NO153926B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 9-desoksy-9a-metylenisostere av pgi2. - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av 9-desoksy-9a-metylenisostere av pgi2. Download PDF

Info

Publication number
NO153926B
NO153926B NO790257A NO790257A NO153926B NO 153926 B NO153926 B NO 153926B NO 790257 A NO790257 A NO 790257A NO 790257 A NO790257 A NO 790257A NO 153926 B NO153926 B NO 153926B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
deoxy
hydroxy
methylene
dihydroxy
Prior art date
Application number
NO790257A
Other languages
English (en)
Other versions
NO153926C (no
NO790257L (no
Inventor
Carmelo Gandolfi
Carlo Passarotti
William Fava
Angelo Fumagalli
Franco Faustini
Roberto Ceserani
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT7819616A external-priority patent/IT7819616A0/it
Priority claimed from IT3107378A external-priority patent/IT1160370B/it
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of NO790257L publication Critical patent/NO790257L/no
Publication of NO153926B publication Critical patent/NO153926B/no
Publication of NO153926C publication Critical patent/NO153926C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendelige 9-deoksy-9a-metylen-isostere av PGI2.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har følgende generelle formel (I)
hvor
R.' er valgt fra gruppen a) en fri eller foresteret karboksylgruppe, b) -CKOR'^ hvor hver R'-gruppe uavhengig er c^-c6 alkyl, c) -CH2-R" hvor R" er hydroksy eller C2~C7 alkoksy,
D velges fra gruppen: -CH2~, -CH-OH, <H>^C=CC<H> (cis) ,H\>cCH
(trans), -C=C-, ^C=0, -0-, en av R^ og R2 og uavhengig , en av R3 og R4 er hydrogen, C^-Cgalkyl, C2-C10alkenyl, C2-C^0alkynyl, fenyl og den andre er hydrogen, hydroksy, C-^-Cgalk-oksy eller R-^ og R2 og, uavhengig derav, R3 og R^ tilsammen danner en oksogruppe, hver av R^ og Rg enten de er like eller forksjellige kan være hydrogen, C-^-Cgalkyl eller halogen, eller en tetrahydropyranyloksygruppe,
Y velges fra gruppen: -CH9-CH9-, -C=C-, H^v .C=C^ Z(trans), HZ ' n
^C=C\ (cis), hvor Z er hydrogen eller halogen eller
-NH-C0-,
X velges fra gruppen: - (CH,,)^ hvori m^ er 0 eller 1, <H>\>C<<H> (cis), <H>).C=<g>Ch (trans?, -0-, m-^, m2, n^ og n2, enten de er like eller forksjellige, kan være 0 eller et heltall mellom 0 og 12, slik at hver sum <m>^<+>m2 og n-^+n,, er mindre eller lik 15,
p og q er uavhengig 0 eller et heltall mellom 1 og 3, slik
at summen p+q er et heltall fra 1 til 6,
R7 velges fra gruppen: å') hydrogen, b') C-^-C^alkyl, c')
en cykloalifatisk rest med 3-8 karbonatomer, enten usubstituert eller substituert med én eller flere C^-Cgalkyl el-
ler C^-Cgalkoksy, d') en fenylgruppe, enten usubstituert eller substituert med én eller flere av de følgende: halogen, halogen-Cj^-Cgalkyl, C^-Cgalkyl, C-^-Cgalkoksy, e') en furyl-, tetrahydrofuryl- eller imidazolylring, enten usubstituert eller substituert med én eller flere C^-Cgalkyl-grupper, samt laktonene avledet fra forbindelsene med formel (I) og de farmasøytiske eller veterinærmedisinsk fordragelige salter derav.
Om ønsket, kan laktonet eller salter av en forbindelse med formel (I) fremstilles og/eller, om ønsket, kan en fri forbindelse med formel (I) fremstilles fra tilsvarende salt og/eller, om ønsket, kan en blanding av isomere forbindelser med formel (I) adskilles i sine enkelte isomere.
I denne omtale refererer en prikket linje (''') til substituenter på en ring i a-konfigurasjonen, d.v.s. under ringens plan, til substituenter på et bicyklo[(p+q+1).3.ojalkansystem- (be-stående av kondenserte ringer A og B) i endokonfigurasjonen, og til substituenter på en. kjede i S-konfigurasjonen. En kilelinje () , på den annen side, refererer til en ringsub-stituent i (3-konfigurasjonen, d.v.s. over ringens plan,, til en bicyklo[(p+q+1).3,o]alkansubstituent i eksokonfigurasjonen, og til en sidekjedesubstituent i R-konfigurasjonen. En bolge-* linje (f) indikerer en substituent med udefinert stereokjemi: ringsubstituenter kan være a eller (3, bicykloalkan-substituenter kan være endo eller ekso, og sidekjedesubstituenter kan være R eller S.
Forbindelsene med formel (I) og deres derivater som her er beskrevet har en cis-forbindelse mellom kondenserte ringer A og B, hydrogenatomene som er bundet til det bicykliske systemet i forbindelsespunktet er begge utenfor den dihedriske vinkel dannet av ringene i den naturlige konfigurasjonen. Sidekjeden på cyklopentanringen A (cu-kjeden) er trans med hensyn til ringen B og ekso med hensyn til det bicykliske systemet.
I forbindelsene ifolge foreliggende oppfinnelse er det 2 mulige geometriske isomere som stammer fra konfigurasjonen til dobbeltbindingen eksocyklisk til ring B, avhengig av om kjeden som er knyttet til denne dobbeltbindingen (kjede a) er på samme side eller på den motsatte side av kjeden på cyklopentanringen A (kjede tu) : i det for ste tilfellet er den eksocykliske dobbeltbindingen definert som cis, i det andre er den trans. I begge formler (I) og formlene som folger, betyr symbolet —' at begge geometriske isomere er omfattet av foreliggende oppfinnelse, både separat og i blandinger.
De ovennevnte betegnelser refererer til naturlige forbindelser. Imidlertid viser enantiomerene som omfattes av foreliggende oppfinnelse stereokjemi i alle asymmetriske posisjoner som er det motsatte av det som finnes i de naturlige forbindelser. De er således speilbilder av sistnevnte, og deres navn inneholder prefikse "ent" for å noyaktig indikere det. d,1-blandinger inneholder ekvimolare mengder av de naturlige forbindelser og de tilsvarende enantiomere.
Alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy og alkanoyloksy-gruppene kan være rette eller forgrenede.
R er fortrinnsvis en fri eller forestret karboksylgruppe, eller dens avledede salt.
En C^-Cgalkylgruppe er fortrinnsvis metyl, etyl eller propyl.
En C2_C7acyloksygruppe er fortrinnsvis C2-Cgalkanoyloksy, f.eks. acetoksy, propionyloksy eller benzoyloksy.
En C2-Cgalkanoylgruppe er fortrinnsvis acetyl eller propionyl.
En Cj_-Cg-alkoksygruppe er fortrinnsvis metoksy, etoksy eller propoksy.
En C2-C-^0-alkenylgruppe er fortrinnsvis -CH=CH-Rg, hvor Rg er hydrogen eller rett eller forgrenet C^-Cg-alkyl, men fortrinnsvis en vinylgruppe.
En C2_C^0-alkynylgruppe er fortrinnsvis -C=CH-Rg, hvor Rg
er som ovenfor angitt, jnen fortrinnsvis er etynylgruppe.
Når Z er halogen, er klor eller brom foretrukket.
Fortrinnsvis er og Rg uavhengig valgt fra hydrogen, ci~ C§~ alkyl og fluor.
Når R^ er C^-C4-alkyl er metyl foretrukket.
Når R er en forestret karboksylgruppe, er -<-COORg foretrukket, hvor Rg er en C^-C^2-alkylrest, spesielt metyl, etyl, propyl, heptyl eller C^-C^-alkenyl, allyl i særdeleshet.
Fortrinnsvis er m^, m2, n^ og n2 uavhengig 0, 1, 2 eller 3.
Farmasøytisk eller veterinærmedisinsk fordragelige salter
av forbindelser med formel (I) kan dannes med både uorgani-
ske og organiske syrer og baser.
Farmasøytiske eller veterinærmedisinsk fordragelig uorganiske syrer innbefatter hydrogenklorid, hydrogenbromid og svovelsyre, mens organiske syrer omfatter sitron, fumar, vin, malin, rna lein, metansulfon og etansulfonsyre. Fordragelige uorganiske baser kan være hydroksydene av alkali eller jordalkalimetalier, sink og aliminium. Fordragelige organiske baser kan være aminer som metylamin, dietylamin, trimetylamin, etylamin, dibu-tylamin, triisopropylamin, N-metylheksylamin, decylamin, do-decylamin, allylamin, krotylamin, cyklopentylamin, dicyklo-heksylamin, benzylamin, dibenzylamin, a-fenyletylamin, |3-fenyletylamin, etylendiamin, dietylentriamin, og andre lignende alifatiske, aromatiske og heterocykliske aminer som piperidin, morfolin, pyrrolidin, piperazin, så vel som sub-stituerte derivater som 1-metylpiperidin, 4-etylmorfolin, 1-isopropylpyrrolidin, 2-metylpyrrolidin, 1,4-dimetylpiperazin, 2-metylpiperidin, hydrofile derivater som mono-, di- og trietanolamin, 2-amino-2-butanol, 2-amino-l-butanol,2-amino-2-etyl-l,3-propandiol, 2-amino-2-metyl-l-propanol, tris-(hydroksymetyl)-aminometan, N-fenyletanolamin, N-(p-tert-amylf enyl)-dietanolamin, ephedrin, prokain, og a & (3 amino-syrer som lysin og arginin.
I foreliggende oppfinnelse er de foretrukne salter forbindelser med formel (I) hvor R er -COOR^, hvor R, er et farmasoytisk eller veterinærmedisinsk fordragelig kation avledet fra en av de ovenfor oppforte baser.
I foreliggende omtale vil forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen refereres til som bicyklo [ (p+q+1).3.0]alkanderiva-ter eller fortrinnsvis som derivater av en 20 karbonatomers forbindelse, prostacyklansyre -med den følgende formel:
hvor oksygenatomets stilling kalles 9a-stillingen.
Derfor får man en forbindelse med formei (I) hvor p=q=l i et bicyklo[3.3.0]oktylderivat eller fortrinnsvis et derivat av en 9a-deoksy-9a-metylenprostacyklansyre, idet en metylengruppe erstatter heteroatomet i 9a-stillingen i prostacyklansy-ren.
En forbindelse med formel (I) hvor p=2 og q=l er et bicyklo-[4.3.O]nonylderivat eller fortrinnsvis et derivat av 9a-de-oksy-9a,9b-dimetylen-prostacyklansyre, da 2 metylengrupper har substituert heteratomet i 9a-stillingen i prostacyklan-syren. Analogt er en forbindelse med formel (I) hvor p=3 og q=l et bicyklo[5.3.0]dodecylderivat eller fortrinnsvis et derivat av 9a-deoksy-9a,9b,9c-trimetylenproStacyklansyren.
Analoge prostacyklansyrederivater hvor q=2 eller q=3 kalles "7a-homo" eller "7a,7b-dihomo" henholdsvis, mens forbindelser med formel (I) med p eller q lik 0 kalles "9a-nor-metylen" eller 7-nor-metylen" henholdsvis.
Den samme betegnelse (homo, dihomo, nor, dinor, etc.) brukes for å angi forlengelsen (førstnevnte) eller forkortelsen (sistnevnte) av a og tu-kjedene med ett, to eller flere karbonatomer i forhold til antallet karbonatomer i prostacyklansyre.
Som eksempler på denne nomenklaturen kalles de to følgende forbindelser (Ia) og (Ib) fullt ut:
(Ia): 7-endo-hydroksy-6-ekso-(3"S-hydroksy-okt-l<1->trans-1'-enyl)-bicyklo[3.3.o]oktyl-3(5<1>)-pent-5'-trans-ensyre,
eller 5t,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacyklan-5,13-diensyre.
(Ib): 8-endo-hydroksy-7-ekso-(3"R-hydroksy-4'S-metyl-non-1<1->yl)-bicyklo[4.3.o]nonyl-3(6')-heks-6<1->cis-enSyre,
eller 5c-lloc, 15R-dihydroksy-16S, 20-dimetyl-9a-deoksy-9a-metylen-7a,2a-dihomo-prostacykl-5-ensyre.
Foretrukne fremstilte fbrbindelser med formel (I)
er slike hvor R er en fri eller saltdannet karboksygruppe, R^ er en rett eller forgrenet C^-C^-alkyl, fenyl eventuelt substituert som ovenfor beskrevet, en mettet monohetero-cyklisk (fortrinnsvis tetrahydrofuryl eller en C^-C^-mono-cykloalkylxest og de andre substituentene har de ovenfor angitte betydninger.
De folgende forbindelser er spesielt foretrukket innenfor foreliggende oppfinnelse: 5c, 13t-lloc, 15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien -syre,
5c, 13t-lloc, 15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien> — syre,
5c-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacykl-5-en-. syre og dens 15R epimer,
5c-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacykl-5-en-13-yn — syre og dens 15R epimer,
et 16S-metylderivat av de ovenfor nevnte syrer,
et 20-metylderivat av de ovenfor nevnte syrer, 5c,13t-4-okso-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien — syre,
5c,13t-4S,lia,15S-trihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien- syre-1,4-y-lakton, og dets 4R epimer, natriumsalt av 5c,13t-4S,lia,15S-trihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien — syre, og dens 4R epimer, 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-17-cykloheksyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien.-. syre, 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien.-syre, 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-17(2<1>)-tetrahydrofuryl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien--n syre, 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylén-16-m-trifluor-metylfenoksy-17,18,19,20-tetranor-prostacykla-5,13-diensyre,
5c,13t-lla,15(S)-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16-metyl-16-butoksy-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien - syre, 5c-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16R-fluor-prostacykla-5-en-13-yn - syre,
5t,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien - syre,
5t,13t-lla,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien -syre,
5t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacykl-5-en— syre og dens 15R epimer,
5t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacykl-5-en-13-yn -syre, og dens 15R epimer,
et 16S-metylderivat av de ovenfor nevnte syrer,
et 20-metylderivat av de ovenfor nevnte syrer, 5t,13t-4-okso-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien «- syre:,
5t,13t-4s, lia ,15S-trihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien - syre-1,4-Y-lakton, og dets 4R epimer,
natriumsalt av 5t,13t-4S,lia,15S-trihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien - syre, og dens 4R epimer, 5t,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-17-cykloheksyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien - syre,
5t,13t-lla ,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien - syre,
5t-13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-17(2<1>)-tetrahydrofuryl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien - syre, 5t,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16-m-trifluor-metylfenoksy-17,18,19,20-tetranor-prostacykla-5,13-dien-
syre,
5t,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16-metyl-16-butoksy-18,19, 20-trinor-prostacykla-5,13-dien - syre, 5t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16R-fluor-prostacykla-5-en-13-yn — syre,
5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-nor-metylen-prostacykla-5,13-dien — syre,
5c-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-nor-metylen-20-metyl-13,14-didehydro-prostacykla-5-en-13-yn - syre, 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-7-nor-metylen-prostacykla-5,13-dien - syre,
5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-7-nor-metylen-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien — syre, 5c-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-7-nor-metylen-16S-fluor-13,14-didehydro-prostacykla-5-en-13-yn•—• syre og 16R-fluor-isomeren derav,
5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a,9b-dimetylen-prostacykla-5,13-dien — syre,
5c-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a,9b-dimetylen-prostacykla-5-en-13-yn — syre,
5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a,9b-dimetylen-17-
cykloheksyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien - syre, 5c, 13t-lloc, 15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a, 7a-homo-dimetylen-prostacykla-5,13-dien— syre,
5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a,7a-homo-dimetylen-15-metyl-prostacykla-5,13-dien: - syre,
5c, 13t-lloc, 15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a, 7a-homo-dimetylen-16S-metyl-prostacykla-5,13-dien.:-syre og 16R-metylisomeren derav,
5c, 13t-lla, 15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a, 7a-horno-dimetylen-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranor-prostacykla-5,13-dien — syre, 5c-lloc,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a,7a-homo-dimetylen-prostacykla-5-en-13-yn — syre,
5c, 13t-lloc, 15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a, 9b, 7a-homo-trimetylen-2-nor-prostacykla-5,13-dien —syre,
5t,13t-lloc,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-nor-metylen-prostacykla-5,13-dien — syre,
5t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-nor-metylen-20-metyl-13,14-didehydro-prostacykla-5-en-13-yn — syre, 5t,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-7-nor-metylen-prostacykla-5,13-dien' — syre,
5t, 13t-lloc, 15S-dihydroksy-9a-deoksy-7-nor-metylen-17-f enyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien - syre, 5t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-7-nor-metylen-16S-fluor-13,14-didehydro-prostacykla-5-en-13-yn — syre og 16R-fluor-isomeren derav,
5t, 13t-lloc, 15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a, 9b-dimetylen-prostacykla-5,13-dien —syre,
* 5t-lloc, 15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a, 9b-dimetylen-prostacykla-5-en-13-yn —syre,
5t, 13t-lloc, 15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a, 9b-dimetylen-17-cykloheksyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien - syre, 5t,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a,7a-homo-dimetylen-prostacykla-5,13-dien - syre,
5t,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a,7a-homo-dimetylen-15-metyl-prostacykla-5,13-dien - syre,
5t, 13t-Ha, 15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a, 7a-homo-dimetylen-16S-metyl-prostacykla-5,13-dien^ —syre og 16R-metylisomeren derav,
5t,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a,7a-homo-dimetylen-
16-fenoksy-17,18,19,20-tetranor-prostacykla-5,13-dien - syre, 5t-lloc, 15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a, 7a-homo-dimetylen-prostacykla-5-en-13-yn.~ syre,
5t,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a,9b,7a-homo-trimetylen-2-nor-prostacykla-5,13-dien - syre,
samt 11-deoksyderivatene, 11-epimerene, 15R-hydroksyisomerene og alle enantiomerene av de angitte forbindelser ovenfor så vel som deres farmasøytiske eller veterinærmedisinskefor-dragelige salter.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved følgende fremgangsmåte:
1) alkylering av forbindelsen (II)
hvor
p,q,Y,n^,n2/ X, R^, Rg og R^ er som ovenfor angitt,
en av R.<1>1 og R'2 og, uavhengig, en av R'3 og R'4 er hydrogen, C^-Cg-alkyl, C^C-^-alkenyl, C2-C10-alkynyl eller fenyl, og det andre er hydrogen,
hydroksy, C^-Cg-alkoksy, eller
en beskyttelsesgruppe knyttet til det bicykliske systemet eller sidekjeden gjennom en eterbinding, eller R'^ og R'2 og, uavhengig R1^ og R"4 tilsammen danner en beskyttelsesgruppe for ketonfunksjonen med en forbindelse med formelen
(III)
hvor
D, m, og m 2 er som ovenfor angitt, E er en (CgH,.) ^P- eller en (Re0)2P—>(0)-gruppe, hvor hver Rg kan uavhengig være C-^-Cg-alkyl eller fenyl, R"' er valgt fra: a") en karboksylgruppe, fri, forestret eller som dets salt, b") -C(OR')3, hvor R' er som ovenfor angitt, c") -CH2-RIV, hvor RIV er C^-Cy-acyloksy eller en beskyttelsesgruppe knyttet til -CI^-gjennom en eterbinding, og, om ønsket, etterfulgt av fjerning av enhver tilstedeværende beskyttelsesgruppe,
2) alkylering av en forbindelse med formelen (IV)
hvor R"', m2, m^, p, q, R-^<1> og R^ er som ovenfor angitt, og D<1> velges fra gruppen: a"') -0-, b"') -CH=CH- (cis), ( c" ') -CH=CH- (trans), d" ') -C=C-, e"') en ^CH —OCOR1-gruppe, hvor R' er som ovenfor angitt, f"') -CT^-, eller D', R"1 og -(CH„) - danner en -CH-(CH0) -gruppe, hvor
z ro. I 1 z. m~
0 - c=o
m2 er som ovenfor angitt, med en forbindelse med formel (V)
hvor E, Z, n^, R^, Rg, X, n2 og R ? er som ovenfor angitt for å gi en forbindelse med formelen (VI)
hvor R"', m2, D<1>, mlf p, q, R^, R'2, Z, r^, R5, Rg, X,
n2 og R7 er som ovenfor angitt og, om ønsket kan beskyttelsesgruppene i en forbindelse med formel (VI) fjernes for å gi en forbindelse med formel (I) hvor Y er -CH=CZ- (trans), Z er som ovenfor angitt, og R^ og R^ tilsammen danner en
oksogruppe og/eller, om ønsket, nukleofil addisjon til den fri karbonylgruppe og io-kjeden til en forbindelse med formel (VI) eller en med formel (I) hvor Y er -CH=CZ- (trans), Z er som ovenfor angitt, og R^ og R^ tilsammen danner en oksogruppe, hvilket, etter fjerning av alle beskyttelsesgrupper gir en forbindelse med formel (I) hvor Y er -CH=CZ-(trans), Z er som ovenfor angitt, og en av R^ og R^ er hydroksy mens den andre er hydrogen, C-^-Cg-alkyl, C2~ C10~ alkenyl, C2-C^Q-alkynyl, eller fenyl, og, om ønsket, kan eterderivatet fremstilles fra en forbindelse med formel (I) hvor Y er -CH=C2- (trans) , Z er som ovenfor angitt,
en av R^ og R^ er hydroksy mens den annen er hydrogen, C^-Cg-alkyl, C2-C^0-alkenyl, C^-C^-alkynyl éller fenyl, og enhver annen tilstedeværende hydroksylgruppe er beskyttet som ovenfor beskrevet, hvilket etter fjerning av enhver beskyttelsesgruppe gir en forbindelse med formel (I), hvor Y er -CH=CZ- (trans), Z er som ovenfor angitt, og en av R^ og R^ er C^-Cg-alkoksy mens den andre er hydrogen, C^-Cg-alkyl, C-j-C^Q-alkenyl, C2-C10-alkynyl eller fenyl, og/eller, om ønsket, kan laktonet eller saltderivater av en forbindelse med formel (I) fremstilles og/eller, om ønsket, kan en fri forbindelse med formel (I) fremstilles fra sitt salt og/eller, om ønsket, en blanding av isomere
forbindelser med formel (I) kan oppspaltes i sine individuelle isomere. I de ovenfor beskrevne fremgangsmåter er,
hvis en eller flere substituenter er angitt for en forbindelse, alle de andre som forut angitt for formel (I).
Beskyttelsesgrupper for hydroksylfunksjonene er eter eller ester-rester som lett overføres til hydroksylgrupper under milde betingelser, f.eks. syr hydrolyse. Foretrukne grupper innbefatter silyletere: f.eks. trialkylsilyletere som trimetyl, dimetyl-tert-butyl, dimetyl-isopropyl, eller dimetyletylsilyleter, og også acetal og enoleterrester: f.eks., tetrahydropyranyleter, tetrahydrofuranyleter, dioksanyleter, oksatianyleter,
hvor Alk er C^-Cg-alkyl.
Ketonbeskyttelsesgrupper er fortrinnsvis ketal og tioketal-
rester:
hvor X<1>. R<1> og R? er som ovenfor a b
angitt.
Alkyleringer av en forbindelse (II) med en forbindelse (III) utfores på samme måte som dem for en forbindelse (IV) med en forbindelse (V) ved å bruke minst et 1,1 mol ekvivalent overskudd av (III) (eller (V)) pr. mol (II) (eller (IV)). Reaksjonen kan kjores i ethvert inert løsningsmiddel, f.eks. en lineær eller cyklisk eter som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetoksyetan, i et alifatisk eller aromatisk hydrokarbon som n-heksan, n-heptan, benzen eller toluen,
i et halogenert hydrokarbon som diklormetan eller karbon-tetraklorid, samt i blandinger av disse løsningsmidler.
Spesielt når E i forbindelser (III) eller (V) er (CgH5)3P-, er dimetylsulfoksyd, heksametylfosforamid og andre apro-tiske 16sningsmidler spesielt anvendelige. Dimetylsulfoksyd gir dimetylsulfinylkarbanionet etter reaksjon med et alkalihydrid som igjen kan gi karbanioner med formel (III)
og (V) fra de tilsvarende fosforaner og fosfonater, og dette 16sningsmidde1 foretrekkes således spesielt, da karbanioner (III) og (IV) kan frembringes in situ.
For de ovenfor beskrevne alkyleringer, kan reaksjonstemperaturen ligge fra frysepunktet til kokepunktet for vann, men romtemperatur er særlig foretrukket.
Når man alkylerer en forbindelse med formel (II) hvori Y er -CH=CZ- (trans), hvor Z er halogen, med en forbindelse med formel (III), finner dehydrohalognering generelt sted under alkyleringsreaksjonen, hvilket gir en forbindelse med formel (I), hvori Y er -C=C-.
Omsetning av en forbindelse (II) med en forbindelse (III) gir en blanding av geometriske isomere, hvori den nye eksocykliske dobbeltbinding som dannes i reaksjonen kan være cis eller trans. Omsetning mellom en forbindelse (IV) og en forbindelse (V) gir bare en eller begge disse cis og transisomere, avhengig av om forbindelsen (IV) som brukes var cis, trans eller en blanding av de to. Om onsket, kan de individuelle geometriske isomere oppspaltes ved fraksjonert krystallisasjon fra et egnet 16sningsmidde1 eller ved kromatografi, enten tynnsjikt, kolonne eller væske-væske ved lavt, middels eller hoyt trykk. Kiselgel eller magnesiumsilikat kan brukes som bærer med et 16sningsmidde1 som cykloheksan, n-heksan, benzen, metylenklorid, etyleter, isopropyleter, etylacetat eller metylacetat som mobil fase.
Om nodvendig, kan eterbeskyttelsesgruppene fjernes fra hydroksylfunksjonene ved mild syrehydrolyse, f.eks. med mono- eller poly-karboksylsyrer som eddiksyre, maursyre, sitronsyre, oksalsyre eller vinsyre i et 16sningsmiddel som vann, aceton, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller en lav-molekylær alkohol, eller med en sulfonsyre som p-toluensulfonsyre i en lavmolekyl-alkohol som vannfri etanol eller metanol, eller med en polystyren-sulfonharpiks. F.eks. anvendes en 0,1 - 0,25N polykarboksylsyre (som oksalsyre eller sitronsyre) med et egnet lavtkokende 16sningsmiddel som er blandbart med vann og lett fjernes under vakuum ved reaksjonens slutt.
Silyleterrester kan selektivt fjernes i nærvær av andre beskyttelsesgrupper med F~-ioner i løsningsmidler som tetra-hydrof uran og dimetylformamid.
Esterbeskyttelsesgrupper kan fjernes ved å benytte typiske forsåpningsmetoder.
Ketal og tioketalbeskyttelsesgrupper for ketoner fjernes generelt slik som acetal eller tioacetalgrupper, ved mild syrehydrolyse som ovenfor beskrevet.
Tioketaler og tioacetaler kan selektivt fjernes i nærvær av andre beskyttelsesgrupper med f.eks. kvikksolvklorid i vandig aceton eller acetonitril eller en blanding av dem i nærvær av et jordalkalimetallkarbonat som karbonatet av kalsium eller, imagnesium.
Den eventuelle reduksjon av en forbindelse (VI) hvor Z er hydrogen eller av en forbindelse (I) hvor Y er -CH=CZ-(trans) hvor Z er hydrogen og R3 og R4 tilsammen danner en oksogruppe for å gi en forbindelse (I), etter at enhver beskyttelsesgruppe er fjernet, hvori Y er -CH2-CH2- og R3 og R4 tilsammen danner en oksogruppe utfores fortrinnsvis i flytende ammoniaWcmed eller uten et ko-16sningsmiddel (f.eks. en alifatisk alkohol som tert-butanol eller en 2-C,-C 4-alkylpropan-2-ol, eller en cyklisk eter som tetrahydrofuran eller dioksan), med et overskudd av et alkali eller jordalkalimetall som litium, natrium, kalium eller kalsium.
Ved reaksjonens slutt brukes en svak syre som ammoniumklorid eller sulfat eller en alifatisk alkohol som etanol eller propanol som protonkilde. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra -70°C til losningsmidlets tilbakelopstemperatur.
Nukleofil addisjon til den frie karbonylgruppen på uj-kjeden i en forbindelse (VI) eller i en forbindelse (I) hvori Y
er -CH2-CH2- eller -CH=CZ- (trans), Z er som ovenfor angitt og R^ og R^ tilsammen danner en oksogruppe gir en sekundær eller tertiær alkohol, avhengig av nukleofilen.
En sekundær alkohol fremstilles fortrinnsvis med et alkali eller jordalkali (som natrium, litium, kalsium eller mag-nesium) borhydrid eller med sinkborhydrid hvilket gir,
etter at alle beskyttelsesgrupper er fjernet, en forbindelse (I) hvor Y er -CH2-CH2- eller -CH=CZ- (trans), Z er som ovenfor angitt, og en av R^ og R^ er hydrogen og den andre er hydroksy. 0,5-6 mol reduksjonsmiddel brukes pr. mol karbonylderivat (VI) eller (I) i et vandig eller tort losningsmiddel, f.eks., en lineær eller cyklisk eter som etyleter, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller dioksan, et alifatisk eller aromatisk hydrokarbon som n-heptan eller benzen, et halogenert hydrokarbon som metylenklorid eller et hydroksy lholdig losningsmiddel som metyl, etyl eller isopropylalkohol, samt blandinger av disse. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra -40°C til losningsmidlets kokepunkt, men er fortrinnsvis mellom -25°C og +25°C.
En tertiær alkohol fremstilles ved omsetning med et organo-metallisk derivat hvilket gir, etter fjerning av alle beskytte Ise sgrupper , en forbindelse (I) hvori Y er -CI^-CI^-eller -CH=CZ- (trans), Z er som forut angitt og en av R^
og R^ er C^-Cg-alkyl, C2-C^0-alkenyl, C2-C^Q-alkynyl
eller fenyl, mens denNandre er hydroksy. Den organometalliske forbindelse kan være et magnesiumderivat som R^MgHal (hvori R1Q er c^~c6~ alkyl, C-j-C^Q-alkenyl eller fenyl,
og Hal er halogen, fortrinnsvis klor eller brom), et litiumkuprat som R^QCuLi (R1Q som ovenfor) eller et alkali eller jordalkaliacetylid (Rii-Cr.c_) n M n+ (nvor n er 1 eller 2, R^-^ er hydrogen, rett eller forgrenet C-^-Cg-alkyl eller fenyl, og M er et alkali eller jordalkalimetall). Reaksjonen mellom karbonylforbindelsen og et av disse organometalliske derivater utføres fortrinnsvis med 1,05 mol (eller litt mer) reagens pr. mol forbindelse i et vannfritt løsningsmiddel: f.eks. et aprotisk løsningsmiddel som dimetylsulfoksyd eller heksametylfosforamid, en lineær eller cyklisk eter som etyleter, tetrahydrofuran, ani-sol, dioksan eller dimetoksyetan, eller et alifatisk eller aromatisk hydrokarbon som n-heptan, n-heksan, benzen eller toluen. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra ca. -70°C til løsningsmidletskokepunkt, men er fortrinnsvis -60°C og 20°C.
Hvis det er en sekundær eller tertiær alkohol, er produktet fra denne nukleofile reaksjon en blanding av epimere S og
R-alkoholer. De enkelte S
kboler (hvor R^2 er hydrogen, C-^-Cg-alkyl, C2-<c>io~ alkenyl, C2-C^0-alkynyl eller fenyl) kan adskilles, om ønsket, ved å bruke fraksjonert krystallisasjon og kromatogra-fiteknikker som er beskrevet ovenfor.
Den eventuelle fremstilling av eteret fra disse sekundære
'og tertiære alkoholer, hvilket gir, etter fjerning av alle beskyttelsesgrupper, forbindelser med formel (I) hvor Y er
-CH2-CH2- eller -CH=CZ- (trans), Z er som ovenfor angitt og en av R^ og R^ er C-^-Cg-alkoksy eller mens den andre er hydrogen, <C>1-c6_alkyl, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkynyl eller fenyl, kan utføres ved omsetning med et eventuelt aryl-substituert diazoalkan i nærvær av en katalysator som fluorbor-syre eller bortrifluorid i et organisk løsningsmiddel som diklormetan. Alternativt kan det utføres ved omsetning av hydrok-
sylgruppen (enten fri eller som salt) med et alkyl eller aryl-alkylhalogenid i nærvær av en base som sølvoksyd i et løsningsmiddel som dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid.
Den eventuelle dehydrohalogenering av en forbindelse med formel (I) hvor Y er -CH=CZ- (trans), Z er halogen, en av R3 og R4 er hydroksy, C^-Cg-alkoksy eller aryl-C-^-Cg-alkoksy mens den andre er hydrogen, C^-Cg-alkyl, C2~ C10~ alkenyl, C2-C^0-alkynyl, fenyl, eller R3
og R^ tilsammen danner en oksogruppe, hvilket gir den tilsvarende forbindelse (i) hvori Y er -C=C- utfores med et dehydrohalogeneringsmiddel fortrinnsvis valgt fra: CH^-SQ-C^^, diazabicykloundecen, diazabicyklononen, og
et alkalimetallamid eller alkoholat. 1-5 mol (fortrinnsvis 1,5-1,8) av dehydrohalogeneringsmiddel brukes pr. mol forbindelse (I), og reaksjonen utfores fortrinnsvis i en oksygenfri atmosfære i et inert 16sningsmiddel som dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforamid, en lineær eller cyklisk eter eller et alifatisk eller aromatisk hydrokarbon som det ovenfor anforte, flytende ammoniakk eller en blanding av disse løsningsmidler ved en temperatur fra -60°C til vannets kokepunkt. Uten ammoniakk foretrekkes romtemperatur.
Denne eventuelle dehydrohalogenering av en forbindelse (I) hvor Y er -CH=CZ- (trans) og Z er halogen hvilket gir det tilsvarende derivat hvori Y er -C=C- kan gå forut for den karbonylnukleofile addisjon og den etterfølgende fremstilling av etere fra alkoholproduktet.
De folgende reaksjoner kjores alle etter standard metoder: eventuell overforing av en forbindelse med formel (i) i en annen, eventuelt lakton eller saltfremstilling, fremstilling av den fri forbindelse (I) fra saltet, og adskillelse av enkelte isomere fra en blanding.
F.eks. kan en forbindelse med formel (I) hvor R3 og R4
begge er hydrogen fremstilles fra en hvori en av R-, og R^ er hydrogen mens den andre er hydroksy ved å fremstille, tosylatet fra alkoholen, f.eks. ved behandling med tosyl-klorid i nærvær av en base, og redusere tosylatet med NaBH^ eller NaB(CN)H3 i vann, vandig alkohol eller dimetylformamid eller med LiAlH^ i et vannfritt 16sningsmiddel som etyleter eller tetrahydrofuran ved en temperatur fra romtemperatur til losningsmidlets kokepunkt. Analogt kan en forbindelse med formel (I) hvor R^ og R2 begge er hydrogen fremstilles fra en hvori en av R, og R2 er hydrogen mens den andre er hydroksy, og en forbindelse (I) hvori D er -CH2- kan fremstilles fra en hvori D er ^CH-OH.
En forbindelse med formel (I) hvori R^ og R^ tilsammen danner en oksogruppe kan fremstilles fra en hvori en av R^ og R^ er hydrogen mens den andre er hydroksy ved selektiv oksydasjon med overskudd av aktivert Mh02 i et inert, fortrinnsvis klorert losningsmiddel som metylenklorid eller kloroform ved romtemperatur eller alternativt med 1,1-1,2 mol ekvivalenter diklordicyanobenzokinon i et inert løsningsmiddel som dioksan, benzen eller en blanding ved en temperatur fra 40°C til losningsmidlets kokepunkt.
På analog måte kan en forbindelse med formel (I) hvor R^ og R2 tilsammen danner en oksogruppe fremstilles fra en hvori en av R^ og R2 er hydrogen mens den andre er hydroksy, og en forbindelse (I) hvori D er /C=0 kan fremstilles fra en hvori D er ;CH-0H.
Når bare en av flere sekundære alkoholfunksjoner skal oksyderes, må de andre beskyttes som ovenfor beskrevet, og beskyttelse sgruppene fjernes så ved reaksjonens slutt.
En forbindelse med formel (I) hvori en av R^ og R2 er c^-cg-alkoksy eller aryl-C^-Cg-alkoksy kan fremstilles fra en hvori en av R^ og R2 er hydroksy ved foretring analogt med det som er beskrevet for en forbindelse med formel (I) hvori en av R^ og R4 er hydroksy. Igjen, når bare en av flere sekundære alkoholfunksjoner skal omsettes, må de andre beskyttes, og beskyttelsesgruppene fjernes så ved reaksjonens slutt.
En forbindelse med formel (I) hvori R er en karboksylester-gruppe (f.eks. en C^-C^2-alkoksykarbonyl) kan fremstilles fra en hvori R er en fri karboksylgruppe ved å folge standardmetoder, f.eks. omsetning med en egnet alkoho], som en C1-C12-alifatisk alkohol, i nærvær av en syrekatalysator,
som p-toluensulfonsyre, eller alternativt behandling med et diazoalkan.
Den eventuelle overforing av en forbindelse med formel (I) hvori R er en forestret karboksylgruppe (d.v.s. en C2.~ C12~ alkoksykarbonyl) til en hvori R er en fri karboksylgruppe kan utfores ved å bruke standard forsåpningsmetoder: behandling med et alkali eller jordalkalihydroksyd i vann eller vandig alkohol etterfulgt av surgjoring.
Den eventuelle fremstilling av en forbindelse med formel
(I) hvori R er -CH2-R" (R"=hydroksy) fra en hvori R er
en fri eller forestret karboksylgruppe kan utfores ved reduksjon av esteren med LiAlH^ i etyleter eller tetrahydrofuran ved tilbakelop.
En forbindelse med .formel (I) hvori R er -CUOR1).^ (R' som ovenfor angitt) kan fremstilles fra en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvori R er en fri eller forestret karboksylgruppe ved å omsette hydrokloridet av karboksimidesteren (fremstilt ved standardmetoder) med en egnet alkohol, ifølge fremgangsmåten beskrevet i J. Amer. Chem. Soc. , 6_4, 1827 (1942), f.eks..
Lakton og saltfremstilling fra en forbindelse med formel (I) samt fremstilling av forbindelsen (I) fra saltet derav, ut-føres ved å bruke standardmetoder.
De enkelte isomere separeres fra blandinger av isomere forbindelser (I) ved å bruke standardiserte teknikker som frak-sjonen krystallisering og kromatografi.
Forbindelser med formel (III) hvori E er (R O) 0P-» (0) - (R^ som ovenfor angitt) fremstilles ved å omsette en forbindelse
(VII)
hvori R , m^, D, nu og R"' er som ovenfor angitt,
med minst en mol ekvivalent av en av de folgende baser:
et alkali eller jordalkalihydrid som natrium, kalium, litium eller kalsiumhydrid, et alkali eller jordalkalialkoholat som natrium eller kalium-tert-butylat, et alkali eller jord-alkaliamid som natriumamid, eller et alkali eller jordalkali-salt av et karboksyamid, som N-natriumacetamid og N-natrium-succinimid. Forbindelser med formel (III), hvori E er (CgH,.)3P-, fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VIII)
hvori m^, D, rr^ og R" 1 er som ovenfor angitt og Hal er halogen, med 1,1-1,3 mol ekvivalenter trifenylfosfin i et organisk 16sningsmiddel som benzen, acetonitril eller dietyleter og deretter behandle fosfoniumsaltproduktet med en ekvivalent mengde av en uorganisk base som NaOH, KOH,
Na2C03 eller NaHC03.
Forbindelser med formel (V) fremstilles på analog måte som beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelser (III): fra forbindelser med formel (IX) hvor R^, Z, n^, R,-, R^, X, og R^ er som ovenfor angitt, eller fra forbindelser med formel (X)
hvor Hal, Z, m^, R,., R^, X, n2 og R^ er som ovenfor angitt.
Forbindelser med formler (VII) og (IX) fremstilles ved å bruke standardmetoder, f.eks. dem beskrevet av Corey et al. i J. Amer. Chem. Soc, 90, 3247 (1968) og 88, 5654 (1966). Forbindelser (VIII) og (X) fremstilles også ved å folge standardmetoder.
Forbindelser med formel (II) hvori Y er -CH2-CH2-, -C=C-eller -CH=CZ- (trans), Z som ovenfor angitt, fremstilles ved folgende fremgangsmåte:
a<IV>) omsetning av en forbindelse med formel (XI)
hvor p, q, R<1>^ og R'2 er som ovenfor angitt og G er en beskyttet karbonylgruppe eller en gruppe ^CH*~0G' hvor G'
er en silyleter eller acetaleterrest med en forbindelse med formel (V) hvilket gir en forbindelse med formel (XII)
hvor G, p, q, R^, Z, R£, n^, R^, R^, X, n2 og R^ er som ovenfor angitt, b<IV>) eventuell overforing av en forbindelse med formel (XII) til en forbindelse med formel (XIII)
'hvori G, p, q, R|, R2, R^ t R4>, R5, RQ, X, n2 og
R^ er som ovenfor angitt, og Y' er -CI^-CI^-, -C=C-, eller -CH=CZ- (trans), Z som ovenfor angitt,
IV.
C ) fjerning av beskyttelsesgruppen i G hvilket gir en forbindelse med formel (XIV)
hvor q, p, R^, R'2,Y' , R'3, R'4, n ±, Rj, Rg, X, n2 og R? er som ovenfor angitt og G" er ^CH—*OH eller /C=0, d<IV>) eventuell oksydering av en forbindelse med formel (XIV) hvori G" er hydroksy og de andre eventuelle hydroksygrupper er beskyttet som ovenfor angitt. Forbindelser med formel (II) hvori Y er -NH-CH2~ fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XV)
hvor G, p og q er som ovenfor angitt og R<1>^ og R'2 er som ovenfor angitt med unntagelse av hydroksy, med et aldehyd
(XVI)
hvori R^, R4, n^, R^, R^, X, n2 og R7 er som ovenfor angitt i nærvær av et reduksjonsmiddel etterfulgt av
fjerning av beskyttelsesgruppen i G og eventuelt av de andre foreliggende beskyttelsesgrupper.
i
Forbindelser med formel (II) hvori Y er -NH-C=0 fremstilles ved å omsette en forbindelse (XV) med en forbindelse (XVII)
hvori Hal er halogen, fortrinnsvis klor og R^, R^, n^, R^, Rg, X, n2 og Ry er som ovenfor angitt, i nærvær av en base, etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen i G og eventuelt andre foreliggende beskyttelsesgrupper.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (XI) og en
med formel (V) utfores på samme måte som ovenfor angitt for forbindelsene (IV) og (V).
Den eventuelle overforing av en forbindelse med formel (XII) til en med formel (XIII) utfores ved reaksjoner analoge til slike som ovenfor er beskrevet for fremstillingen av en forbindelse med formel (I) fra en annen: f.eks. nukleofil addisjon til karbonylet i ai-kjeden, foretring av alkoholproduktene, dehydrohalogenering og hydrogenering.
Som ovenfor angitt, når G er en gruppe , CH ■—OG' kan beskyttelse sgruppen G' være en silyleterrest (f.eks. en trialkylsilyleter som trimetyl, dimetyl-tert-butyl, dimetylisopropyl eller dimetyletylsilyleter, men fortrinnsvis dimetyl-tert-butyl) eller en acetaleterrest (f.eks. tetrahydropyranyleter, tetrahydrofuranyleter, dioksanyleter, oksatianyleter, men fortrinnsvis tetrahydropyranyl).
Beskyttelsesgruppen G' i en forbindelse med formel (XIII) fjernes som forut beskrevet: d.v.s. selektivt med F~ for en silyleter og med syrehydrolyse for en acetaleter. Når en beskyttelsesgruppe G<1> må fjernes i nærvær av andre labile etergrupper, bor disse sistnevnte være acetaletere når -OG<1 >er en silyleter eller silyletere når -OG' er en acetaleter.
Når G er en beskyttet karbonylgruppe er den fortrinnsvis beskyttet som acetal eller tioacetal, f.eks. ét dimetoksyacetal, et dietoksyacetal, et dimetyltioacetal, et dietyltio-acetal, fortrinnsvis et dimetoksyacetal, eller som ketal
eller tioketal, f.eks. et etylendioksyketal
et propylenditioketa1 et propylendioksyketal et etylenditioketal
fortrinnsvis et etylen-
dioksyketal.
Fjerningen av nevnte beskyttelsesgrupper i en forbindelse med formel (XIII) så vel som den evnetuelle beskyttelsen av de fri hydroksygrupper i en forbindelse med formel (XIV), f.eks. som acetaletere eller silyletere, kan utfores som tidligere angitt.
Den eventuelle oksydering av en forbindelse med formel (XIV) hvor G" er hydroksy kan utfores under standard oksyda sjons-betingelser for sekundære alkoholer: f.eks. behandling av alkoholen i et organisk løsningsmiddel som aceton med en opplosning av kromanhydrid i svovelsyre ved å folge normale metoder.
Den reduktive amineringsreaksjonen mellom en forbindelse med formel (XV) og et aldehyd (XVI) kjores under reaksjons-betingelser som er typiske for denne metoden, fortrinnsvis ved å bruke et blandet hydrid som NaBH^ eller LiAlH^ som reduk sj on smidde1.
Reaksjonen mellom forbindelser med formler (XV) og (XVII) utfores under normale betingelser for acylering av aminer.
Forbindelser med formel (IV) fremstilles i en metode omfat-tende:
V, ..
a ) omsetning av en forbindelse med formel (XVIII)
hvor p, q, RI og RI er som ovenfor angitt, T er en beskyttet X 1 R 1 aldehydfunksjon -CH^x,Ra, X<1>, R^ og R^ som ovenfor angitt, med en forbindelse med formel (III) hvilket gir en forbindelse med formel (XIX) hvor R"', m2, D, m^, p, q. R'^, R 1 2 og T er som ovenfor angitt, b<V>) eventuell overforing av en forbindelse med formel (XIX) til en med formel (XX)
hvor R"<1>, nu,, D',m^, p, q, R<1->^ R<1>2 og T er som ovenfor angitt,
c<V>) og til slutt fjerning av aldehydbeskyttelsesgruppene i T.
Reaksjonen mellom forbindelser med formler (XVIII) og (III) utfores under analoge betingelser til dem som er angitt ovenfor for reaksjonen mellom forbindelser (II) og (III)
for å oppnå en blanding av to isomere olefiner som adskiller seg i konfigurasjon (cis eller trans) ved den nylig dannede eksocykliske dobbeltbinding. De enkelte isomere med formel (XIX) kan adskilles ved fraksjonert krystallisering eller kromatografi, som forut beskrevet.
Den eventuelle overforing av en forbindelse med formel
(XIX) i en med formel (XX) kan utfores som beskrevet ovenfor for de analoge reaksjoner innbefattende forbindelser med formel (I). F.eks. kan en forbindelse med formel (XX)
hvori D er
(R<1> som ovenfor angitt) fremstilles fra en forbindelse (XIX) hvori D er ^CH~OH ved vanlige for-estringsmetoder for alkoholer. Også en forbindelse (XX) hvori D' er
(X1, R<1> og RJ som ovenfor angitt)
9 JD
fremstilles fra en forbindelse (XIX) hvori er ^C=0 ved de vanlige ketaliserings- og tioketaliseringsmetoder.
Aldehydbeskyttelsesgruppene i en forbindelse med formel (XX) fjernes som forut beskrevet, fortrinnsvis ved sur hydrolyse når aldehydet er beskyttet som et acetal eller ved behandling med kvikksolvklorid når det er beskyttet som et tioacetal. Når aldehydbeskytteIsesgruppen må fjernes selektivt i nærvær av andre beskyttede karbonyl-funksjoner, bor de sistnevnte være acetaler eller ketaler hvis aldehydet er et tioacetal og tioacetaler eller tioketaler når aldehydet er et acetal.
Forbindelser med formel (XI) fremstilles ved en metode som innbefatter: a<VI>) overforing av en forbindelse (XXIA) eller (XXIB) hvori p og q er som ovenfor angitt og G"<1> er en beskyttet karbonylgruppe som ovenfor angitt i en forbindelse (XXII)
hvori p, q og G er som ovenfor angitt,
b<VI>) omsetning av forbindelse (XXII) med en forbindelse 0=C(0R13)2 hvor R13 er en C-^-Cg-alkyl eller aryl-C-^-Cg-alkyl hvilket gir en forbindelse med formel (XXIII)
hvor p, q, G og R^ er som ovenfor angitt,
c<VI>) reduksjon av produktforbindelsen (XXIII) til en forbindelse med formel (XXIV)
hvor G, p, q og R, 3 er som ovenfor angitt,
d<VI>) eventuell adskillelse av forbindelse (XXIV)
i enkelte optiske antipoder,
d<VI>) eventuell overforing av forbindelse (XXIV) i en forbindelse med formel (XXV)
hvor G, p, q og R^ er som ovenfor angitt,
f<VI>) overforing av en forbindelse (XXIV) eller (XXV) i en forbindelse med formel (XXVI)
hvor G, p, q, R<1>^ og R 1, er som ovenfor angitt.
En forbindelse med formel (XXII) hvor G er en gruppe^CH—OG', hvor G" er som ovenfor angitt kan fremstilles fra en med formel (XXIA) ved kjente metoder, f.eks. ved omsetning i nærvær av base, med et silylhalogenid, et silazan eller et silyl-trifluoracetamid eller f.eks. ved omsetning med en vinyleter
hvor X" er -0-, -S- eller -(CH2) (r=0,1) ifolge
kjente metoder.
En forbindelse med formel (XXII) hvori G er en beskyttet karbonyl kan fremstilles fra en med formel (XXIB) ved oksyda sjon i pyridin med et overskudd av pyridin-kromanhydrid-komplekset eller ved oksydasjon ifolge Moffatt i en blanding av benzen og dimetylsulfoksyd med dicykloheksylkarbodiimid i nærvær av pyridintrifluoracetat.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (XXII) og 0=C(OR^3)2 (Ri3 som ovenfor angitt, men fortrinnsvis metyl) utfores i nærvær av 2-4 mol av en base som natriummetoksyd, natriumetoksyd, natrium eller kaliumhydrid eller kalium-tert-butoksyd med et overskudd på 6-12 mol karboksyldiester pr. mol keton, uten eller i et inert løsningsmiddel i en oksygen- og vannfri atmosfære. Temperaturen kan ligge fra ca. 0° - 8o°C (fortrinnsvis 60 - 80°C) over et tidsrom mellom 10 min. og 1 time. Utbyttet varierer fra 5% til 90% avhengig av temperaturen, reaksjonstiden og konsentrasjonen.
En forbindelse med formel (XXIII) kan reduseres med et alkali eller jordalkaliborhydrid i vandig losning, fortrinnsvis ved en pH mellom 5,3 og 7,2, eller ved -20°C med etano-lisk NaBH^ i metylenklorid/etanol. I allminnelighet er reaksjonen ferdig på 30 min. og overskudd-reagens forbrukes ved å tilsette lett. reduserbare materialer, som aceton og en protondonator, som eddiksyre.
De enkelte optiske antipoder av en forbindelse med formel (XXIV), hvori G er som ovenfor angitt, kan adskilles ved forsåpning av esteren ved standardmetoder, under dannelse av et salt av syreproduktet med en optisk aktiv base som kinin, chinkonin, ephedrin, 1-fenyl-l-aminoefcan, dihydroabi-etylamin, amfetamin eller arginin, og separere de resulterende dia ster eomere salter ved fraksjonert krystallisasjon, f. eks... Den optiske aktive syre gjenvinnes så ved overforing til natriumsaltet og etterfolgende surgjoring av den vandige losning til en pH som ikke interfererer med den beskyttende gruppen i G.
Eventuelt kan hydrolysen av beskyttelsesgruppene gå forut
for den optiske opplosning: beskyttelsesgruppene gjeninn-føres da på slutten av separasjonsprosessen.
Den optisk aktive fri syre som er fremstilt på denne måten overfores deretter til en optisk aktiv ester (XXIV) ved standardmetoder, f.eks. behandling med et egnet diazoalkan.
Om onsket, kan ved bruk av samme fremgangsmåte en racemisk blanding av forbindelser (XXV) adskilles i enkelte optiske antipoder.
Alternativt kan forbindelser (XXIV) og (XXV) hvor G er
en beskyttet karbonylgruppe opploses i sine optiske antipoder ved å blottlegge karbonylgruppen i G, omsette denne med et optisk aktivt primært amin, f.eks. arginin, lysin, alanin, 1-fenyl-l-etyl-amin, 1-fenyl-l-propyl-amin o.l., hvilket gir de tilsvarende optisk aktive diastereoisomere Schiffske baser, som kan separeres ved kjente: imetoder, f.eks. ved fraksjonert krystaliisering eller ved HPLC, og imino-
gruppen kan hydrolyseres til
på kjent måte og deretter
kan de adskilte optisk aktive keto-estere overfores til optiske antipoder (XXIV) og (XXV) ved ketalisering eller acetalisering på konvensjonell måte.
Den eventuelle overforing av en forbindelse med formel (XXIV) til en med formel (XXV) kan utfores på enten en racemisk blanding eller de enkelte isomere adskilt som ovenfor beskrevet. I denne overforingen inverteres konfigurasjonen til den fri hydroksylgruppen i cyklopentanringen. Metoden innbefatter forestring av hydroksylen, f.eks. ved behandling med 2-4 mol ekvivalenter trifenylfosfin og 2-4
mol ekvivalenter av en karboksylsyre som eddiksyre, benzosyre eller p-fenylbenzosyre, eller med 2-4 mol ekvivalenter etyl-azo-bis-karboksylat i et inert 16sningsmiddel som et aromatisk hydrokarbon, eventuelt halogenert, som benzen eller klorben-zen, eller en cyklisk eter som tetrahydrofuran og etterføl-gende selektiv forsåpning av esterfunksjonen som dannes på denne måten, f.eks. ved omestring i en inert alkohol R-^OH
i nærvær av et alkalikarbonat, fortrinnsvis ^CO^.
En forbindelse med formel (XXVI) fremstilles fra en forbindelse (XXIV) eller (XXV) ved bruk av kjente metoder. F.eks. kan den fri hydroksylgruppen i forbindelse (XXIV) eller (XXV) overfores til en C^-C^-alkoksy, en aryl-C^-Cg-alkoksy eller en labil eter som en silyl- eller acetaleter ved bruk av den allerede beskrevne fremstillingsteknikk for de analoge reaksjoner av forbindelser med formel (I).
Den fri hydroksylgruppen i en forbindelse med formel (XXIV) eller (XXV) kan oksyderes til en oksogruppe, og ketonpro-duktet kan overfores til et ketal eller tioketal ifolge ovenfor beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvilket gir en tertiær alkohol.
Et hydrogenatom kan erstatte den fri hydroksylgruppen i en forbindelse med formel (XXIV) eller (XXV), f.eks. ved behandling med et sulfonsyreklorid som p-toluensulfonylklorid, metansulfonylklorid eller benzensulfonylklorid og etterføl-gende reduksjon av sulfonatproduktet, f.eks. med LiAlH^
ved standardmetoder. I dette tilfellet reduseres karboksyl-estergruppen (-COOR^) på samme tid til den primære alkohol (-CI^OH) som så kan oksyderes til aldehydet med Moffatts reagens.
Sn produktforbindelse med formel (XXVII)
hvor G er som forut angitt,
bg en av R!^ og R2'' er hydrogen, C^-Cg-alkyl, C2-C1Q-alkenyl, aryl eller aryl-C^-C^-alkyl mens den andre er hydroksy, C-^-Cg-alkoksy, aryl-C-^-Cg-alkoksy eller en labil etergruppe, eller R!^ og R!} tilsammen danner en keton-beskyttende gruppe kan overfores til den tilsvarende forbindelse med formel (XXVI) ved reduksjon ifolge standardmetoder, f.eks. med diisobutylaluminiumhydrid eller litium-diisobutylaluminiumhydrid.
Når en forbindelse (XXVII) reduseres med LiAlH^ etter standardmetoder, er produktet den tilsvarende primære alkohol som også kan fremstilles fra den fri syre ved standard-reduksjon med BH^ i tetrahydrofuran. Den fri syren fremstilles ved forsåpning av esteren. Denne primære alkoholen kan så oksyderes til aldehydet med Moffatts reagens, f.eks. som forut nevnt.
Forbindelser med formel (XV) fremstilles ved å bruke
kjente metoder og starte fra f.eks. en forbindelse med formel (XXVII) hvor alle sekundære alkoholgrupper er beskyttet som acetaletere hvis -OG' er en silyleter, eller som en silyleter hvis -OG<1> er en acetaleter. F.eks. kan en forbindelse med formel (XV) fremstilles fra en forbindelse med formel (XXVII) i en metode som innbefatter:
vu.
a ) eventuell selektiv fjerning av beskyttelsesgruppe i G,
b<VI1>) eventuell oksydasjon av den fri hydroksylgruppen i
tilfelle frigjort fra
til et keton, f.eks. med Jones'
reagens,
VII> _
c ) forsapning av esteren til syren,
dVI1) overforing av syren til et blandet anhydrid, f.eks. ved omsetning med et syreklorid som et alkyl, benzyl eller pivaloylklorkarbonat i et inert vannfritt løsningsmiddel som aceton, tetrahydrofuran eller metylklorid,
e<VI1>) overforing av det blandede anhydrid til et azid ved behandling, f.eks. med en acetonlosning av et alkalimetall-azid,
Vil.
f ) fremstilling av et amin fra azidet ved en Curtius-omleiring,
g<VI1>) og endelig eventuell overforing av aminproduktet med formel (XV) i et annet.
Forbindelser med formler (XVI) og (XVII) er kjente forbindelser som kan oppnås ved kjente metoder.
Forbindelser med formel (XVIII) fremstilles fra en for-
bindelse (XI) hvori, når G er en gruppe
er G'
fortrinnsvis en silyleterrest og, når en av R| og R£ er hydrogen mens den andre er hydroksy, er sistnevnte beskyttet, fortrinnsvis som en acetaleter eller som en ester,
ved de folgende trinn:
a<VI11>) overforing av aldehydet til en acetal eller tioacetal-gruppe (fortrinnsvis tioacetal)
(X', R^ og R£ som
ovenfor definert),
b<VI11>) eventuell selektiv fjerning av gruppen G' med F - ioner,
c<VI11>) eventuell oksyda sjon av den fri hydroksylgruppen til ketonet med Jones' reagens,
dVI11) eventuell selektiv fjerning av beskyttelsesgruppen (R^ eller R^) fra den sekundære hydroksylgruppen.
Forbindelser med formel (XXIA) og (XXIB) fremstilles ved kjente metoder. F.eks. fremstilles en forbindelse (XXIA) hvori p=q=l ved selektiv reduksjon av bicyklo[3.3.ojoktan-3,7-dion ( J. Amer. Chem. Soc, 82, 6347 (1960)) eller ved reduksjon av bicyklo[3.3.o]oktan-3,7-dion-monoketal ( J. Org. Chem., 39, 2377 (1974)), etterfulgt av fjerning av ketalet fra karbonylfunksjonen. I begge tilfeller er produktet hydroksyketonet (XXI) med p=q=l en blanding av endo-hydroksy og ekso-hydroksy-derivater med ca. 80% endo. De to iso- . merene kan lett adskilles ved å bruke tilsvarende racemisk silyloksyderivat ved fraksjonert krystallisasjon eller kromatografi, som beskrevet flere ganger foran.
En forbindelse med formel (XXI) hvor p=l og q=2 fremstilles fra bicyklo[4.3.0]non-7-en-3-on (XXVIII)
som har en cis-tilknytning mellom de to ringene i en fremgangsmåte som innbefatter beskyttelsen av ketonet som et ketal eller tioketal (som ovenfor beskrevet), standard hydroborering av dobbeltbindingen og etterfSigende fjerning av ketonbeskytteIsesgruppen som forut beskrevet.
Forbindelse (XXVIII) kan f.eks. syntetiseres som beskrevet av J.P. Vidal i "Stereochimie et Selectivité Reactionelle en Serie Bicyclo[n.3,o]alcanique" fremlagt ved Universite de Sciences et Tecniques du Languedoc, Academie de Montpelier, n° d'orde C.N.R.S.A.0. 11257(1975).
En forbindelse med formel (XXIA) hvor p=l og q=2 (fremstilt f.eks. som ovenfor beskrevet) kan overfores til andre (XXI) derivater ved påfolgende ketalisering eller tioketalisering, oksydering, Bayer-Willinger og formulering av produktet ved å bruke metoder som er analoge med de ovenfor angitte.
En forbindelse med formel (XXIB) hvor p er 0 og q er 1 eller p er 1 og q er 0 kan fremstilles fra bromidrinet 5-ekso-brom-6-endo-hydroksy-bicyklo[3.2.o]heptan-2-on [j. Chem. Soc, Perkin, 1, 1767 (1965)] ved kjente metoder: f.eks. kan nevnte bromidrin overfores til acetalet, tioacetalet, ketalet eller tioketalet, så dehalogeneres til forbindelsen (XXIB) ved å bruke kjente metoder fra organisk kjemi som f.eks;, reduksjon med krom-(II)-salter, katalytisk hydrogenering i nærvær av Pd/CaCO^ eller Pd/C i nærvær av en hydrogenhalo-genidsyreakseptor eller reduksjon med tributyltinhydrid.
En forbindelse med formel (XXI B) hvor p er 2 og q er 1 eller q er 2 og p er 1 kan fremstilles f.eks. fra en forbindelse med formel (XXVIII) ved en fremgangsmåte omfat-tende: reduksjon av karbonylgruppen til alkohol, f.eks.
med LiAlH^ i etyleter, beskytte alkoholgruppen, f.eks. som tetrahydropyranyleter eller silyleter, hydroborering, ved konvensjonelle metoder av den olefiniske dobbeltbindingen, oksydasjon, avblokkering av den beskyttede hydroksygruppen, etterfulgt av acetalisering eller ketalisering.
En forbindelse ,med formel (XXI B) hvor p = q = 2 kan fremstilles ved kjente metoder f.eks. fra 2-hydroksy-perhydro-azulen-6-on som igjen kan erholdes som beskrevet av D.K. Banerjee og K. Sankara Ram. i Ind. J. of Chem. bind X,
side 1 (1972). Forbindelsen med formel (XXVIII) kan brukes som utgangsmateriale også for fremstilling av forbindelsene med formel (XI) hvor G er en gruppe }CH~»OG' hvor G<1> er resten av en silyleter og hvor, når en av R'^ og R'2 er hydrogen og den andre hydroksy, den sistnevnte fortrinnsvis er beskyttet som acetaleter eller som ester, etterfulgt av reaksjonsskjemaet som nedenfor er angitt:
Forbindelsen (XXVIII) overfores ved kjente metoder, f.eks.
de foran angitte, i (3-ketoesteren (XXIX) som reduseres til p-hydroksyesteren (XXX) hvor hydroksygruppen beskyttes som acetaleter, og den erholdte forbindelse (XXXI) hydroboreres så på konvensjonell måte ved den olefiniske dobbeltbinding, hvilket gir alkoholene (XXXIIa) og (XXXIIIa) som så opploses ved kromatografi eller ved fraksjonert krystallisasjon, overfores i de tilsvarende silyletere (XXXIIb) og (XXXIIIb) og til slutt overfores i forbindelsene med formel (XI) ved reduksjon med diisobutylaluminiumhydrid i toluen ifolge kjente metoder.
Forbindelsene med formel (I) viser de samme farmakologiske virkninger som det naturlige prostacyklin eller PG±2' men, sammenlignet med PGI2, ^ar forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse en spesiell fordel ved sin hoyere stabilitet i pH-området mellom 0 og 11, spesielt ved fysiologisk pH: dette forer da til lengre varig og mer.konstant biologisk aktivitet. Kilden til denne hoyere stabiliteten er den forskjellige kjemiske strukturen hos disse forbindelsene sammenlignet med naturlig prostacyklin. Da det er et oksygenatom i 2-oksa-bicyklo[3.3.o]oktansystemet, er naturlig prostacyklin en eksocyklisk enoleter og er således ekstremt syreomfintlig. Reaksjonsproduktet med syre, 6-keto-PGF^,, viser nesten ikke noe av den biologiske aktivitet som er karakteristisk for naturlig prostacyklin. På den annen side har forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ikke oksygen i det bicykliske systemet og er derfor ikke enoletere. Da de ikke er meget labile som de naturlige derivater, kan de gis gjennom munnen.
I tillegg er forbindelser med formel (i) hvori det er en trippelbinding i 13-14-stilling i tu-kjeden eller hvor det er en hindrende gruppe som en C^-C^-alkylgruppe eller en elektronreseptorgruppe, f.eks. fluor, nær hydroksylet i 15-stilling (R^ eller R^ = hydroksy) mer resistente mot enzym-indusert (f.eks. 15-PG-dehydrogenatet) metabolsk nedbrytning enn naturlig prostacyklin.
De farmakologiske virkninger av naturlig prostacyklin er kjente. Således forebygger f.eks. ved innhalering hos astmatiske pasienter prostacyklin uspesifikt indusert (f.eks. ved forstovet vann eller trykk) bronkiale sammen-snevringer [s. Bianco et al, J. Res. Medical Science, 6,
256 (1978)], ved infusjon hos menneske viser det hypoten-
siv og vasodilatorisk virkning og viser også på blodplater anti-aggregerende og disaggregerende egenskaper [szekely et al, Pharm. Res. Comm. 10, 545 (1978)], prostacyklin har også uterus stimulerende virkning hos aper og kvinner, videre viser prostacyklin luteolytisk virkning i forsoks-
dyr og er i stand til å beskytte mageslimhinnemembranene mot magesår indusert av ikke-steroide anti-inflammatoriske substanser, f.eks. acetylsalicylsyre (ASA) og indometacin hos forsoksdyr, f.eks. rotte.
Hos naturlig prostacyklin er disse virkninger kombinert
med en tydelig kjemisk ustabilitet som er uskikket for farmasoytisk bruk. Som tidligere angitt har forbindelsene med formel (i) farmakologiske virkninger i likhet med naturlig prostacyklin, men den uonskede kjemiske ustabili-teten hos PGI2 mangler i forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Den folgende tabell viser in vitro inhibitorisk virkning på blodplateaggregering indusert av 10 uM ADP i blodplaterikt plasma og den hypotensive virkning på anestisert rotte for to forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen og PGI2.
(1) PGI2
(2) 5t,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien - syre (3) 5t,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a,7a-homo-dimetylen-prostacykla-5,13-dieni — syre.
IC50 = 50% blodplateaggregeringsinhiberende konsentra-sj on.
En sammenligning mellom PGI2 og forbindelsen dl-5,13t-lla, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-7-nor-metylen-prostacykla-5,13-dien -syre viser at, for like-aktive antiaggregantdoserin-ger, er den antiulcerogene virkning av sistnevnte 10 ganger storre enn for PGI2.
Igjen sammenlignet med PGI2 for like aktive antiaggregant-doseringer er den in vitro luteolytiske aktivitet hos hamster 5 og henholdsvis 8 ganger storre for dl-5,13t-lla, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a,9b-dimetylen-17-cykloheksyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien - syre og for 5c,13t-11a,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a,7a-homo-dimetylen-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranor,prostacykla-5,13-dienrsyre. Grunnet sin prostacyklin- og prostaglandin-lignende aktivitet kan forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse brukes i human og veterinærmedisin når naturlig prostacyklin og prosta-glandiner er terapeutisk indikert.
F.eks. er disse forbindelsene anvendelige ved behandling av astma p.g.a. sin utpregede bronkodilatoriske virkning. I foreliggende soknad kan de gis ad forskjellige veier: oralt i tabletter, kapsler, piller eller væsker som dråper eller siruper, rektalt i suppositorier, intravenost, intramuskulært eller subkutant ved inhalering som aerosoler eller fordampningslosninger, eller ved innblåsning som pulvere. Doser på 0,01-4 mg/kg kan gis fra 1-4 ganger daglig, men den noyaktige dose avhenger av pasientens alder, vekt og tilstand, samt administreringsmetoden.
For anti-astmatiske anvendelser kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kombineres med andre anti-astmatika: simpatiko-mimetika som isoproterenol, ephedrin, etc, xantinderivater som teofillin og aminofillin, og kortikosteroider som pred-nisolon og ACTH.
I tillegg kan forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ha oksytoksisk aktivitet og kan også brukes istedenfor oksytocin for å indusere fodsel eller utstote et dodt foster, både i human og verinærmedisinsk obstetrikk. For denne anvendelse gis forbindelsene intravenost i en dosering på ca. 0,0^ug/kg/min. inntil fodselens slutt eller gjennom munnen.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er også luteolytiske og kan derfor anvendes i fertilitetskontroll med den fordel at de stimulerer de glatte muskler mye mindre og er således fri for naturlige prostaglandiners bivirkninger som oppkast og diare.
Videre er disse forbindelsene anti-ulcerogene og kan derfor brukes til å redusere og kontrollere overskudd magesaft-sekresjon hos pattedyr. På denne måten minimaliserer eller eliminerer de dannelsen av gastrointestinale magesår og på-skynder kurering av allerede eksisterende magesår i gastroin-testinaltrakten. De gis i dette tilfellet ved intravenos infusjon eller ved intravenos, subkutan eller intramuskulær injeksjon, doser for intravenos infusjon ligger fra 0,1 ug til 500 ug/kg/min.. Den totale daglige dosering for både injeksjon og infusjon er av størrelsesorden 0,1 - 20 mg/kg avhengig av pasientens eller dyrets alder, vekt og tilstand og av administreringsmåten.
I likhet mad naturlig prostacykliner, imidlertid, er den viktigste farmakologiske egenskapen til forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen deres blodplate-anti-aggregerende virkning, d.v.s. evnen til å inhibere blodplateaggregering, og nedsette adhesjon, forhindre proppdannelse og å oppløse allerede dannede propper. Denne blodplateanti-raggregerende aktiviteten er også forbundet med avspenning av de koronære arterier. Av disse grunner er forbindelsene anvendelige i forhindring og behandling av myokardiale infarkter og generelt i behandling og forhindring av tromboser, i behandling av tilstander som atherosclerose, arterioscle-rose og mer generelt dihyperlipidemi.
Normale administreringsmetoder brukes i denne anvendelse:
det er intravenos, subkutan, intramuskulær, etc. I nøds-situasjoner foretrekkes intravenos administrering i doser fra 0,005 til 20 mg/kg/dag, igjen avhengig av pasientens alder, vekt og tilstand og av administreringsmetoden.
Som forut nevnt er forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige i human og veterinærmedisinsk terapi ved forskjellige administreringsmetoder. De kan gis oralt i tabletter, kapsler, drops eller siruper, rektalt i suppositorier, parenteralt i løsninger eller suspensjoner,
gis subkutant eller intramuskulært, intravenost, som foretrukket i nødssituasjoner, ved inhalering av aerosoler eller fordampningslosninger, i sterile transplantasjoner for
forlenget virkning, eller endovaginalt, f.eks. i vaginal-suppositorier.
Farmasøytiske og veterinærmedisinske preparater av forebind<el>-sene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan fremstilles konvensjonelt ved bruk av vanlige bæremidler og/eller fortynningsmidler. F.eks. er sterile og isotoniske vandige losninger foretrukket for intravenos injeksjon eller infusjon. Sterile vandige losninger eller suspensjoner i vandig eller ikke-vandig medium brukes for subkutan eller intramuskulære injeksjoner. Et sterilt kompress eller en silikongummikapsel som inneholder eller impregneres med den- aktive bestanddel kan brukes for sterile transplantasjoner.
Vanlige bærere og fortynningsmidler omfatter vann, gelatin, laktose, dekstrose,- sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose, talkum, stearinsyre, kalsium og magnesiumstearat, glykoler, stivelse, gummi arabikum, gummi adragant, alginsyre, algi-nater, lecitin, polysorbater, vegetabilske oljer, etc.
Forbindelsene kan gis med en vaporisator ved å bruke en vandig .suspensjon eller opplosning av dem, fortrinnsvis i salt form, f.eks. natriumsaltet. Eller forbindelsene kan oppslemmes eller opploses i et av de vanlige kondenserte drivmidler som diklordifluormetan eller diklortetra-fluoretan og gis med en trykkbeholder som en aerosolbombe. Når forbindelsen ikke er loselig i drivmidlet må et ko-16sningsmiddel tilsettes til den farmasøytiske formulering: f.eks., etanol, dipropylenglykol og/eller en spennings-
aktiv substans.
I de folgende eksempler refererer henholdsvis THP, DMtB, DIOX, THF, DMSO, DIBA og DMF til tetrahydropyranol,dimetyl-tert-butyl,. 1,4-dioks-2-enyl, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd, diisobutylaluminiumhydrid og dimetylformamid.
De følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse.
Fremstilling av utgangs. forbindelse , 1
1,1 g natriumborhydrid (0,029 mol) settes under roring til en losning av 11,6 g bicyklo[3.3.0]oktan-3,7-dion (8,4x10 mol) i 100 ml metylenklorid og 100 ml etanol. Etter 45 min. ved denne temperaturen spaltes overskudd reagens ved langsom tilsetning av 20 ml aceton. Blandingen nøytraliseres så med 1,4 ml eddiksyre og inndampes under vakuum, hvilket gir en rest som tas opp i vann og metylenklorid. Den organiske fasen inndampes til torrhet og filtreres på kiselgel (70:30 heksan:etyleter som eluent) hvilket gir 9,1 g 1\-hydroksy-bicyklo[3.3.0]oktan-3-onr I.R. (film) 3400, 1740 cm<-1.>
En losning av denne forbindelsen (0,065 mol) i 27 ml vannfritt dimetylformamid behandles med 12,8 g dimetyl-tert-butylsilyl-klorid og 8,85 g imidazol. Den resulterende blanding oppvarmes til 60°C i 5 timer, kjoles, fortynnes med to volumdeler vann og ekstraheres med etyleter (3x40 ml og 2x20 ml). Det samlede organiske ekstraktet vaskes med 5% NaHCO^ og deretter vann til noytral reaksjon og inndampes til torrhet, hvilket gir 15,8 g rått produkt (95% utbytte). Rensning på kiselgel gir 2,85 g 7-ekso-hydroksy-bicyklo[3.3,0]oktan-3-on-dimetyl-tert-butylsilyleter,smp. 40-45°C,og 11,8 g 7-endo-hydroksy-bicyklo [3.3.0]oktan-3-on-7-dimetyl-tert-butylsilyleter, smp. 51-52°C.
En blanding av sistnevnte (11,8 g, 4,63x10 _2 mol) i 295 ml metylkarbonat (Me2C0.j) rores under utelukkelse av vann i en inert atmosfære og behandles forsiktig med 6,95 g 80%'ig natriumhydrid. Når hydrogenutviklingen opphorer, oppvarmes reaksjonsblandingen ved 75 - 80°C i 40 min..
Etter kjoling fortynnes blanding en med to volumdeler etyleter og behandles forsiktig med 13 g iseddik. Den organiske fasen separeres så med pH 5,2 - 5,5 puffer og det vandige sjiktet ekstraheres med etyleter. Det samlede organiske ekstraktet torkes over Na2S0^ og inndampes til torrhet, hvilket gir 12,82 g d,l-7-endo-hydroksy-bicyklo[3.3.o]oktan-3-on-2-karboksymetylester-7-dimetyl-tert-butylsilyleter (85% av 14,49 g, teoretisk utbytte), hvilket etter rensning på kiselgel (45 g/g med 97:3 heksan:etyleter som eluent)
gir 10,81 g rent produkt, X = 254mju, £ =7,000.
Ved å starte med eksoisomeren gir samme fremgangsmåte d,1-7-ekso-hydroksy-bicyklo[3.3.0]oktan-3-on-2-karboksy-metylester-7-dimetyl-tert-butylsilyleter, X md x=254mu, £=6,500.
Fremstilling av utgangsforbindelse 2
En opplosning av 7,5 g d,l-7-endo-hydroksy-bicyklo[3.3,o]oktan-3-on-2-karboksymetylester-7-dimetyl-tert-butylsilyleter (DMtB-silyleter) i 75 ml diklormetan og 75 ml etanol kjoles til -20°C og behandles under roring med 0,9 g natriumborhydrid. Etter roring i 15 min. odelegges overskudd reagens ved tilsetning av 12 ml aceton. Blandingen bringes til 0°C, 20 ml 20% KH2P04 tilsettes, losningsmidlet fordampes under vakuum og resten ekstraheres flere ganger med etyleter. Det samlede organiske ekstraktet vaskes med 5 ml vann og inndampes til torrhet» hvilket gir en rest som kry-stalliseres fra n-heksan og gir 4,8 g d,1-3,7-endo-dihydroksy-bicyklo[3.3.0]oktan-2-ekso-karboksymetylester-7-DMtB-silyleter, smp. = 68 - 70°C. Moderluten adsorberes på 25 g kiselgel, og eluering med 90:10 n-heptan:etyleter gir ytterligere 2 g produkt som er rent nok til å brukes som det er.
En losning av 6 g d,1-3,7-endo-dihydroksy-bicyklo[3.3.o]-oktan-2-ekso-karboksymetylester-7-DMtB-silyleter i 100 ml 80:20 metanol: vann behandles med 2 g kaliumhydroksyd og oppvarmes til tilbakelop i 30 min.. Etter konsentrering under vakuum surgjores blandingen til pH 5,1 og ekstra-
heres med etylacetat. Inndampning av det organiske sjiktet gir 5,1 g d,1-3,7-endo-dihydroksy-2-karboksy-bicyklo[3.3.o]-oktan-7-DMtB-silyleter. En losning av denne forbindelsen i 150 ml acetonitril behandles så med 2,81 g d-(+)-ephedrin.
4 timer ved romtemperatur gir 2,9 g av et salt som kry-stalliseres to ganger fra acetonitril hvilket gir 1,85 g (+)-3,7-endo-dihydr ok sy-2-ek so-ka rbok sy-bi cyklo[3.3.0]-oktan-7-DMtB-silyleter-d(+)-ephedrinsalt, [a]D= +52°. Alle moderlutene oppsamles og inndampes til torrhet hvilket gir en rest s6m opploses i vann og behandles med 0,68 g natrium-hydroksyd i vann. d-(+)-ephedrinet gjenvinnes ved en benzen-ekstraksjon, og natriumsaltlosningen surgjores til pH 5 og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen inndampes til torrhet og gir en rest som behandles med 2,2 g 1-ephedrin hvilket etter flere krystalliseringer gir 2,3 g (-)-3,7-endo-dihydroksy-2-ekso-karboksy-bicyklo[3.3,o]oktan-7-DMtB-silyleter-l-ephedrinsalt, [a]D = -49°.
Fremstilling av utgangsforbindelse 3
En losning av 6,28 g d,1-3,7-endo-dihydroksy-bicyklo[3.3.0]-oktan-7-DMtB-silyleter-2-ekso-karboksymetylester i 30 ml vannfritt metylenklorid behandles med 2,19 g 2,3-dihydropyran og 39 mg p-toluensulfonsyre. Etter 3 timer ved romtemperatur vaskes reaksjonsblandingen med 5% NaHC03 (2x5 ml). Inndampning av den organiske fasen til torrhet gir 8g d,1-3,7-endo-dihydroksy-bicyklo[3.3.0]oktan-7-DMtB-silyleter-3-THP-eter-2-karboksymetylester som så torkes ved å tas opp i vannfritt benzen (2x15 ml) og inndampes til torrhet. Dette produktet i 30 ml vannfritt etyleter tilsettes dråpevis gjennom 15 min. til en omrdrt suspensjon av 0,6 g LiAlH^ i 40 ml vannfri etyleter. Roringen fortsettes 30 min. for overskudd reagens spaltes ved forsiktig tilsetning av 5 ml aceton etterfulgt av vann-mettet etyleter. 10 g vannfritt natriumsulfat tilsettes så. Filtrering av den organiske losningen og inndampning til torrhet gir 7,2 g d,1-3,7-endo-dihydroksy-2-ekso-hydroksymetyl-bicyklo[3.3.0]-, oktan-7-DMtB-silyleter-3-THP-eter,, M<+> 370.
Folgende forbindelser fremstilles på denne måten fra optisk aktive utgangsmaterialer: nat-3,7-endo-dihydroksy-2-ekso-hydroksymetyl-bicyklo[3.3.0]-oktan-7-DMtB-silyleter-3-THP-eter, ent-3,7-endo-dihydroksy-2-ekso-dihydroksymetyl-bicyklo-[3.3.0]oktan-7-DMtB-silyleter-3-THP-eter.
Hvis 1,4-dioks-2-en benyttes i stedet for 2,3-dihyciropyran, erholdes de tilsvarende 3(2<1->DIOX)-etere.
Fremstilling av utgangsforbindelse 4
En opplosning av 3,8 g d,1-3,7-endo-dihydroksy-bicyklo-[3.3.0]oktan-2-ekso-karboksymetylester-7-DMtB-silyleter i 40 ml benzen behandles forst med 3,66 g benzosyre og 7,9 g trifenylfosfin, og deretter under roring med 5,30 g etyl-azo-bis-karboksylat i 15 ml benzen. Etter 40 min. roring vaskes den organiske fasen med 2N svovelsyre (2x20 ml)
og deretter natriumkarbonat (3x15 ml) og til slutt vann til noytral reaksjon. Inndampning til torrhet gir en blanding av d,l-3-ekso-7-endo-dihydroksy-bicyklo[3.3,o]-oktan-2-eksc^karboksymetylester-7-DMtB-silyleter-3-benzoat, NMR:3erido(H 5,84m) 2endo(H 3,32 £ d,d)C02CH3 (3H, • 3,64 £]):7endo(H,4,4<fm) og d,l-7-endo-hydroksy-bicyklo[3,3,0]okt-3-en-2-ekso-karboksymetylester-7-DMtB-silyleter,M<+>296.
Det rå reaksjonsproduktet opploses i vannfritt metanol,
rores 3 timer og behandles med 0,5 g vannfritt kaliumkarbonat. Inndampning til torrhet gir en rest som tas opp i etylacetat og mettet KH2PH4. Den organiske fasen vaskes noytral og inndampes til torrhet. Resten adsorberes på kiselgel og elueres med heksan og heksan:etyleter hvilket gir: a) 1,01 g d,l-7-endo-hydroksy-bicyklo[3.3.o]okt-3-en-2-karboksymetylester-7-DMtB-silyleter, hvilket opploses i
metanol, behandles med 0,3 g 5% Pd på CaC03 og hydrogene-
res ved romtemperatur og normaltrykk hvilket gir d,1-7-endo-hydroksy-bicyklo[3.3,o]oktan-2-karboksymetylester-7-DMtB-silyleter, M+29 8; b) 2,01 g d,l-3-ekso-7-endo-dihydroksy-bicyklo[3.3.o]oktan-2-karboksymetylester-7-DMtB-silyleter som forsåpes som beskrevet i eksempel 2 med 5% kaliumkarbonat i 80:20 metanol:vann, hvilket gir d,l-3-ekso-7-endo-dihydroksy-bicyklo[3.3.0]oktan-2-ekso-karboksy- syre <-7-DMtB- silyleter, M<+>300.
Dette separeres så i enkelte optiske antipoder med (+) og
(-) amfetamin.
Omsetning med eterisk diazometan overforer (+)-3-ekso-7-endo-dihydr ok sy-bi cyklo[3.3.o]oktan-2-ek so-ka rbok sy- syr e-7-DMtB-silyleter i metylesterderivatet. Etterfolgende omsetning med 2,3-dihydropyran etterfulgt av reduksjon med LiAlH^ i etyleter gir ( + ) -3-ekso-7-endo-dihydroksy-2-ekso-hydroksymetyl-bicyklo-[3.3.0]oktan-3-THP-eter-7-DMtB-silyleter, M<+>370. (-)-enantiomerene og den racemiske blanding fremstilles analogt.
Fremstilling av utgangsforbindelse 5
5g d, l-7-endo-hydroksy-bicyklo[3.3.0]oktan-7-DMtB-silyleter-2-ekso-karboksymetylester i 100 ml vandig metanol forsåpes med 2g KOH ved tilbakelop. Etter at metanolen er fjernet under vakuum ekstraheres den vandige opplosning av kalium-saltet for å fjerne noytrale .forurensninger, surgjores og ekstraheres med etyleter. De siste ekstraktene slås sammen og inndampes til torrhet hvilket gir 4,5 g av d,l-syren som så separeres i optiske antipoder med (+) og (-) ephedrin.
1,32 g (-)-7-endo-hydroksy-bicyklo[3.3.0]oktan-7-DMtB-silyleter-2-ekso-karboksy-syre opploses så i 20 ml THF
og behandles med 10 ml IM BH^ i THF. Etter 4 timer ved romtemperatur odelegges overskudd reagens ved forsiktig tilsetning av 20 ml 1,5N NaOH. THF fjernes så under vakuum og den vandige fasen ekstraheres med etyleterc Det samlede organiske ekstraktet vaskes til noytralt
og inndampes til torrhet hvilket gir 1,02 g (-)-7-endo-hydroksy-2-ekso-hydroksymetyl-bicyklo[3.3,0]oktan-7-DMtB-silyleter, M<+> 2 70.
(+)-isomeren og den racemiske blandingen fremstilles analogt.
Fremstilling av utgangsforbindelse 6
2,7 g d,l-7-endo-hydroksy-2-ekso-hydroksymetyl-bicyklo[3.3.o]-oktan-7-DMtB-silyleter i 20 ml metylenklorid behandles med 0,95 g 2,3-dihydropyran og 20 mg p-toluensulfonsyre i 3 timer ved romtemperatur. Etter vask med 7% vandig NaHCO^ og deretter vann, inndampes den organiske fasen til torrhet hvilket gir rått d,l-7-endo-hydroksy-2-ekso-tetrahydropyranyloksy-metyl-bicyklo[3.3.o]oktan-7-DMtB-silyleter, M-354. Dette oppløses i 15 ml THF og behandles med 4,5 g tetrabutylammoniumfluorid i 10 timer under roring. Reaksjonsblandingen konsentreres så under vakuum, adsorberes på kiselgel og elueres med benzen: etyleter, hvilket gir 2,1 g d, l-7-endo-hydroksy-2-ekso-THP-oksymetyl-bicyklo [3,3,0pktan, IR film 3400,1280 cm<-1> M<+>240.En oppløsning av dette produktet i 25 ml aceton kjoles til -20°C - -8°C under roring og behandles med 4,2 ml av 8% Jones' reagens (Cr03
i vandig svovelsyre) over et tidsrom på 15 min. inntil en svak lyserod farge er tilbake. Etter ytterligere 14 - 20
min. roring tilsettes 1,5 ml isopropanol dråpevis, og den resulterende gronne opplosningen fortynnes med 6 volumdeler benzen. Den organiske fasen vaskes med 20% (NH^)2S04 noytral, og den kombinerte vandige fasen reekstraheres med benzen. Det kombinerte benzenekstraktet torkes og inn-
dampes til torrhet hvilket gir 1,82 g d,1-2-ekso-THP-oksy-metyl-bicyklo[3.3.0]oktan-7-on; IR(film) 1740, 1228 cm"<1> M<+> 238.
Nat- og enant-isomeren fremstilles analogt.
Eksempel 1
Under utvendig kjoling og roring for å holde reaksjonstemperaturen nær 20 - 22°C tilsettes en opplosning av 6,57 g kalium-tert-butylat i 65 ml DMSO dråpevis til 6,76 g 4-karboksybutyl-trifenyl-forsfoniumbromid og 2,38 g d,l-bicyklo [3.3.0] oktan-7-on-2-ekso-THP-oksometyl i 40 ml DMSO. Etter tilsetningen fortynnes blandingen med samme volum
vann, surgjores til pH 5 og ekstraheres med etyleter. De vandige fasene kastes, og det kombinerte organiske ekstrak-
tet reekstraheres flere ganger med 0,5N NaOH. De alkaliske
vandige fasene surgjores til pH 5 og reekstraheres med 50:50 etyleter:pentan. Dette kombinerte organiske ekstraktet bringes til lite volum, behandles med eterisk diazometan til en gul farge er tilbake og inndampes så til torrhet. Resten opploses så i 50 ml aceton, behandles med 20 ml 2N vandig oksalsyre og holdes ved 40 - 45°C i 8 timer. Etter at acetonet er fjernet under vakuum, ekstraheres den vandige fasen med etylacetat, og det samlede organiske ekstraktet inndampes til torrhet. Rensing av den resulterende rest på kiselgel med etyleter som elueringsmiddel gir en blanding av d,1-5-cis,trans-[2<1->ekso-hydroksym3tyl-bicyklo[3.3.o]okt-7'-enyl]-penten - syre-metylester (1,75 g). De enkelte isomere kan separeres med hoytrykks væske-væske-kromatografi til 5-trans-d, 1 og 5-cis-d, 1-isomerene, sistnevnte kalles 5-cis-oi(20-»12)-oktanor-12-hydroksymetyl-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5-en-syre-metylester, NMR 5H(1H,5,15 <Jm)C02CH3(3H, 3,67 «fs) M<+> 252.
Hvis 4-karboksybutyl-trifenyl-fosfoniumbromidet i ovennevnte fremgangsmåte erstattes ved et av de folgende Wittig-rea-genser (3-karboksypropyltrifenylfosfoniumbromid, 5-karboksy-pentyltrifenylfosfoniumbromid, 4-karboky-2-oksabutyltrife-nylfosfoniumbromid) fremstilles metylestrene av de folgende syrer: d, 1-5-cis-uj (20-»12) -oktanor-2 nor-12(3-hydroksymetyl-9a-desoksy-9a-metylen-prostacyk]a-5-en - syre, m<+> 238; d, l-5-cis-uj(20-»12) -oktanor-2ahomo-12(3-hydroksymetyl-9a-desoksy-9a-metylen-prostacyk]a-5-en - syre, m<+>266; d, l-5-cis-uj(20-»12) -oktanor-3-oksa-12(3-hydroksymetyl-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5-en - syre, m<+> 254;
samt deres 5-trans-isomere og de enkelte nat- og enant-antipoder.
Eksempel 2
En omrort losning av 7,16 g 5-cis-u)(20-»12) -oktanor-12(3-hydroksymetyl-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykia-5-eu-Byre-metylester i 80 ml 75:25 benzen:dimetylsulfoksyd behandles med 8,9 g dicykloheksylkarbodiimid og deretter med 14,2 ml av en pyridin-trifluoracetat-losning (fremstilt ved tilsetning av 25 ml 75:25 benzen:DMSO til 1 ml trifluoreddiksyre og 2 ml pyridin). Etter 4 timers roring fortynnes reaksjonsblandingen med 100 ml benzen og 3 g oksalsyre i vann tilsettes dråpevis. Dicykloheksylurea fjernes ved filtrering, den organiske fasen adskilles og vaskes med vann (5x6 ml). Reduksjon av volumet gir en benzenlosning av 12(3-formylderivatet som settes på en gang til en losning av (2-okso-heptyl)dimetyl-fosfonatnatriumsalt. Sistnevnte fremstilles ved dråpevis tilsetning av 7,58 g (2-okso-heptyl)-dimetylfosfonat i 40 ml vanfritt benzen til en omrort losning av 1,02 g natriumhydrid (80% mineraloijedispersjon) i en inert gassatmosfære under kontinuerlig roring inntil ^-utvik-
ling opphorer. Etter tilsetningen av formylderivatet til natriumfosfonatsaltet, fortsettes roring i 20 min.. Reak-sj onsblandingen nøytraliseres så med mettet mononatrium-fosfatlosning. Den organiske fasen fraskilles, reduseres til lite volum, adsorberes på kiselgel og elueres med cykloheksan:etyleter hvilket gir 6,4 g 5-cis-13-trans-9a-desoksy-9a-metylen-15-okso-prostacykla-5,13-dien — syre-rne tylester/ M<+> 34 6.
Ved å bruke et analogt 12p-hydroksymetylderivat fra eksempel
7 oppnås metylestrene av de folgende syrer: 5-cis-13-trans-9a-desoksy-9a-metylen-15-okso-2-nor-prostacykla-5,13-dien-syre, M 332;
5-cis-13-trans-9a-desoksy-9a-metylen-15-okso-2ahomo-prostacykla-5,13-dien — syre, M<+> 360;
5-cis-13-trans-9a-desoksy-9a-metylen-15-okso-3-oksa-prostacykla-5,13-dien - syre, M<+> 348;
samt deres 5-trans-geometriske isomere, i nat-, enant- og d,l-formene.
Fremstilling av utgangsforbindelse 7
En rort og kjblt (5 - 8°C) losning av 1,35 g 2-ekso-hydroksymetyl-7-endo-hydroksy-bicyklo[3.3.o]oktan-7-DMt-B-silyleter i 5 ml pyridin behandles med 0,82 g benzoylklorid. Etter 8 timer ved romtemperatur tilsettes 2N H^ SO^ og blandingen ekstraheres med etyleter hvilket gir 2-ekso-benzoyloksy-metyl-7-endo-hydroksy-bicyklo[3.3.0]oktan-7-DMtB-silyleter.
Denne silyletergruppen fjernes ved tilbakelop i 20 ml aceton
med 8 ml 2N oksalsyre. Acetonet fjernes under vakuum og resten ekstraheres med etyleter hvilket etter rensning på
kiselgel gir 1,11 g 2-ekso-benzoyloksymetyl-7-endo-hydroksy-bicyklo[3.3.0]oktan, IR film 3420 cm"<1>. Dette oppløses i pyridin og settes så til en losning av 1 g Cr03 i 10 ml pyridin. Etter 6
timer ved romtemperatur fortynnes denne blandingen med 20 ml benzen og filtreres. Filtratet inndampes under vakuum og resten tas opp i 2N svovelsyre og benzen. Etter vask med 2N E^ SO^ og vann til noytral reaksjon fordampes'det organiske ekstraktet til torrhet hvilket gir 0,98 g 2-ekso-benzoyl-oksymetyl-bicyklo[3,3,0]-7-on, IR film 1745 cm"<1> 1705 cm"<1>,-M<+>258. En løsning av_ denne forbindelsen i 5 ml vannfritt THF settes så til en losning av (2-okSo-5,5,5-trimetoksy-pentyl)-dimetyl-fosf onat-natriumsalt fremstilt ved dråpevis tilsetning av en suspen-
sjon av 0,23 g 80%'ig natriumhydrid i THF til en losning av
2,12 g (2-okso-5,5,5-trimetoksy-pentyl)-dimetyl-f osf onat i
6 ml vannfritt THF. Etter 10 timers roring nøytraliseres blandingen med 15% VH^ PO^, THF fordampes under vakuum og resten ekstraheres med etyleter. Det samlede ekstraktet konsentreres i volum, adsorberes på kiselgel og elueres med heksan:eter hvilket gir 1,1 g 2'-benzoyloksyrnety1-bicyklo[3.3,0]okt-7-enyl-l,1,l-trimetoksy-pent-5-en-4-on,
eller 12(3-benzoyloksymetyl-u)(20->12) -oktanor-4-okso-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5-en-syre-ortometylester,M 416,
som en blanding av 5-cis-og 5-trans-olefiner som så adskil-
les ved hoytrykks væske-væske-kromatografi.
Etterfolgende behandling med vandig metanol og H^ SO^ gir de tilsvarende metylesterderivater. Omsetning av 0,3 g metylester med 0,25 ml 1,3-etanditiol i metylenklorid og en kata-lytiskmengde BF^-eterat i 15 min. ved 0°C gir deretter 12(3-benzoyloksymetyl-oi(20-»12) -oktanor-4, 4-etylenditio-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5-en - syre-metylester,, m<+> 446.
Fremstilling av utgangsforbindelse 8
0, 8 g 12(3-benzoyloksymetyl-uj(20-»12)-oktanor-4-okso-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5-en-syre-metylester i 10 ml metanol de-benzoyleres selektivt etter behandling under roring med 0,15 g vannfritt K2C03. Etter at losningsmidlet er fordampet, tas resten opp i 15% vandig KH2P04 og metylenklorid hvilket etter inndampning av den organiske fasen gir 12(3-hydroksymetyl-uj(20->12) -oktanor-4-okso-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5-en - syre-metylester , M 266.En oppløsning av denne forbindelsen i 10 ml CH2C12 og 10 ml etanol avkjolt til -20°C behandles med 90 mg NaBH^ og rores i 2 timer. Overskudd reagens odelegges så med 15% vandig eddiksyre, losningsmidlet fordampes og resten adsorberes på kiselgel. Eluering med etyleter gir 0,21 g 12(3-hydroksymetyl-o>(20-»12) -oktanor-4S-hydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5-en-syre-metylesteri/M 268 og 0,13 g av 4R-hydroksyisomerén, M<+> 268.
De enkelte produkter forsåpes så med 20% vandig metanol og
19% kaliumkarbonat hvilket gir, etter surgjoring og ekstraksjon med etylacetat, 0,18 g 12p-hydroksymetyl-uj(20-»12) _ oktanor-4s-hydroksy-9a-de soksy-9a-metylen-pro sta cykla-5-
en - syre-1, 4-Y-lakton , M<+> 236, og 0,11 g->av 4R-isomeren, M<+>236, Oksydasjon av disse ifolge fremgangsmåten fra eksempel 8 gir 12-formylderivatene.
Eksempel 3
0,28 g 4, 4-etylentitio-12(3-benzoyloksymetyl-w(20-»12) -oktanor-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5-en— syre-metylester de-benzoyleres selektivt etter metanolyse med K2C03 i
vannfritt metanol hvilket gir det tilsvarende 12(3-hyar ok sy-metylderivat. Dette oksyderes så til aldehydet ifolge fremgangsmåten i eksempel 2 hvilket gir 12(3-formylderivatet.
Omsetning av 0,12 g av denne forbindelsen i benzen med fos-fonatet fremstilt fra 0,177 g (2-okso-3,3-dimetylheptyl)-dimetylfosfonat og 20 mg 80% NaH som beskrevet i eksempel 8
gir 5,13t-16,16-dimetyl-4,4-ditioetylendioksy-15-okso-9a-desoksy-9a-metylen-prostacyklo-5,13-dien- syre-metylester;?| maks.228 mn, £= 9.200 M<+>464.
På analog måte ved å bruke (4-cykloheksyl-2-oksobutyl)-dimetylfosfonat som fosfonat og 4S-laktonet fra eksempel 10
som aldehyd oppnås 5,13t-4S-hydroksy-15-okso-9a-desoksy-9a-metylen-17-cykloheksyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-
dien - syre-1, 4-y-lakton,. m<+> 370, eller med (3-fenoksy-2-okso-propyl)-dimetylfosfonat, fremstilles 5,13t-4S-hydroksy-15-okso-9a-desoksy-9a-metylen-17,18,19,20-tetranor-16-fenoksy-prostacykla-5,13-dien —syre-1, 4-y-lakton.T M<+> 366.
Eksempel 4
Ved å bruke (2-okso-3S-metyl-heptyl)-dimetylfosfonat og (2-okso-3S-fluor-heptyl)-dimetylfosfonat som fosfonater
og 12(3-formyl-iu(20-*12) -oktanor-4R-hydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5-an-syre-l,4-y-lakton som aldehyd gir fremgangsmåtene fra eksemplene 2 og
5,13t-4R-hydroksy-15-oksp-9a-desoksy-9a-metylen-16S-metyl-^prostacykla-5,13-dien - syre-1,4-y-lakton, m<+> 344 , 5,13t-4R-hydroksy-15-okso-9a-desoksy-9a-metylen-16S-fluor-prostacykla-5,13-dien —syre-1,4-y-laktonrM<+> 348.
Eksempel 5
En losning av 0,7 g 5c,13t-15-okso-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien - syre-metylester i 7 ml metylen-
klorid og 7 ml etanol avkjolt til -20°C behandles med 38 mg natriumborhydrid. Etter 20 min. roring behandles reaksjonen med 2 ml aceton og 2,5 ml 20% vandig Nal^PO^.
Blandingen reduseres så i volum under vakuum og ekstraheres med metylenklorid. Det samlede organiske ekstrakt inndampes til tørrhet, hvilket gir en
rest som renses på kiselgel med etyleter som eluent og gir 0,32 g 5c,13t-15S-hydioksy-9a-~deoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien - syre-metylester-, M<+>348; [5c: [a]D=+26°]; [5t: [a]D=+86°(MeOH), NMR (CDCl3&ppm: 0,90 (3H,t); 3,74 (lH,m); 4,1 (lH,m); 5,29 (1H,bredt t) ; 5,51 (2H,m) ; IR ty):1710 cm"<1>(nær)] og 0,26 g av 15R isomeren,M<+>348;[5c:[a]D=+22°]; [5t:[a]D=+54° MeOH].
Denne samme fremgangsmåten for reduksjon av 15-okso-derivatene fra eksempler 27 3 og <4> gir metylestrene av de folgende syrer: 5cis,13-trans-9a-desoksy-9a-mstylen-15S-hydroksy-2-nor-prostacykla-5,13-dien - syre, M<+> 334; 5cis,13trans-9a-desoksy-9a-metylen-15S-hydroksy-2ahomo-prostacykla-5,13-dien -.syre, M<+>362; 5cis, 13trans-9a-desoksy-9a-metylen-15S-hydroksy-3-oksa-p.rosta-cykla-5,13-dien —syre, M<+>350; 5cis,13trans-9a-desoksy-9a-metylen-4,4-dietioetylendioksy-15S-hydroksy-prostacykla-5,13-dien — syre, M<+> 438 m/e; og 1,4-laktonene av de folgende syrer: 5c,13t-9a-desoksy-9a-metylen-4S,15S-dihydroksy-17-cykloheksyl-18,19, 20-oi-trinor-prostacykla-5,13-dien — syre, M+-H20 354 m/e; NMR (CDC13) c^p.p.m.: 4,03 (lH,m) , 5,12 (lH,m) , 5,41 (lH,m) , 5,56 (2H,m) ;
5c,13t-9a-desoksy-9a-metylen-4s,15S-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19, 20-ai-tetranor-prostacykla-5,13-dien - syre, M<+->H20 350 m/e; NMR (CDCL3) 6 p.p.m.: 3,98 (2H,d) , 4,52 (lH,m) , 5,10 (lH,m), 5,42 (lH,m) ,
5,7 (2H,m), 6,80-7,45 (5H,m);
5c,13t-9a-desoksy-9a-metylen-4R,15S-dihydroksy-16S-metyl-prostacykla-5,13-dien — syre, M<+->H00 328 m/e;
5cJ_3t-9a-desoksy-9a-metylen-4R, 15S-dihydroksy-16S-f luor-prostacykla-5,13-dien — syre, M<+->H00 332 m/e;
samt deres 5-trans-geortetriske isomerer i nat-, enant- og d,l-formene.
EKSEMPEL 6
En opplosning av 0,35 g 5c,13t-15-okso-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien —syre-metylester i 10 ml 2:1 etyleter:toluen kjoles til -30°C og behandles under roring med 5 ml 5% metylmagnesiumjodid i etyleter. Etter 4 timers rdring t bringes blandingen til O oC og behandles med 20% vandig ammoniumklorid. Den organiske fasen vaskes med vann, natrium-bikarbonat og vann, torkes over MgSO^, behandles med 0,1 ml pyridin og inndampes under vakuum hvilket gir en blanding av 15S og 15R-alkoholer. Adskillelse på kiselgel med 80:20 etyleter:isopropyleter som elueringsmiddel gir 0,1 g 5c,13t-15S-hydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-15-metyl-prostacykla-5,13-dien -syre-metylester M<+->H20 344 m/e [NMR (CDCLj) p.p.m.: 0,88 (3H,t),
1,14 (3H,s), 3,66 (3H,s), 5,25 (1H, bredt), 5,52 (2H,m) ] og 0,1 g av 15R-isomeren.
- EKSEMPEL 7
Med det samme substratet, men vannfritt THF som løsningsmid-
del gir reaksjon med 8 ml 0,3M etynylmagnesiumbromid i THF etter kromatografi på kiselgel 5c,13t-15-etynyl-15S-hydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien - syre-metylester [a]D = +26°MeOH og dens 15R isomer.
Med 0,3M vinylmagnesiumbromid, fremstilles 5c,13t-15-vinyl-15S-hydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-diensyre-metylester [al =+19° og dens 15R-siomer.
EKSEMPEL 8
En opplosning av 0,26 g 5c,13t-9a-desoksy-9a-metylen-4R,15S-dihydroksy-16S-metyl-prostacykla-5,13-dien. —syre-1,4-y-
lakton i metylenklorid kjoles til -10° - 8°C og behandles
_4
under roring med 0,3 ml bortrifluorideterat (1,2 x 10 M
i vannfritt metylenklorid) og deretter 5% diazometan i metylenklorid inntil en gul farge er tilbake. Losningen vaskes med 5% vandig NaHC03 og så vann til noytral reaksjon, inndampes til torrhet og renses på kiselgel (3 g) hvilket gir 0,21 g 5c,13t-9a-desoksy-9a-metylen-4R,15S-dihydroksy-16S-metyl-prostacykla-5,13-dien — syre-1,4-Y-lakton-15-metyleter7M<+>360 m/e.
Fremstilling av utgangsforbindelse 9
En losning av 0,74 g d,l-2-ekso-hydroksymetyl-3-ekso-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-bicyklo[3.3.o]oktan i 15 ml vannfritt metylenklorid settes på en gang til en losning av 3,1 g Collins reagens (C^Hj-N,,) 2-CrO.^ i 40 ml vannfritt metylenklorid under roring og kjoling til 0 - 5°C. Filterjord tilsettes etter 15 min. roring og blandingen filtreres hvil-
ket gir en klar losning av det tilsvarende d,1-2-ekso-formyl-derivat. Etter at losningsmidlet er fordampet under vakuum tas resten opp i vannfritt benzen og settes til en losning av natriumdimetyl-(2-okso-oktyl)-fosfonat. Det sistnevnte fremstilles ved tilsetning av 0,59 g (2-okso-oktyl)-dimetylfosfonat i 10 ml benzen dråpevis til en oppslemning av 0. 07 g 80% NaH i 20 ml benzen og roring av den resulterende blanding i omtrent 1 time inntil hydrogenutvikling opphorer. Roring fortsettes 20 min. etter aldehydet er tilsatt til fosfonat-karbanionlbsningen. Den organiske fasen noytraliseres så
med overskudd 25% vandig NaH^jPO^ og fraskilles. Etter torking fordampes den til torrhet hvilket gir en rest som renses på kiselgel (cykloheksan:etyleter som eluent) hvilket gir 0,81 g d,1-2-ekso-[3<1->okso-non-1<1->trans-1<1->enyl]-3-ekso-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-bicyklo[3.3,o]oktan olje, MS. 228 - r -8-940-
Fremstilling av utgangsforbindelse 10
En losning av 1,05 g d,l-2-ekso-hydroksymetyl-3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-bicyklo[3.3.o]oktan i 8 ml 75: 25 benzen: DMSO behandles med 0,89 g dicykloheksylkarbo-
diimid og deretter under roring med 1,42 ml pyridintri-fluoracetatlosning. Etter 3 timers roring tilsettes 20 ml benzen og overskudd karbodiimid behandles med 0,13 g oksal-
syre i 3,8 ml vann. Benzenfasen fraskilles, vaskes noytral og konsentreres under vakuum hvilket gir en losning av 2-ekso-formyl-3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-bicyklo[3.3.o]oktan, (ikke isolert forbindelse).
d,l-, nat- og enantio-formylderivatene fremstilles ved å
bruke denne fremgangsmåten. På samme måte erholdes hvis 2-ekso-hydroksy-bicyklo[3.3,o]oktan-3-on-7-dimetyl-tert-butylsilyleter brukes i fremgangsmåtene fra eksemplene 1, 2 og 3 2-ekso-formyl-3-endo-THP-oksy-7-ekso-DMtB-si-loksy-bicyklo[3.3,o]oktan.
Fremstilling av utgangsforbindelse 11
En losning av 322 mg (2-okso-heptyl)-dimetylfosfonat i 5 ml benzen settes til en suspensjon av 43,5 mg 80% NaH i 10 ml benzen, og den resulterende blanding rores inntil hydrogenutvikling opphorer. I morket tilsettes 258rrg finfordelt N-bromsuccinimid og det rores videre 5 min.. 0,37 g 2-ekso-formyl-3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-bicyklo[3.3.0]-oktan i 5 ml benzen tilsettes deretter og den resulterende blanding rores ytterligere 15 min., hvoretter reaksjonsblandingen fordeles mellom benzen og 15% Naf^PO^. Den organiske fasen torkes, konsentreres til lite volum, adsorberes på kiselgel og elueres med 80:20 cykloheksan:etyleter, hvilket gir 0,42 g 2-ekso-[2<1->brom-3<1->okso-okt-1'-enyl]-3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-bicyklo[3.3.ojoktan (Xmax=251mu,€ =9,250).
Hvis (2-okso-3R-fluor-heptyl)-dimetylfosfonat brukes erholdes det tilsvarende 2-ekso-[21-brom-3'-okso-4'R-fluor-okt-l'-trans-enyl]-derivat, ?l = 252 pm t= 8.940.
Fremstilling av utgangsforbindelse 12
En losning av 0,3 g [2-okso-4(2')-tetrahydrofurylbutyl]-dimetylfosfonat settes dråpevis til en omrort oppslemning av 36 mg 80% natriumhydrid i 5 ml benzen. Roring fortsettes inntil hyarogenutvikling opphorer, og deretter tilsettes en losning av 0,37 g 2-ekso-formyl-3-endo-THP-oksy-7-ekso-DMtB-silyloksy-bicyklo[3.3.ojoktan. Etter ytterligere 20 min. roring tas blandingen opp i benzen og 20% vandig mononatriumfosfat. Den organiske fasen fraskilles, konsentreres til lite volum, adsorberes på kiselgel og elueres med benzen:etyleter hvilket gir 0,35 g 2-ekso-[3<1->okso-5'(2")-tetrahydrofuryl-pent-1<1->trans-enyl]-3-endo-THP-oksy-7-ekso-DMtB-silyloksy-bicyklo[3.3.o]-oktan (>max=229mu, £ =8,800).
Fremstilling av utgangsforbindelse 13
Hvis 2-ekso-formyl-3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-bicyklo[3.3.ojoktan var 2-ek so-formyl-7-ekso-bicykloderivatet som ble brukt i fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel for utgangsforbindelse 12 hvis de følgende fosfater ble brukt:
(2-okso-heptyl)-dimetylfosfonat,
(2-okso-oktyl)-dimetylfosfonat,
(2-ok so-3 S-metyl-heptyl)-dimetylfo sf ona t,
(2-okso-4-cykloheksyl-butyl)-dimetylfosfonat,
(2-okso-4-fenyl-butyl)-dimetylfosfonat,
(2-okso-3-m-trifluormetylfenoksy-propyl)-dimetylfosfonat, (2-okso-3-metyl-3-butoksy-butyl)-dimetylfosfonat,
fremstilles så de folgende forbindelser: 3-endo-THP-oksy-7-ekso-DMtB-silyloksy-2-ekso-(3'-okso-okt-1'-trans-11-enyl)-bicyklo [3 .3. ojoktan, ^maks =228 mja £= 8.700; 3-endo-THP-oksy-7-ekso-DMtB-silyloksy-2-ekso-(3'-okso-non-11 - trans-1'-enyl>i>icyklo [3.3.ojoktan, ^maks =228 rnji £ = 8.950; 3-endo-THP-oksy-7-ekso-DMtB-silyloksy-2-ekso-(3'-okso-4'S-metyl-okt-1'-trans-1'-enyl)-bicyklo[3.3.0]oktan^iaks =228 mu£=8.400; 3-endo-THP-oksy-7-ekso-DMtB-silyloksy-2-ekso-(3<1->okso-5'-cykloheksyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-bicyklo[3 .3 .o]oktan,>i , =228 mu
maKS.--_ g 3-endo-THP-oksy-7-ekso-DMtB-silyloksy-2-ekso-(3'-okso-5<1-> ' f enyl-pent-1' -trans-1' -enyl) -bicyklo[3.3.0 Joktan,^^ =227 np £=14,250; 3-endo-THP-oksy-7-ekso-DMtB-silyloksy-2-ekso-(3'-okso-4'-m-trifluormetylfenoksy-but-1<1->trans-1<1->enyl)-bicyklo[3.3.0]-
oktan, ikke oppgitt;
3-endo-THP-oksy-7-ekso-DMtB-silyloksy-2-ekso-(3<1->okso-4'-metyl-4'-butoksy-pent-1<1->trans-1'-enyl)-bicyklo[3.3.0]oktanr ikke oppgitt.
Fremstilling av utgangsforbindelse 14
En opplosning av 0,3 g d,1-2-ekso-(2'-brom-3'-okso-4'R-fluor-okt-1<1->trans-1'-enyl)-3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-bicyklo[3.3.0]oktan i 10 ml vannfri eter settes dråpevis i lopet av 15 min. til en 0,IM opplosning av sinkborhydrid i etyleter (10 ml). Etter roring i 2 timer behandles reaksjonsblandingen med mettet natriumklorid og 2N svovelsyre. Etersjiktet fraskilles og vaskes med vann, 5% NaHCO^ og deretter vann. Inndampning til torrhet gir en blanding av 3'S og 3<1>R-hydroksy-alkoholene som fraskilles ved væske-væske-kromatografi med isopropyleter som løsningsmiddel/ hvilket gir 0,11 g d,1-2-ekso-(2<1->brom-3'S-hydroksy-4'R-fluor-okt-1<1->trans-1<1->enyl)3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-
silyloksy-bicyklo[3.3.Ojoktan,
(C5H1Q02)=442,444 m/e
og 0,1 g av 3<1>R-epimeren.
Fremstilling av utgangsforbindelse 15
En opplosning av 0,3 g 2-ekso-[3'-okso-5'(2")-tetrahydrofuryl-pent-1<1->trans-1<1->enyl]-3-endo-THP-oksy-7-ekso-DMtB-silyloksy-bicyklo[3.3.o]oktan i 3 ml metylenklorid og 3 ml etanol kjoles til -10° - 15°C og behandles så med 25 mg NaBH^. Etter 30 min. roring behandles reaksjonsblandingen med
1,5 ml aceton og 3 ml mettet Nal^PO^, inndampes under vakuum og ekstraheres så med metylenklorid. Den organiske fasen torkes over Na2S04 og inndampes til torrhet hvilket gir en rest som renses på kiselgel (heksan:etyleter som løsningsmiddel) hvilket gir 0,1 g 2-ekso-[3'S-hydroksy-5<1>(2")-tetrahydrofuryl-pent-1<1->trans-1<1->enyl]-3-endo-THP-oksy-7-ekso-DMtB-silyloksy-bicyklo[3.3.o]oktan og 0,11 g av
3 <1> R-isomeren,begge
Fremstilling av utgangsforbindelse 16
Ved å folge fremgangsmåten fra eksemplene for utgangsforbindelsene 14 og 15 og anvende et av de a,(3-umettede ketoner .fremstilt som i eksemplene for utgangsforbindelsene 11, 12 og 13, ble de føl-gende forbindelser fremstilt: 3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-2-ekso-(2'-brom-3'S-hydroksy-oct-11 -trans-1,1 -enyl) -bicyklo [3.3.C]oktan, M<+->H20-102:424,426m/e, 3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-2-ekso-(3<1>S-hydroksy-okt-1'-trans-1'-enyl)-bicyklo[3.3.0loktan, [M+-H20-102] 346, 3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-2-ekso-(3'S-hydroksy-4<1>S-metyl-okt-11 -trans-1' -enyl) -bicyklo [3.3.0 Joktan, [M+-H20-102] 360 3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-2-ekso-(3* S-hydroksy-non-11 - trans-11 -enyl) -bicyklo [3.3 .0 ]oktan, [M<+->H20-102] 360, 3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-2-ekso-(3<1>S-hydroksy-cykloheksyl-pent-11 -trans-11 -enyl) -bicyklo[3.3 ,o]oktan, [m+-H20-102] 386 3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-2-ekso-(31S-hydroksy-51 - f enyl-pent-11 -trans-11 -enyl) -bicyklo [3.3 .o]oktan,[M+-H20-102] 380 m/ e, 3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-2-ekso-(3'S-hydroksy-4'-m-trifluormetylfenoksy-but-1<1->trans-1<1->enyl)-bicyklo[3.3.Ojoktan, [M<+->H20-102]450 m/e,
3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-2-ekso-(3<1>S-hydroksy-4'-metyl-4'-butoksy-pent-1<1->trans-1<1->enyl)-bicyklo[3.3.ojoktan ^-102] 396 m/e,
3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-2-ekso-(2'-brom-3'R-hydroksy- okt-l,-trans-lI<->enyl)-bicyklo[3.3.0]oktan, [xM<+->H20-102]424,426m/e, 3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-2-ekso-(3<1>R-hydroksy-okt-11 -trans-11 -enyl) -bicyklo [3.3 .0 Joktan, [m+-h20-102] 346, 3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-2-ekso-(3'R-hydroksy-
4'' S-metyl-okt-1' -trans-1' -enyl) -bicyklo[3.3 .0 Joktan, [m+-H20-102] 360, 3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-2-ekso-(3<1>R-hydr<p>ksy-non-1<1->trans-1'-enyl)-bicyklo[3.3.ojoktan, [M<+->H20-102]360 m/e, 3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-2-ekso-(3'R-hydroksy-5 1 -cykloheksyl-pent-1 '-trans-1'-enyl) -bicyklo [3,3,0]oktan, [M+-H20-102] 386, 3-endo-THP-ok sy-7-endo-DMtB-s ilylok sy-2-ek so-(3'R-hydrok sy-51 -f enyl-pent-1' -trans-1' -enyl) -bicyklo[3.3.0 Joktan, [M+-H20-102]380, 3-endo-THP-ok sy-7-endo-DMt B-silylok sy-2-ek so-(3'R-hydr ok sy-4'-m-trifluormetylfenoksy-but-1'-trans-1<1->enyl)-bicyklo-[3.3.Ojoktan, [M<+->H20-102] 450 m/e,
3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-2-ekso-3<1>4-hydroksy-4'-metyl-4'-butoksy-pent-1'-trans-1'-enyl)-bicyklo[3.3.oj-
oktan. [M<+->102]396.
Fremstilling av utgangsforbindelse 17
En opplosning av 1,17 g 2-ekso-(3'S-hydroksy-okt-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-bicyklo-[3.3.ojoktan i 12 ml vannfritt metylenklorid behandles med 120 mg 2,3-dihydropyran og 5 mg p-toluensulfonsyre. Etter 4 timer ved romtemperatur vaskes den organiske fasen suksessivt med 5% NaHCO^ og vann og deretter inndampes den til torrhet hvilket gir 1,45 g rått 2-ekso-(3<1>S-THP-oksy-okt-l'-trans-1<1->enyl)-3-endo-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-bicyklo-[3.3.Ojoktan. Dette produktet opploses i 12 ml THF og behandles med 2 g tetrabutylammoniumfluorid. Den resulterende blanding rores 12 timer ved romtemperatur og konsentreres til lite voluum hvilket gir en rest som renses på kiselgel (etyleter som eluent) og gir 920 mg 2-ekso-(3<1>S-hydroksy-okt-1<1->trans-1<1->enyl)-3-endo-7-endo-dihydroksy-bicyklo[3.3.0Joktan-3,3'-bis-THP-eter, IR-film 3400 cm<-1>.
Fremstilling av utgangsf o rbindelse 18
Ved å bruke fremgangsmåten -fra eksemplet for utgangsforbindelse 17 med forbindelser fremstilt ifølge eksemplene for utgangsforbindelsene 14, 15 og 16 fremstilles de følgende bicyklo[3.3.0)oktan-3,3'-bis-THP-eterderivater: 2- ekso-(21-brom-31S-hydroksy-41-fluor-okt-1■-trans-1'-enyl)-3- endo-7-endo-dihydroksy, IR film 3400 cm 1; 2- ekso-(21-brom-31R-hydroksy-41R-fluor-okt-11-trans-11-enyl)-3- endo-7-endo-dihydroksy, IR film 3400 cm<-1>; 2-ekso-(3<1>S-hydroksy-5<1>(2")-tetrahydrofuryl-pent-1<1->trans-1<1->enyl)-3-endo-7-ekso-dihydroksy, IR film 3400 cm 1; 2-ekso-(3<1>R-hydroksy-5'(2")-tetrahydrofuryl-pent-1<1->trans-1'-enyl)-3-endo-7-ekso-dihydroksy, IR film 3400, 1250 cm"<1>; 2-ekso-(2<1->brom-3<1>S-hydroksy-okt-1<1->trans-1<1->enyl)-3-endo-7-endo-dihydroksy, IR film 3400, IR film 3400, 1250 cm"<1>; 2-ekso-(2<1->brom-3<1>R-hydroksy-okt-1'-trans-1<1->enyl)-3-endo-7-endo-dihydroksy, IR film 3400, 1250 cm<-1>;
2-ekso-(3<1>S-hydroksy-okt-1'-trans-1<1->enyl)-3-endo-7-endo-di-hydroksy, IR film 3400, 1250 cm"<1>;
2-ekso-(3<1>R-hydroksy-okt-1<1->trans-1<1->ertyl)-3-endo-7-endo-di-hydroksy, IR film 3400, 1250 cm<-1>;
2-ekso-(3<1>S-hydroksy-4<1>S-metyl-okt-1<1->trans-1<1->enyl)-3-endo-7-endo-dihydroksy, IR film 3400, 1250 cm<-1>;
2-ekso-(3<1>R-hydroksy-4'S-metyl-okt-1<1->trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroksy, IR film 3400, 1250 cm<-1>;
2-ekso-(3'S-hydroksy-non-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-
dihydroksy, ir film 3400, 1250 cm<-1>;
2-ekso- (3 1 R-hydr ok sy-non-11 -trans-11 -enyl) -3-endo-7-e,ndo-dihydroksy, IR film 3400, 1250 cm<-1>;
2-ekso- (3 1 S-hydroksy-5 ' -cykloheksyl-pent-1' -trans-1' -enyl) -3-r endo-7-endo-dihydroksy, IR film 3400, 1250 cm"<1>; 2-ekso-(3<1>S-hydroksy-5<1->fenyl-pent-1<1->trans-1<1->enyl)-3-endo-7-endo-dihydroksy, IR film 3400, 1250 cm<-1>; 2-ekso-(3<1>R-hydroksy-5<1->fenyl-pent-1<1->trans-1<1->enyl)-3-endo-7-endo-dihydroksy, ir fiim 3400, 1250 cm<-1>; 2-ekso-(3<1>S-hydroksy-4'-m-trifluormetylfenoksy-but-1'-trans-l'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroksy, ir fnm 3400,1250 cm"<1 >2-ekso-(3'R-hydroksy-4'-m-trifluormetylfenoksy-but-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroksy, ir film 3400, 1250 cm"<1>; 2-ekso-(3'S-hydroksy-4'-metyl-4'-butoksy-pent-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroksy, IR film 3400, 1250 cm'<1>; 2- ekso-(3'R-hydroksy-4'-metyl-4'-butoksy-pent-11-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroksy,
Fremstilling av utgangsforbindelse 19
Suksessive porsjoner av en opplosning av 0,4 g kromanhydrid tilsettes under roring til 4 ml pyridin. Så snart komplek-set er dannet, behandles denne blanding med 0,36 g 2-ekso-(3'S-hydroksy-5<1>(2")-tetrahydrofuryl-pent-1'-trans-1'-enyl)-3- endo-7-ekso-dihydroksy-bicyklo[3.3,0]oktan-3,3'-bis-THP-eter i 4 ml pyridin. Reaksjonsblandingen holdes natten over ved romtemperatur, fortynnes med 3 volumdeler benzen og filtreres. Filtratet inndampes så hvilket gir en rest som fordeles mellom benzen og 2N svovelsyre. Den vandige delen reekstraheres med benzen, vaskes suksessivt med vann, NaHCO^ og vann. og inndampes til torrhet hvilket gir 0,31 g 2-ekso-(3'S-hydroksy-5'(2"-tetrahydrofuryl-pent-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-hydroksy-bicyklo[3.3,0]oktan-7-on-3,3<1->bis-THP-eter, IR film 1740, 1220 cm"<1>.
Fremstilling av utgangsforbindelse 20
En omrort og avkjolt (-10 - 6°C) losning av 0,8 g 2-ekso-(3'S-hydroksy-okt-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroksy-bicyklo[3.3.0]oktan-3,3'-bis-THP-eter i 20 ml aceton behandles med 1,6 ml Jones' reagens i 15 min.. Etter ytterligere 15 min. roring tilsettes 80 ml benzen. Den organiske fasen skilles fra, vaskes med 15% vandig (NH4)2S04 til noytral, torkes og inndampes til torrhet hvilket gir 0,71 g 2-ekso-(3'S-hydroksy-okt-1<1->trans-1'-enyl)-endo-hydroksy-bicyklo-[3.3.0Joktan-7-on-3,3'-bis-tetrahydropyranyleter, ir film 1741 cm"<1>.
Fremstilling av utgangsforbindelse 21
Ved å bruke en av oksydasjonsmetodene beskrevet i eksemplene for utgangsforbindelsene .19 og 20 på triolene fra.eksemplet for utgangsforbindelse 18 fremstilles de følgende 3-endo-hydroksy-bicyklo[3.3.0]oktan-7-on-3,3'-bis-THP-etere: (alle IR (film) = 1740 cm ).
2-ekso- (2 ' -brom-3 1 S-hydroksy-4' R-f luor-okt-1' -trans-11 -enyl), 2-ekso-(2'-brom-3'R-hydroksy-4'R-fluor-okt-1'-trans-1'-enyl) , 2-ekso-(3<1>S-hydroksy-5'(2")-tetrahydrofuryl-pent-1'-trans-1'-enyl),
2-ekso-(3<1>R-hydroksy-5'(2")-tetrahydrofuryl-pent-1<1->trans-1'-enyl) ,
2-ekso-(2<1->brom-3'S-hydroksy-okt-1<1->trans-1'-enyl), 2-ekso-(2'-brom-3'R-hydroksy-okt-1'-trans-1'-enyl), 2-ekso-(3'S-hydroksy-okt-1'-trans-1'-enyl),
2-ekso-(3'R-hydroksy-okt-1'-trans-1'-enyl),
2-ekso-(3'S-hydroksy-4'S-metyl-okt-1'-trans-1'-enyl), 2-ekso-(3'R-hydroksy-4<1>S-metyl-okt-1'-trans-1'-enyl), 2-ekso-(3'S-hydroksy-non-1'-trans-1'-enyl),
2-ekso-(31R-hydroksy-non-11-trans-1'-enyl) ,
2-ekso-(3'S-hydroksy-5'-cykloheksyl-pent-1'-trans-1'-enyl), 2-ekso-(3<1>R-hydroksy-5'-cykloheksyl-pent-1<1->trans-1'-enyl), 2-ekso-(3'S-hydroksy-5<1->fenyl-pent-1<1->trans-1'-enyl), 2-ekso-(3<1>R-hydroksy-5'-fenyl-pent-1'-trans-1<1->enyl), 2-ekso-(3'S-hydroksy-4'-m-trifluormetylfenoksy-but-1'-trans-1'-enyl),
2-ekso-(3'R-hydroksy-4'-m-trifluormetylfenoksy-but-1<1->trans-1'-enyl),
2-ekso-(3<1>S-hydroksy-4<1->metyl-4'-butoksy-pent-1<1->trans-1'-enyl),
2- ekso-(31R-hydroksy-41-metyl-41-butoksy-pent-1'-trans-1'-enyl).
Fremstilling av utgangsforbindelse 22
En losning av 2,1 g d,1-2-ekso-(3'-okso-non-1<1->trans-1'-enyl)-3- ekso-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-bicyklo[3.3.o]oktan fremstilt fra eksemplet for utgangsforbindelse 9) reduseres ved -15°C i metylen-klorid: etanol med 0,17 g NaBH^ ifølge fremgangsmåte fra eksemplet for utgangsforbindelse 15, hvilket gir 2,01 g d,1-2-ekso-(3<1>(S,R)-hydroksy-non-1'-trans-1'-enyl)-3-ekso-THP-oksy-7-endo-DMtB-silyloksy-bicyklo[3.3.o]oktan. Uten å separere 3'S og 3<1>R-alkoholene omsettes dette produktet i 30 ml metylenklorid med 0,4 g 2,3-dihydropyran i nærvær av 25 mg p-toluensulfonsyre, hvilket gir den tilsvarende d,1-ekso-(3'(S,R)-hydroksy-non-1'-trans-1<1->enyl)-3-ekso-hydroksy-7-endo-DMtB-silyloksy-bicyklo[3.3.0]-oktan-3,3'-bis-THP-eter. Uten ytterligere rensing behandles dette produktet med 2,5 mol ekvivalenter tetrabutylammoniumfluorid i THF for å fjerne silyleteren.
Produktet d,1-2-ekso-(3'(S,R)-hydroksy-non-1'-trans-1'-enyl)-3-ekso-7-endo-dihydroksy-bicyklo[3.3.0]oktan-3,3'-bi s-THP-
eter (1,660 g) oksyderes så med pyridin - kromanhydrid,
hvilket gir 1,25 g d,1-2-ekso-(3'(S,R)-hydroksy-non-1<1->trans-1'-enyl)-3-ekso-hydroksy-bicyklo[3.3.0joktan-7-on-3,3'-bis-THP-eter, IR (film) 1740 cm"<1>.
Eksempel 9
En losning av (2-okso-5,5,5-trimetoksy-pentyl)-dimetylfos-
fonat i 10 ml THF settes dråpevis til en omrort oppslemning av 68 mg NaH (80%) i 10 ml vannfritt THF. Roring fortsettes inntil hydrogenutvikling opphorer, og så tilsettes en los-
ning av 0,67 g d,1-2-ekso-(3<1>(S,R)-hydroksy-non-1'-trans-1<1->enyl)-3-ekso-hydroksy-bicyklo[3.3.o]oktan-7-on-3,3'-bis-THP-eter i 5 ml THF. Etter 6 timers roring ved 40 - 45°C tilsettes 20 ml 20% NaH2P04 og THF fjernes under vakuum.
Resten ekstraheres med etyleter, og det organiske ekstraktet torkes over Na2S04 og inndampes. Adsorpsjon av resten på kiselgel og eluering med cykloheksan:etyleter gir 0,76 g d,l-5t,13t-4-okso-lip,15(S,R)-dihydroksy-20-metyl-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien —syre-trimetylortoester-11,15-bis-THP-eter.
En losning av dette produktet i 15 ml vannfri metanol behandles med 6 mg p~toluensulfonsyre i 5 timer ved romtemperatur. 0,1 ml pyridin tilsettes, løsningen inndampes til torrhet og resten renses på kiselgel (isopropyleter:etyleter som løsningsmiddel) hvilket gir 0,20 g d,l-5t,13t-4-okso-lip,15S-dihydroksy-20-metyl-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien - syre-trimetylortoester, ir (film) 1700,1690 cm 1 M<+->H20 4 20 m/e og 0,21 g av 15R epimeren.
Eksempel lo
Ved å folge fremgangsmåten fra eksempel 9 med et bicyklo-[3.3 .0 Joktan-7-on fremstilt som i eksemplene for utgangsforbindelsene 19, 20 og 21 fremstilles de følgende trimetylortoestere: 5,13t-4-okso-lloc, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien - syre, MH<->H20 406;
5,13t-4-okso-lloc, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-20-metyl-prostacykla-5,13-dien - syre, M<+->H20 420; 5,13t-4-okso-lloc, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-17(2<1>)-tetrahydrofuryl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien. -syre, M<+->H20 434;
5,13t-4-okso-llac, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-16-m-trifluormetylfenoksy-17,18,19,20-tetranor-prostacykla-5,13-dien- syre, M<+->H20 510 m/e
samt deres 15R-epimere.
Hver av orto-estrene fra eksemplene 9 og 10 overfores så til metylesteren ved tilbakelopskoking i metanol (15 ml/g) med 2 ml 0,2N oksalsyre og isolering av produktet ved fordampning av metanolen og ekstraksjon med etyleter. Etter-følgende forsåpning med 2% KHC03 i 80% vandig metanol gir den fri syren.
Eksempel 11
En opplosning av 0,45 g 5,13t-4-okso-lloc, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien - syre-trimetylortoester (xmax=244mu,€ =9,850) i 6 ml metanol og 1,2 ml 0,2N oksalsyre tilbakelopskokes i 2 timer. Inndampning av metanolen under vakuum og ekstraksjon med etyleter gir 0,42 g av den tilsvarende metylester.
En losning av dette produktet i 6 ml vannfri etyleter settes dråpevis til en omrort 0,1 M losning av sinkborhydrid (.10 ml)
i 10 min.. Etter 1 times roring ved romtemperatur behandles reaksjonen med 2N svovelsyre. Den organiske fasen fraskilles, vaskes noytralt og inndampes til torrhet, hvilket gir 0,4 g 5,13t-4(s,R),lia,15S-trihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien — syremetylester. Kromatografisk adskillelse på kiselgel (etyleter:etylacetat som eluent) gir 0,11 g 5,13t-4s,lia,15S-trihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien - syremetylester IR (film) 3400 cm 1 (bredt) M<+->2H?0 344 m/e og 0,14 g av 4R-epimer-metylesteren.
En opplosning av sistnevnte forbindelse i 5 ml metanol behandles med 0,05 g litiumhydrat og 0,3 ml 1^0 og rores over romtemperatur i 6 timer. Fjerning av metanolen under vakuum, surgjoring til pH 5,6 og rask ekstraksjon med etylacetat gir 5,13t-4R,lia,15S-trihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien — syre. Behandling av en omrort etyl-acetatlosning av denne forbindelse med 0,5 deler polysty-rensulf onsyreharpiks (hydrogenionf orm) gir 5,13t-4R, lia , 15S-trihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-diensyre-1,4-Y-lakton kvantitativt,smp. 51-52°C M<+->H20 330 m/e.
4S-epimer-y-laktonet ble fremstilt analogt.
Eksempel 12
En losning av 0,8 g 5,13t-4-okso-lla,15S-dihydroksy-20-metyl-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien - syre-trimetylortoester-11,15-bis-THP-eter i 20 ml metylenklorid: etanol kjoles til -20°C og behandles med 50 mg NaBH^. Etter 30 min. roring behandles satsen med 2 ml aceton og 5 ml mettet mononatriumfosfat. Fordampning av metylenkloridet og etanolen i vakuum og gjentatt ekstraksjon med etyleter gir etter torking av det samlede organiske ekstraktet og inndampning 0,75 g 5,13t-4(s,R),lia,15S-trihydroksy-20-metyl-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien -syre-trimetylortoester-11,15-bis-THP-eter.
Dette råproduktet opploses i 2,2 ml metansulfonylklorid. Reaksjonsblandingen holdes natten over ved romtemperatur og fordeles så mellom iskald 2N svovelsyre og etyleter. Det kombinerte organiske ekstraktet vaskes med salt vann, torkes og inndampes ved lav temperatur hvilket gir 5,13t-4(S,R),lia, 15S-trihydroksy-20-metyl-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien — syre-trimetylortoester-4-mesylat-ll,15-bis-THP-eter.
Uten videre rensning opploses dette produktet i vannfri etyleter og behandles med 50 mg litiumaluminiumhydrid i etyleter. Etter roring i 2 timer ved romtemperatur og 1 time ved tilbakelop behandles reaksjonsblandingen med 2 ml etylacetat og deretter våt etyleter. Torking over Na2S0^ og inndamp-
ning av etyleteren gir 0,5 g rått 5,13t-lla,15S-dihydroksy-20-metyl-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien. — syre-trimetylortoester-11, 15-bis-THP-eter.
Etter behandling ved tilbakelop med 12 ml metanol og 4 ml
0,3N vandig oksalsyre gir standard-opparbeidelse 0,2 g 5,13t-lla,15(s)-dihydroksy-20-metyl-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien —syremetylester,
M<+->H2O=360, NMR (CDCL^cTp.p.m.: 0,89 (3H,t) ; 3,67 (3H,s) ; 3,72 (lH,m) ;
4,6 (lH,m) ; 5,25 (lH,m) ; 5,5 (2H,m) . Væske-væske-kromatografi viser at produktet er hovedsakelig trans (85%) , med 15 % av cis-isomeren.
Ved å gå frem på analog måte oppnåes: 5t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-metyl-prostacyk]a-en-13-ynsyre [NMR (CDCl3)<£p<p>m: 0,90 (3H,t); 4,00 (lH,m); 4,40 (lH,t) ; 5,30 (lH,t)] og dens 5c-isomer [NMR (CDCl3<$<p>pm: 0,90 (3H,t); 4,00 (lH,m); 4,40 (lH,t); 5,27 (lH,t)] såvel som: 5t-lla,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-metyl-prostacykl 5-en-13-ynsyre [NMR(CDC13) <fppm: 0,90 (3H,t); 4,00 (lH,m); 4,39 (lH,t) ; 5,30 (lH,t)] og dens 5c-isomer [NMR (CDC13) <Tppm:^,90 (3H,t); 4,00 (lH,m); 4,40 (lh,t); 5,28 (lH,t)].
EKSEMPEL 13
I en inert gassatmosfære oppvarmes en omrørt suspensjon av 0,4 g NaH (75 %'ig mineraloljedispersjon) i 13,5 ml DMSO til 60 - 65°C i 4 timer. Blandingen kjoles så til romtemperatur og holdes på 20 - 22°C mens 2,6 g 4-karboksy-butyl-trifenyl-fosfoniumbromid i 6 ml DMSO og 0,85 g 2-ekso-(3<1>S-hydroksy-non-1<1->trans-1'-enyl)-3-endo-hydroksy-bicyklo[3.3.0Joktan-7-on-3,3<1->bis-THP-eter tilsettes suksessivt. Etter roring i 3 timer fortynnes blandingen med 35 ml vann og den vandige fasen ekstraheres med etyleter (5x12 ml) og etyleter:benzen (7x12 ml). Det samlede organiske ekstraktet reekstraheres med 0,5N NaOH (3x15 ml) og deretter med vann til noytral reaksjon, og kastes så. Det samlede vandige alkaliske ekstraktet surgjores til pH 5,3 og ekstraheres med 1:1 étyl-eter:pentan. Vasking til noytral reaksjon, torking over Na2S0^ og fjerning av losningsmidlet gir 0,86 g 5,13t-lloc, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-20-metyl-prostacykla-5,13-dien - syre-11,15-bis-THP-eter. Dette produktet forestres v.ed behandling med diazometan, og pyranylbeskyttelses-gruppene fjernes som folger:
Metylesteren opploses i vannfri metanol og behandles med
_2
en opplosning av 10 mol ekvivalenter p-toluensulfonsyre. Etter 4 timer noytraliseres p-toluensulfonsyren med pyridin
og blandingen inndampes*til torrhet. Rensning på kiselgel gir 5,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-20-metyl-prostacykla-5,13-dien—syremetylester, M<+->H90 = 360, •NMR (CDC13) Å ppm: 0,89 (3H,t); 3,67 (3M,s) ; 3,72 (lH,m) ;
4,6 (lH,m); 5,25 (lH,m); 5,5 (2H,m),
som så adskillés i de enkelte 5c,13t og 5t,13t isomerer ved væske-væske-kromatograf i.
Ved å bruke en analog fremgangsmåte, men utelate behandlingen med diazometan, ble de følgende forbindelser fremstilt: 5(c,t),13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-17-cykloheksyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyre, NMR (CDC13)
(ip.p.m. : 3,74 (lH,m), 4,03 (lH,m), 5,27 (1H, bred t) , 5,5 (2H,m);
5(c,t),13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-17(2'-tetrahydrofuryl)-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyre,
NMR (CDC13)cfp.p.m.: 3,60-4,24 (5H,m), 5,26 (lH,t), 5,53 (2H,m), 7,33 (3H, bred s);
5(c,t),13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyre, NMR (CDC13)
cfp.p.m. : 2,67 (2H,t), 3,68 (lH,m), 4,09 (lH,m), 5,26 (1H,
bred t), 5,5 (2H,m), 7,27 (5H,s); og
5(c,t),13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranor-prostacykla-5,13-diensyre, NMR (CDC13) c/p.p.m. : 3,78 (lH,m) , 3,98 (2H,d) , 4,52 (lH,m),
5,25 (lH,t), 5,70 (2H,m), 5,75 (3H, bred s), 6,80-7,45 (5H,m).
Ved å gå frem på analog måte får man: 5t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-metyl-prostacykla-5-en-13ynsyre [NMR (CDC13) 6 ppm: 0,90 (3H,t); 4,00 (lH,m); 4,40 (lH,t) , 5,30 (lH,t)] og dens 5c-isomer [NMR(CDC13) <£ppm: 0,90 ,(3H,t); 4,00 (lH,m); 4,40 (lH,t) ; 5,27 (lH,t) ] såvel som: 5t-lla,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre [NMR (CDC13) 4ppm: 0,90 (3H,t); 4,00 (lH,m); 4,39 (lH,t); 5,30 (lH,t)] og dens 5c-isomer [NMR (CDC13) £ ppm: 0,90 (3H,t); 4,00 (lH,m); 4,40 (lH,t); 5,28 (lH,t)].
Eksempel 14
Under roring og ytre kjoling for å holde reaksjonstemperaturen på 20 - 22°C behandles en losning av friskt sublimert kalium-tert-butylat i 12 ml vannfritt DMSO i rekkefolge med 1,8 g 4-karboksybutyl-trifenylfosfoniumbromid i 10 ml DMSO og 0,65 g 2-ekso-(2<1->brom-3'S-hydroksy-okt-1<1->trans-1<1->enyl)-3-endo-hydroksy-bicyklo[3.3.0]oktan-7-on-3,3'-bis-THP-eter i 5 ml DMSO. Etter roring i 8 timer ved romtemperatur fortynnes blandingen med en lik mengde vann, surgjores til pH 5 og ekstraheres med 1:1 etyleter:pentan.
Den sure vandige fasen kastes og det samlede organiske ekstraktet ekstraheres med 0,8N NaOH (5x20 ml) og deretter vann til noytral. Mens denne organiske fasen kastes, surgjores det vandige alkaliske ekstraktet til pH 5 og ekstraheres med 1:1 etyleter:pentan. Det samlede ekstraktet torkes over Na2S04, filtreres og behandles med eterisk diazometan inntil en gul farge gjenstår. Inndampning til torrhet gir rått lia, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykl-5-en-13-ynsyre-metylester-11,15-bis-THP-eter. Fjerning av pyranyl-beskyttelsesgruppen fulgt av væske-væske-kromatografi gir 5c-lla, 15S-dihydroksy-9a-desoksy,-9a-metylen-prostacykl a-5-en-13-ynsyre-metylester, M<+->H20 344 M<+->H20-C2H40 300 M<+->H20—C^Hj^ 273,
Elementæranalyse:
Beregnet for C22H34°4<:> c 72>92' H 9'39
Funnet: C 72,31, H 9,35,
pluss den 5t geometriske isomer.
Ved å gå frem på analog måte f r man forbindelsene erholdt i eksempel 13.
Eksempel 15
Når bicyklo[3.3.0]oktan-7-on-3,3<1->bis-THP-etrene fremstilt ifølge eksempler på utgangsforbindelsene 19, 20, 21 og 22 ble brukt i fremgangsmåten i eksemplene 13 og 14 ble metyléstrene av de følgende syrer erholdt: 5c,13t-113,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien-syre, M<+->H20 346;
Beregnet for C22H36°4: C 72'52' H 9'89
C 72,45, H 9,80
5c-11a,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-16R-fluor-prostacykla~5*5n-13-ynsyre, M<+->H20 362;
Beregnet for C22<H>33F04: C 69,47, H 8,68, F 5,00
Funnet: C 68.90, H 8,61, F 4,92 5c,lia,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-16S-fluor-prostacykla-5-en-ynsyre, M<+->H20 362;
Beregnet for C22H33F04: C 69,47, H 8,68, F 5,00
Funnet: C 68,86, H 8,59, F 4,87 5c-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-17(2<1>)-tetra-hydrof uryl-18 ,19,20-trinor-prostacykla-5-en-13-ynsyre, M<+->H20 386 ;
Beregnet for C23H3405: C 70,76, H 8,71
Funnet: C 70,10, H 8,68
5c-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-prostacyklo-5-en-13ynsyre, M+-H20 344 m/e;
Beregnet for C22H3404: C 72,92, H 9,39
Funnet: C 72,10, H 8,88
5c,13t-lia,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien-syre, M<+->H20 346 m/e;
Beregnet for <C>22<H>36°4: C 72,52, H 9,89
Funnet: C 71,98, H 9,01
5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-16S-metyl-prostacykla-5 ,13-dien-syre, M<+->H~20 360 m/e;
Beregnet for C23<H>3<g0>4<:> C 73,01, H 10,05
Funnet: C 72,52, H 9,01 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-20-metyl-prostacykla-5,13-dien-syre, M<+->H20 360 m/e;
Beregnet for C23H38°4<:> C 73'01' H 10,05
Funnet: C 72,63, H 9,36
5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-17-fenyl-18 , 19 , 20-trinor-prostacykla-5 , 13-dien-syre , M+-H~20 372 m/e; Beregnet for C25<H>40°4: C 74,25, H 9,90
Funnet: C 73,91, H 9,03
5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien-syre; M<+->H20 380; Beregnet for C25H34°4: c 75,37, H 8,54
Funnet: C 74,98, H 7.97
5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16-m-CF3-fen-oksy-17,18,19,20-tetranor-prostacyklo-5,13-dien-syre;
M<+->H20 4 50;
Beregnet for C26H33<F>04: C 72,89, H 7,71, F 4,43
Funnet: C 72,02, H 7,11, F 3,99 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-metylen-16-metyl-16-butoksy-18,19,20-trinor-prostacykloe-5,13-dien-syre; M 55 m/e som bis-trimetylsilyleter,
Beregnet for C23H3<g0>5: C 70,05, H 9,64
Funnet: C 68,87, H 9,02 ,
såvel som deres 5-trans-geometriske isomerer, spesielt 5t-lla, 15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacykla-5-en-13-yn.syrer metylester, pluss 15R epimerene av begge, spesielt 5t-llct,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen, prostacyklo-5-en-13-ynsyre-metylester.
Alle metylestre ble deretter forsåpet til å gi de frie syrer, spesielt: 5t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacyklaT5-en-13-ynsyre [NMR (CDC13) Åppm: 0,90 (3H,t); 4,00 (lH,m) ; 4,40 (1H, bredt t); 5,28 (1H, bredt t)] og 5t-lla,15R-dihydroksy-9a-de-oksy-9a-metylen-prostacykl-5-en-13-ynsyre, [(NMR (CDCl3)Jppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1H, m); 4,39 (1H, bredt t); 5,29 (1H, bredt t) ] .
Eksempel 16-
En losning av 0,45 g 2-ekso-(31S-hydroksy-okt-11-trans-11 - enyl)-3-endo-hydroksy-bicyklo[3.3.o]oktan-7-on-3,3<1->bis-THP-eter i etylacetat hydrogeneres ved romtemperatur og normaltrykk i nærvær av 0,1 g 5% Pd/CaC03 inntil 1,01 ekvivalenter hydrogen er absorbert. Filtrering og inndampning til torrhet gir 0,42 g 2-ekso-(3'S-hydroksy-oktan-1<1->yl)-3-endo-hydroksy-bicyklo[3.3.0]oktan-7-on-3,3<1->bis-THP-eter. Behandling av denne med Wittig reagens fremstilt fra 4-karboksy-butyl-fosfoniumbromid ifolge eksemplene 35, 36 og 37 gir et produkt som forestres med diazometan og depyranyliseres hvilket gir 0,12 g llac, 15S-dihydroksy-
9a-desoksy-9a-metylen-prostacyk]a-5-en-syre-metylester,
M+ 36 6 m/e.
Beregnet for <C>22H3g<0>4<:> C 72,13, H 10,38
Funnet: C 71,89, H 9,87
De 5-cis og 5-trans geometriske isomere adskilles ved væske-væske-kromatografi.
Ved å gå frem på analog måte fikk man forbindelsen: 5t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-etyl-prostacykla-5-ensyre, NMR (CDC13) 6 p.p.m. : 0,91 (3H,t), 2,35
(2H,t), 3,5-3,9 (2H,m), 5,26 (1H, bred t), 5,6 (3H, bred s).
Eksempel 17
Ved å bruke (3-karboksy-propyl)-fosfoniumbromid i fremgangsmåten i eksemplene 15 og 16 i stedet for (4-karboksy-butyl)-fosfoniumbromid fikk man de folgende syrer: 5c, 13t-llct, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-2-nor-prostacykla-5,13-dien —syre, M -H20 318
5c-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-2-nor-prostacykla-5-en—syre, M<+>338
5c-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-2-nor-prostacykla-5-en-13-yn> - syreT M<+->H20 316.
Eksempel 18
Ved å bruke (5-karboksy-pentyl)-fosfoniumbromid i fremgangsmåten i eksemplene 15 og 16 fikk man 5c,13t-lla,15S-dihydroksv-9a-desoksy-9a-metylen-2ahomo-prostacykla-5,13-dien syre,
M<+> 580 M+ -CH'3 565 som tris-trimetylsilyletere, og 5,13t-11a,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-metyl-2ahomo- *- ■ prosta-cykla-5,13-dien-syre, M+59 4 M+-CH3 o79 som tris-trimetylsilyletere.
Eksempel 19
En losning av 0,37 g 5c, 13t-lloc, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien -syre-metylester i 10 ml benzen oppvarmes til 50°C med 250 mg 2,3-diklor-5,6-dicyano-benzokinon i 8 timer. Fellingen fjernes ved filtrering og benzenlosningen renses på en kort aluminiumoksydkolonne hvilket gir 0,29 g 5c, 13t-lloc-hydroksy-15-okso-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dien — syre-metylester,, M<+>362 M<+->H20 344 m/e
En losning av dette produktet i etyleter:toluen kjoles
til -20°C og behandles med 1,2 ml IM metylmagnesiumbromid i etyleter. Etter 2,5 timer ved -20°C behandles reaksjonsblandingen med NH4Cl-oppl6sning. Den organiske fasen fraskilles, reduseres i volum og renses på kiselgel (etyleter : etylacetat som eluent) hvilket gir 0,1 g 5c,13t-llcc, 15S-dihydroksy-15-metyl-9a-desoksy-9a-metylen-prostacykla-5,13-dienonsyre-metylester, m+-H20 360m/eoq 0,072" g av 15R-hydroksyepimeren.
Beregnet for C„,H.o0.: C 73.01, H 10,05
Funnet: C 72,83, H 9,47
Fremstilling av utgangsforbindelse 2 3
En losning av 2,2 g 3-endo-hydroksy-bicyklo[3.3 .O.Joktan-7-on i 100 ml vannfri benzen behandles med 4 ml etylenglykol og 0,2 g p-toluensulfonsyremonohydrat og tilbakelopskokes 12 timer mens vannet som dannes under reaksjonen oppsamles. 0,25 ml pyridin tilsettes så og blandingen kjoles. Den organiske fasen vaskes med vann, NaHCO^ og så vann, og inndampes til torrhet hvilket gir 2,32 g 3-endo-hydroksy-bicyklo[3.3.o]oktan-7-on-7,7-etylendioksydt IR film 3450 cm og fravær av all absorpsjon ved 1745 cm
En løsning av dette produkt i 40 ml aceton kjøles til -5°C
og behandles ved denne temperaturen med 4,1 ml Jones<1> reagens.
Etter 20 min. ved -5°C behandles overskudd oksydasjonsmiddel
med 4 ml isopropylalkohol. 150 ml benzen tilsettes og benzen-
fasen vaskes suksessivt med 20% (NH4)2S04, vann, 5% NaHC03
og vann. Inndampning til torrhet gir 2,1 g d,1-bicyklo[3.3.0]-oktan-3,7-dion-7,7-etylendioksyd, smp. 40-42°C;
Ifølge fremgangsmåten fra fremstilling 1 omsettes denne forbindelse
med metylkarbonat til å gi dl-bicyklo[3.3.0]oktan-3,7-dion-2-karboksymetylester-7, 7-etylendioksyd ^maks =254 mp, £=7000.
Ifolge fremgangsmåten i eksempel 2 reduseres en losning av
dette produktet i 20 ml CH2C12 og 20 ml etanol med NaBH4 ved
-20°C, hvilket gir 1,72 g d,l-3-endo-hydroksy-bicyklo[3.3.o]-oktan-7-on-2-ekso-karboksymetylesterT7f7-etylendioksyd,JR (film) 34COcm 1 1720 cm"<1>.
En losning av 1,57 g av denne forbindelse i 3 ml dimetyl-
formamid behandles med 1,3 g dimetyl-tert-butyl-silylklorid og 0,885 g imidazol og holdes så ved 0°C i 5 timer. Etter kjoling tilsettes vann og vanlig opparbeiding gir 2,3 g d,l-3-endo-hydroksy-bicyklo[3.3.o]oktan-7-on-2-ekso-karboksy-metylester-7, 7-etylendioksyd-3-dimetyl-tert-butylsilyleter,IR(film) 171Ccm"1 EtterfSigende reduksjon med LiAlH4 i vannfri etyleter som
beskrevet i eksempel 3 gir d,l-3-endo-hydroksy-2-ekso-hydroksyrnety1-7,7-etylendioksy-bicyklo[3.3,o]oktan-7-on-3-dimetyl-tert-butylsilyleter kvantitativt, ir (film) 3400 cm<-1>.
Fremstilling av utgangsforbindelse 24
Ved å bruke ditioetylenglykol i fremgangsmåten fre fremstilling
23 i stedet for etylenglykol, fremstilles de tilsvarende 7,7-etylenditioanaloge.
Fremstilling av utgangsforbindelse 25
1,8 g d,l-3-endo-hydroksy-2-ekso-hydroksymetyl-7,7-etylen-dioksy-bicyklo [3.3.ojoktan-7-on-3-dimetyl-tert-butylsilyl-
eter oksyderes ifSlge fremgangsmåten fra fremstilling 10 og gir det tilsvarende 2-formylderivåtet. Dette omsettes så med (2-okso-heptyl)-dimetylfosfonat som i eksempel 20 og gir 1,23 g d,l-3-endo-hydroksy-2-ekso-(3<1->okso-okt-1'-
trans-1<1->enyl)-7,7-etylendioksy-bicyklo[3.3,0]oktan-7-on-3-dimetyl-tert-butylsilyleter (Xmax=228 mu, i =8980).
Ifolge fremgangsmåten fra "fremstilling 14 reduseres dette med sinkborhydrid i eter og gir 1,22 g d,l-3-endo-hydroksy-2-ekso-(3<1>(S,R)-hydroksy-okt-1<1->trans-1<1->enyl)-7,7-etylendioksy-bicyklo [3.3.0Joktan-7-on-3-dimetyl-tert-butylsilyleter.
En losning av denne forbindelse i 25 ml metanol behandles med 10 ml IN ^SO^ ved tilbakelop i 50 min.. Metanolen fordampes under vakuum, resten ekstraheres med etyleter, og den organiske fasen inndampes til torrhet hvilket gir 0,72 g rått d,1-3-endo-hydroksy-2-ekso-(3<1>(S,R)-hydroksy-okt-1<1->trans-1<1->enyl)-bicyklo[3.3.0Joktan-7-on. De enkelte isomere adskilles ved kromatografi på kiselgel med heksan:etyleter som eluent og overfores så til tetrahydropyranyletrene ved behandling med 2,3-dihydropyran i metylenklorid som i eksempel 25. På
denne måten fremstilles en forbindelse fra 3'S-hydroksy-isomeren som i alle henseende er identisk med 2-ekso-(3'S-hydroksy-okt-11-trans-1'-enyl)-3-endo-hydroksy-bicyklo[3.3.0 Joktan-7-on-3,3<1->bis-tetrahydropyranyleter fremstilt som i utgangsforbindelse 20.
Lignende erholdes ved fremgangsmåten for utgangsforbindelse 23 og 25 alle forbindelsene fremstilt som i fremgangsmåten for utgangsforbindelsene 19, 20 og 21.
Eksempel 20
Forsåpning av 4,8 g d,l-3-endo-hydroksy-2-ekso-karboksy-metylester-7,7-etylendioksy-bicyklo[3.3.0Joktan-7-on med 100 ml 2,5% kaliumkarbonat i 80:20 metanol:vann ved tilbakelop i 40 min. og etterfolgende opparbeiding som beskrevet i eksempel 2 ga 4,02 g d,l-3-endo-hydroksy-2-ekso-karboksy-bicyklo[3.3.0Joktan-7-on-7,7-etylendioksyd.
Denne forbindelsen opploses i 80 ml vannfri tetrahydro-
furan, kjoles til -10°C og behandles dråpevis med 2,1 g trietylamin i 12 ml vanfri tetrahydrofuran og deretter 2,2 g etylklorkarbonat i 12 ml vannfri tetrahydrofuran mens temperaturen holdes på -10°C. Etter 1 time roring ved -10°C tilsettes 1,4 g natriumazid i 12 ml vann langsomt og roringen fortsettes ytterligere 25 min.. Reaksjonsblandingen konsentreres så under vakuum og fortynnes med vann. 2-ekso-karboksy-azidet isoleres.raskt ved filtrering og torkes under vakuum.
En opplosning av 4,01 g av denne forbindelsen i 8 ml pyridin behandles med 4 ml eddiksyreanhydrid og holdes ved 5 - 8°C
i 24 timer. Reaksjonsblandingen fordeles så mellom isvann, etyleter og 2N svovelsyre. Det organiske sjiktet fraskilles, vaskes noytralt, torkes og inndampes til torrhet hvilket gir 4,1 g 3-endo-hydroksy-2-ekso-karboksyazid-bicyklo[3.3.0joktan-7-on-3-acetat-7,7-etylendioksyd, ir 2215 cm<-1>.
Dette produktet oppslemmes i eddiksyre (50 ml) og vann (8 ml)
og blandingen oppvarmes til 40°C. Når hydrogenutvikling observeres, oppvarmes den til 60 - 70°C i 2 timer, hvoretter overskudd eddiksyre fjernes ved vanndampdestillasjon. Etter kjoling ekstraheres blandingen med etyleter:etylacetat og den vandige fasen bringes til pH 9 med natriurrihydrat. Den alkaliske fasen vaskes med mettet saltlosning og inndampes til torrhet hvilket gir 1,92 g 3-endo-hydroksy-2-ekso-amino-bicyklo[3.3.0]oktan-7-on-3-acetat (-HC1 smp.lll-3°C) .Omsetning av dette med det blandede anhydridet fra etoksykarbonylklorid og 2S-hydroksy-heptansyre-2-acetat gir 3-endo-hydroksy-2-ekso-(2<1>S-acetoksy-heptanoyl-amid)-bicyklo[3.3.0joktan-7-on-3-acetat> m<+>367. En losning av denne forbindelsen i vannfritt dimetylsulfok-
syd omsettes så med ylidet som erholdes fra 4-karboksy-butyl-trifenylfosfoniumbromid og gir etter forsåpning 5(c,t)-lia,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-13-aza-14-okso-prostacykla-5-ensyre [NMR (CDC13) cfp.p.m. : 0,89 (3H,t),
3,64 (lH,m), 3,97 (lH,m), 4,10 (lH,m), 5,33 (1H, bred t),
7,52 (1H, bred d)] som ble underkastet kromatografi for å
oppnå 5t,lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-13-aza- 14-ok so-
prostacykla-5-en - syre M<+>583 som txis-trimetylsilyleter, NMR (fri syre) CDC13, «spprn: 0,89 (3H,t); 3,64 (lH,m); 3,97 (lH,m) , 4,10 (lH,m); 5,33 (1H,bredt t); 7_,52 (lH,bredtt) ; I.R. ,maks: ^ (cm"1) : 3360, 3300, 1705, 1630, 1545.
På analog måte ble 15R-epianalogen fremstilt fra 2'R-hydroksy-heptansyren.
Fremstilling av utgangsforbindelse 2 6
Etylenglykol (15 ml) og p-toluensulfonsyre (0,9 g) settes til en løsning av 2-ekso-brom-3-endo-hydroksy-bicyklo[3,2.0]-heptan-6-on i benzen og blandingen tilbakeldpskokes 12 timer mens vann som dannes under reaksjonen fjernes, blandingen tilsettes så piridin (0,6 ml) og kjoles ved romtemperatur.
Den organiske fasen vaskes med vann, 2,5% vandig NaHCO^ og
vann og torkes. Benzen (100 ml) fjernes delvis i vakuum,
og deretter behandles blandingen med tributyltin-hydrid (41 g) i N2-atmosfære ved 55°C i 8 timer. Etter kjoling til romtemperatur vaskes den organiske fasen med mettet vandig Nal^PO^, torkes og inndampes til torrhet. Rensning av den resulterende rest over Si02 (240 g) med benzen-etyleter som eluent gir 14,9 g 3-endo-hydroksy-bicyklo[3.2,0]heptan-6-
on-6, 6-etylendioksyd ,IR film 3460 cm 1m+242 som trimetylsilyleter.
Fremstilling av utgangsforbindelse 2 7
En omrort losning av 3-endo-hydroksy-bicyklo[3.2.0]heptan-6-on-6,6-etylendioksyd (12,75 g) i benzen (340 ml) og DMSO
(112 ml) ble behandlet med dicykloheksylkarbodiimid (46,35 g), pyridin (5,9 g) og trifluoreddiksyre (5,4 g). Etter 6 timer fortynnes blandingen med benzen (600 ml) og vann (50 ml),
filtreres fra dicykloheksylurea og den organiske fasen vas-
kes med vann, torkes over MgSO^ og inndampes til torrhet hvilket gir bicyklo[3.2.o]heptan-3,6-dion-6,6-dietylendi-
oksyd, IR film 1742 cm<-1> M<+>168.
En losning av dette råproduktet i dimetylkarbonat (70 ml)
settes til en suspensjon av natriumhydrid (80% i mineral-
olje, 4g). Blandingen rores inntil H2~utvikling opphorer ved romtemperatur og varmes så i 40 min. ved 75 - 80°C.
Etter kjoling fortynnes reaksjonsblandingen med benzen
(350 ml) og eddiksyre (8,4 g), vaskes med vann, torkes og inndampes til torrhet og gir en blanding (1:1) av d, 1-bicyklo[3.2,o]heptan-3,6-dion-2-karboksy-metylester-6, 6-etylendioksyd, M<+>226(p=0, q=l) og d,l-bicyklo[3.2.ojheptan-3,6-dion-4-karboksymetylester-6,6-etylendioksyd M 226 (p=l,
g=0) som adskilles ved hjelp av kromatografi på Si02(Fe<++>,
Fe<+++> fritt) ved bruk av heksan-etyleter som eluent.
Fremstilling av utgangsforbindelse 28
Ved i fremgangsmåten fra fremstilling 27 å bruke 14,85 g 3-endo-hydroksy-bicyklo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-etylendioksyd gir oksyda sjonsmetoden 13,9 g bicyklo[4.3.o]nonan-3, 7-dion-7, 7-etylendioksyd, IR film ■ 1740cm~"'' M<+>l96 m/e som ved karbometoksyleringsmetoden gir 4^:2:. g av dl-bicyklo[4.3.o]nonan-3,7-dion-2-karboksymetylester-7,7-etylendioksyd M+234 m/e.(p=l, q=2) og 4,8 g dl-bicyklo[4.3.o]nonan-3,7-dion-4-karboksymetylester-7,7-etylendioksyd også kalt dl-bicyklo[4.3.0]nonan-3,8-dion-2-karboksymetylester-8, 8-etylendioksyd (p=2, q=l)T M<+> 254 m/e.
Fremstilling av utgangsforbindelse 29
En omrort losning av bicyklo[4.3.o]nonan-7-en-3-on (90 g)
i dimetylkarbonat (350 ml) settes til en suspensjon av natriumhydrid (80% dispersjon i mineralolje, 42 g) i dimetylkarbonat (550 ml). Etter at hydrogenutvikling har opphort, oppvarmes blandingen i 4,5 timer ved 75 - 80°C, kjoles til romtemperatur, fortynnes med benzen (2,7 1) og vaskes med 25% vandig NaH2P04-losning, inndampes til torrhet og gir bicyklo[4.3.o]nonan-7-en-3-on-2-karboksymetylester (91 g)
(^max' 252 ^ £ = 8»200>•
En losning av denne forbindelsen i metylenklorid (1,2 1) og
etanol (1,2 1) kjoles ved -20°C og behandles under roring med NaBH4 (14,4 g). Blandingen rores 30 min. ved -20°C,
behandles så med eddiksyre (23 ml), varmes til romtempera-
tur og løsningsmidlene fjernes i vakuum.
M.a.M.A/b. ID.UUU.O.EW
Resten fordeles mellom etylacetat og vann, den organiske
fasen torkes og inndampes i vakuum og gir dl-bicyklo[4.3.o]-nonan-7-en-3-endo-hydroksy-2-ekso-karboksymetylester ,M+268 som trimetylsilyleter (64 q) som oppløses i tørt tetrahydrofuran (THF) og behandles med 2,3-dihydropyran (33 g) og p-toluensulfonsyre (o,63 g)
i 3 timer ved romtemperatur. Pyridin (0,4 g) settes til reaksjonsblandingen og deretter tilsettes etter kjoling til 0°C under roring en losning av 1,2 M BH^ i THF i lopet av 45 min.. Roringen fortsetter 1 time ved 0 C, deretter tilsettes vann
for å odelegge resten av hydridet. Under kraftig roring med utvendig kjoling til -5 - 0°C, oksyderes det dannede bora-net ved langsom samtidig tilsetning av 110 ml 3 M natrium-hydroksyd og 110 ml 30% hydrogenperoksyd mens den innvendige temperatur holdes på 20 - 25°C. Oksydasjonsblandingen fortynnes med benzen (2 1) og sjiktene adskilles. Det vandige sjiktet ekstraheres med benzen (2 x 50 ml). De organiske sjiktene slås sammen, vaskes i rekkefolge med 1% natriumkarbonat, mettet natriumsulfitt og mettet natriumklorid og torkes over MgSO^. Fordampning av løsningsmidlene gir en rå blanding av 7 og 8 hydroksyforbindelser som adskilles ved hjelp av Si02 (300 g) kolonnekromatografi med etyleter som eluent, hvilket hhv. gir: dl-bicyklo[4.3,o]nonan-3-endo, 7^-dihydroksy-2-ekso-karboksy-metylester-3-THP-eter (24 g) M+ 370 som trimetylsilyleter og dl-bicyklo[4.3.o]nonan-3-endo, 8[-dihydroksy-2-ekso-karboksy-metylester-3-THP-eter (27 g) , M<+>370 som trimetylsilyleter.
En losning av 7^-hydroksyalkohol (24 g) i tort DMF (30 ml) behandles med dimetyl-tert-butyl-silylklorid (15,8 g) og imidazol (8,85 g) og oppvarmes så i 5 timer ved 60°C, kjoles til romtemperatur, fortynnes med vann (90 ml) og ekstraheres
så med etyleter.
De organiske sjiktene samles, vaskes med vann og inndampes
til torrhet hvilket gir dl-bicyklo[4.3.0]nonan-3-endo, l\-dihydroksy-2-ekso-karboksyrnetylester-3-THP-eter-7-DMB-silyleter , M<+>412.
En rort losning av denne forbindelsen i tort toluen (220 ml) avkjolt til -70°C tilsettes en losning av 1,4M DIBA i toluen over et tidsrom på 45 min. mens temperaturen holdes mellom
-70 og -60°C. Roringen fortsettes i 2 timer, hydridresten spaltes ved tilsetning av 2 M isopropylalkohol i toluen. Reaksjonsblandingen varmes ved romtemperatur og deretter tilsettes 30% vandig NaH2P04 (60 ml) og Na2S04 (50 g). Etter filtrering vaskes den organiske fasen med vann og inndampes i vakuum hvilket gir dl-bicyklo[4.3 .o]3-endo, 7j'-dihydroksy-2-ekso-formyl-3-THP-eter-7-DMB-silyleter (p=2, g=l) ,M<+>382. Ved å bruke 8^-hydroksyforbindelsen i denne metoden erholdes: dl-bicyklo[4.3.0]nonan-3-endo, 8^-dihydroksy-2-ekso-karboksy-metylester-3-THP-eter-8-DMB-silyleter, M<+> 412 og dl-bicyklo[4.3.0]nonan-3-endo, 8^-dihydroksy-2-ekso-formyl-3-THP-eter,8-DMB-silyletér, M<+> 382.
Fremstilling av utgangsforbindelse 30
En losning av (2-okso-heptyl)dimetylfosfonat (0,33 g) i
torr benzen (5 ml) settes til en rort suspensjon av NaH
(80% dispersjon i mineralolje, 43,5 mg) i torr benzen (10 ml). Etter 1 time tilsettes N-Br-succinimid (260 mg) og deretter, etter 5 min., en losning av bicyklo[4.3,0]nonan-3-endo, 8{j-dihydroksy-2-ekso-formyl-3-THP-eter, 8-DMB-silyleter
(0,4 g) i toluen (5 ml).
Roringen fortsettes i 15 min., og så vaskes reaksjonsblandingen med vandig 15% Nal^PO^ torkes og inndampes i vakuum og gir 2-ekso[2<1->brom-3'-okso-okt-1<1->trans-enyl]-3-endo-THP-oksy-8i-DMB-silyloksy-bicyklo[4.3.0]nonan, >. , 251 mu, €=8,900.
Fremstilling av utgangsforbindelse 31
En losning av (3-fenoksy-2-okso-propyl)dimetylfosfonat
(2,85 g) i benzen (10 ml) settes til en omrort suspensjon
av NaH (80% mineraloljedispersjon, 0,33 g) i benzen (50 ml).
A.S.M. A/S. 15.000. 6 84
Roringen fortsettes i 45 min., og så tilsettes en losning
av 2-ekso-formyl-3-endo-THP-oksy-7^-DMB-silyloksy-bicyklo-[4.3.0]nonan (3,82 g) i toluen. Etter 20 min. vaskes den organiske fasen med vandig 20% NaH2P04 og vann, torkes og inndampes til torrhet og gir etter filtrering gjennom Si02 (38 g) med benzen-etyleter som eluent, 2-ekso-[3'-okso-4'-fenoksy-but-1'-trans-enyl]-3-endo-THP-oksy-7^-DMB-silyloksy-bicyklo[4.3.0]nonan,M<+->102 412 m/e. Ved å bruke (5-cykloheksyl-2-okso-butyl)-dimetylfosfonat i fremgangsmåten og starte med aldehyder fra utgangsforbindelse 29 fikk man: 2-ekso[3'-okso-5'-cykloheksyl-pent-1'-trans-enyl]-3-endo-THP-oksy-7$-DMB-silyloksy-bicyklo[4.3.o]nonan, X , 228 mu,
£= 9,300,
2-ekso[3'-okso-5'-cykloheksyl-pent-1'-trans-enyl]-3-endo-THP-oksy-8^-DMB-silyloksy-bicyklo[4.3 .Ojnonan, ^max/ 228,6 mu,
6= 9,450.
Fremstilling av utgangsforbindelse 32
DMB-silyleter-a, (3-umettede ketoner erholdt ifolge fremgangsmåten fra fremstilling 30, 31a, reduseres til allylalkoholer og
(b) den nye hydroksygruppen beskyttes som THP-eter, sukses-
sivt (c) fjernes DMB-silyleter-beskyttelsesgruppen selektivt
og gir en sekundær alkohol som (d) oksyderes til keton,
og endelig etter fjerning (e) av alle de gjenværende beskyttelse sgrupper (f) adskilles de epimere allyl-alkoholer ved
-2 HPLC-kromatografi gjennom Si02. Ved arbeide i en 2x10
mol skala brukes folgende fremgangsmåte::
_ 9
a) reduksjon: 1x10 mol (0,32 g) NaBH, settes til en om-
rort losning av en oe, (3-umettet keton-DMB-silyleter (2x10 -2 mol)
i metylenklorid-etanol (1:1) (180 ml) avkjolt til -10 - -15°C. Etter 30 min. odelegges hydridresten ved tilsetning av
aceton (10 ml) og vandig mettet NaH2P04 (25 ml). Løsningsmidlene fjernes i vakuum og resten fordeles mellom vann og metylenklorid. Det organiske sjiktet fraskilles, torkes og inndampes til torrhet og gir en blanding av 3'S, 3'R-allyl-alkoholsilyletere (2x10 mol) .
A.S.M.A/S. 15.000. 6.84
b) beskyttelse av allyliske alkoholer som THP-etere:
den rå blanding av 3 1 S, 3'R-allylalkoholsilyleter (2x10 _2mol)
ble behandlet med metylenklorid (30 ml) og den omrorte losning tilsatt 2,3-dihydropyran (2 g) og p-toluensulfonsyre (0,038 g). Omsetningen avsluttes fullstendig etter 2 timer ved tilsetning av pyridin (0,5 ml) og løsningsmidlene fjernes ved inndampning i vakuum og gir en rå blanding av 3'S, 3'R-THP-eter-silyletere.
c) desilylering: en losning av det ovennevnte erholdte ma-terialet i tort THF (80 ml) behandles i 12 timer ved romtemperatur med tort tetrabutylammoniumfluorid (14 g). Etter konsentrering i vakuum til lite volum absorberes resten på SiO„ (40 g) og etterfølgende eluering med etyleter gir de
-2
sekundære alkohol-3'S, 31 R-THP-etere (ca. 2x10 mol).
d) oksydasjon: dicykloheksylkarbodiimid (6,5 g), pyridin (1 ml) og trifluoreddiksyre (0,5 ml) settes suksessivt til
en omrort losning av 75:25 benzen-DMSO (60 ml) av den sekundære alkohol-3<1>S,3<1>R-THP-eter. Etter 4,5 timer fortynnes reaksjonsblandingen med benzen (100 ml) og med en losning av oksalsyre (3 g) i vann. Dannet dicykloheksylurea filtreres fra, det organiske sjiktet vaskes noytralt, torkes og inndampes til torrhet.
e, f) depyranylisering og kromatografisk separasjon:
en losning av 3<1>S,3<1>R-THP-eter-ketonene i metanol (30 ml) rores ved romtemperatur i 3 timer med p-toluensulfonsyre (0,18 g), og etter tilsetning av pyridin (0,5 ml) inndampes den til torrhet. Resten opploses i cykloheksan-etylacetat (80:20) og injiseres i HPLC-instrument, hvilket gir de folgende ketoalkoholer: 2-ekso[2<1>brom-3<1>S-hydroksy-okt-1<1->trans-enyl]-3-endohydroksy-bicyklo[4.3.0]nonan-8-on, M<+->H20 340,342, 2-ekso[2'brom-3<1>R-hydroksy-okt-1'-trans-enyl]-3-endo-hydroksy-bicyklo[4.3.0]nonan-8-on, M<+->H20 340,342
2-ekso[3<1>S-hydroksy-4'-fenoksy-but-1<1->trans-enyl]-3-endo-hydroksy-bicyklo[4.3.o]nonan-7-on, M+460 som bis-trimetylsilyleter,
2-ekso[3'R-hydroksy-4<1->fenoksy-but-1'-trans-enyl]-3-endo-hydroksy-bicyklo [4.3.O]nonan-7-on, M<+>460 som bis-trimetylsilyleter, 2-ekso[3<1>S-hydroksy-5-cykloheksyl-pent-l<1->trans-enyl]-3-endo-hydroksy-bicyklo[4.3,o]nonan-7-on, M+-H20 302,
2-ekso[3<1>R-hydroksy-5-cykloheksyl-pent-l<1->trans-enyl]-3-endo-hydroksy-bicyklo[4.3.o]nonan-7-on, M+-H20 302 m/e 2-ekso[3<1>S-hydroksy-5-cykloheksyl-pent-l<1->trans-enyl]-3-endo-hydroksy-bicyklo[4.3,o]nonan-8-on, M<+->H20 302 m/e 2-ekso[3'R-hydroksy-5-cykloheksyl-pent-l<1->trans-enyl]-3-endo-hydroksy-bicyklo[4.3.0]nonan-8-on^ m<+->h20 302 m/ e.
Eksempel 2^
Under en N2~atmosfære rores en suspensjon av NaH (80% dispersjon i mineralolje, 2,1 g) i tort DMSO (70 ml) i 4 timer ved 55°C. Etter kjoling til 25 - 30°C tilsettes tort 4-karboksy-butyl-trifenylfosfoniumbromid (13 g) dertil, hvilket gir en dyp rod losning av ylidet.
Etter tilsetning av en losning av 2-ekso[2<*>brom-3'S-hydroksy-okt-1 1-trans-enyl]-3-endo-hydroksy-bicyklo[4.3.0]nonan-8-on (1,79 g) i tort DMSO (6 ml) rores reaksjonsblandingen 1 time
ved 28°C og så 4 timer ved 40°C, kjoles deretter til romtemperatur, fortynnes med vann (80 ml), surgjores til pH
4,5 ved tilsetning av 4N H2S04 og ekstraheres med etyleter
(4 x 50 ml, 2 x 25 ml). Det vandige sjiktet kastes, de organiske faser slås. sammen, vaskes med vann (vaskevannet kastes), så med N NaOH (5 x 10 ml) og vann til noytral reaksjon. De samlede alkaliske ekstrakter 'surgjores til pH 5 og ekstraheres med etyleter. hvilket gir 5(Z,E)-lloc, l5S-dihydroksy-9a-desoksy-9a,9b-dimetylen-prostacykla-5-en-13-yn -.syre (en blanding av 5 c- og 5t-isomerene) f M<+>362 M<+->H20 344 M<+->2H20 328 M<+>-H20-C5Hi:L 273. De enkelte geometriske isomerer erholdes etter kromatografisk adskillelse hos sur Si02 (40 g/g syre) ved bruk av cykloheksan-etylacetat som elueringsmiddel.
Eksempel 22
Under en N2-atmosfære tilsettes en omrort losning av kalium-tert-butoksyd (3,36 g), friskt sublimert, i tort DMSO (36 ml) 6,5 g 4-karboksy-butyl-trifenyl-fosfoniumbromid, hvilket gir en dyp rod losning av ylidet. Etter tilsetning av en losning av 2-ekso[3'R-hydroksy-4'-fenoksy-but-1<1->trans-enyl]-3-endo-hydroksy-bicyklo[4.3.o]nonan-7-on (0,8 g) i tort DMSO (3 ml) rores reaksjonsblandingen 5 timer ved 42°C,
kjoles, fortynnes med vann (50 ml), surgjores til pH 5 og ekstraheres med etyleter (4 x 10 ml). Den vandige fasen kastes, de samlede eterekstrakter vaskes med vann (10 ml, vaskevannet kastes), og med 0,5 N NaOH (4x6 ml) og vann til noytral reaksjon. De samlede alkaliske ekstrakter surgjores til pH 5 og ekstraheres med etyleter. De organiske faser slås sammen, torkes og inndampes til torrhet, hvilket gir: 5(Z,E), 13t-lla,15R-dihydroksy-9a-desoksy-9a,7a homo-dimetylen-16-fenoksy-17,18,19,20-tetrarior-prostacykla-5,13-
dien — syre (en blanding av 5c-og 5t-geometriske isomere),
M<+> 400 M<+->H20 382.
De enkelte geometrisk isomere erholdes etter kromatografisk adskillelse gjennom sur Si02 (40 g/g syre) ved bruk av cykloheksan-etylacetat som eluenter.
Eksempel 2 3
Ved å bruke keto-alkoholene fra fremstilling 31 i fremgangsmåten
i eksemplene 21 og 22 ble de folgende prostacyklan — syrer fremstilt: 5c-lloc, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a, 9b-dimetylen-prostacykla-5-en-13-yn~ syre, M<+>362 M<+->H20-C5Hi;L 273 m/e, 5c, 13t-lloc, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a, 7a homo-dimetylen-16- fenoksy-17,18,19,20-tetranor-prostacykla-5,13-dien- syre,M+400, 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a,9b-dimetylen-17-cykloheksyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien - syre, M<+>404 5c, 13t-lloc, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a, 7a homo-dimetylen-17- cykloheksyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien-
syre, M+404
5t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a,9b-dimetylen-prostacykla-5-en-13-yn~ syre,M+ 362 M<+->H20-C5Hi;L 273 m/e,
5t,13t-lla,15S-dihydroksy-9cc-desoksy-9a,7a homo-dimetylen-16-f enoksy-17,18,19, 20-tetranor-prostacykla-5,13-dien..— syre,M+400 m/e 5t,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a,9b-dimetylen-17-cykloheksyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien - syre,M+404 m/e 5t,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a,7a homo-dimetylen-17-cykloheksyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien —syre» M 404 m/e.
Eksempel 34
Ved å bruke fremgangsmåten for utgangsforbindelsen-26 overføres 30 g 2-acetoksyperhydroazulen-6-on også kalt 3-endo-hydroksy-bicyklo-[5.3.0]dekan-8-on-acetat (erholdt ifolge D.K. Banerjee et al. Indian J. Chem. 10, 1, 1972) til etylendioksydet (29,1 g) .
Så forsåpes forbindelsen ved behandling med 2% K2C03 i van_
dig metanol og gir 3-endo-hydroksy-bicyklo[5.3.o]dekan-8-on-8, 8-etylendioksyd og oksyderes ved å bruke fremgangsmåten for utgangsforbindelse 27 og behandles med dimetylkarbonat (se fremgangsmåten i utg.forb. 27, hvilket gir dl-bicyklo[5.3.o]-oktan-3,8-dion-2-karboksymetylester-8,8-etylendioksyd,
21,2 g, X , 254 nm, £= 7,000.
Eksempel 25
Bicyklo-(3-keto-ester-etylendioksydene fra utgangsforbindelsene 27 og
28 og eksempel 24 reduseres ved følgende metode:
NaBH. (0,9 g) settes porsjonsvis til en omrort losning av bicyklo-(3-keto-ester-etylendioksyder (2,5x10 -2mol) i' 1:1 metylenklorid-etanol (150 ml) avkjolt til -20°C. Etter ytterligere roring i 30 min. ved -20°C destrueres resten av hydridet ved tilsetning av aceton (12 ml). Reaksjons-
blandingen varmes ved romtemperatur, behandles med vandig 20% KI^PO^ og etter fjerning av 16sningsmidlene og fortyn-
ning med vann (20 ml) ekstraheres med metylenklorid. De organiske fasene slås sammen, vaskes noytrale med vann,
torkes og inndampes til torrhet. Resten ekvilibreres ved behandling med absolutt metanol (20 ml) og natriummetoksyd (0,54 g) i 12 timer ved romtemperatur, eddiksyre (0,59 g) til-
setning etterfulgt av inndampning av løsningsmidler og ekstrak-_2
sjon med metylenklorid gir ca. 0,22x10 mol av de folgende bicyklo-(3-hydroksy-ester-etylendioksyder:
dl-3-endo-hydroksy-bicyklo[3.2.0]heptan-6-on-2-ekso-karboksy-metylester-6,6-etylendioksyd, M<+>300 som trimetylsilyleter, dl-3-endo-hydroksy-bicyklo[3.2.o]heptan-6-on-4-ekso-karboksy-metylester-6,6-etylendioksyd, også kalt: dl-3-endo-hydroksy-bicyklo [3.2.0]heptan-7-on-2-ekso-karboksynretylester-7,7-etylendidksyd, M<+>300 m/e som trimetylsilyleter dl-3-endo-hydroksy-bicyklo[4.3.0]nonan-7-on-2-ekso-karboksy-metylester-7,7-etylendioksyd, M<+> 328 m/e som trimetylsilyleter, dl-3-endo-hydroksy-bicyklo[4.3,o]nonan-8-on-2-ekso-karboksy-metylester-8,8-etylendioksyd, M<+>328 m/e som trimetylsilyleter dl-3-endo-hydroksy-bicyklo[5.3.0]dekån-8-on-2-ekso-karboksy-metylester-8,8-etylendioksyd, M+ 342 m/e som trimetylsilyleter. -2 I det folgende omsettes en losning av 2x10 mol av hver av disse forbindelsene i tort metylenklorid, 25 ml, med 2,3-dihydropyran (2 g) og jD-toluensulfonsyre (38 mg, 2x10 mol) i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen stoppes ved tilsetning av pyridin (0,1 ml) og blandingen inndampes til torrhet i vakuum hvilket gir de tilsvarende 3-THP-etere som brukes uten videre rensning. Fremstilling av utgangsforbindelse 35 3-endo-hydroksy-2-ekso-karboksymetylestrene og deres 3-THP-etere erholdt gjennom fremgangsmåten i eksempel 25 reduseres, hvilket gir de tilsvarende 2-ekso-hydroksymetylderi-vater ved folgende fremgangsmåte: en losning av 2x10 —2mol av (3-ketoesteren (både alkohol og 3-THP-eter) i torr etyleter (25 ml) settes dråpevis til en omrort suspensjon av LiAlH4 (0,4 g) i torr etyleter (50 ml). Etter videre roring i 30 min. odelegges resten av hydridet ved tilsetning av aceton (5 ml) og etyleter mettet med vann. Tort MgSO^, 12 g, tilsettes og så filtreres den organiske fasen og inndampes til torrhet.
Man får de folgende 3-endohydroksy-2-ekso-hydroksymetyler: bicyklo[3.2.o]heptan-6-on-6,6-etylendioksyd,M<+>342 m/e som bis-trimetylsi-bicyklo[3.2.0]heptan-7-on-7, 7-etylendioksyd,M+342 m/e " " 1^leter bicyklo[4.3.o]nonan-7-on-7,7-etylendioksyd,M<+>370 m/e bicyklo[4.3.0]nonan-8-on-8,8-etylendioksyd, M<+>370 m/e " bicyklo[5.3.0]dekan-8-on-8,8-etylendioksyd, M<+>384 m/e "
og deres 3-endo-hydroksy-THP-etere både.ii racemisk og optisk aktiv form ( nat, ent) når optisk aktivt materiale som kommer fra den etterfSigende beskrevne optiske opplSsning brukes i den reduktive metoden.
Fremstilling av utgangsforbindelse 36
Fritt keton oppnås ved behandling av en losning av 3-endo-hydroksy-2-ekso-hydroksymetyl-bicyklo[5.3.0]dekan-8-on-8,8-etylendioksyd (5 g, 2x10 — 2 mol) i metanol (20 ml) og vann (2 ml)
med p-toluensulfonsyre (0,3 g) i 2 timer ved tilbakelSps-temperatur. LSsningsmidlene fordampes i vakuum og resten filtreres gjennom en kort kolonne av Si02-
Ved å arbeide etter metoden i eksempel 22 omsettes en opplSs-
ning av det. således erholdte 3-endo-hydroksy-2-ekso-hydroksymetyl-bicyklo[5.3.0]8-on (4,7 g) i tSrt DMSO (17 ml) med ylidet som er dannet fra kalium-tert-butoksyd (27 g) , DMSO
(280 ml) og 3-karboksy-propyl-fosfoniumbromid i 5 timer ved 40°C. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann (300 ml) og ekstraheres! med 80:20 etyleter-benzen for å fjerne trifenyl-fosfoksyd. Disse ektraktene kastes og vannfasene surgjSres til pH 5 og ekstraheres flere ganger med etyleter (8x200 ml)
og med 3:1 etyleter-etylacetat (5x100). De samlede or-
ganiske ekstrakter torkes, konsentreres til et lite volum
(100 ml), behandles med eterisk diazometan, hvilket gir metylesteren og deretter inndamper man til torrhet.
Råmaterialet kromatograferes på Si02 (100 g) (etylacetat
som eluent), hvilket gir 5 (Z,E) -w(20—*12) oktanor-12(3-hydroksymetyl-lloc -hydroksy-9a-desoksy-9a, 9b-7-homo-trimetylen-2-nor-prostacykla-5-en - syre-metylester (4,1 g) , M 426 som bis-trimetylsilyleter.
Ved å behandle denne forbindelsen i tort DMF (12 ml) med dimetyl-tert-butyl-silylklorid (2,2 g) og imidazol (1,55 g)
ved 15°C i 24 timer etterfulgt av fortynning med vann (24 ml)
og ekstraksjon med etyleter og kromatografisk rensning gjen-
nom SiC>2 (25 g, cykloheksan-etyleter som eluent) oppnås dets mono-12(3-DMB-silyloksy-metyl-eter (4,31 g 80%), M<+> 396 m/e.
Behandling med pyridin (10 ml), eddiksyreanhydrid (5 ml)
ved romtemperatur i 12 timer og hydrolyse med vandig metanol og p-toluensulf onsyre gir 5 (Z,E-uj- (20—>12) oktanor-12(3-hydroksyrnet<y>l-lia -h<y>droksy-9a-desoksy-9a,9b-7ahomo-tri-metylen-2-nor-prostacykla-5-en - syre-metylester-ll-acetat,M+324 m/e. Preparativ kromatografi (ved anvendelse av et HPLC-instru-
ment og kontroll ved refraksjonsindeks) på Si02 behandlet med 3% AgNO^ (med metylenklorid-etylacetat som eluent) oppnås de individuelle geometriske 5c- og 5t-isomere. På lignende måte fremstilles 5 (Z,E)-oi-(20—KL2) oktanor-12(3-hydroksymetyl-lla-hydroksy-9a-desoksy-9a,7a-homo-dimetylen-prostacykla-5-en-.—ry syre-metylester-ll-acetat,M+324 m/e og deres 5c og 5t enkelte geometriske isomere fremstilles når 3-endo-hydroksy-bicyklo-[4.3,0]nonan-7-on-2-ekso-karboksymetylester-7,7-etylen-
dioksyd anvendes i stedet for den tilsvarende per-hydro-azulenforbindelse og 4-karboksybutylfosfoniumbromidet an-
vendes i stedet for 3-karboksypropyl-onet.
Fremstilling av utgangsforbindelse 37
Ved å starte med 2-ekso-hydroksymetyl-THP-eter-forbindelsene
fra fremstilling 35 og fra 12p-hydroksymetyl-ll-acetat fra fremstilling 36 oppnås de tilsvarende aldehyder ved den folgende oksydative fremgangsmåte:
Suksessivt settes dicykloheksylkarbodiimid (0,64 g), pyridin
(0,1 ml), trifluoreddiksyre (0,05 ml) til en omrort losning av hydroksymetylforbindelsen (2x10 mol) i 75: 25 benzen-DMSO
(6 ml). Etter 4,5 timer fortynnes reaksjonsblandingen med benzen (20 ml) og vann (10 ml) og rores igjen 30 min..
Dicykloheksylurea frafiltreres og det organiske sjiktet vaskes med vann til noytral reaksjon og konsentreres så
opp til 10 ml, hvilket gir en losning i torr benzen av de folgende aldehyder: 3-endo-THP-oksy-2-ekso-formyl-bicyklo[3.2,o]heptan-6-on-6,6-etylendioksyd , M -102 180 m/e
3-endo-THP-oksy-2-ekso-formyl-bicyklo[3,2.o]heptan-7-on-7,7-etylendioksyd, M<+->102 180 m/e 3-endo-THP-oksy-2-ekso-formyl-bicyklo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-etylendioksyd , M<+->102 208 m/e
3-endo-THP-oksy-2-ekso-formyl-bicyklo[4.3,0]nonan-8-on-8,8-etylendioksyd , M<+->102 208 m/e
3-endo-THP-oksy-2-ekso-formyl-bicyklo[5.3,o]dekan-8-on-8,8-etylendioksyd, M<+-> 102 222 m/e
u)(20—>12) oktanor-12(3-f ormyl-lla-hydroksy-9a-desoksy-9a, 9b-7-homo-trimetylen-2-nor-prostacykla-5-en — syre-metylester-11-acetat (5(Z,E), 5c, 5t)f M<+>322 m/e
uj(20—>12) oktanor-12(3-formyl-lloc-hydroksy-9a-desoksy-9a, 7a-homo-dimetylen-prostacykla-5-en - syre-metylester-ll-acetat (5(Z,E), 5c, 5t), M<+>322 m/e .
Disse forbindelser brukes i de folgende Wittig-Horner-reaksjoner uten videre rensning.
Fremstilling av utgangsforbindelse 38
En losning av (2-okso-heptyl)dimetylfosfonat (0,49 g) i benzen (6 ml) settes dråpevis til en omrort suspensjon av NaH
_3
(80% dispersjon i mineralolje, 66 mg, 2,2x10 mol) i benzen (15 ml). Etter ytterligere roring i 45 min. tilsettes en losning av 2x10 _3noi 5 t-oi(20-»12) oktanor-12(3-formyl-llct-hydroksy-9a-desoksy-9a,9b,7a-homo-trimetylen-2-nor-prostacykla-5-en - syre-metylester-ll-acetat i benzen (10 ml) til den. Etter en ytterligere time stoppes reaksjonen ved å tilsette en losning av eddiksyre (132 mg) i benzen (5 ml), den organiske fasen vaskes med vann til noytral reaksjon, torkes og inndampes til torrhet.
Resten, 1,2 g , absorberes på Si02 (10 g) etterfulgt av elu-
ering med cykloheksan-etylacetat som gir 5t,13t-lla-hydroksy-15-okso-9a-desoksy-9a,9b,7a-homo-trimetylen-2-nor-prostacykla-5,13-dienonsyre-metylester-ll-acetat (0,76 g), \
228 mu t = 9,800, M 418 M -CH3C02H 358.
De folgende oe,(3-umettede ketoner oppnås når de andre aldehydene fra fremstillin<g>.37 brukes i ovennevnte fremgangsmåte: 5c, 13t-lloc-hydroksy-15-okso-9a-desoksy-9a, 9b, 7a-homo-trimety-len-2-nor-prostacykla-5,13-dien - syre-metylester-ll-acetat X 228 mu, £ = 9,900, og blandingen av deres 5(Z,E) isomerer M<+>418 M+-CH.,C0,H
max 3So 5t,13t-lla-hydroksy-15-okso-9a-desoksy-9a,7a-homo-dimetylen- ' prostacykla-5,13-dien. — syre-metylester-ll-a, cetat , (X ITlaX229 mu,
£ = 10,000) og dets 5t og 5(Z,E)-isomere, M 418 M -CH3C02H 358,
og de folgende 2-ekso[3<1->okso-okt-1<1->trans-enyl]3-endo-hydroksy-THP-etere: bicyklo[3 .2 ,0]heptan-6-on-6, 6-etylendioksyd, M<*>102 276 m/e bicyklo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-etylendioksyd, M<+->102 276 m/e bicyklo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-etylendioksyd, M<+->102 304 m/e bicyklo[4.3.0]nonan-8-on-8,8-etylendioksyd, M<+->102 304 m/e bicyklo[5.3.0]dekan-8-on-8,8-etylendioksyd, M<+->102 318 m/e.
Fremstilling av utgangsforbindelse 39
Ved å bruke fremgangsmåten fra fremstilling 38 på forskjellige dimetylf osf onater ble de folgende a, (3-umettede ketoner fremstilt: a) ved omsetning av 3-endo-THP-oksy-2-ekso-formyl-bicyklo-[3.2.0]heptan-7-on-7,7-etylendioksyd (2x10 mol) med (2-okso-3(S,R)-fluor-heptyl)dimetyl-fosfonat (0,54 g) fikk man 3-endo-THP-oksy-2-ekso[3'-okso-4<1>(R,S)fluor-okt-1<1->trans-enyl ]bicyklo [3 . 2 .0]heptan-7-on-7, 7-etylendioksyd (0,72 g)
Xmax 229 nm>£= 9,900, [<x ]D = +98° (CHC<l>g)
b) ved omsetning av heptan-6-on-6,6-etylendioksydaldehyd (2x 10 _3 mol) med (2-okso-oktyl)dimetylfosfonat fikk man 3-endo-THP-oksy-2-ekso[3<1->okso-non-1<1->trans-enyl]bicyklo-[3.2.0]heptan-6-on-6,6-etylendioksyd xmax 228 nm € = 9,300.
M<+->102 290 m/e.
c) ved omsetning med heptan-7-on-7,7-etylendioksydaldehyd med (2-okso-4-fenyl-butyl)dimetylfosfonat (0,565 g) fikk man
3-endo-THP-oksy-2-ekso-[3<1->okso-51-fenyl-pent-1<1->trans-enyl]-bicyklo[3.2.0]heptan-7-on-7, 7-etylendioksyd ,M+-102 310 m/e.
d) ved omsetning med nonan-7-on-7,7-etylendioksyd med 0,52 g (2-okso-3S-metylheptyl) og med (2-okso-3R-metyl-heptyl)-dimetylfosfonat fikk man henholdsvis: 3-endo-THP-oksy-2-ekso[3'-okso-4<1>S-metyl-okt-1'-trans-enyl]-bicyklo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-etylendioksyd , M<+->102 318 m/e og 3-endo-THP-oksy-2-ekso[3'-okso-4'R-metyl-okt-1'-trans-enyl]-bicyklo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-etylendioksyd , M<+->102 318 m/e.
Fremstilling av utgangsforbindelse 40
Pyridinhydrobromidperbromid (C^Hj-N.HBr .Br2) , 0,8 g settes
til en omrort losning av 3-endo-THP-oksy-2-ekso[3<1->okso-4'-(R,S)-fluor-okt-1'-trans-enyl]bicyklo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-etylendioksyd i tort pyridin (15 ml). Etter ytterligere roring i 4 timer ved romtemperatur filtreres fellingen fra og det organiske eluatet fordeles mellom is, 2N H2S04 og etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes med kald 0,5N H2S04, saltvann, 1% natriumkarbonat, vann til noytral reaksjon og man får 0,71 g 2'brom-4'(R,S)-fluorforbindelse som er en blanding av 2-diastereoisomere 4'S og 4'R-derivater. HPLC-kromatografi på Si02 med CH2Cl2-etyleter (85:15) gir
de enkelte isomere:
0,22 g 3-endo-THP-oksy-2-ekso[2'brom-3'-okso-4'R-fluor-okt-1'-trans-enyl]bicyklo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-etylendioksyd, <X>max 250 nm' {,~~ 9'830 °9 0/l<g>9 av 41 S-fluor-isomeren,
V max 251 nm, £ = 9,750* M<+->102 372,374.
Ved å bruke forskjellige cx, (3-umettede ketoner i ovennevnte fremgangsmåte får man de folgende: 3-endo-THP-oksy-2-ekso[2'brom-3'-okso-non-1'-trans-enyl]-bicyklo[3.2.0]heptan-6-on-6,6-etylendioksyd,M<+>102 368,370 m/e og 3-endo-THP-oksy-2-ekso[2<1>brom-3<1->okso-okt-1'-trans-enyl]-bicyklo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-etylendioksyd,M<+->102,382, 384 m/e.
Eksempel 26
En eterlosning av 5% metylmagnesiumjodid (5 ml) settes til
en omrort losning av 5t, 13t-lloc-hydroksy-15-okso-9a-desoksy-9a,7a-homo-dimetylen-prostacykla-5,13-dien -syre-metylester (0,4 g) i 2:1 etyleter-toluen (12 ml) avkjolt til -30°C.
Etter roring i ytterligere 4 timer oppvarmes reaksjonsblandingen til 0°C og overskudd reagens spaltes ved tilsetning av 20% vandig NH^Cl. Det organiske sjiktet fraskilles,
vaskes med vann, torkes og inndampes etter tilsetning av pyridin (0,1 ml) til torrhet. Resten opplost i torr metanol (10 ml) rores med vannfritt K2C03 (0,1 g) i 2 timer. Losningen filtreres, inndampes i vakuum og det resulterende råmaterialet fordeles mellom etylacetat og 20% NaH2P04.
Det organiske sjiktet konsentreres etter vanlig opparbei-
ding til lite volum, resten absorberes på Si02 (20 g). Eluering med 80:20 etyleter:isopropyleter gir 5t,13t-lla, 15S-dihydroksy-15-metyl-9a-desoksy-9a,7a-homo-dimetylen-prostacykla-5,13-dien —syre-metylester (0,1 g) , M 392 (0,1 g) o<j dens 15R-isomer (0,085 g) .
Med denne fremgangsmåten oppnås også: 5t, 13t-lloc, 15S-dihydroksy-15-metyl-9a-desoksy-9a, 9b, 7a-homo-trimetylen-2-nor-prostacykla-5,13-dien - syre-metylester , M 392 og dens 15R-epimer.
De fri syrer oppnås ved å oppvarme en losning av metylestere
i 80:20 metanol-vann i nærvær av 2% K2C03 ved tilbakelopstemperatur. Losningsmidlet fordampes i vakuum og resten fordeles mellom etyleter og vann. De organiske sjiktene reekstraheres med 0,5% K2C03 og kastes. De samlede alkaliske
faser surgjores til pH 6 og ekstraheres med etyleter. De samlede organiske faser vaskes, torkes over MgSO^ og fordampes til torrhet, hvilket gir fri syrer.
Eksempel 2<7>
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 26 med etynylmagnesiumbromid, vinylmagnesiumbromid og etylmagnesiumbromid i stedet for metylmagnesiumjodid oppnås de tilsvarende 15-etynyl, 15-vinyl og 15-etyl-prostacykladien - syrer.
Eksempel 28
Ved å starte fra cx, (3-umettede ketoner fra fremstillingene ,38, 39, 40 oppnås sekundære allylalkoholer ved å anvende folgende
-3 fremgangsmåte: en losning av a,(3-umettet keton (2x10 mol i torr etyleter (20 ml) settes til en omrort losning av 0,25 M sinkborhydrid (48 ml) i torr etyleter dråpevis over et tidsrom på 30 min.. Etter 2 timer ytterligere roring spaltes resten av hydridet ved å tilsette mettet NaCl. Det organiske sjiktet fraskilles, vaskes noytralt, torkes over Na2SO4 og inndampes til torrhet. Preparativ HPLC-kromatografi på Si02 gir ved bruk av metylenklorid/etylacetat som eluent: 5c, 13t-llcx, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a, 9b, 7a-homo-trime-tylen-2-nor-prostacykla-5,13-dien — syre-metylester-11-acetat M<+>420 m/e og dets 5(Z,E) oa 5t-geometriske isomerer. 5t, 13t-llcx, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a, 7a-homo-dimetylen-prostacykla-5,13-dien - syre-metylester-ll-acetat (M 420 m/e, og dets 5(Z,E) og 5c-qeometriske isomerer.
De . folgende 2-ekso[3'S-hydroksy-okt-1<1->trans-enyl]3-endo-THP-oksy: bicyklo[3.2.0]heptan-6-on-6,6-etylendioksyd, M<+>380 bicyklo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-etylendioksyd, M<+>380 bicyklo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-etylendioksyd, W<+>408 bicyklo[4.3.o]nonan-8-on-8,8-etylendioksyd, M<+>408 og de folgende 3-endo-THP-oksy: 2-ekso[2'brom-3<1>S-hydroksy-4<1>R-fluor-okt-1<1->trans-enyl]-bicyklo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-etylendioksyd , M+476,478, 2-ekso[2<1>brom-3<1>S-hydroksy-4<1>S-fluor-okt-1<1->trans-enyl]-bicyklo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-etylendioksyd , M<+>476,478, 2-ekso[21brom-31S-hydroksy-non-11-trans-enylJbicyklo[3.2 .o]-heptan-6-on-6,6-etylendioksyd , M<+>472,474
2-ekso[3<1>S-hydroksy-non-1<1->trans-enylJbicyklo[3.2.0]heptan-6-on-6,6-etylendioksyd , M <3>94 ,
2-ekso[3'S-hydroksy-5<1->fenyl-pent-1<1->trans-enyl]bicyklo[3.2.o]-7-on-7,7-etylendioksyd , M<+>414,
2-ekso[21 TDrom-31S-hydroksy-okt-11-trans-enyl]bicyklo[4.3.o]-nonan-7-on-7,7-etylendioksyd , M<+>486,488,
2-ekso[3'S-hydroksy-4<1>S-metyl-okt-1'-trans-enyl]bicyklo-[4.3.0]nonan-7-on-7,7-etylendioksyd , M<+> 4 22
2-ekso[3<1>S-hydroksy-4<1>R-metyl-okt-1<1->trans-enyl]bicyklo-[4.3.0]nonan-7-on-7,7-etylendioksyd ,'M <4>22 ,
5c,13t-lla,15R-dihydroksy-9a-desoksy-9a,9b,7a-homo-trimetylen-2-nor-prostacykla-5,13-dienonsyre-metylester-ll-acetat , M 420 og dets 5(Z,E) og 5t-geométriske isomerer.
5t,13t-lla,15R-dihydroksy-9a-desoksy-9a,7a-homo-dimetylen-prostacykla-5,13-dienonsyre-metylester-ll-acetat, M 420 og dets 5(Z,E) og 5c-geometriske isomerer.
De folgende 2-ekso[3'R-hydroksy-okt-1'-trans-enyl]3-endo-THP-oksy: bicyklo[3.2.0]heptan-6-on-6,6-etylendioksyd, M<+>380, bicyklo[3.2.o]heptan-7-on-7,7-etylendioksyd, M<+>380, bicyklo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-etylendioksyd, M 408, bicyklo[4.3.o]nonan-8-on-8,8-etylendioksyd, M<+>408 og de folgende 3-endo-THP-oksy: 2-ekso[2<1>brom-3'R-hydroksy-4<1>R-fluor-okt-1<1->trans-enyl]-bicyklo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-etylendioksyd,M<+>476,478, 2-ekso[2'brom-3'R-hydroksy-4'S-fluor-okt-1<1->trans-enyl]-bicyklo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-etylendioksyd, M<+>476,478, 2-ekso[2'brom-3'R-hydroksy-non-1'-trans-enylJbicyklo-[3.2.0]heptan-6-on-6,6-etylendioksyd, M<+>472,474, 2-ekso[3<1>R-hydroksy-non-1<1->trans-enylJbicyklo[3.2.Ojheptan-6-on-6,6-etylendioksyd, M 394,
2-ekso[3<1>R-hydroksy-5<1->fenyl-pent-1<1->trans-enylJbicyklo-[3.2.0]heptan-7-on-7,7-etylendioksyd, M<+>414, 2-ekso[2'brom-3<1>R-hydroksy-okt-1<1->trans-enyl]bicyklo[4.3.o]-nonan-7-on-7,7-etylendioksyd, M<+>486,488,
2-ekso[3'R-hydroksy-4<1>S-metyl-okt-1<1->trans-enylJbicyklo-[4.3.0]nonan-7-on-7,7-etylendioksyd/ M 422, 2-ekso[3<1>R-hydroksy-4"R-metyl-okt-1<1->trans-enyl]bicyklo-[4.3.0]nonan-7-on-7,7-etylendioksyd/ M 422-
Eksempel 29
De enkelte 11-acetat-prostacykladienonsyremetylestere overfores begge i sine 11-hydroksymetylestere ved omestring i torr metanol med vannfritt I^CO^ (0,5 mol ekvivalenter) og i sine 11-hydroksy-fri syrer ved behandling med ^CO^ i 80% vandig metanol.
Eksempel 30
Hver enkelt av de erholdte bicyklo-THP-oksy-etylendioksyder fra fremgangsmåten i eksempel 28 overfores i ds tilsvarende prostacyklen - syrer ved opparbeiding etter folgende fremgangsmåte: en losning av 1x10 _3mol av bicyklo-THP-oksy-etylendioksydet i aceton (15 ml) tilbakelopskokes med N vandig oksalsyre (10 ml) i 8 timer. Acetonet fordampes i vakuum og den vandige fasen ekstraheres med etyleter. De samlede ekstraktene inndampes etter vanlig opparbeiding til torrhet og gir
_3
ca. 0,6 - 1x10 mol av hydroksyketonet. En losning av denne forbindelsen i tort DMSO (2 ml) settes til en losning av ylidet som erholdes som folger: i en N2-atmosfære settes kalium-tert-butoksyd (1,35 g) til tort DMSO (15 ml), så settes dertil 4-karboksy-butyl-trifenyl-fosfoniumbromid (2,6 g) hvilket gir en dyp rod losning av ylidet. Etter tilsetning av ketonet oppvarmes reaksjonsblandingen ved 40 - 42°C i 6 timer, kjoles, fortynnes med vann (20 ml), surgjores til pH 5,1 og ekstraheres med etyleter (5x25 ml).
Den vandige fasen kastes og de organiske ekstraktene samles,
vaskes med vann (5 ml, vaskevannet kastes) og ekstraheres med 0,5N NaOH (6x6 ml) og vann til noytral reaksjon. De samlede alkaliske ekstraktene slås sammen, surgjores til pH 5 og ekstraheres med etyleter. De samlede organiske ekstrakter vaskes med vann (2 ml), torkes over Na2S04 og inndampes til torrhet og gir en blanding av 5Z- og 5E-syrer.
De enkelte geometriske isomere erholdes etter kromatografisk adskillelse på sur Si02 (Fe<++>, Fe<+++> fri) ved å bruke CH2C12-etylacetat som eluent (Si02, 30 g for hver 0,2 g av syren).
På denne måten fremstilte man: 5t,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-nor-metylen-prostacykla-5,13-dien - syre, M<+>552 M<+->CH3 537 M+-C5H7£1481 som tris-trimetylsilyleter NMR (CDCl3)cfp.p.m: 0,85 (3H,t), 3,00 (lH,m), 3,6-4,22 (2H,m),
5,14 (lH,m), 5,55 (2H,m);
5t, 13t-lla, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-nor-metylen-20-prostacykla-5,13-dien -syre M<+>566 M<+->CH3 551 M<+->CgH13481 m/e som trimetylsilyleter 5t-lla, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-nor-metylen-20-metyl-prostacykla-5-en-13ynsyre M 564 M -CH3 549 M -CgH13 479 m/e som trimetylsilyleter, 5t, 13t-lla, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-7a-nor-met.ylen-prostacykla-5,13-dien-syre M<+>552 som tris-trimetylsilyleter, NMR (CDCl^) ippm: 0,89 <+//>
(3H,t)J 3,33 (lH,m), 4,05 (2H,m); 5,15 (lH,m); 5,55 (2H,m) 5 (c, t) , 13t-llct, 15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a, 7a-homo-dimetylen-prostacykla-5,13-diensyre, NMR (CDC13) p.p.m. : 0,88 (3H,t), 3,6-4,2 (2H,m), 5,31 (lH,jn), 5,55 (2H,m);
5t, 13t-lla, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a, 7a-homo-dimetylen-prostacykla_ i, 13-dien-.syre M<+>364 M<+->H20 346 M<+->2H20 328 M^f^O-C^IL^ 275 m/e, 5t, 13t-lloc, 15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a, 9b-dimetylen-prostacykla-5,13-dien -syre, M<+->H20 346 M<+->2H20 348,
5t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-7a-nor-metylen-16S-fluor-prostacykla-5-en-13-yn - syre, m<+>352 m/e
5t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-7a-nor-metylen-16R-fluor-prostacykla-5-en-13-yn -syre, m<+> 352 m/e
5t,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-7a-nor-metylen-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien -
syref m<+>370 m/e
5t,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a,7a-homo-dimetylen-16S-metyl-prostacykla-5,13-dien -syre,M<+>378 M<+->H20 360 5t,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a,7a-homo-dimetylen-16R-metyl-prostacykla-5,13-dien -syre , M<+>378 M<+->H20 360 5t-llcx,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a,7a-homo-dimetylen-prostacykla-5-en-13-yn - syre, M+362,
5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-nor-metylen-prostacykla-5,13-dien-syre, m<+>336 M<+->C5Hi;l-H20 247 m/e, 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-nor-metylen-20-metyl-prostacykla-5,13-dien — syre, M<+>350,
5c-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-nor-metylen-20-metyl-prostacykla-5-en-13-yn - syre, M+34 8,
5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-7a-nor-metylen-prostacykla-5,13-dien - syre, M<+->H20 318,
5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a,7a-homo-dimetylen-prostacykla-5,13-dien - syre, m<+->H2<0> 364,
5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a,9b-dimetylen-prostacykla-5,13-dien —syre, M<+->H20 346,
5c-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-7a-nor-metylen-16S-fluor-prostacykla-5-en-13-yn - syre, m<+>352, 5c-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-7a-nor-metylen-16R-fluor-prostacykla-5-en-13-yn - syre, M<+->H20 334 m/e 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a-metylen-7a-nor-metylen-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien -
syre, m<+->H20 352,
5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a,7a-homo-dimetylen-16S-metyl-prostacykla-5,13-dien — syre, M<+>378, 5c,13t-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a,7a-homo-dimetylen-16R-metyl-prostacykla-5,13-dien —syre, M<+> 378 m/e, 5c-lla,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a,7a-homo-dimetylen-prostacykla-5-en-13-yn — syre og deres 15R-isomere, M<+>362.
Eksempel 31
Suksessivt settes dicykloheksylkarbodiimid (0,32 g), pyridin (0,044 ml) og trilfuoreddiksyre (0,022 ml) til en omrort losning av 5t,13t-llx,15S-dihydroksy-9a-desoksy-9a,7a-homo-dimetylen-15-metyl-prostacykla-5,13-dien — syre-metylester (0,39 g) i 75:25 benzen-DMSO (6 ml). Etter 5 timer fortynnes reaksjonsblandingen mad benzen (20 ml) og 1,2 g oksalsyre i vann (10 ml). Roringen fortsettes 20 min., blandingen filtreres og den organiske fasen vaskes til noytral reaksjon, torkes og inndampes til slutt til torrhet.
Kromatografisk rensning gjennom Si02 (4 g) med etyleter som eluent gir 0,26 g 5t,13t-ll-okso-15S-hydroksy-9a-desoksy-9a, 7a-homo-dimetylen-15-metyl-prostacykla-5,13-dien — syre-metylester,M 390,som hydrolyseres med 2% vandig K2C03 og gir den fri syre.
Fremstilling av utgangsforbindelse 41
Natriumborhydrid (2,5 g) settes porsjonsvis til en omrort losning av bicyklo[4.3.0]nonan-7-en-3-on (11,42 g) i etanol (80 ml) . Etter ytterligere roring i 2 timer tilsettes (5 ml) eddiksyre og blandingen inndampes til torrhet. Resten fordeles mellom vann og CH2C12, og det organiske sjiktet inndampes til torrhet. En losning av det resulterende bicyklo-[4.3.0]nonan-7-en-3-hydroksy (11 g) i torr DMF oppvarmes suksessivt med dimetyl-tert-butyl-silyl-klorid (15,6 g) og imidazol (10,85 g), varmes ved 60°C i 6 timer, kjoles og fortynnes med vann (66 ml). Etter uttommende ekstraksjon med etyleter og vanlig opparbeiding får man bicyklo[4.3.o]-nonan-7-en-3-hydroksy-3-DMB-silyl-eter (19,1 g). Losningen derav i torr THF (100 ml) kjoles til 0°C, behandles (under roring i N2-atmosfære) med M8H3-16sning i THF (75 ml).
Etter 2 timer hvorunder temperaturen holdes på 25°C tilsettes (25 ml) N NaOH og (25 ml) 30% hydrogenperoksyd. Blandingen oppvarmes ved 60°C i 2 timer, kjoles og fortynnes med benzen (400 ml). Det organiske sjiktet vaskes med 1% Na2C03, mettet natriumsulfitt, mettet NaCl, torkes og: fordampes til torrhet og gir rått bicyklo[4.3,o]nonan-7(8)^ - 3-dihydroksy-3-DMB-silyleter (20,3 g). En losning av den resulterende alkohol i 75/25 benzen-DMSO (150 ml) behandles suksessivt med dicykloheksylkarbodiimid (16 g), pyridin (2 ml), trifluoreddiksyre (1 ml) under roring. Etter 5
timer fortynnes blandingen med benzen (400 ml), vann (50 ml)
med en losning av 6 g oksalsyre i 75 ml vann, og filtreres etter ytterligere roring i 30 min.. Den organiske fasen vaskes med vann til noytral reaksjon og gir bicyklo[4.3.o]-nonan-7(8)-on-3-hydroksy-DMB-silyleter (18,25 g) som opploses i 60 ml metanol og behandles med 1,8 g p-toluensulfonsyre. Etter 12 timer behandles blandingen med 1,95 ml pyridin og inndampes til torrhet. Resten filtreres gjennom Si02 (etyleter-etylacetat som eluent) hvilket gir bicyklo[4.3.o]-nonan-7(8)-on-3-hydroksy (10 g).
En losning av denne forbindelsen i 50 ml benzen tilbakelopskokes i nærvær av 5,2 g tort etylenglykol og 0,62 g p-toluensulf onsyre, mens vannet som dannes under reaksjonen fjernes. Etter 14 timer tilsettes 2 ml pyridin og den organiske fasen kjoles, vaskes med vann, 2% Na2C03 og mettet NaCl til noytral reaksjon. Inndampning av losningsmidler gir bicyklo[4.3.0]-nonan-7(8)-on-3-hydroksy-7,7(8,8)-etylendioksyd,olje IR (mm) 3400 cm"<1> M<+>198.
Fremstilling av utgangsforbindelse 42
Forsåpning med 2% K^CO^ i 80% vandig metanol av dl-3-endo-hydroksy-bicyklo[4.3,o]nonan-8-on-8,8-dietylendioksyd-2-ekso-karboksy-metylesteren (4,5 g) gir den fri syre (4,2 g).
Til en losning av 4,2 g fri syre i 120 ml acetonitril settes d(+)-ephedrin (2,3 g), og etter 4 timer ved romtemperatur krystalliserer 2,8 g salt som etter videre krystallisering fra acetonitril gir 2,15 g (+)bicyklo[4.3,0]nonan-8-on-8,8-etylendioksyd-3-endo-hydroksy-2-ekso-karboksylsyre d(+)-ephedr£niumsalt. Alle lutene slås sammen, inndampes til torrhet, resten opploses i vann og behandles med N NaOH til alkalisk pH (12-13). d(+)-ephedrin gjenvinnes ved ekstraksjon med eter, deretter surgjores den alkaliske vandige losning til pH 5, ekstraheres med etylacetat, og de organiske sjikt slås sammen og inndampes til torrhet. Resten fortynnes i acetonitril og fremgangsmåten gjentas ved bruk av (-)ephedrin hvilket gir (-)bicyklo[4.3.0]nonan-8-on-8,8-etylendioksyd-3-endo-hydroksy-2-ekso-karboksylsyre 1(-)-ephedriniumsalt. Hvert enkelt av saltene opploses separat i vann/NaOH, og den optisk aktive base gjenvinnes ved ekstraksjon med etyleter, den alkaliske vandige fase surgjores til pH 5-5,1 og ekstraheres med etylacetat, hvilket gir
(+)bicyklo[4.3.0]nonan-8-on-8,8-etylendioksyd-3-endo-hydroksy-2-ekso-karboksylsyre og (-)bicyklo[4.3.o]nonan-8-on-8,8-etylendioksyd-3-endo-hydroksy-2-ekso-karboksylsyre, som overfores i metylesteren ved diazo-metanbehandling.
Fremstilling av utgangsforbindelse 4 3
En losning av 26 g dl-3-endo-hydroksy-bicyklo[4.3.o]-2-ekso-karboksymetylester-7-on-7,7-etylendioksyd i 100 ml aceton tilbakelopskokes med 2N H2S04 (20 ml) i 4 timer.
Acetonet fordampes i vakuum og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter vaskes noytrale, torkes og inndampes hvilket gir 21,2 g dl-3-endo-hydroksy-bicyklo[4.3.o]-2-ekso-karboksymetylester-7-on. En losning av ketonet i 250 ml tort acetonitril tilsettes d-1-fenyl-l-etyl-amin (12,1 g) og losningsmidlet avdestilleres langsomt hvilket gir 50 ml på 30 min.. Blandingen kjoles langsomt til romtemperatur og deretter oppsamles 12,12 g
(+) 3-endo-hydroksy-7,7-(l'-fenyl-1'-etylidenimino)-2-ekso-karboksymetylester-bicyklo[4.3.0] etter filtrering. Moderlutene konsentreres videre og gir 6 g racemisk materiale.
Til slutt gir en ytterligere konsentrering til 80 ml 11,42 g (-) 3-endo-hydroksy-7,7(1'-fenyl-1<1->etylidenimino)-2-ekso-karboksymetylester-bicyklo[4.3.o].
Separat spaltes de to Schiffske basene med 80:20 metanol 2N i^SO^ (200 ml) ved tilbakelopstemperatur i 2 timer. Losningsmidlet fordampes i vakuum og etter ekstraksjon med etylacetat vaskes de samlede organiske fasene til noytral reaksjon, torkes og inndampes i vakuum og gir hhv.: 8,1 g (+) 3-endo-hydroksy-bicyklo[4.3.0]2-ekso-karboksy-metylester-7-on og 7,2 g (-) 3-endo-hydroksy-bicyklo[4.3.o]-2-ekso-karboksymetylester-7-on.
Ved å bruke denne fremgangsmåten underkastes alle bicyklo-(3-hydroksy-karboksylester-etylendioksydene i eksempel 57 optisk opplosning, hvilket gir de folgende 3-endo-hydroksy-alkoholer: (+) bicyklo[3.2.0]heptan-6-on-2-ekso-karboksymetylester (+) bicyklo[3.2.0]heptan-7-on-2-ekso-karboksymetylester (+) bicyklo[4.3.0]nonan-7-on-2-ekso-karboksymetylester (+) bicyklo[4.3.0]nonan-8-on-2-ekso-karboksymetylester (+) bicyklo[5.3.0]dekan-8-on-2-ekso-karboksymetylester
(-) bicyklo[3.2.0]heptan-6-on-2-ekso-karboksymetylester
(-) bicyklo[3.2.0]heptan-7-on-2-ekso-karboksymetylester
(-) bicyklo[4.3,0]nonan-7-on-2-ekso-karboksymetylester
(-) bicyklo[4.3.0]nonan-8-on-2-ekso-karboksymetylester
(-) bicyklo[5.3.o]dekan-8-on-2-ekso-karboksymetylester
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 24 overføres disse ketonene til tilsvarende etylendioksydderivater.
EKSEMPEL 32
En oppløsning av friskt sublimert kalium tert-butoksyd ( 3 g)
i vannfritt DMSO (30 ml) behandles suksessivt, ved romtemperatur under nitrogenatmosfære med 4-karboksy-butyl-trifenyl-fosfoniumbromid (5,4 g) og med en oppløsning av 2-ekso-(3'S-hydroksy-non-11 -ynyl) - 3-endo-hydroksy-bicyklo- [3 , 3,0] oktan-7-
on (600 mg) i DMSO (5 ml).
Reaksjonsblandingen holdes i 15 timer ved romtemperatur under nitrogenatmosfære og helles deretter i en 30%'ig vandig opp-løsning av Nal^PO^.
Den vandige blanding ekstraheres med dietyleter og de forenete eteriske ekstrakter ekstraheres med vandig lN-NaOH.
Det vandige alkaliekstrakt surgjøres deretter til pH 5 og ekstraheres igjen med dietyleter. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over vannfritt In^SO^ og inndampes til tørrhet.
Den gjenværende olje underkastes silikagelkolonnekromatografi, med dietyleter (95,5)-eddiksyre (0,5) som elueringsmiddel for å gi 90 mg
5c-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre: NMR (CDClo) <5ppm: 0,90 (3H, t) ;
i J
4,00 (1H, m);
4,40 (1H, t) ;
5,27 (1H, t);
og 130 mg
5t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre: NMR (CDC13) åpmm: 0.90 (3H, t) ;
4,00 (1H, m);
4,40 (1H, t);
5,30 (1H, t).
Ved å gå frem på samme måte, men ved å gå ut fra 2-ekso-(3'R-hydroksy-non-1' -ynyl) -3-endo-hydroksy-bicyklo [3 ,3,0] oktan-7-on oppnåes: 5c-lia,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre:
[NMR (CDC13) &pmm: 0,90 (311, t )r
4,00 (1H, m);
4,40 (1H, t);
5,20 (1H, t) ] og
5t-lla,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-metyl-prostacyk]a-5-en-13-ynsyre;
[NMR (CDC1 ) i ppm: 0,90 (3H, t);
4 ,00 (lH,\m) ; 4,39 (1H, t); 5,30 (1H, t) ] , mens ved å gå ut fra 2-ekso-(3'S-hydroksy-okt-1'-ynyl)-3-endo-hydroksy-bicyklo [3,3,0]oktan-7-on og henholdsvis fra dets 3<1>R-hydroksyisomer oppnåes: 5c-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacykJa-5-en-13-ynsyre
[NMR (CDC13 ippm: 0,90 (3H, t);
4,00 (1H, m) ;
4.39 (1H, bredt t);
5,29 (1H, bredt t)] og
5t-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacyk]a-5-en-13-ynsyre
[NMR (CDC13 ippm: 0,90 (3H, t);
4,00 (1H, m) •,
4.40 (1H, bredt t);
5,2 8 (1H, bredt t)], og henholdsvis 5c-lia,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacyk]a-5-en-13-ynsyre
[NMR (CDC13) Åppm: 0,90 (3H, t) ;
4,00 (1H, m);
4,40 (1H, bredt t);
5.28 (1H, bredt t)]; og 5t-lla,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-prostacykl-5-en-13-ynsyre
[NMR (CDC13) <$ppm: 0,90 (3H, t) ;
4,00 (1H, m);
4,39 (1H, bredt t);
5.29 (1H, bredt t)] .
EKSEMPEL A
Under røring og utvendig kjøling for å holde reaksjonstemperaturen ved 20-22°C, tilsettes trinn for trinn, dicykloheksylkarbodiimid (12,7 g), pyridin (1,G5 ml) og trifluoreddiksyre (0,83 ml) til en oppløsning av 2-ekso-hydroksymetyl-3-endo-hydroksy-bicyklo[3,3,0]oktan-7-on-7,7-etylendioksyd-3-THP-eter (12 g) i en blanding av benzen/DMSO 75/25 (80 ml). Reaksjonsblandingen fortynnes med benzen (50 ml), filtreres, vaskes med vann inntil nøytral reaksjon og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlene fordampes til et lite volum (30 ml)
og denne løsningen settes under røring til en løsning av na-triumfosfat fremstilt ved å sette en løsning av 2-okso-oktyl-dimetylfosfonat (10,8 g) i benzen (30 ml) til en suspensjon av 80 % natriumhydrid (1,35 g) i benzen (125 ml). Etter 15 minutter er reaksjonen fullstendig og reaksjonsblandingen oppvarmes med eddiksyre (6 ml), vaskes med vann til nøytral reaksjon, tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes på Si02 gel. Ved eluering med n-heksan-etylacetat (80:20), får man 2-ekso(3'-okso-non-1<1->trans-1'-enyl)-3-endo-hydroksy-bicyklo[3,3,0]oktan-7-on-7,7-etylendioksyd-3-THP-eter (12,7 g) som en gul olje. iR(skarpt ) v<>>cm<-1>: 2970-1690-1670-1625 NMR(CDC13)
<$" =0,88 (3H,t)-3,2 -r 4,2(7H,m) 4 ,60-4 , 75 (1H ,m) 6 ,18-6 , 20 (1H, d) 6 ,79 -r 6 ,89 (lH,dd) .
Til en løsning av denne forbindelse i tørt pyridin (100 ml) settes pyridin-brom-hydrobromid (24 g) under røring.
Etter 1 1/2 time fortynnes blandingen med 30%<1>s vandig løs-ning av NaH2P04 (500 ml) og ekstraheres med etylacetat. De
organiske ekstrakter samles, vaskes til nøytral reaksjon, tør-ket over Na2S04 og inndampes til tørrhet i vakuum. Resten renses på Si02 gel (elueringsmiddel heksan-etyleter 80:20) hvilket gir 2-ekso-(2'-brom-3'-okso-non-1'-trans-1<1->enyl)-3-en-do)-hydroksy-bicyklo[3,3,0]oktan-7-on-7,7-etylendioksyd-3-THP-eter (13 g),IR(skarpt)^cm<-1>: 2940-2185-1610.
En løsning av det erholdte bromketon (12,6 g) i metanol (32 ml) dryppes til en løsning av NaBH^ (4,2 g) i metanol (65 ml) kjølt til -20°C. Reduksjonen er fullstendig på 1 time. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med et overskudd av en 30% vandig NaH^PO^ løsning og ekstraheres med etylacetat. De organiske ekstrakter slåes sammen, vaskes med saltvann, tørkes over Na~ t S0 4 og løsningsmidlene inndampes til tørrhet i vakuum. Resten (12 g) oppløses i aceton (100 ml) og behandles deretter med en 1 N vandig oksalsyreløsning (50 ml) i 12 timer ved 40°C. Etter at acetonet er fjernet ved 50°C i vakuum, ekstraheres den vandige suspensjon med etylacetat. De organiske ekstrakter slåes sammen, vaskes med saltvann, tørkes over Na2S04, og etter inndampning av løsningsmidlet kromatograferes resten på
en kiselgelkolonne. Etter eluering med n-heksan-etylacetat (50:50) får man de følgende keto-alkoholer: 2-ekso-(2<1->brom-3'R-hydroksy-non-1<1->trans-1'-enyl)-3-endo-hydroksy-bicyklo [ 3 , 3 , 0] oktan-7-on (3 g) og
2-ekso-(2'-brom-3'S-hydroksy-non-1<1->trans-1<1->enyl)-3-endo-hydroksy-bicyklo [ 3 , 3 , 0] oktan-7-on (4,2 g).
Under en atmosfære av inertgass (N2) settes en løsning av kalium-tert-butoksyd (18 g) i tørr DMSO (180 ml), 4-karboksy-butyl-trifenylfosfoniumbromid (32,4 g) hvilket gir en rød løs-ning av ylidet. Så tilsettes på 5 minutter en løsning av den ovenfor erholdte 3'S alkohol (4,2 g). Reaksjonsblandingen holdes i 15 timer under røring ved romtemperatur i inert gassatmosfære. Reaksjonsblandingen fortynnes med et overskudd av en 30%<1>s vandig Nal^PO^ løsning (~350 ml) og ekstraheres med etyleter (5 x 50 ml). De eteriske ekstrakter slåes sammen, vaskes med saltvann (15 ml) og ekstraheres derpå med IN NaOH løsning (5 x 15 ml) og vann inntil vaskevannet er nøytralt.
De basiske ekstrakter slåes sammen, surgjøres til pH 5 og ekstraheres så med etyleter (3 x 30, 1 x 15, 1 x 10). Disse organiske ekstrakter forenes, vaskes med saltvann, tørkes over Na^SO^ og løsningsmidlet inndampes til tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes på en kiselgelkolonne ved bruk av etyleter-iseddik (100 : 0,5) som elueringsmiddel, hvilket i rekke-følge gir: 5Z-11 ot,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-metyl-prostacykla-5-en-13ynsyre (1,21 g)
NMR (CDC1-. cfppm: 0,90 (3H,t)
4,00 (lH,m)
4,40 (lH,t)
5,27 (lH,t) og
5E-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre (1,84 g) , IR(skarpt) , ^ (cm""1): 3350, 2115,
1705, NMR (CF3C02D) S = 0,9 (3H,t),
4,00 (lH,m)
4,40 (lH,t)
5,30 (lH,t)
6,38 (3H,m)
På lignende måte, ved å starte med 3'R alkoholen som oppnåes ovenfor etter Wittig-reaksjon med 4-karboksybutyltrifenylfos-foniumbromid og kromatografisk adskillelse på Si02 ved bruk av etyleter-eddiksyre (99,5 : 0,5) får man i rekkefølge de føl-gende forbindelser: 5Z-lla, 15R-dUi<y>droksy-9a-deoksy-9a-met<y>len-20-metyl-<p>rostac<y>k]a- 5-en-13-ynsyre NMR (CDCl,) b ppm: 0,90 (3H,t) (0,4 q)
4,00 (lH,m)
4,40 (lH,t)
5,28 (lH,t) og
5E-lla,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-metyl-prostacyk]a-5-en-13-ynsyre (0,8 g),
NMR (CDC1,) å ppm: 0,90 (3H,t)
4,00 (lH,m)
4,39 (lH,t)
5,30 (lH,t) .
Ved å gå frem på analog måte fikk man følgende forbindelse: 5(Z,E)-15S-hydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-2 0-metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre, NMR (CDC13) d~p .p .m. : 0,90 (3H,t) ,
4,39 (lH,t), 5,22 (1H, bred t), 6,75 (2H, bred s).
EKSEMPEL B
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel A på 2-okso-nonyl-dimetylfosfonat i stedet for 2-okso-oktyl-dimetylfosfonat erholdes de følgende forbindelser: 5Z-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-etyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre, m/e 358 (M<+->H20), 340 (M<+->2H20);
NMR (CDC1,): 0,38 (3H,t)
2,37 (2H,t)
3,98 (lH,m)
4,40 (lH,.t)
5,30 (1H, bredt t)
5,9 8 (3H, bredt);
5E-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-etyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre, m/e 358 (M<+->H20), 340 (M<+->2H20),
NMR (CDC1,): 0,88 (3H,t)
2,36 (2H,t)
3,98 (lH,m)
4,39 (lH,t)
5,30 (1H, bredt t)
5,62 (3H, bredt)
og deres 15R epimerer;
5Z-lla,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-etyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre; m/e 358 (M<+->H20), 340 (M<+->2H20)
5E-lla,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-etyl-prostacykia-5-en-13-ynsyre; m/e 358 (M+-H20) , 340 (M+-2H00) .
EKSEMPEL C
Ved bruk av de følgende fosfonater i fremgangsmåten ifølge eksempel A : 2-okso-decyl-dimetylfosfonat; 2-okso-isodecyl-dimetylfosfonat; 2-okso-undecyl-dimetylfosfonat; 2-okso-isoundecyl-dimetylfos fonat; erholdes de følgende forbindelser: 5E-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-n-propyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre; m/e 372 (M+-H20) ; NMR (CDCl-j) <j" ppm: 0,88 (3H,t); 4,37 (lH,t); 5,26 (lH,t); 7,21 (3H,bredt); 5Z-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-n-propyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre; m/e (M<+->H20); NMR (CDC13) 6 ppm: 0,88 (3H,t); 4,36 (lH,t); 5,23 (lH,t); 7,34 (3H,bredt);
5E-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen^20-isopropyl-pro^
stacyklar5-en-13-ynsyre; m/e 372 (M<+->H20); NMR (CDC13) 6 ppm: 0,86 (6H,d); 4,38 (lH,t); 5,24 (1H, t); 7,52(3H, bredt) ;
5Z-lla,l5S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-isopropyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre; m/e 372 (M<+->H20); NMR (CDC13) 6 ppm: 0,85 (6H,d); 4,36(lH,t); 5,25(lH,t); 6,24 (3H,bredt);
5E-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20^n-butyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre; m/e 386 (M<+->H20); NMR (CDC13) 6 ppm: 0,89 (3H,t); 4,39 (lH,t); 5,28(lH,t); 7,88 (3H,bredt);
5Z-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-n-butyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre; m/e 386 (M+-H20) ; NMR (CDC13) ppm: 0,89(3H,t); 4,39 (lH,t); 5,25(lH,t); 6,70 (3H,bredt);
5E-llct,15S-dih<y>droksy-9a-deoksy-9a-met<y>len-20-isobut<y>l-<p>ro^ stacykla-5-en-13-ynsyre; m/e 386 (M<+->H20); NMR (CDC13) & ppm: 0,86 (6H,d); 4,34 (lH,t); 5,26 (lH,t); 7,32(3H,bredt);
5Z-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-isobutyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre; m/e 386 (M<+->H20); NMR (CDC13) 6 ppm: 0,86 (6H,d); 4,32 (lH,t); 5,27(lH,t); 6,54 (3H,bredt);
5E-llcx, 15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-n-propyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre; m/e 372 (M+-H20) ; NMR (CDC±3) 5 ppm: 0,88 (3H,t); 4,38(lH,t); 5,26(lH,t); 6,26 (3H,bredt) ;
5Z-lla,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-n-propyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre; m/e 372 (M<+->H20); NMR (CDC±3) £ ppm: 0,88 (3H,t); 4,38(lH,t); 5,24(lH,t); 6,02 (3H,bredt);
5E-lla,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-isopropyl- pro-stacykla-5-en-13-ynsyre; m/e 372 (M+-H20) ; NMR (CDC13) <T ppm: 0,86 (6H,d); 4,37(lH,t); 5,27 (lH,t); 6,58 (3H,bredt);
5Z-lla,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-isopropyl-pro-stacykia-5-en-13-ynsyre; m/e 372 (M<+->H20); NMR (CDCl3)Jppm: 0,86(6H,d); 4,36(lH,t); 5,27(lH,t); 6,63(3H,bredt);
5E-lla,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-n-butyl-prosta-cyk]a-5-en-13-ynsyre; m/e 386 (M<+->H20); NMR (CDC13) 6 ppm: 0,89(3H,t); 4,39(lH,t); 5,26(lH,t); 6,40(3H,bredt);
5Z-lla,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-n-butyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre; m/e 386 (M+-H20) ; NMR (CDC13) <5 ppm: 0,89(3H,t); 4,39(lH,t); 5,25(lH,t); 6,43(3H,bredt);
5E-lla,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-isobutyl-pro-stacyk]a-5-en-13-ynsyre; m/e 386 (M+-H20) ; NMR (CDC13) 6 ppm: 0,86 (6H,d); 4,38(lH,t); 5,25(lH,t); 6,58(3H,bredt);
5Z-lla,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20isobutyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre; m/e 386 (M^H^) ; NMR (CDC13) S ppm: 0,87 (6H,d); 4,37(lH,t); 5,25(lH,t); 6,05 (3H,bredt).
EKSEMPEL D
Under anvendelse av ved fremgangsmåten ifølge eksempel A 2-okso-3R-metyl-heptyl-dimetylfosfonatet og d, 1-2-ekso-hydroksymetyl-3-endo-hydroksy-bicyklo[3.3.0]oktan-7-on-7,7-etylendioksyd- 3-THP-eteren, erholdes etter bromering av mellompro-duktet a,|3-umettet keton med pyridiniumhydrotribromid, reduksjon med NaBH^, fjerning av de beskyttende grupper og kromatograf isk separering, d,1-2-ekso-(2<1->brom-3<1->S-hydroksy-4'R-metyl-okt-1'-trans-1'-enyl)-3-endo-hydroksy-bicyklo[3.3.0]-oktan-7-on
N.M.R. (CDC1-.) «S ppm: 0,76 (3H,d)
1,00 (3H,d)
3,73 (lH,d)
5,83 (lH,d)
5,85 (lH,d)
og dets 3'R-epimer.
Disse mellomprodukter, alltid i overensstemmelse med fremgangsmåten i eksempel A, omdannes til de følgende forbindelser: d,l-5(Z,E)-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16R-metyl-prostacyk]a-5-en-13-ynsyre, [NMR (CDC13) p.p.m.: 0,91
(3H,t), 0,99 (3H,d), 3,98 (lH,dd), 4,25 (lH,m), 5,25 (1H, bred t)]; og
d,1-5(Z,E)-lia,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16R-metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre,
N.M.R. (CDCl3)£ppm: 0,97 (3H,d)
4,27 (1H,bredt d)
5,25 (1H,bredt t).
EKSEMPEL E
d, l- 16( R, S) fluor- 20- metyr- karboprostacykXin
(dl-5E,13E-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-l6(R,S)fluor- 20-metyl-prostacykla. 5,13-diensyre)
320 mg d, 1-3a-hydroksy-2(3- [ 3 ' - S-hydroksy-4 1 - (R, S) fluor-1' - trans-nonenyl]-7-okso-bicyklo[3.3.0]oktan omsettes ifølge fremgangsmåten i eksempel 14 og gir 103 mg av tittelforbindelsen såvel som dens 5Z-isomerer dl-5Z-13E-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16(R,S)fluor-20-metyl-prostacykl-5,13-diensyre og 15R epimerene av begge. For tittelforbindelsen tynn-sjiktskromatografi (dietyleter +2% AcOH): Rf ~ 0,25.
NMR. (CDC1-,) : <5ppm: 0,89 (3H,t)
3,77 (lH,m)
^2;4'm(i»5H^m) H i C.,:JH „=~50 Hz 4,67 (0,5H, m) 16 H-F 5,27 (1H, t).
EKSEMPEL F
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksemplene. 13 og 14
og under anvendelse av de egnete bicyklo[3.3.0]oktan-7-on-3,3'-bis-THP-etere fremstilt ifølge utgangsforbindelseseksem-plene 19, 20, 21 og 22 ble de følgende metylestere erholdt: 5Z-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16R-fluor-prosta-cykla-5-en-13-ynsyre-metylester, M<+->H20 36 2;
5Z-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16S-fluor-prostacykla-5-en-13-ynsyre-metylester, M<+->H20 362;
5E-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16R-fluor-prostacykla-5-en-13-ynsyre-metylester, M<+->H20 362;
5E-lla,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16S-fluor-prostacykla-5-en-13ynsyre-metylester, M<+->H20 362;
5Z-lla,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16R-fluor-prostacykla-5^en-13-ynsyre-metylester, M+-H20 362;
5Z-lla,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16S-fluor-prosta-cykla-5^en-13-ynsyre-metylester, M<+->H20 362;
5E-lla,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16R-fluor-prostacykla-S-^n-lS-ynsyre-metylester, M<+->H20 362;
5E-lla,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16S-fluor-prostacykla-5-en-13-ynsyre-metylester, M -H20.362.
Alle metylestrene ble deretter forsåpet og gir de frie syrer.
EKSEMPEL G
Ved å omsette 4-karboksy-butyl-trifenylfosfoniumbromid med de egnete 3a-hydroksy-2(3- [2 ' -brom-3 ' -hydroksy-4 1 -f luor-non-1'-trans-1'-enyl]-7-okso-bicyklo[3.3.0]oktanderivater iføl-ge fremgangsmåten i eksempel 34 ble de følgende forbindelser fremstilt: 5(Z,E)-lia,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16S-fluor-20-metyl-prostacykl-5-en-13-ynsyre, [a]D= +58,8 (1% CHC13): I.R. (film) cm<-1>:„1710 (COOH), 2215 (C=C), 3360 (bredt, ! NMR (CDC13) «fp.p.m.: 0,88 (3H,t), 3,96 (lH,q), 4,44 (lH,d), 4,5 (lH,dm), 5,22 (lH,t), 5,24 (1H, t); 5(Z,E)-lia,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16S-fluor-20-metyl-prostacykl-5-en-13-ynsyre, [a]D= +40,9 (1,04% CHC13); I.R. (film) cm<-1>: 3360 (bredt, 2215 (CeeC); 1710 (COOH) ; NMR (CDC13) «fp.p.m.: 0,9 1~("3H, t) , 3,97 (lH,m), 4,15 (l/2H,m), 4,41 (lH,m), 4,69 (l/2H,m), 5,24 (lH,m); 5(Z,E)-lia,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16R-fluor-20-metyl-prostacykl-5-en-13-ynsyre, [a] = +42,2 (1,7% CHC1-.) : I.R. (film) Vern 1: 3360 (bredt, OH), 2215 (C=), 1710 (COOH); NMR (CDC13) <f p.p.m.: 0,90~T3H,t), 3,94 (lH,m),4,21 (1/2 H,m), 4,46 (lH,dm), 4,72 (l/2H,m), 5,24 (lH,m), 5,5 (bredt s); 5(Z,E)-lia,15R-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-16R-fluor-20-metylprostacyk3i.-5-en-13-ynsyre, [a]D = +77,5 (1,03% CHC13); I.R. (film)V cm 1: 3360 (
0H), 2215 (Cs), 1710 (-C00H);
NMR (CDC13) ép. p. m. : 0,91 (3H,t), 3,96 (lH,m), 4,17 (1/2 H, m), 4,44 (lH,dm), 5,24 (lH,m), 5,5 (bredt s).
EKSEMPEL H
Tørt kaliumkarbonat (0,26 g) tilsettes til en oppløsning av 5(Z,E)-lia,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-metyl-pro-stacykl*v5-en-13-ynsyre (0,5 g) og metyljodid (0,12 ml) i tørt DMF (3 ml). Blandingen røres ved romtemperatur i 4 timer. Etter filtrering fra det uorganiske materiale fortynnes den organiske oppløsningen med vann (15 ml) og ekstraheres uttømmende med etyleter. De eteriske ekstrakter samles opp, vaskes med vann og inndampes til tørrhet og gir 5(Z,E)--11a,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-metyl-prosta-cyk]£.-5-en-13-ynsyremetylester (0,42 g) M<+> -H20 358 m/e;
NMR (CDC13) <J p.p.m.: 0,89 (3H,t), 3,67 (3H,s), 3,95 (1H, m), 4,36 (1H, bredt t), 5,25 (1H, bredt t).
EKSEMPEL I
Under en atmosfære av inert gass (N2) tilsettes til en opp-løsning av kalium-tert-butoksyd (18 g) i tørt DMSO (180 ml), 4-karboksybutyl-trifenylfosfoniumbromid (32,4 g), hvorved man får en rød oppløsning av ylidet. Deretter tilsettes i løpet av fem minutter en oppløsning av (+) 2-ekso-(2'-brom-3'S-hydroksy-non-11 -trans-11-enyl)-3-endo-hydroksy-bicyklo-[3.3.0]oktan-7-on (4,2 g). Reaksjonsblandingen holdes i 15 timer under røring ved romtemperatur i inert gassatmosfære. Reaksjonsblandingen fortynnes med et overskudd av en 30%'ig vandig NaH2P04 oppløsning ( "^SO ml) og ekstraheres med etyleter (5 x 50 ml). De eteriske ekstrakter forenes, vaskes med saltoppløsning (15 ml) og ekstraheres deretter med IN NaOH oppløsning (5 x 15 ml) og vann inntil vaskevæskene er nøytrale. De basiske ekstrakter forenes, surgjøres inntil pH 5 og ekstraheres derpå med etyleter (3x30, 1x15, 1x10).
De organiske ekstrakter forenes, vaskes med saltoppløsning, tørkes over Na2S0^ og oppløsningsmidlet inndampes til tørrhet i vakuum, og man får således ( + ) 5 (Z,E)-lia,15S-dihydroksy-9a-deoksy-9a-metylen-20-metyl-prostacyk]3-5-en-13-ynsyre (2,3 g) NMR (CDC13) <fp.p.m.: 0,90 (3H,t), 4,00 (1H, m) , 4,40 (lH,t), 5,30 (lH,t).
EKSEMPEL J
Tilen rørt blanding av kalium tert-butoksyd (2 g) og 4-karboksybutyl-trifenylfosfoniumbromid (4 g) ble tørt THF (10 ml) tilsatt. Etter røring under argon i 10 minutter ble en opp-løsning av 3-okso-6-ekso-[1<1->trans-2'-brom-3'-S-3'-hydroksy-4<1->S-4<1->metyl-5<1->(2"-furyl)-pent-1<1->enyl]-7-endo-hydroksy-bicyklo[3,3,0]oktan (0,58 g) i THF (5 ml) tilsatt dråpevis til ylid-suspensjonen. Det hele ble rørt i 30 minutter og deretter helt i 100 ml NaH2P0^ (30%'ig vannoppløsning).
Den separerte organiske fase ble inndampet til tørrhet og. resten ble fortynnet på kiselgel og ga 0,13 g 5 (Z,E)-9a-de-oksy-9a-mety.len-lla, 15S-dihydroksy-16-S-16-metyl-17- (2 1 - f uryl)-18,19, 20-trinor-prostacyk]£.-5-en-13-ynsyre, NMR (90 MHz) CDC13 ip.p.m. 0,98 (d,3H), 2,69 (m,2H), 3,96 (m, 1H), 4,26 (dd, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,99 (d, 1H), 6,24 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H) .
Ved analog fremgangsmåte ble de følgende forbindelser fremstilt: 5(Z,E)-13E-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-16-S-16-metyl-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyre, NMR (90MHz) CDC13 «fp.p.m. : 0,96 (d, 3H) , 2,70 (m, 3H) , 3,96 (m/ 1H), 4,12 (m, 1H), 5,25 (t,lH), 5,53 (m,2H), 6,03 (d,lH), 6,31 (dd,lH), 7,34 (d,lH); 5 (Z,E) -13E-9a-deoksy-9a-metylen-lla, 15S-dihydroksy-17- (2 ' -f u-ryl)-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyre, NMR (90MHz) CDC13 fp.p.m.: 2,71 (t,2H), 3,70 (m, 1H) , 4,08 (m,lH), 5,24 (t,lH), 5,55 (m, 2H), 6,05 (d,lH), 6,29 (dd,lH), 7,32 (d,
1H) ;
5(Z,E)-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-19-(l'-imida-zolyl)-20-nor-prostacykla-5-en-13-ynsyre, NMR (90MHz) CDC13
£ p.p.m.: 3,62 (m,lH), 3,98 (t,2H), 4,23 (m, 1H), 5,28 (m,lH), 6,84 (bs,lH), 7,08 (bs,lH), 7,71 (bs,lH); 5(Z,E)-13E-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-19-(1'-imidazolyl)-20-nor-prostacy]ia-5,13-diensyre, NMR (90MHz) CDC13 <f p.p.m.: 3,59 (m,lH), 3,97 (t,2H), 4,00 (m,lH), 5,26 (m,lH), 5,50 (m, 2H), 6,92 (bs,lH), 7,10 (bs,lH), 7,75 (bs, 1H) ;
5(Z,E)-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15R-dihydroksy-16-S-16-metyl-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prostacykla-5-en-13-ynsyre,
NMR (90MHZ) CDC13 £p.p.m.: 0,98 (d,3H), 2,68 (m,2H), 3,96 (m,lH), 4,25 (dd,lH), 5,23 (m,lH)/5,99 (d,lH), 6,25 (dd, 1H) , 7,26 (d,lH);
5(Z,E)-13E-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15R-dihydroksy-16-S-16-metyl-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyre, NMR (90MHz) CDC13 £ p.p.m.: 0,96 (d,3H), 2,71 (m,3H), 3,96 (m,lH), 4,12 (m,lH), 5,24 (t,lH), 5,53 (m,2H), 60,3 (d,lH), 6,32 (dd,lH), 7,34 (d,lH);
5(Z#E)-13E-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15R-dihydroksy-17-(2 furyl)-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyre, NMR (90MHz) CDC13 i p.p.m.: 2,71 (t,2H), 3,71 (m, 1H), 4,08 (m,lH), 5,25 (t,lH), 5,55 (m,2H), 6,06 (d,lH), 6,29 (dd,lH), 7,33 (d,lH); 5(Z,E)-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15R-dihydroksy-19-(1'-imida-zolyl)-20-nor-prostacykla-5-en-13-ynsyre, NMR (90MHZ) CDC13
i p.p.m.: 3,63 (m, 1H), 3,98 (t,2H), 4,24 (m,lH), 5,28 (m, 1H), 6,85 (bs, 1H), 7,08 (bs,lH), 7,73 (bs,lH); og 5(Z,E)-13E-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15R-dihydroksy-19-(1'-imidazolyl)-20-nor-prostacykla-5,13-diensyre, NMR (90MHz) CDC13 i p.p.m.: 3,59 (m,lH), 3,98 (t,2H), 4,02 (m,lH), 5,26 (m,lH), 5,52 (m,2H), 6,92 (bs,lH), 7,12 (bs,lH), 7,75 (bs, 1H) .
EKSEMPEL K
Tørt kaliumkarbonat (0,28 g) ble tilsatt til en oppløsning av 5(Z,E)-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-16-S-16-metyl-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prostacykla-5-en-13-ynsyre (t>,5 g) og metyljodid (0,17 ml) i tørt DMF (3,3 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Det uorganiske materiale ble filtrert, og den organiske oppløsning ble fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert uttømmende med dietyleter. De eteriske ekstrakter ble samlet opp, vasket med vann og inndampet og ga 5(Z,E)-9a-deoksy-9a-metylen-lla, 15S-dihydroksy-16-S-16-metyl-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prostacykla-5-en-13-ynsyre-metylester (o,45 g), NMR (90MHz) CDC13 /p.p.m.: 0,96 (d,3H), 2,70 (m,3H), 3,65 (s,3H), 3,97 (m,lH), 4,25 (dd,lH), 5,23 (m,lH), 5,99 (d,lH), 6,25 (dd,
1H), 7,26 (d,lH).
På analog måte ble metylestrene av syrene angitt i eksempel
J erholdt.
EKSEMPEL L
Til en oppløsning av 5E-13E-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-16-S-16-metyl-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyre (0,4 g) i etylacetat (1 ml) ble en oppløsning av D(+)epedrin (0,16 g) i etylacetat (0,5 ml) tilsatt. Den uklare oppløsning fikk henstå i 18 timer i et kjøleskap. Epedrinsaltet ble samlet opp ved filtrering (0,45
g), smp. 136°C (spaltning).
EKSEMPEL M
En oppløsning av 5E-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-20-metyl-prostacykla-5-en-13ynsyre-metylester (1,2 g) i tørt THF (8 ml) ble behandlet under røring med dihydropyran (0,88 ml) og p-toluensulfonsyre (7 mg). Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen helt i vandig 30%<1>ig NaH^PO^ oppløsning (40 ml)
og ekstrahert med dietyleter. De organiske ekstrakter ble samlet opp, vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet og ga 5E-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-bis-[2<1->tetrahydropyra- j nyloksy]-20-metyl-prostacykl-5-en-13-ynsyre (1,9 g). Produktet ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensning. Således ble den rå gule olje oppløst i 50 ml toluen, avkjølt til -70°C og omrørt under argon. DIBAH (9,9 ml av 1,2 N opp-
løsning i toluen) ble tilsatt dråpevis og den resulterende oppløsning ble rørt 30 minutter ved -70°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved -40°C og rørt i 1 time. Den ble. derpå kjølt til -70°C og bråkjølt med isopropanol (5 ml) og deretter behandlet med 30%'ig vandig oppløsning av NaH2P04 (7 ml). Det hele fikk bli oppvarmet til romtemperatur, filtrert under sugning og filtratet ble inndampet til tørrhet. Det rå materiale ble renset på kiselgel (n-heksan:etylacetat 7:3 som elueringsmiddel) og ga 1,482 g 5E-l-nor-2-hydroksymetyl-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-bis-[2<1->tetrahydropyranyloksy]-20-metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre. Denne forbindelse (1,3 g)
ble oppløst i 25 ml aceton og deretter ble 2N svovelsyre (7,5 ml) tilsatt. Den resulterende oppløsning ble rørt over nat-
ten ved romtemperatur. Aceton ble destillert fra under redu-sert trykk og den vandige oppløsning ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med (NH4)2S04 vandig løsning, og med saltoppløsning og deretter tørket over vannfritt Na2S04, filtrert og inndampet til tørrhet. Den resulterende lysegule olje ble renset på kiselgel (n-heksan:etylacetat som elueringsmiddel) og ga 445 mg rent 5E-l-nor-2-hydroksymetyl-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-20-metyl-prostacyk]a-5-en-13-ynsyre, NMR (CDC13) 90 Mz, p.p.m.: 0,90 (3H, t); 3,60 (2H, t); 3,94 (lH,m); 4,34 (1H, t); 5,26 (1H, bredt t).
På analog måte ble de følgende forbindelser fremstilt: 5Z-l-nor-2-hydroksymetyl-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihy-droksy-20-metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre, NMR (CDCl3) 90
Mz, £ p.p.m.: 0,90 (3H, t) ; 3,60 (2H, t) ; 3>94 (1H, m) ; 4,34 (lH,t); 5,28 (1H, bredt t);
5E-l-nor-2-hydroksymetyl-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihy-droksy-16-S-fluor-20metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre, NMR (CDC13) 90 Mz, cf p.p.m.: 0,88 (3H, t) ; 3,58 (2H,t); 3,96 (1H, q) ; 4,44 (lH,d); 4,50 (1H, dobbelt m) ; 5,22 (1H, bredt t) ; 5Z-l-nor-2-hydroksymetyl-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihy-droksy-16-S-fluor-20metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre, NMR (CDC13) 90 Mz, 4 p.p.m.: 0,88 (3H, t); 3,58 (2H, t); 3,96 (1H, q);
4,44 (lH,d); 4,50 (1H, dobbelt m); 5,24 (1H, bredt t) ; 5E-l-nor-2-hydroksymetyl-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihy-droksy-16-R-fluor-20metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre, NMR (CDC13) 90 Mz, <f p.p.m.: 0,90 (3H, t) ; 3,61 (2H, t) ; 3,94 (1H, m); 4,21 [1/2H, m (Hlg)]; 4,46 (1H, dd); 4,72 [1/2H, m (Hlg)]; 5,24 (1H, m);
5Z-l-nor-2-hydroksymetyl-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihy-droksy-16-R-fluor-20-metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre, NMR (CDC13) 90 Mz, <5 p.p.m.: 0,90 (3H, t) ; 3,61 (2H, t) ; 3,94 (lH,m); 4,21 [1/2H, m (Hlg)]; 4,46 (1H, dd); 4,72 [1/2H, m (<H>lg)]; 5,25 (1H, m).
EKSEMPEL N
Til en rørt blanding av kalium ter-butoksyd (0,450 g) og 4-(2'-tetrahydropyranyloksy)-butyl-trifenylfosfoniumbromid (1,732 g), ble 8 ml vannfritt THF tilsatt under nitrogenatmosfære. Etter 10 minutters røring'ved romtemperatur ble ylidsuspensjonen kjølt til 0°C og behandlet dråpevis med en oppløsning av 0,527 g 3-okso-6-ekso-[1<1->trans-2<1->brom-3'-S-(2"-tetrahydropyranyloksy)-non-1'-enyl]-7-endo-^"-tetrahy-dropyranyloksy) -bicyklo [ 3 , 3 , 0] oktan i 5 ml THF. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 minutter, bråkjølt ved tilsetningen av 10 ml 30%'ig vandig NaH2P0^, fortynnet med mere Na^PO^ (200 ml) og ekstrahert med etylacetat. Den separerte organiske fase ble vasket med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum og ga en gul olje. Resten ble kromatografert på kiselgel [elueringsmiddel: dietyleter/n-heksan 70/30] og ga 0,541 g 5(Z,E)-l-nor-2- (2'-tetrahydropyranyloksymetyl)-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-bis-(2"-tetrahydropyranyloksy)-20-metyl-prostacykla-5-Bn-13-ynsyre.
Denne forbindelse (0,541 g) ble oppløst i 10 ml av en blanding av eddiksyre, vann og THF (20:10:5) og reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 18 timer, fortynnet med saltoppløs-ning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble skilt fra, tørket over Na2S0^ og inndampet til tørrhet. Resten ble kromatografert på kiselgel [elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan 70/30] og ga 0,285 g rent 5(Z,E)-l-nor-2-hydroksymetyl-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-20-metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre, NMR (CDCl^) 90 Mz, ip.p.m. : 0,90 (3H, t)', 3,60 (2H, t) ; 3,94 (lH,m); 4,34 (lH,t); 5,25 (1H, bredt t).
EKSEMPEL 0
Under nitrogenatmosfære ble 4-karboksy-butyl-trifenyl-fosfoniumbromid (0,3 g) tilsatt til en blanding av kalium tert.-butoksyd (0,15 g) og tørt DMSO (2 ml); og denne blanding ble deretter behandlet med en oppløsning av 3-okso-6-ekso-(11 - trans-2'-brom-3'-S-3'-hydroksy-7'-cis-non-1',7'-dienyl)-7-endo-hydroksy-bicyklo[3,3,0]oktan (0,04 g) i DMSO (2 ml). Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann, surgjort med 2N ^SO^ og ekstrahert med dietyleter.
Den eteriske fase ble ekstrahert med IN NaOH vandig oppløs-ning. De vandige alkaliske ekstrakter ble samlet opp, surgjort til pH 5 og ekstrahert med n-pentan:dietyleter (20:80). De endelige organiske ekstrakter ble samlet opp, vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet og ga etter rensning 5(Z,E)-19Z-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-20-metyl-prostacykla-5,19-dien-13-ynsyre • (0,02 g) [NMR (CDC13) 90
MHz ip.p.m.: 3,94 (m,lH); 4,38 (m,lH); 5,10-5,50 (m,3H); 5,36 (bs,3H)] som ble kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel: etylacetat 70:n-heksan 30:eddiksyre 4) og man fikk således henh. 5Z-19Z-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-20-metyl-prostacykla-5,19-dien-13-ynsyre (0,006 g) [NMR (CDC13) 90 MHz i p.p.m.: 3,95 (m,lH).4,39 (m, 1H); 5,10-
5,50 (m,3H); 5,37 (bs,3H) ] og
5E-19Z-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-20-metyl-prostacykla-5,19-dien-13-ynsyre (0,011 g [NMR (CDC13) 90 MHz
<$ p.p.m.: 3,95 (m, 1H); 4,39 (bt, 1H); 5,0-5,6 (m,3H);
5,3 (bs,3H)].
Ved analog fremgangsmåte ble de følgende forbindelser erholdt:
5(Z,E)-19Z-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-16-S-16-metyl-20metyl-prostacykla-5,19-dien-13-ynsyre, NMR (CDCl3) 90MHZ «i p.p.m.: 0,95 (d,3H); 3,93 (m,lH); 4,38 (m,lH); 5,10-5,50 (m,3H); 5,35 (bs,3H); 5Z-19Z-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-16-S-16-metyl-20-metyiprostacykla-5,19-dien-13-ynsyre, NMR (CDC13) 90 MH2 J p.p.m.: 0,96 (d,3H); 3,92 (m,lH); 4,38 (m,lH); 5,10-5,50 (m,3H); 5,36 (bs,3H); 5E-19Z-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-16-S-16-metyl-20-metyl-prostacykla-5,19-dien-13-ynsyre, NMR (CDC13) 90 MHZ £ p.p.m.: 0,95 (d,3H); 3,91 (m,lH); 4,37 (m,lH); 5,10-5,50 (m,3H); 5,34 (bs,3H); 5(Z,E)-19Z-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15R-dihydroksy-20-metyl-prostacykla-5,19-dien-13-ynsyre, NMR (CDC13) 90 MHz <f p.p.m.: 3.94 (m,lH); 4,37 (m,lH); 5,10-5,50 (m,3H); 5,37 (bs,3H); 5Z-19Z-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15R-dihydroksy-20-metyl-prostacykla-5,19-dien-13-ynsyre, NMR (CDC1.J 90 MH <f p.p.m.: 3.95 (m,lH); 4,38 (m,lH); 5,10-5,50 (m,3H); 5,36 (bs,3H); 5E-19Z-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15R-dihydroksy-20-metyl-pro-cykla-5,19-dien-13-ynsyre, NMR (CDC13) 90 MHZ & p.p.m.: 3,95 (m,lH); 4,38 (bt, 1H); 5,0-5,6 (m,3H); 5,29 (bs,3H); 5(Z,E)-19Z-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15R-dihydroksy-16-S-16-metyl-20-metyl-prostacykla-5,19-dien-13-ynsyre, NMR (CDC1-.) 90 MH <fp.p.m. : 0,95 (d,3H); 3,92 (m,lH); 4,38 (m, 1H); 5,10-5,50 (m,3H); 5,34 (bs,3H);
5Z-19Z-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15R-dihydroksy-16-S-16-metyl-20-metyl-prostacykla-5,19-dien-13-ynsyre, NMR (CDC13)
90 MHz ^p.p.m.: 0,96 (d,3H), 3,91 (m,lH); 4,38 (m,lH); 5,10-5,50 (m,3H); 5,35 (bs,3H); og
5E-19Z-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15R-dihydroksy-16-S-16-metyl-20-metyl-prostacykla-5,19-dien-13-ynsyre, NMR (CDCl3) 90 MHz £ p.p.m.: 0,94 (d,3H); 3,91 (m,lH); 4,37 (m,lH); 5,10-5,50 (m,3H); 5,33 (bs,3H).
Sammenligning mellom karboprostacykliner fremstilt i foreliggende patentansøkning og den kjente naturlige forbindelse prostacyklin.
Prostacyklin og noen representative forbindelser fremstilt i foreliggende søknad ble undersøkt med hensyn til evne til å inhibere etanolinduserte magesår hos rotter ifølge den føl-gende eksperimentelle fremgangsmåte: hannrotter 19 0 - 10 g ble brukt, fastet i 15 timer men med fri adgang til vann. Dyrene ble behandlet oralt med forsøks-forbindelsen 5 minutter før de fikk 95 % etanol (2 mg/kg p.o.).
En time etter etanol var gitt ble rottene avlivet ved hals-hugging og tappet for blod; magene, lukket ved magemunnen og mageporten ble raskt fjernet, fylt med saltvann, neddykket i 0,4 % formalin i 30 sekunder, åpnet langs den største omkrets og undersøkt med hensyn til magesår etter en valgt skala oppsatt i søkerens laboratorium og sammenfattet nedenfor i tabell I.
Den dose som kunne gi 50 % inhibering av de induserte magesår ble tatt som ED,.Q-verdien og ble uttrykt i Y/kg. Prostacyklin prøvet som natriumsalt i doser opp til 800 v/kg viste ingen doseavhengig inhibering/beskyttelse av de induserte magesår, slik at overhodet ingen ED^Q-verdi kunne finnes for denne forbindelse: dvs. så vidt prostacyklin angår fant man ingen dose som kunne gi 50 % inhibering av de induserte magesår.
I klar motsetning til dette viste de undersøkte karboprostacyklinforbindelser ifølge foreliggende ansøkning tydelig i forskjellige, men absolutt vanlige doser, tydelig inhibering av de induserte magesår, og de funnede ED^q-verdier, oppført i den følgende tabell II, vises at foreliggende forbindelser er markert farmakologisk bedre enn prostacyklin ved anvendelse mot magesår.
De kjemiske navnene til forbindelsene 1) til 2 3) oppført ovenfor er de følgende, hvori prefiksene "Z,E", "z" og "E" tilsvarer henholdsvis prefiksene "c,t", "c" og "t" som opprinnelig ble brukt i foreliggende patentansøkning: 1) 5(Z,E)-13E-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-20-metyl-prostacykla-5,13-diensyre, metylester; 2) 5E-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15R-dihydroksy-20-metyl-prostacykl-5-en-13-ynsyre; 3) 5Z-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-20-etyl-prostacykl-5-en-13-ynsyre; 4) 5E-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-20-n-propyl-prostacykl-5-en-13-ynsyre; 5) 5E-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-20-n-butyl-prostacykl-5-en-13-ynsyre; 6) 5(Z,E)-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15R-dihydroksy-16R-fluoro-20-metyl-prostacykl-5-en-13-ynsyre; 7) 5(Z,E)-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-16R-mety l-prostacykla-5-en-13-ynsyre; 8) 5 (Z,E)-9a-deoksy-9a-metylen-15S-hydroksy-20-metyl-prostacyk]a-5-en-13-ynsyre; 9) 5E,13E-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-prostacykla-5,13-diensyre; 10) 5(Z,E)-13E-9a-deoksy-9a,7a-homo-dimetylen-lla,15S-dihydroksy-prostacykla-5,13-diensyre; 11) 5E-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-2 0-etyl-prostacykla-5-ensyre; 12) 5(Z,E)-19Z-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-20-metyl-prostacykla-5,19-dien-13-ynsyre; 13) 5(Z,E)-13E-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyre; 14) 5 (Z,E)-13E-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranor-prostacykla-5,13-diensyre; 15) 5(Z,E)-13E-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-17-cykloheksyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyre; 16) 5(Z,E)-13E-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-17-(2'-tetrahydrofuryl)-18,19,2 0-trinor-prostacykla-5,13-diensyre; 17) 5(Z,E)-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-16S-16-metyl-17-(2<1->furyl)-18,19,20-trinor-prostacykia-5-en-13-ynsyre; 18) 5(Z,E)-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-13-aza-14-okso-prostacykla-5-en-ensyre; 19) 5E-l-nor-2-hydroksymetyl-9a-deoksy-9a-metylen-lla-15S-dihydroksy-20-metyl-prostacykla-5-en -13-ynsyre; 20) 5(Z,E)-9a-deoksy-9a-metylen-lla,15S-dihydroksy-20-metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyre , metylester; 21) 5Z,13E-9a-deoksy-9a-metylen-4S-15S-dihydroksy-17-cykloheksyl-18,19,20-^» -trinor-prostacykla-5-13-diensyre-1,4-lacton; 22) 5Z,13E-9a-deoksy-9a-metylen-4S-15S-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,20-^-tetranor-prostacykla-5,13-diensyre-l,4-lacton; 23) 5Z,13E-9a-deoksy-9a-metylen-15S-hydroksy-15-metyl-prostacykla-5,13-diensyre, metylester.
Sammenligningsforsøk mellom prostacyklin(er) og karboprostacyklin(er).
Prostacyklins iboende ustabilitet er et velkjent fenomen, se f.eks. M.J. Cho og M.A. Allen, Prostaglandins 15, 943 (1978) hvor dette fenomen har klar sammenheng med spesielle enol-eterstrukturer [se spesielt henvisningen, side 951, til hydrolysehastigheten av det angitte eksocykliske 2-metylen-tetrahydrofuran (forbindelse V) i sammenligning med den endocykliske enoleter 2-mety1-4,5-dihydrofuran (forbindelse VI)] og hvor halveringstidene er angitt ved 25°C for PGI2 i et medium med ionestyrke 0,5 M:
Videre er PGI2's halveringstid, pH og temperatur avhengig; se f.eks. M.A. Wynalda et al. J. of Chormatograpy 176, 413
(1979) :
HPLC-måling av PG±2 stabilitet
Lignende data kan utledes for PGI2 fra publikasjonen til
G.T. Hill, J. of Chromatography, 176, 407 (1979) som angir
en ca. 5 0 % overføringsgrad i 6-okso-PGF, etter to dager
-1
for PGI2 (ved pH 10,5) lagret som en 100 ug ml løsning ved 28 C i karbonat-bikarbonatpuffer.
Det er derfor kjent at naturlig prostacyklin, dvs. PGI2,
samt andre prostacykliner med samme enoleterstruktur, er kjemisk uétabile forbindelser, slik at f.eks. naturlig prostacyklin i fri syreform er ekstremt vanskelig å anvende farmasøytisk.
Forskjellige derivater av prostacykliner blir anvendt for farmakologiske formål, men normalt viser disse derivater tydelig ustabilitet i surt medium og må gis ved bruk av basiske puffere. Som det er mulig å utlede fra PGI2~halverings-tiden (pH og temperatur avhengig - se ovenfor nevnte under-søkelser) spesielt på grunn av stabilitetsproblemer ved administrering som infusjon, må prostacyklinderivatene generelt holdes på temperaturer under 20°C.
Generelt må spesielle forholdsregler følges for bruk av prostacyklinløsninger på mennesker. Hvis f.eks. rør med frysetørket PG±2-natriumsalt skal brukes av leger, anbe-
fales de å følge en forskrift av denne type før administrering: "For å<*>bevare sitt biologiske potensial bør prostaglanding-natriumsalt lagres ved eller under 5°C i mørke. For å fremstille en løsning av prostacyklin for infusjon bør prosta-cyklininnholdene i glasset oppløses i glycinpuffer. Dette oppnås best ved å trekke pufferen inn i en sprøyte og over-føre det til glasset som inneholder prostacyklin. Når dette er fullstendig oppløst, overføres løsningen tilbake til.: det opprinnelige glass for puffer og gir en stamløsning som før infusjon bør fortynnes videre med puffer. Når en egnet in-fusjonspumpe ikke er tilgjengelig, kan ytterligere fortynning av stamløsningen (prostacyklin-glycinpuffer) foretas med fysiologisk saltvann forutsatt at pH i den resulterende løsning måles og viser seg å være 10 eller mer. På grunn av prostacyklinets ustabilitet bør løsninger av dette legemiddel bare fremstilles umiddelbart før klinisk bruk og ikke-brukt legemiddel som er igjen fra behandlingen må kastes."
Nødvendigheten av å følge en slik vanskelig og komplisert administreringsforskrift gjør det meget vanskelig og problem-atisk å bruke både prostacyklin og dets natriumsalt for noe terapeutisk formål.
Og på grunn av sin kjemiske ustabilitet er prostacyklin videre uegnet for oral administrering som angitt, f.eks.
av P.G. Adaikan et al i publikasjonen "Platelet and other effeets of carboprostacyclin-a stable prostacyclin analogue" fra Prostaglandins and Medicine, 5_, 307 (1980), hvor det i innledningen står: "Inhibition of platelet aggregation and vasodilation are two well recognized properties of PGI2 which could be developed for therapeutic application. However PGI2 is chemically unstable and does not exhibit the desired degree of selectivity on the target system and is inactive when given by the oral route."
På side 313 i overnevnte publikasjon er det sagt at PGI2 i orale doser opp til 2,5 mg/kg ikke hadde noen effekt på
ex vivo ADP-indusert blodplatesamling i bavianer.
Det må også legges til at samme problemer forbundet med oral administrering av prostacyklin også gjelder dets natriumsalt, hvilket utvilsomt er hydrolysert ved det sure gastriske medium.
Som en videre bekreftelse på den praktiske ubrukbarhet av PG±2 for enhver terapeutisk applikasjon kan også angis Sumimoto's U.K. patent nr. 2.019.847 B hvor det på side 1, linje 15 står: "However, prostaglandin ±2 may not be used as a medicine owing to its instability." Til forskjell fra prostacykliner som en følge av at oksygen-atomet i prostacyklinenes enoletersystem er erstattet med en metylengruppe, er de resulterende forbindelser 6a-karboprostacykliner kjemisk fullstendig stabile
Nyere litteratur [B.R. Whittle et al Prostaglandins JL9, 605
(1980)] gir eksperimentell bevisførsel for den kjemiske stabiliteten til karbacyklin (6a-karba-PGl2) og det angis (se side 618, nederst) at ikke noe tap i biologisk aktivitet kunne påvises i prøver av karbacyklin oppløst i sterilt isotont saltvann (0,9 % v/v; pH 7) lagret i 30 dager ved romtemperatur. På grunn av sin kjemiske stabilitet kan karboprostacyklinene gis enklere enn andre prostacykliner uten at det kreves basiske puffere og kjøling. Karboprostacyklinene kan generelt gis ved normale metoder, såsom ved romtemperatur: både intravenøs og oral vei er egnede admini-streringsmåter fordi karbonprostacykliner bevarer sitt biologiske potensial uendret under administrering takket være sin stabilitet. Mens f.eks. PGI2 i orale doser opp til 2,5 mg/kg ikke hadde noen virkning på ex vivo ADP-indusert blodplateaggregering hos bavianer (som allerede beskrevet ovenfor av P.G. Adaikan et al) ble noe virkning synlig med karboprostacyklin etter 0,25 mg/kg og ble tydelig ved 0,5 mg/kg.
En interessant konklusjon med hensyn til sammenligningen mellom prostacyklin(er) og karboprostacyklin(er) er angitt av P.G. Adaikan i samme ovenfor nevnte publikasjon på side 318-319: "The factors preventing the full realization of the exciting therapeutic potentials of PGI2 are its chemical stability and lack of oral activity and selectivity on the target system.
A number of analogues have been sythesized to overcome these problems. Unlike PGI2, carboprostacyclin is chemically stable and is active in inhibiting ADP-induced platelet aggregation by intravenous and oral routes."
Det er tydelig fra det ovenstående at ulempene med lavere potensial hos visse karboprostacyklinforbindelser i forhold til prostacyklin vesentlig overgås av de mange fordeler karboprostacyklinenes stabilitet gir, fordi sistnevnte forbindelser er egnet for terapeutisk bruk selv ved oral ddministrering til forskjell fra prostacyklin(er). Til slutt må man ta hensyn til at selv om den større stabiliteten til karboprostacyklin( er) i forhold til prostacykliner var lett å forutse (elementære organiske kjemilærebøker gir tilstrekkelig informasjon til å forutse at den eksocykliske dobbeltbinding i karboprostacyklinene er fullstendig stabil overfor spaltning under de eksperimentelle betingelser hvor enol-eterprostacyklinstrukturen spaltes og gir 6-okso-PGF2a~ derivater), kunne man ikke være sikker på om den prostacyklin lignende aktivitet ville opprettholdes etter struktur-forandringen ved at prostacyklinoksygenbroen erstattes med metylengruppen.
Således angir f.eks. K. Shimoji et al [The synthesis of new prostacyclin analogs: Abstract of the Fourth International
Prostaglandin Conference in Washington, D.C. May 27-31, 1979, sidene 106-107] at den kjemiske modifikasjon ved erstatning av enol-eteroksygenatomet i det prostacyklinlignende molekyl på den motsatte side i tetrahydrofuranringen gir en forbindelse med formel
hvilket fører til et lavt potensial hos den modifiserte forbindelse ved inhibering av blodplateaggregering, selv om en enol-eterstruktur analogt med prostacyklinets opprettholdes deri.

Claims (2)

1. Analogifremganqsmåte ved fremstilling av terapeutisk anvendelige 9-deoksy-9A-metylenisostere av PGI^ med formel (I) hvor R er valqt fra gruppen a) en fri eller foresteret karboksylgruppe, b)-C(OR')3 hvor hver R'-qruppe uavhenqiq er C^-Cg-alkyl, c) -CH_-R" hvor R" er hydroksy eller C_-C7alkoksy, D velqes fra gruppen: - CH^-, (trans), -(>C-,)G=0, -O, en av R^ oq R2 oq uavhenqiq, en av R3 oq R^ er hydroqen, C^-Cgalkyl, C^-C-^Qalkenyl, C^-C^Qalkynyl, fenyl oq den andre er hydroqen, hydroksy, C^-Cgalkoksy eller oq R2 oq, uavhenqiq derav, R^ oq R^ tilsammen danner en oksoqruppe, hver av R,, oq Rg enten de er like eller forskjelliqe kan være hydroqen, C^-Cgalkyl eller haloqen, eller en tetrahydropyranyloksyqruppe, Y velqes fra qruppen: (trans), (cis), hvor Z er hydroqen)eller haloqen eller -NH-CO-, X velqes fra qruppen: -(CH„)- hvori er 0 eller 1, (cis), (transf, -0-, , m2, n^ oq n2, enten de er like eller forskjelliqe, kan være 0 eller et heltall mellom 0 oq 12, slik at hver sum m^+m2 oq n^+n2 er mindre eller lik 15, p oq q er uavhenqiq 0 eller et heltall mellom 1 oq 3, slik at summen p+q er et heltall fra 1 til 6, R velqes fra qruppen: a<1>) hydroqen, b') C^-C^alkyl, c') en cykloalifatisk rest med 3-8 karbonatomer, enten usubsti tuert eller substituert med én eller flere C^-Cgalkyl eller Ci -, ~ co, alkoksy, d') en fenylqruppe, enten usubstituert eller substituert med én eller flere av de følgende: halogen, halogen-C^-Cgalkyl, C^-Cgalkyl, C^-Cgalkoksy, e') en furyl-tetrahydrofuryl-eller imidazolylring, enten usubstituert eller substituert med én eller flere C1 ,- Cb ralkylqrupper, samt laktonene avledet fra forbindelsene med formel (I) oq de farmasøytiske eller veterinærmedisinsk fordraqeliqe salter derav, karakterisert ved at man 1) alkylerer en forbindelse (II) hvor p, q, Y, n^, n^, X, R^, Rg oq R^ er som ovenfor anqitt, en av R| oq R^ oq uavhenqiq en av R^ oq R^ er hydroqen, C^-Cgalkyl, C2~C1Qalkenyl, C^-C^Qalkynyl, eller fenyl, oq den andre er hydroqen, hydroksy, C^-Cgalkoksy eller en beskyttelsesqruppe bundet til det bicykliske systemet eller sidekjeden qjennom en eterbindinq, eller R| oq R^ og uavhenqiq Ri oq R^ tilsammen danner en beskyttelsesqruppe for ketonfunksjonen^med en forbindelse med formel (III) hvor D, m1 og m2 er som ovenfor angitt, E er en (C6H5)3P-eller en (Rg0) 2P->(0)-gruppe hvor hver Rg uavhengig kan være C,-C,-alkyl eller fenyl, R<1>" er valgt fra: a") en 1 b karboksylgruppe, fri eller forestret eller i form av et salt, b") -C(OR')3, hvor R' er som ovenfor angitt, c") -CH'2-RIV, hvor RIV er C2-C7acyloksy eller en beskyttelsesgruppe bundet til -CH,,- gjennom en eterbinding, og om ønsket, deretter fjerner enhver tilstedeværende beskyttelsesgruppe, eller
2) alkylerer en forbindelse med formel (IV) hvor R"<1>, m2, m^, p, q, R| og R£ er som ovenfor angitt oq D<1> velqes fra qruppen: a"') -0-, b"<1>) -CH=CH- (cis), c"') -CH=CH- (trans), d"') -C=C-, e"') en ^CH-OCOR<1->qruppe, hvor R<1> er som ovenfor anqitt, f"<1>) -CH2-, eller D', R"<1> oq -(CH_) m2 - danner en -CH-(CH-) -aru<pp>e, hvor m_ er som 2 m_ f i 2 m_ l0 - C=0 ovenfor anqitt, med en forbindelse med formel (V) hvor E, Z, n^, R,., Rg, X, n2 oq R7 er som ovenfor anqitt, hvilket qir en forbindelse med formel (VI) hvor R'", m2, D<1>, rr^, p, q, R|, R2, Z, R5, Rg, X, n2 og R^ er som ovenfor angitt og, om onsket, fjerner beskyttelsesgruppene i en forbindelse med formel (VI) hvilket gir en forbindelse med formel (I), hvor Y er -CH=CZ- (trana) , Z er som ovenfor angitt, og R^ og R^ tilsammen danner en oksogruppe og/eller, om ønsket, nukleofil addisjon til den fri karbonylgruppen på w-kjeden av en forbindelse med formel (VI) eller en med formel (I) hvor Y er -CH=CZ- (trans), Z er som ovenfor anqitt oq R^ oq R^ tilsammen danner en oksoqruppe hvilket etter fjerninq av alle beskyttelsesqrupper qir en forbindelse med formel (I) hvor Y er -CH=CZ- (trans), Z er som ovenfor anqitt, oq en av R^ oq R^ er hydroksy mens den andre er hydroqen, C^-Cgalkyl, C2-C^Qalkenyl, C2-C^Qalkynyl eller fenyl, og, om ønsket fremstilles eterderivåtet fra en forbindelse med formel (I) hvor Y er -CH=CZ (trans), Z er som ovenfor anqitt, en av R^ oq R^ er hydroksy mens den andre er hydroqen, C^-Cg-alkyl, C2-C1Qalkenyl, C2-C^Qalkynyl eller fenyl, oq enhver annen tilstedeværende hydroksylgruppe beskyttes som beskrevet ovenfor, hvilket qir etter fjerninq av alle beskyttelsesqrupper en forbindelse med formel (I) hvor Y er -CH=CZ-(trans), Z er som ovenfor anqitt, oq en av R^ oq R. er C^-Cgalkoksy, mens den andre er hydroqen, C^-Cgalkyl, C2-C1Qalkenyl, C2-C^Qalkynyl eller fenyl oq/eller, om ønsket, kan laktonet eller salter av en forbindelse med formel (I) fremstilles oq/eller, om ønsket, kan en fri forbindelse med formel (I) fremstilles fra tilsvarende salt oq/eller, om ønsket, kan en blandinq av isomere forbindelser med formel (I) adskilles i sine enkelte isomere.
NO790257A 1978-01-26 1979-01-25 Fremgangsmaate ved fremstilling av 9-desoksy-9a-metylen-isotere av pgi2. NO153926C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT7819616A IT7819616A0 (it) 1978-01-26 1978-01-26 9-deossi-9a-metilene-isosteri della pgi 2.
IT3107378A IT1160370B (it) 1978-12-21 1978-12-21 9-deossi-9a-metilene-isosteri della pgi2

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO790257L NO790257L (no) 1979-07-27
NO153926B true NO153926B (no) 1986-03-10
NO153926C NO153926C (no) 1986-06-18

Family

ID=26327236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO790257A NO153926C (no) 1978-01-26 1979-01-25 Fremgangsmaate ved fremstilling av 9-desoksy-9a-metylen-isotere av pgi2.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4307112A (no)
JP (1) JPS54119444A (no)
AT (1) AT374165B (no)
AU (1) AU530571B2 (no)
CA (1) CA1209133A (no)
CH (1) CH647222A5 (no)
DE (1) DE2902442A1 (no)
DK (1) DK35779A (no)
ES (1) ES477172A1 (no)
FI (1) FI72509C (no)
FR (3) FR2422634A1 (no)
GB (3) GB2038333B (no)
GR (1) GR73109B (no)
HK (1) HK18483A (no)
IE (1) IE48311B1 (no)
IL (1) IL56468A (no)
KE (1) KE3262A (no)
MY (1) MY8400104A (no)
NL (1) NL7900369A (no)
NO (1) NO153926C (no)
NZ (1) NZ189461A (no)
PT (1) PT69129A (no)
SE (2) SE453291B (no)
SG (1) SG4083G (no)
SU (1) SU1053745A3 (no)
YU (2) YU15579A (no)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4732914A (en) * 1978-02-13 1988-03-22 The Upjohn Company Prostacyclin analogs
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS55105638A (en) * 1979-02-09 1980-08-13 Sumitomo Chem Co Ltd Aldol derivative and its preparation
US4525586A (en) * 1980-02-28 1985-06-25 The Upjohn Company Composition and process
JPS56145239A (en) * 1980-04-11 1981-11-11 Sumitomo Chem Co Ltd Novel bicyclooctane derivative and its preparation
DE3025325A1 (de) * 1980-07-04 1982-02-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Neue 13-thiaprostaglandin-zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von 13-thiaprostaglandin-derivaten
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3272423D1 (en) * 1981-04-13 1986-09-11 Schering Ag Prostaglandins and prostacyclins, their preparations and pharmaceutical applications
DE3121155A1 (de) * 1981-05-22 1982-12-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IL67332A (en) * 1981-12-01 1985-12-31 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Inter-m-phenylene-prostacyclin analogues,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS58121243A (ja) * 1982-01-12 1983-07-19 Sumitomo Chem Co Ltd 新規ビシクロオクタン誘導体及びその製造法
US4590297A (en) * 1982-02-16 1986-05-20 The Upjohn Company Novel 9-substituted carbacyclin analogs
US4487961A (en) * 1982-02-16 1984-12-11 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
US4533749A (en) * 1982-02-16 1985-08-06 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
US4588823A (en) * 1982-02-16 1986-05-13 The Upjohn Company 9-substituted carbacyclin analogs
DE3306125A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-23 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4486598A (en) * 1982-02-22 1984-12-04 The Upjohn Company Carbacyclin analogs
GR77976B (no) * 1982-03-12 1984-09-25 Schering Ag
US4490555A (en) * 1982-03-19 1984-12-25 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
US4585886A (en) * 1982-03-19 1986-04-29 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
US4487960A (en) * 1982-04-19 1984-12-11 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
NO159722C (no) * 1982-05-06 1989-02-01 Cbd Corp Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cykloalifatiske forbindelser.
US4689349A (en) * 1982-05-06 1987-08-25 Cbd Corporation Anti-tumor halo bicyclo alkanones
US4689345A (en) * 1982-05-06 1987-08-25 Cbd Corporation Oxygenated alkyl substituted bicyclo alkanes
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3226550A1 (de) * 1982-07-13 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4423068A (en) * 1982-07-14 1983-12-27 Syntex (U.S.A.) Inc. (3.2.0) Bicycloheptanone oxime ethers with therapeutic properties
HU191110B (en) * 1982-10-01 1987-01-28 Farmitala Carlo Erba Spa,It Process for the production of the 15-cycloaliphatic derivatives 13,14-didehydro-carbaprostacyclines
EP0108451A3 (en) * 1982-11-05 1985-04-10 The Procter & Gamble Company Novel prostaglandin analogues
GB2135881A (en) * 1983-03-02 1984-09-12 Erba Farmitalia Method and pharmaceutical compositions for inhibiting or reducing gastrointestinal side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs
US4561604A (en) * 1983-07-18 1985-12-31 Shimano Industrial Company Limited Spinning reel
JPS60172941A (ja) * 1984-02-16 1985-09-06 Sankyo Co Ltd カルバサイクリン類
JPS60181041A (ja) * 1984-02-29 1985-09-14 Sankyo Co Ltd カルバサイクリン誘導体
JPS6092255A (ja) * 1983-10-26 1985-05-23 Sumitomo Chem Co Ltd 新規ビシクロオクタン誘導体及び製造法
DE3405181A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-22 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4668814A (en) * 1984-03-08 1987-05-26 The Upjohn Company Interphenylene carbacyclin derivatives
US4683330A (en) * 1984-03-08 1987-07-28 The Upjohn Company Interphenylene carbacyclin derivatives
GB2156340A (en) * 1984-03-26 1985-10-09 Erba Farmitalia 1-Nor-2-hydroxymethyl-derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation
GB2156342B (en) * 1984-03-26 1987-12-23 Erba Farmitalia 13,14,19,20-tetradehydro derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation
DE3428266A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4757087A (en) * 1985-03-19 1988-07-12 Sankyo Company Limited Carbacyclin derivatives
JPS61280294A (ja) * 1985-06-04 1986-12-10 Nisshin Flour Milling Co Ltd 光学活性カルバサイクリン中間体の製造方法
JPS62153259A (ja) * 1985-12-26 1987-07-08 Sagami Chem Res Center （２−クロロ−３−オキソ−１−アルケニル）−ビシクロ〔３．３．０〕オクテン誘導体及びその製法
GB2225573A (en) * 1988-09-16 1990-06-06 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk 13,14-dihydro-15-keto-PGFs
JP3250936B2 (ja) * 1995-03-10 2002-01-28 科学技術振興事業団 イソカルバサイクリン誘導体
JP6207065B2 (ja) * 2012-10-01 2017-10-04 住友化学株式会社 塩、レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
CN111689994B (zh) * 2020-06-05 2023-06-13 安徽师范大学 以联芴Aza-BODIPY为基本骨架的有机共轭分子材料及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5495552A (en) * 1978-01-06 1979-07-28 Sankyo Co Ltd Prostacyline derivative and its preparation
US4705806A (en) * 1978-02-13 1987-11-10 Morton Jr Douglas R Prostacyclin analogs
JPS54119441A (en) * 1978-03-09 1979-09-17 Sumitomo Chem Co Ltd Novel bicyclooctane derivative
DE2912409A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Ono Pharmaceutical Co 6,9-methano-pgi tief 2 -analoge
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS55105638A (en) * 1979-02-09 1980-08-13 Sumitomo Chem Co Ltd Aldol derivative and its preparation
US4225507A (en) * 1979-07-05 1980-09-30 The Upjohn Company 19-Hydroxy-19-methyl-PGI2 compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NL7900369A (nl) 1979-07-30
SE8303479D0 (sv) 1983-06-17
NO153926C (no) 1986-06-18
IL56468A0 (en) 1979-03-12
YU42835B (en) 1988-12-31
GB2040928B (en) 1982-12-08
AT374165B (de) 1984-03-26
NO790257L (no) 1979-07-27
GB2040928A (en) 1980-09-03
FR2422634B1 (no) 1982-08-20
SE453289B (sv) 1988-01-25
AU530571B2 (en) 1983-07-21
FI790178A (fi) 1979-07-27
GB2038333B (en) 1982-10-06
CA1209133A (en) 1986-08-05
FR2466446B1 (no) 1983-02-11
DE2902442A1 (de) 1979-08-30
FR2466446A1 (fr) 1981-04-10
GB2013661B (en) 1982-11-10
SE8303479L (sv) 1983-06-17
US4307112A (en) 1981-12-22
FI72509B (fi) 1987-02-27
YU21783A (en) 1983-09-30
GR73109B (no) 1984-02-02
FR2422634A1 (fr) 1979-11-09
MY8400104A (en) 1984-12-31
ES477172A1 (es) 1980-03-01
JPS54119444A (en) 1979-09-17
SG4083G (en) 1984-07-20
SU1053745A3 (ru) 1983-11-07
NZ189461A (en) 1982-03-23
FR2466445A1 (fr) 1981-04-10
IL56468A (en) 1986-08-31
YU15579A (en) 1983-09-30
GB2038333A (en) 1980-07-23
IE48311B1 (en) 1984-12-12
SE7900685L (sv) 1979-07-27
CH647222A5 (de) 1985-01-15
ATA45279A (de) 1983-08-15
FR2466445B1 (no) 1983-04-22
GB2013661A (en) 1979-08-15
PT69129A (en) 1979-02-01
AU4343879A (en) 1979-08-02
HK18483A (en) 1983-06-10
DK35779A (da) 1979-09-06
IE790145L (en) 1979-07-26
KE3262A (en) 1983-03-25
SE453291B (sv) 1988-01-25
FI72509C (fi) 1987-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO153926B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 9-desoksy-9a-metylenisostere av pgi2.
Bernady et al. Prostaglandins and congeners. 20. Synthesis of prostaglandins via conjugate addition of lithium trans-1-alkenyltrialkylalanate reagents. A novel reagent for conjugate 1, 4-additions
US4230721A (en) Bicyclic prostaglandins
Schneider et al. Isolation and chemical conversions of prostaglandins from Plexaura homomalla: preparation of prostaglandin E2, prostaglandin F2. alpha., and their 5, 6-trans isomers
CA1079725A (en) Prostaglandin-acetylene analogues and process for their manufacture
US3835179A (en) Novel 15-substituted prostanoic acids and esters
US4035415A (en) Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins
CS226448B2 (en) Method of preparing 3-oxa-6a-carbaprostaglandine 12
SU1360582A3 (ru) Способ получени 9-деокси-9а-метилен-изостеров ПГJ @ или их лактонов
US4089896A (en) 8,12-Diisoprostanoic acid derivatives
US3873598A (en) 4,5,10,13 prostatetraenoic acid derivatives
CA1209134A (en) 9-deoxy-9a-methylene isosteres of pgi.sub.2 and process for their preparation
US4242508A (en) Certain thiacyclic PGI compounds
CA1183839A (en) Bicyclic prostaglandins and process for their preparation
IE45549B1 (en) Cyanoprostaglandins
US3839430A (en) 10 halo-e prostaglandins
US3907998A (en) Methods for relieving bronchial spasm with 9,15-dioxygenated prostanoic and prost-13-enoic acids and the like
US4046787A (en) Novel 15-substituted prostanoic acids and esters
CA1183841A (en) Bicyclic prostaglandins and process for their preparation
Gandolfi et al. Certain 13, 14-didehydro-PGI 1 compounds
NO752623L (no)