FI56678C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva 9alfa- och 9beta-hydroxiprostansyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva 9alfa- och 9beta-hydroxiprostansyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI56678C FI56678C FI1064/73A FI106473A FI56678C FI 56678 C FI56678 C FI 56678C FI 1064/73 A FI1064/73 A FI 1064/73A FI 106473 A FI106473 A FI 106473A FI 56678 C FI56678 C FI 56678C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trihydroxy
- acid
- group
- chloro
- compound
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 146
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 103
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 39
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 39
- -1 amine cations Chemical class 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 12
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical class N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- QYVZEPLDLPYECM-XUTLUUPISA-N octadecyl (e)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QYVZEPLDLPYECM-XUTLUUPISA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical class C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 4
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane Chemical group CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOCC.CC(C)OC(C)C HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N phenyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QJKHENCJQIAEBH-UHFFFAOYSA-N (Methylsulfinyl)methanide Chemical compound CS([CH2-])=O QJKHENCJQIAEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQHGGIXTXVKAKD-UHFFFAOYSA-N 1-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C(C(O)=O)CCC)C1=CC=CC=C1 NQHGGIXTXVKAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMWNFNQTNSEAD-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryloctan-2-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC ZFMWNFNQTNSEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051913 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100030489 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase [NAD(+)] Human genes 0.000 description 1
- ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethoxy)-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(OC)COCC(OC)OC ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNBZSAUWTDCEIM-ROUUACIJSA-N 7-[(1R,2S)-2-(8,8,8-trihydroxyoctyl)cyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound OC(CCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=CC=CC(=O)O)(O)O QNBZSAUWTDCEIM-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- IKDDWMXNNQORQA-UHFFFAOYSA-N [Na].P(O)(O)=O Chemical class [Na].P(O)(O)=O IKDDWMXNNQORQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000091 aluminium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000005586 carbonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- VYTHBLYXRZCZNO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate;pyridine Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1.C1=CC=NC=C1 VYTHBLYXRZCZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000004313 glare Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000130 luteolytic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 150000001457 metallic cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Ι^ΤΙΊ r, KUULUTUSJUI.KAISU
ΉΕΓα rJ ι' > urr.LÄGiflHm&staKRCFT: Md»/ο
Patent neddelat •*•^5 («) ^ T ^ (51) Kv.lk.’/Int.CI.* ©07C 177/00 SUOMI FINLAND (21) Patenttihakemus — PatentansAknlng 1061/73 (22) Hakemlspllvl — AnsAknlngsdag 06.Oi.73 ^ ^ ^ (23) Alkupäivä — Glltighetsdag 06.Oi.7 3 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offentllg 2.1 # 2.0.73
Patentti- ja rekisterihallit.» Nthtiviksip™,kuuLjuikaisun pvm.- o0" *
Patent· och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utUkrlften publleerad JJ-X· 'y (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorltet !3 · Oi . 72
It ali a-Itali en(IT) 23063 A/72 - (71) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Via Carlo Imbonati 2l, 20159 Milano,
Italia-Italien(IT) (72) Carmelo Gandolfi, Milano, Gianfederico Doria, Milano, Pietro Gaio,
Belluno, Italia-Italien(IT) (7l) Munsterhielm, S.A.
(5M Menetelmä terapeuttisesti tehokkaiden 9°<~ ja 9f-hydroksi-prostaanihappo-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av tera-peutiskt effektiva 9^” och 9^-hydroxi-prostansyraderivat Tänä keksintö koskee menetelmää prostaanihappojohdannaisten valmistamiseksi.
Luonnolliset prostaglandiinit ovat C-20-tyydyttämättömiä ei--aromaattisia hydroksyylipitoisia karboksyylirasvahappoja, joissa Cg ja ovat yhdistetyt keskenään muodostaen viisijäsenisen renkaan. Prostaanihapon perushiilirungolla on seuraava rakenne:
toOH
VJ. . CHg 11 13 15 1719^20
Kehossa prostaglandiinit muodostuvat olennaisista C-20-rasva-hapoista mikrosomaalisen entsymaattisen systeemin avulla.
Luonnollisilla Prostaglandiineilla tiedetään olevan erilaisia 56678 fysiologisia omainaisuuksia, t.s. hypertensiivinen, hypotensiivinen ja sileitä lihaksia stimuloiva aktiviteetti. Ne myös estävät ja muuttavat päinvastaiseksi verihiutaleiden takertuvuuden ja yhteenliittymisen, joka on veritukoksen alkuvaihe. Yleisesti sanottuna perustuu prostaglandiinien vaikutus siis siihen, että ne säätävät sileiden lihasten aktiviteettia, verenkiertoa ja eritystä (myös eräiden endokriinisten rauhasten eritystä). Näiden vaikutuksiensa kautta ne pystyvät vaikuttamaan monella eri tavalla ihmisen fysiologiaan: ne voivat erityisesti olla tehokkaita estämään peptisten haavojen muodostumista, ast-maattisia kohtauksia, hypertensiota, nenän tukkeutumista ja lisäksi tehokkaita aborttlaineina, kuukautisia indusoivina aineina sekä aineina hedelmöittyneen munan kiinnittymisen estämiseksi, ja lisäksi on prostaglandiineja käytetty synnytyksissä synnytystyön helpottamiseksi.
Luonnolliset prostaglandiinit muuttuvat kuitenkin kehossa nopeasti farmakologisesti inaktiivisiksi aineenvaihduntatuotteiksi; niiden lyhyt puoliintumisaika (noin 10 minuuttia) estää luonnollisten prostaglandiinien käytön terapeuttisina aineina. Kaikissa luonnossa esiintyvien prostaglandiinien C-15-atomissa olevan allyylisen hydroksi-funktion dehydrogenaatio 15-hydroksi-prostaglandiini-dehydrogenaasin (NAD-riippuvan entsyymin) avulla on ensimmäinen ja tärkeämpi metabo-linen vaihe: A A Λ A Λ
Il *D " B OH ° Tässä ensimmäisessä hajoamisvaiheessa, jossa muodostuu Δ ^^^-15--keto-prostaglandiineja, prostaglandiinit muuttuvat farmakologisesti inaktiivisiksi aineenvaihduntatuotteiksi ^Anggard E., Acta Physiol. Scand., 66, 509 (1966); Kloeze J., Biochim. Biophys. Acta, 187, 285 (1969)1·
Nyt on siis syntetisoitu uusia prostaglandiinityyppiä olevia yhdisteitä, joiden molekyylissä on eräitä muunnoksia edullisen vaikutuksen saamiseksi biologisiin parametreihin ja prostaglandiinityyppisen aktiviteetin säilyttämiseksi.
Keksinnön avulla saadaan erityisesti puhtaita optisesti aktiivisia tai raseemisia prostaanihappojohdannaisia, joilla kaikilla on 3 56678 alhaisempi metabolinen hajoamisnopeus verrattuna luonnollisiin prosta-glandiineihin, jolloin aikaansaadaan tehokas terapeuttinen vaikutus pienemmillä annoksilla.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja prostaanihappojohdannaisia voidaan käyttää samoihin tarkoituksiin kuin edellä mainittuja luonnollisia prostaglandiineja.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden yleinen kaava on R, R2 /
^ Rl-000R
A, m. 16 A ^A-C-CH-(CH0) -CH, H ÖH /\ 2n 3 (!) r5 Rl! ja niiden rasemaatit, jossa kaavassa R on vetyatomi, farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi tai C^^g-alkyyliryhmä tai trikloorietyyliryhmä, R-^ on -C^CHg-, toinen ryhmistä R£ ja R^ on vetyatomi ja toinen hyd- S1 roksiryhmä, A on -CH=C- tai -C=C-, toinen ryhmistä R^ ja on vety-atomi ja toinen hydroksiryhmä, R^ on vetyatomi tai metyyli, n on 3 tai ä-, ja jossa kaavassa 8-asemassa ja 12-asemassa oleviin hiiliato-meihin sitoutuneilla ketjuilla on trans-konfiguraatio. Kaksoissidos 5(6)-asemassa on cis-kaksoissidos. Ryhmässä i1 -CH=C- kaksoisidos on trans-kaksoissidos.
Tämän selityksen kaavoissa katkoviivat tarkoittavat, että subs-tituenteilla on oi,-konfiguraatio, t.s. ne ovat renkaan tai vastaavasti ketjun tason alapuolella, kun taas aaltoviivalla merkitty sidos (*^) tarkoittaa, että ryhmillä voi olla joko r<-konfiguraatio, t.s. ne ovat renkaan tason alapuolella tai niillä on p -konfiguraatio, t.s. ne ovat renkaan tason yläpuolella.
Kuten edellä mainittiin on 8-asemassa ja 12-asemassa oleviin hiiliatomeihin sitoutuneilla ketjuilla oltava trans-konfiguraatio, t.s. molemmilla näillä ketjuilla ei voi samanaikaisesti olla c^-konfiguraa- ^ 56678 tio, eikä molemmilla /3-konfiguraatio, vaan kun toisella on ^-konfiguraatio, on toisella oltava /3-konfiguraatio ja päinvastoin. Kuten kaavasta (I) ilmenee, voi 15-asemassa olevaan hiiliatomiin sitoutuneella hydroksiryhmällä olio joko o(-konfiguraatio 15 15 (-C- ; l^S-olit) tai /’.-konfiguraatio (-,C- ; l^H-olit).
H OH H OH
Kuten edellä mainittiin on keksinnön kohteena menetelmä joko optisesti aktiivisten tai raseemisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat näin ollen joko optisesti aktiivisia yhdisteitä, joiden yleiset kaavat ovat r2 R2 R, X V'3
< X R, -COOR \ R·, -COOR
V_( ^6 1 V-< > 1 h/ 0H ' H /qh U-C-CH-(CH2)n-CH3
R5 ^ r5 K
ja niiden rasemaatteja.
Esimerkkejä erityisistä keksinnön kaavan (I) mukaisista edullisista yhdisteistä ovat seuraavat; 5c,13t-l1+-kloori-9 o>(,ll o(,l5S-trihydroksi-prostadieenihappo$ 5c, 13^1*+-kloori-9o( ,11<^( ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prostadieeni-happo; 5c,13t-ll+-kloori-9/3 , llK ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prostadieeni-happo; 5c-9^ ,llo( ,15S-trihydroksi-prosten-13~yynihappo; 5c-l6-metyyli-9 ^110( ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo; 5c-9°<, 11 , 15S-trihydroksi-20 iö-homo-prosten-13-yynihappo; 5c-9°<. ,11°^ ,l5R-trihydroksi-prosten-13-yynihappo; 5c,9X,llc^,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo; 5c-l6-metyyli-9X ,llX ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13--yynihappoj 5c-9 <^,11 ,l5S-trihydroksi-20to -homo-8,12-di-iso-prosten-13--yynihappo; 5c-9^3,llX,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yynihapp05 (.0 -homo-yhdisteet ovat sellaisia, joissa n on b.
Yleisen kaavan (I) raukaiset yhdisteet voidaan valmistaa mene telmässä, jossa optisesti aktiivinen tai raseeminen yhdiste, jonka yleinen kaava (II) on $667«
Λ yOH
n ö ?6 (II) NA-0-CH-(CH2)n-CH3 R'j jossa R^, n ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, toinen ryhmistä R'^ " ja R'^ on hydroksi- tai jokin tunnettu suojaryhmä, joka on sitoutunut ketjuun eetteri sen happiatomin välityksellä, ja toinen on vetyatomi, Y on hydroksi- tai tunnettu suojaryhmä, joka on sitoutunut renkaaseen eetterisen happiatomin välityksellä, ja jossa laktolirenkaalla on trans-konfiguraatio hydroksi-alifaattiseen sivuketjuun nähden, saatetaan reagoimaan ryhmän -CH2CH2-RpCOOR sisältävän Wittig-reagenssin kanssa, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on vetyatomi tai Ci ^g-alkyyliryhmä, yhdisteen muodostamiseksi, jonka yleinen kaava (III) on R2 R3
-—'"'Νΐη -C00R
Λλ i6 cun H Y A-C-CH-(CH2)n-CH3 r'5‘h\ jossa R, R-p Y, A, R'^, R^, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa toinen ryhmistä R2 ja R^ on hydroksiryhmä ja toinen on vety-atomi, minkä jälkeen kaavan (III) mukainen yhdiste de-eetteröidään 11- ja/tai 15-asemassa, jossa kaavassa Y on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja/tai toinen ryhmistä R'^ ja R'^ on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen on vetyatomi. ^
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa A on -C=C-, voidaan muuttaa kaavan (III) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A on -C=C-, Muuttaminen voidaan suorittaa käyttämällä esimerkiksi tert.-BuOK:n ylimäärää S6676 (esim. 2,1 - 3 moolia) sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi dimetyylisulfoksidissa. Yhdisteet, joissa R on vetyatomi, voidaan esteröidä tai saattaa reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksen kanssa, orgaanisessa kemiassa yleisesti käytettyjen menetelmien mukaan, yhdisteiden muodostamiseksi, joissa R on vastaavasti ^g--alkyyliryhmä, farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi tai trikloori-etyyliryhmä.
Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä kationeista ovat joko metalliset kationit, kuten natrium, kalium, kalsium, aluminium ja vastaavat, tai orgaaniset amiinikationit, kuten esim. trialkyyli-amiinit.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa toinen ryhmistä R^ ja R^ on vetyatomi ja toinen hydroksiryhmä, ja joissa R on C1_1g-alkyyli-ryhmä, voidaan hydrolysoida kaavan (I) mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on vety-atomi. Reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa kemiassa yleisesti käytettyjen ja asiantuntijoille itsestään selvien menetelmien mukaan.
Yhdisteessä (III), joka voi olla joko optisesti aktiivinen tai raseeminen yhdiste, 8-asemassa ja 12-asemassa oleviin hiiliatomeihin sitoutuneilla ketjuilla on aina trans-konfiguraatio.
Kuten edellä mainittiin voidaan kaavan (II) mukaisena lähtöaineena käyttää joko optisesti aktiivista tai raseemista laktolia.
Kaavan (II) mukaisessa laktolissa laktolirenkaan kahdella aaltoviivalla (\) merkityllä sidoksella on cis-konfiguraatio t.s. ne ovat molemmat samanaikaisesti syklopentaanirenkaan tason alapuolella tai molemmat syklopentaanirenkaan tason yläpuolella, kun taas kuten edellä mainittiin sivuketjulla on trans-konfiguraatio laktolirenkaa-seen nähden t.s. se on syklopentaanirenkaan tason alapuolella kun lak-tolirengas on syklopentaanirenkaan tason yläpuolella ja päinvastoin. Laktoli-hydroksiryhmällä voi olla joko K-konfiguraatio t.s. se on laktorenkaan tason alapuolella tai silla voi olla -konfiguraatio t.s. se on laktolirenkaan tason yläpuolella.
Lähtöaine voi näin ollen olla joko yhdiste, jonka kaava on
?Y 0H
<ζΥ' ?6 (IIa) H A-C-CH-(CH0) -CH, n y / \ ^ n 3 R'5 7 56676 tai yhdiste, jonka kaava on
OH
V-< r (iib) H\ 'A-C-CH-(CH2)n-CH3 tai niiden rasemaatti.
Kun lähtöaineena käytetään kaavan (Ha) raukaista yhdistettä saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa R2 on vetyatomi ja on hydroksiryhmä. Kun lähtö-aineena käytetään kaavan (Hb) mukaista yhdis-" tettä saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa R2 on hydroksiryh mä ja R^ on vetyatomi.
Tunnettujen suojaryhmien (t.s. eetteriryhmien) tulisi olla muutettavissa hydroksiryhmiksi lievissä reaktio-olosuhteissa, esim. hap-pamella hydrolyysillä. Esimerkkejä ovat asetaali-eetterit, enolieet-terit ja silyylieetterit. Parhaimmat ryhmät ovat (CH ) S1°- , [}(0Alk. o°-, —/ 0- OAlk jossa W on -0- ja -CH2-, ja Alk on alempi alkyyliryhmä. Wittig-reak-tio suoritetaan edullisesti käyttämällä vähintään yhtä moolia, mieluimmin 2-10 moolia, Wittig-reagenssia moolia kohti laktolia.
Reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi dietyylieetterissä, heksaanissa, dimetyylisulfoksidissa, tetra-hydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa, heksametyylifosforiamidissa, emäksen, mieluimmin natriumhydridin ja kalium-tert.-butoksidin läsnäollessa 0°C:sen ja reaktioseoksen palautuslämpötilan välisessä lämpötilassa, mieluimmin huoneen lämpötilassa tai alle sen. Reaktioaika voi olla muutama minuutti - useita päiviä riippuen lämpötilasta ja reaktio-seoksen konsentraatiosta ja spesifisesti käytetystä Wittig-reagenssista.
Sanonta "Wittig-reagenssi" käsittää yhdisteitä, joiden yleinen kaava on
0 O
(aryyli)^ - P - CH2 - CH2 - \ ~ C00R Hai 8 5667« jossa Hal on bromi tai kloori ja R ja R-^ tarkoittavat samaa kuin edellä. Siihen kuuluu myös muita fosforijohdannaisia, esim. dietyylijohdannaisia. Tripett on julkaisussa Quart. Rev. 1963 XVII, no k, ^06 selittänyt yksityiskohtaisesti näiden reagenssien valmistuksen.
Riippuen käytetyistä reaktio-olosuhteista on mahdollista, lähtemällä yleisen kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä, jossa A on ? -C=C- , saada joko kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa A on -C=C-,
Cl tai kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa A on -C=C-.
f1
Kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa A on -C=C- , voidaan itse asiassa saada ainoana tuotteena käyttämällä esimerkiksi 1,5 - 2,5 moolia Wittig-reagenssia moolia kohti yhdistettä (II) ja käyttämällä 10 -- noin 30 minuutin reaktioaikoja.
Kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa A on -C=C-, voidaan puolestaan saada ainoana tuotteena käyttämällä esimerkiksi 1,5 - 2,5 moolia Wittig-reagenssia moolia kohti yhdistettä (II) ja käyttämällä noin 2 - noin 10 tunnin reaktioaikoja. Vastaavasti voidaan valmistaa kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa A on -CeC-, käyttämällä noin 30 minuutin reaktioaikoja ja vähintään 5 moolia Wittig-reagenssia moolia kohti yhdistettä (II).
Cl • 1
Kaavan (II) mukaisessa lähtöaineessa A on mieluimmin -C=C-.
Yhdisteen (III) de-eetteröinti suoritetaan lievissä happohydro-lyysiolosuhteissa, esimerkiksi mono- tai polykarboksihapoilla esim. muurahais-, etikka-, oksaali-, sitruuna- ja viinihapolla, ja liuotti-messa, esim. vedessä, asetonissa, tetrahydrofuraanissa, dimetoksietaa-nissa ja alemmissa alifaattisissa alkoholeissa. Käytetään mieluimmin 0,IN - 0,25N polykarboksyylihappoa (esim. oksaali- tai sitruunahappoa) sopivan, alhaalla kiehuvan liuottimen kanssa, joka sekoittuu veteen ja joka helposti voidaan poistaa tyhjössä reaktion päätyttyä.
9c^-hydroksi- ja 9^/3-hydroksi-ll-eettereiden erottaminen toi- 9 56678 sistaan ja/tai vapaista 11,15-dioleista voidaan suorittaa käyttämällä esimerkiksi kromatograafisia menetelmiä, mieluimmin pylväskromatogra-foimalla.
Jälkeenpäin seuraava de-eetteröinti voidaan suorittaa kuten edellä selitettiin lievissä happohydrolyysi-olosuhteissa, esimerkiksi oksaalihapolla asetonissa.
Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan puolestaan valmistaa monivaihemenetelmässä käyttämällä lähtöaineena optisesti aktiivista tai raseemista laktonia, jonka yleinen kaavan (IV) on 0-.^0 «6 V-v^ A (iv) A' 0 (CH2)n-CH3 jossa ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y' on hydroksiryhmä tai alifaattinen, aromaattinen tai sykloalifaattinen asyylioksiryhmä tai tunnettu suojaryhmä, joka on sitoutunut syklopentaanirenkaaseen eetterisen happiatomin välityksellä, ja jossa laktonirenkaalla on trans-konfiguraatio keto-alifaattiseen sivuketjuun nähden.
Lähtöaineena käytetty laktoni voi näin ollen olla joko yhdiste, jonka kaava (IVa) on ,o-f°
Av--1 *6 (CVn-OTj (IVa) y* 0 tai yhdiste, jonka kaava (IVb) on
Af0 yy r6 Y_/ i (ivb) H ' (CH2) -CH, Y' 0 ^ n ö tai niiden rasemaatti.
10 S6676
Kaavan (IVa) mukainen yhdiste voidaan valmistaa oleellisesti E.J. Corey et ai.'in julkaisussa Annals of N.Y. Ac. of Sciences, l80.
2k (1971) selittämällä tavalla. Kaavan (IVb) mukainen yhdiste voidaan valmistaa oleellisesti BE-patentissamme No 792 803 selitetyllä menetelmällä.
Rasemaatit voidaan valmistaa pääasiassa samojen menetelmien mukaan.
Monivaiheinen menetelmä yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi käsittää seuraavat vaiheet: 1) Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktio halogenoimisaineen kanssa yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava (V) on 0-^0
/ J
/V^ci r6 (CH ) -CH (V) Y' O ^ n j jo-ssa Y', ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. Sopiva halogenoimis-aine on esimerkiksi sulfonyylikloridi, mieluimmin SOgClgj reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, joka mieluimmin on pyridiini, asetoni, etikkahappo, tolueeni, dietyylieetteri, bentseeni, vesi tai näiden seokset; 2) Kaavan (V) mukaisen yhdisteen 15-oksoryhmän (prostaglandii-ninumerointi) pelkistys 15S- ja l5R-olien seoksen muodostamiseksi, joiden olien kaavat ovat /"f°
Cp} 36 Cff- ,R6 / \ - (CH,) -CH, (CH,) -CH, Y' OH' H 2 n 3 γ. 0HX Ή 2 n 3 (Via) (l5S-oli) (VIb) (l5R-oli) joissa Y', R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen 15S--oli erotetaan l5R-olista ja erotetut yhdisteet sitten haluttaessa de-hydrohalogenoidaan yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava (Vila) on SS678 11
j—/P
/Ϋ r6 γΑ ι6 K C=C-p-CH-(OH2)n-CH3 Y' 0¾ H (Vila) (15S-011) tai yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava (Vllb) on
Oi-0 W "6 H Y=C-C-CH-(CH,) -OH, Y' /\ 2 n 3 (Vllb) (l5R-oli)
OH H
joissa kaavoissa Y', R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä $ haluttaessa voidaan pelkistys suorittaa dehydrohalogenoinnin jälkeen. 15-okso-ryhmän pelkistys voidaan sopivasti suorittaa orgaanisessa liuottimes-sa, kuten asetonissa, dietyylieetterissä, dimetoksietaanissa, dioksaa-nissa, tai bentseenissä tai näiden seoksissa käyttämällä natriumboori-hydridiä, litiumboorihydridiä tai sinkkiboorihydridiä. l5S-olin erottaminen l^R-olista voidaan suorittaa kromatografoimalla, mieluimmin pylväskromatografoimalla tai fraktioivasti kiteyttämällä. Dehydrohalo-genointi voidaan suorittaa liuottimessa, joka mieluimmin on dimetyyli-sulfoksidi, dimetyyliforraamidi, bentseeni, heksametyylifosforitri-amidi tai näiden seoksia käyttämällä mukana emästä, joka on esimerkiksi 1,5-diatsa-bisyklo-^+,3,o]-non-5-eeni, tai alkalihydridi, -karbonaatti tai -alkoksidi.
3) Yhdisteiden, joiden kaava (VIII) on h/Y/A-C-CH-CCHj^-CHj (VIII) r5 ri+ jossa Y', A, ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja toinen ryhmistä ja R^ on vetyatomi ja toinen hydroksiryhmä, muuttaminen yhdisteiksi, joiden kaava (IX) on 56678 12 H 'r, A-0-CH-(CH2)n-0H3 CIX) Λ \ .
R 5R\ jossa R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y" on tunnettu suoja-ryhmä, joka on sitoutunut syklopentaanirenkaaseen eetteri sen happiatomin välityksellä, ja toinen ryhmistä ja R'^ on tunnettu suoja-ryhmä, joka on sitoutunut ketjuun eetteri sen happiatomin välityksellä ja toinen on vetyatomi. Kun yleisen kaavan (VIII) mukaisissa yhdisteissä Y' on alifaattinen, aromaattinen tai sykloalifaattinen asyyli-oksiryhmä edeltää yhdisteiden (VIII) eetteröintiä yhdisteiksi (IX) saippuointi, esimerkiksi käsittelemällä lievästi alkaleilla kaavan (VIII) mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa Y' on hydroksi-ryhmä.
Eetteröinti suoritetaan mieluimmin kaavan o
\-W
mukaisella vinyylieetterillä, jossa kaavassa W on -0- tai käyt tämällä mukana katalyyttisiä määriä esimerkiksi fosforioksikloridia, p-tolueenisulfonihappoa tai bentseenisulfonihappoa tai silyylieette-rilla, esimerkiksi reaktiolla trisubstituoidun kloorisilaanin kanssa muodostuneen halogeenivedyn akseptorina toimivan emäksen (esimerkiksi trialkyyliamiinin) läsnäollessa, tai enolieetterillä esimerkiksi reaktiolla syklopentanoni- tai sykloheksanoni-diasetaalin kanssa happoka-talysaattorin läsnäollessa palautuslämpötilassa inertissä liuottimessa ja tislaamalla pois muodostunut alkoholi seka-asetaalien tai enoli--eettereiden saamiseksi aina riippuen käytetystä katalysaattorimää-rästä tai kuumennusajasta.
M-) Yleisen kaavan (IX) mukaisen yhdisteen pelkistys yleisen kaavan (X) mukaisten laktolijohdannaisten muodostamiseksi
°H
A7 i6 H ϊ„ A^-CH-<CH2)n-CH3 <« R'j n\ $6678 13 jossa A, Y", n, R^, R'^ ja R'^ tarkoittavat samaa kuin edellä. Pelkistys voidaan suorittaa käsittelemällä di-isobutyylialumlniumhydridillä tai natrium-bis-(2-metoksietoksi)-aluminiumhydrIdillä inertissä liuot-timessa, esimerkiksi tolueenissa, n-heptaanissa, n-heksaanissa tai bentseenissä tai näiden seoksissa, alle -30°C;sen lämpötilassa.
5) Yleisen kaavan (X) mukaisen yhdisteen mahdollinen de-eette-röinti yhdisteen muodostamiseksi, jossa on vapaita 11- ja 15-hydroksi-ryhmiä; de-eetteröinti voidaan suorittaa lievällä happohydrolyysillä veden kanssa sekoittuvassa liuottimessa, mono- tai polykarboksyyliha-pon liuoksella.
Kaikissa edellä kohdissa 1) - 5) mainituissa yhdisteissä, jotka voivat olla joko optisesti aktiivisia tai raseemisia yhdisteitä, lak-tolirenkaalla tai vastaavasti laktonirenkaalla, on trans-konfiguraa-^ tio sivuketjuun nähden.
Kuten edellä mainittiin voidaan kaavan (I) mukaisia prostaani-happojohdannaisia käyttää samoihin tarkoituksiin kuin luonnollisia prostaglandiineja, joihin verrattuna niillä kuitenkin on se etu, että niillä on hitaampi metabolinen hajoamisnopeus ja lisäksi selektiivi-sempi terapeuttinen vaikutus.
Farmakologiset kokeet ovat osoittaneet, että esimerkiksi 5c--9 c<,11 o( ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihapolla on erinomainen spas-mogeeninen aktiviteetti "in vitro" rotan kohdussa.
Lisäksi on esimerkiksi yhdisteillä 5c-9^,11 °( ,l5R-trihydroksi--prosten-13-yynihapolla, 5c-13t-l^-kloori-9 ^,11<^ ,l5S-trihydroksl--prostadieenihapolla ja 5c-13t-l1+-kloori-9 <^,11^ ,l5R-trihydroksi--prostadieenihapolla erinomainen haavojen muodotumista ehkäisevä aktiviteetti, kuten voidaan osoittaa rotilla suoritetuissa "in vivo" kokeissa .
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan annostaa oraali-^ sesti, parenteraalisesti tai suoneen käyttämällä rektaalisuppositorioi- ta tai inhaloimalla. Niitä voidaan antaa esimerkiksi annostamalla suoneen steriilistä isotonista suolaliuosta nopeudella 0,01 - 10, mieluimmin 0,05 - 1 /Ug imettäväisen kehonpainon kg kohti minuutissa.
Koostumukset voidaan valmistaa tavanomaisia menetelmiä käyttäen ja ne voivat olla esimerkiksi tablettien, kapseleiden, pillereiden, suppositorioiden tai puikkojen muodossa tai nestemäisessä muodossa esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina.
Esimerkkejä aineista, jotka voivat toimia kantaja- tai laimennus-aineina ovat vesi, liivate, laktoosi, tärkkelykset, magnesiumstearaat-ti, talkki, kasvisöljyt, bentsyylialkoholi ja kolesteroli.
5667· l'+
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä, joissa lyhenteet "THP", "DIOX", "DMSOr ja "DI3A" tarkoittavat tetrahydropyra-nyyliä, dioksanyyliä, dimetyylisulfoksidia ja vastaavasti di-isobutyy-lialuminiumhydridiä.
Vertailukoeselos tus: Tämän keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste 13,1^-dehydro--PGF2o^ verrattaessa PGF^-sarjan yhdisteisiin osoittautui hyväksi koiidunlihaksia stimuloivaksi aineeksi . Testattaessa estrogenoitua rotan uterusta in vitro, saatiin seuraavat suhteelliset potenssiarvot: PGF2r>, 100 i3,ilf-dehydr°-pGF2Cx 109 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat myös erin- _ omaisia luteolyyttlsia aineita. Tämä aktiviteetti testattiin seuraavasti :
Naarasrotille, joiden raskaus oli varmistettu (tutkimalla munatorvet ja laskemalla kiinikkeiden lukumäärä) annettiin testattavaa yhdistettä raskauden 10. päivänä subkutaanisesti yhtenä ainoana annoksena 2000 )f/kg - myöhemmin, 20. päivänä laskettiin eloonjääneet sikiöt ja uudelleenabsorboituneet kiinikkeet. Vaikka PGF2r^ :n annostaminen epäonnistui kaikissa tapauksissa (100 % raskauksia), keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet osoittivat omaavansa huomattavan aktiviteetin, kuten käy ilmi arvoista, jotka on esitetty seuraavassa taulukossa:
Taulukko Käytettyjen eläinten lu- Raskaana Ei raskaana kumäärä PGF2c^ IfO IfO 0 13,llf-dehydro-PGF2c^ 16 9 7 20- (o-homo-l^jl’n—dehydro- -pgf2o< 16 0 16 15 56678
Esimerkki 1 A^) Vastasublimoitua kalium-tert.-butoksidia (l,1* g) kuivassa (tislaamalla kaisiumhydridistä, H20 0,02$) DMS0:ssa (20 ml) lisä tään typpiatmosfäärissä 13t-lif-kloori-9 cs<,llo< ,l5S-trioli-pentanor--prost-13-en-6-aali-X-laktoli-llo< ?i5S-bis-eetterin (1,18 g) ja tri-fenyyli-(^-karboksibutyyli)-fosfoniumbromidin (2,8 g) hämmennettyyn liuokseen kuivassa DMS0:ssa (20 ml) ja jäähdytetään jä^-vesihauteella niin, ettei reaktioseoksen lämpötila nouse yli 20°C:sen. Tummanpunaista liuosta hämmennetään edelleen 30 minuuttia huoneen lämpötilassa laimennettuna jäävedellä (70 ml).
Vesipitoinen faasi uutetaan toistuvasti eetterillä kunnes kaikki trifenyylifosfoksidi on poistettu, ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset uutetaan uudestaan 5 $:sella natriumbikarbonaatilla. Yhdistettyjen vesipitoisten faasien pH säädetään arvoon b-,5 - 7 rikkihapolla, minkä jälkeen uutetaan eetteri-pentaanilla (1:1). Orgaaniset kerrokset yhdistetään, pestään kyllästetyllä ammoniumsulfaattiliuoksella, kuivataan (NagSO^) ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 5c-13t--l^-kloori-9 ©^,11®< ,l5S-trihydroksi-prosta-5,13-dieeni-l-happo--11 ,l5S-bis-THP-eetteriä (1,^1 g),\p<lD = Jfl,7° (CHCl^) eli l*f--kloori-PGF^ -11 o< ,l5S-bis-THP-eetteriä.
A2) 80 $:sen natriumhydridin (0,78 g) kuivadimetyylisulfoksidi-suspensiota (23 ml) kuumennetaan samalla hämmentäen 60°C:sessa, kunnes vedyn muodostuminen on lakannut (3 tuntia).
5-10°C:seen jäähdytettyä ja hämmennettyä metyyli-sulfinyyli--karbanidiseosta käsitellään trifenyyli-(^-karboksibutyyli)-fosfonium-- bromidilla (5,78 g) kuivassa DMS0:ssa (23 ml); tummanoranssinpunaista ylidi-liuosta käsitellään sitten 13t-llf-kloori-90<,ll0(,l5S-trihyd-roksi-pentanor-prost-13~en-6-aali- ^-laktoli-ll,l5-bis-THP-eetterin ^ (1,35 g) liuoksella kuivassa DMSOjssa (10 ml). Seosta hämmennetään sitten edelleen ^5 minuuttia ja laimennetaan jää-vedellä (50 ml) ja uutetaan toistuvasti eetterillä, kunnes kaikki trifenyylifosfoksidi on poistettu, ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset uutetaan uudestaan 5 $: sella natriumbikarbonaatilla. Yhdistettyjen vesipitoisten faasien pH säädetään arvoon *f,5 - *+,7 *+N rikkihapolla, minkä jälkeen uutetaan eetteri-pentaanilla (1:1).
Orgaaniset kerrokset yhdistetään, pestään kyllästetyllä (NH^^-SO^-liuoksella, kuivataan (Na^O^) ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 5c,13t-lLf-kloori-9 ,11°( ,l5S-trihydroksi-prosta-5,13-dieeni--1-happo-ll,l5S-bis-THP-eetterin eli l1+-kloori-PGF2c^-ll,l5-bis- 16 SS676 -THP-eetterin sekä 5c-9°^,ll©( ,l5S-trihydroksi-prost-5-en-13-yyni-l--happo-ll,l5-bis-THP-eetterin eli 13,ll+-dehydro-PGF20(-ll,l5-bis-THP--eetterin seos (80:20).
Tämä seos absorboidaan happopestyyn piigeelipylvääseen (l80 g) ja eluoidaan sykloheksaani-etyyliasetaatilla, jolloin saadaan seuraa-vassa järjestyksessä: 13,l^-dehydro-PGF2o<>-bis-THP-eetteriä (0,21 g), \j=3 D = -18° (CHCl^) ja li+-kloori-PGF2e< -bis-THP-eetteriä (0,98 g),
Hd = -*+1,7° (CHC13).
Edellä esitettyjen reaktioiden lähtöaineet 13t-l'+-kloori--9 ,11^ ,l5S-trioli (tai trihydroksi )-pentanor-prost-13-en-6-aali- -Y-laktoli-11,15-bis-THP-eetterit valmistettiin seuraavasti: a^) Huoneen lämpötilassa käsiteltiin liuosta, jossa on 0,002 moolia 5-hydroksimetyyli-2 ^^©(-dihydroksi-syklopentaani-l^-etik- ~-kahappo-Y-laktonin *+-esteriä (asetaattia, propionaattia, p-fenyyli-bentsoaattia) sekä ^-asetaalieetteriä |t_etrahydropyranyylieetteriä (THP-eetteriä), dioksanyylieetteriä (DIOX-eetteriä)] , joko optisesti aktiivisessa tai raseemisessa muodossa, 25 $:sessa dimetyylisulfoksidissa (DMSO) bentseenissä (100 ml) ^esimerkiksi dl-5^/3-hydroksimetyy-11-20(,1+0( -dihydroksi-syklopentaani-lo^-etikkahappo-Y-laktoni-M— -propionaatin (U-,56 g) liuosta] , disykloheksyylikarbodi-imidillä (12,5 g) ja pyridiini-trifluoriasetaatilla (19,25 ml) 25 #:sessa DMS0:ssa bentseenissä ^saatu pyridiinistä (2 ml) ja trifluorietikka-haposta (1 ml) 25 ml:ssa 25 %:sta DMS0:ta bentseenissä].
Seosta hämmennetään tuntia huoneen lämpötilassa ja käsitellään sitten oksaalihapolla (5,*+6 g) metanolissa (30 ml) karbodi-imidi-ylimäärän hävittämiseksi. Hämmennetään edelleen *+5 minuuttia, minkä jälkeen seos laimennetaan vedellä (100 ml) ja bentseenillä (150 ml).
Sakka suodatetaan pois ja orgaaninen kerros erotetaan, pestään 5%:sella natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä ammoniumsulfaattiliuoksella neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan 20 ml:aan 5/3-formyyli-2 - -dioli-syklopentaani-le>(-etikkahappo- Y-laktonin ^-esterin (asetaatin, propionaatin, p-fenyylibentsoaatin, formiaatin) tai V-asetaalieette-rin (THP-eetterin, DIOX-eetterin) liuoksen (noin 0,02 moolia) muodostamiseksi, joko optisesti aktiivisessa tai raseemisessa muodossa ^saadaan esimerkiksi liuos, jossa on noin 0,02 moolia dl-5^/3-formyyli--2 °(j^^-dihydroksi-syklopentaani-lcK -etikkahappo-Y -laktoni-1!—propio-naattia] .
a2) Hämmennettyä liuosta, jossa on kuivaa pyridiiniä (3,6 ml) kuivassa metyleenikloridissa (90 ml) ja joka on jäähdytetty 5°C:seen, 17 5667 β käsitellään kromianhydridillä (3,6 g); hämmentämistä jatketaan 15 minuuttia l8-20°C:sessa tummanpunaisen liuoksen muodostamiseksi.
Siihen lisätään liuos, jossa on 0,06 moolia 5/3-hydroksi-metyyli-2o( ^-dihydroksi-syklopentaani-lc^-etikkahappo-Y -laktonin ^-esteriä (asetaattia, propionaattia, p-fenyylibentsoaattia, formi-aattia) tai ^--asetaalieetteriä (THP-eetteriä, DIOX-eetteriä), joko optisesti aktiivisessa tai raseemisessa muodossa ^esim. liuos, jossa on 2,11 g 5//6-hydroksimetyyli-2°^,lfo(-dihydroksi-syklopentaani-lo<--etikkahappo- Y-laktoni-^-p-fenyylibentsoaattia, sul.p. 129,5-131°C, , HL = -87,5¾ , kuivassa metyleenikloridissa yhtenä annoksena, minkä jälkeen hämmennetään voimakkaasti 15 minuuttia. Orgaaninen kerros de-kantoidaan ja epäorgaaniset ainekset pestään metyleenikloridilla ja yhdistetään ensimmäiseksi saadun orgaanisen kerroksen kanssa.
ν' _
Kun liuotin on haihdutettu 5-8 ml:aan tyhjössä jäännös laimennetaan bentseenillä (U-0-50 ml), käsitellään väriä poistavalla hiilellä (1,5 g), suodatetaan, jolloin haihduttamisen jälkeen 20 ml jaan tyhjössä saadaan bentseeniliuos, jossa on noin 0,06 moolia 5/3-for-myyli-2o( ,^·ο( -dihydroksi-syklopentaani-loi.-etikkahappo- Y-laktonin ^-esteriä (asetaattia, propionaattia, p-fenyylibentsoaattia, formi-aattia) tai ^--asetaalieetteriä (THP-eetteriä, DIOX-eetteriä), joko optisesti aktiivisessa tai raseemisessa muodossa ^esim. 5/3-formyyli--2 o( ? lf o(-dihydroksi-syklopentaani-lo( -etikkahappo-'jf -laktoni-M—p-fe-nyylibentsoaattiaj.
Vaihtoehtoisesti voidaan bentseeniliuos haihduttaa kuiviin tyhjössä, jolloin raaka 5/3-formyylijohdannainen sen jälkeen liuotetaan dimetoksietaaniin (20 ml).
a^) Käyttämällä jotakin kohdassa a^) ja selitettyä menetelmää 5/3 -hydroksimetyyli-2 oi , -dihydroksi-syklopentaani-1 -etikkahappo- Y-laktonin L-esteri tai *+-asetaalieetteri (dl- tai optisesti aktiiviset yhdisteet) hapetetaan seuraavien 5/3-formyylijohdannaisten muodostamiseksi (dl- tai optisesti aktiiviset yhdisteet): 5/3-formyyli-2 o( ^oi-dihydroksi-syklopentaani-lot-etikkahappo- V--laktoni-L-formiaatti, öljy; 5/i-formyyli-2 oi.,k c<-dihydroksi-syklopentaani-lck -etikkahappo-V --laktoni-^-asetaatti, öljy; 5/3-formyyli-2 ^-dihydroksi-syklopentaani-l^-etikkahappo-^ --laktoni-V-propionaatti, öljy; 5/$-formyyli-2 oi. s(-dihydroksi-syklopentaani-lo< -etikkahappo-^ --laktoni-^-p-fenyylibentsoaatti, öljy; 5667( 18 5/3-formyyli-2 -dihydroksi-syklopentaani-1 o^-etikkahappo-Y - -laktoni-^-DIOX-eetteri, öljy; 5/3-formyyli-2 oijl+^-dihydroksi-syklopentaani-loi-etikkahappo-Y--laktoni-^-THP-eetteri, öljy.
b-^) Hämmennettyä suspensiota, jossa on 80 $:sta natriumhydrldin (NaH) mineraaliöljydispersiota (0,58 g) kuivassa bentseenissä (70 ml), käsitellään hitaasti dimetyyli-(2-oksoheptyyli)-fosfonaatilla (!+,5 ml) absoluuttisessa bentseenissä (15 ml).
Kun vedyn muodostuminen on lakannut (1 tunti), lisätään fosfo-naatin natriumsuolan bentseenisuspensioon samalla voimakkaasti hämmentäen liuos, jossa on 0,02 moolia edellä selitettyä (vrt. kohtia a-^), a2) ja a^)) 5/3-formyyli-2 °(-dihydroksi-syklopentaani-lo(-etikka- happo-Y-laktonin ^-esteriä tai ^-asetaalieetteriä jesim. if-propio-naattiaj bentseenissä. 20 minuutin kuluttua lisätään 10 $;sta natrium-divetyfosfaattiliuosta, orgaaninen kerros erotetaan ja pestään kahdesti 10 %xsella natriumdivetyfosfaatilla. Kumpikin vesipitoinen pesu-liuos uutetaan uudestaan bentseenillä ja yhdistetään ensin saadun kerroksen kanssa. Orgaaninen faasi pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin 5/3-(3-okso-okt-l"-trans-en-l"-yyli)-2 c< ,lfo< -dihydroksi-syklopentaani-lc<-etikkahappo- )(-laktonin ^+-esterin (formiaatin, asetaatin, propionaatin, p-fenyylibentsoaatin) tai *f--asetaalieetterin (DIOX-eetterin tai THP-eetterin) saamiseksi, saadaan esimerkiksi 5,15 g vastaavaa dl-^-propionaattijohdannaista, ^ mlks 226 Ψ 9 800· b2) Hämmennettyä suspensiota, jossa on 80 #:sta NaH:n mineraaliöljydispersiota (198 mg) kuivassa dimetoksietaanissa (30 ml), käsitellään hitaasti dimetyyli-(2-okso-oktyyli)-fosfonaatilla (1,32 ml) kuivassa dimetoksietaanissa fosfonaatin natriumsuolan hienojakoisen suspension saamiseksi (1 tunti).
Sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 0,006 moolia 5/3-formyyli--2 °(,^f «^-dihydroksi-syklopentaani-1 o(-etikkahappo-Y -laktonin ^-esteriä (esim. *+-p-fenyylibentsoaattia) dimetoksietaanissa.
Yhden tunnin kuluttua reaktioseos laimennetaan bentseenillä (2 til.), orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä natriumdivetyfos-faattiliuoksella ja kyllästetyllä ammoniumsulfaattiliuoksella neutraaliksi, ja kuivataan natriumsulfaatilla.
Poistamalla orgaaniset liuottimet tyhjössä saadaan l"-trans--5^3 - (l"-non-l"-en-3"-oni )-2 °(,M -dihydroksi-syklopentaani-1 o(-etik- 19 S6678 kahappo-Y-laktonin esteriä tai *f-asetaalieetteriä (esim. ^-p-fenyy-libentsoaattia), sul.p. 60-6l°C.
Lähtemällä 5/3 -formyyli-2 -dioli-syklopentaani-1 -etikka- happo-'li-laktonin ^-estereistä (asetaatista, propionaatista, p-fenyy-libentsoaatista) käyttäen edellä selitettyä menetelmää valmistettiin 5/3-( 3"-okso-non-1"-trans-en-1"-yyli )-2^,½°^ -dihydroksi-syklopentaani--lo( -etikkahappo- Y-laktonin vastaavia ^--estereitä (asetaattia, pro-pionaattia, p-fenyylibentsoaattia) (optisesti aktiivinen tai rasee-minen). Asetaatti- ja propionaattiesterit ovat öljyjä, = 225 np, ί = 9 900, b^) Antamalla 5/3-formyyli-2 σt^,l^-c>^-dihydroksi-syklopentaani--lo( -etikkahappo- 'li-laktonin esterin (asetaatin, propionaatin, p- -fenyylibentsoaatin) reagoida bentseenissä (kohta b^) tai dimetoksi-etaanissa (kohta b2) (3-metyyli-2-oksoheptyyli)-dimetoksifosfonaatin natriumsuolan kanssa, valmistettiin 5/3-(^"-metyyli-3"-okso-okt-l"--trans-en-l"-yyli )-2 o( ^o^-dihydroksi-syklopentaani-l^-etikkahappo- - Y-laktonin vastaavaa esteriä, optisesti aktiivisena tai raseemisena yhdisteenä, ^-p-fenyylibentsoaatti sul.p. 105°C.
c^) Sulfuryylikloridia (13,5 nil) lisätään tipoittain samalla hämmentäen liuokseen, jossa on dl-5/3-(3"-okso-okt-l"-trans-en-l"--yyli )-2 <=( ^«(-dihydroksi-syklopentaani-l^ -etikkahappo- V-laktoni--^-p-fenyylibentsoaattia (sul.p. 120-122°; ^,8 g) kuivassa pyridii-nissä (95 ml), joka on jäähdytetty 0-5°C:seen, minkä jälkeen hämmentämistä jatketaan 16 tuntia 0-2°C:sessa.
Reaktioseos kaadetaan sitten kylmään 2N H^O^rään (500 ml) ja uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla (300 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään U-N H2S0|+:llä, vedellä 5 $:sella NaHCO^jlla ja uudestaan vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja " haihdutetaan kuiviin tyhjössä.
Sen jälkeen raaka jäännös (*+,6 g) puhdistetaan suodattamalla lyhyen piigeelipylvään läpi (^-0 g); eluoimalla metyleenikloridilla ; saadaan puhdasta dl-5/3-(2"-kloori-3"-okso-3"-okt-l"-trans-en-l"--yyli)-2o( ,½ ^-dihydroksi-syklopentaani-l^-etikkahappo- Y-laktoni--^--p-fenyylibentsoaattia (sul.p. 1^·9-150°0; 3,2 g) eli dl-13t-llf--kloori-pentanor-9 11-dihydroksi-prost-13-eeni-l5-okso-6-happo- - Y-laktoni-llo( -p-fenyylibentsoaattia.
c2) Seosta, jossa on isosyanuurikloridia (0,9 g), etikkahappoa (9 ml), 5/3 - (3"-okso-non-l"-trans-en-l"-yyli )-2 o<-dihydroksi- S6678 20 -syklopentaani-l «^-etikkahappo- X-laktoni-^-asetaattia ja asetonia (90 ml), keitetään palautus jäähdyttäen 2 tuntia, haihdutetaan tyhjössä pieneen tilavuuteen (25 ml) ja kaadetaan sitten kylmään 10 %iseen nat-riumkarbonaattiliuokseen. Vesipitoinen faasi uutetaan toistuvasti eetterillä ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan raaka kloorijohdannainen, joka adsorboidaan piigeelipylvääseen.
Eluoimalla metyleenikloridilla saadaan 5/3~(2"-kloori-3"-okso--non-ln - trans-en-l"-yy li )-2c< , L|-c>(-d ihydroksi - syklopentaani-l o(-e tikka-happo-X-laktoni-^--asetaattia (1,06 g), A ma^s = 2^2 mp, Έ = 9 300.
c^) Liuosta, jossa on 5/3 -(3"-okso-okt-l"-trans-en-l"-yyli)--2 o( ,^ο< -dihydroksi-syklopentaani-1 -etikkahappo- Y-laktoni-^-p--fenyylibentsoaattia (sul.p. 80-82°C, = - 1*+6°; 1,2 g) asetonissa (80 ml), käsitellään isosyanuurikloridilla (0,85 g) käyttämällä mukana 10 $:sta perkloorihappoa (8 ml) ja keitetään palautusjäähdyttäen kaksi tuntia.
Reaktioseos väkevöidään tyhjössä pieneen tilavuuteen, laimennetaan vedellä ja uutetaan toistuvasti eetterillä.
Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään 5 %·sella NaHC0^:lla ja vedellä neutraaliksi, kuivataan (Na2S0^) ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 5/3-(2M-kloori-3"-okso-okt-l''-trans-en-lu-yyli)--2 -dihydroksi-syklopentaani-1 «(-etikkahappo- X-laktoni-^-p-fe- nyylibentsoaattia (0,85 g), sul.p. 150-151 °c,\f(]D = - 126,5° (chci3).
c^) Sulfuryylikloridia (10,5 ml) lisätään tipoittain hämmen-netyyn liuokseen, jossa on 5°(-(3"-okso-okt-ln-trans-en-l"-yyli)--2/^ ,*+ °C-dihydroksi-syklopentaani-l/3 -etikkahappo- Y-laktoni-^t— p-fe- ^ nyylibentsoaattia (6,52 g) kuivassa pyridiinissä (80 ml), joka on jäähdytetty 0-2°C:seen, ja hämmentämistä jatketaan tässä lämpötilassa 12 tuntia.
Reaktioseos kaadetaan sitten jää-veteen, hapotetaan ja uutetaan toistuvasti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään neutraaleiksi, kuivataan (^£30^) ja haihdutetaan kuiviin, jolloin metanoli-eetteristä kiteyttämisen jälkeen saadaan 5°(-(2"-kloori-3"--okso-okt-1"-trans-en-l"-yyli)-2/3-dihydroksi-syklopentaani-1/3--etikkahappo-X-laktoni-^-p-fenyylibentsoaattia (5,8 g) eli 13^1^---kloori-pentanor-9/3 ,11 -dihydroksi-8,12-di-iso-prost-13-eeni-l5--oni-6-happo-X-laktoni-ll-p-fenyylibentsoaattia, sul.p. 101-102°C.
c^) Käyttämällä 5o(-(1+n-metyyli-3"-okso-okt-trans-l"-en-l"-yyli )-2/3 ,*+ o(-dihydroksi-syklopentyyli-l/3~etikkahappo- X-laktoni- 5667$ a -^-p-fenyylibentsoaattia (1,2 g) kohdan c^) mukaisessa menetelmässä saadaan seuraava yhdiste: 5°(-(2"-kloori-i+"-metyyli-3"-okso-okt-trans--l"-en-l"-yyli)-2/3 ,*+°( -dihydroksi-syklopentyyli-1/3 -etikkahappo-'tf --laktoni-U-p-fenyyllbentsoaatti (0,93 g) eli 131-1^--kloori-l6-metyyli--pentanor-9/3 ,11 o^-dihydroksi-8,12-di-iso-prost-13-eeni-l5-oni-6--happo-X -laktoni-11-p-fenyylibentsoaatti, sul.p. 10U-106°C.
Cg) Hämmennettyä liuosta, jossa on 5 (3,f-okso-non-trans-l"--en-l"-yyli )-2/3 ,*+ oUdihydroksisyklopentyyli-1 /3-etikkahappo- "^-lak-toni-U-p-fenyylibentsoaattia (0,97 g) kuivassa pyridiinissä (15 ml), ^ joka on jäähdytetty 0°C:seen, käsitellään sulfuryylikloridilla (1,6 ml) ja pidetään 0°C:sessa 12 tuntia samalla hämmentäen.
Sen jälkeen reaktioseos kaadetaan jää-veteen, hapotetaan U-N — H^SO^illä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestään neutraaliksi, kuivataan (Na2S0^) ja haihdutetaan kuiviin, jolloin ki-teyttämisen jälkeen metanolista saadaan 5(2,,-kloori-3"-okso-non--trans-l"-en-l"-yyli )-2/3 ,U-o( -dihydroksisyklopentyyli-1/3 -etikkahappo- - X-laktoni-U-p-fenyylibentsoaattia (0,6U g) eli 131-1^-kloori-9/3,llo( --dioli-20 Ui -homo-pentanor-8,12-di-iso-prost-13-eeni-l5-oni-6-happo- - V-laktoni-ll-p-fenyylibentsoaattia, sul.p. 132-13^°C, = -17,6° (chci3).
Cy) Hämmennettyyn liuokseen, jossa on dl-5/β-(U"-metyyli-3"--okso-okt-l"-en-1"-yyli)-2 o(,U o(-dihydroksisyklopentyyli-lo( -etikka-happo-^-laktoni-^-formiaattia (2,3 g) kuivassa pyridiinissä, lisätään sulfuryylikloridia (2,5 mooliekv.) tipoittain; reaktioseoksen annetaan seistä 0°C:sessa 10 tuntia samalla hämmentäen. Sen jälkeen se laimennetaan jää-vedellä, hapotetaan pH-arvoon 3 *+-N H^SO^illä ja uutetaan eetteri-metyleenikloridilla (U:l). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään neutraaliksi, kuivataan (Na^O^) ja haihdutetaan kuiviin, jol-^ loin kiteyttämisen jälkeen saadaan dl-5/3-(2"-kloori-Li-''-metyyli-3”--okso-okt-1"-en-1 "-yyli )-2o( -dihydroksisyklopentyyli-lo( -etikka-happo-3$-laktoni-U-formiaattia (2,05 g) eli dl-13t-ll+-kloori-l6-metyy-li-9 °(,lle><-dihydroksi-pentanor-prost-13-eeni-l5-oni-6-happo- X-lakto-ni-ll-formiaattia, öljy, \ maks ~ mP’ & ~ 9 100.
Cg) Käyttämällä kohdissa b^), b2) ja b^) valmistettuja trans--enoni-laktoneja kohtien c-^) ja Cy) mukaisessa menetelmässä valmistetaan seuraavien yhdisteiden 11-esterit (asetaatit, p-fenyylibentsoaa-tit, formiaatit, propionaatit) ja 11-asetaalieetterit (11-THP-eette-rit, 11-DIOX-eetterit)$ joilla kaikilla, paitsi niiden p-fenyyli-bentsoaateilla, on UV-spektrissä piikki 2^0-2^-1 m/., €. = 9 000 - 10 000: 22 56676 13t-]A-kloori-9 ,11°< -dihydroksi-pentanor-prost-13-eeni-l5-oni-6--happo-X-laktoni; 13t-ll+-kloori-9 o(,llc< -dihydroksi-20 (d-homo-pentanor-prost-13-eeni--l5-oni-6-happo-X-laktoni; 13t-l^-kloori-l6-metyyli-9 ^ ,llc>< -dihydroksi-pentanor-prost-13-eeni--l5-oni-6-happo~Y-laktoni.
d-^) dl-l^f-kloori-13t-9 o( ,llo(-dihydroksi-pentanor-prost-13--eeni-l5-oni-6-happo-X-laktoni-ll-p-fenyylibentsoaattia (2,55 g) kuivassa dimetoksietaanissa (39,5 ml) lisätään 0,065 M sinkkiboorihydri-din eetteriliuokseen (220 ml) samalla voimakkaasti hämmentäen. Hämmentämistä jatketaan 2.1/2 tuntia; reagenssiylimäärä hävitetään sitten lisäämällä varovasti 2N H2S0)+:ää ja orgaaninen kerros erotetaan ja pestään 2N ^SO^jllä ja vedellä neutraaliksi. Kukin vesipitoinen pesu- ___ liuos uutetaan uudestaan eetterillä ja yhdistetään orgaaniseen faasiin. Kuivaamisen (Na2S0^) ja liuotinten poistamisen jälkeen tyhjössä absorboidaan jäännös, joka koostuu molempien epimeeristen 15S- ja l5R-alko-holien seoksesta, piigeelipylvääseen (0,^+5 kg). Eluoimalla etyylieette-rillä saadaan dl-13t-l1+-kloori-9 o( ,llo(-l5S-trihydroksi-pentanor-prost--13-eeni-6-happo-V-laktoni-ll-p-fenyylibentsoaattia (1,6 g) öljynä ja dl-13t-llf-kloori-9 o(?llo( ?l5R-trihydroksi-pentanor-prost-13-eeni--6-happo-Y-laktoni-ll-p-fenyylibentsoaattia (0,9 g, sul.p. 126-128°C).
d2) Hämmennettyyn 0,05M sinkkiboorihydridiliuokseen eetterissä (500 ml) lisätään liuos, jossa on 13t-lLi—kloori-90<,ll0<-dihydroksi--pentanor-prost-13-eeni-l5-oni-6-happo-^-laktoni-ll-p-fenyylibentsoaattia (*+,8 g) kuivassa dimetoksietaanissa. 15 minuutin kuluttua reagenssiylimäärä hävitetään lisäämällä varovasti kyllästettyä natrium- _ kloridiliuosta.
Sinkkihydroksidisakka liuotetaan lisäämällä 2N ^SO^jää, ja orgaaninen kerros erotetaan ja pestään 2N ^SO^jllä ja vedellä neutraaliksi. Kukin vesipitoinen pesuliuos uutetaan uudestaan eetterillä ja yhdistetään orgaanisen faasin kanssa.
Kuivaamisen (Na2S0[f) ja liuotinten poistumisen jälkeen tyhjössä jäännös absorboidaan piigeelipylvääseen (0,9 kg). Eluoimalla eetterillä saadaan 13t-l*f-kloori-9 <^,llc< ,l5S-trihydroksi-pentanor--prost-13-eeni-6-happo-^-laktoni-ll-p-fenyylibentsoaattia ^2,7 gj = -79,5° (0Η01.^Γ\ ja 13t-li+-kloori-9°(,llo(,l5R-trihydroksi--pentanor-prost-13-eeni-6-happo- - laktoni-ll-p-fenyylibentsoaattia ^2,2 g; sul.p. 83-85°C;tf<[D = -89¾.
d^) Käyttämällä edellä kohdassa cg) valmistettuja kloori-trans- 23 S6678 -enoni-laktoneja kohtien d-^) ja dg) mukaisessa menetelmässä saadaan seuraavien yhdisteiden 11-esterit (asetaatit, formiaatit, propionaa-tit, p-fenyylibentsoaatit) ja 11-asetaalieetterit (ll-THP-eetterit, 11-DIOX-eetterit): 13t-lLi-kloori-9o( ,11 o< ,l5S-trihydroksi-pentanor-prost-13-eeni-6--happo- X-laktoni; 13t-l*+-kloori-9 ^,11^ ,l5S-trihydroksi-pentanor-20 lj-homo-prost-13--eeni-6-happo-Y-laktoni, p-fenyylibentsoaatilla = - 60° (CHCl-^); 13t-l1+-kloori-l6-raetyyli-9 ,H°(,l5S-trihydroksi-pentanor-prost-13--eeni-6-happo-Y-laktoni, p-fenyytibentsoaatilla = - 70° (CHCl^); 13t-lU—kloori-9 c<,llM ,l5R-trihydroksi-pentanor-prost-13-eeni-6--happo-Y-laktoni, p-fenyylibentsoaatilla = - 83,5° (CHCl^); ^t-lM-kloori-9 o< ,llc^ ,l5R-trihydroksi-pentanor-20£o-homo-prost-13--eeni-6-happo-X-laktoni, D = - 82° (CHCl^) p-fenyylibentsoaatilla; 13t-ll+-kloori-l6-metyyli-9o<,llo( ,l5R-trihydroksi-pentanor-prost-13--eeni-6-happo-Y-laktoni, D = -91° (CHCl^) p-fenyylibentsoaatilla.
e) Natriumboorihydridiä (MD mg) lisätään hämmennettyyn liuokseen, jossa on 13t-ll4—kloori-9«^,llcK-dihydroksi-pentanor-8,12-di-iso--prost-13-eeni-15-oni-6-happo- Y-laktoni-M-p-fenyylibentsoaattia (O, U· g) metanolissa (10 ml) ja metyleenikloridissa (5 ml), joka on jäähdytetty 0-5°C:seen. Hämmentämistä jatketaan 30 minuuttia, reagens-siylimäärä hävitetään lisäämällä kyllästettyä NaHgPO^-liuosta (1,5 ml) ja seos haihdutetaan melkein kuiviin tyhjössä. Laimennetaan etyyliasetaatilla, minkä jälkeen orgaaninen kerros pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan (NagSO^) ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan raaka tuote, joka absorboidaan piigeelipylvääseen (80 g).
^ Eluoimalla isopropyylieetteri-etyylieetterillä (75:25) saadaan 13t-lM-kloori-9/3 ,llo^,l^R-trihydroksi-pentanor-8,12-di-iso-prost-13- -eeni-6-happo-Y-laktoni-ll-p-fenyylibentsoaattia (0,15 g) ja 13t-lLi— kloori-9/3,H ,l5S-trihydroksi-pentanor-8,12-di-iso-prost-13-eeni--6-happo-Y-laktoni-ll-p-fenyylibentsoaattia eli 5°(-(2n-kloori-okt--trans-l"-en-l"-yyli)-2/2 ,*f?3"S-trihydroksisyklopentyyli-l/3-etikka-happo- Y-laktoni-^-p-fenyylibentsoaattia, °ljy,^o^ ^ = -25,2° (CHCl^). Yllämainituilla yhdisteillä on OH-juova 3^90 cm-1.
Käyttämällä kohdissa c^) ja c^) valmistettuja kloori-trans-eno-nl-laktoneja kohtien d·^) ja d2) (pelkistys sinkkiboorihydridillä di-metoksietaanl-eetterissä) e) (pelkistys natriumboorihydridillä meta-noli-metyleenikloridissa) mukaisessa menetelmässä valmistettiin: 2b 56678 13t-lU-kloori-9,11 c<,l5S-trihydroksi-pentanor-20 /j-homo-8,12-di--iso-prost-13-eeni-6-happo-Y-laktoni-11-p-fenyylibentsoaatti, öljy, I°*3d -21,2° (CHC13); 13t-lU-kloori-9/3 ,llc*,,l5S-trihydroksi-pentanor-l6-metyyli-8,12-di--iso-prost-13-eeni-6-happo-X-laktoni-11-p-fenyylibentsoaatti, öljy, Ho =-23,5° (CHC13); 13t-lU-kloori-9/3 ,11^ ,l5R-trihydroksi-pentanor-20 M-homo-8,12-di--iso-prost-13-eeni-6-happo- X-laktoni-11-p-fenyylibentsoaatti, öljy, = -27,9° (CHC13); 13t-lU-kloori-9/4,11 ,15R-trihydroksi-pentanor-l6-metyyli-8,12-di- -iso-prost-13-eeni-6-happo- Y-laktoni-11-p-fenyylibentsoaatti, öljy, = 29,2° (CHC13).
Kaikilla näillä yhdisteillä esiintyy OH-juova 3^90 cm-·*·.
f^) Liuosta, jossa on 13t-lU-kloori-9 °(, 11°4 ,l5S-trihydroksi--pentanor-prost-13-eeni-6-happo- X'-laktoni-ll-p-fenyylibentsoaattia (1,6 g) metanolissa, käsitellään 758 ml:11a 20 $:sta vesipitoista kaliumkarbonaattia, keitetään palautusjäähdyttäen 1 tunti, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja käsitellään UN HgSO^jllä (6 ml). Seosta hämmennetään 3 tuntia huoneen lämpötilassa, erottuneet suolat suodatetaan pois ja suodos väkevöidään tyhjössä metanolin poistamiseksi. Jäännös laimennetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi erotetaan. Vesipitoinen kerros uutetaan toistuvasti etyyliasetaatilla (5x25 ml) ja sen jälkeen orgaaniset kerrokset yhdistetään, pestään ensin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla p-fenyylibentoehapon poistamiseksi ja sen jälkeen kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella neutraaliksi, kuivataan (Na2S0^) ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan 13t-lU--kloori-9c^· ,11 ,l5S-trihydroksi-pentanor-prost-13-eeni-6-happo- X --laktoni eli 5/3-(3"-kloori-okt-trans-l"-en-l"-yyli)-2o(,Uo(>3"S-tri-hydroksi-syklopentyyli-1 c<-etikkahappo-X-laktoni, öljynä: = -17,8° (CHC13); 0,93 g (saanto 92 %).
Tämä yhdiste keitetään palautusjäähdyttäen bentseenissä (30 ml), jolloin vesipitoinen atseotrooppi kerätään vesiloukkuun, jäähdytetty liuos käsitellään 2,3-dihydropyraanilla (1,2 ml) ja p-tolueenisulfo-nihapolla (10 mg) bentseenissä (3 ml).
Pidetään 6 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen bentsee-nikerros pestään 5 sella natriumbikarbonaatilla ja vedellä neutraaliksi, ja liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan raaka tuote, 25 56678 joka absorboidaan piigeelipylvääseen (30 kg) . Eluoimalla sykloheksaa-ni-etyyliasetaatilla (80:20) saadaan öljynä puhdasta 13t-l9—kloori--9 °*, ll°*v ,l5S-trihydroksi-pentanor-prost-13-eeni-6-happo- V-laktoni--9 o(,l5S-bis-THP-eetteriä (1,*+1 g); =-58,6° (CHCl^ eli 5/2~ - (2"-kloori-okt-trans-l"-en-l"-yyli )-2 o<,9-c>( , 3"S-trihydroksi-syklo-pentyyli-1 °<-etikkahappo- V-laktoni-9- o(, 3"S-bis-THP-eetteriä.
f2) 13t-ll+-kloori-9//3,11°( ,l5S-trihydroksi-pentanor-8,12-di--iso-prost-13~eeni-6-happo- -laktoni-ll-p-f enyylibentsoaattia (2,9- g) kuivassa metanolissa (30 ml) käsitellään vedettömällä kaliumkarbonaa-tiliä (0,77 g) samalla hämmentäen 9-0 minuuttia 10°C:sessa. Reaktioseos neutraloidaan 15 %:sella vesipitoisella etikkahapolla, haihdutetaan melkein kuiviin ja laimennetaan eetterillä.
^ Orgaaninen kerros pestään toistuvasti 5 $:sella NaHCO^jlla ja vedellä neutraaliksi, kuivataan (Na2S0^_) ja liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 13t-l9—kloori-9/3,11«=>(,l5S-trihydroksi-penta-nor-8,12-di-iso-prost-13-eeni-6-happo- X-laktonia (1,9-5 g), öljy,
If3D = -^1° (chci3).
Tämä yhdiste käsitellään kuivassa bentseenissä (30 ml) 1,9— -dioks-2-eenillä (2,2 ml) ja p-tolueenisulfonihapolla (9,5 mg) bentseenissä (9- ml).
Pidetään 6 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen orgaaninen faasi pestään 5 öisellä NaHCO^tlla ja vedellä neutraaliksi ja liuottimet haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan raaka tuote, joka absorboidaan piigeelipylvääseen (60 g). Eluoimalla sykloheksaani--etyyliasetaatilla (80:20) saadaan puhdasta 13t-l9—kloori-9^/ä ,11^ ,15S-— -trihydroksi-pentanor-8,12-di-iso-prost-13-eeni-6-happo-Y-laktoni--11,l5S-bis-DI0X-eetteriä (2,12 g) eli 5°(-(2"-kloori-okt-trans--l"-en-l"-yyli )-2/2,9-«^ , 3"S-trihydroksi-syklopentyyli-l/'3-etikkahappo-^ - )$-laktoni^c^^^-bis-dioksa-l" ,9-"-nyylieetteriä, = -89-° (CHCl^).
f^) Lähtemällä 13t-l9-kloori-9,ll,l5-trihydroksi-pentanor--prost-13~eeni-6-happo-^-laktonin 11-esteristä (asetaatista, propio-naatista, formiaatista, p-fenyylibentsoaatista) ja käyttämällä kohdissa f-^) ja f/) selitettyjä menetelmiä valmistettiin seuraavien yhdisteiden vapaat hydroksijohdannaiset, 11 ,15-bis-THP-eetterit ja 11 o(,l5-bis-DI0X-eetterit: 13t-l9— kloori-9 °(,11 °{.,l5S-trihydroksi-pentanor-prost-13-eeni-6--happo-'t-laktonij 13t-l9—kloori-9 °(,11 °<,l5S-trihydroksi-pentanor-20 td-homo-prost-13--eeni-6-happo-^-laktoni, = -l6° (CHCl^)} 26 S6676 13t-li+-kloori-l6-metyyli-9 ^,11^ ,l5S-trihydroksi-pentanor-prost-13--eeni-6-happo-X-laktoni, = "13° CCHCl^); 13t-l^-kloori-9oi,5llo(, 15R-trihydroksi-pentanor-prost-13-eeni-6-happo--X-laktoni, \^\Ώ = + 9 (CHC13); 13t-ll+-kloori-9 o< ,llo( ,l5R-trihydroksi-pentanor-20 (Aj-homo-prost-13--eeni-6-happo-X-laktoni, = + 16° (CHCl^)^ 13t-llf-kloori-l6-metyyli-9©< ,11<*( ,l5R-trihydroksi-pentanor-prost-13~ -eeni-6-happo-"X-laktoni, p = + 7° (CHCl^); 13t-ll+-kloori-9/J 11 o( ,15S-trihydroksi-pentanor-8,12-di-iso-prost-13- V" 0 ^ -eeni-6-happo- γ-laktoni, öljy, = “ 6,5 (CHCl^); 13ΐ-1^-^οοΓΐ-9/3,11 ,15S-trihydroksi-pentanor-20 -homo-8,12-di- -iso-prost-13-eeni-6-happo-X-laktoni, öljy, = -7,2° (CHCl^); 13t-l^—kloori-l6-metyyli-9/3,11°< ,l5S-trihydroksi-pentanor-8,12-di--iso-prost-13-eeni-6-happo-'X-laktoni, öljy, ta D = - 6,1° (CHCl^; 13t-lif-kloori-9^3, 11 ,15R-trihydroksi-pentanor-8,12-di-iso-pros t-13- -eeni-6-happo-Y-laktoni, 01jy,\<=<JD = + b-° (CHCl^)^ 13t-ll+-kloori-9 ,11 o{ , 15R-trihydroksi -pentanor-20^ -homo-8,12-di--iso-prost-13-eeni-6-happo-'X-laktoni, öljy, D = + 3,9° (CHCl^); 13t-l!+-kloori-l6-metyyli-9//3,11 15R-trihydroksi-pentanor-8,12-di- -iso-prost-13-eeni-6-happo-Y-laktoni, öljy, = + 3,9° (CHC13).
f^) Litiumboorihydridia (200 mg) lisätään annoksittain hämmennettyyn liuokseen, jossa on 13t-l1+-kloori-9 11 ^ -dihydroksi-pentanor--prost-13-eeni-l5-oni-6-happo- Y-laktonin 11 o(-asetaalieetteriä (llo< --THP-eetteriä, llc<-DIOX-eetteriä) (2,2 g) metanolissa (*+0 ml); hämmentämistä jatketaan 30 minuuttia. Sen jälkeen reagenssiylimäärä hävitetään lisäämällä kyllästettyä natriumdivetyfosfaattiliuosta ja reak-tioseos väkevöidään pieneen tilavuuteen tyhjössä, laimennetaan eetterillä ja pestään vedellä neutraaliksi. Kuivaamisen (Na2S0lf) ja liuo-tinten poistamisen jälkeen tyhjössä jäännös absorboidaan piigeelipyl-vääseen (^00 g) ja eluoidaan isopropyylieetteri-etyylieetterillä (50:50), jolloin saadaan vastaavasti 1,05 ja 0,95 g 13t-lLi-kloori--9o( ,llo( ,l5-trihydroksi-pentanor-prost-13-eeni-6-happo- X-laktoni--llo(-monoasetaalieetterin (11 «^-THP-eetterin, 11 -DIOX-eetterin) molempia 15S- ja l5R-epimeerejä, jotka haluttaessa saatetaan reagoimaan 2,3-dihydropyraanin ja l,b-dioks-2-eenin kanssa vastaavan llo(,l5--bis-THP-eetterin ja 11 ,15-bis-DIOX-eetterin muodostamiseksi.
27 56678 g^) Hämmennettyä liuosta, jossa on 13t-l!+-kloori-9,:^,ll<^,l5S--trioli-pentanor-prost-13-eeni-6-happo- Y-laktoni-ll'X' ,l5S-bi s-THP--eetteriä (1,*+1 g) kuivassa tolueenissa (^3 nil), joka on jäähdytetty -60°C:seen, käsitellään typpiatmosfäärissä 20 minuutin aikana 0,5 M di-isobutyyli-aluminiumhydridiliuoksella (15,8 ml). Seosta hämmennetään edelleen 30 minuuttia -60°C:sessa ja käsitellään sitten 12 mlslla 2 M isopropanoliliuosta tolueenissa. 10 minuutin kuluttua seos lämmitetään 0-2°C:seen, käsitellään vedellä, natriumsulfaatilla (2,8 g) ja celite'llä (1,2 g), minkä jälkeen se suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan öljynä 13t-lif-kloori-9c^,ll':^,l5S--trioli-pentanor-prost-13-eeni-6-aali- Y-laktoli-11 o(,i5S-bis-THP--eetteri (1,38 g),t^D = -62° (CHCl^ eli 5/3-(2"-kloori-okt-l"--trans-en-l"-yyli)-2 °(? 3"S-trihydroksi-syklopentyyli-l o<-etanaali-^ - Y-laktoli-^fo( ? 3"S-bis-THP-eetteri .
g2) Typpiatmosfäärissä lisätään tipoittain natrium-bis-(2--metoksietoksi)-aluminiumhydridin 70 $:sta liuosta bentseenissä (2,2U· ml) ja tolueenissa (8 ml) hämmennettyyn liuokseen, jossa on 13t-l1+--kloori-9 °(,llo< ,l5R-trihydroksi-prost-13-eeni-6-happo-Y-laktoni-—11^,15S—bis~THP—eetteriä (2,6 g), l*lD = + 56° (CHCl^) kuivassa tolueenissa (60 ml), joka on jäähdytetty -50 - -55°C:seen. Hämmentämistä jatketaan kolme tuntia, minkä jälkeen reagenssiylimäärä hävitetään lisäämällä varovasti 5 % asetoniliuosta tolueenissa.
10 minuutin kuluttua seos lämmitetään 0-2°C:seen, käsitellään kyllästetyllä natrium-divety-fosfonaattiliuoksella (3 ml) ja kiteinen epäorgaaninen sakka suodatetaan pois.
_ Suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin, jolloin saadaan 13t-ll+- -kloori-9 ,11^ ,l5R-trihydroksi-pentanor-prost-13-eeni-6-aali- Y --laktoli-llo( ,l5S-bis-THP-eetteriä (2,55 g),\?^D = + 32,^+° (CHCl^), öljynä.
Käyttämällä edellä kohdassa f^) valmistettuja 11,15-bis-asetaa-lieettereitä kohdan g^) (di-isobutyyli-aluminiumhydridi-pelkistys) ja kohdan g2) (natrium-bis-(2-metoksietoksi)-aluminiumhydridi-pelkistys) menetelmissä, valmistettiin seuraavien laktoliyhdisteiden 11,15-bis--asetaalieetterit (bis-THP-eetteri, bis-DIOX-eetteri), joilla yhdisteillä on havaittu, että Y-laktonin IR-juova puuttuu 1775 cm-1:ssä, kun taas toisaalta hydroksyylin IR-juova on havaittu 3*+O0 cm-1:ssä: 13t-ll+-kloori-9 ^,11 , l5S-trihydroksi-pentanor-prost-13-eeni-6-aali- -Y-laktoli, öljy; 28 56678 13t-lM-kloori-9 <=*, 11 c< ,l5S-trihydroksi-pentanor-20 k)-homo-prost-13--eeni-6-aali- Y-laktoli, öljy;
Ut-l^-kloori-lb-metyyli^^^^S-trihydroksi-pentanor-prost-^--eeni-6-aali-Y-laktoli, Öljy; 13t-iif-kloori-9ok,ll^ ,l^R-trihydroksi-pentanor-prost-13-eeni-6-aali-- Y-laktoli, öljy; 13t-il+-kioori-9 o<,llo( ? i^R-trihydr oksi-pent anor-20 -homo-pro st-13--eeni-6-aali-Y-laktoli, öljy; 13t-lif-kloori-l6-metyyli-9°<,l1^?15H-trihydroksl-pentanor-prost-13--eeni-6-aali- Y-laktoli, öljy; 13t-iif-kloori-9^3,ll °< ,l5R-trihydroksi-pentanor-8,12-di-iso-prost--13-eeni-6-aali-Y-laktoli, Öljy; 13t-l1+-kloori-9//3 ,11 c<,l5R-trihydroksi-pentanor-20 ki-homo-8,12-di--iso-prost-13-eenl-6-aali- Y-laktoli, öljy; 13t-ii+-kloori-l6-metyyll-9/3 ,11 ,l5R-trihydroksi-pentanor-8,12--di-i so-prost-13-eeni-6-aali-Y-laktoli, öljy; 13t-ii+-kloori-9//3,ll^,l5S-trlhydroksl-pentanor-8,12-dl-lso-prost--13-eeni-6-aali- Y-laktoli, öljy; 13t-ll+-kloori-9^3,llo(,, 15S-trihydroksi-pentanor-20ti>-homo-8,12-di--iso-prost-13-eeni-6-aali- Y-laktoli, öljy; 13t-ll+-kloori-l6-metyyli-9/3,H ,l5S-trihydroksi-pentanor-8,12-di--iso-prost-13-eeni-6-aali-Y-laktoli, Öljy.
Esimerkki 2 Hämmennettyyn liuokseen, jossa on 5c,13t-l^—kloori-9Y,llo<,l5S--trihydroksi-prosta-5,13-dieeni-l-happo-ll,l5-bis-THP-eetteriä kuivassa DMSO:ssa (3 ml), lisätään typpiatmosfäärissä kalium-tert.-butoksi-din (0,075 g) liuos kuivassa DMSOsssa (6 ml) ja hämmentämistä jatketaan 2 tuntia.
Sen jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä (10 ml), hapote-taan pH-arvoon *f,5 ja uutetaan toistuvasti eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään kyllästetyllä ammoniumsulfaattiliuoksella neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan 5c-9 °^,11 ^(,l5S-trihydroksi-prost-5-en-13-yyni-l-happo-ll,15--bis-THP-eetteriä (0,ll8 g),]j*JD = -l8° (CHC13).
Esimerkki 3
Trifenyyli- (^--karboksibutyyli )-fosfoniumbromidin (2,5b g) liuos kuivassa DMSOsssa (10 ml) lisätään 5-10°Cssessa metyyli-sulfinyyli-karbanidi suspensioon, joka on saatu lähtemällä 80 öisestä NaHssta (0,35 g) ja kuivasta DMSOssta (10 ml) käyttämällä esimerkissä 1 koh- 29 $6676 dassa A^) selitettyä menetelmää. Tummanoranssinpunaista ylidi-liuosta käsitellään sitten 13t-lLi-kloori-9^ , 11 , l5R-trihydroksi-pentanor-8,12- -di-iso-prost-13-en-6-aali- "X-laktoli-11,15-bi s-DIOX-eetterillä (0,6 g) liuotettuna kuivassa DMS0:ssa (13 ml). Seosta hämmennetään vain 12 minuuttia ja laimennetaan sitten nopeasti vedellä (33 ml).
Uutetaan eetterillä kunnes kaikki trifenyylifosfoksidi on poistettu, minkä jälkeen yhdistetyt orgaaniset kerrokset uutetaan uudestaan 5 %:sell& natriumbikarbonaatilla. Yhdistettyjen vesipitoisten faasien pH säädetään arvoon ä-,5 - *f,7 2N ^SO^jllä, minkä jälkeen uute-taan eetteri-pentaanilla (1:1).
Nämä orgaaniset kerrokset yhdistetään, pestään neutraaliksi, kuivataan (^230^) ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 5c,13t--l1+-kloori-9,11 ,l5R-trihydroksi-8,12-di-isoprosta-5,13-dieeni-^ -1-happo-llΆ ,l5R-bis-DI0X-eetteriä (0,55 g) eli ll+-kloori-l5-epi--8,12-di-iso-PGF2^ -ll,l5R-bis-DI0X-eetteriä, öljy.
Esimerkki *+ a) 7,2 $:sta di-isobutyyli-aluminiumhydridi-liuosta tolueenissa (16 ml) lisätään 15 minuutin kuluessa hämmennettyyn liuokseen, jossa on 13t-l^--kloori-9 ,llo( ,l5S-trihydroksi-pentanor-prost-13-eeni-6--happo- X-laktoni-ll-p-fenyylibentsoaattia (1,15 g) kuivassa tolueenissa, joka on jäähdytetty -60°C:seen, ja hämmentämistä jatketaan 30 minuuttia. Reaktioseosta käsitellään sitten 2N isopropanoliliuoksella tolueenissa ja lämmitetään 10 minuutin kuluttua 0-2°C:seen, käsitellään vedellä (1 ml), vedettömällä natriumsulfaatilla (2 g) ja celi-te'llä (2,5 g) ja suodatetaan.
— Suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan raaka tuo te, joka absorboidaan piigeelipylvääseen (30 g). Eluoimalla syklohek-saani-etyyliasetaatilla *+:6 saadaan 13t-ll+-kloori-9 ,11^ ,l5S-tri-hydroksi-pentanor-prost-13-eeni-6-aali- ^-laktolia.
Lähtemällä 13t-l1+-kloori-9 ^,11^ ,15-trihydroksi-pentanor--prost-13-eeni-6-happo-Y-laktonin 11-esteristä pelkistämällä vastaavalla tavalla di-isobutyyli-aluminiumhydridillä valmistettiin seuraa-vat yhdisteet; joilla on havaittu X-laktonin IR-juovan puuttuminen 1770 cm-^:ssä, kun taas hydroksyylin IR-juova on havaittu 3^50 cm-·*·; ssä: 13ΐ-1^-^οοΓί-9 °^, 11 oi ,l5R-trihydroksi-pentanor-prost-13-eeni-6-aali-- X-laktoli; 13t-ll+-kloori-l6-metyyli-9 °l,ll ,l5S-trihydroksi-pentanor-prost-13--eeni-6-aali- X-laktoli; 3ο S6678 13t-l1f-kloori-l6-metyyli-9 °^,11 ^,l5R-trihydroksi-pentanor-prost-13--eeni-6-aali-X-laktolij 13t-ll+-kloori-9 ^,11 c^?l5S-trihydroksi-pentanor-20 to-homo-prost-13--eeni-6-aali- X-laktoli; 13t-l^-kloori-9 ,11^ ,l5R-trihydroksi-pentanor-20 lö-homo-prost-13--eeni-6-aali-Y-laktolij 13t-l^~kloori-9/$,11 ,l5R-trihydroksi-pentanor-8,12-di-iso-prost--13-eeni-6-aall-V-laktoli; 13t-l^f-kloori-9 /3,11 o^,l5S-trihydroksi-pentanor-8,12-di-iso-prost--13-eeni-6-aali- -laktoli; 13t-l*+-kloori-l6-metyy 11-9^/3,11°^ ,l5S-trihydroksi-pentanor-8,12-di--iso-prost-13-eeni-6-aali- ^-laktoli; 13t-l5+-kloori-l6-metyyli-9/3,11°( ,l5R-trihydroksi-pentanor-8,12-di--iso-prost-13-eeni-6-aali- ^-laktoli; 13t-lLt— kloori-9 , 11 °^,l5S-trihydroksi-pentanor-20 £d-homo-8,12-di--iso-prost-13-eeni-6-aali- Y-laktoli; 13t-l1+-kloorl-9/,3,11 o( ,l5R-trihydroksi-pentanor-20 M-homo-8,12-di--iso-prost-13-eeni-6-aall-X-laktoli.
b) Hämmennettyä suspensiota, jossa on 80 $:sta natriumhydridin mineraaliöljydispersiota (1,08 g) kuivassa DMS0:ssa, kuumennetaan typ-piatmosfäärissä 60°C:sessa metyyli-sulfinyyli-karbanidin DMSO-liuok-sen muodostamiseksi (noin 3 tuntia).
Tätä 5-10°C:seen jäähdytettyä ja hämmennettyä seosta käsitellään trifenyyli-(ä—karboksibutyyli)-fosfoniumbromidilla (7,98 g) DMSOjssa (2b ml)5 turamanoranssinpunaista ylidi-liuosta käsitellään sitten 13t-l1+-kloori-9 ,11°( , l5S-trihydroksi-pentanor-prost-13-en--6-aali- X-laktolilla (0,^-5 g) DMSOjssa (20 ml).
8 minuutin kuluttua poistetaan reaktioseoksesta 26 ml punaista liuosta, laimennetaan jää-vedellä (26 ml) ja uutetaan toistuvasti eetterillä kunnes kaikki trifenyylifosfoksidi on poistettu. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset uutetaan uudestaan 5 sella NaHCO^jlla; yhdistettyjen vesipitoisten faasien pH säädetään sitten arvoon ä-,5 - ^,7 2N H2S0i+;llä, minkä jälkeen uutetaan eetterillä.
Näitä yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään 10 #:sella ammoniumsulfaatilla kuivataan (Na2S0lf) ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä raa'an tuotteen (0,15 g) muodostamiseksi, joka absorboidaan happopes-tyyn piigeelipylvääseen (15 g).
Eluoimalla sykloheksaani-etyyliasetaatilla (1:1) ja etyyliasetaatilla saadaan puhdasta 5c, 13t-l1+“kloori-9 °(,11°( ,l5S-trihydroksi- 31 56678 -prosta-5,13-dieeni-l-happoa (0,131 g), = -6,9° (etanoli) eli ll+-kloori-PGF2 ^ . 12 tunnin kuluttua reaktioseoksen loppuosa (2/3 alkuperäisestä seoksesta) laimennetaan vedellä (50 ml).
Vesipitoinen faasi uutetaan eetterillä trifenyylifosfoksidin poistamiseksi ja uuttamisen jälkeen 0,5N Na0H:lla orgaaninen kerros heitetään pois.
Yhdistetyt emäksiset uutteet hapotetaan 2N E^SO^tllä pH-arvoon ja uutetaan eetterillä, yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä.
Absorboimalla jäännös (310 ml) happopestyyn piigeelipylvääseen ^ (30 g) ja sen jälkeen eluoimalla etyyliasetaatilla saadaan 5c-9°(,- 11 ,l5S-trihydroksi-prost-5-en-13-yyni-l-happoa (0,22 g),H°^D = + 28° (etanoli), eli ^jl^-dehydro-PGF^^.
Käyttämällä samaa menetelmää annetaan esimerkin 1 kohdan g2) mukaisten l^-kloori-laktolijohdannaisten reagoida (^-karboksibutyyli)--trifenyyli-fosfoniumbromidista saadun Wittig-reagenssin kanssa, jolloin saadaan seuraavat yhdisteet: 5c, 13t-lL(— kloori-9 o(,llo<, l5R-trihy dr oksi -pros ta-5,13-dieenihappo, H1d = -25,5° (chci3)5 5c, 13t-l1+-kloori-l6-metyyli-9 o<,11ö< ,l5S-trihydroksi-prosta-5,13--dieenihappo, \^ID = -10O (CHC13); 5c,13t-l1+-kloori-9 °£,11 <=< ,l5S-trihydroksi-20 (^-homo-prosta-5,13--dieenihappo, ^ = -8°(CHC13)$ 5c ,13t-l!+-kloori-9 ,11°( , l5R-trihydroksi-20 k)-homo-prosta-5,13“ -dieenihappo, Hd = -18° (CHC13); 5c, 13t-l^-kloori-l6-metyyli-9 ,l5R-trihydroksi-prosta-5,13- -dieenihappo, = -21° (CHC13); 5c, 13t-lä--kloori-9{Z ,11°£ ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosta-5,13- -dieenihappo,^ = -17° (CHC13)$ ^ 5c, 13t-l^~kloori-9/8 , H <=A ,l5R-trihydroksi-8,12-di-iso-prosta-5,13- -dieenihappo, \f[O - -11° (CHC13); 5c, 131-1^+-kloori-l6-metyyli-9/3 ,11 <=<,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso--prosta-5,13-dieenihappo,\j^ D = -1^,5° (CHC13); 5c,lSt-l^-kloori-lö-metyyli-^/S,11 cA,l5R-trihydroksi-8,12-di-iso--prosta-5,13-dieenihappo, D = -I30 (CHC13)$ 5c, 13t-l!+-kloori-9^ ,11 ,l5S-trihydroksi-20 £j-homo-8,12-di-iso--prosta-5,13-dieenihappo, = -17° (CHC13); 5c,13t-ll+-kloori-9/73,11^ ,l5R-trihydroksi-20 £o-homo-8,12-di-iso--prosta-5,13-dieenihappo, = -13° (CHC13); 32 56678 5c-9^ ,110^ , l5R-trihydroksi-prost-5-en-13-yynihappo, YfTlD = + 310 (CHC13); 5-cis-9/3 ,ll°i ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prost-5-en-13-yynihappo, Hd = -15,5° (CHC13); 5-cis-l6-metyyli-9«^ ,11^ ,l5S-trihydroksi-prost-5-en-13-yynihappo, ^=¾ D = +27,5° (CHC13)j 5-cis-l6-metyyli-9°i,11^,l5R-trihydroksi-prost-5-en-13-yynihappo, (k]d = + 16,2° (CHCl3)i 5-cis-9°*,ll°i ,l5S-trihydroksi-20lo-homo-prost-5-en-13-yynihappo, (¾ = + 30,70 (CHC13)j 5_cis-9 ^ ,ΙΙγΛ ,l5R-trihydroksi-20 lo-homo-prost-5-en-13-yynihappo, = + 33,8° (CHC13); 5-cis-9/3,11 °^,l5R-trlhydroksi-8,12-dl-iso-prost-5-en-13-yynihappo, H1d = + 1*+° (CHC13); 5-cis-l6-metyyli-9/^ ,11°< ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prost-5-en-13--yynihappo, jWjD = + 12° (CHC13)$ 5-cis-l6-metyyli-9/3,11 ®<,l5R-trihydroksi-8,12-di-iso-prost-5-en-13--yynihappo, D = + 16° (CHC13); 5-cis-9/3,11 °<l5S-trlhydroksi-20 id -homo-8,12-di-iso-prost-5-en-13- -yynihappo, D = + 1^° (CHCl^j 5-cis-9/3,11 ,l5R-trihydroksi-20 ^i-homo-8,12-dl-iso-prost-5-en-l3- -yynihappo, \H-iD = + 13° (CHC13).
Vastaavalla menetelmällä valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5c-9 rsi,ll ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo, väritön öljy,\f<\D = -36° (CHC13); 50-9^,11^1 ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo, \^\ ^ = - 36° (CHC13) $ 5c-9 o(,llC)( ,l5S-trihydroksi-20 id -homo-8,12-di-iso-prosten-13-yyni“ happo, |nTjD = -32° (CHC13)j 5c-l6-metyyli-9 ,11^( ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yyni-happo,^]D = - 36° (CHC13)5 5c,13t-l1+-kloori-9 ^,11^ ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prostadieeni-happo, \^\ D = -1° (CHC13); 5c,13t-l6-metyyli-ll+-kloori-9 ol ,llc^ ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso--prostadieenihappo,\ci\ D = - 2,*+° (CHC13); 5c,13t-l1+-kloori-9c*· ,11 r^,15S-trihydroksi-20i0-homo-8,12-di-iso- 33 &66?β -prostadieenihappo, = - 7° (CHCl^); 5c,13t-lb~kloori-9/3,11^ ,l5S-trihydroksi-prostadieenihappo, eli lb--kloori-PGF2^>, (¾ = - 2,6° (EtOH); 5c,13t-lb~kloori-9/3 ,11°< ,l5S-trihydroksi-prostadieenihappo, = - 1,2° (EtOH); 5c, 13t-lb-kloori-16-metyyli-9/3,11°*-, 15S-trihydroksi-prostadieeni-happo, = + 1,9° (EtOH); 5c,13t-lb—kloori-9^ ,11 , l5S-trihydroksi-20 l^-homo-prostadieenihappo, - fc?lD = + 2,9° (EtOH); 5^-9^,11^ ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo, lr*lD = + 3,7° (EtOH); 5c-16-me tyyli-9/3 ,llo( ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo, = + 2,8° (EtOH); ' 5c-9^3,ll<^. ,l5S-trihydroksi-20 ta-homo-prosten-13-yynihappo, ^ = + 3,2° (EtOH).
Esimerkki 5
Pelkistämällä - 60°C:sessa 9 ^,11 ,l5R-trihydroksi-prost-13- -yyni-O-happo-Y-laktöni-11^ -p-fenyylibentsoaattia (0,82 g) natrium--bis-(2-metoksietoksi)-aluminiumhydridillä (3,5 ekv.) saadaan kroma-tograafisen puhdistamisen jälkeen piigeelipylväässä 9°( ,11^ , l5R-tri-hydroksi-prost-13-yn-6-aali-^-laktolia (0,31 g).
Esimerkissä b- kohdassa b) selitetyn menetelmän mukaisesti tämän yhdisteen DMSO-liuosta (10 ml) käsitellään ylidi-liuoksella, joka ~ saadaan lähtemällä 5,32 g:sta (b—karboksibutyyli)-trifenyylifosfonium-bromidia, jolloin kromatograafisen puhdistamisen jälkeen happopestyssä piigeelissä (3b- g) (sykloheksaani-etyyliasetaatti 30:70) saadaan 5c-^ -9o( ?llo( ?l5R-trihydroksi-prost-5-en-13~yynihappoa, + 31,5° (etanoli), värittömänä öljynä (0,27 g).
Esimerkki 6 Hämmennettyyn ja 17-20°Cjseen jäähdytettyyn seokseen, jossa on dl-13t-l1+-kloori-9°C ,11«( ,l5S-trihydroksi-pentanor-prost-13-eeni-6--happo-X-laktoli-llo( ,l5S-bis-THP-eetteriä (8,28 g) ja (b-karboksi-butyyli)-trifenyylifosfoniumbromidia (27,6 g) kuivassa DMSOjssa (120 ml), lisätään typpiatmosfäärissä kalium-tert.-butoksidin (15,68 g) liuos kuivassa DMSOjssa (l80 ml).
566?« 3*+
Reaktioseosta hämmennetään 1*+ tuntia huoneen lämpötilassa, laimennetaan sitten vedellä (300 ml) ja käsitellään tavanomaiseen tapaan, jolloin saadaan dl-5c-9 ,11^.,l5S-trihydroksi-prost-5-en-13-yynihap- po-llo( ,15-bis-THP-eetteriä (7,95 g).
Tätä tuotetta (1,95 g) käsitellään bentseenissä diatsometaanin (1,25 ekv.) eetteriliuoksella ja 15 minuutin kuluttua reaktioseos haihdutetaan tyhjössä kuiviin, jolloin saadaan raaka metyyliesteri (2 g), joka liuotetaan asetoniin (115 ml) ja kuumennetaan 0,1 N vesipitoisen oksaalihapon (80 ml) kanssa 12 tuntia ^0°C:sessa.
Asetoni poistetaan tyhjössä, minkä jälkeen vesipitoinen faasi ^ uutetaan toistuvasti eetterillä, yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään kyllästetyllä ammoniumsulfaattiliuoksella, kuivataan (Na^O^) ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin, jolloin saadaan raakaa dl-5c-9°(, ' 11<^ ,l5S-trihydroksi-prost-5-en-13-yynihappo-metyyliesteriä (1,6 g).
Tämä tuote absorboidaan piigeelipylvääseen (30 g) ja eluoidaan sitten sykloheksaanietyyliasetaatilla (65:35), jolloin saadaan puhdasta dl-^jl^-dehydro-PGF^-metyyli esteriä (1,22 g, sul.p. 7^, 5-75,5°C).
Massaspektri: m/e 3^-8 (M+ - H^O), m/e 330 (M+ - 2 H20), m/e 317 (M+ - H20-0CH3), m/e 312 (M+ - 3 H20), m/e 292 (M+ - CH2=C(0H)0CH3).
Tämän yhdisteen (0,6 g) liuosta metanolissa (76 ml) ja vedessä (8 ml) käsitellään kaliumhydroksidilla (0,*f g) kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, säädetään sitten kyllästetyllä natriumdivetyfosfaatti-liuoksella pH-arvoon 6,^ - 6,8 ja metanolin poistamisen jälkeen tyhjössä reaktioseos laimennetaan 0,1 N vesipitoisella oksaalihapolla.
Uutetaan eetterillä ja pestään neutraaliksi kyllästetyllä ammoniumsulfaattiliuoksella, jolloin kuivaamisen jälkeen Na^O^jllä ja liuottimen poistamisen jälkeen tyhjössä saadaan puhdasta dl-5c--9 H ,llK ,l5S-trihydroksi-prost-5-en-13-yynihappoa (0,52 g, sul.p.
80-82°C).
Esimerkki 7 dl-5c,13t-l1+-kloori-9 , 11 , 15S-trihydroksi-prostadieenihappo- -llc\,l5S-bis-THP:n (0,228 g) liuosta pyridiinissä (0,6 ml) käsitellään etikkahappoanhydridillä (0,2 ml) huoneen lämpötilassa. 12 tunnin kuluttua seos kaadetaan 20 #:seen vesipitoiseen sitruunahappoon (10 ml) ja uutetaan toistuvasti eetterillä (80 ml), yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 2N sitruunahapolla, vedellä ja kyllästetyllä ammoniumsulfaattiliuoksella neutraaliksi, kuivataan (Na2S0^) ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan dl-5c,13t-ll+-kloori-9ci ,11 0^,15- *667· 35 -trihydroksi-prostadieenihappo-llo^,15S-big-THP-eetteri-9-a9etaattla (0,22 g). Tämän yhdisteen liuosta asetonissa (2½ ml) käsitellään 0,2N vesipitoisella sitruunahapolla Ja kuumennetaan 20 tuntia 38-^^0tsessaj asetonin poistamisen Jälkeen tyhjössä reaktioseos uutetaan eetterillä.
Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään neutraaliksi, kuivataan Ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä, Jolloin saadaan raakaa tuotetta (0,18 g). Jäännös adsorboidaan happopestyyn piigeelipylvääseen (1,½ g) Ja eluoidaan sykloheksaani-etyyliasetaattiseoksella.
Sykloheksaani-etyyliasetaatin 150/50-eluaatista saadaan liuotin-_ ten poistamisen Jälkeen tyhjössä, öljynä dl-5c,13t-l^kloori-9°(,ll0(, , 15S-trihydroksi-prostadieenihappo-9-asetaattia, öljy.
Lähtemällä vastaavista 9 °(,llo( ,l5-trihydroksi-llo/,15-bis--asetaali-eettereistä, käsittelemällä pyridiinissä karboksyylihapon sopivalla anhydridillä tai sopivalla kloridilla Ja sen Jälkeen de--eetteröimällä, saadaan seuraavat yhdisteet: 5c,13t-l^kloori-9 ©<s,ll«^,l5S-trihydroksi-pro9tadieenihappo-9-propio-naatti, H D = + 27,2° (EtOH); 5c, 13t-l^kloori-9 ^11^( ,l5S-trlhydroksi-prostadieenihappo-9-p-fe- nyylibentsoaatti,= + ½9,50 (EtOH)$ 5c,13t-l^kloori-9°(,ll0(,l5S-trihydroksi-pro9tadieenihappo-9-bentso- aatti, = + ½6,5° (EtOH)j 50-9^,11^ ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-9-asetaatti,\®<] D * + 31,3°; 5c-9°( ,11©( ,l5S-trlhydroksl-prosten-13-yy^ihappo-9-p-i’enyylibentso- aatti,[o<5D = + 65° (EtOH); ~ 5c-9®( ,H°( ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-9-propionaatti, MD - 21.5°i 5c-9°( ,llo( ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-9-bentsoaatti, " = + 5 5c,13t-l^kloori-l6-metyyli-9°(,ll °(,l5S-trihydroksi-prostadieenihappo--9-asetaatti,Y_°<SD = + 26,7° (EtOH)j 5c,13t-l^kloori-l6-metyyli-9tK ,ll°(,l5S“trihydroksi-prostadleenihappo--9-p-fenyylibentsoaatti,^p(]D = + 57° (EtOH)j 5c,13t-l^kloori-l6-metyyli-9°(,llo( ,l5S-trihydroksi-prostadieenihappo- -9-bentsoaatti, IfOj) = + 55,½° CBtOH)f 5c, 13t-l^kloori-l6-metyyli-9 , 11°^ , 15S-trihydroksi-prostadieenlhappo- -9-propionaatti,\^lD = + 36,2° (E'tOH); 5c-9°(,llc>{ ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-9-a8etaatti,\5^i n s + 29,2°; 36 SM7« 50-9^,110^ ,15S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-9-P-fenyylibentso-aattl, Hd = ♦ 57° (EtOH)j 5c-9°< ,11<^ ,15S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-9“bentsoaatti,\f»<j ^ * + V8,2°; 5c-9<^,llc»< ,15S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-9-propionaatti, öljy, ' ‘L^d = + 36,8°.
Esimerkki 8 50,13^1^-^.00^-9/3,110( »^S-trihydroksi-Öj^-di-iso-prosta-dieenihappo-Uj^-bis-DIOX-eetterin eetteriliuosta käsitellään huoneen lämpötilassa diatsoalkaanin (esim, diatsometaanin) liuoksella (1,2 ekv.i 30 minuutin kuluttua haihdutetaan seos kuiviin tyhjössä, Jolloin saadaan 5c,13t-ll+-kloori-9/3,11©< ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prostadiee-nihappo-ll,15-bis-DI0X-eetteri-metyyliesteriä. IR: esterisidos 1720cm“\
Samaa menetelmää käyttämällä valmistettiin l^t-kloori-prosta-dieenihapon sekä prosten-13-yynihapon metyyliestereltä ja etyylies-tereitä.
Esimerkki 9 5c-9 ^,11^( ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-ll*(,l5S-bis-DlOX-eetterin liuokseen pyridiinissä (2,75 ml) Ja metyleenikloridissa (27 ml) lisätään n-oktanolia (0,9 g) Ja sykloheksyylikarbodi-imidiä (0,5 g). 2.1/2 tunnin kuluttua reaktioseos suodatetaan, väkevöidään tyhjössä pieneen jtilavuuteen Ja adsorboidaan piigeelipylvääseen. Eluoi-malla sen jälkeen sykloheksaani-etyyliasetaatti-pyridiinillä (800:200:5) saadaan puhdasta 5c-9°(,llc>{,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-okt-yyliesteri-llo( ,l5S-bis-DI0X-eetteriä (0,96 g).
Tämän yhdisteen asetoniliuosta (50 ml) lämmitetään 0,1N vesipitoisen oksaalihapon (*+0 ml) lisäämisen jälkeen 12 tuntia 35-*+0°Cs sessa. Asetoni poistetaan tyhjössä Ja vesipitoinen faasi uutetaan eetterillä, minkä Jälkeen yhdistetyt eetteriset uutteet pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan (Na2S0^) ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä, Jolloin kromatografisen puhdistamisen jälkeen pii-geelipylväässä ^eluoidaan sykloheksaani-etyyliasetaatilla (7*3}] saa" daan puhdasta 5c-9 o(,ll<^ ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-n--oktyyliesteriä, = + 19,2° (CHC13).
Lähtemällä vastaavasta 5c,13t-l^-kloori-trihydroksi-prosta-dieeni-ll,l5-bis-eetteristä, vastaavan 5c.-trihydroksi-prosten-13--yynihappo-ll,l5-bis-eetterin asemesta Ja käsittelemällä edelleen kuten edellä on esitetty, esteröimällä sopivalla alkoholilla ja mahdollisesti sen jälkeen de-eetteWHmällä, valmistettiin seuraavien yhdis- 37 *467« teiden esterit ]jLl,l5-bis-eetterl- (11,15-DIOX-eetteri- Ja 11,15-THP--eetteri-) ja 11,15-vapaat alkoholit], seuraavassa luettelossa mainitut fysikaaliskemialliset vakiot koskevat yhdisteiden 11,15-vapaita alkoholeja: 5c-9 * ,11^( ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-triHoorietyyliesteri, = + 20° (CHC13); 5c-9* ,11 °(,15S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-n-dekyyliesteri, 1*1 D = + 21° (CHC13); 5c-9 *,llc<,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-n-oktadekyyliesteri, 1*3 D = + 17»2° (CHC13); 5c-9 ©1,11^ ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-n-dodekyyliesteri, * + 20° (CHC13); 5c-9 «^,11^ ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-n-heksyyliesteri, 1¾ = + 23° (CHC13); 5c-9o(,llc>( ,l5S-trihydroksi-20(o-homo-prosten-13-yynihappo-n-oktyyli-esteri, D = + 20° (CHC13)j 5c-9 o(,llo< ,l5S-trihydroksi-20 (^-homo-prosten-13-yynihappo-n-dekyyli- esteri,\oi]D = + 26° (CHC13); 5c-9 <*,ll*( ,l5S-trihydroksi-20(u-homo-prosten-13-yynihappo-n-oktade-kyyllesteri, ]o(]D = + 2b° (CHC13)j 5c-9<^,ll°i ,l5S-trihydroksi-20Lj-homo-prosten-13-yynihappo-trikloori-etyyliesteri,]o<] β = + 25,8° (CHC13)$ 5c-9oC,llo( ,l5S-trihydroksi-20(a)-homo-prosten-13-yynihappo-n-heksyyli-esteri, \^\ D = + 28° (CHCl^j 5c-l6-metyyli-9 o( ,llo( ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-n-oktyyli-esteri,]°^D = + 27° (CHCl^j 5c-l6-metyyli-9°( ,llo< ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-n-dekyyli-esteri, L°3D = + 26° (CHC13)j " 5c-l6-metyyli-9o( ,11©( ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-n-oktade-kyyliesteri, ]c<jD s + 22,8° (CHC13)j 5c-l6-metyyli-9 ί,11ο( ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-n-heksyyli-esteri,j*3D = + 29° (CHC13); 5c-l6-metyyli-90(^10( ,l5S-trihydroksi-prosten-13-yynihappo-n-trikloo-rietyyliesteri, D = + 30° (CHC13)j 5c, 13t-1^-^00^-90( ,11 ,i5S-trihydroksi-prostadieenihappo-trikloori-etyyliesteri,^*] D = - ^° (CHC13),· 5c,13t-l^-kloori-9o(,llo( ,l5S-trihydroksi-prostadieenihappo-n-oktyyli- esteri,\j=0D = + 1° (CHC13),· 5c, 13t-ll+-kloori-9 ©<, 11, 15S-trihydroksi-prostadieenihappo-n-heksyyli-esteri, Mds- 5Λ0 (CHC13)j 38 *Μ7· 5c, 13t-ll+-kloori-9 «4,11 , 15S-trihydroksi-prostadieenihappo-n-dekyyli- esteri,D = - if0 (CHCl^); 5c,13t-llf-kloori-9 ,l5S-trihydroksi-prostadieenihappo-n-dodekyyli· esteri, \*\D = - 2° (CHCl^j 5 c, 13t-llf-kloori-9, 11 ,l5S-trihydroksi-prostadieenihappo-n-oktade- kyyliesteri, öljyjcQD = + 6,1° (CHCl^); 5c,13t-ll+“kloori-9 d ,llo( ,l5S-trihydroksi-20 li-homo-prostadieenihappo--trikloorletyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5c,13t-lLt-kloori-9o( ,11ö( ,l5S-trihydroksi*20l*J-homo-prostadieenihappo--n-heksyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5c,13t-llf-kloorl“9'^ ,11 , 15S-trihydroksi-20 U-homo-prostadieenihappo- -n-oktyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm"1; 5ο,131-1^·-^οογ1-9 o( ,ΙΙοί ,l5S-trihydroksi-20 (O-homo-prostadieenihappo--n-dekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm"·1·; 5c, 13t-ll+-kloori-9^ ,llo(,l5S-trihydroksi-20 li-homo-prostadieenihappo--n-dodekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm"1; 5c, 13t-l^-kloori-9o(,llo(,l5S-trihydroksi-20lo-homo-prostadieenihappo--n-oktadekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm-1; 5c,13t-ll+-kloori-l6-metyyli-9 o(,llo( ,l5S-trihydroksi-prostadieenihappo--trikloorietyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5c,13t-ll+-kloori-l6-metyyli-9 °(,llo(,l5S-trihydroksi-prostadieenihappo--n-heksyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5c,13t-llf-kloori-l6-metyyli-9 o(,llo{ ,l5S-trihydroksi-prostadieenihappo--n-oktyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5c, 131-1^--kloori-l6-metyyli-9 <=^,11^ ,15S-trihydroksi-prostadieenihappo- _ -n-dekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm"1; 5c,13t-l1+-kloori-l6-metyyli-90< ,U°< ,l5S-trihydroksi-prostadieenihappo--n-oktadekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 50-9^/3,11°^ ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo-trikloori-etyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5c-9/3,11°(,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo-n-heksyy-liesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5c-9/3 ,H°(,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo-n-oktyyli-esteri, IR: esterisidos 1720 cm-1; 5c-9/3 ,11 oi, ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo-n-dekyyli-esteri, IR: esterisidos 1720 cm-15 5c-9/3 ,11°<,15S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo-n-oktade-kyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5c-9/3 , llc^ ,l5S-trihydroksi-20 L0-homo-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo--trikloorietyyliesteri, IR:, esterisidos 1720 cm”1; 39 SM?· 5c-9,llo< ,l5S-trihydroksi-20 ^-homo-8,12-di-iso-prosten-13-»yynihappo--n-heksyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm"”1; 5c-9/3 ,11©< ,l5S-trihydroksl-20/j -homo-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo--n-oktyyliesteri; IR: esterisidos 1720 cm"·*·; 5c-9/3,11 ,l5S-trihydroksi-20(j-homo-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo--n-dekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm-'1'; 5c-9/3,11^ ,l5S-trihydroksi-20(o -homo-8,12-di-iso-prosten-13-yynihappo--n-oktadekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5c-l6-metyyli-9/3,llc^ ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yyni-happo-trikloorietyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5c-l6-metyyli-9^,110( ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yyni-happo-n-heksyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5c-l6-metyyli-9β,11 ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yyni-happo-n-oktyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5c-l6-metyyli-9/3,11^ ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yyni-happo-n-dekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5c-l6-metyyli-9^3, llcK ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prosten-13-yyni-happo-n-oktadekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm-1; 5ο,13ϊ-1^-^οογ1-9/3,11οι,,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prostadieeni-happo-trikloorietyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm-1; 5c, 13t-ll+-kloori-9^3,llo< ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prostadieeni-happo-n-heksyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm"1; 5c,13t-ll+-kloori-9//3,ll o(,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prostadieeni-happo-n-oktyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5c,13t-l>+-kloori-9/3,11 °^,15S-trihydroksi-8,12-di-iso-prostadieeni-happo-n-dekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5ο,131-1^-ω.οοΓΐ-9/3,11°( ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prostadieeni-happo-n-oktadekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5c,13t-ll+-kloori-9/^ ,11^ ,l5S-trihydroksi-20 -homo-8,12-di-iso--prostadieenihappo-trikloorietyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5ο,13ί-1^1οοΠ-9/3 ,llo< ,l5S-trihydroksi-20 L) -homo-8,12-dl-iso-prostadieenihappo-n-heksyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5c,13t-ll+-kloori-9/3 , llo( ,l5S-trihydroksi-20(^ -homo-8,12-di-iso--prostadieenihappo-n-oktyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm”1; 5c, 13t-ll+-kloori-9/3,11°( ,l5S-trlhydroksi-20 k)-homo-8,12-di-iso--prostadieenihappo-n-dekyyliesteri,.IR: esterisidos 1720 cm-1; 5c,13t-llf-kloori-9//3,llo( ,l5S-trihydroksi-20 (jd-homo-8,12-di-iso--prostadieenihappo-n-oktadekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm"1; 5c,13t-ll+-kloori-l6-metyyli-9^J , 11 ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso--prostadieenihappo-trikloorietyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm ; >40 566/8 5c,13t-l1+-kloori-l6-metyyli-9/^ , 11 °^,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prostadieenihappo-n-heksyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm-1; 5c,13t-l1+-kloorl-l6-metyyl·l-9/3,ll^ ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso--prostadieenihappo-n-oktyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm“^; 5c,13t-lIf-kloori-l6-metyyli-9//3,11°^ ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso--prostadieenihappo-n-dekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm-·*·; 5c ,13t-li+-kloori-l6-metyyli-9/i? ,llo(,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso--prostadieenihappo-n-oktadekyyliesteri, IR: esterisidos 1720 cm-·*·.
Esimerkki 10
Liuos, jossa oli yhdiste 13,llf-dehydro-PGF2o(> (1 g) asetonissa _ (0,5 ml), lisättiin vesipitoiseen liuokseen, jossa oli sek-n-amyyli-amiinia (2^8 mg) vedessä (9,5 ml)· Sen jälkeen liuos jaettiin ampul-laan, jotka lyofilisoitiin niin, että jokaiseen ampullaan tuli 12,3 mg 13,l1+-dehydro-PGF2c^-2-aminopentyyli-ammoniumsuolaa, = + 30° etanolissa.
Esimerkki 11
Natriumfosfaatin puskuriliuokseen (10 ml, 0,1 moolia), joka oli valmistettu sekoittamalla Na2HP0^:n ja NaHL^PO^n liuos, lisättiin liuos, jossa oli 5 % 13,l^-dehydro-PGF2<^ :aa (1 ml) dioksaanissa. Liuos jaettiin viiteen osaan ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 13,1^-dehydro--PGF2<^-natriumsuolaa. Vesipitoisella liuoksella'^! ^ = + 30° + 1°.
Claims (1)
- 66678 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti tehokkaiden 9 ci,- ja 9/J-hydroksi--prostaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava (I) on R2 Rj R C00E o to,/ x \!rj6 (!) A A-C-CH-(CH0) -CH. H ' /\ d n d 0H / R r5 X ja niiden rasemaattien, jossa kaavassa R on vetyatomi, farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, C^_-^g-alkyyliryhmä tai trikloorietyyliryh-mä, R^ on -CI^CI^-, toinen ryhmistä R2 ja R^ on vetyatomi ja toinen Cl hydroksiryhmä, A on -CH=C- tai -C=C-, toinen ryhmistä R^ ja R^ on vetyatomi ja toinen on hydroksiryhmä, Rg on vetyatomi tai metyyli, n on 3 tai ^ ja jossa kaavassa 8-asemassa ja 12-asemassa oleviin hiili-atomeihin sitoutuneilla ketjuilla on trans-konfiguraatio, tunnettu siitä, että optisesti aktiivinen tai raseeminen yhdiste, jonka yleinen kaava (II) on o -0H ^ 0 — j** S—£ I6 S \ A-C-CH-(CH0) -CH, (II) t / \ 2 n 3 R'? R\ jossa Rg, n ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, toinen ryhmistä R'^ ja R'^ on hydroksi- tai jokin tunnettu suojaryhmä, joka on sitoutunut ketjuun eetterisen happiatomin välityksellä, ja toinen on vety-atomi, Y on hydroksi- tai tunnettu suojaryhmä, joka on sitoutunut renkaaseen eetterisen happiatomin välityksellä, ja jossa laktolirenkaalla on trans-konfiguraatio hydroksi-alifaattiseen sivuketjuun nähden, saatetaan reagoimaan ryhmän -CI^CI^-R^-COOR sisältävän Wittig-reagenssin kanssa, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on vetyatomi tai 5667· k2 C-^^g-alkyyliryhmä, yhdisteen muodostamiseksi, jonka yleinen kaava (III) on R2 Rg S R -C00R k~\ *6 H v A-C-CH-(CH„) -CH^ (III) x / \ d n 3 R'5 b\ jossa R, R-^, Y, A, R'^, R'^, Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa toinen ryhmistä R2 ja Rg on hydroksiryhmä ja toinen vetyatomi, minkä jälkeen kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa Y on edellä määri- _ telty tunnettu suojaryhmä ja/tai toinen ryhmistä R'^ ja R'^ on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen vetyatomi, de-eetteröidään 11- ja/tai 15-asemassa, yleisen kaavan(I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, ja/tai haluttaessa yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, saatetaan reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksen kanssa yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on emäksen kationi, ja/tai haluttaessa yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, esteröidään yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on C1_1g-alkyyliryhmä, ja/tai haluttaessa yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on Ci-ig-alkyyliryhmä, hydrolysoidaan yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on vetyatomi. Patentkravi Förfarande för framställning av terapeutiskt effektiva 9o<- och 9/*-hydroxi-prostansyraderivat med den allmänna formeln (I) R2 Rg R, -COOR Ae y R, 1 \S*\6 (i) /\ A-C-CH-(CHO -CH^ H OH /\ 2 n 3 h5 r^ 666/8 och racemat därav, i vilken formeln R är en väteatom, en farmaceutiskt acceptabel kation, en C^^g-alkylgrupp eller en trikloretylgrupp, R1 är -CHgC^-, den ena av grupperna R2 och R·^ är en väteatom och den andra en hydroxigrupp, A är Cl -CH=C- eller -C=C-, den ena av grupperna R^ och R^ är en väteatom och den andra en hydroxigrupp, Rg är en väteatom eller metyl, n är 3 eller *+ och i vilken formeln de till kolatomerna i 8-ställningen och 12-ställningen bundna kedjorna har trans-konfiguration, k ä n n e -_ tecknat därav, att en optiskt aktiv eller racemisk förening me den allmänna formeln (II) OH vj-' tr PC Η 'Y A;C:CH-(0H2)n-CH3 (II) r'5 i vilken Rg, n och A betecknar samma som ovan, den ena av grupperna R^ och R'^ är en hydroxi- eller känd skyddsgrupp bunden till kedjan med en eter-syreatom och den andra är en väteatom, Y är en hydroxi-eller en känd skyddsgrupp bunden till ringen med en eter-syreatom, och i vilken laktolringen har trans-konfiguration i förhällande till ^ den hydroxi-alifatiska sidokedjan, omsättes med ett Wittig-reagens innehallande gruppen -C^C^-R-^-COOR, i vilken R-^ betecknar samma som ovan och R är en väteatom eller en C^^g-alkylgrupp, för bildning — av en förening med den allmänna formeln (III) R2 R3 / R, -COOR *6 (III) H n A-C-CH-(CH0) -CH0 Y / \ 2 n 3 r'5 r\
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI791735A FI60557C (fi) | 1972-04-13 | 1979-05-30 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva 9-oxo-prostansyraderivat |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2306372 | 1972-04-13 | ||
| IT2306372 | 1972-04-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI56678B FI56678B (fi) | 1979-11-30 |
| FI56678C true FI56678C (fi) | 1980-03-10 |
Family
ID=11203385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1064/73A FI56678C (fi) | 1972-04-13 | 1973-04-06 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva 9alfa- och 9beta-hydroxiprostansyraderivat |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE797589A (fi) |
| FI (1) | FI56678C (fi) |
| ZA (1) | ZA732329B (fi) |
-
1973
- 1973-03-30 BE BE129492A patent/BE797589A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-04 ZA ZA732329A patent/ZA732329B/xx unknown
- 1973-04-06 FI FI1064/73A patent/FI56678C/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE797589A (en) | 1973-07-16 |
| ZA732329B (en) | 1974-01-30 |
| FI56678B (fi) | 1979-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6147459A (ja) | １１−置換−１６−フエノキシプロスタトリエン酸誘導体 | |
| NO153926B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 9-desoksy-9a-metylenisostere av pgi2. | |
| GB1599280A (en) | 5,9-or 6,9-epoxyprostaglandins | |
| US4035414A (en) | Prostanoic acid derivatives | |
| CS228916B2 (en) | Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril | |
| US4141914A (en) | Novel 11-deoxy-11-substituted prostaglandins of the E and F series | |
| EP0196380A2 (en) | Prostaglandin analogues, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0134153B1 (en) | Bicyclo[3.3.0]octane derivative and preparation thereof | |
| FI63932C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva omeka-nor-cykloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandiner | |
| US3931282A (en) | 11α-Hydroxymethyl prostaglandins | |
| FI56678C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva 9alfa- och 9beta-hydroxiprostansyraderivat | |
| KR900000684B1 (ko) | 16-페녹시-및 16-치환된 페녹시-프로스타트리에노산 유도체 및 그의 입체이성체, 및 이들의 제조방법 | |
| US5057621A (en) | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives | |
| JPH038339B2 (fi) | ||
| US4229585A (en) | Fluoro-prostaglandins | |
| US4089896A (en) | 8,12-Diisoprostanoic acid derivatives | |
| JPS6143161A (ja) | １６‐フエノキシテトラノルプロスタトリエン酸誘導体 | |
| US3872149A (en) | 9-Hydroxy prosta-5-cis, 11,13-trans-trienoic acids and derivatives thereof | |
| FI60557B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva 9-oxo-prostansyraderivat | |
| FI61691C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 8,12-di-isoprostansyraderivat | |
| US3873598A (en) | 4,5,10,13 prostatetraenoic acid derivatives | |
| US4066751A (en) | Prostaglandin analogues | |
| JPS6022708B2 (ja) | プロスタグランジン類似化合物 | |
| US4425359A (en) | Fluoro-prostaglandins and process for their preparation | |
| US4133829A (en) | 8,12-Diisoprostanoic acid derivatives |