラニル）；Ｒ2は塩基に不安定なエーテル形
成基（好ましくは−SiR4R5R6（基中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ
6は同一または異なって炭素数１〜６のアルキル、フエ
ニルまたはアリールアルキル（フエニルアルキル、アル
キル置換フエニルアルキルまたはナフチルアルキルのよ
うな基）（ただしＲ4、Ｒ5およびＲ6のすべてが同時に
メチルであることはできない）、最も好ましくはｔ−ブ
チルジメチルシリル））；Ｘは水素、ハロ、トリフルオ
ロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシ（好まし
くは水素）を表わす。］ で示される化合物またはそのラセミ混合物もしくは非ラ
セミ混合物。
３７．式： ［式中、Ｒ1は塩基に安定で酸に不安定なエーテル形成
基（好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフ
ラニルまたは２−エトキシエチル、最も好ましくはテト
ラヒドロピラニル）；Ｒ2は塩基に不安定なエーテル形
成基（好ましくは−SiR4R5R6（基中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ
6は同一または異なって炭素数１〜６のアルキル、フエ
ニルまたはアリールアルキル（フエニルアルキル、アル
キル置換フエニルアルキルまたはナフチルアルキルのよ
うな基）（ただしＲ4、Ｒ5およびＲ6のすべてが同時に
メチルであることはできない）、最も好ましくはｔ−ブ
チルジメチルシリル））；Ｘは水素、ハロ、トリフルオ
ロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシ（好まし
くは水素）を表わす。］ で示される化合物またはそのラセミ混合物もしくは非ラ
セミ混合物を製造するため、 式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＸは上記と同意義。］ で示される化合物またはそのラセミ混合物もしくは非ラ
セミ混合物を、クロムベースの緩和な酸化剤で酸化する
ことを特徴とする、前記化合物(IX)またはそのラセミ混
合物もしくは非ラセミ混合物の製造法。
３８．酸化剤が、３，５−ジメチルピラゾールの存在下
の三酸化クロムまたはコリンズ試薬（三酸化クロムとピ
リジン）である第37項記載の製造法。
３９．式： ［式中、Ｒ1は塩基に安定で酸に不安定なエーテル形成
基（好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフ
ラニルまたは２−エトキシエチル、最も好ましくはテト
ラヒドロピラニル）；Ｒ2は塩基に不安定なエーテル形
成基（好ましくは−SiR4R5R6（基中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ
6は同一または異なって炭素数１〜６のアルキル、フエ
ニルまたはアリールアルキル（フエニルアルキル、アル
キル置換フエニルアルキルまたはナフチルアルキルのよ
うな基）（ただしＲ4、Ｒ5およびＲ6のすべてが同時に
メチルであることはできない）、最も好ましくい基はｔ
−ブチルジメチルシリル））；Ｘは水素、ハロ、トリフ
ルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシ（好
ましくは水素）を表わす。］ で示される化合物またはそのラセミ混合物もしくは非ラ
セミ混合物を製造するため、 式： ［式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義。Ｒは炭素数
１〜６のアルキルを表わす。］ で示される化合物を還元することを特徴とする、前記化
合物(IX)またはそのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合
物の製造法。
４０．低温で水素化アルミニウムジイソブチルのような
還元剤により還元処理を行なう第３９項記載の製造法。
41.式： ［式中、Ｒ1は塩基に安定で酸に不安定なエーテル形成
基（好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフ
ラニルまたは２−エトキシエチル、最も好ましくはテト
ラヒドロピラニル）；Ｒ2は塩基に不安定なエーテル形
成基（好ましくは−ＳｉＲ4Ｒ5Ｒ6（基中、Ｒ4、Ｒ5お
よびＲ6は同一または異なって炭素数１〜６のアルキ
ル、フエニルまたはアリールアルキル（フエニルアルキ
ル、アルキル置換フエニルアルキルまたはナフチルアル
キルのような基）（ただしＲ4、Ｒ5およびＲ6のすべて
が同時にメチルであることはできない）、最も好ましく
はｔ−ブチルジメチルシリル））；Ｘは水素、ハロ、ト
リフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシ
（好ましくは水素）を表わす。］ で示される化合物またはそのラセミ混合物もしくは非ラ
セミ混合物を製造するため、 式： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＸは前記と同意義。］ で示される化合物またはそのラセミ混合物もしくは非ラ
セミ混合物を水素およびパラジウム／硫酸ばりうむで還
元することを特徴とする前記化合物（IX）またはそのラ
セミ混合物もしくは非ラセミ混合物の製造法。
42.式： ［式中、Ｒは水素または低級アルキル（好ましくはメチ
ル）；Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチル、低級アル
キルまたは低級アルコキシ（好ましくは水素）；波線
（２個）はα配置またはβ配置（ただし一方の波線がα
配置であるとき、他方の波線はβ配置）を表わす。］ で示される化合物（Ｒが水素である化合物（Ｉ）の薬理
学的に許容される非毒性塩類を包含する）もしくはその
非天然起原プロスタグランジン配置の対応物質またはこ
れらの混合物を製造するため、 (a)式： ［式中、Ｘおよび波線は上記と同意義。Ｒ1は塩基に安
定で酸に不安定なエーテル形成基；Ｒ2は塩基に不安定
なエーテル形成基を表わす。］ で示されるプロパルギルアルコールもしくはその非天然
起原プロスタグランジン配置の対応物質またはこれらの
混合物とオルト酢酸トリ（低級）アルキルおよび触媒量
の低級アルカン酸を反応させて、 式： ［式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2および波線は前記と同意義。Ｒは
炭素数１〜６のアルキルである。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質もしくはこれらの混合物を製造
し、 (b)工程(a)で得られたエステル体を同族体化し、塩基に
不安定なエーテル形成基ＯＲ2を加水分解して、式： ［式中、Ｘ、Ｒ1および波線は前記と同意義。Ｍはアル
カリ金属である。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造し、 (c)工程(b)で得られた塩酸性にして対応すれば遊離酸を
製造し、所望により (d)工程(c)で得られた酸をエステル化して 式： ［式中、Ｘ、Ｒ1および波線は前記と同意義。Ｒは炭素
数１〜６のアルキルである。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造し、 (e)工程(c)で得られた酸または工程(d)で得られたエス
テル体を酸化して 式： ［式中、Ｘ、Ｒ1および波線は前記と同意義。Ｒは水素
または炭素数１〜６のアルキルを表わす。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造し、 (f)工程(e)で得られた化合物の保護基Ｒ1を酸で加水分
解して、 ［式中、Ｘ、Ｒ1および波線は前記と同意義。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造し、
所望により (g)工程(f)で得られたＲが水素である化合物をエステル
化してＲが炭素数１〜６のアルキルである対応する化合
物を製造し、所望により (h)Ｒが水素である化合物（Ｉ）を、その対応する薬理
学的に許容される非毒性塩に変換することを特徴とす
る、前記化合物（Ｉ）もしくはその対応物質またはこれ
らの混合物の製造法。
43.第42項の同族体化工程(b)において、 (a)式： ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよび波線は第42項の工程
(a)の場合と同意義。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を還元して 式： ［式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2および波線は上記と同意義。］ で示される第一アルコールもしくはその非天然起原プロ
スタグランジン配置の対応物質またはこれらの混合物を
製造し、 (b)工程(a)で得られたアルコール体を 式： ［式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2および波線は上記と同意義。Ｒ3
炭素数１〜６の低級アルキル、炭素数６〜１０のアリー
ル、アリール（炭素数６〜１０）低級アルキルまたは置
換アリール（炭素数６〜１０）低級アルキルを表わ
す。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物に変換し、 (c)工程(b)で得られた化合物または混合物とシアン化ア
ルカリ金属を反応させて、 式： ［式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2および波線は前記と同意義。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造し、 (d)工程(c)で得られた化合物を強塩基で加水分解して、 式： ［式中、Ｘ、Ｒ1および波線は前記と同意義。Ｍはアル
カリ金属である。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造する
ことにより同族体化工程(b)を行なう、第42項記載の製
造法。
44.第43項において、極性非プロトン溶媒中、水素化ア
ルミニウムリチウムまたは水素化アルミニウムジイソブ
チルのような水素化金属を用い、好ましくは不活性雰囲
気中、溶媒の還流温度で還元工程(a)を行なう第43項記
載の製造法。
45.第43項におけるアルコール体と、低級アルキル（ま
たはアリール）スルホン酸エステル（メタンスルホニル
クロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドのよう
な化合物）を、有機溶媒中、−４０〜２５℃で反応させ
ることにより、変換工程(b)を行なう第４３項記載の製
造法。
46.第４３項の工程(c)においてスルホン酸エステルとシ
アン化ナトリウムもしくはカリウムを極性溶媒中、５０
〜１２０℃で反応させる第43項記載の製造法。
47.第４３項の工程(d)において強塩基が水酸化アルカリ
金属（好ましくは水酸化リチウム、ナトリウムもしくは
カリウム）であるの製造法。
48.第42項の工程(e)において緩和な酸化剤（好ましくは
３，５−ジメチルピラゾールの存在下の三酸化クロムま
たは極性溶媒中のコリンズ試薬）を用いて酸化反応を行
なう第42項記載の製造法。
49.第４２項の工程(f)において、炭素数１〜６のアルカ
ン酸（好ましくは酢酸）またはハロゲン化水素酸（好ま
しくはフッ化水素酸）を用いることにより加水分解を行
なう第42項記載の製造法。
50.式・ で示される（４，５，６Ｒ，８Ｒ）９−オキソ−１１
α，１５α−ジヒドロキシ−１６−フエノキシ−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−４，５，１３
（Ｅ）−トリエン酸メチル。
51.結晶型である第50項記載の化合物。
52.第50項の化合物の油状物質を低温（好ましくは−２
０〜０℃）に冷却することを特徴とする第５１項の結晶
性化合物の製造法。
53.第50または51項の化合物の治療的有効量を薬理学的
に許容される１種ないしそれ以上の賦形剤との混合物と
して含有せしめたことを特徴とする薬剤。
54.第50または51項の化合物の治療的有効量を哺乳類に
投与することを特徴とする消化性潰瘍または十二指腸潰
瘍の治療法。
55.第１〜14項および第42〜49項により製造された第50
項または51項記載の化合物。
56.第50または51項の化合物の薬剤製造における使用。
57.第１〜14項および第42〜49項により製せられた第50
および51項の活性成分を薬理学的に許容された担体と混
合する第１〜14項および第42〜49項記載の製造法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルバート・レイノルズ・バン・ホーン アメリカ合衆国コロラド80303、ボウルダ ー ウイルドウツド・コート 1323番 (72)発明者 ツン‐テイー・リ アメリカ合衆国カリフオルニア 94022、 ロス・アルトス、アナカパ・ドライブ 26440番 (72)発明者 コリン・チヤールス・ベアード アメリカ合衆国カリフオルニア 94304、 パーロ・アルト、ジエフアーソン・アベニ ユ 578番

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチル、低級ア
    ルキルまたは低級アルコキシ；波線（２個）はα配置ま
    たはβ配置（ただし一方の波線がα配置であるとき、他
    方の波線はβ配置）を表わす。］ で示される化合物および薬理学的に許容される非毒性塩
    類もしくはその非天然起原プロスタグランジン配置の対
    応物質またはこれらの混合物を製造するため、 (a)式： ［式中、Ｘおよび波線は上記と同意義。Ｒ1は塩基に安
    定で酸に不安定なエーテル形成基；Ｒ2は塩基に不安定
    なエーテル形成基を表わす。］ で示されるプロパルギルアルコールもしくはその非天然
    起原プロスタグランジン配置の対応物質またはこれらの
    混合物とオルト酢酸トリ（低級）アルキルおよび触媒量
    の低級アルカン酸を反応させて、 式： ［式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2および波線は前記と同意義、Ｒ′
    は低級アルキルである。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
    ンジン配置の対応物質もしくはこれらの混合物を製造
    し、 (b)工程(a)で得られたエステル体を同族体化すると共
    に、塩基に不安定なエーテル形成基ＯＲ2を加水分解し
    て、式： ［式中、Ｘ、Ｒ1および波線は前記と同意義。Ｍはアル
    カリ金属である。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
    ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造し、 (c)工程(b)で得られた塩を酸性にして対応する遊離酸を
    製造し、 (d)工程(c)で得られた酸を酸化して 式： ［式中、Ｘ、Ｒ1および波線は第１項と同意義。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
    ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造し、 (e)工程(d)で得られた化合物の保護基Ｒ1を酸で加水分
    解して、(IA)で示される化合物もしくはその非天然起原
    プロスタグランジン配置の対応物質またはこれらの混合
    物を製造し、生成物を遊離酸または薬理学的に許容され
    る非毒性塩類の形で採取することを特徴とする、前記化
    合物(IA)および薬理学的に許容される非毒性塩類もしく
    はその対応物質またはこれらの混合物の製造法。
  2. 【請求項２】第１項の式(IA)の定義においてＸが水素で
    ある、特許請求の範囲第１項記載の製造法。
  3. 【請求項３】第１項の同族体化工程(b)において、 (a)式： ［式中、Ｒ′、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよび波線は第１項の工程
    (a)の場合と同意義。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
    ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を還元して 式： ［式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2および波線は上記と同意義。］ で示される第一アルコールもしくはその非天然起原プロ
    スタグランジン配置の対応物質またはこれらの混合物を
    製造し、 (b)工程(a)で得られたアルコール体を 式： ［式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2および波線は上記と同意義。Ｒ3
    炭素数１〜６の低級アルキル、炭素数６〜１０のアリー
    ル、アリール（炭素数６〜１０）低級アルキルまたは置
    換アリール（炭素数６〜１０）低級アルキルを表わ
    す。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
    ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物に変換し、 (c)工程(b)で得られた化合物または混合物とシアン化ア
    ルカリ金属を反応させて、 式： ［式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2および波線は前記と同意義。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
    ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造し、 (d)工程(c)で得られた化合物を強塩基で加水分解して、 式： ［式中、Ｘ、Ｒ1および波線は前記と同意義。Ｍはアル
    カリ金属である。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
    ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造する
    ことにより同族体化工程(b)を行なう、特許請求の範囲
    第１項記載の製造法。
  4. 【請求項４】第３項において、極性非プロトン溶媒中、
    水素化金属を用いて、還元工程(a)を行なう特許請求の
    範囲第３項記載の製造法。
  5. 【請求項５】還元工程(a)を不活性雰囲気中溶媒の還流
    温度で行う特許請求の範囲第４項記載の製造法。
  6. 【請求項６】水素化金属が水素化アルミニウムリチウム
    または水素化アルミニウムジイソブチルである特許請求
    の範囲第４項記載の製造法。
  7. 【請求項７】第３項におけるアルコール体と、低級アル
    キル（またはアリール）スルホン酸エステルを、有機溶
    媒中、−４０〜２５℃で反応させることにより、変換工
    程(b)を行なう特許請求の範囲第３項記載の製造法。
  8. 【請求項８】低級アルキル（またはアリール）スルホン
    酸エステルがメタンスルホニルクロリドまたはｐ−トル
    エンスルホニルクロリドのような化合物である特許請求
    の範囲第７項記載の製造法。
  9. 【請求項９】第３項の工程(c)においてスルホン酸エス
    テルとシアン化ナトリウムもしくはカリウムを極性溶媒
    中、５０〜１２０℃で反応させる特許請求の範囲第３項
    記載の製造法。
  10. 【請求項１０】第３項の工程(d)において強塩基が水酸
    化アルカリ金属である特許請求の範囲第３項記載の製造
    法。
  11. 【請求項１１】水酸化アルカリ金属が水酸化リチウム、
    ナトリウムもしくはカリウムである、特許請求の範囲第
    10項記載の製造法。
  12. 【請求項１２】第１項の工程(d)において緩和な酸化剤
    を用いて酸化反応を行なう特許請求の範囲第１項記載の
    製造法。
  13. 【請求項１３】緩和な酸化剤が３，５−ジメチルピラゾ
    ールの存在下の三酸化クロムまたは極性溶媒中のコリン
    ズ試薬である、特許請求の範囲第12項記載の製造法。
  14. 【請求項１４】第１項の工程(e)において、炭素数１〜
    ６のアルカン酸またはハロゲン化水素酸を用いることに
    より加水分解を行なう特許請求の範囲第１項記載の製造
    法。
  15. 【請求項１５】アルカン酸として酢酸を使用する、特許
    請求の範囲第14項記載の製造法。
  16. 【請求項１６】ハロゲン化水素酸として、フッ化水素酸
    を使用する、特許請求の範囲第14項記載の方法。
  17. 【請求項１７】式： ［式中、Ｒ′は低級アルキル、Ｘは水素、ハロ、トリフ
    ルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシ；波
    線（２個）はα配置またはβ配置（ただし一方の波線が
    α配置であるとき、他方の波線はβ配置）を表わす。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
    ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造する
    ため、 (a)式： ［式中、Ｘおよび波線は上記と同意義。Ｒ1は塩基に安
    定で酸に不安定なエーテル形成基；Ｒ2は塩基に不安定
    なエーテル形成基を表わす。］ で示されるプロパルギルアルコールもしくはその非天然
    起原プロスタグランジン配置の対応物質またはこれらの
    混合物とオルト酢酸トリ（低級）アルキルおよび触媒量
    の低級アルカン酸を反応させて、 式： ［式中、Ｒ′は低級アルキル、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2および波線
    は前記と同意義である。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
    ンジン配置の対応物質もしくはこれらの混合物を製造
    し、 (b)工程(a)で得られたエステル体を同族体化すると共
    に、塩基に不安定なエーテル形成基ＯＲ2を加水分解し
    て、式： ［式中、Ｘ、Ｒ1および波線は前記と同意義。Ｍはアル
    カリ金属である。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
    ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造し、 (c)工程(b)で得られた塩を酸性にして対応する遊離酸を
    製造し、 (d)工程(c)で得られた酸を酸化して 式： ［式中、Ｘ、Ｒ1および波線は第１項と同意義。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
    ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造し、 (e)工程(d)で得られた化合物の保護基Ｒ1を酸で加水分
    解して、 式： ［式中、Ｘ、Ｒ1および波線は前記と同意義。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
    ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造し、 (f)工程(e)で得られた化合物(IA)をエステル化してＲ′
    が低級アルキルである対応する化合物を製造することを
    特徴とする、前記化合物(IB)もしくはその対応物質また
    はこれらの混合物の製造法。
  18. 【請求項１８】式(IB)においてＲ′がメチルである、特
    許請求の範囲第17項記載の方法。
  19. 【請求項１９】式(IB)においてＸが水素である、特許請
    求の範囲第17項記載の方法。
  20. 【請求項２０】式： ［式中、Ｒ′は低級アルキル；Ｘは水素、ハロ、トリフ
    ルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシ；波
    線（２個）はα配置またはβ配置（ただし一方の波線が
    α配置であるとき、他方の波線はβ配置）を表わす。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
    ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造する
    ため、 (a)式： ［式中、Ｘおよび波線は上記と同意義。Ｒ1は塩基に安
    定で酸に不安定なエーテル形成基；Ｒ2は塩基に不安定
    なエーテル形成基を表わす。］ で示されるプロパルギルアルコールもしくはその非天然
    起原プロスタグランジン配置の対応物質またはこれらの
    混合物とオルト酢酸トリ（低級）アルキルおよび触媒量
    の低級アルカン酸を反応させて、 式： ［式中、Ｒ′は低級アルキル、Ｘ、Ｒ′、Ｒ1、Ｒ2およ
    び波線は前記と同意義である。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
    ンジン配置の対応物質もしくはこれらの混合物を製造
    し、 (b)工程(a)で得られたエステル体を同族体化すると共
    に、塩基に不安定なエーテル形成基ＯＲ2を加水分解し
    て、 式： ［式中、Ｘ、Ｒ1および波線は前記と同意義。Ｍはアル
    カリ金属である。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
    ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造し、 (c)工程(b)で得られた塩を酸性にして対応する遊離酸を
    製造し、 (d)工程(c)で得られた酸をエステル化して 式： ［式中、Ｘ、Ｒ′、Ｒ1および波線は前記と同意義。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
    ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造し、 (e)工程(d)で得られたエステル体を、酸化して 式： ［式中、Ｘ、Ｒ′、Ｒ1および波線は第１項と同意
    義。］ で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
    ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造し、 (f)工程(e)で得られた化合物の保護基Ｒ1を酸で加水分
    解して、式(IB)で示される化合物もしくはその非天然起
    原プロスタグランジン配置の対応物質またはこれらの混
    合物を製造することを特徴とする、前記化合物(IB)もし
    くはその対応物質またはこれらの混合物の製造法。
  21. 【請求項２１】式(IB)においてＲ′がメチルである、特
    許請求の範囲第20項記載の方法。
  22. 【請求項２２】式(IB)においてＸが水素である、特許請
    求の範囲第20項記載の方法。
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