SE453291B - 9-deoxi-9a-metylenisosterer av pgi?712, forfarande for framstellning av dem och en farmaceutisk eller veterinermedicinsk komposition - Google Patents

9-deoxi-9a-metylenisosterer av pgi?712, forfarande for framstellning av dem och en farmaceutisk eller veterinermedicinsk komposition

Info

Publication number
SE453291B
SE453291B SE7900685A SE7900685A SE453291B SE 453291 B SE453291 B SE 453291B SE 7900685 A SE7900685 A SE 7900685A SE 7900685 A SE7900685 A SE 7900685A SE 453291 B SE453291 B SE 453291B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
deoxy
dihydroxy
prostacycla
methylene
acid
Prior art date
Application number
SE7900685A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7900685L (sv
Inventor
C Gandolfi
C Passarotti
W Fava
A Fumagalli
F Faustini
R Ceserani
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT7819616A external-priority patent/IT7819616A0/it
Priority claimed from IT3107378A external-priority patent/IT1160370B/it
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of SE7900685L publication Critical patent/SE7900685L/sv
Publication of SE453291B publication Critical patent/SE453291B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Description

453 291 10 15 20 25 30 35 C=C (trans), -c_=_c-, )c=o och -o-, den ena av Rl och R2 och, oberoende, den ena av R3 och R4 är väte, Cl-C6-alkyl, C2-C10-alkenyl, C2-Cl0- -alkynyl, fenyl och den andra är väte, hydroxi, C1-C6- -alkoxi, eller bildar Rl och R2 och, oberoende, R3 och R4 tillsammans en oxogrupp, vardera av RS och R6, antingen de är lika eller olika, kan vara väte, Cl-C6-alkyl eller halogen, xc/ Y väljs bland -CH2-CH2-, -CfC-v (trans), H/ \\ H Z \\ïC=C'// (cis) där Z är väte eller halogen eller / \ -NH-CO-I X väljs bland -(CH2)m -, i vilken m3 är noll eller l, 3 H H H *s *\\ C=C // (cis), C=C'// (trans), -O-, / \ / \H ml, m2, nl och n2 kan, antingen de är lika eller olika, vara noll eller ett heltal inom området 0-12, så att varje summa m1+m2 och nl+n2 är mindre än eller lika med 15, p och q är oberoende av varandra noll eller ett heltal inom området l-3, så att summan p+q är ett heltal inom området l-6, 10 15 20 25 30 35 453 291 R7 väljs bland a') väte, b') Cl-C4-alkyl, c') en C3-C9-monocykloalkylgrupp, antingen osubstitue- rad eller substituerad med en grupp Cl-C6-alkyl eller Cl-C6-alkoxi, d') en fenylgrupp, antingen osubstituerad eller substi- tuerad med en av följande: halogen, halogen-C1-C6- -alkyl, Cl-C6-alkyl, Cl-C6-alkoxi, e') en fenyl-, tetrahydrofuryl- eller imidazolylring, antingen osubstituerad eller substituerad med en Cl-C6-alkylgrupp.
Föreliggande uppfinning omfattar även laktoner härledda från föreningar med formeln (I), där R är en fri karboxylgrupp och D är en grupp CH-OH, såväl som farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt acceptabla salter, optiska antipoder och geometriska isomerer och diastereoisomerer av föreningar med formeln (I) samt blandningar därav.
I denna diskussion hänför sig en streckad linje (lll) till substituenter pà en ring i a-konfiguration, dvs under ringens plan, till substituenter på ett bi- cyklo[(p+q+l).3.0]-alkansystem (sammansatt av konden- serade ringar A och B) i endo-konfiguration och till substituenter på en kedja i S-konfiguration. En kil- formad linje (<1), hänför sig å andra sidan till en ringsubstituent i B-konfiguration, dvs ovanför ringplanet, till en bicyklol(p+q+l).3.0]-alkansubsti- tuent i exo-konfiguration och till en sidokedjesubsti- tuent i R-konfiguration. En våglinje ( z) visar en substituent med odefinierad stereokemi: ringsubsti- tuenterna kan vara a eller B, bicykloalkan-substi- tuenterna kan vara endo eller exo och sidokedjesubsti- tuenterna kan vara R eller S. 453 291 10 20 25 30 35 4 Föreningarna med formel (I) och derivaten därav som beskrivs här har en cis-förbindelse nellan de kon- denserade ringarna A och B. Väteatomerna som är bundna till det bicykliska systemet vid förbindelsen är båda belägna utanför den v-formiga vinkel som bildas av ringarna i den naturliga konfigurationen.
Sidokedjan på cyklopentanringen A (Q)-kedjan) är trans med avseende på ring B och exo med avseende på det bicykliska systemet.
Vid de föreningar som omfattas av föreliggande uppfinning finns dettvå möjliga geometriska isomerer, som uppstår genom konfigurationen av den dubbelbind- nkg somär exocyklisk till ringen B, beroende på om den kedja som är bunden till denna dubbelbindning (kedjan a) är på samma sida som eller motsatta sidan i förhållande till kedjan på cyklopentanringen A (kedjan w). I det första fallet definieras den exo- cykliska dubbelbindningen som cis. I det andra fallet är den trans. I både formeln (I) och de formler som följer betecknar symbolen r\/ att båda geometriska isomererna täcks av föreliggande uppfinning, både separat och i blandningar.
Ovanstående anmärkning hänför sig till naturliga föreningar. Emellertid visar de enantiomerer som om- fattas av föreliggande upprinning stereokemi vid alla asymmetriska lägen, som är motsatsen till vad man fin- ner hos de naturliga föreningarna. De är sålunda spegelbilder av de senare och deras namn inbegriper prefixet "ent" för att indikera just detta. d,l-b1and- ningar innehåller ekvímolära mängder av de naturliga föreningarna och de motsvarande enantiomererna.
Alkyl-, alkenyl~, alkynyl-, alkoxi- och alkanoyl- oxigrupperna kan vara raka eller grenade.
R är företrädesvis en fri eller förestrad karboxyl- grupp eller dess derivatsalt. 10 15 20 25 30 35 453 291 5 En Cl-C6-alkylgrupp är företrädesvis metyl, etyl eller propyl.
En C2-C7-acyloxigrupp är företrädesvis C2-C6-alka- noyloxi, t ex acetoxi, propionyloxi eller bensoyloxi.
En C2-C6-alkanoylgrupp är företrädesvis acetyl eller propionyl.
En Cl-C6-alkoxigrupp är företrädesvis metoxi, etoxi eller propoxi.
En C2-C10-alkenylgrupp är företrädesvis -CH=CH-Rs, där R8 är väte eller en rak eller grenad Cl-C8-alkyl, men företrädesvis en vinylgrupp.
En C2-C10-alkynylgrupp är företrädesvis -CíC-R8, där R8 har samma betydelse som ovan, men är företrädes- vis en etynylgrupp.
En halogen-Cl-C6-alkylgrupp är företrädesvis trihalogen-Cl-C6-alkyl, särskilt trifluormetyl.
När Z är halogen, föredrages klor eller brom.
Företrädesvis väljs R5 och R6 oberoende av varandra bland väte, Cl-C6-alkyl och fluor.
När R7 är Cl-C4-alkyl, föredrages metyl.
När R är en förestrad karboxigrupp föredrages -COOR9, metyl, etyl, propyl, heptyl eller C2-C12-alkenyl, där R9 är en Cl-C12-alkylradikal, särskilt isynnerhet allyl.
Företrädesvis är ml, m2, nl och n2 oberoende av varandra noll, l, 2 eller 3.
Farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt accep- tabla salter av föreningar med formel (I) kan bildas både av oorganiska och organiska syror och baser.
Farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt acceptabla oorganiska syror inbegriper klorvätesyra, bromvätesyra och svavelsyra, medan organiska syror inbegriper citron- syra, fumarsyra, vinsyra, äpplesyra, maleinsyra, metansulfonsyra och etansulfonsyra. Acceptabla oorga- niska baser kan vara hydroxiderna av alkalimetaller eller jordalkalimetaller, zink och aluminium. Accep- tabla organiska baser kan vara aminer, såsom metylamin, 453 291 10 15 20 25 30 6 dietylamin, trimetylamin, etylamin, dibutylamin, tri- isopropylamin, N-metylhexylamin, dekylamin, dodekyl- amin, allylamin, krotylamin, cyklopentylamin, di- cyklohexylamin, bensylamin, dibensylamin, a-fenyletyl- amin, B-fenyletylamin, etylendiamin, dietylentriamin och andra liknande alifatiska, aromatiska och hetero- cykliska aminer, såsom piperidin, morfolin, pyrrolidin, piperazin, såväl som substituerade derivat, såsom l-metylpiperidin, 4-etylmorfolin, l-isopropylpyrro- lidin, 2-metylpyrrolidin, 1,4-dimetylpiperazin, 2-metylpiperidin, hydrofila derivat, såsom mono-, di- och trietanolamin, 2-amino-2-butanol, 2-amino-l-buta- nol, 2-amino-2-etyl-l,3-propandiol, 2-amino-2-metyl- -l-propanol, tris-(hydroximetyl)aminometan, N-fenyl- etanolamin, N-(p-tert-amylfenyl)dietanolamin, efedrin, prokain och a- och B-aminosyror, såsom lysin och arginin.
Vid föreliggande uppfinning är de föredragna salterna föreningar med formel (I), i vilken R är -COORd, där Rd är en farmaceutiskt eller veterinär- nedicinskt acceptabel katjon, härledd från en av de ovan uppräknade baserna.
I föreliggande beskrivning anges de föreningar som omfattas av föreliggande uppfinning som bicykla- [(p+q+l).3.0]alkanderivat eller företrädesvis som derivat av en förening med 20 kolatomer, prostacyklan- syra, med följande formel: 10 15 20 25 30 35 453 291 1 ¿ 13 15 17 19 20 14 16 18 i vilken syreatomens ställning kallas 9a-ställning.
Därför är en förening med formel (I), i vilken p=q=l ett bicyklo[3.3.0]oktylderivat, eller företrädes- vis ett derivat av en 9a-deoxi-9a-metylen-prostacyk- lansyra, eftersom en metylengrupp har ersatt heteroato- men i ställningen 9a i prostacyklansyran.
En förening med formel I, i vilken p=2 och q=l är ett bicyklo[4.3.0]nonylderivat, eller företrädesvis ett derivat av 9a-deoxi-9a,9b-dimetylenprostacyklansyra, eftersom två metylengrupper har ersatt heteroatomen i På analogt sätt är ett ställningen 9a i prostacyklansyran. en förening med formel (I), i vilken p=3 och q=l, bicyklo[5.3.0]dodekylderivat eller företrädesvis ett derivat av 9a-deoxi-9a,9b,9c-trimetylenprostacyklansyra.
Analoga prostacyklansyraderivat, i vilka q=2 eller q=3, kallas "7a-homo" respektive "7a,7b-dihomo", medan föreningar med formel (I)<är p eller q är lika med noll kallas "9a-nor-metylen" respektive “7-nor-metylen".
Samma anmärkning (homo, dihomo, nor, dinor, etc) används för att beteckna förlängning (det förra) eller avkortning (det senare) av Q- och qrkedjorna med en eller tvâ eller flera kolatomer, i relation till antalet kolatomer i prostacyklansyra. 453 291 10 15 20 25 30 35 8 Som exempel på denna nomenklatur visas följande båda föreningar (Ia) och (Ib) i sin helhet: Hooc c 1 “I (Ia) 9,/ g\_7 g: 8 :I H 9 *än 1o l 14 16 18 2o å' 12 / 15 on 13 17 19 (Ia): 7~endo-hydroxi-6-exo-(3“S-hydroxi-okt-1'-trans- -l'-enyl)-bicyklo[3.3.0]oktyl-3(5')-pent-5'-trans- ensyra eller St,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a- -netylen-prostacyklan-5,l3-diensyra; (Ib): 8-endo-hydroxi-7-exo-(3“R-hydroxí-4'S-metyl- -ncn-l'-yl)-bicyklo[4.3.0]nonyl-3(6')-hex-6'-cis-en- 10 15 20 25 30 35 455 291 9 syra eller Sc-lla,1SR-dihydroxi-168,20-dimetyl-9a-deoxi- -9a-metylen-7a,2a-dihomo-prostacyk1-S-ensyra.
Vid föreliggande uppfinning är de föredragna föreningarna med formel (I) de föreningar, i vilka R är en fri eller saltbunden karboxigrupp, R7 är rak eller grenad Cl-C4-alkyl, fenyl eventuellt substi- tuerad enligt ovan, en mättad monoheterocyklisk (före- trädesvis tetrahydrofuryl eller tetrahydrotienyl) eller en C5-C7-monocykloalkylradikal och de andra substi- tuenterna har de ovan angivna betydelserna.
Följande föreningar föredrages särskilt vid föreliggande uppfinning: 5c,l3t-llu,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prosta- cykla-5,13-diensyra; 5c,l3t-lla,l5R-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prosta- cykla-5,13-diensyra; Sc-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prostacykl- -5-ensyra och dess l5R-epimer; 5c-llu,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prosta- cykl-5-en-13-ynsyra och dess l5R-epimer; ett l6S-metylderivat av ovanstående syror; ett 20-metylderivat av ovanstående syror; 5c,13t-4-oxo-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen- -prostacykla-5,l3-diensyra; ' 5c,l3t-4S,llQ,l5S-trihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prosta- cykla-5,13-diensyra-1,4-Y-lakton och dess 4R-epimer; ß natriumsaltet av 5c,l3t-48,lla-l5S~trihydroxi-9a-deoxi- -9a-metylen-prostacykla-5,13-diensyra och dess 4R-epimer; 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-l7-cyklo- hexyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyra; Sc,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-l7-fenyl- -18,19,20-trinor-prostacykla-5,l3-diensyra; 5c,l3t-llu,158-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-17(2')- -tetrahydrofuryl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,l3-dien- syra; 10 15 20 25 30 35 453 291 10 Sc,l3t-lla,158-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-l6-m-tri- fluor-metylfenoxi-17,18,19,20-tetranor-prostacykla- -5,13-diensyra; 5c,13t-llu,l5(S)-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-l6- ' -mtyl-ls-bucoxi-ls, 19,zo-trinør-prostacykla-sJa-dien- syra; 5c-lla,l5S-dihydroxi-9a-deöït-9a-metylen-16R-fluor- -prostacykl-5-en-13-ynsyra; 5t,13t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prosta- cykla-5,13-díensyra; ' 5t,l3t-lla,15R-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prosta- cykla-5,13-diensyra; St-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prostacykl-5- -ensyra och dess l5R-epimer; _ St-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prostacykl-5- en-13-ynsyra och dess l5R-epimer; ett l6S-metylderivat av ovanstående syror; ett 20-metylderivat av ovanstående syror; St,l3t-4-oxo-lla,158-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen- -prostacykla-5,13-diensyra; 5t,l3t-4S,lla,155-trihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prosta- cykla-5,13-diensyra-1,4-Y-lakton och dess 4R-epimer; natriumsaltet av 5t,l3t-48,lla,l5S-trihydroxi-9a-deoxi- -9a-metylen-prostacykla-5,13-diensyra och dess 4R-epi- mer; St,l3t-llu,155-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-l7- -cyklohexyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,l3-dien- syra; St,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-decxi-9a-metylen-l7-fenyl- -18,19,20-trinor-prostacykla-5,l3-diensyra; 5t,l3t-lla,15S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-17(2')- -tetrahydrofuryl-18,19,20-trinor-prostacykla-S,13- -diensyra; St,l3t-llu,158-dihydroxi-9a-deoxir9a-metylen-l6-m- -trifluormetylfenoxi-17,18,19,20-tetranor-prostacykla- . 15 m zó I ß I w ß 453 291 11 -5,13-diensyra; 5t,l3t-lla,155-dihydróxi-9a-deoxi-9a-metylen-16-mety1- -16-butoxi-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien- syra; ' St-lla,158-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-l6R-fluor- -prostacykl-5-en-13-ynsyra; 5c,l3t-lla,158-dihydroxi-9a-deoxi-9a-nor-metylen- -prostacykla-5,13-diensyra; 5c-lla,l5S-dihydroxi-9a-decxi-9a-nor-metylen-20-metyl- -13,14-didehydro-prøstacykla-5-en-13-ynsyra; 5c,l3t-lla,155-dihydroxi-9a-deoxi-7-nor-mety1en- -prostacykla-5,l3-diensyra; 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-7-nor-metylen-l7- -fenyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dínegyra; 5c-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-7-nor-metylen-l6S- -fluor-13,14-didehydro-prostacykla-5-en-13-ynsyra och l6R-fluorisomeren därav; 5c,l3t-lla,158-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9b-dimetylen- -prostacykla-5,13-diensyra; 5c-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9b-dimetylen-prosta- '-cykla-5-en-13-ynsyra; 5c,l3t-lla,l5S-diIqdroxi-9a-deoxi-9a,9b-dimetylen-l7- -cyklohexyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,l3-dien- syra; 5c,l3t-lla,155-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen- -prostacykla-5,l3-diensyra; 5c,l3t-lla,15S-dihyhxndr9a-deoxi-9a,7a-homo-dimety1en- -15-metyl~prostacykla-5,13-diensyra; 5c,l3t-lla,158-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen- -168-metyl-prostacykla-5,13-diensyra och l6R-metyl- isomeren därav; 5c,l3t-lla,158-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen- -16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-prostacykla-S,13-dien- syra; _ 5c-lla,1SS-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen- 15 20 I 25 I 30 35 ffIÜIIIIiiiiIIiilIIIlIllfiIiiiI-unna---I 455 291 - 12 -prostacykla-5-en-13-ynsyra; 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9b,7a~homo-tri- metylen-2-nor-prostacykla-5,13-diensyra; 5tyl3t-llu,l5S-dihydroxí-9a-deoxi-9a-nor-metylen- -prostacykla-5,13-dienäyra; St-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-nor-metylen-20-metyl- -13,14-didehydro-prostacykla-5-en-13-ynsyra; 5t,l3t-llu,l5S-dihydroxí-9a-deoxí-7-nor-metylen- -prostacykla-5,13-diensyra; St,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-7-nor-metylen-17- -fenyl-18,19,20-trinor-prostacykla-S,13-diensyra; 5t-lla,158-dihydroxi-9a-deoxi-7-nor-mety1en-l6S-flucr- -13,14-didehydro-prostacykla-5-en-13-ynsyra och 16R- -fluorisomeren därav; St,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9b-dimetylen- -prostacykla-5,13-diensyra; St-lla,15S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9b-dimety1en- -prostacykla-5-en-13-ynsyra; \ St,13t-lla,155-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9b-dimetylen-l7- -cyklohexyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,l3-dien- syra; ' 5t,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimety- len-prostacykla-5,13-diensyra; St,l3t-lla,l5š-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen- -15-metyl-prostacykla-5,13-dinesyra; 5t,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen- -165-metyl-prostacykla-5,13-diensyra och l6R-metyl- isomeren därav; 5t,13t-llu,l5S-dihydroxi-9a4deoxi-9a,7a-homo-dimety- len-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-prostacykla-S,13- -diensyra; ' st-na, lss-aihyaroxi-sa-aeoxi-sa, 'la-homo-aimetylen- -prostacyk1a-5-en-13-ynsyra; St,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9b,7a-homo-tri- nætylen-2-nor-prostacykla-5,l3-diensyra; -_-..._-._ ___...v.fl .__ ._ 453 291 13 såväl som ll-deoxiderivaten, ll-epimererna, l5R-hydroxi- isomererna och alla enantiomererna av de ovan angivna föreningarna, såväl som deras farmaceutiska eller veterinärmedicinskt acceptabla salter. f 1o /C\ 5 _ Föreningarna enligt föreliggande uppfinning fram- ställs genom följande förfarande: alkylering av en förening (II) ' n i än (II) A R 15 RIQNIA k šß :SX CH -R 1 R' Yß-c-(cr12)nl-C~ -( 2)n2 7 2 A I R' R .b- O\ 20 vari p, q, Y, nl, nz, X, Rs, R6 och R7 har samma definition som ovan, den ena av R'l och R'2 och, oberoen- de därav, den ena av R'3 och R'4 är väte, Cl-C6-alkyl, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkynyl eller fenyl och den F andra är väte, hydroxi, Cl-C6-alkoxi, eller en skyddande 25 grupp bunden till det bicykliska systemet eller si- dokedjan genom en eterbindning, eller bildar R'1 och D R'2 och, oberoende därav, R'3 och R'4 tillsammans en skyddande grupp för ketonfunktionen, med en förening med formeln (III) 30 E-cH-(CH) -D-(CH) -R"' (III) (_) 2 ml 2 m2 V i vilken 35 D, ml och m2 har samma betydelser som definierats ovan, 453 291 10 15 20 25 30 35 14 E är en grupp (C6H5)3P- eller en grupp (ReO)2P->(O)-, där varje Re oberoende av varandra kan vara C1-C6-al- kyl eller fenyl; R"' väljs bland a") en karboxylgrupp, fri eller som ett salt eller en Cl-C6-alkoxikarbonylgrupp, b") -C(0R')3, där R' har den ovan angivna betydel- sen, c") -CH2-RIV, där R dande grupp bunden till -CH2- via en eterbindning, följt av eventuellt avlägsnande av en eventuellt IV är C2-C7-acyloxi eller en skyd- närvarande skyddande grupp, och/eller om så önskas kan en förening med formel (I), i vilken Y är -CH=CZ- (trans), Z är väte, och R3 och R4 tillsammans bildar en oxogrupp, reduceras för att efter det att de skyddande grupperna har av- lägsnats ge en förening med formel I, i vilken Y är -CH2-CH2- och R3 och R4 tillsammans bildar en oxogrupp, och/eller om så önskas ger nukleofil addition till den fria karbonylen på akkedjan i en förening med formeln (I), i vilken Y är -CH2CH2- eller -CH=CZ- (trans), Z har samma betydelse som ovan och R3 och R4 tillsammans bildar en oxogrupp, efter avlägsnande av eventuella skyddande grupper, en förening med formeln (I), i vilken Y är -CH2-CH2- eller -CH=CZ- (trans), Z har samma betydelse som ovan och den ena av R3 och R4 är hydroxi, medan den andra är väte, Cl-C6-alkyl, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkynyl eller fenyl, och om så önskas kan eterderivatet framställas från en förening med formeln (I), i vilken Y är -CH2-CH2- eller -CH=CZ- (trans), Z har samma betydelse som ovan, den ena av R och R 3 4 är hydroxi medan den andra är väte, C -C6-alkyl, C 1 2-C10-alkenyl, C2-C10-alkynyl eller fenyl, och eventuellt andra närvarande hydroxylgrup- per skyddas såsom beskrivs ovan, för att efter det att eventuella skyddande grupper har avlägsnats ge en förening med formeln (I), i vilken Y är -CH2-CH2- 10 15 20 25 30 35 453 291 15 eller -CH=CZ- (trans), Z har samma betydelse som ovan och den ena av R3 och R4 är Cl-C6-alkoxi medan den andra är väte, Cl-C6-alkyl, C2-C10-alkenyl, C2-Cl0- -alkynyl eller fenyl, och/eller om så önskas kan en förening med formeln (I), i vilken Y är -CH=CZ- (trans), Z är halogen, den ena av R3 och R4 är väte, Cl-C6-alkyl, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkynyl eller fenyl medan den andra är hydroxi eller Cl-C6-alkoxi, eller R3 och R4 tillsammans bildar en oxogrupp, och eventuella närvarande hydroxi-, oxo- eller karboxi- grupper är fria eller skyddade såsom definierats ovan, dehydrohalogeneras för att efter det att eventuella skyddande grupper har avlägsnats ge en förening med formeln (I), i vilken Y är -C§C- och den ena av R3 och R4 är väte, Cl-C6-alkyl, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkynyl eller fenyl medan den andra är hydroxi eller Cl-C6-alkoxi. eller R3 och R4 tillsammans bildar en oxogrupp, och/eller om så önskas kan lakton- eller saltderivaten av en förening med formeln (I) framstäl- las och/eller om så önskas kan en fri förening med formeln (I) framställas från dess salt och/eller om så önskas kan en blandning av isomera föreningar med formeln (I) separeras i sina individuella isomerer. Om en eller flera substituenter specificeras för en förening i de ovan beskrivna förfarandena har samtliga de andra samma definition som för formeln (I).
Skyddande grupper för hydroxylfunktionerna är eter- eller esterrester som lätt kan omvandlas till hydroxyl- grupper under milda betingelser, t ex syrahydrolys.
Föredragna grupper inbegriper silyletrar, t ex trialkyl- silyletrar, såsom trimetyl-, dimetyl-tert-butyl-, di- metyl-isopropyl- eller dimetyletylsilyleter, och även acetal- eller enoleterrester, t ex tetrahydropyranyleter, tetrahydrofuranyleter, dioxanyleter, oxatianyleter, 453 291 10 15 20 30 35 16 D<°" G0 I ' o-A n; där Alk är Cl-C6-alkyl.
Ketonskyddande grupper är företrädesvis ketal och XIRI e \\\C,// a grupp r \x'n'b har samma betydelse som definierats ovan.
C><°" ' o-Alk tioketalrester: , i vilka X', R'a och R'b Alkyleringar av en förening (II) med en förening (III) genomföres genom användning av minst ett l,l molekvivalent överskott av (III) per mol (II). Reak- tionen kan genmföras i vilket inert lösningsmedel som helst, t ex i en lineär eller cyklisk eter, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan eller dimetoxietan, i ett alifatiskt eller aromatiskt kolväte, såsom n-hexan, n-heptan, bensen eller toluen, ett halogenerat kol- väte, såsom diklormetan eller koltetraklorid, såväl som i blandningar av dessa lösningsmedel.
Särskilt när E i föreningen (III) är (C6H5)3P- är dimetylsulfoxid, hexametylfosforamid och andra aprotiska lösningsmedel särskilt användbara. Dime- tylsulfoxid ger dimetylsulfinylkarbanjonen efter reak- tion med en alkalihydrid, vilken i sin tur kan alstra en karbanjon med formeln (IIL) från motsvarande fos- foraner och fosfonat. Detta lösningsmedel föredrages sålunda särskilt, eftersom karbanjonen (III) kan bildas in situ.
För den ovan beskrivna alkyleringen kan reaktions- temperaturen ligga inom området från fryspunkten till kokpunkten för vatten, även om rumstemperatur är sär- skilt föredragen.
Omsättning av en förening (II) med en förening (III) ger en blandning av geometriska isomerer, i det att den nya vid reaktionen bildade exocykliska dubbelbind- \ 10 15 20 25 30 35 453 291 17 ningen kan vara cis eller trans. Om så önskas kan de individuella geometriska isomererna separeras genom fraktionell kristallisation ur ett lämpligt lösnings- medel eller genom kromatografi, antingen tunnskikts-, kolonn- eller vätske-vätske vid lågt, medelhögt eller högt tryck. Kiseldioxid eller magnesiumsilikat kan användas som bärare med ett lösningsmedel, såsom cyk- lohexan, n-hexan, bensen, metylenklorid, etyleter, isopropyleter, etylacetat eller metylacetat, som den rörliga fasen.
Om det är nödvändigt kan de eterskyddande grupperna avlägsnas från hydroxylfunktionerna genom mild syra- hydrolys, t ex med mono- eller polykarboxylsyror, såsom ättiksyra; myrsyra, citronsyra, oxalsyra eller vinsyra i ett lösningsmedel, såsom vatten, aceton, tetrahydro- furan, dimetoxietan eller en lâgmolekylär alkohol, eller med en sulfonsyra, såsom p-toluensulfonsyra, i en låg- molekylär alkohol, såsom vattenfri etanol eller metanol, eller med ett polystyren-sulfonsyraharts. Till exempel används en O,l-O,25N polykarboqüsyra (Såsom oxalsyra eller citronsyra) med ett lämpligt lågkokande lösnings- medel, som är blandbart med vatten och lätt kan avlägs- nas under vakuum vid reaktionens slut.
Silyleterrester kan selektivt avlägsnas i närvaro av andra skyddande grupper med F- joner i sådana lös- ningsmedel som tetrahydrofuran och dimetylformamid.
Esterskyddande grupper kan avlägsnas genom att följa vanliga förtvâlningsförfaranden.
Ketal- och tioketalskyddande grupper för ketoner liksom acetal- eller tioacetalgrup- såsom beskrivits ovan. s selektivt avlägsnas vanligen, per, genom mild syrahydrolys, Tioketaler och tioacetaler kan avlägsna i närvaro av andra skyddande grupper med t ex kvick- silverklorid i vattenhaltig aceton eller acetonitril eller en blandning därav i närvaro av ett jordalkali- karbonat, såsom av kalcium eller magnesium. 10 15 20 25 30 35 453 291 18 Den eventuella reduktionen av en förening (I), i vil- ken Y är -CH=CZ- (trans), vari Z är väte, och R3 och R4 tillsammans bildar en oxogrupp för att,efter det att even- tuella skyddande grupper har avlägsnats, ge en förening (I), i vilken Y är -CH2-CH2- och R4 tillsammans bildar en oxogrupp, genomföres företrädesvis i flytande ammoniak, med eller utan ett samlösningsmedel (t ex en alifatisk alkohol, såsom tert-butanol eller en 2-Cl-C4-alkylpropan-2-ol, eller en cyklisk eter, såsom tetrahydrofuran eller dioxan) med ett överskott av en alkalimetall eller alkalisk jordartsmetall, såsom Vid slutet av och R3 litium, natrium, kalium eller kalcium. reaktionen används en svag syra, såsom ammoniumklorid eller sulfat, eller en alifatisk alkohol, eller propanol, som protonkälla. Reaktionstemperaturen kan ligga inom området från -70°C till lösningsmedlets såsom etanol återflödestemperatur.
Nukleofil addition till den fria karbonylgruppen på Qkkedjan i en förening (I), i vilken Y är -CH-CH2- eller -CH=CZ- (trans), Z har samma betydelse som ovan och R och R bildar tillsammans en oxogrupp, 3 4 sekundär eller tertiär alkohol, beroende på nukleofilin.
En sekundär alkohol framställes företrädesvis med en alkali- eller jordalkali-(såsom natrium, litium, kalcium eller magnesium)borhydrid eller med zinkbor- hydrid för att efter det att eventuella skyddande grupper har avlägsnats ge en förening (I), i vilken Y är -CH2-CH2- eller -CH=CZ- Z har samma betydelse som ovan och den ena av R3 och R4 är väte och den andra är hydroxi. 0,5-6 mol reduktionsmedel ger en (trans), användes per mol karbonylderivat (I), i ett vatten- haltigt eller vattenfritt lösningsmedel, t ex en li- neär eller cyklisk eter, såsom etyleter, tetrahy- drofuran, dimetoxietan eller dioxan, ett alifatiskt eller aromatiskt kolväte, såsom n-heptan eller bensen, ett halogenerat kolväte, såsom metylenklorid, eller ett hydroxylhaltigt lösningsmedel, såsom metyl-, etyl- 10 15 20 25 30 35 453 291 19 eller isopropylalkohol, såväl som blandningar av dessa.
Reaktionstemperaturen kan ligga inom området från -40°C till lösningsmedlets kokpunkt, men är företrädes- vis inom området -25°C +25°C.
En tertiär alkohol framställs genom reaktion med ett organometalliskt derivat för att efter det att eventuella skyddande grupper har avlägsnats ge en förening (I), i vilken Y är -CH2-CH2- eller -CH=CZ- (trans), Z har samma betydelse som ovan, och den ena av R3 och R4 är Cl-C6-alkyl, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkynyl, fenyl eller aryl-Cl-C6-alkyl, medan den andra är hydroxi.
Den organometalliska föreningen kan vara ett magnesium- derivat, såsom R10MgHal (i vilken Rlo är C]-C6-alkyl, C2-C10-alkenyl, fenyl eller aryl-Cl-C6-alkyl och Hal är halogen, företrädesvis klor eller brom), ett litium- sâsom R CuLi (R har samma betydelse som ovan), 10 lO ett organolitiumderivat, såsom RlOLi (Rlo har samma betydelse som ovan) eller en alkali- eller jordalkali- acetylid (Rll-CÉC-)_n Mn+ (i vilken n är 1 eller 2, kuprat, Rll är väte, rak eller grenad Cl-C8-alkyl, aryl-Cl-C6- -alkyl eller aryl, särskilt fenyl,och M är en alkali- metall eller jordalkalimetall). Reaktionen mellan karbo- nylföreningen och ett av dessa organometalliska derivat genomföres företrädesvis med l,O5 mol (eller något mer) av reaktionsmedlet per mol förening i ett vattenfritt lösningsmedel, t ex ett aprotiskt lösningsmedel, såsom dimetylsulfoxid eller hexametylfosforamid, en lineär eller cyklisk eter, såsom etyleter, tetrahydrofuran, anisol, dioxan eller dimetoxietan, eller ett alifatiskt eller aromatiskt kolväte, såsom n-heptan, n-hexan, Reaktionstemperaturen kan ligga -70°C till lösningsmedlets kokpunkt, inom området -60°C och ZOOC. en sekundär eller tertiär alkohol bensen eller toluen. inom området från ca men är företrädesvis Antingen den_är är produkten från denna nukleofila addition en bland- ning av de epimera S- och R-alkoholerna. De individuella 453 291 10 15 20 25 30 35 20 }!,pH Ir 1,!! och R- ( C ) -alkoholerna //' 12 (i vilka Rlz Cl-C6-alkyl, C2-C10 C2-C10-alkynyl, fenyl eller aryl-Cl~C6-alkyl) kan sepa- reras om så önskas med användning av fraktionell kristal- lisation och kromatografi, vilka tekniker beskrivs ovan.
Den eventuella framställningen av etrar från dessa S- ( C, ) är väte, -alkenyl, sekundära och tertiära alkoholer för att efter det att eventuella skyddande grupper har avlägsnats i föreningar med formeln (I), i vilka Y är -CH2-CH2- eller -CH=CZ- (trans), Z har samma betydelse som ovan och den ena av R3 och R4 den andra är väte, är Cl-C6-alkoxi eller aryl-Cl-C6-alkoxi, medan Cl'C6-alkyl, C2-C10-alkenyl, C2-Cl0- -alkynyl, fenyl eller aryl-Cl-C6-alkyl, kan åstadkommas genom omsättning med en valfritt arylsubstituerad diazo- alkan i närvaro av en katalysator, såsom fluorborsyra, eller bortrifluorid i ett organiskt lösningsmedel, såsom diklormetan. Alternativt kan detta göras genom omsättning av hydroxylgruppen (antingen fri eller som sitt salt) med en alkyl- eller arylalkylhalogenid i närvaro av en bas, såsom silveroxid, i ett lösningsmedel, såsom dimetyl- sulfoxid eller dimetylformamid.
Den eventuella dehydrohalogeneringen av en förening med formeln (I), i vilken Y är -CH=CZ- Z är halogen, den ena av R3 och R4 är hydroxi, Cl-C6-alkoxi (trans), eller aryl-Cl-C6-alkoxi, medan den andra är väte, Cl~C6-alkyl, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkynyl, fenyl, aryl-Cl-C6-alkyl eller R3 och R4 tillsammans bildar en oxogrupp för att ge den motsvarande föreningen (I), i vilken Y är -C:C- genomföres med ett dihydrohaloge- neringsmedel, företrädesvis valt bland CH3-SO-CH2 , diazabicykloundeken, diazabicyklononen, och en alkali- metallamid eller -alkoholat. l-5 mol (företrädesvis 1,5-1,8) av dehydrohalogeneringsmedkï används per mol av föreningen (I), och reaktionen genomföres företrädes- 10 15 20 25 30 35 453 291 21 vis i en syre-fri atmosfär i ett inert lösningsmedel, såsom dimetylsulfoxid, dimetylformamid, hexametylfos- foramid, en lineär eller cyklisk eter eller ett alifa- tiskt eller aromatiskt kolväte, såsom de som uppräknas ovan, flytande ammoniak, eller en blandning av dessa lösningsmedel vid en temperatur inom området från -60°C till kokpunkten för vatten. I frånvaro av ammo- niak föredrages rumstemperatur.
Denna eventuella dehydrohalogenering av en förening (I), i vilken Y är -CH=CZ- (trans) och Z är halogen, för att ge motsvarande derivat, i vilket Y är -CÉC-, kan föregå den nukleofila karbonyladditionen och den efterföljande framställningen av etrar från den erhållna alkoholen.
Följande reaktioner genomföres samtliga med använd- ning av standardförfaranden: valfri överföring av en förening med formeln (I) till ett annat, valfritt lak- ton- eller saltpreparat, framställning av den fria föreningen (I) från dess salt, och separation av indi- viduella isomerer frïn en blandning.
Till exempel kan en förening med formeln (I), i vil- ken R och R4 framställas från en, i vilken 3 båda är väte, den ena av R3 och R4 är väte medan den andra är hydroxi, genom framställning av tosylatet från alkoholen, t ex genom behandling med tosylklorid i närvaro av en bas och reduktion av tosylatet med NaBH4 eller NaB(CN)H3 i vatten, vattenhaltig alkohol eller dimetylformamid, eller med LiAlH4 i ett vattenfritt lösningsmedel, såsom etyleter eller tetrahydrofuran, vid en temperatur inom omrâdet från rumstemperatur till lösningsmedlets kokpunkt.
På analogt sätt kan en förening med formeln (I), i vil- ken Rl och R2 båda är väte, framställas från en i vil- ken den ena av Rl och R2 är väte medan den andra är hydroxi, och en förening (I) i vilken D är -CH2- kan framställas från en förening, i vilken D är;:TCH-OH.
En förening med formeln (I), i vilken R3 och R4 tillsammans bildar en oxogrupp,-kan framställas från en IIIIIIIIIIIIIIII--I-I----I 453 291 l5 20 O 25 O 30 35 22 förening, i vilken den ena av R3 och R4 är väte, medan den andra är hydroxi,genom selektiv oxidation med ett överskott av aktiverad MnO2 i ett inert, såsom metylenklorid eller kloro- klorerat lösningsmedel, form, företrädesvis vid rumstemperatur eller alternativt med l,l-1,2 molekvivalenter av diklordicyanbensokinon i ett inert lösningsmedel, såsom dioxan, bensen eller en bland- ning därav, vid en temperatur inom området från 40°C till lösningsmedlets kokpunkt.
Pâ ett analogt sätt kan en förening med formeln (I), i vilken Rl och R2 ställas från en förening, R är väte, medan den andra är hydroxi, 2 tillsammans bildar en oxogruPP- fram- i vilken den ena av Rl och och en förening (I), i vilken D är ::3C=O, kan framställas från en förening, i vilken D är §>CH-OH.
När endast en av flera sekundära alkoholfunktioner skall oxideras måste de andra skyddas, De skyddande grupperna avlägsnas därefter vid ovan. slutet av reaktionen.
En förening med formeln (I), Rl förening, i vilken den ena av Rl genom företring analogt med förening med formeln (I), i R4 är hydroxi. När återigen sekundära alkoholfunktioner andra skyddas. De skyddande vid slutet av reaktionen.
En förening med formeln (I), C16 förening, följande standardförfaranden, såsom en alifatisk Cl-C6-alkohol, lämplig alkohol, såsom beskrivs i vilken den ena av och R2 är Cl-C6-alkoxi, kan framställas fràn en och R2 är hydroxi, vad som beskrivs för en vilken den ena av R3 och endast den ena av flera skall omsättas måste de grupperna avlägsnas därefter i vilken R är en -C -alkoxikarbonylgrupp, kan framställas från en i vilken R är en fri karboxylgrupp, genom t ex reaktion med en i närvaro av en syrakatalysator, såsom p-toluensulfon- syra eller alternativt behandling med en diazoalkan.
Den eventuella omvandlingen av en förening med formeln (I), i vilken R är en Cl-C6-alkoxikarbonylgrupp, 10 15 20 25 30 35 453 291 23 till en förening i vilken R är en fri karboxylgrupp, kan åstadkommas med användning av standardförtválningsför- faranden: behandling med en alkalihydroxid eller jord- alkalihydroxid i vatten eller vattenhaltig alkohol, följt av surgörning.
Den eventuella framställningen av en förening i vilken R är -CH-R" (R"=hydroxi) från en förening, i vilken R är en karboxylgrupp eller en Cl-C -alkoxikarbonylgrupp, kan åstadkommas 6 genom reduktion av estern med LiAlH4 med formeln (I), i etyleter eller tetrahydrofuran under återflöde.
Den eventuella omvandlingen av en förening med formeln (I), i vilken R är en fri karboxylgrupp, till R // a i vilken -CO-N \\\Rb betydelse som ovank kan åstadkommas genom behandling med en förening, (Ra och Rb har samma en amin HNRaRb i närvaro av ett kondenseringsmedel, t ex en karbodiimid, såsom dicyklohexylkarbodiimid. En förening (I), i vilken R är en karboxylester, kan om- /Ra \\\R b i ett lämpligt orga- med formeln vandlas till en förening, i vilken R är -CON genom behandling med en amin HNRaRb niskt lösningsmedel under återflöde i 2-3 h.
En förening med formeln (I), i vilken R är -C(OR')3 (R' har samma betydelse som ovan), kan fram- ställas från en motsvarande förening med formeln (I), i vilken R är en karboxylgrupp eller en C1-C6-alkoxi- karbonylgrupp, genom omsättning av hydrokloriden av karboximidestern (framställd med standardmetoder) med en lämplig alkohol, exempelvis enligt det för- farande som beskrivs i J. Amer. Chem. Soc., Qi, 1827 (1942).
Lakton- och saltframställning från en förening med (I), såväl som framställning av en förening (I) av standard- formeln från dess salt, genomföres med användning förfaranden. 10 20 25 30 35 455 291 24 Individuella isomerer separeras från blandningar av isomera föreningar (I) med användning av standard- metoder, såsom fraktionell kristallisation och kromato- grafi.
Föreningar med formeln (IIIL i vilka E är (ReO)2P+(O)- (Re har samma betydelse som ovan), fram- ställes genom omsättning av en förening (VII) O ReO\g CH ( H ) '(cn ) PM - - C. -D- ~\ i vilken Re, ml, D, m2 och R"' har samma betydelse som ovan, med minst en molekvivalent av en av följande baser: en alkali- eller jordalkalihydrid, såsom natrium-, kalium-, litium- eller kalciumhydrid, ett alkali- eller jordalkalialkoholat, såsom natrium- eller kalium-tert- -butylat, en alkali- eller jordalkaliamid, såsom natrium- amid, eller ett alkali- eller jordalkalisalt av en karboxi- amid, såsom N-natriumacetamid och N-natriumsuccinimid.
Föreningar med formeln (III), I vilken E är (C6H5)3P-, framställs genom omsättning av en förening med formeln (VIII) _ _ ~ - H _RHI VIII Hal CH2 (cH2)m D (C 2)m2 ( ) 1 i vilken ml, D, m2 och R"' har samma betydelse som ovan och Hal är halogen, med l,l-1,3 molekvivalenter av trifenylfosfin i ett organiskt lösningsmedel, såsom bensen, acetonitril eller dietyleter, och därefter behandling av det erhållna fosfoniumsaltet med en ekvi- valent mängd av en oorganisk bas, såsom NaOH, KOH, Na2CO3 eller NaHC03.
Föreningar med formeln (VII) framställs med an- vändning av standardmetoder, t ex de som beskrivs 10 15 20 25 30 35 455 291 25 av Corey et al i J. Amer. Chem. Soc., 22, 3247 (1968) och §§, 5654 (1966). Föreningen (VIII) framställs även efter vanliga standardförfaranden.
Föreningar med formeln (II) är nya föreningar, som, liksom förfarande för framställning av dessa, omfattas av SE 8303479-3.
Föreningar med formeln (II), i vilken Y är -CH2-CH2-, -CiC- eller -CH;CZ- (trans), Z har samma betydelser som ovan, framställs i ett förfarande som inbegriper: aIv) omsättning av en förening med formeln (XI) /G\ q 4 0 (XI) I: Jr 5n|H \bCHO i vilken, p, har samma betydelse som ovan, och G är en skyddad karbonylgrupp eller en grupp :ICH an/vOG', i vilken G' är en silyleter- eller acetal- q, R'l och R'2 eterrest, med en förening med formeln (V) f' g (v) c-cH-c»(CHq)n -C~X-(°“2)n 'R7 <-> f' “ 1 à 2 0 6 i vilken E, Z, nl, R5, R6, X, n2 och R7 har samma betydelse som definierats ovan, för att ge en förening med formeln (XII) 5 C 10 I 15 20 O 25 O 30 35 26 (XII) i vilken G, p, q, R'l, Z, RI2, nl, RS, R6, X, n2 och R7 har samma betydelser som ovan; bIV) eventuell omvandling av en förening med formeln (XII) till en förening med formeln (XIII) G q (XIII) §'3 šs É-(CH ) -É-x-(CH ) -R g 2 nl n 2 H2 7 l 4 Rs i vilken G. p, q, R'l. R'2. R'3, R'4, nl, R5, R6. X, n2 och R7 har samma betydelser som ovan och Y' är -CH2-CH2-, -CiC- eller -CH=CZ- (trans), Z har samma betydelser som ovan; CIV) avlägsnande av den skyddande gruppen i G för att ge en förening med formeln (XIV) 10 15 20 25 30 35 453 291 27 G..
C}{2)p (CH2)q in n (XIV) 3'3 §5 \y-_'¿-(CH ) -C-x-(cø ) -R à 2 nl I 2 n2 7 l4 i Vilkêfl q, f), RIL/ RIZ: Y': F03: R'4: nl: RQ: Rs: x: nz och R7 har samma betydelser som ovan och G" är:;CH^^«OH eller ï:>C=O; dïv) eventuell oxidation av en förening med formeln (XIV) i vilken G" är hydroxi och de andra hydroxigrupperna, om sådana är närvarande,är skyddade såsom anges ovan.
Föreningar med formeln (IIL i vilken Y är -NH-CH2-, framställs genom omsättning av en förening med formeln (XV) G\\\ //1 (CH ) CH (29 221 i vilken G, p och q har samma betydelser som ovan och R'l och R'2 av hydroxi, med en aldehyd (XVI) har samma betydelser som ovan med undantag 455 291 i 10 15 20 25 30 35 28 (XVI) I ß Ö ...- -Åd OHC- x b nlunu x .à C71 i Vilkefi R'3, R'4, nl, R5, R6, X, nz och R7 har samma betydelser som ovan, i närvaro av ett reduktionsmedel, följt av avlägsnande av den skyddande gruppen i G och eventuellt av de andra skyddande grupperna om sådana är närvarande.
'Föreningar med formeln (II), i vilken Y är -NH-C=O, framställs genom omsättning av en förening (XV) med en förening (XVII) o R' 3 :ns nal-c-c-(cxi ) -Éæx-(cn ) -R (xvn) R 4 Rs i vilken Hal är halogen, företrädesvis klor, och R'3, R'4, nl, R5, R6, X, nz och R7 har samma betydelser som ovan, i närvaro av en bas, följt av avlägsnande av den skyddande gruppen i G och eventuellt av de andra skyddande grupperna om sådana är närvarande.
Reaktionen mellan en förening med formeln (XI) ocheained flnmeh1(V) genomförs på samma sätt som anges ovan för föreningarna (IV) och (V).
Den eventuella omvandlingen av en förening med formeln (XII) till en förening med formeln (XIII) åstadkommes med reaktioner som är analoga med dem som beskrivs ovan för framställning av en förening med formeln (I) från en annan, t ex nukleofil addition till karbonylen på ¿o-kedjan, företring av de erhållna alkoholerna, dehydrohalogenering och hydrering. 10 15 20 25 30 35 453 291 29 Såsom anges ovan kan, när G är en grupp ::CHfv«OG', den skyddande gruppen G' vara en silyleterrest (t ex en trialkylsilyleter, såsom trimetyl, dimetyl-tert- -butyl-, dimetylisopropyl, eller dimetyletylsilyleter, men företrädesvis dimetyl-tert-butyl-) eller en acetal- eterrest (t ex tetrahydropyranyleter, men företrädesvis tetrahydrofuranyl- eter, dioxanyleter, oxatianyleter, tetrahydropyranyl).
Den skyddande gruppen G' i en förening med formeln (III) avlägsnas såsom tidigare beskrivits, dvs selek- tivt med F- för en silyleter och med syrahydrolys för en acetaleter. När en skyddande grupp G' måste avlägsnas i närvaro av andra labila etergrupper, skall dessa senare vara acetaletrar när -OG' är en silyleter eller silyletrar när -OG' är en acetaleter.
När G är en skyddad karbonylgrupp skyddas dèh företrädesvis som acetal eller tioacetal, t ex fri dimetoxiacetal, en dietoxiacetal, en dimetyltioacetal, en dietyltioacetal, företrädesvis en dimetoxiacetal, eller som ketal eller tioketal, t ex en etylendioxi- çH2-O- eHZ-s- ketal CH2-O- , en propylenditioketal (CH2)2-S-, çH2-O- en propylendioxiketal (CH2)2-O-, en etylenditioketal çH2-S- CH2-S- , företrädesvis en etylendioxiketal.
Avlägsnandet av de skyddande grupperna i en förening med formeln (XIII) såväl som det eventuella skyddandet av de fria hydroxylgrupperna i en förening med formeln (XIV), t ex som acetaletrar eller silyletrar, kan åstad- kommas såsom anges ovan.
Den eventuella oxidationen av en förening med for- meln (XIV), i vilken C" är hydroxi, kan åstadkommas genom användning av standardoxidationsförfaranden för sekundära alkoholer: t ex behandling av alkoholen i ett organiskt lösningsmedel, såsom aceton, med en lösning av kromsyraanhydrid i svavelsyra, enligt normala för- faranden. 453 291 5 O 10 I 15 20 I 25 O 30 35 30 Den reduktiva amineringsreaktionen mellan en förening med formeln (XV) och en aldehyd eaktionsbetingelser som är vanliga för detta (XVI) genomföres under sådana r förfarande, företrädesvis med användning av en blandad hydrid, såsom NaBH4 eller LiAlH4, som reduktionsmedel.
Reaktionen mellan föreningar med formlerna (XV) och (XVII) genomföres under de betingelser som är normala för acylering av aminer.
Föreningar med formeln (XI) framställs genom ett förfarande som inbegriper: avï) omvandling av en förening (XXIA) eller (XXIB) on /Gl Il (CH ) cH \ z-.p f 2)q (Cflflp (Cflfiq H ' =“ H (xxm) H "'- H (xxIB) 0 ou i vilka p och q har samma betydelser som ovan och G"' är en skyddad karbonylgrupp enligt ovan, till en förening (XXII) G\ (CH2) (CH2)q H a' “s H (xxn) I' p v p? 15 20 O 25 I 30 35 453 291 31 G har samma betydelser som ovan; d en förening i vilken p, q och bvï) omsättning av en fikening (XXII) me är en Cl-C6-alkyl eller O=C(ORl3)2,i vilken RI3 med formeln aryl-Cl-C6-alkyl, för att ge en förening (XXIII) G\\\ (cflz) (íïufq H ?° iii H (XXIII) g Ramn har samma betydelser som ovan; i vilken p, q, G och RI3 (XXIII) till CVI) reduktion av den erhållna föreningen en förening med formeln (XXIV) i vilken G, p, q och RI3 har samma betydelser som ovan; dvl) eventuell separation av föreningen (XXIV) till de individuella optiska antipoderna; VI e ) eventuell omvandling av en förening (XXIV) till en förening med formeln (XXV) 453 291 32 G\ (CHZ) (CH2)q 5 u °' 5:a H (XXV) øfë kg OH : 1 ø H LOORÃ3 10 Q i vilken G, p, q och Rl3 har samma betydelser som ovan; fvï) omvandling av en förening (xxlv) eller (xxv) till en förening med formeln (XXVI) 15 (XXVI) 20 25 U i vilken G, p, q, R'l och R'2 har samma betydelser som ovan.
En förening med formeln (XXII), i vilken G är en 30 <1rupp>CH~^^OGH i vilken G' har samma betydelse som ovan, kan framställas från en förening med formeln (XXIA) genom kända metoder, t ex genom omsättning i närvaro av en bas med en silylhalogenid, en silazan eller en silyl- trifluoracetamid eller t ex genom omsättning med en 35 10 15 20 25 30 35 453 291 33 vinyleter X" O , där X" är -O-, -S- eller -(CH ) 2 r (r=O,l), enligt kända förfaranden.
En förening med formeln (XXII), i vilken G är en skyddad karbonyl, kan framställas från en förening med formeln (XXIB) genom oxidation i pyridin med ett skott av pyridin-kromasyraanhydridkomplexet, eller genom oxidation enligt Moffatt i en blandning av bensen och dimetylsulfoxid med dicyklohexylkarbodiimid i närvaro över- av pyridiniumtrifluoracetat.
Reaktionen mellan en förening med formeln (XXII) och O=C(ORl3)2 (Rl3 har samma betydelse som ovan, men företrädesvis metyl) genomföras i närvaro av såsom natriummetoxid, natriumetoxid, eller kalium-tert-butoxid, 2-4 mol av en bas, natrium- eller kaliumhydrid med ett överskott av 6-l2 mol karbonsyradiester per mol keton, enbart eller i ett inert lösningsmedel i en syre- och vattenfri atmosfär. Temperaturen kan ligga inom området ca O-80°C (företrädesvis 60-80°C) under en period av lO min - l h. Utbytet varierar från 5 till 90 % beroen- reaktionstiden och koncentrationen.
(XXIII) kan reduceras med de på temperaturen, En förening med formeln en alkali- eller jordalkaliborhydrid i vattenlösning, företrädesvis vid ett pH-värde av 5,3-7,2, eller vid -20°C med etanoliskt NaBH4 i metylenklorid/etanol.
Vanligen är reduktionen avslutad på 30 min och överskot- tet av reaktionsmedel oskadliggöres genom tillsats av lätt reducerbara ämnen, såsom aceton, eller en proton- donator, sâsom ättiksyra.
De individuella optiska antipoderna av en förening med formeln (XXIV), i vilken G har samma betydelse som 453 291 34 ovan, kan separeras genom förtvålning av estern med användning av standardförfaranden, bildning av ett salt av den erhållna syran med en optiskt aktiv bas, såsom kinin, kinkonin, efedrin, l-fenyl-l-amino-etan, 5 dihydroabietylamin, amfetamin eller arginin, och sepa- rering av de resulterande diastereomera salterna genom exempelvis fraktionell kristallisation. Den optiskt aktiva syran utvinnes därefter genom omvandling av natriumsaltet och efterföljande surgörning av dess ' lO vattenlösning till ett pH-värde, som inte påverkar den skyddande gruppen i G.
Eventuellt kan hydrolysen av de skyddande grupperna U föregå den optiska upplösningen. De skyddande grupperna återställes därefter vid slutet av separationsprocessen. 15 Den på detta sätt framställda optiskt aktiva fria syran omvandlas därefter till en optiskt aktiv ester (XXIV) med användning av standardförfaranden, t ex behandling med en lämplig diazoalkan.
Om så önskas kan under användning av ett identiskt 20 förfarande en racemisk blandning av föreningar (XXV) separeras i individuella optiska antipoder.
Alternativt kan föreningar (XXIV) och (XXV), i vilka G är en skyddad karbonylgrupp, upplösas i sina optiska u antipoder under avlägsnande av den skyddande karbonyl- 25 gruppen i G, omsättning av denna med en optiskt aktiv primär amin, t ex arginin, lysin, alanin, l-fenyl-l-etyl- o amin, l-fenyl-l-propylamin och liknande, för att ge motsvarande optiskt aktiva diastereoisomera Schiffska baser. Dessa kan separeras genom kända metoder, t ex 30 genom fraktionell kristallisation eller genom HPLC, imidogruppen kan hydrolyseras tillf::C=0 på känt sätt, vææfuærde separerade optiskt aktiva ketoestrarna kan överföras till sina optiska antipoder (XXIV) och (XXV) genom ketalisering eller acetalisering på konventionellt 35 sätt. h. afi< .l 15 20 I 25 O 30 35 453 291 35 Den eventuella omvandlingen av en förening med formeln (XXIV) till en förening med formeln (XXV) kan göras antingen på en racemisk blandning eller på de individuella isomererna, separerade såsom beskrivits ovan. Vid denna omvandling inverteras konfigurationen för den fria hydroxylen på cyklopentanringen. Förfaran- det inbegriper förestring av hydroxylen, t ex genom behandling med 2-4 molekvivalenter trifenylfosfin och 2-4 molekvivalenter av en karboxylsyra, såsom ättiksyra, bensoesyra eller p-fenylbensoesyra, eller med 2~4 molekvivalenter etyl-azo-bis~karboxylat i ett inert lösningsmedel, såsom ett aromatiskt kolväte, eventuellt halogenerat, såsom bensen eller klorbensen, eller en cyklisk eter, såsom tetrahydrofuran, och efterföljande selektiv förtvålning av den på detta sätt bildade esterfunktionen, t ex genom transförestring i en inert alkohol Rl3OH i närvaro av ett alkalikarbonat, företrädes- vis KZCO3.
En förening med formeln (XXVI) framställes från en förening (XXIV) eller (XXV) metoder. Till exempel kan den fria hydroxylgruppen i föreningen (XXIV) eller (XXV) omvandlas till en Cl-C6-alkoxi, en aryl-Cl-C6-alkoxi eller en labil eter, såsom en silyl- eller acetaleter, med användning av de redan för de analoga reaktionerna för föreningar med formeln (I) beskrivna eterframställningsmetoderna.
Den fria hydroxylgruppen i en förening med formeln (XXIV) eller (XXV) kan oxideras till en oxogrupp och den erhållna ketonen kan omvandlas till en ketal eller tioketal enligt det förfarande som beskrivs ovan för föreningar med formeln (I) för att ge en tertiär alkohol.
En väteatom kan ersätta den fria hydroxylgruppen t ex genom med användning av kända i en förening med formeln (XXIV) eller (XXV), behandling med en sulfonsyraklorid, såsom p-toluensulfo- nyl-, metansulfonyl- eller bensensulfonylklorid, och 10 15 20 25 30 35 453 291 36 efterföljande reduktion av det erhållna sulfonatet, t ex med LiAlH4 ned standardmetoder. I detta fall redu- ceras karboxylestergruppen f-COOR3) samtidigt till den primära alkoholen (-CHZOH), vilken därefter kan oxi- deras till aldehyden med Moffatt's reagens.
En förening med formeln (XXVII) /°\ (xxvïï) i vilken den ena av R“l och R"2 är väte, Cl-C6-alkyl, C2-C10-alkenyl, aryl eller aryl-Cl-C6-alkyl medan den andra är hydroxi, Cl-C6-alkoxi, aryl-Cl-C6-alkoxi eller en labil etergrupp eller R“l och R"2 tillsammans bildar en ketonskyddande grupp, kan omvandlas till mot- svarande förening med formeln (XXVI) genom reduktion i enlighet med standardförfaranden, t ex med diisobutyl- aluminiumhydrid eller litiumdiisobutylaluminiumhydrid.
När en förening (XXVII) reduceras med LiAlH4 enligt standardförfaranden, blir produkten den motsvarande primära alkoholen, som även kan framställas ur den fria syran genom standardreduktion med BH3 i tetrahydrofuran.
Den fria syran framställes genom förtvålning av estern.
Denna primära alkohol kan därefter oxideras till alde- hyden, t ex med Moffatt's reagens såsom nämnts tidigare.
Föreningar med formeln (XV) framställes med använd- ning av kända metoder med utgångspunkt från exempelvis en förening med formeln (XXVII) i vilken eventuella 10 15 20 25 30 35 455 291 37 sekundära alkoholfunktioner skyddas som acetaletrar om -OG' är en silyleter eller som en silyleter om -OG' är en acetaleter. Till exempel kan en förening med for- meln (XV) framställas ur en förening med formeln (XXVII) vid ett förfarande som inbegriper: aVII) eventuellt selektivt avlägsnande av skyddande grupper i G; bVII) eventuell oxidation av den fria hydroxylgruppen, \“CH~^fOG', till en keton, t ex om den är frigjord från ,, med Jones' CVII reagens; ) förtvålning av estern till syran; dVII) omvandling av syran till en blandad anhydrid, t ex genom omsättning med en syraklorid, såsom ett alkyl-, bensyl-, eller pivaloylklorkarbonat, i ett inert vattenfritt lösningsmedel, såsom aceton, tetrahydrofuran eller metylenklorid; evxï) omvandling av den blandade anhydriden till en azid genom behandling t ex med en acetonlösning av en alkalimetallazid; fvïï) framställning av en amin från aziden genom en Curtius-omlagring; gVII) och slutligen eventuell omvandling av den erhållna aminen med formeln (XV) till en annan.
Föreningar med formlerna (XVI) och (XVII) är kända föreningar, tillgängliga genom kända metoder.
Föreningar med formeln (XVII) framställes ur en förening (XI), i vilken, när G är en grupp :;CH^^«OG', G' företrädesvis är en silyleterrest, och när den ena av R'l och R'2 är väte medan den andra är hydroxi, den senare är skyddad, företrädesvis som en acetaleter eller som en ester, genom följande steg: aVIII) omvandling av aldehyden till en acetal- eller /Rß tioacetalgrupp (företrädesvis tioacetal) -CH X'R'b 10 15 20 25 30 453 291 38 (X', R'a och R'b har samma betydelser som ovan); bVIII) eventuellt selektivt avlägsnande av gruppen G med F--joner; CVIII) eventuell oxidation av den fria hydroxylgruppen till ketonen med Jones' reagens; dvIII) eventuellt selektivt avlägsnande av den skyddande och R'2) från den sekundära hydroxylgruppen.
(XXIA) och (XXIB) framställes gruppen (R'l Föreningar med formeln med kända metoder. Till exempel framställs en förening (XXIA), i vilken p=q=l, genom selektiv reduktion av bicyklo[3.3.0]oktan-3,7-dion (J. Amer. Chem. Soc., Qâ, 6347 (1960)) eller genom reduktion av bicyklo[3.3.0]Qktan- -3,7-dion-monoketal (J. Org. Chem., 22, 2377 (1974), följt av avlägsnande av ketalen från karbonylfunktionen.
I båda fallen är den erhållna hydroxiketonen (XXI) med p=q=l en blandning av endo-hydroxi- och exo-hydroxideri- vaten, med approximativt 80% endo. De båda isomererna kan lätt separeras med användning av motsvarande racemiska silyloxiderivat genom fraktionell kristallisation eller kromatografi, såsom beskrivits flera gånger ovan.
En förening med formeln (XXI), i vilken p=l och q=2, framstalles från bicyklo[4.3.0]non-7-en-3-on (XXVIII), O (XXVIII) 10 15 20 25 30 35 453 291 39 vilken har en cis-förbindelse mellan de båda ringarna, i ett förfarande som inbegriper skyddande av ketonen som en ketal eller tioketal (såsom beskrivits ovan), standardhydroborering av dubbelbindningen och efter- följande avlägsnande av den ketonskyddande gruppen så- som beskrivits ovan.
Föreningen (XXVIII) kan t ex "Stereochimie et Selectivitë syntetiseras såsom beskrivs av J.P. Vidal in Reactionelle en Serie Bicyclo[n.3.0]alcanique“, presen- terad vid Universitëde Sciences et Tecniques du Languedoc, Academie de Montpelier, no d'orde C.N.R.S.A.O. 11257 (1975).
En förening med formeln (XXIA) i vilken p=l och q=2 (framställd t ex såsom beskrivs ovan), kan omvand- las till andra (XXI)-derivat genom successiv ketalise- ring eller tioketalisering, oxidation, Bayer-Willinger och bildande av produkten med användning av metoder som är analoga med de ovan angivna.
En förening med formeln (XXIB), i vilken p är noll och q är l eller p är l och q är noll, kan fram- ställas från bromidrin-5-exo-brom-6-endo-hydroxi-bicyk- lo[3.2.0]heptan-2-on (J. Chem. Soc., Perkin, l, 1767 (l965)] genom kända metoder: t ex kan bromidrinen om- vandlas till sin acetal, tioacetal, ketal eller tio- ketal, därefter dehalogeneras till föreningen (XXIB) med användning av de inom den organiska kemin kända metoderna, såsom t ex reduktion med krom(II)salter, kata- lytisk hydrering i närvaro av Pd/CaCO3 eller Pd/C och i närvaro av en halohydrisk syraacceptor eller reduk- tion med tributyltennhydrid.
En förening med formeln (XXIB), i vilken p är 2 och q är 1 eller q är 2 och p är 1, kan framställas t ex från en förening med formeln (XXVIII) genom ett förfarande omfattande reducering av karbonylgruppen till alkohol, t ex med LiAlH4 i etyleter, skyddande IiiÜiiiliiiiiilliliil-:niin-___ 5 I 10 O 15 9 20 I 25 O 30 35 453 291* 40 av den alkoholiska gruppen, t ex som tetrahydropyranyl- eter eller silyleter, hydroborering genom konventionel- la metoder av olefindubbelbindningen, oxidering, avblockering av den skyddade hydroxigruppen, följt av acetalisering eller ketalisering.
En förening med formeln (XXIB), i vilken p=q=2, kan framställas genom kända metoder, t ex från 2-hydroxi- perhydroazulen-6-on, vilken i sin tur kan erhållas såsom beskrivs av D.K. Banerjee och K. Sankara Ram. i Ind. J. av Chem. volym X,p l (1972).
Föreningen med formeln (XXVIII) kan användas som utgångsmaterial även för framställningen av föreningarna med formeln (XI), i vilka G är en grupp 2:CH^^~OG', i vilken G' är resten av en silyleter, och i vilken, när den ena av R'l och R'2 är väte och den andra är hydroxi, den senare företrädesvis är skyddad som acetaleter eller som ester, enligt följande reaktionsschema: '-"-9 '--å co2cH3 E co2ca3 (XXVIII) o (xxxx) ön (xxx) G' _ oc' CO CH 2 3 , CQZCH3 ;š;š “COZCH3 E Ö-acetal Ö'êCetal 0'a°etal (xxxï) (xxxIIa: '=H) (XXXIIIa= G'=H) (XXXIIb: G'=Silyl- (XXXIIIb: G'=Silyl' eterrest) eterrest) 10 15 20 25 30 35 453 291 41 Föreningen (XXVIII) omvandlas genom kända metoder, t ex de som tidigare beskrivits, till B-ketoestern (XXIX) vilken reduceras till B-hydroxiestern (XXX), i vilken hydroxigruppen skyddas som acetaleter. Den erhållna föreningen (XXXI) utsätts därefter på konven- tionellt sätt för hydroborering vid olefindubbelbind-< _ningen för att ge alkoholerna (XXXIIa) och (XXXIIIaL vilka därefter upplöses genom kromatografi eller frak- tionell kristallisation, omvandlas till motsvarande silyletrar (XXXIIb) och (XXXIIIb) och slutligen om- vandlas till föreningarna med formeln (XI) genom reduk- tion med diisobutylaluminiumhydrid i toluen enligt kända metoder.
Föreningarna med formeln (I) visar samma farma- kologiska aktiviteter som naturligt prostacyklin, eller PGI2, men jämfört med PGI2 har de föreningar som täcks av föreliggande uppfinning en särskild fördel i det att de har större stabilitet inom pH-området O-ll, sär- skilt vid det fysiologiska pH-värdet: detta leder till längre varaktig och mer konstant biologisk aktivitet.
Källan till denna större stabilitet är den annorlunda kemiska strukturen hos dessa föreningar jämfört med naturligt prostacyklin. Eftersom det finns en syrehetero- atom i 2-oxa-bicyklo[3.3.0]oktansystemet är naturligt prostacyklin än exocyklisk enoleter och är sålunda ytterst syrakänslig. Produkten från en reaktion med syra, 6-keto-PGFIG, visar nästan ingen av den biologiska aktivitet som är karaktäristisk för naturligt prostacyklin. Å andra sidan har de föreningar som täcks av föreliggande uppfinning inget syre i det dicykliska systemet och är sålunda inte enoletrar. Eftersom de inte är höglabila, såsom de naturliga derivaten, kan de administreras genom munnen.
Dessutom är föreningar med formeln (I), i vilka det finns en trippelbindning i 13-14-ställning i @Pkedjan lO 15 20 25 30 453 291 42 eller i vilka det finns en hindrande grupp, såsom en Cl-C6-alkylgrupp eller en elektronreceptorgrupp, t ex fluor, nära hydroxylen i ställningen 15 (R3 eller R4 = hydroxi), mer resistenta mot enzym-inducerad (t ex 15-PG-dehydrogenas) metabolisk sönderdelning än natur- lig prostacyklin. De farmakologiska verkningarna av naturligt prostacyklin är kända. När sålunda t ex prosta- cyklin inhaleras av astmatiska patienter förhindras aspecifikt inducerad (t ex genom nebuliserat vatten eller genom ansträngning) bronkokonstriktion [S. Bianco et al, J. 256 (1978)1; när det infuseras i människa visar det hypotensiv och vaso- Res. Medical Science, 6, dilatauniskaktivitet och visar även blodplättsanti- aggregerande och disaggregerande egenskaper [Szekely et al, Pharm. Res. Comm. 10, 545 (l978)]; prostacyklin har även uterusstimulerande verkan hos apa och kvinna.
Vidare uppvisar prostacyklin luteolytisk aktivitet hos testdjur och kan skydda det gastrala mukomembranet från sår inducerade av nonsteroida anti-inflammatoriska ämnen, t ex acetylsalicylsyra (ASA) och indometacin, hos testdjur, t ex råtta.
Eos naturligt prostacyklin är dessa aktiviteter kombinerade med en markerad kemisk instabilitet, vilken är olämplig för farmaceutisk användning. Såsom redan angivits har föreningarna med formeln (I) farmakologiska verkningar som är liknande dem för naturligt prostacyklin, men den oönskade kemiska instabiliteten hos PGI2 saknas hos föreningarna enligt uppfinningen.
Följande tabell visar den inhiberande in vitro effekten på blodplättsaggregation inducerad av lO pM ADP i blodplättsrik plasma och den hypotensiva effekten på anestetiserad råtta för två föreningar enligt uppfin- ningen och PGI2. 10 15 20 25 39 35 455 291 43 In vitro antiaggregerande effekt Hypotensiv effekt ICSO ng/ml Potensförhâllande (1) 1 100 (2) 25 1,15 (3) 20 0,25 : (1) PGIZ ' (2) 5t,l3t-lla,155-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prosta- cykla-5,13-diensyra (3) 5t,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimety- 1 .-prostacykla-5,l3-diensyra.
ICSO = 50 % blodplättsaggregationsinhiberande koncen- tration.
En jämförelse mellan PGI2 och föreningen dl-5,l3t-lla,l5S- -dihydroxi-9a-deoxi-7-nor-metylen-prostacykla-5,l3-dien- syra visar att för lika aktiva antiaggregerande doser är dmmantiulcerogena aktiviteten för den senare 10 ggr större än för PGI2. Återigen i jämförelse med PGI2 för lika aktiva antiaggregerande doser är den luteolytiska in vitro aktiviteten hos hamster 5 respektive 8 ggr större för dl-5,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9b-dimetylen-l7- -cyklohexyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyra och 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimety- len-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-prostacykla-5,l3-dien- syra.
Vad beträffar deras prostacyklin- och prostaglan- dinliknande aktivitet kan föreningarna som omfattas av föreliggande uppfinning användas inom human- och veteri- 453 291 10 15 20 25 _30 35 44 närmedicinen när naturligt prostacyklin och prostaglan- diner är terapeutiskt indikerade.
Till exempel är dessa föreningar användbara vid behandling av astma på grund av sin uttalade bronkodila- tatoriska effekt. Vid denna tillämpning kan de admini- streras på olika sätt: oralt i tabletter, kapslar, piller, eller vätskor, såsom droppar eller syruper, rektalt, i suppositorier, intravenöst, intramuskulärt eller sub- kutant, genom inhalation som aerosoler eller förångade lösningar eller genom inandning som pulver. Doser om approximativt 0,0l -4 mg/kg kan ges från l till 4 ggr dagligen, men den exakta dosen beror på patientens ålder, vikt och tillstånd såväl som på administrations- sättet.
För anti-astmatiska tillämpningar kan föreningarna som omfattas av föreliggande uppfinning kombineras med andra anti-astmatiska medel: sympatikomimetika, såsom isoproterenol, efedrin, etc, xantinderivat, såsom teofyllin och aminofyllin, och kortikosteroider, såsom prednisolon och ACTH.
Dessutom uppvisar föreningarna enligt föreliggande uppfinning oxytocinaktivitet och kan sålunda användas istället för oxytocin för att inducera verkarbete eller utdriva ett dött foster, både inom human- och veterinär obstetrik. Vid denna tillämpning ges föreningar- na intravenöst med en dos av approximativt 0,01uq/kg/min till verkarbetetsslut, eller genom munnen.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är även luteolytiska och är sålunda användbara vid fertili- tetskontroll, med den fördelen att de stimulerar den glatta muskulaturen mycket mindre och är sålunda fria från naturliga prostaglandiners bieffekter, såsom kräk- ning och diarré.
Vidare är dessa föreningar antiulcerogena och kan sålunda användas för att reducera och kontrollera över- Û io 15 20 O 25 O 30 35 453 291 45 skottssekretion hos däggdjur. På detta sätt minimerar eller eliminerar debildningen av gastrointestinala sår och accelererar läkningen av eventuella i den gastro- intestinala kanalen redan närvarande sår. De admini- streras i detta fallet genom intravenös infusion eller genom intravenös, subkutan injektion. Doser för intravenös infusion ligger inom området 0,1 pg - 500 pg/kg/min. Den totala dagliga dosen för både injektion och infusion är i storleksord- ningen 0,1-20 mg/kg beroende på patientens eller djurets ålder, vikt och tillstånd och på administrationssättet.
Såsom för naturliga prostacykliner är emellertid den viktigaste farmakologiska egenskapen hos föreningar- na enligt föreliggande uppfinning deras blodplättsanti- aggregerande aktivitet, dvs förmågan att inhibera blod- plättsaggregation, att minska adhesion, att förhindra proppbildning och att upplösa tidigare bildade proppar.
Denna blodplättsantiaggregerande aktivitet är även förbunden med en avslappning av koronarartärerna. Av dessa anledningar är dessa föreningar användbara för förhindrande av och behandling av myokardialinfarkter och i allmänhet vid behandling och förhindrande av tromboser, vid behandling av sådana tillstånd såsom ateroskleros, arterioskleros och mer allmänt dihyper- eller intramuskulär lipemi.
Normala administrationsmetoder används här, dvs intravenöst, subkutant, intramuskulärt etc. I nödfalls- situationer föredrages intravenös administration, i doser inom området 0,005 till 20 mg/kg/dag, återigen beroende på patientens ålder, vikt och tillstånd och administrationssättet.
Såsom nämnts ovan är föreningarna enligt föreliggan- de uppfinning användbara inom human- och veterinärterapi med åtskilliga administrationsmetoder. De kan ges oralt i tabletter, kapslar, droppar eller syrupi; rektalt i 10 15 20 25 30 35 453 291 46 suppositorier; parenteralt i lösningar eller suspensioner givna subkutant eller intramuskulärt; intravenöst, såsom föredrages i nödfall, genom inhalation i aerosoler eller vaporiserade lösningar; i sterila ympningar för förlängd verkan eller endovaginalt, t ex i vaginala suppositorier.
Farmaceutiska och veterinärmedicinska kompositioner av föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan åstad- kommaskonventionellt med användning av vanliga bärare och/eller spädmedel. Till exempel föredrages sterila och isotoniska vattenlösningar för intravenös injektion eller infusion. Sterila vattenlösningar eller suspensioner i vattenhaltigt eller vattenfritt medium används för sub- kutana eller intramuskulära injektioner. En steril kompress eller en silikongummikapsel innehållande eller impregne- rad med den aktiva beståndsdelen kan användas för sterila ympningar.
Konventionella bärare och spädmedel inbegriper vat- ten, gelatin, laktos, dextros, sackaros, mannitol, sorbi- tol, cellulosa, talk, stearinsyra, kalcium- och magnesium- stearat, glykoler, stärkelse, gummi arabicum, gummi dragant, alginsyra, alginat, lecitin, polysorbat, vege- tabiliska oljor etc.
Föreningarna kan ges med en vaporiseringsanordning med användning av en vattensuspension eller -lösning av dessa, företrädesvis i saltform; t ex som natriumsaltet.
Eller kan föreningarna suspenderas eller lösas i ett av de vanliga vätskeformiga drivmedlen, såsom diklor- difluormetan eller diklortetrafluoretan, och ges med en tryckbehâllare, såsom en aerosolbomb. När föreningen inte är löslig i drivmedlet måste ett samlösningsmedel till- sättas till den farmaceatiska beredningen, t ex etanol, dipropylenglykol och/eller ett ytaktivt medel.
I följande exempel betecknar THP, DMtB, DIOX, THF, DMSO, DIBA och DMF respektive tetrahydropyranyl, dimetyl-tert-butyl, 1,4-diox-2-enyl, tetrahydrofuran, 10 15 20 25 30 35 453 291 dimetylsulfoxid, diisobuêšlaluminiumhydrid och dimetyl- formamid. ' Följande exempel illustrerar men begränsar på intet sätt föreliggande uppfinning.
EXEMPEL l 1,1 g natriumborhydrid (0,029 mol) sättes under omröring till en lösning av ll,6 g bicyklo[3.3.0]oktan- -an-aion (a,4x1o'2 man i ioo m1 mez-.yienkioria och 100 ml etanol. Efter 45 min vid denna temperatur sönder- delas överskottet av reaktionsmedel genom långsam till- sats av 20 ml aceton. Blandningen neutraliseras därefter med 1,4 ml ättiksyra och indunstas under vakuum för att ge en återstod, vilken upptas i vatten och metylenklo- rid. Den organiska fasen indunstas till torrhet och filtreras på silikagel (70:30 hexanzetyleter som eluerings- medel) för att ge 9,1 g 7¿-hydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan- -s-nn, IR (finn) 3400, 1740 cnfl.
En lösning av denna förening (0,065 mol) i 27 ml vattenfri dimetylformamid behandlas med 12,8 g dimetyl- tert-butylsilylklorid och 8,85 g imidazol. Den resulte- rande blandningen nppvärnes :in so°c i s n, kyis, uc- späds med 2 volymer vatten och extraheras med etyleter (3,4O ml och 2x20 ml). Det kombinerade organiska extrak- tet tvättas med 5 % NaHCO3 och därefter med vatten tills det är neutralt och indunstas till torrhet för att ge 15,8 g rå produkt (95 % utbyte). Rening på silikagel ger 2,85 g 7-exo-hydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan-3-on-dimetyl- -tert-butylsilyleter, smp 40-42°C, och ll,8 g 7-endo-hyd- roxi-bicyklo[3.3.0]oktan-3-on-7-dimetyl-tert-butylsilyl- eter, smp 51-52°C.
En lösning av den senare (ll,8 g, 4,63xlO_ i 295 ml metylkarbonat (Me2C03) omröres under uteslut- ning av vatten i en inert atmosfär och behandlas försik- tigt med 6,95 g 80 % natriumhydrid. När väteutvecklingen upphör behandlas reaktionsblandningen vid 75-80°C i 40 min. Efter kylning utspädes blandningen med 2 volymer 2 mol) 453 291 l0 15 20 25 30 35 48 etyleter och behandlas försiktigt med 13 g isättiksyra.
Den organiska fasen separeras därefter med en 5,2-5,5 pH-buffert och vattenskiktet extraheras med etyleter.
Det kombinerade organiska extraktet torkas över Na2S04 och indunstas till torrhet för att ge 12,82 g d,l-7- -endo-hydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan-3-on-2-karboximetyl- ester-7-dimetyl-tert-butylsilyleter (85 % av det teoretiska utbytet 14,49 g), vilken efter rening på silikagel (45 g/g, med 97:3 hexanzetyleter som eluerings- medel) ger l0,8l g av den rena produkten; Åmax = 254 mpm, 7000.
Med utgångspunkt från exoisomeren ger samma för- farande d,l-7-exo-hydroxi-bicyklol3.3.0Ioktan-3-on-2- -karboximetylester-7-dimetyl-tert-butylsilyleter; Ä max = 6500. el: 254 mpnye = EXEMPEL 2 En lösning av 7,5 g d,l-7-endo-hydroxi-bicyklo- [3.3.0]oktan-3-on-2-karboximetylester-7-dimety1-tert- -butylsilyleter (DMtB-silyleter) i 75 ml diklormetan och 75 ml etanol kyls till -20°C och behandlas under omröring med 0,9 g natriumborhydrid. Efter omröring i 15 min, förstörs överskottet av reaktionsmedel genom tillsats av l2 ml aceton. Blandningen bringas till 0°C, 20 ml 20 % KHZPO4 tillsättes, lösningsmedlet indunstas under vakuum och återstoden extraheras flera gånger med etyleter. Det kombinerade organiska extraktet tvät- tas med 5 ml vatten och indunstas till torrhet för att ge en återstod, vilken kristalliseras ur n-hexan för att ge 4,8 g d,l-3,7-endo-dihydroxi-bicyklo[3.3.01- oktan-2-exo-karboximetylester-7-DMtB-silyleter, smp = 68-70°C. Moderluten adsorberas på 25 g silikagel.
Eluering med 90:10 n-heptanzetyleter ger ytterligare 2 g av produkten, som är tillräckligt ren för att an- vändas som den är.
En lösning av 6 g d,l-3,7~endo-dihydroxi-bicyklo- [3.3.0]oktan-2-exo-kæànxi-metylester-7-DMtB-silyleter 10 l5 20 25 30 35 453 291 49 i 100 nü.&k20 metanolzvatten behandlas med 2 g kalium- hydroxid koncentration under vakuum surgöres blandningen till pH 5,1 och extraheras med etylacetat. Indunstning av det organiska skiktet ger 5,1 g d,l-3,7-endo-dihydroxi- -2-karboxi-bicyklo[3.3.0]oktan-7-DMtB-silyleter.
En lösning av denna förening i 150 ml acetonitril behandlas därefter med 2,81 g d-(+)-efedrin. 4 h vid rumstemperatur ger 2,9 g av ett salt, vilket kristalli- seras 2 ggr ur acetonitril för att ge 1,85 g (+)-3,7- -endo-dihydroxi-2-exo-karboxi-bicykloI3.3.0]oktan-7- -DMtB-silyleter-d(+)-efedrinsalt, [a]D = +52. Alla moder- lutar uppsamlas och indunstas till torrhet för att ge en återstod som löses i vatten och behandlas med 0,68 g natriumhydroxid i vatten. d-(+)-efedrinen utvinnes i en bensenextraktion och natriumsaltlösningen surgöres till pH 5 och extraheras med etylacetat. Den organiska fasen indunstas till torrhet för att ge en återstod som behandlas med 2,2 g l-efedrin för att efter flera kristallisationer ge 2,3 g (-)-3,7-endo-dihydroxi-2- -exo-karboxibicyklo[3.3.01oktan-7-DMtB-silyleter-l-efe- drinsalt, taJD = -49°.
EXEMPEL 3 En lösning av 6,28 g d,l-3,7-endo-dihydroxi-bi- cyklo[3.3.0Joktan-7-DMtB-silyleter-2-exo-karboximetyl- ester i 30 ml vattenfri metylenklorid behandlas med 2,19 g 2,3-dihydropyran och 39 mg p-toluensulfonsyra.
Efter 3 h vid rumstemperatur tvättas reaktionsbland- ningen med 5 % NaHC03 (2x5 ml). Indunstning av den organiska fasen till torrhet ger 8 g d,l-3,7-endo- -dihydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan-7-DMtB-silyleter-3-THP- -eter-2-karboximetylester, vilken därefter torkas genom att upptas i vattenfri bensen (2xl5 ml) och indunstas till torrhet. Denna produkt i 30 ml vattenfri etyleter sättes droppvis under 15 min till en omrörd suspension av 0,6 g LiAlH4 i 40 ml vattenfri etyleter. Omröringen 10 15 20 25 30 35 453 291 50 fortsättes i.3O min innan överskottet av reaktionsmedel förstörs genom försiktig tillsats av 5 ml aceton följt av vattenmättad etyleter. 10 g vattenfritt natriumsul- fat tillsättes därefter. Filtrering av den organiska lösningen och indunstning till torrhet ger 7,2 g d,l-3,7- -endo-dihydroxi-2-exo-hydroximety1-bicyklo[3.3.0]oktan- -7-DMtB-siiyleter-B-THP-eter, m* 370.
Följande föreningar framställs på detta sätt från optiskt aktiva utgângsmaterial: nat-3,7-endo-dihydroxi-2-exo-hydroximetyl-bicyklo- [3.3.0]oktan-v-nmtß-si1y1eter-3-THP-eter; ent-3,7-endo-dihydroxi-2-exo-dihydroximetyl-bicyklo- (3.3.01oktan-7-DMtB-silyleter-a-THP-eter.
Om 1,4-diox-2-en används istället för 2,3-dihydro- pyran erhålles motsvarande 3(2'-DIOX)-etrar.
EXEMPEL 4 En lösning av 3,8 g d,l-3,7-endo-dihydroxi-bicyklo- (3.3.0]oktan-2-exo-karboximetylester-7-DMtB-silyleter i 40 ml bensen behandlas först med 3,66 g bensoesyra och 7,9 g trifenylfosfin och därefter under omröring med 5,30 g etyl-azo-bis-karboxylat i 15 ml bensen.
Efter 40 min omröring tvättas den organiska fasen med 2N svavelsyra (2x2O ml) och därefter med natriumkarbonat (3xl5 ml) och slutligen vatten till neutral reaktion.
Indunstning till torrhet ger en blandning av d,l-3-exo- -7-endo-dihydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan-2-exo-karboxi- metylester-7-DMtB-silyleter-3-bensoat NMR: 3 endo (H 5,8 6 m) 2 endo (H 3,22 6 d,d) CO2CH3 (3H, 3,64 6, J) 7 endo (H, 4,4 6 m) och d,l-7-endo-hyd- roxi-bicykloí3.3.01Qkt-3-en-2-exo-karboximetylester- -ßnmcs-siiyieter, m* 296.
Den råa reaktionsprodukten löses i vattenfri metanol, omröres i 3 h och behandlas med 0,5 g vatten- fritt kaliumkarbonat. Indunstning till torrhet ger en återstod, vilken upptas i etylacetat och mättad KHZPO4.
Den organiska fasen tvättas till neutral reaktion och indunstas till torrhet. Aterstoden adsorberas på silika- 10 15 25 _æ 35 453 291 51 gel och elueras med hexan och hexanzetyleter för att ge a) 1,01 g d,l-7-endo-hydroxi-bicyklo[3.3.0]okt-3-en- -2-karboximetylester-7-DMtB-silyleter, vilken löses i metanol, behandlas med 0,3 g 5 % Pd på CaC03 och hydre- ras vid rumstemperatur och tryck för att ge d,l-7-endo- -hydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan-2-karboximetylester-7- -nmts-silyleter; M* 298, b) 2,01 g d,l-3-exo-7-endo-dihydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan- -2-karboximetylester-7~DMtB-silyleter, vilken förtvâlas såsom beskrivs i exempel 2 med 5 % kaliumkarbonat i 80:20 metanol:vatten för att ge d,l-3-exo-7-endo-dihydroxi- bicykloí3.3.01oktan-2-exo-karboxisyra-7-DMtB-silyleter, M+ 300. Denna separeras därefter i individuella optiska antipoder med (+)- och (-)-amfetamin.
Reaktion med eterisk diazometan omvandlar (+)-3-exo- -7-endo-dihydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan-2-exo-karboxisyra-7- -DMtB-silyleter till metylesterderivatet. Efterföljande reaktion med 2,3-dihydropyran följt av reduktion med LiAlH4 i etyleter ger (+)-3-exo-7-endo-dihydroxi-2-exo- -hydroximetyl-bicyklo[3.3.(Noktan-3-THP-eter-7-DMtB- -silyleter, M* 370. (-)enantiomererna och den racemiska blandningen framställs på analogt sätt. ÉXEMPEL 5 5 g d,l-7-endo-hydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan-DMtB- -silyleter-3-exo-karboximetylester i 100 ml vattenfri metanol förtvålas med 2 g KOH under återflöde. Efter det att mtamsmem har awflägsmaæs mms: wakmwmlextraheras vattenlösningen av kaliumsaltet för att avlägsna neutrala föroreningar, surgöres och extraheras med etyleter.
De senare extrakten kombineras och indunstas till torr- het för att ge 4,5 g av d,l-syran, vilken därefter separeras i optiska antipoder med (+)-och (-)efedrin. 1,32 g (-)-7-endo-hydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan-7- -DMtB-silyleter-2-exo-karboxisyran löses därefter i 20 ml THF och behandlas med 10 ml lM BH3 i THF. Efter 4 h 453 291 10 15 20 25 30 35 52 vid rumstemperatur förstörs överskottet av reaktionsmedel genom försiktig tillsats av 20 ml 1,5N NaOH. THF avlägsnas därefter under vakuum och vattenfasen extraheras med etyleter. Det kombinerade organiska extraktet tvättas till neutral reaktion och indunstas till torrhet för att ge 1,02 g (-)-7-endo-hydroxi-2-exo-hydroximetyl- -bicyk1o[3.3.o]oktan-7-Dr4tB-si1y1eter, 11+ 270. (+)-isomeren och den racemiska blandningen framställs ' på analogt sätt.
EXEMPEL 6 En lösning av 0,7 g Sc,l3t-l5-oxo-9a-deoxi-9a- ^ -metylen-prostacykla-5,13-diensyrametylester i 7 ml metylenklorid och 7 ml etanol kyld till -20°C behandlas med 38 mg natriumborhydrid. Efter omröring i 20 min undertrycks reaktionen med 2 ml aceton och 2,5 ml 20 % vattenhaltig NaH2PO4. Blandningen reduceras därefter i volym under vakuum och extraheras med metylenklorid.
Det kombinerade organiska extraktet indunstas till torr- het för att ge en återstod, vilken renas på silikagel med etyleter som elueringsmedel för att ge 0,32 g se , lst-lss-hydroxi- ea-deoxi-ea-mecylen-proscacykia-s , 13- -diensyrametylester, M+ 348; [5c: [a]D = +26°]; (St: (all) = +8s° (meon), NMR (coc13) 6 ppm; 0,90 (aa, t), 3,74 (lH, m); 4,1 (1H, m); 5,29 (1H, bred t); 5,51 (2H, m); IR (11: 1710 cm-1 (ren) och 0,26 g av 15R-isomeren, M* 348; Lsc, uulo = +z2°;. ist, LQJD = +s4° Meoa1.
Samma förfarande för reducering av andra 15-oxo- derivat ger metylestrarna av följande syror: 5-cis,13-trans-9a-deoxi-9a-metylen-15S-hydroxi-2- -nor-prostacykla-5,13-diensyra; M+ 334; 5-cis,13-trans-9a-deoxi-9a-metylen-15S-hydroxi- -2a-homo-prostacykla-5,13-diensyra; M+ 362; 5-cis,13-trans-9a-deoxi-9a-metylen-15S-hydroxi- -3-oxa-prostacykla-5,13-diensyra; M+ 350; 5-cis,13-trans-9a-deoxi-9a-metylen-4,4-ditioety1en- dioxi-1SS-hydroxi-prostacykla-5,13-diensyra; + N 438 m/e; 10 15 20 25 30 35 453 291 53 och 1,4-laktonerna av följande syror: 5c,13t-9a-deoxi-9a-metylen-48,l5S-dihydroxi-l7-cyk- lohexyl-18,19,20«U-trinor-prostacykla-5,l3-diensy- ra; M+ -H20 354 m/e; NMR (CDCI3) 6 ppm: 4,03 (lH, m), 5,12 (lH, m), 5,41 (IH, m), 5,56 (2H, m); 5c,13t-9a-deoxi-9a-metylen-45,l5S-dihydroxi-l6-fe- noxi-17,18,19,20flufitetranor-prostacykla-5,13-diensyra; M* -H20 350 m/e; NMR (CDCI3) 6 ppm: 3,98 (2H, d), 4,52 (lH, m), 5,10 (1H, m), 5,42 (IH, m), 5,7 (ZH, m), 6,8-7,45 (SH, m); 5c,13t-9a-deoxi-9a-metylen-4R,l5S-dihydroxi-16S- -metyl-prostacykla-5,13-diensyra; M+ -H20 328 m/e; 5c,13t-9a-deoxi-9a-metylen-4R,15S-dihydroxi-l6S- -fluor-prostacykla-5,13-diensyra; M+ -H20 332 m/e; såväl som deras 5-transgeometriska isomerer i nat-, enant- och d,1-formerna.
EXEMPEL 7 En lösning av 0,35 g 5c,l3t-l5-oxo-9a-deoxi-9a- -metylen-prostacykla-5,l3-diensyrametylester i lO ml 2:1 etyleter:toluen kyls till -30°C och behandlas under omröring med 5 ml 5 % metylmagnesiumjodid i etyleter. Efter 4 h omröring bringas blandningen till OOC och undertrycks med 20 % vattenhaltig ammoniumklo- rid. Den organiska fasen tvättas med vatten, natrium- vätekarbonat och vatten, torkas över MgSO4, behandlas med 0,1 ml pyridin och indunstas under vakuum för att ge en blandning av 158- och l5R-alkoholerna. Sepa- ration på silikagel med 80:20 etyleterzisopropyleter 10 15 20 25 30 35 453 291 54 som elueringsmedel ger 0,1 g Sc,13t-l5S-hydroxi-9a- -deoxi-9a-metylen-1S-metyl-prostacykla-5,l3-diensy- ra-metylester, M+-H20, 344 m/e [NMR (CDCI3) ppm: 0,88 (38, t), 1,14 (3H, s), 3,66 (3H, s), 5,25 (IH, bred t), 5,52 (2H, m)] och 0,1 g av l5R-isomeren.
EXEMPEL 8 Med samma substrat men vattenfritt THF som lös- ningsmedel ger reaktion med 8 ml 0,3M etynylmagnesium- bromid i THF, efter kromatografi på silikagel, Sc,13t-15-etynyl-l5S-hydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prosta- cykla-5,13-diensyrametylester [a]D = +26° MeOH och dess ISR-isomer.
Med O,3M vinylmagnesiumbromid framställes Sc,l3t- -15-vinyl-ISS-hydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prostacykla- -5,13-diensyrametylester [a]D = +19° Och dess 15R-i5O- mer.
EXEMPEL 9 En lösning av 0,26 g Sc,l3t-9a-deoxi-9a-metylen- -4R,l5S-dihydroxi-l6S-metyl-prostacykla-5,l3-diensyra- -1,4-Y-iaxtan 1 mecylenxloria kyis till -1o°-a°c aan behandlas under omröring med 0,3 ml bortrifluorideterat <1,zx1o'4n 1 vattenfri metflcnmofnz: een därefter s z diazometan 1 metylenklorld tills en gul färg kvarstår.
Lösningen tvättas med 5 % vattenhaltig NaflCO3 och därefter med vatten till neutral reaktion, indunstas till torrhet och renas på silikagel (3 g) för att ge 0,21 g Sc,l3t- metylen-4R,l5S-dihydroxi-l6Sfmetyl-prosta- -9a-deoxi-9a- M* 360 m/e. cykla-5,13-diensyra-l,4-Y-lakton-15-metyleter.
EXEMPEL 10 En lösning av 0,74 g d,l-2 -THP-oxi-7-endo-DMtB-silyloxi-bicyklo[3.3.0]oktan i metylenklorid sättes allt på en gång -exo-hydroximetyl-3-exo- 15 ml vattenfri n lösning av 3,1 g av Collin's reagens i 40 ml vattenfri metylenklorid, under °C. Filtreringsjord till- till e (C5H5N2)2.CrO3 omröring och kylning till O-5 sättes efter 15 min omröring och blandningen filtreras 10 15 20 25 30 35 453 291 55 för att ge en klar lösning av det motsvarande d,l-2-exo- -formylderivatet. Efter det att lösningsmedlet indunstats under vakuum upptas återstoden i vattenfri bensen och sättes till en lösning av natriumdimetyl-(2-oxo-oktyl)- -fosfonat. Detta senare framställes genom tillsats av 0,59 g (2-oxo-oktyl)-dimetylfosfonat i 10 ml bensen droppvis till en suspension av 0,07 g 80 % NaH i 20 ml bensen och omröring av den resulterande blandningen i approximativt l h, tills väteutvacklingen upphör. Om- röringen fortsättes i 20 min efter det att aldehyden har tillsaüxatill fosfonatkarbanjonlösningen. Den orga- niska fasen neutraliseras därefter med överskott av 25 % vattenhaltig NaH2PO4 och separeras. Efter torkning indunstas den till torrhet för att ge en återstod, vil- ken renas på silikagel (cyklohexanzetyleter som eluerings- medel) för att ge 0,81 g d,l-2-exo-[3'-oxo-non-l'-trans- -1'-enyl]-3-exo-THP-oxi-7-endo-DMtB-silyloxi-bicyklo- [3.3.o]<>1 EXEMPEL 11 En lösning av 1,05 g d,l-2-exo-hydroximetyl-3-endo- -THP-oxi-7-endo-DMtB-silyloxi-bicyklo[3.3.0]oktan i 8 ml 75:25 bensen:DMSO behandlas med 0,89 g dicyklohexyl- karbodiimid och därefter under omröring med 1,42 ml av en pyridíntrifluoracetatlösning. Efter 3 h omröring tillsättes 20 ml bensen och överskottet av karbodiimid undertrycks med 0,13 g oxalsyra i 3,8 ml vatten. Ben- senfasen separeras, tvättas till neutral reaktion och koncentreras under vakuum för att ge en lösning av 2-exo-formyl-3-endo-THP-oxi-7-endo-DMtB-silyloxi-bicyklo- [3.3.0]oktan, (icke isolerad förening). d,l-, nat- och enantio-formylderivaten framställs med användning av detta förfarande. På samma sätt erhålles, om 7-exo-hydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan-3-on-7- -dimetyl-tert-butylsilyleter används i förfarandena i exemplen 1, 2 och 3, 2-exo-formyl-3-endo-THP-oxi-7-exo- -DMtB-silyloxi-bicykl0[3.3.0]Oktan. 10 15 20 25 30 35 453 291 56 EXEMPEL 12 En lösning av 322 mg (2-oxo-heptyl)-dimetylfosfo- nat i 5 ml bensen sättes till en suspension av 43,5 mg 80 % NaH i l0 ml bensen och den resulterande blandningen omröres tills väteutvecklingen upphör. I mörker till- sättes 258 mg finfördelad N-bromsuccinimid och omröringen fortsättes i ytterligare 5 min. 0,37 g 2-exo-formyl-3-endo-THP-oxi-7-endo-DMtB-silyloxi-bicyklo- [3.3.0]oktan i 5 ml bensen tillsättes därefter och den resulterande blandningen omröres i ytterligare 15 min, varefter reaktionsblandningen fördelas mellan bensen och 15 % NaH2P04. Den organiska fasen torkas, koncentreras till liten volym, adsorberas pâ silikagel och elueras med 80:20 cyklohexan:etyleter för att ge 0,42 g 2-exo-[2'-brom-3'-oxo-okt-l'-enyl1-3-endo-THP- -oxi-7-endo-DMtB-silyloxi-bicyklo[3.3.0]oktan (A max = 251 mpm e = 9250).
Om (2-oxo-3R-fluor-heptyl)-dimetylfosfonat används erhålles det motsvarande 2-oxo-[2'-brom-3'-oxo-4'R-fluor- -okt-l'-trans-enYl]-derivatet. Ãäšifl = 252 Hm ¿= 3-94Ü- EXEMEL 13 En lösning av 0,3 g [2-oxo-4(2')-tetrahydrofuryl- butyl]-dimetylfosfonat sättes drappvis till en omrörd suspension av 36 mg 80 % natriumhydrid i 5 ml bensen.
Omröringen fortsättes till väteutvecklingen upphör och därefter tillsättes en lösning av 0,37 g 2-exo-formyl- -3-endo-THP-oxi-7-exo-DMtB-silyloxi-bicyklo[3.3.0]oktan.
Efter ytterligare 20 min omröring upptas blandningen i bensen och 20 % vattenhaltigt mononatriumfosfat.
Den organiska fasen separeras, koncentreras till liten volym, adsorberas på silikagel och elueras med bensen: etyleter för att ge 0,35 g 2-exo-[3'-oxo-5'(2")-tetra~ hydrofuryl-pent-l'-trans-enyl]-3-endo-THP-oxi-7-exo- -nMcß-siiyioxi-bicykiø[3.ioloktan (A max = 229 11min, c = 8800). 10 15 20 25 30 35 453 291 57 EXEMPEL 14 Om 2-exo-formyl-3-endo-THP-oxi-7-endo-DMtB-silyl- oxibicyklo[3.3.0]oktan var det 2-exo-formyl-7-exo-bi- cykloderivat som användes i förfarandet enligt exempel 13 och om följande fosfonater användes: (2-oxo-heptyl)-dimetylfosfonat; (2-oxo-oktyl)-dimetylfosfonat; (2-oxo-3S-metyl-heptyl)-dimetylfosfonat; (2-oxo-4-cyklohexyl-butyl)-dimetylfosfonat; (2-oxo-4-fenyl-butyl)-dimetylfosfonat; (2-oxo-3-m-trifluormetylfenoxi-propyl)-dimetylfosfonat; (2-oxo-3-metyl-3-butoxi-butyl)-dimetylfosfonat; framställdes följande föreningar: 3-endo-THP-oxi-7-exo-DMtB-silyloxi-2-exo-(3'-oxo-okt- -l'-trans-l'-enyl)-bicyklo[3.3.0]oktan; ßmax = 228 nm E= 8,700; 3-endo-THP-oxi-7-exo-DMtB-silyloxi-2-exo-(3'-oxo-non- -1'-trans-l'-enyl)bicyklo[3.3.0]oktan; ßmax = 228 nm f,= 8,950; 3-endo-THP-oxi-7-exo-DMtB-silyloxi~2-exo-(3'-oxo-4'S- -metyl-okt-l'~trans-1'-cnyl)bicyklo[3.3.01oktan; A = 228 mn fi= 8.400;- 3-endo-THP-oxi-7-exo-DMtB-silyloxi-2-exo-(3'-oxo-5'- maX -cyklohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl)-bicykl0[3.3.0]Oktan; Amax = 228 nm t= 9.1oo; 3-endo-THP-oxi-7-exo-DMtB-silyloxi-2-exo-(3'-oxo-5'- -fenyl-pent~l'-trans-l'-enyl)-bicyklo[3.3.0]oktan; »max = 227 mn g = 14.258; 3-endo-THP-oxi-7-exo-DMtB-silyloxi-2-exo-(3'-oxo- -4'-m-trifluormetylfenoxi-but-l'-trans-l'-enyl)-bicyklo- [3.3.0]oktan; 3-endo-THP-oxi-7-exo-DMtB-silyloxi-2-exo-(3'-oxo- -4'-metyl-4'-butoxi-pent-l'-trans-l'-enyl)-bicyklo- [3.3.0]oktan, icke registrerat. icke registrerat.
EXEMPEL 15 En lösning av 0,3 g d,l-2-exo-(2'-brom-3'-oxo- -4'R-fluor-okt-l'-trans-l'-enyl)-3-endo-THP-oxi-7-endo- 10 15 20 25 30 35 453 291 -DMtB-si1y1oxibicyk1o[3%â.O]oktan i 10 ml vattenfri eter tillsättes droppvis under 15 min till en O,lM lös- ning av zinkborhydrid i etyleter (10 ml). Efter omröring i 2 h undertrycks reaktionsblandningen med mättad natriumklorid och 2N svavelsyra. Eterskiktet separeras och tvättas med vatten, 5 % NaHCO3 och därefter vatten.
Indunstning till torrhet ger en blandning 3'S- och 3'R-hydroxialkoholer, vilka separeras genom vätske-vätske- kromatografi med isopropyleter som lösningsmedel för att ge 0,11 g d,1-2-exo-(2'-brom-3'S-hydroxi-4'R-f1uor-okt- -1'-trans-1'-enyl)-3-endo-THP-oki-7-endo-DMtB-silyloxi- bicyk1o[3.3.o1o1 444 m/e och 0,1 g av 3'R-epimeren.
EXEMPEL 16 En lösning av 0,3 g 2-exo-[3'-oxo-5'(2")-tetra- hydrofuryl-pent-1'-trans-1'-eny1]-3-endo-THP-oxi-7-exo- -DMtB-sily1oxibicyk1o[3.3.0]oktan i 3 ml metylenklorid och 3 ml etanol kyls till -100-15°C och behandlas därefter med 25 mg NaBH4. Efter omröring i 30 min undertrycks reaktionen med 1,5 ml aceton och 3 ml mättad NaH2PO4, blandningen indunstas under vakuum och extraheras där- efter med metylenklorid. Den organiska fasen torkas över Na2SO4 och indunstas till torrhet för att ge en återstod, vilken renas pà silikagel (hexan:ety1eter som elueringsmedel) för att ge 0,1 g 2-exo-[3'S-hydroxi- -5'(2“)-tetrahydrofuryl-pent-1'-trans-1'-eny1]-3-endo- -THP-oxi-7-exo-DMtB-silyloki-bicyklo[3.3.0]oktan och O 0,11 g av 3'R-isomeren, båda M+ -H20 OH 374 m/e.
EXEMPEL 17 Genom att följa förfarandet i exemplen 15 och 16 med användning av en av de a,ß-omättade ketonerna som framställs såsom i exemplen 12, 13 och 14, framställdes följande föreningar: 10 15 20 25 30 35 453 291 59 3-endo-THP-oxi-7-endo-DMtB-silyloxi-2-exo-(2'-br0m- -3'S-hydroxi-okt-l'-trans-1'-enyl)-bicyklo[3.3.0]ok- tan; M* -azo -102: 424, 426 m/e; 3-endo-THP-0xi-7-endo-DMtB-silyloxi-2-exo-(3'S-hydr0xi- -okt-1--trans-1'-eny1>-b1cyk10[3.3.o10ktan; tm* -nzo -1021 346; 3-endo-THP-oxi-7-endo-DMtB-silyloxi-2-exo-(3'S-hydroxi- -4'S-metyl-okt-1'-trans-l'-enyl)-bicyk1o[3.3.0]0ktan; IM* -H20 -1021 360; 3-endo-THP-oxi-7-endo-DMtB-silyl0xi-2-ex0-(3'S-hydr0xi- ~noh-l'-trans-1'-enyl)-bicyklo[3.3.0]0ktan; [M+ -H20 -102] 360, 3-endo-THP-0xi-7-endo-DMtB-silyloxi-2-ex0-(3'S-hydroxi- -cyklohexyl-pent-l'-trans-1'-enyl)-bicyk10[3.3.O]0ktan; LM* -H20 -1021 386; 3-endo-THP-oxi-7-endo-DMtB-silyl0xi-2-ex0-(3'S-hydroxi- -5'-fenyl-pent-1'-trans-l'-enyl)-bicykl0[3.3.0]oktan; LM* -H20 -1021 380 m/e; 3-end0-THP-0xi-7-endo-DNtB-silyl0xi-2-ex0-(3'S-hydroxi- -4'-m-trifluormetylfenoxi-but-l'-trans-l'-enyl)-bicyk- 1o[3.3.010k:an; LM* -H20 -1021 450 m/e; 3-endo-THP-0xi-7-endo-DMtB-silyloxi-2-exo-(3'S-hydroxi- -4'-metyl-4'-butoxi-pent-1'-trans-l'-0nyl)-bicykl0[3.3.0]- oktan; LM* -1021 396 m/6; 3-enda-THP-oxi-7-enåo-DMtB-silyloxi-2-exo-(2'-br0m-3'R- -hydroxi-okt-1'-trans-1'-enyl)-bicyklo[3.3.0]bktan; LM* -u20 -1021 424, 426 m/e; 3-endo-THP-oxi-7-endo~DMtB-silyloxi-2-exo-(3'R-hydroxi- -ok:-1'-trans-1'-enyl)-bicyk1o[3.3.010ktan; tm* -H20 -102] 346; 3-endo-THP-ox1-7-endo-DMtB-si1yl0xi-2-exo-(3'R-hydr0xi- -4'S-metyl-okt-1*-trans-l'-enyl)-bicyk1o[3.3.0]0ktan; LM* -uzo -1021 360; 3-endo-THP-oxi-7-endo-DNtB-silyloxi-2-exo-(3'R-hydroxi- -non-l'-trans-l'-enyl)-bicyklo[3.3.0]oktan; [M+ -H O 2 -102] 360 m/0; 10 15 20 25 30 453 291 60 3-endo-THP-oxi-7-endo-DMtB-si1y1oxi-2-exo-(3'R-hydroxi- -5'-cyklohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-bicyklo[3.3.0]“ oktan; fm* -nzo -1021 ass; 3-endo-THP-oxi-7-endo-DMtB-si1yloxi-2-exo-(3'R-hydroxi- -S'-fenyl-pent-1'-trans-l'-enyl)-bicyklo[3.3.0]0ktan; LM* -H20 -1021 38o; 3-endo-THP-oxi-7-endo-DMtB-silyloxi-2-exo-(3'R-hydroxi- -4'-m-trif1uormety1fenoxi-but-1'-trans-1'-eny1)-bicyk- 1o[3.3.oJoktan; LM* -H20 -1021 450 m/e; 3-endo-THP-oxi-7-endo-DMtB-silyloxi-2-exo-3'4-hydroxi- -4'-metyl-4'-butoxi-pent-1'-trans-1'-enyl)-bicyklo[3.3.0]- okcan, LM* -1021 396.
EXEMPEL 18 En lösning av l,l7 g 2-exo-(3'S-hydroxi-okt-l'- -trans-1'-enyl)-3-endo-THP-oxi-7-endo-DMtB-silyloxi- -bicyk1o[3.3.0]oktan i 12 ml vattenfri metylenklorid behandlas med 120 mg 2,3-dihydropyran och 5 mg p-toluen- sulfonsyra. Efter 4 h vid rumstemperatur tvättas den Gti? organiska fasen successivt med 5 % NaHCO3 och vatten och indunstas därefter till torrhet för att ge 1,45 g rå 2¥exo-(3'S-THP-oxi-okt-1'-trans-l'-enyl)-3-endo- -THP-oxi-7-endo-Dmcß-silyloxi-bicykloI3.3.o]oktan.
Denna produkt löses i 12 ml THP och behandlas med 2 g tetrabutylammoniumfluorid. Den resulterande blandningen omröres i 12 h vid rumstemperatur och koncentreras till liten volym för att ge en återstod, vilken renas på silikagel (etyleter som elueringsmedel) för att ge 920 mg 2-exo-(3'S-hydroxi-okt-1'-trans-l'-enyl)- -3-endo-7-endo-dihydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan-3,3'-bis- 1 -Tap-ecer, IR film 3400 cm' .
EXEMPEL 19 Med användning av förfarandet i exempel 18 och med föreningar framställda enligt exemplen 15, 16 och 17, framställes följande bicyk1o[3.3.0]oktan-3,3'-bis-THP- J -eterderivat: 35 2-exo-(2'-brom-3'S-hydroxi-4'-f1uor-okt-l'-trans-l'- 10 15 20 25 30 35 453 291 61 -enyl)~3-endo-7-endo-dihydroxi; IR film 3400 cm_l. 2-ex0-(2'-brom-3'R-hydroxi-4'R-fluor-okt-1'-trans-1'- -enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxi; IR film 3400 cm_l, 2-exo-(3'S-hydroxi-5'(2")-tetrahydrofuryl-pent-I'-trans- -1'-enyl)-3-enao-7-exo-dihydroxi; IR film 3400 cm'1; 2-exo-(3'R~hydr0xi-5'(2")-tetrahydrofuryl-pent-l'-trans- -l'-enyl)-3-endo-7-exo-dihydroxi; IR film 3400, 1250 cm_l; 2-ex0-(2'-brom-3'S-hydroxi-okt-l'-trans-l'-enyl)-3-end0- -7-ende-dihydroxi; IR film 3400, 1250 cm'1; , 2-exo-(2'-brom-3'R-hydroxi-okt-l'-trans-l'-enyl)-3-end0- -7-endo-dihydroxi; IR film 3400, l250 cm_l; 2-exo-(3'S-hydroxi-okt-l'-trans-1'-enyl)-3-endo-7-endo- -dihyaroxi; IR film 3400, 1250 cm”l; 2-ex0-(3'R-hydroxi-okt-l'-trans-l'-enyl)-3-end0-7-end0- -dihyaroxi; IR film 3400, 1250 cm'l; 2-exo-(3'S-hydroxi-4'S-metyl-okt-1'-trans-1'-enyl)-3- -endc-7-endo-dinyaroxi; IR film 3400, 1250 cm'l; 2-exo-(3'R-hydroxi-4'S-metyl-okt-1'-trans-1'-enyl)-3-en- do-7-enda-dihyaroxi; IR film 3400, 1250 cm'l; 2-ex0-(3'S-hydroxi-non-l'-trans-l'-enyl)-3-end0-7-en- du-dinydroxi; IR film 3400, 1250 cm'l; 2-ex0-(3'R-hydroxi-non-l'-trans-l'-enyl)-3-endo-7-end0- -dihydroxi; IR film 3400, 1250 cm'l; 2-ex0-(3'S-hydroxi-5'-cyklohexyl-pent-1'-trans-l'-enyl)- -3-ende-7-enda-dihydroxi; IR film 3400, 1250 cm'l; 2-ex0-(3'S-hydroxi-5'-fenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-3- -endo-7-enaø-dihydroxi; IR film 3400, 1250 cm'l; 2-exo-(3'R-hydroxi-5'-fenyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-3- -endo-7-endo-dihydroxi; IR film 3400, 1250 cm-li 2-exo-(3'S-hydroxi-4'-m-trifluormetylfenoxi-but-1'-trans- -l'-enyl)-3-endo~7-endo-dihydoxi; IR film 3400, 1250 2-exo-(3'R-hydroxi-4'-m-trifluormetylfenoxi-but-l'-trans- -l'-enyl)-3-endo-7-endo~dihydr0xi; IR film 3400, 1250 cm_l; 2-exo-(3's-hydroxi-4'-metyl-4~-bucoxi-PGHC-l'“tfa“S' 453 291 62 -1'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxi; IR film 3400, l250 cm-1; _ 2-exo-(3'R-hydroxi-4'-metyl-4'-butoxi-pent-l'-trans- -l'-enyl)-3-endo-7-endo-dihydroxi. 5 EXEMPEL 20 Efter\muamàz. följande portioner av en lösning av 0,4 g kromsyraanhydrid sättes under omröring till 4 ml pyridin. När en gång komplexet har bildats behandlas D denna blandning med 0,36 g 2-exo-(3'S-hydroxi-5' (2")- 19 -tetrahydrofuryl-pent-l'-trans-l'-enyl)-3-endo-7-exo- -dihydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan-3,3'-bis-THP-eter i D 4 ml pyridin. Reaktionsblandningen hålls över natten vid rumstemperatur, späds med 3 volymer bensen och filtre- ras. Filtratet indunstas därefter för att ge en åter- 15 stod, vilken uppdelas mellan bensen och 2N svavelsyra.
Vattendelen âterextraheras med bensen, tvättas succes- sivt med vatten, NaHCO3 och vatten och indunstas till torrhet för att ge 0,31 g 2-exo-(3'S-hydroxi-5'-(2"- -tetrahydrofuryl-pent-l'-trans-l'-enyl)-3-endo-hydroxi- 20 -bicyklo[3.3.0]oktan-7-on-3,3'-bis-THP-eter, IR film 1740, 1220 cm'1.
EXEMPEL 21 I. En omrörd och kyld (-10-60) lösning av 0,8 g 2-exo-(3'S-hydroxi-okt-l'-trans-l'-enyl)-3-endo-7-endo- 25 -dihydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan-3,3'-bis-THP-eter i 20 ml O aceton behandlas med 1,6 ml Jones' reagens i 15 min.
Efter omröring i ytterligare 15 min tillsättes 80 ml bensen. Den organiska fasen separeras, tvättas med 15 % vattenhaltigt (NH4)2S04 till neutral reaktion, tor- 9 30 kas och indunstas till torrhet för att ge 0,71 g 2-exo- -(3'S-hydroxi-okt-l'-trans-l'-enyl)-endo-hydroxi-bi- cyklo[3.3.0]oktan-7-on-3,3'-bis-tetrahydropyranyl~ enar, IR film 1741 cm'1 EXEMPEL 22 35 Med användning av något av de oxidationsförfaranden som beskrivs i exemplen 20 och 21 på triolerna i exem- pel 19 framställdes följande 3-endo-hydroxi-bicyklo- wnIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII 10 15 20 25 30 35 453 291 63 (3.3.0]oktan-7-on-3,3'-bis-THP-etrar: 2-exo-(2'-brom-3'S-hydroxi-4'R-fluor-okt-1'-trans- -1--eny1); IR film 1740 cm"l. 2-exo-(2'-brom-3'R-hydroxi-4'R-fluor-okt-l'-trans-l'- -enyl); IR film 1740 cm"l; 2-exo-(3'S-hydroxi-5'(2")-tetrahydrofuryl-pent-1'-trans- -1~-enyll; IR film 1740 cm'1; 2-exo-(3'R-hydroxi-5'(2"-tetrahydrofuryl-pent-l'-trans- -1'-enyl); IR film 1740 cm"1; 2-exo-(2'-brom-3'S-hydroxi-okt-l'-trans-l'-enyl); IR film 1740 cm'l; 2-ex0-(2'-brom-3'R-hydroxi-okt-l'-trans-l'-enyl); IR film 1740 cm'l; 2-exo-(3'S-hydroxi-okt-l'-trans-l'-enyl); IR film 1740 -1 cm ; 2-exo-(3'R-hydroxi-okt-l'-trans-l'-enyl); IR film 1740 cm-1 2-exo-(3'S-hydroxi-4'S-metyl-okt-l'-trans-l'-enyl); IR film 1740 cm'l; 2-exo-(3'R-hydroxi-4'S-mctyl-okt-l'-trans-l'-enyl); ln film 1740 cm'l; 2-eïo-(3'S~hydr0xi-non-l'-trans-l'-enyl); i IR film l740 cm 2-exo-(3'R-hydroxi-non-l'-trans-l'-enyl); -l 3 IR film l740 cm 2-exo-(3'S-hyroxi-5'-cyklohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl); IR film 1740 cm_l; 2-exo-(3'R-hydroxi-5'-cyklohexyl-pent-1'-trans-l'-enyl); IR film 1740 cm'l; 2-exo-(3'S-hydroxi-5'~fenyl-pent~l'-trans-l'-enyl); IR film 1740 cm"l; 2-exo-(3'R-hydroxi-5'-fenyl-pent~l'-trans-l'-enyl); IR film 1740 cm-1; 2-exo-(3'S-hydroxi-4'-m-trifluormetylfenoxi-but-l'-trans- -l'-enyl); IR film 1740 cm'l; li! 15 20 25 30 35 453 291 64 2-exo-(3'R-hydroxi-4'-m-trifluormetylfenoxi-but-l'-trans- -l'-enyl); IR film l740 cm-1; 2-exo-(3'S-hydroxi-4'-metyl-4'-butoxi-pent-l'-trans- -1'-eny1); IR film 1740 cm'l 2-exo-(3'R-hydroxi-4'-metyl-4'-butoxi-pent-l'-trans- l -1'-enyl), IR film 1740 cm"_ EXEMPEL 23 En lösning av 2,1 g d,l-2-exo-(3'-oxo-non-l'-trans- -l'-enyl)-3~exo-THP-oxi-7-endo-DMtB-silyloxi-bicyklo- [3.3.0]oktan (framställd enligt exempel 10) reduceras vid -1500 i metylenkloridzetanol med 0,17 g NaBH4, genom samma förfarande som exempel 16, för att ge 2,01 g d,l-2-exof(3'(S,R)~hydroxi-non-l'-trans-l'-enyl)-3-exo- -THP-oxi-7-endo-DMtB-silyloxi-bicyklo[3.3.0]oktan. Utan separering av 3'S-och 3'R-alkoholerna omsättes denna produkt i 30 ml metylenklorid med 0,4 g 2,3-dihydropyran i närvaro av 25 mg p-toluensulfonsyra för att ge mot- svarande d,l-exo-(3'(S,R)-hydroxi-non-l'-trans-l'-enyl)- -3-exo-hydroxi-7-endo-DMtB-silyloxi-bicyklo[3.3.0]oktan- -3,3'-bis-THP-eter.
Utan ytterligare rening behandlas denna produkt med 2,5 molekvivalenter tetrabutylammoniumfluorid i THF för att avlägsna silyletern.
Produkten d,l-2-exo-(3'(S,R)-hydroxi-non-l'-trans- -l'-enyl)-3-exo-7-endo-dihydroxi-bicykloI3.3.01oktan- -3,3'-bis-THP-eter (l,66O g) oxideras därefter med pyridin-kromsyraanhydridfärätt 9234259 d,l-2-@X0"(3'(5,R)“ -hydroxi-non~l'-trans-l'-enyl)-3-exo-hydroxi-bicyklo- [3.3.o1oxtan-1-on-3,3'-bis-THP-eter, IR film 1740 cm'l.
EXEMPEL 24 En lösning av (2-oxo-5,5,5-trimetoxi-pentyl)-di- metylfosfonat i 10 ml THF sättes droppvis till en omrörd suspension av 68 mg NaH (80 %) i l0 ml vattenfri THF.
Omröringen fortsättes tills väteutvecklingen upphör och därefter tillsättes en lösning av 0,67 g d,l-2-exo- _(3|(5'R)_hy¿r0xi-non-l'-trans-l'-enyl)-3-exo-hydroxi- 10 15 20 25 30 35 453 291 65 -bicyklo[3.3.0]oktan-7-on-3,3'-bis-THP-eter i 5 ml THF.
Efter omröring 1 6 h vid 4o-4s°c tillsättes zo m1 zo % NaH2PO4 och THF avlägsnas under vakuum. Återstoden extra- heras med etyleter och det organiska extraktet torkas över Na2SO4 och indunstas. Adsorption av återstoden på silikagel och eluering med cyklohexanzetyleter ger O, 76 g d, l-St, l3t-4-oxo-llß, 15 (SJ) -dihydroxi-ZO-rnetyl- -9a-deoxí-9a-metylen-prostacykla-5,13-á1en§yta~tt1méty1' ortoester-ll,15-bis-THP-eter.
En lösning av denna produkt i 15 ml vattenfri dlas med 6 mg p-toluensulfonsyra i 5 h vid 0,1 ml pyridin tillsättes, lösningen in- å silikagel metanol behan rumstemperatur. dunstas till torrhet och återstoden renas p (isopropyleter:etyleter som elueringsmedel) för att ge 0,20 g d,l-St,l3t-4-oxo-llß,l5S-dihydroxi-20-metyl- -9a-deoxi-9a-metylen-prostacykla-5,l3-diensyra-tri- 1 * -H20 42o metylortoester IR film 1700, 1690 cm' , M m/e.
EXEMPEL 25 Genom att följa förfarandet i exe bicyklo[3.3.0]oktan-7-on framställd såsom i exemplen 20, 21 och 22 framställdes följande trimetylortoestrar: S,l3t-4-oxo-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen- -prostacykla-5,13-diensyra; M+ -H20 406; 5,l3t-4-oxo-ll',158-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen- M+ -H o 420; -20-metyl-prostacykla-5,l3-diensyra; 2 l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen- l-18,19,20-trinor-prostacykla- mpel 24 med en S,l3t-5-oxo-lld, -l7(2')-tetrahydrofury -5,13-diensyra; M+ -H20 434; 5,l3t-4-oxo-lld,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a- trifluormetylfenoxi-17,l8,l9,20-tetranor-p ïmï cykla-5,13-aiensyra; M+ -H20 S10 m/e- såväl som deras l5R-epimerer.
Var och en av ortoestrarna i exemplen 24 och las därefter till sin metylester genom âterflöde metylen-l6- rosta- 25 omvand 453 291 / 66 av denna i metanol (15 ml/g) med 2 ml O,2N oxalsyra och utvinning av produkten genom indunstning av metanolen och extrahering med etyleter. Efterföljande förtvâlning med 2 % KHC03 i 80 % vattenhaltig metanol ger den fria 5 syran.
EXEMPEL 26 En lösning av 0,45 g 5,l3t-4-oxo-lla,l5S-dihydroxi- -9a-deoxi-9a-metylen-prostacyklaf5,l3-diensyra-trimetyl- 'I ortoester (A max = 244 mpm e= 9850) i 6 ml metanol och 10 1,2 ml 0,2N oxalsyra hålles under återflöde i 2 h. In- dunstning av metanolen under vakuum och extraktion med D etyleter ger 0,42 g av den motsvarande metylestern.
En lösning av denna produkt i 6 ml vattenfri etyl- eter sättes droppvis till en omrörd 0,lM lösning av zink- 15 borhydrid (10 ml) på 10 min. Efter l h omröring vid rumstemperatur undertrycks reaktionen med 2N svavelsyra.
Den organiska fasen separeras, tvättas till neutral reaktion och indunstas till torrhet för att ge 0,4 g 5,l3t-4(S,R),lla,l5S-trihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen- 20 -prostacykla-5,13-diensyrametylester. Kromatografisk separation på silikagel (etyleterzetylacetat som eluerings- medel) ger 0,11 g 5,l3t-4S,lla,l5S-trihydroxi-9a-deoxi- Q -Qa-metylen-prostacykla-5,IB-diensyrametylester IR film 3400 cnfl (bred), M* -znzo 344 m/e och 0,14 g av :xx-epi- 25 mermetylestern.
Q En lösning av den senare föreningen i 5 ml metanol behandlas med 0,05 g litiumhydrat och 0,3 ml H20 och omröres därefter vid rumstemperatur i 6 h. Avlägsnande av metanolen under vakuum, surgörning till pH 6,5 och 30 snabb extraktion med etylacetat ger 5,l3t-4R,lla,l5S- -trihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prostacykla-5,l3-dien- syra. Behandling av en omrörd etylacetatlösning av denna förening med 0,5 delar av ett polystyrensulfon- harts (i vätejonform) ger 5,l3t-4R-lla,l5S-trihydroxi- 35 -9a-deoxi-9a-metylen-prostacykla-5,l3-diensyra-l,4-Y- -lakton, smp 51-52°C, M* -H20 330 m/e kvantitativt.
AS-epimer-Y-laktonen framställes på analogt sätt. 10 15 20 25 30 35 453 291 67 rimmar. 27 En lösning av 0,8 g 5,l3t-4-oxo-lld,l5S-dihydroxi- -20-metyl-9a-deoxi-9a-metylen-prostacykla-5,l3-dien- syra-trimetylortoester-ll,15-bis-THP-eter i 20 ml metylenkloridzetanol kyls till -ZOOC och behandlas med 50 mg NaBH4. Efter 30 min omröring undertrycks reak- tionen med 2 m1 aceton och 5 m1 mättat nononatrimíoß- fat. Indunstning av metylenklorid och etanol under vakuum och upprepad extraktion med etyleter ger, efter det att det kombinerade organiska extraktet torkats och indunstats, 0,75 g 5,l3t-4(S,R),lla,l5S-trihydroxi- -20-metyl-9a-deoxi-9a-metylen-prostacykla-5,l3-dien- syra-trimetylortoester-ll,15-bis-THP-eter.
Denna råa produkt löses i 2,2 ml metansulfonyl- klorid. Reaktionsblandningen hålles över natten vid rums- temperatur och fördelas därefter mellan iskyld 2N svavel- syra och etyleter. Det kombinerade organiska extraktet tvättas med saltlösning, torkas och indunstas vid låg temperatur för att ge 5,l3t-4(S,R),lld,l5S-trihydroxi- -20-metyl-9a-deoxi-9a-metylen-prostacykla-5,l3-dien- syra-trimetylortoester-4-mesylat-ll,15-bis-THP-eter.
Utan ytterligare rening löses denna produkt i vat- tenfri etyleter och behandlas med 50 mg litiumaluminium- hydrid i etyleter. Efter omröring i 2 h vid rumstempera- tur och l h vid återflöde undertrycks reaktionen med 2 ml etylacetat och därefter våt etyleter. Torkning över Na2S04 och indunstning av etyletern ger 0,5 g rå 5,l3t-lla,l5S-dihydroxi-20-metyl-9a-deoxi-9a-metylen- -prostacykla-5,l3-diensyra-trimetylortoester-ll,l5-bis- -TH?-eter.
Efter behandling vid återflöde med 12 ml metanol och 4 ml O,3N vattenhaltig oxalsyra, ger standardupp- arbctning 0,2 g S,l3t-llG,l5(S)-dihydroxí-20-metyl- -9a-dcoxi-9a-metylenprostacykla-5,l3-diensyrametylester, 10 15 20 25 30 35 453 291 68 M4 -H20 = 360, NMR (coc13) 6 ppm: 0,89 (3H, t): 3,6? (3H, s); 3,72 (IH, m); 4,6 (IH, m); 5,25 (IH, m); 5,5 (ZH, m).
Vätnke-vätskekromatografi visar att produkten huvud- sakligen är trans (85 %), med 15 % av cis-isomeren.
På analogt sätt erhålles: St-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-metyl-prosta- cykl-5-en-13-yn-syra [NMR (CDCl3)ö ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (lH, m); 4,40 (lH, t); 5,30 (lH, t)] och dess SC-isomer [NMR (CDC13) 6 ppm: 0,90 (3H, t); 4,oo (ln, m), 4,40 (lH, t); 5,27 (lH, t)] såväl som: St-lla,l5R-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-metyl-prosta- cykl-5-en-13-yn-syra [NMR (CDCI3) 5 ppm: 0,90 (38, t); 4,00 (IH, m); 4,39 (lH, t); 5,30 (lH, t)] och dess SC-isomer [NMR (CDCl3) 6 ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (IH, m); 4,40 (IH, t); 5,28 (IH, t)].
EXEMPEL 28 I en inert gasatmosfär uppvärmes en omrörd suspen- sion av 0,4 g NaH (75 % mineraloljedispersion) i 13,5 ml DMSO till 60-65°C i 4 h. Blandningen kyls därefter till rumstemperatur och hålls vid 20-22°C medan 2,6 g 4-kar- boxi-butyl-trifenylfosfoniumbromid i 6 ml DMSO och 0,85 g 2-exo-(3'S-hydroxi-non-1'-trans-l'-enyl)-3-endo- -hydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan-7-on-3,3'-bis-THP-eter tillsättes successivt. Efter omröring i 3 h utspädes tenfasen extraheras med Det blandningen med 35 ml och vat etyleter (5xl2 ml) och etyleterzbensen (7xl2 ml). kombinerade organiska extraktet återextraheras med 0,5N Na0H (3xl5 ml) och därefter vatten till neutral reaktion och kastas därefter. Det kombinerade vatten- haltiga alkaliska extraktet surgöres till pH 5,3 och extraheras med 1:1 etyleterzpentan. Tvättning till neutral reaktion, torkning över Na2S04 och avlägsnande av lösningsmedlet ger 0,86 g 5,l3t-lla,l5S-dihydroxi- -9a-deoxi-9a-metylen-20-metyl-prostacykla-5,l3-diensyra-~\! -11,15-bis-THP-eter. Denna produkt förestras därefter 10 15 20 25 30 35 453 291 69 genom behandling med diazometan och de pyranylskyddande grupperna avlägsnas enligt följande: Metylestern löses i vattenfri metanol och behand- las med en lösning av 10-2 molekvivalenter av p-toluen- sulfonsyra. Efter 4 h neutraliseras p-toluensulfonsyran med pyridin och blandningen indunstas till torrhet.
Rening på silikagel ger 5,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a~deoxi- -9a-metylen-20-metyl-prostacykla-5,l3-diensyra-metyl- ester, M+ -H20 = 360, NMR (CDCI3) 5 ppm: 0,89 (3H, t); 3,67 (3H, s); 3,72 (IH, m), 4,6 (lH, m); 5,25 (1H, 9); 5,5 (2H, m), vilken därefter separeras i de individuella 5c,13t- och 5t,13t-isomererna genom vätske-vätskekromatografi.
Genom att använda ett analogt förfarande, men utesluta behandlingen med diazometan, framställdes följande föreningar: 5(c,t),13t-lla,155-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-17- -cyklohexyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien- syra,'Nr~1R(cDc13) (S ppm: 3,74 (1H,m), 4,03 (1H,m), 5,27 (IH, bred t), 5,5 (2H, m); 5(c,t),13t-lla,15S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-l7- (2'-tetrahydrofuryl)-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13- -diensyra, NMR (CDC13) 6 ppm: 3,60-4,24 (5H, m), 5,26 (IH, t), 5,53 (2H, m), 7,33 (3H, bred s); 5(c,t),13t-lla,lSS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-mety1en-17- -fenyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyra, NMR (CDCl3) 6 ppm: 2,67 (2H, t), 3,68 (1H, m), 4,09 (IH, m), 5,26 (lH bred t), 5,5 (2H, m), 7,27 (SH, s); och 5(c,t),l3t-lla,lSS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-16- -fenoxi-17,18,19,20-tetranor-prostacykla-5,13-dien- syra, NMR (CDCI3) 6 ppm: 3,78 (1H, m), 3,98 (2H, d), 4,52 (IH, m), 5,25 (lH, t), 5,70 (2H, m), 5,75 (3H, bred, s), 6,80-7,45 (SH, m). 453 291 70 På analogt sätt erhålles: St-lla,lSS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-metyl-prosta- cykl-5-en-l3-yn-syra [NMR (CDCl3)ö ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (lH, m); 4,40 (lH, t); 5,30 (lH, t)] och dess 5 Sc-isomer [NMR (CDCl3) 6 ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (IH, m); 4,40 (lH, t); 5,27 (lH, t)] såväl som: St-lla,l5R-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-metyl-prosta- cykl-5-en-13-yn-syra [NMR (CDCl3) 6 ppm: 0,90 (3H, t); fl 4,oo (in, m), 4,39 (in, t), 5,30 (la, u] och dess 10 sc-isomer [mm (cnci3) s ppm; 0,90 (an, t), 4,oo (in, m: 4,40 (ln, t); 5,28 (ln, t)].
'D , EXEMPEL gg Under omröring och yttre kylning'för att hålla reak- tionstemperaturen vid 20-22°C behandlas en lösning 15 av nysublimerat kalium-tert-butylat i 12 ml vattenfri DMSO successivt med 1,8 g 4-karboxibutyl-trifenylfos- foniumbromid i 10 ml DMSO och 0,65 g 2-exo-(2'-brom- 3'S-hydroxi-okt-l'-trans-l'-enyl)-3-endo-hydroxi-bicyklo- (3.3.0]oktan-7-on-3,3'-bis-THP-eter i 5 ml DMSO. Efter 20 omröring i 8 h vid rumstemperatur utspäds blandningen med en lika stor volym vatten, surgörs till pH 5 och extraheras med lzl atyleterzpentan. Den sura vatten- U fasen bortkastas och det kombinerade organiska extraktet extraheras med 0,8N Na0H (5x20 ml) och därefter vatten 25 till neutral reaktion. Medan den organiska fasen bort- D kastas surgörs det vattenhaltiga alkaliska extraktet till pH 5 och extraheras med l:l etyleterzpentan. Det kombinerade extraktet torkas över Na2S04, filtreras och behandlas med eterisk diazometan tills en gul färgning 30 kvarstår. Indunstning till torrhet ger rå lla,l5S-di- hydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prostacykl-5-en-l3-ynsyra- metylester-ll,l5-bis-THP-eter. Avlägsnande av den pyra- nylskyddande gruppen följt av vätske-vätskekromatografi -5-en-13-ynsyrametylester, M+ -H20 344 M+ -H20 -C2H4O 35 300 M+ -H20 -Csflll 273, plus den St-geometriska iso- IIICYCD . 10 15 20 '25 30 35 453 291 71 Genom att förfara på analogt sätt erhålles de före- ningar som erhölls i exempel 2& EXEMPEL 30 När de bicyklo[3.3.0]oktan-7-on-3,3'-bis-THP- -etrar som framställts enligt exemplen 20, 21, 22 och 23 användes i förfarandet i exemplen 28 och 29 erhölls metylestrarna av följande syror: Sc,l3t-llB,158-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prostacykla- 5,13-aiensyra; M* -flzo 346; Sc-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-motylcn-16R-fluor-prosta- cyxl-s-en-13-ynsyra; N* -azo 362; Sc-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-l6S-f1uor-prosta- cykl-5-en-13-ynsyra; M+ ~H2O 362; 5c-lla,155-dihydroxi-9a-dcoxi-9a-metylen-17(2')-tetra- hydrofuryl-18,19,20-trinor-prostacykl-5-en-13-ynsyra; M* -nzo 386; Sc-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prostacykl- -5-en"l3-ynsyra; M+ -H20 344 m/e; 5c,l3t-llu,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prosta- cykla-5,13-a1@nsyfa;M* -H20 346 m/e; 5c,l3t-lla,lSS-dihydroxi-9a-dcoxi-9a-metylen-l6S-metyl- proscacykla-5,13-diensyra; M* -H20 360 m/e; 5c,l3t-llu,158-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-metyl- -prostacykla-5,l3-diensyra, M+ -H20 360 m/e, 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-l7-cyklo- hexyl-l8,l9,20-trinor-prostacykla~5,l3-diensyra; M+ -H20 372 m/e, Sc,l3t-llu,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-l7-fenyl- -18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyra; M+ -H20 380 m/c; 5c,l3t-lla,158-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-l6-m-CF3- -fenoxi-l7,l8,l9,20-tetranor-prostacykla-5,l3-diensyra M* -H20 450; _ Sc,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-l6-metyl- -16-butoxi-18,19)20-trinor-prostacykla-5,l3-diensyra; M* 552 m/e.
Q! 10 15 20 25 30 35 453 291 72 såväl som deras 5-trans-geometriska isomerer, särskilt St-lla,158-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prostacykl-5-en- -13-ynsyrametylester, plus l5R-cpimererna av båda, sär- skilt St-lld,l5R-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen, prosta- cykl-5-en-13-ynsyrametylester.
Alla metylestrar förtvålades sedan för att ge de fria syrorna, särskilt: St-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prostacykl-5-en- -13-ynsyra [NMR (CDCI3) Ö ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (lH, m); 4,40 (lfl, bred t); 5,28 (lH, bred t)] och 5t-lla,l5R-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prostacykl-5-en- -13-ynsyra, [NMR (cDc13) 6 ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (ln, m); 4,39 (lH, bred t); 5,29 (lH, bred t)].
EXEMEL 31 En lösning av 0,45 g 2-exo-(3'S-hydroxi-okt-l'- -trans-1'-cnyl)-3-endo-hydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan-7- -on-3,3'-bis-THP-eter i etylacetat hydreras vid om- givande temperatur och tryck i närvaro av 0,l g 5 % Pd/CaCO3 tills l,0l ekvivalenter väte absorberats.
Filtrering och indunstning till torrhet ger 0,42 g 2-exo-(3'S-hydroxi-oktan-l'-yl)-3~endo-hydroxi-bicyklo- [3.3.0]oktan-7-on-3,3'-bis-THP-eter. Behandling av denna med Wittig-reagenset som framställts från 4-karboxi- -butylfosfoniumbromid enligt exemplen 28, 29 och 30 ger en produkt, vilken förestras med diazometan och depyranyliseras för att ge 0,12 g lla,l5S-dihydroxi- -9a-deoxi-9a-metylen-prostacykl-5-ensyra-metylester, M* 366 m/e. De §-ci§- cch 5-cranfiqeomacriska isoncrna ßepareraß genøm vätska-vätskßkromatograf1.
EXEMPEL 32 Med användning av (3-karboxi-propyl)-fosfonium- bromid i förfarandet exemplen 30 och 31 istället för (4-karboxi-butyl)-fosfoniumbromid erhölls följande-syror: 5c,l3t-lla,155-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-2-nor- -prostacykla-5,13-diensyr M+ -H20 3185 Sc-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-2-nor-prosta- cykl-5-ensyra; M+ 338; 5 I 10 I 15 20 I 25 O 30 35 453 291 73 Sc-lla,l5S-dihydroki-9a-deoxi-9a-metylen-2-nor-prosta- cykl-5-en-l3-ynsyra, M+ -H20 315, EXEMPEL 33 Genom att använda (5-karboxi-pentyl)~fosfonium- bromid i förfarandet enligt exemplen 30 och 31 fram- ställdes Sc,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen- -2a-homo-prostacykla-5,13-dicnsyra, M+ 580 M+ -cH3 555 som tris-trimetylsilyletrar, och 5c,l3t-lla,l5a-dihyd- roxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-metyl-2a-homo-prosta-cyk- lê“5|l3“di0nSYfa» M+ 594 M+ -CH 579 som tris-trime- tylsilyletrar.
EXEMPEL 34 En lösning av 0,37 g Sc,l3t-lla,l5S-dihydroxi- -9a-deoxi-9a-metylen-prostacykla-5,l3-diensyrametyl- 3 ester i 10 ml bensen uppvärms till SOOC med 250 mg 2,3-diklor-5,6-dicyano-bensokinon i 8 h. Fällningen avlägsnas genom filtrering och bensenlösningen renas på en kort aluminiumoxidkolonn för att ge 0,29 g Sc,l3t-lla-hydroxi-15-oxo-9a-deoxi-9a-metylen-prosta- m* 362 m* -Hzo 344 m/e. cykla-5,l3-diensyramctylcster, i etyleterztoluen En lösning av denna produkt kyls till -2000 och behandlas med 1,2 ml lM metylmagne- siumbromid i etyleter. Efter 2,5 h vid -20°C avbröts reaktionen medr&MCl-R%xfing.Den organiska fasen separeras, reduceras i volym och renas på silikagel (etyleter:etyl- acetat som elueringsmedel) för att ge 0,1 g 5c,l3t- -lla,l5S-dihydroxi-15-metyl-9a-deoxi-9a-metylen-prosta- cykla-5,l3-diensyrametylester, M+ -H20 360 m/e, och 0,072 g av l5R-hydroxi-epimeren.
EXEMPEL 35 En lösning av 2,2 g 3 -on i 100 ml vattenfri bensen behandlas med -toluensulfonsyramonohydrat 12 h medan vattnet som bil- 0,25 ml pyridin till- -endo-hydroxi-bicyklc[3.3.01- oktan-7 4 ml etylenglykol och 0,2 g p och hålles under återflöde i dats under reaktionen uppsamlasf sättes därefter och blandningen kyls. Den organiska fasen tvättas med vatten, NaHC03 och därefter vatten, 10 15 20 25 30 35 u- 453 291 74 och-indunstas till torrhet för att ge 2,32 g 3-endo- -hydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan-7-on-7,7-etylendioxid, IR (film) 3450 cm_l och frànvaro av absorption vid 1745 cm_l.
En lösning av denna produkt i 40 ml aceton kyls till -500 och behandlas vid denna temperatur med 4,1 ml Jones' reagens. Efter 20 min vid -500 undertrycks överskott av reaktionsmedel med 4 ml isopropylalkohol. 150 ml bensen tillsättes och bensenfasen tvättas succes- sivt med 20 % (NH4)2S04, vatten, 5 % NaHC03 och vatten.
Indunstning till torrhet ger 2,1 g d,l-bicyklo[3.3.0]- oktan~3,7-dion-2-karboximetylester-7,7-etylendioxid, smp 40-4200.
I enlighet med förfarandet i exempel l bringas denna förening att reagera med metylkarbonat för att ge dl-bicyklo[3.3.0]oktan-3,7-dion-2-karboximetylester- Åmax 254 nm, E = 7000.
Enligt förfarandet i exempel 2 reduceras en lös- ning av denna produkt i 20 ml CH2Cl2 och 20 ml etanol med NaBH4 vid -20oC för att ge 1,72 g d,1-3-endo-hydroxi- bicyklo{3.3.0]oktan-7-on-2-exo-karboximetylester-7,7- -etylenaiexia, IR (film) 3400 em'l 1720 em'1 En lösning av 1,57 g av denna produkt i 3 ml dimetylformamid behandlas med 1,3 g dimetyl-tert-butyl- -silylklorid och 0,885 g imidazol och hålls därefter vid o°c 1 s n. after kylning tillsätts vatten een den -7,7-etylendioxid vanliga upparbetningen ger 2,3 g d,l-3-endo-hydroxi- -bicyklo[3.3.0]oktan-7-on-2-exo-karboximety1ester-7,7- -ctylcndioxid-3-dimetyl-tert-butylsilyleter, IR (film) 1710 tm"l. reduktion med LiA1H4 1 vat- tenfri ctylctcr, såsom beskrivs i exempel 3, ger d,l~ -3-ondo-hydroxi-2-exo-hydroximetyl-7,7-etylendioxi-bi- cykloí3.3.0loktan-7-on-3-dimetyl-tert~butylsilyleter kvantitativt, IR film 3400 cm-1.
Eftcrföljande 10 15 20 25 30 35 453 291 75 -1 EXEMPEL 36 Genom att använda ditioetylenglykol i förfarandet enligt exempel 35 istället för etylenglykol framställ- des motsvarande 7,7-etylenditioanaloger.
EXEMPEL 37 1,8 g d,l-3-endo-hydroxi-2-exo-hydroximetyl- -7,7-etylendioxi-bicyklo[3.3.0]oktan-7-on-3-dimetyl- -tert-butylsilyleter oxideras enligt förfarandet i exempel 11 för att ge motsvarande 2-formylderivat. Det- ta omsättes därefter med (2-oxo-heptyl)-dimetylfosfonat i exempel 13 för att ge 1,23 g d,l-3-endo-hydroxi-2-exo- -(3'-oxo-okt-1'-trans-l'-envl)-7,7-etylendioxi-bicvklo- [3.3.0]oktan-7-on-3-dimetyl-tert-butylsilyleter (Amax = 228 mPm,e = 8980). Enligt förfarandet i exempel 15 redu- ceras denna med zinkborhydrid i eter för att ge 1,22 g d,l-3-endo-hydroxi-2-exo-(3'(S,R)-hydroxi-okt-l'-trans- -l'-enyl)-7,7-etylendioxi-bicyklo{3.3.0]oktan-7-on-3- -dimetyl-tert-butylsilyleter.
En lösning av denna förening i 25 ml metanol behand- las med 10 ml lN HZSO4 under återflöde i 50 min. Meta- nolen indunstas under vakuum, återstoden extraberas med etyleter och den organiska fasen indunstas till torr- het för att gc 0,72 g rå d,l-3-endo-hydroxi-2-exo-(3'- (S,R)-hydroxi-okt-l'-trans-l'-enyl)-bicyklo[3.3.0]oktan- -7-on. De individuella isomererna separeras genom kromato- grafi på silikagel med hexanzetyleter som eluefingsmedel och omvandlas därefter till tetrahydropyranyletrar genom behandling med 2,3-dihydropyran i metylenklorid såsom detta sätt framställs en förening som -exo-(3'S-hydroxi-okt- klo[3.3.0]oktan-7- l 21 i exempel 25. På i alla avseenden är identisk med 2 -l'-trans-1'-enyl)-3-endo-hydroxibicy -on-3,3'-bis-tetrahydropyranyleter såsom i exempe från 3'S-hydroxiisomeren.
Pâ liknande sätt erhölls med förfarandet i exempel 35 och 37 alla de föreningar som framställts såsom i exemplen 20, 21 och 22. \ 10 15 20 25 30 35 453 291 76 EXEMPEL 38 Förtvålning av 4,8 g d,l-3-endo-hydroxi-2-exo- -karboximetylester-7,7-etylendioxi-bicyklo[3.3.0]oktan- -7-on med 100 ml 2,5 % kaliumkarbonat i 80:20 metanolzvat- ten vid återflöde i 40 min och efterföljande upparbet- ning såsom beskrivs i exempel 2 gav 4,02 g d,l-3-endo- -hydroxi-2-exo-karboxi-bicyklo[3.3.0]oktan-7-on-7,7- -etylendioxid. Denna förening löses i 80 ml vattenfri tetrahydrofuran, kyld till -l0°C, och behandlas droppvis med 2,1 g trietylamin i 12 ml vattenfri tetrahydrofuran och därefter 2,2 g etylklcrkarbonat i l2 ml vattenfri tetrahydrofuran, medan temperaturen hölls vid -lO°C.
Efter 1 5 ømröring vid -1o°c tillsättes 1,4 g nacrium- azid i l2 ml vatten långsamt och omröringen fortsättes i ytterligare 25 min. Reaktionsblandningen koncentreras därefter under vakuum och utspädes med vatten. 2-exo- -karboxiaziden isoleras snabbt genom filtrering och tor- kas under vakuum.
En lösning av 4,01 g av denna förening i 8 ml pyri- din behandlas med 4 ml ättiksyraanhydrid och hålls vid 5-8°C i 24 h. Reaktionsblandningen uppdelas därefter mel- lan isvatten, etyleter och 2N svavelsyra. Det organiska skiktet separeras, tvättas till neutral reaktion, tor- kas och indunstas till torrhet för att ge 4,1 g 3-endo- -hydroxi-2-exo-karboxiazid-bicyklo[3.3.0]oktan-7-on-3- -l -acetat-7,7-etylendioxid, IR 2215 cm .
Denna produkt suspenderas i S0 ml ättiksyra och 8 ml vatten och blandningen uppvärmes till 40°C. När väteutveckling noteras värms till 60-70°C i 2 h, var- efter överskottet av ättiksyra avlägsnas genom ângdestil- lation. Efter kylning extraheras blandningen med etyl- eterzetylacetat och vattenfasen bringas till pH 9 med natriumhydrat. Den alkaliska fasen tvättas med mättad saltlösning och indunstas till torrhet för att ge 1,92 g 3-endo-hydroxi-2-exo-amino-bicyklo(3.3.0]oktan-7-on- -3-acetat-HC1, smp lll-3°C. Omsättning av denna med den blandade anhydriden från etoxikarboxylklorid och 10 15 20 30 35 453 291 77 2S-hydroxi-heptansyra-2-acetat ger 3-endo-hydroxi-2- -exo-(2'S-acetoxiheptanoylamid)-bicyklo[3.3.0]oktan- -7-on-3-acetat M+ 367. En lösning av denna förening i vattenfri dimetylsulfoxid omsättes därefter med yliden som erhålles frán 4-karboxi-butyl-trifenylfos- foniumbromid för att efter förtvàlning ge 5(c,t)-lla,l5S- -dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-l3-aza-l9-oxo-prosta- cykla-5-en [NMR (CDC13) 6 ppm: 0,89 (3H, t), 3,64 (1H, m), 3,97 (IH, m), 4,10 (lH, m), 5,33 (IH, bred t), 7,52 (lH, bred d)], som underkastades kromatogra- fi för att ge 5t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-me- tylen-13-aza-l4-oxo-prostacykl-5-ensyra, M+ 583 som tris-trimetylsilyleter, NMR (fri syra) CDCI3, 6 ppm: 0,89 (3H, t); 3,64 (IH, m); 3,97 (lH, m); 4,10 (lH, m); 5,33 (lH, bred t); 7,52 (IH, bred t); IR, max; 'H(cm'1>= 3360, 3300, 17os, 1e3o= 1545.
På analogt sätt framställdes lSR-epianalogen från 2'R-hydroxi-heptansyran.
EXEMPEL 39 15 ml etylenglykol och 0,9 g p-toluensulfonsyra sättes till en lösning av 2-exo-brom-3-endo-hydroxi- bicyklo[3.2.0lheptan-6-on i bensen och blandningen hålls under åtcrflöde i 12 h, varvid vatten som bildas under reaktionen bortföres, och därefter försättes blandningen med 0,6 ml pyridin och kyls till rumstemperatur.
Den organiska fasen tvättas med vatten, 2,5 % vat- tenhaltig NaHCO3 och vatten och torkas. 100 ml bensen avlägsnas partiellt under vakuum och därefter behandlas blandningen med 41 g tributyltennhydrid i N2-atsmofär vid 55°C i 8 h. Efter kylning till rumstemperatur tvät- tas den organiska fasen med mättad vattenhaltig NaH2P04, torkas och indunstas till torrhet. Rening av den resul- terande återstoden på S102 (240 g) med bensen-etyleter som elueringsmedel ger 14,9 g 3-endo-hydroxi-biCYkl0' [3.2.0]hcptan-6-on-6,6-etylendioxid, IR film 3460 cm , M+ 242 som trimetylsilyleter. 10 15 20 25 30 35 453 291 78 EXEMPEL 40 En omrörd lösning av 12,75 g 3-endo-hydroxi-bicyklo- [3.2.0]heptan-6-on-6,6-etylendioxid i 340 ml bensen och 112 ml DMSO behandlas med 46,35 g dicyklohexylkarbodiimid, 5,9 g pyridin och 5,4 g trifluorättiksyra. Efter 6 h utspäds blandningen med 600 ml bensen och 50 ml vatten, filtreras från dicyklohexylurea och den organiska fasen tvättas med vatten, torkas på MgS04 och indunstas till torrhet fih:attggbicyklof3.2.0]heptan-3,6-dion-6,6-di- etylendioxia. IR film 1742 cm'l, M* 168.
En lösning av denna råa produkt i 70 ml dimetyl- karbonat sättes till en suspension av natriumhydrid (80 8 i mineralolja, 4 g). Blandningen omrörs tills H2-utvecklingen upphör vid rumstemperatur och värms därefter i 40 min vid 75-80°C.
Efter kylning späds reaktionsblandningen med 350 ml bensen och 8,4 g ättiksyra, tvättas med vatten, torkas och indunstas till torrhet, vilket ger en bland- ning (l:l)av d,l-bicyklo[3.2.0]heptan-3,6-dion-2-karboxi- metylester-6,6-etylcndioxid M+ 226 (p= 0, q= l) och 1 d,l-bicyklo[3.2.0]hcptan-3,6-dion-4-karboximetylester- \ -6,6-etylendioxid M+ 226 (p= l, q= 0), vilken separeras É3 medelst kromatografi på SiO2 (fri från Fe++, Fe+++) med användning av hexan-etyleter som elueringsmcdel.
EXENPEL 41 Genom att i förfarandet enligt exempel 40 använda 14,85 g 3~endo-hydroxi-bicyklo[4.3.01nonan-7-on-7,7- -etylendioxid ger oxidationsförfarandet 13,9 g bicyk- lo[4.3.0]nonan-3,7-dion-7,7-etylendioxid, IR film 1740 cm-1 M+ 196 m/e, vilket ger i karbometoxyleringsför- farandet 4,2 g dl-bicyklo[4.3.0]nonan-3,7-dion-2-kar- boximetylester-7,7-ecyiendioxid, M*z54 m/e, (p=1, q= 2) och 4,8 g dl~bicyklo[4.3.0]nonan-3,7-dion-4-karboxi- metylester-7,7-etylendioxid även kallad dl-bicykloí4.3.0]- nonan-3,8-dion-2-karboximctylester-8,8-etylendioxid (p= 2, q= 1), M* 254 m/el 15 20 O 25 O 30 35 lywx-z-É 453 291 79 EXEMPEL 42 En lösning av 0,33 g (2-oxo-heptyl)dimetylfosfonat i 5 ml torr bensen sättes till en omrörd suspension av NaH (80 % dispersion i mineralolja, 43,5 mg) i 10 ml torr bensen. Efter l h tillsättes 260 mg N-Br-succinimid och därefter, efter 5 min, en lösning av 0,4 g bicyklo- [4.3.0]nonan-3-endo,85-dihydroxi-2-exo-formyl-3-THP- -eter-S-DMtB-silyleter i 5 ml toluen.
Omröringen fortsättes i 15 min,därefter tvättas reaktions- blandningen med 15 % vattenhaltig NaH2P04, torkas och indunstas till vakuum för att ge 2-exo[2'-brom-3'-cxo- -okt-l'-trans-enyl]-3-endo-THP-oxi-8¿-DMB-silyloxi- bicyklo[4.3.0]nonan, A x=25l mP¶,e= 8900.
EXEMPEL 43 En lösning av 2,85 g (3-fenoxi-2-oxo-propyl)dimetyl- fosfonat i l0 ml bensen sättes till en omrörd suspen- sion av NaH (80 2 mineraloljedispersion, 0,33 g) i ma _50 ml bensen. Omröringen fortsättes i 45 min, varefter en lösning av 3,82 g 2-exo-formyl-3-endo-THP-oxi-7i-DMB- -silyloxi-bicyklo[4,3.0]nonan i toluen tillsättes. Efter 20 min tvättas den organiska fasen med vattenhaltig '20 % NaH2P04 och vatten, torkas och indunstas till torr- het för att efter filtrering på 38 g Si02, med använd- ning av bensen-etyleter som elueringsmedel, ge 3,97 g 2-exo-[3'-oxo-4'-fenoxi-but-l'-trans-enyl]-3-endo-THP- -oxi-7§-DMB-silyloxi-bicyklo[4.3.0]nonan, M+ -102 412 m/e.
EXEMPEL 44 De DMB-silyleter-a,B-omättade ketoner som erhålles i enlighet med förfarandet i exemplen 42 och 43(a) IGÖU' ceras till allylalkoholer och (b) den nya hydroxigruppen skyddæ;som THP-eter, därefter (c) avlägsnas den DNB-silyl- eterskyddande gruppen selektivt för att ge en sekundär alkohol, vilken (d) oxideras till keton, och slutligen efter avlägsnande (e) av alla de återstående skyddande grupperna (f) separeras de epimera allylalkoholerna 15 20 I 25 I 30 35 453 291 80 genom HPLC-kromatografi på Si02. Genom att arbeta i en 2xlo"2 molär skala används följande förfarande: a) reduktion: lxl0_2 mol (0,32 g) NaBH sättes till en omrörd lösning av en a,B-omättad keton5DMB-silyleter (2xlo'2 mol) i leo nl l=l netylankloria-atannl kyld till -10 --JSOC. Efter 30 min förstörs kvarvarande hydrid genom tillsats av l0 ml aceton och 25 ml mättad vattenhaltig NaH2P04. Lösningsmedlen avlägsnas under vakuum och återstoden fördelas mellan vatten och mety- lenklorid. Det organiska skiktet separeras torrt och indunstas till torrhet, vilket ger en blandning av 2xlO- mol 3'S-, 3'R-allylalkohol-silyletrar. b) skyddande av allylalkoholerna som THP-etrar: den råa blandningen av 2n1o"2 nal 3'R-, 3'R-allylalkanol-ailylatrar behand- las med 30 ml metylenklorid och till den omrörda lös- ningen sättes 2 g 2,3-dihydropyran och 0,038 g p-toluen- sulfonsyra. Reaktionen är avslutad efter 2 h och stoppas genom tillsats av 0,5 ml pyridin och lösningsmedlen av- 2 lägsnas genom indunstning i vakuum för att ge en rå blandning av 3'S- och 3'R-THP-eter-silyletrar. c) desilxleringz en lösning av det ovan erhållna materia- let i 80 ml torr THF behandlas i l2 h vid rumstempera- tur med l4 g torr tetrabutylammoniumfluorid. Efter kon- centration i vakuum till liten volym absorberas åter- stoden på 40 g Si02 och efterföljande eluering med etyl- eter ger de sekundära alkohol-3'S-, 3'R-THP-etrarna (ca 2xl0_2 mol). dl oxidation: 6,5 g dicyklohexylkarbodiimid, l ml pyri- din och 0,5 ml trifluorättiksyra tillsättes successivt till en omrörd lösning i 60 ml 75:25 bensen-DMSO av den sekundära alkohol-3'S,3'R-THP-etern. Efter 4,5 h späds reaktionsblandningen med 100 ml bensen och med en lös- ning av 3 g oxalsyra i vatten. Den bildade dicyklohexyl- urean filtreras, det organiska skiktet tvättas till neutral reaktion, torkas och indunstas till torrhet. 10 15 20 25 30 35 453 291 81 e,f) depyranylisering och kromatografisk separation: en lösning av 3'S-, 3'R-THP-eter-ketonerna i 30 ml meta- nol omröres vid rumstemperatur i 3 h med 0,18 g p-toluen- sulfonsyra. Efter tillsats av 0,5 ml pyridin indunstas till torrhet. Återstoden löses i 80:20 cyklohexan-etyl~ acetat och injiceras i ett HPLC-instrument för att ge följande ketoalkoholer: 2-exo[2'-brom-3'S-hydroxi-okt-l'Ftrans-enyl]-3-endo- hydroxi-bicyklo[4.3.0]nonan-8-on, M+ -H20 340, 342; 2-exo[2'-brom-3'R-hydroxi-okt-l'-trans-enyl]-3-endo- hydroxi-b1cyk1oL4.3.o]nonan-8-on, M* -H20 340, 342; 2-exo[3'S-hydroxi"4'-fenoxi-but-l'-trans-enyl]-3-endo- hydroxi-b1cyk1o[4.3.o1n0nan-7-on, M* 460 som b1s-cr1- netylsilyleter, 2-exo[3'R-hydroxi-4'-fenoxi-but-l'-trans-enyl]~3~endo- hyarøxi-b1cyk1o[4.3.o1nonan-7-on, M* 460 som b1s-tri- metylsilyleter; 2~exo[3'S-hydroxi-5~cyklohexyl-pent-l'-trans-enyl]-3- -endohydroxi-bicyklo[4.3.0]nonan-7-on, M+ -H20 302; 2-exo[3' R-hydroxi-5-cyklohexyl-pent-l'-trans-enyl]- -3-endohydroxi-bicykloL4.3.0]nonan-7-on, M+ H20 302 m/G; 2-exo[3'S-hydroxi-5-cyklohcxyl-pcnt-l'-trans-enyl]-3- -endohydroxibicyklo[4.3.0]nonan-8-on, M+ -H20 302 m/e; 2-exo[3'R-hydroxi-5-cyklohexyl-pent-l'-trans-enyl]3 - -endohydroxi-bicykl0[4.3.01nonan-8-on, M+ -H20 302 m/e; EXEMPEL 45 Vnder en N2-atmosfär omröres en suspension av NaH (80 % dispersion i mineralolja, 2,1 g) i 70 ml torr DMSO 1 4 h vid 6s°c. Efter kylning vid 25-3o°c tillsättes till denna 13 g torr 4-karboxi-butyl-trifenylfosfonium- bromid, vilket ger en djup röd lösning av yliden.
Efter tillsats av en lösning av 1,79 g 2-exo[2'- -brom-3'S-hydroxi-okt-l'-trans-enyl]-3-endo-hydroxi- -bicyklo[4.3.0]nonan-8-on i 6 ml torr DMSO omröres reak- cionsblananingen 1 1 h vid 2s°c øch därefter 1 4 h vid 40°C. Efteråt kyls den vid rumstemperatur, späds med 10 15 20 25 30 35 453 291 BO ml vatten, surgöres tiff pH 4,5 genom tillsats av 4N HZSO4 och extraheras med etyleter (4x5O ml, 2x25 ml). Vattenskiktet bortkastas, de organiska faser- na kombineras och tvättas med vatten (detta vatten bort- kastas), därefter med N NaOH (5xlO ml) och vatten till neutral reaktion. De kombinerade alkaliska extrak- ten surgöres till pH 5 och extraheras med etyleter för att ge 5(Z,E)-llu,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9b-dimetylen- -prostacykla-5-en-l3-ynsyra (en blandning av Sc- och St- 362, M* -H o 344 M* -zazo 328 M* -H o _ + -isomerer), M 2 2 -Csñll 273.
De individuella geometriska isomererna erhål- les efter kromatografisk separation på sur SiO2 (40 g/ varje gram syra) med användning av cyklohexan-etylace- tat som elueringsmedel.
EXEMPEL 46 Under en N2-atmosfär sättes till en omrörd lösning av 3,36 g kalium-ter-butoxid, nyss sublimerad i 36 ml torr DMSO,6,5 g 4-karboxi-butyl-trifenyl-fosfoniumbro- mid för att ge en djupröd lösning av yliden. Efter till- sats av en lösning av 0,8 g 2-exo[3'R-hydroxi-4'-fenoxi- -but-l'-trans-enyl]3-endo-hydroxi-bicvklo[4.3.0]nonan- -7-on i 3 ml torr DMSO omröres reaktionsblandningen i surgörs Vatten- 5 h vid 42°C, kyls, utspäds med 50 ml vatten, till pH 5 och extraheras med 4xlO ml etyleter. fasen bortkastas, de kombinerade eterextrakten tvättas med vatten (lO ml, 4x6 ml O,5N NaOH och vatten till neutral reaktion. De och vilket vatten bortkastas) och med kombinerade alkaliska extrakten surgöres till pH 5 extraheras med etyleter. De organiska faserna kombi- neras, torkas och indunstas till torrhet för att ge: l3t-lla,l5R-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo- 16-fenoxi-17,l8,l9,20-tetranor-prostacykla- 5(z,E), -dimetylen- -5,13-diensyra (en blandning av Sc- och 5t-geometriska isomerer), M+ 400 m+ -H20 382.
De individuella geometriska isomererna erhålles efter kromatografisk separation pâ sur SiO2 (40 g/varje 10 15 20 25 30 35 453 291 83 gram syra) med användning av cyklohexan-etylacetat som elueringsmedel.
EXEMPEL 47 Med användning av ketoalkoholerna från exempel 43 i förfarandet i exemplen 45, 46, har följande prosta- cyklansyror framställts: Sc-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9b-dimetylen-prosta- cykla-5-en-13-ynsyra, M+ 362, M+ -H20 +C5Hll 273 m/e. 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen- -16-fenoxi-l7,l8,l9,20-tetranor-prostacykla-5,l3-dien- syra M* 400 5c,l3t-llu,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9b-dimetylen-l7- -cyklohexyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyra M* 404, 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen- -17-cyklohexyl-18,l9,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyra + M 404, St-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9b-dimetylen-prosta- cykla-5-en-13-ynsyra, M* 362 M* -H20 -csull 273 m/e. 5t,l3t-llu,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen- -16-fenoxi-17,18,19,20-tctranor-prostacykla-5,l3-dien- syra, M+ 400 m/e; St,l3t-llu,155-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9h-dimetylen-l7- -cyklohexyl~l8,l9,20-trinor-prostacykla-5,l3-diensyra, M* 404 m/e; St,l3t-lla,155-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen- -l7-cyklohexyl-l8,l9,20-trinor-prostacykla-5,l3-dien- syra, M+ 404 m/e.
EXEMPEL 48 Med användning av förfarandet i exempel 39omvand- las 30 g 7-acetoxiperhydroazulen-6-on även benämnd 3-endo-hydroxi-bicyklo[5.3.0]dekan-8-on-acetat (erhål- len i enlighet med D.K. Banerjee et al. Indian J. Chem. lg, l, 1972) till sin etylendioxid (29,l g). förtvålas föreningen genom behandling med 2 % KZCO3 i -endo-hydroxi-bicyklo- Därefter vattenhaltig metanol för att ge 3 [5.3.0]dekan-8-on-8,8-ctylendioxid och oxideras med 453 291 10 15 20 25 30 35 84 användning av förfarandet i exempel 40och behandlas med dimetylkarbonat (se förfarandetj_exempel 40 för att ge 21,2 g,Xmax 254 nm; c = 7000.
EXEMPEL'49 De i exemplen 4Q 41 -ketoester-etylendioxiderna reduceras genom följande och 48 erhållna bicyklo-ß- förfarande: 0,9 g NaBH4 sättes portionsvis till en omrörd lösning av 2,5xl0-2 mol av bicyklo-B-keto-ester-etylendioxider- na i 150 ml l:l metylenklorid-etanol, kyld till -20°C.
Efter ytterligare omröring i 30 min vid -20°C förstörs kvarvarande hydrid genom tillsats av 12 ml aceton.
Reaktionsblandningen värms till rumstemperatur, be- _ handlas med vattenhaltig 20 % KHZPO4 nande av lösningsmedlen och utspädning med 20 ml vatten och efter avlägs- extraheras den med metylenklorid. De organiska.faserna kombineras, tvättas till neutral reaktion med vatten, _ torkas och indunstas till torrhet. Återstoden inställs på Åämvikt genom behandling med 20 ml absolut metanol och 0,54 g natriummetoxid i 12 h vid rumstemperatur.
En tillsats av 0,59 g ättiksyra följt av indunstning av lösningsmedlen och extraktion med metylenklorid ger ca C,22xlO-2 mol av följande bicyk1o~ß-hydroxiester- etylendioxider:~ dl-3-endo-hydroxi-bicykloI3.2.0]heptan-6-on-2-exo-karboxi- metylester-6,6-etylendioxid, M+ 300 som trimetylsilyl- eter; _ V dl-3-endo-hydroxi-bicyklo[3.2.0]heptan-6-on-4-exo-kar- boximetylester-6,6-etylendioxid, även benämnd: dl-3-endo-hydroxi-bicyklo[3.2.0]heptan-7-on-2-eXo-kar- boximctylester-7,7-etylendioxid, M+ 300 m/e som trime- tylsilyleter; H dl-3-endo-hydroxi-bicyklo[4.3.0]nonan-7-on-2-exo-kar- boximetylester-7,7-etylendioxid, M+ 328 m/e som tri- metylsilyleter; 455 291 85 dl-3-endo-hydroxi-bicyklo[4.3.0]nonan-8-on-2-exo-kar- boximetylester-8,8-etylendioxid, M+ 328 m/e som tri- metylsilyleter; dl-3-endo-hydroxi-bicyklo[5.3.0]dekan-8-on-2-exo-kar- 5 boximetylester-8,8-etylcndioxid, N+ 342 m/Q som trié metylsilyleter.
I det följande omsätts en lösning av 2xlO_2 mol av _ var och en av dessa föreningar, i 25 ml torr metylen- g klorid med 2 g 2,3-dihydropyran .och 38 mg, ZXIO-Å mol 10 p-toluensulfonsyra i 2 h vid rumstemperatur. Reaktionen stoppas genom tillsats av 0,1 ml pyridin och blandningen D indunstas till. torrhet i vakuum för att ge motsvarande 3-THP-etrar, vilka används utan någon ytterligare rening.
EXEMPEL 50 15 De 3-endo-hydroxi-2-exo-karboximetylestrar och deras 3-THP-etrar som framställes genom förfarandet i exempel 49 reduceras för att ge motsvarande 2-exo- -hydroximetylderivat genom följande förfarande: en lösning av 2xlO_2 mol av B-keto-estern (både alko- 20 hol och 3-THP-eter) i 25 ml torr etyleter sättes dropp- Vis till en Omrörd lösning av 0,4 g LiAlH4 i 50 ml etyleter. Efter ytterligare omröring i 30 min förstörs u den kvarvarande hydriden genom tillsats av 5 ml aceton och 12 g torr MgSO4 tillsättes, filtreras och indunstas etyleter mättad med vatten. 25 varefter den organiska fasen C till torrhet.
Följande 3-endohydroxi-2-exo-hydroximetylföreningar erhålles: bicyklol3.2.0]heptan-6-on- 39 som bis-trimetylsilyletêr bicykioßs.2.o1heptan-7-on-7,7-etyienaiøxia, M* 342 m/e 6,6-etyiendioxid, M* 342 m/e som bis-trimetylsilyleter bicyklo[4.3.0]nonan- som bis-trimetylsilyleter 35 bicyklo[4.3.0]nonan-8-or~8; som bis-trimetylsilyleter 7-an-7,7-etyienaiøxia, M* 37o m/e ~~e:y1ena1ox1a, M* 370 m/e 10 15 20 25 30 35 453 291 86 bicyk1ots.3.o1aekan-8-on-8,s-etyienaioxia, M* 384 m/e som bis-trimetylsilyleter “ och deras 3-endo-hydroxi-THP-etrar, både i racemisk och optisktaktiv form (nat, ent) när optiskt aktivt mate- rial, vilket kommer från optisk upplösning som senare beskrivs, används i det reduktiva förfarandet.
EXEMPEL 5; Med utgångspunkt från 2-exo-hydroximetyl-THP-eter- föreningarna i exempel 50, erhålles motsvarande alde- hyder genom följande oxidativa förfarande: I tur och ordning sättes 0,64 g dicyklohexylkarbodiimid, 0,1 ml pyridin och 0,05 ml trifluorättiksyra till en omrörd lösning av 2xlO_3 mol av hydroximetylföreningen i 6 ml 75:25 bensen-DMSO. Efter 4,5 h utspäds reak- tionsblandningen med 20 ml bensen och 10 ml vatten och omröres återigen i 30 min. Dicyklohexylurea filtreras av och det organiska skiktet tvättas med vatten till neutral reaktion och koncentreras till l0 ml, vilket ger en lösning i torr bensen av följande aldehyder: 3-endo-THP-oxi-2-exo-formyl-bicykloI3.2.0]heptan-6-on- -6,6-euylendioxia n*-102 iso m/Q, 3-endo-THP-oxi-2-exo-Eormyl-bicyklof3.2.0]heptan-7-on- -7,7-etyiendioxid. M*-102 Lao m/Q; '3-endo-THP-oxi-2-exo-formyl-bicykloI4.3.0]nonan-7-on- -7,7-etylenaioxid M*-102 208 m/G; 3-endo-THP-oxi-2-exo-formyl-bicyklo[4.3.0]nonan-8-on- -8,8-etylendioxid H+~l02 205 m/G; 3-endo-THP-oxi-2-exo-formyl-bicyklo[S.3.0]dekan-8-on- -8,8-etylenaioxid H*-102 222 m/e; " Dessa föreningar används i följande Wittig-Horner- reaktioner utan någon ytterligare rening.
EXEMPEL 52 En lösning av 0,49 g 2-oxo-heptyldimetylfosfonat droppvis till en omrörd suspen- i 6 ml bensen sättes sion av Nafl (80 % dispersion i mineralolja, 66 mg 2,2xlO_3 mol) i 15 ml bensen. Efter ytterligare om- 15 20 25 30 35 V._,--....__.fv_.. . . _ _ . , _ _" 453 291 87 röring i 45 min tillsättes en lösning av 2xlO-3 mol St-U(20+l2)oktanor-l2ß-formyl-lla-hydroxi-9a-deoxi- -9a,9b,7a-homo-trimetylen-2-nor-prostacykla-5-ensyra- metylester-ll-acetat i 10 ml bensen till denna. Efter ytterligare 1 h stoppas reaktionen genom tillsats av en lösning av 132 mg ättiksyra i 5 ml bensen. Den orga- niska fasen tvättas med vatten till neutral reaktion, torkas och indunstas till torrhet. Återstoden, 1,2 g absorberas på lO g SiO2 och följande eluering med cyklohexan-etylacetat ger 0,76 g St,13t-lla-hydroxi-15-oxo-9a-deoxi-9a,9b,7a-homo- trimetylen-2-nor-prostacykla-5,l3-diensyra-metylester- -11-acatat, A 228 mum = 9800., M* 418 M* -cu co H 358. max 3 2 Följande a,B-omättade kctoner erhålles när de andra aldehyderna i exempel 31 används i ovanstående förfaran- de: Sc,13t-11a-hydroxi-l5-oxo-9a-deoxi-9a,9b,7a-homo- trimctylen-2-nor-prostacykla-5,l3-diensyra-metylester- -ll-acetat,A _ 228 mpm,c =99OO och blandningen av max dess 5(z,u)-lsomorer M* 418 M* -cn3c02n 358 St,l3t-11a-hydr0xi-15-oxo-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimety- len-prostacykla-5,l3-diensyrametylester-ll-acetat (Åmax 229 mpn c= 10 OOO) och dess St- och 5(Z,E)-iso- morer M* 418 M* -cH3c02u 358 och följande 2-ex0[3'-oxo-okt-l'-trans-enyl]-3-endo- -hydroxi-TRP-etrar: biCyklo[3.2.0Iheptan-6-on-6,6-etylendioxid, M+-102 276 m/@,b1cyx10:3.2.o1n@ptan-7-on-7,7-etylendiøxia, M* -102 276 m/c bicyklo[4.3.0lnonan-7-on-7,7-etylendioxid, M+-102 304 m/c bicyxloxa_3.01n0nan-8-on-8,8-ccylenaioxia, M*-102 304 m/c nicyxiols.3.0;¿@xan-8-on-8,8-ecylenaioxia, M*-102 318 m/c. _ 10 15 20 25 30 35 453 291 88 EXEMPEL '53 Med användning av olika dimetylfosfonater i for- farandet i exempel 52 har följande a,B-omättade ketoner framställts: a) genom reaktion mellan 2xlO_3 mol (3-endo-THP-oxi-2- -exo-formyl-bicyklo[3.2.0lheptan-7-on-7,7-etylendi- oxid och 0,54 g (2-oxo-3(S,R)-fluor-heptyl)dimetylfos- fonat erhålles 3-endo-THP-oxi-2-exo[3'-oxo-4'(R,S)fluor- -okt-l'-trans-enyl]bicyklo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-etylendi- (o,72 9) x 229 nm, E = 9900, [a1D = +9s° (cnci3). 3 oxid max b) genom reaktion mellan 2xl0_ -etylendioxidaldehyö och (2-oxo-oktyl)dimetylfosfonat erhålles 3-endo-THP-oxi-2-exo[3'-oxo-non-l'-trans- -enyllbicykloí3.2.0]heptan-6-on-6,6-etylendioxid, Amax 228 nm, t= 9300 M*-102 290 m/e. c) genom reaktion mellan heptan-7-on-7,7-etylendioxid- aldehyd och 0,565 g (2-oxo-4-fenyl-butyl)dimetylfos- fonat erhålles 3-endo-THP-oxi-2-exo-[3'-oxo-S'-fenyl- -pent-1'-trans-eny1]bicyklo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-ety- lendioxid M+-l02 3l0 m/e. mol heptan-6-on-6,6- d) genom reaktion mellan nonan-7-on-7,7-etylendioxid och 0,52 g (2-oxo-3S-metylheptyl) eller (2~oxo-3R- -metyl-heptyl)dimetylfosfonat erhålles respektive: 3-endo-THP-oxi-2-exo-[3'-oxo-4'S-metyl-okt-l'-trans- -enyl]bicyklo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-etylendioxid M+ -102 318 m/e och 3-endo-THP-oxi-2-exo[3'-oxo-4'R-metyl-okt-l'-trans-enylJ- bicyklo[4.3.0]nonan-7-on-7,7-etylendioxid, M+ -102 318 m/e.
EXEMPEL 54 0,8 g pyridinhydrobromidperbromid C5H5N.HBr.Br2 sättes till en omrörd lösning av 3-endo-THP-oxi-2-exo- [3'-oxo-4'(R,S)-fluor-okt-l'-trans-enyl]bicyklo[3.2.0l- heptan-7-on-7,7-etylendioxid i l5 ml torr pyridin.
Efter ytterligare omröring i 4 h vid rumstemperatur filtreras fällningen av och det organiska eluatet för- och etylacetat. Det organiska delas mellan is, 2N HZSO4 10 15 20 25 30 35 455 291 89 skiktet tvättas med kyld 0,5N H2S04, saltlösning, 1 % natriumkarbonat, vatten till neutral reaktion, vilket ger 0,71 g av 2'brom-4'(R,S)-fluorföreningen, vilken är en blandning av 2-diastereoisomera 4'S- och 4'R-deri- vat. HPL-kromatografi på Si02 med 85:15 CHZCI2-etyleter ger de individuella isomererna: 0,22 g 3-endo-THP-oxi-2-exo[2'-brom-3'-oxo-4'R-fluor- -okt-1'-trans-enyl]bicyklo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-etylen- 250 nm, 9 = 9830 och 0,l9 g av 4'S-fluor- dioxid, x 251 nm, E: 9750,»fi¥ao2 372, 374. max isomeren, Åmax Med användning av olika a,B-omättade ketoner i ovan- stående förfarande erhålles följande:_ 3-endo-THP-oxi-2-exo[2'-brom-3'-oxo-non-l'-trans-enyl]- biCyklo[3.2.0]heptan-6-on-6,6-etylendioxid M+ -l02 368, 370 m/e och 3-endo-THP-oxi-2-exo[2'-brom-3'-oxo-okt-l'-trans-enyl]- bicyk1o[4.3.o1nonan-7-on-7,7-ecyienaioxia, M* -102 382, 384 m/e.
EXEMPEL 55 En eterlösning av 5 ml 5 % metylmagnesíumjodid sättes till en omrörd lösning av 0,4 5t,l3t-lla-hydroxi- -15-oxo-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen-prostacykla-5,13- -diensyrametylester i 12 ml 2:1 etyleter-toluen, kyld till -3000. Efter omröring i ytterligare 4 h värms reak- tionsblandningen till OOC och det återstående reaktions- medlet förstörs genom tillsats av 20 % vattenhaltig NH4Cl. Det organiska skiktet separeras, tvättas med vat- ten, torkas och efter tillsats av 0,l ml pyridin in- dunstas till torrhet. Återstoden löst i 10 ml metanol omröres med 0,1 g vattenfri KZCO3 i 2 h. Lösningen filtreras, indunstas i vakuum och det resulterande råa materialet fördelas mellan etylacetat och 20 % NaH2P04.
Det organiska skiktet koncentreras efter det vanliga upparbetandet till en liten volym. Återstoden absorberas Eluering med 80:20 etyleter:isopropyleter på 20 g S102. ger 0,1 g St,l3t-lla,l5S-dihydroxi-l5-metyl-9a-deoxi- 453 291 f 90 -9a,7a-homo-dimetylen-prostacykla-5,l3-diensyrametyl- ester, M+ 392, och 0,085 g av dess l5R-isomer.
Med detta förfarande erhålles även: St,l3t-lla,l5S-dihydroxi-15-metyl-9a-deoxi-9a,9b,7a- 5 -homo-trimetylen-2-nor-prostacykla-5,l3-diensyra-metyl- ester, M+ 392, och dess l5R-epimer.
De fria syrorna erhålles genom uppvärmning vid åter- flödestemperatur av en lösning av metylestrar i 80:20 “ metanol-vatten i närvaro av 2 % K2C03. Lösningsmedlet 10 indunstas i vakuum och återstoden fördelas mellan etyl- eter och vatten. De organiska skikten återextraheras ø med 0,5 *š K2C03 och bortkastas. De kombinerade alkaliska faserna surgöres till pH 6 och extraheras med etyleter.
De kombinerade organiska faserna tvättas, torkas på 15 MgS04 och indunstas till torrhet för att ge fria syror.
ExEmEL 56_ Med användning av etynylmagnesiumbromid, vinyl- magnesiumbromid och etylmagnesiumbromid i förfarandet i exempel 55 istället för metylmagnesiumjodiden erhål- 20 les de motsvarande 15-etynyl, l5-vinyl- och l5-etyl- prostacykladiensyrorna.
EXEMPEL 57 u Med utgångspunkt från de CLB-omättade ketonerna i exemplen 52, 53 och 54 erhålles sekundära allylalko- 25 holer med användning av följande föriarande: “ en lösning av 2xl0-'3 mol a,%omättad keton i 20 ml torr etyleter sättes till en omrörd lösning av 48 ml 0,25 M zinkborhydrid i torr etyleter, droppvis under en period av 30 min. Efter ytterligare omröring i 30 2 h förstörs den kvarvarande hydriden genom tillsats av mättad NaC1. Det organiska skiktet separeras, tvät- tas till neutral reaktion, torkas på Na2S04 och in- dunstas till torrhet. Preparativ HPLC-kromatografi på S102 med användning av metylenklorid-etylacetat som 35 elueringsmedel ger: 5c,“lt-1la,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-~a,9?,7a-homo-tri- ~Û-"*'~:r~~^a^7k!ï-5,13-dionn¿:a-WOty1est0r- 10 15 20 25 30 35 453 291 91 -ll~êCetat M+ 420 m/e och dess S(Z,E)- och 5t-geome- triska isomerer. St,13t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a- -homo-dimetylen-prostacykla-5,l3-diensyra-metylester- -ll-acetat M+ 420 m/e och dess 5(Z,E)- och 5c-geome- triska isomerer.
Följande 2-exo[3'S-hydroxi-okt-1'-trans-enyl]-3- -endo-THP-oxi: bicyklo[3.2.0lheptan-6-on~6,6-etylendioxid bicyklot3.2.olhepcan-7-on-7,7-ecylendioxid M* 380 b1cyk1o[4.3.o]n@Man-7-on-7,7-etylenaioxid M* 408 M* 380 bicyklo[4.3.0]nonan-8-on-8,8-etylendioxid, M+ 408 och följande 3-endo-THP-oxi: 2-ex0[2'-brom-3'S-hydroxi-4'R-fluor~okt-1'-trans-enyl]- bicykløtz.z.o1hepnan-7-on-7,7-etylenaioxid, M* 476, 478 2-exo[2'sbrom-3'S-hydroxi-4'S-fluor-okt-1'-trans-enyl]- bicyk1ot3.2.o1nepcan-7-on-7,7-ecylenaioxid, M* 476, 478 2-exo[2'-brom-3'S-hydroxi-non-l'~trans-eny1]bicyklo[3.2.01- hepcan-6-on-6,6-ecylendiøxia, M* 472, 474 2-exo[3'S-hydroxi-non-l'-trans-enyl]bicyk1o[3.2.0]hep- tan-6-on-6,6-etylendioxia, M* 394 2-ego:3's-hydkozi-5'-fenyl-pen:-1'-crans-eny11b1cyk1o- (3.2.0]heptan-7-on-7,7-etylendioxid, M+ 414 2-exo[2'-brom-3'S-hydroxi-okt-1'-trans-enyl]bicyklo- [4.3.0]nonan-7-on-7,7-etylendioxid, M+ 486, 488 2-exo[3'S-hydroxi-4'S-metyl-okt-1'-trans-enyl]bicyklo- [4.3.0]nonan-7-on-7,7-etylendioxid, M+ 422 2-exo[3'S-hydroxi-4'R-mety]-okt-l'-trans-enyl]bicyklo- [4.3.0]nonan-7-on-7,7-etylendioxid, M+422 5c,l3t-lla,l5R-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9b,7a-homo-tri- metylen-2-nor-prostacykla-5,13-diensyra-metylester-ll- -acetat, M+ 420 och dess 5(Z,E)- och 5t-geometriska isomerer.
St,13t-lla,1SR-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimecy- len-prostacykla-5,l3-diensyra-metylester-ll-acetat, M+ 420 och dess 5(Z,E)- och Sc-geometriska isomerer.
Följande 2-ex0[3'R-hydroxi~okt-l'-trans-enyl]-3- -cndo-THP-oxi: ~ rf-.. -ívu -- , -- “ .
- -- \,\..-.N~._.,.s - _ _, 3 .
I V _ , _, , ,_______.__. _: _ _ *^~=s=wu=<#fi~#a'>^'=f-**' -' ß~fime~* ^ '- ~> uw9@&“P***“^* “” " ' " __ _ v > _h_-.-v_-l-;__\--w;_g3ç@.-rw-y.r,~,r , , .._w-rvø-~rf~*I-:ac=ps~ffí_ _,_ ~- >__~__.¿_~b__J.-, ~ _ K . _ _ ___ > _ _- _ 453 291 92 biCykl0t3-2.01heptan-6-on-6,6-etyiendioxid, M* 380 bicyklo[3.2.0]heptan-7-on-7,7-etylendioaid, M+ 380 biCyklot4.3.01nonan-7-on-7,7-ecyienaiøxid, M* 408 bicyklo[4.3.0]nonan-8-on-8,8-etylendioxid, M+ 408 och 5 följande 3-endo-THP-oxi: 2-ex0{2'-brom-3'R-hydroxi-4'R-fluor-okt-1'-trans-eny1]- bicykiøts.2.o1hepcan-7-on-7,7-etylendioxid, M* 475, 478 2-exo[2'-brom-3'R-hydroxi-4'S-fluor-okt-1'-trans-enyl]- 0 biCYklOÜ- 2-O]heptan-7-on-7,7-etylendioxid, M+ 476, 10 478 2-exo[2'-brom-3'R-hydroxi-non-l'-trans-enyl]bicyklo[3.2.0l- ø heptan-G-on-G,G-etylendioxid M+ 472, 474 2-exo[3'R-hydroxi-non-l'-trans-enyl]bicyklo[3.2.0]heptan- -6-on-6,6-etylendioxid N+ 394 15 2-exo[3'R-hydroxi-5'-fcnyl-pcnt-l'-trans-enyl]bicyklo- I3.2.olheptan-7-on-7,7-etylendioxia M* 414 2-exo[2'-brom-3'R-hydroxi-okt-1'-trans-enyl]bicyklo- [4.3.0]nonan-7-on-7,7-etylendioxid M+ 435, 438 2-exo[3'R-hydroxi-4'S-mctyl-okt-1'-trans-enyl]bicyklo- 20 [4.3.0]nonan-7-on-7,7-etylendioxid M+ 422 2-exo[3'R-hydroxi-4'R-metyl-okt-l'-trans-enyl]bicyklo- [4.3.0]nonan~7-on-7,7-etylendioxid M+ 422 Q EXEMPEL 58 De individuella ll-acetatprostacykladiensyrametyl- 25 estrarna omvandlas både till sina ll-hydroximetylestrar genom transförestring i torr metanol med 0,5 molekviva- Q lenter vattenfri K2CO3 och till sina fria ll-hydroxi- syror genom behandling med KZCO3 i 80 % vattenhaltic meta- nol. 4 30 EXEMPEL 59 Var och en av de i förfarandet enligt exempel 57 erhållna bicyklo-THP-oxi-etylendioxiderna omvauflas till motsvarande prostacyklensyror genom upparbetning enligt följande förfarande: 3 mol av bicyklo-THP-oxi-etylendi- 10 ml 35 en lösning av lxlO- oxí¿eni15 mlaceton hålls under återflöde med 10 15 20 30 35 2291 4553 93 N vattenhaltig oxalsyra i 8 h. Acetonen indunstas i vakuum och vattenfasen extraheras med etyleter. De kombinerade extrakten indunstas efter den vanliga upp- arbetningen till torrhet, vilket ger ca 0,6-lxlO_3 mol av hydroxiketonen. En lösning av denna förening i 2 ml torr DMSO sättes till en lösning av den erhållna yliden, varefter i en N2-atmosfär 1,35 g kalium-tert-butoxid sättes till 15 ml torr DMSO och därefter sättes till denna 2,6 g 4-karboxi-butyl-trifenyl-fosfoniumbromid för att erhålla en djupröd lösning av yliden. Efter till- sats av ketonen värms reaktionsblandningen vid 40-42°C i 6 h, kyls, späds med 20 ml vatten, surgöres till pH 5,1 och extraheras med 5x25 ml etyleter.
Den vattenhaltiga fasen bortkastas och de organiska extrakten uppsamlas, tvättas med vatten (S ml, vilket därefter bortkastas) och extraheras med 6x6 ml O,5N NaOH och vatten till neutral reaktion. De kombinerade alkaliska extrakten kombineras, surgörs till pH 5 och extraheras med etyleter. De kombinerade organiska ex- trakten tvättas med 2 ml vatten, torkas på Na2S04 och indunstös till torrhet för att ge en blandning av S Z-och S E-syrorna.
De individuella geometriska isomererna erhålles ++ efter kromatografisk separation på SiO2 (fri från Fe , YeHÜ red användning av QIIZCIZ-etylaætat som el uerings- medel (30 g SiO2 för varje 0,2 g av syran).
Pâ detta sätt framställes: 5t,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-nor-metylen-prosta- cykla-5,13-aiensyra, M* ssz, M*-cfl3 537 M* -csflll 481 som tris-trimetylsilyleter, NMR (CDCI3) 6 ppm: 0,85 (3H, t), 3,00 (lH, m), 3,6-4,22 (ZH, 5,14 (IH, m), 5,55 (ZH, St,l3t-lla,l5S-dihydroxi~9a-deoxi-9a-nor-netylen-20- -metyl-prostacykla-5,13-diensyra, M+ 566 M+ -CH3 551 -f- _ 481 m/e som trimetylsilyleter m), m); M -CGHI3 St,lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-nor-metylen-20-metyl- 453 291 194 -prostacykla~5-en-13-ynsyra, M+ 564, M+ -CH3 549 M* -C6Hl3 479 m/e som trimetylsilyleter 5t,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-7a-nor-me- tylenprostacykla-5,13-diensyra, M+ 552, som tris-tri- 5 metylsilyleter NMR (CDCI3) ó ppm: 0,89 (3H, t); 3,33 (lH, m); 4,05 (2H, m); 5,15 (LH, m); 5,55 (ZH, m). 5(C,t),l3t-lla,1SS-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dime- Q tylen-prostacykla-S,l3-diensyra, NMR (CDCIB) 6 ppm: 10 0,88 (3H, t), 3,6-4,2 (2H, m), 5,31 (IH, m), 5,55 (2H, m); St,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen- -prostacykla-5.l3-dionsyra, M+ 364 M+ -H20 345 M+ -2320 328 M* -uzo -csall 275 m/e 15 St,l3t-110,l5S-dihydrOXi~9a~dQOXi-93,9b-dimety1en-prQs- tacykla-5,13-diensyra, M* -uzo 346 M* -zuzo 348 St-lla,l5S-dihydroxi-9a-dcoxi-9a-metylcn-7a-nor-mcty- lcn-l6S-fluor-prostacykla-5-en-13-ynsyra, M+ 352 m/e St-llu,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metyícn-7a-nor-mety- 20 len-l6R-fluor~prostacykla-5-en-13-ynsyra, M+ 352 m/c St,l3t~lla,15S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-7a-nor- -metylen-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,l3-dien- M* 370 m/e. syra, 'I 5t,l3t-lla,15S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a4mmw-dimetylen- 25 -168-metyl-prostacykla~5,13-dicnsyra, M+ 378, M+ -H20 360 Q St , l3t-llu , lSS-dihydroxi-9a-deoxi-9a , 'la-homo-dimety len- -l6R-metyl-prostacykla-5,13-diensyra, M+ 378 M+ -H¿O 360 30 St-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi”9a,7a-homo-dimetylen-pros- tacykla-5-en-13-ynsyra, M+ 362 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-nor-mety1en-pros- ta-cykla-5,13-diensyra, M* 336 M* -csull -H20 247 m/e 5c,l3t-llu,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-nor-metylen-20-me- 35 tyl-prostacykla-5,13-diensyra, M+ 350 5c-llu,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-nor-metylen-20-mctyl- _ . + -yroutacykla-9-un-13-ynsyrë, A 348 10 15 20 25 30 35 453 291 95 5c,l3t-llu,lSS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-7a-nor-me- tylen-prostacykla-5,13-diensyra, M+ -H20 318 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimety- len-prostacykla-5,13-diensyra, M+ -H20 364 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9b-dimetylen-pros- tacykla-5,13-diensyra, M+ -H20 345 Sc-lla,155-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-7a-nor-mety- len-l6S-fluor-prostacykla-5-en-13-ynsyra, M+ 352 SC-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-7a-nor-mety- len-l6R~fluor-prostacykla-5-en-13-ynsyra, M+ -H20 334 m/e 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-7a-nor- -metylen-17-fenyl-l8,l9,20-trinor-prostacykla-5,l3-dien- syra, M* -H20 352 5c,l3t-lla,155-dihydroxi-9a-dcoxi-9a,7a-homo-dimetylcn- -165-metyl-prostacykla-5,l3-diensyra, M+ 378 5c,13t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen- -l6R-metyl-prostacykla-5,l3-diensyra, M+ 378 m/c 5c-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimctylen-pros- tacykla-5-en-l3-ynsyra och deras l5R-isomercr, M+ 362.
EXEMPEL 60 I tur och ordning sättes 0,32 g dicyklohexylkarbo- diimid, 0,044 ml pyridin och 0,022 ml trifluorättiksyra till en omrörd lösning av 0:39 g 5t,l3t-lla,lSS-dihydroxi- -9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen-l5-metyl-prostacykla- 5,13-diensyra-metylester i 6 ml 75:25 bensen-DMSO.
Efter 5 h späds reaktionsblandningen ned 20 ml bensen och 1,2 g oxalsyra i 10 ml vatten. Omröringen fortsät- tes i 20 min, blandningen filtreras och den organiska fasen tvättas till neutral reaktion, torkas och in- dunstas slutligen till torrhet.
Kromatografisk rening på 4 g Si02 med etyleter som elucringsmedel, ger 0,269 St,l3t-ll-oxo-l5S+hydroxi- -9a-deoxi-9a,7a-homo-dimctylen-15-metyl-prostacykla- -5,13-diensyra-mctylester, H+ 390, vilken hygyclygg- . A 3 -._:14V._(._..'.~ 31 . ;., :í-fyj. ._ v ras nwxï 453 291 96 EXEMPEL 61 2,5 g natriumborhydrid sättes portionsvis till en omrörd lösning av 11,42 g bicyklo[4.3.0]nonan-7-en- -3-on i 80 ml etanol. Efter en ytterligare omröring 5 i 2 h tillsättes 5 ml ättiksyra och blandningen indunstas till torrhet. Återstoden fördelas mellan vatten och CH2Cl2 och det organiska skiktet indunstas till torr- het. En lösning av de resulterande ll g bicyklo[4.3.0]- '| nonan-7-en-7-hydroxi i torr DMF uppvärms successivt 10 med 15,6 g dimetyltert-butylsilylklorid och 10,85 g imidazol, värms vid 60°C i 6 h, kyls och utspäds med 0 66 ml vatten. Efter kraftig extraktion med etyleter och sedvanlig upparbetning erhålles l9,l g bicyklo[4.3.0]- nonan-7-en-3-hydroxi-3-DNB-silyl-eter. Dess lösning i 15 100 ml torr THF, kyld till OOC, behandlas (under omröring i N2 atmosfär) med M BH3-lösning i 75 ml THF. Efter 2 h, vervia temperaturen hålls vid 2s°c, tillsättes 25 ml N Na0H och 25 ml 30 % väteperoxid. Blandningen uppvärmes vid 6000 i 2 h, kyls och späds med 400 ml 20 bensen. Det organiska skiktet tvättas med l % Na2C03, mättad natriumsulfit, mättad NaCl, torkas och indunstas till torrhet för att ge 20,3 g rå bicyklo{4.3.0]nonan- . -7(8)fi-3-dihydrozâi--šäflQiß-silyleter. En lösning av den feeuëïefanäë aëlaäalêw i l3© rä ïöaåä ®@ns®w~@M$© be- 26 handlas successivt :ned 16 g dícyklohexylkarbodiimid, 2 ml pyridin, l ml trifluorättiksyra under omröring.
U Efter 5 h späds blandningen med 400 ml bensen, 50 ml vatten, med en lösning av 6 g oxalsyra i 75 ml vatten, och filtreras efter ytterligare omröring i 30 min. 30 Den organiska fasen tvättas med vatten till neutral reaktion, vilket ger 18,25 g bicyklo[4.3.0]nonan-7(8)- -on-3-hydroxi-DM-silyleter, vilken löses i 60 ml metanol och behandlas med 1,8 g p-toluensulfonsyra.
Efte§¿l2 h behandlas blandningen med 1,95 ml pyridin 35 och indunstas till torrhet. Återstoden filtreras på Si0, (med etyleter-etylacetat som elueringsmedel) för e fiir e M1. 10 15 20 25 30 35 453 291 97 att ge 10 g bicyklo[4.3.0]nonan-7(8)-on-3-hydroxi.
En lösning av denna förening i 50 ml bensen hålls under återflöde i närvaro av 5,2 g torr etylenglykol och 0,62 g p-toluensulfonsyra, varvid det under reak- tionen bildade vattnet avdrages. Efter 14 h tillsättes 2 ml pyridin och den organiska fasen kyls, tvättas med vatten, 2 % Na2CO3 och mättad NaCl till neutral reaktion. Indunstning av lösningsmedlen ger bicyklo- (4.3.0]nonan-7(8)-on-3-hydroxi-7,7(8,8)-etylendioxid, aiga IR film 3400 cm'l M* 198.
EXEMPäL 62 Förtvålning med 2 % KZCO3 i 80 % vattenhaltig metanol av 4,5 g dl-3-endo-hydroxi-bicyklo[4.3.0]- nonan-8-on-8,8-dietylendioxid-2-exo-karboximetylestern ger den fria syran (4,2 9).
Till en lösning av 4,2 g av den fria syran i 120 ml acetonitril sättes 2,3 g d(+)ef:drin. Efter 4 h vid rumstemperatur kristalliserar 2,8 g salt, vilket efter ytterligare kristallisation ur acetonitril ger 2,15 g (+)bicyklo[4.3.0]nonan-8-on-8,8-etylendioxid-3-endo- -hydroxi-2-exo-karboxylsyra-d(+)-vfe rinsalt. Alla vät- skor kombineras, indunstas till torrnet, återstoden löses i vatten och behandlas med N NaOH till alka- liskt pH (12-l3). d(+)-efedrin utvinnes genom extrak- tion med eter, varefter den alkaliska vattenlösningen surgöres till pH 5, extraheras ned etylacetat och de kombinerade organiska skikten indunstas till torr- het. Återstoden utspädes i acetonitril och förfarandet upprepas med användning av (-)efedrin för att ge (-}~ bicyklo[4.3.0]nonan-8-on-8,8-etylendioxid-3-endo-hydroxi- -2-exo-karboxylsyra-l(-)efedrinsalt. Vart och ett av salterna löses separat i vatten/NaOH. Den optiskt aktiva basen utvinnes genom extraktion med etyleter, den alkaliska vattenfasen surgöres till pH 5-5,1 och ex- traheras med etylacetat, vilket ger (+)bicyk1o[4.3.0]nonan-8-on-8,8-etylendioxid-3-cndo- 10 15 20* 25 30 35 453 291 98 -hydroxi-2-exo-karboxylsyra och I-Pbicykflofli.3,0flmmmam-åflaw-8,ß-et7JendLoxid-3~endo- -hydroxi-2-exo-karboxylsyra, vilka omvandlas till metylestern med diazometanbehand- ling.
EXEMEL 63 En lösning av 26 g dl-3-endo-hydroxi-Hicyklol4.3.0]- -2-exo-karboximetylester-7-on- 7,7-etylendioxid i 100 ml aceton hålls under återflöde med 20 ml 2N HZSO4 i 4 h.
Aceton indunstas i vakuum och vattenfasen extra- heras med etylacetat. De kombinerade organiska extrak- ten tvättas till neutral reaktion, torkas och indunstas för att ge 21,2 g dl-3-endo-hydroxi-bicyklo[4.3.0ï-2-~\ -exo-karboximetylester-7-on. Till en lösning av ketonen --_h,,-\_ i 250 ml torr acetonitril sättes 12,1 g dl-fenyl-1 -amin och lösningsmedlet destilleras långsamt av, var- ångsamt -etyl- vid SO ml utvinnes på 30 min. Blandningen kyls l vid rumstemperatur och därefter uppsamlas 12,12 g (+)- 3-endo-hydroxi-7,7-(l'-fenyl-1'-etylidenimino)-2-exo- -karboximetylester-bicyklo[4.3.0] efter filtrering.
Vätskorna koncentreras ytterligare för att ge 6 g race- miska material. Slutligen ger en ytterligare koncentra- tion till 80 ml 11,42 g (-)-3-endo-hydroxi-7,7(l'-fenyl- -l'-etylidenimino)-2-exo-karboximetylester-bicyklo- [4.3.o].
Separat klyvs de båda Schiffska baserna med 200 ml! återflödestemperatur i 2 h. 80:20 metanol-2N HZSO4 vid vakuum och efter extraktion Lösningsmedlet indunstas i med etylacetat tvättas de kombinerade organiska faserna till neutral reaktion, torkas och indunstas i vakuum för att ge: 8,1 g (+)-3-endo-hydroxi-bicyklo[4.3.0]2-exo-karboxi- metylester-7-on resp 7,2 g (-)-3-endo-hydroxi-bicyklo[4.3.0]2-exo-karboxi- metylester-7-on. 10 15 20 25 30 35 453 291 99 Med användning av detta förfarande underkastas alla bicyklo-B-hydroxi-karboxylester-etylendioxiderna i exempel 57 en optisk upplösning för att ge följande 3-endo-hydroxialkoholer: ' (+)-bicyklo[3.2.0]heptan-6-on-2-exo-karboximetylester (+)-bicyklo[3.2.0lheptan-7-on-2-exo-karboximetylester (+)-bicyklo[4.3.0lnonan-7-on-2-exo-karboximetylester (+)-bicyklo[4.3.0]nonan-8-on-2-exo-karboximetylester (+)-bicyklo[5.3.0Idekan-8-on-2-exo-karboximetylester (-)-bicyklo[3.2_01heptan-6-on-2-exo-karboximetylester (-)-bicyklol3.2.0]heptan-7-on-2-exo-karboximetylester (-)-bicyklo[4.3_01nonan-7-on-2-exo-karboximetylester (-)-bícykloI4.3.0lnonan-8-on-2-ezo-karboximetylester (-)-bicyklo[5.3.0]dekan-8-on-2-exo-karboxímetylester.
Med användning av förfarandet i exempel 48 omvand- las dessa ketoner till sina etylendioxidderivat.
EXEMPEL 64 En lösning av 3 g nysublimerad kaliumtert-butoxid i 30 ml vattenfri DMSO behandlas successivt, vid rums- temperatur under kvävgasatmosfär, med 5,4 g 4-karboxi- -butyl-trifenylfosfoniumbromid och med en lösning av 600 mg 2-exo-(3'S-hydroxi-non-l'-ynyl)-3-endo-hydroxi- -bicykl0-[3¿LCfl0ktan-7-on i S ml DMSO.
Reaktionsblandningen hålls i 15 h vid rumstemperatur under kvävgasatmosfär och hälls därefter i en 30 % vattenlösning av NaH2PO4. Den vattenhaltiga blandningen extraheras med dietyleter och de kombinerade eter- extrakten extraheras med vattenhaltig lN NaOH.
Det vattenhaltiga alkaliska extraktet surgöres därefter till pH 5 och extraheras återigen med dietyl- Den organiska fasen tvättas med vatten, torkas eter. över vattenfritt Na2SO4 och indunstas till torrhet.
Den återstående oljan utsättes för kiseldioxidgel- kolonnkromatografi, med dietyleter (95,S)-ättiksyra (0,5) som elueringsmedel, för att ge 90 mg 5c-lla,l5S- 453 291 10 15 20 25 30 35 100 -dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-metyl-prostacykl- ,-5-en-13-ynsyra: NMR (CDCI3) 6 ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (lH, m); 4,40 (ln, t): 5,27 (ln, t)1 och 130 mg St-llu,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen- -20-metyl-prostacykl-5-en-13-ynsyra: NMR (CDCl3) Ö ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (lH, m); 4,40 (lH, t); 5,30 (1H, t).
Gënæz att arter: çå analogt sätt, :en med utgångs- punkt från 2-exo-(3'R-hydroxi~non-l'-ynyl)-3-endo- -hydroxi-bicyklo[3.3;O]oktan-7-øn erhålles: 5c-l1a,lSR- -dihydroxi-9a-deoxiï9a-metylen-20-metyl-prostacykl- -5-en-13-ynsyra: [NMR (CDCI3) 6 ppm: 0,90 (3H, t); 4, 00 (lH, m); 4,40 (lH, t); 5,28 (ln, t)] och 5t-lla,l5R-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-metyl- -prostacykl-5-en-13-ynsyra: [NMR (CDCl3) 6 ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (lH, m); 4,39 (lH, t); 5,30 (ln, t)] medan med utgångspunkt från 2-exo-(3'S-hydroxi-okt-l'- -ynyl)-3-endo-hydroxi-bicyklo[3.3.0loktan-7-on respektive dess 3'R-hydroxiiscmer erhålles: 5c-lla,l5S-dihydroxi- -9a-deoxi-9a-metylen-prostacykl-5-en-13-ynsyra: [NMR (CDCl3) 6 ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (IH, m); 4,39 (lH, bred t); 5,29 (1H, bred t); och St-lla,lSS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prostacykl- -5-en-13-ynsyra: .......~... .......,_........ ...w ,, 10 15 20 25 30 35 453 291 101 [NMR (CDC13) 6 ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (lfl, m); 4,40 (lH, bred t); 5,28 (lH, bred t)] respektive Sc-llu,lSR-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prostacykl- -5-en-13-ynsyra: [NMR (CDC13) 6 ppm: o,9o (3H, c); 4,00 (IH, m); 4,40 (lH, bred t); 5,28 (lH, bred t)] och St-lla,lSR-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prostacykl- -S-en-13-ynsyra: [NMR (CDCI3) Ö ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (IH, m); 4,39 (lH, bred t); 5,29 (lfl, bred t)].
EXEMPEL 63 Under omröring och yttre kylning för att hålla reaktionstemperaturen vid 20-22°C, tillsättes steg för steg 12,7 g dicyklohexylkarbodiimid, 1,65 ml pyridin och 0,83 ml trifluorättiksyra till en lösning av 12 g 2-exo-hydroximetyl-3-endo-hydroxi-bicyklo- [3.3.0]oktan-7-on-7,7-etylendioxid-3-THP-eter i en blandning av 80 ml bensen/DMSO 75/25. Reaktions- blandningen späds med 50 ml bensen, filtreras, med vatten till neutral reaktion och torkas på tvättas natrium- sulfat. Lösningsmedlen indunstas till en liten volym (30 ml) och denna lösning tillsättes under omröring till en lösning av natriumfosfonat framställd genom tillsats av en lösning av 10,8 g 2-oxo-oktyl-dimetyl- fosfonat i 30 ml bensen till en suspension av 1,35 g 80 % natriumhydrid i 125 ml bensen. Efter 15 min är reaktionen fullständig och reaktionsblandningen upp- värms med 6 ml ättiksyra, tvättas med vatten till neutral reaktion, torkas över natriumsulfat. Lösnings- medlet indunstas till torrhet i vakuum, återstoden kromatograferas på Si02-gel. Genom eluering med n-hexan- 5 O 10 O 15 20 O 25 O 30 35 453 291 102 -etylacetat (80:20) erhålles 12,7 g 2-exo-(3'-oxo-non- -l'-trans-l'-enyl)-endo-hydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan- -7-on-7,7-etylendioxid-3-THP-eter som en gul olja. in (netto) vcm'1= 2970-1690-1670-1625 - NMR(coc13; ö=0,88(3R,t)-3,2%4,2(7H,m)4,60-4,75(lH,m) 6,18-6,20 (lH,d) 6,79%6,89(lH,dd).
Till en lösning av denna förening i 100 ml torr pyridin sätts 24 g pyridin-brom-vätebromid under om- röring. Efter 1,30 h späds blandningen med en 30 % vattenlösning av NaH2P04 (500 ml) och extraheras med etylacetat. De organiska extrakten uppsamlas, tvättas till neutral reaktion, torkas på Na2S04 och indunstas till torrhet i vakuum. Återstoden renas på S102-gel (elueringsmedel hexan-etyleter 80:20), vilket ger 13 g 2-exo-(2'-bromo-3'-oxo-non-l'-trans-l'-enyl)-3- -endo-hydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan-7-on-7,7-etylen- aioxid-3-Tap-eter, in (nettø) vcm'l= 2940-1685-1610.
En lösning av den erhållna bromketonen (l2,6 g) i 32 ml metanol droppas i en lösning av 4,2 g NaBH4 1 es mi metanol, kyla till -2o°c. Redaktionen är fullständig på l h. Reaktionsblandningen späds där- efter med ett överskott av en 30 % vattenhaltig NaH2P04-lösning och extraheras med etylacetat. De organiska extrakten uppsamlas, tvättas med salt- lösning, torkas över Na2S04 och lösningsmedlen in- dunstas till torrhet i vakuum. Återstoden (12 g) löses i 100 ml aceton och behandlas därefter med 50 ml av en lN vattenhaltig oxalsyralösning i 12 h vid 40°C. Efter avlägsnande av acetonen vid 50°C i vakuum extraheras den vattenhaltiga suspensionen med etylacetat. De organiska extrakten uppsamlas, tvättas med saltlösning, torkas över Na2S04 och efter indunstning av lösningsmedlet utsättes återstoden för kiseldioxidgelkolonnkromatografi. Efter eluering med n-hexan-etylacetat (50:50) erhålles följande ketoalkoholer: 10 15 20 25 30 35 453 291 103 2-exo-(2'-brom-3'R-hydroxi-non-1'-trans-l'-eny1)-3- -endo-hydroxi-bicyklol3.3.0]oktan-7-on (3 g) och 2-exo-(2'-brom-3'S-hydroxi-non-l'-trans-l'-enyl)-3- -endo-hydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan-7-on (4,2 g).
Under en atmosfär av inert gas (N2) tillsättes 32,4 g 4-karboxibutyl-trifenylfosfoniumbromid till en lösning av 18 g kalium-tert-butoxid i 180 ml torr DMSO, varigenom erhålles en röd lösning av yliden.
Därefter tillsättes på 5 min en lösning av den ovan erhållna 3'S alkoholen (4,2 g). Reaktionsblandningen hålls i 15 h under omröring vid rumstemperatur i inert- gasatmosfär. Reaktionsblandningen späds med ett över- skott av en 30 % vattenhaltig NaH2PO4-lösning (=35O ml) och extraheras med 5 x 50 ml etyleter. Eterextrakten kombineras, tvättas med 15 ml saltlösning och extra- heras därefter med 5 x 15 ml lN NaOH-lösning och vatten tills tvättvätskorna är neutrala. De basiska extrak- surgöres till ett pH av 5 och extra- med 3 x 30, l x 15, l x 10 ml etyleter.
Dessa organiska extrakt kombineras, och lösningsmedlet in- ten kombineras, heras därefter tvättas med salt- lösning, dunstas till torrhet i vakuum. Återstoden utsättes torkas över Na2SO4 för silikagelkolonnkromatografi med användning av etyleter-ättiksyra (lOO:O,5) som elueringsmedel, varigenom erhålles i tur och ordning 52-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-metyl- -prostacykl-5-en-l3-ynsyra (l,2l g) NMR (CDCl3) öppm: 0,90 (3H,t); 4,00 (lH,m); 4,40 (1H,t); 5,27 (lH,t); och SE-lla,lSS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-metyl- -prostacykl-5-en-13-ynsyra (l,84 g), IR (netto), v(cm'l)= 3350, 2115, 1705, 10 15 20 25 30 35 453 291 104 NMR (CF3C02D) ö= 0,9 (3H,t); 4,00 (lH,m); 4,40 (lH,t); 5,30 (lH,t); 6,38 (3H, På liknande sätt erhålles med utgångspunkt från den ovan erhållna 3'R-alkoholen efter Wittig-reaktion med 4-karboxibutyltrifenylfosfoniumbromid och kroma- tografisk separation på S102 med användning av etyl- eter-ättiksyra (99,5:0,5) i tur och ordning följande m). föreningar: SZ-lla,l5R-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-metyl- -prostacykl-5-en-13-ynsyra (0,4 g), NMR (CDCl3) öppmz 0,90 (3H,t); 4,00 (lH,m); 4,40 (lH,t); 5,28 (lH,t); och SE-llu,l5R-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-metyl- -prostacykl-5-en-13-ynsyra (0,8 g), NMR (CDCl3) öppm: 0,90 (3H,t); 4,00 (lH,m); 4,39 (lH,t); 5,30 (lH,t).
EXEMPEL 66 Genom att i förfarandet i exempel 65 använda 2-oxo-nonyl-dimetylfosfonat i stället för 2-oxo- -oktyl-dimetylfosfonat erhålles följande föreningar: 52-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-etyl- -prostacykl-5-en-13-ynsyra, m/e 358 (M+-H20), 340 (Mïzuzo) ; NMR (CDCl3): 0,88 2,37 3,98 4,40 5,30 5,98 (3H,t); (2H.t); (lH,m); (lH.t); (lH, bred t); (3H, bred); 10 15 20 25 30 35 453 291 105 SE-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-mety1en-20-etyl-prosta- cykl-5-en-13-ynsyra, m/e 358 (M+-H20), 340 (M+-2H20), NMR (CDCl3): 0,88 (3H,t); 2,36 (2H,t); 3,98 (lH,m); 4,39 (lH,t); 5,30 (lH, bred t); 5,62 (3H, bred), och deras l5R epimerer; SZ-lla,l5R-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-etyl- -prostacykl-5-en-l3-ynsyra, m/e 358 (M+-H20), 340 (Mïznzo) , SE-lla,l5R-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-etyl- -prostacykl-5-en-13-ynsyra, m/e 358 (M+-H20), 340 (M+-znzo).
EXEMPEL 67 Genom att i förfarandet i exempel 65 använda följande fosfonater: 2-øxo-decyl-dimetylfosfonat; 2-oxo-isodecyl-dimetylfosfonat; 2-oxo-undecyl-dimetylfosfonat; 2-oxo~isoundecy1-dimetylfosfonat; erhölls följande föreningar: SE-lla,1SS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-n-propy1~ -prostacykl-5-en-13-ynsyra; m/e 372 (M+ -H2O); NMR (CDC13) 6 ppm: 0,88 (3H, t); 4,37 (IH, t); 5,26 (IH, t); 7,21 (3H, bred); 5Z-Ila,1SS-díhydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-n-propyl- -prostacykl-5-en-13-ynsyra; m/e 372 (M+ -H2O); 5 O 10 O 15 20 I 25 O 30 35 I 3_v___2__ 453 291 NMR (CDC13) 5 ppm: 106 0,88 (3H, 4,36 (IH, 5,23 (IH, 7,34 (3H, t): t); t); bred); SE-lla,1SS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-isopropyl- -prostacykl-5-en-13-ynsyra; m/e 372 (M+ -H2O); NMR (CDC13) 6 ppm: 0,86 (GH, 4,38 (IH, 5,24 (IH, 7,52 (3H, d); t); t); bred); SZ-lla,1SS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-mety1en-20-isopro- pyl-prostacykl-5-en-13-ynsyra; m/e NMR (CDC13) 6 ppm; 0,85 (6H, 4,36 (1H, 5,25 (IH, 6,24 (3H, 372 (M* -H2o); d); t); t); bred); SE-llu,1SS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-n-buty1- -prostacykl-5-en-13-ynsyra; m/e 386 (M+-H2O); NMR (CDC13) 6 ppm: 0,89 (3H, 4,39 (IH, 5,28 (IH, 7,88 (3H, t); t); t); bred), 5Z-11u,155-dihydroxi-9a-deoxi-9a-mety1en-20-n-buty1- prostacykl-5-en-13-ynsyra; m/e 386 NMR (CDC13) 6 ppm: 0,89 (3H: 4,39 (IH, 5,25 (IH, 6,70 (3H, (M+ - H2o); t); t): t); bred); SE-lla,1SS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-isobutyl- -prostacykl-S-en-13-ynsyra; m/e 386 (M+ -H20); 10 15 20 25 30 35 107 0,86 4,34 5,26 7,32 NMR (CDC13) 6 ppm: (6H, (IH, (IH, (3H, d); t); t); bred); 453 291 5Z-llu,1SS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-isobutyl- fprostacykl-5-en-13-ynsyra; m/e 386 (M+ -H2O); 0,86 4,32 5,27 6,54 NMR (CDCI3) 6 ppm: (6H, (IH, (IH, (3H, d); t); t); bred); SE-lla,1SR-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-n-propyl- -prostacykl-5-en-13-ynsyra; m/e 372 (M+ -H2O); 0,88 4,38 5,26 6,26 NMR (CDC13) 5 ppm; (3H, (IH, (IH, (3H, t); t); t); bred); SZ-lla,1SR-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-n-propyl- -prostacykl-5-en-13-ynsyra; m/e 372 (M+ -H2O); 0,88 4,38 5,24 6,02 NMR (CDC13) 5 ppm: (3H, (1H, (IH, (3H, t); t): t); bred); SE-lla,15R-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-isopropyl- -prostacykl-5-en-13-ynsyra; m/e 372 (M+ -H2O); 0,86 4,37 5,27 6,58 NMR (CDC13) 6 ppm: (6H, (IH, (IH, (3H, d); t); t); bred); SZ-lla,15R-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-ísoprcpyl- -prostacykl-5-en-13-ynsyra; m/e 372 (M+ -H20); 10 15 20 25 30 35 453 291 108 0,86 4,36 5,27 6,63 NMR (CDC13) 6 ppm: x SE-lla,1SR-dihydroxi-9a-deoxi-9a-mety1en-20-n-buty1- (6H, (IH, (IH, (3H, d); t); ' t); bred); -prostacykl-5-en-13-ynsyra; m/e 386 (M+ -H20); NMR (CDC13) 6 ppm: 0,89 (3H, .4,39 (IH, 5,26 (IH, 6,40 (3H, bred); SZ-lla,1SR-dihydroxi-9a-deoxi-9a-mety1en-20-n-buty1- t); t); c); -prostacykl-5-en-13-ynsyra; m/e 386 (M+ -H2O); 0,89 4,39 5,25 6,43 NMR (CDCI3) 6 ppm: SE-lla,1SR-dihydroxi-9a-deoxi-9a-mety1en-20-isobuty1- (3H, (IH, (IH, (3H, t); t); t); bred); -prostacykl-5-en-13-ynsyra; m/e 386 (M+ -H2O); 0,86 4,38 5,25 6,58 NMR (CDC13) 6 ppm: 5Z-lla,1SR-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-isobutyl- (6H, (IH, (IH, (3H, d); t); t): bred); -prostacykl-5-en-13-ynsyra; m/e 386 (M+ - H20); 0,87 4,37 5,25 6,04 NMR (CDC13) 6 ppm: EXEMPEL 68 (6H, (IH, (IH, (3H, d); t); t); bred).
Genom att i förfarandetbenligt exempel 65 använda 2-oxo-3R-metyl-heptyl-dimetylfosfonatet och d,1-2-exo- -hydroximetyl-3-endo-hydroxí-bicyk1o[3.3.0]oktan-7-on- 10 15 20 25 30 35 453 291 109 -7,7-etylendioxid-3-THP-eter, efter bromering av den mellanliggande a,ß~omättade ketonen med pyridiniumhyd- rotribromid, reduktion med NaBH4, avlägsning av skydds- grupperna och kromatografisk separation, erhölls d,1- -2-exo(2'-brom-3'S-hydroxi-4'R-metyl-okt-1'-trans-l'- -enyl)-3-endo-hydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan-7-on NMR (CDC1)3 6 ppm: 0,76 (3H, d) 1,00 (JH, d) 3,73 (1H, d) 5,83 (IH, d) 5,85 (IH, d) och dess 3'R-epimer.
Dessa mellanprodukter, alltid i enlighet med förfarandet enligt exempel 65, omvandlades till följande föreningar: d,1-5(Z,E)-lla,lSS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-16R- -metyl-prostacykl-5-en-l3-ynsyra, och d,1-5(Z,E)~1la,1SR-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-16R- -metyl-prostacykl-5-en-13-ynsyra: NMR (CDC13) 6 ppm: 0,97 (3H, d) 4,27 (IH, bred d) 5,25 (IH, bred t).
EXEMPEL 69 (dl-SE,l3E-lla,155-dihydroxi-9a-deoxi-9a-mety1en- -16(R,S)fluor-20-metyl-prostacykl-5,13-diensyra) 320 mg av d,1-3a-hydroxi-28-[3'-S-hydroxi-4'-(R,S)- -fluor-l'-trans-nonenyl]-7-oxo-bicyk1o[3.3.0]oktan får reagera enligt förfarandet i exempel 29 för att ge 103 mg av titelföreningen samt dess SZ-isomerer dl-52,l3E-lla,15S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-16(R,S)- fluor-20-metyl-prostacykl-5,13-diensyra och 15R-epi- mererna av vardera. För titelföreningen gav tunnskikts- kromatografí (dietyleter + 2 % AcOH): 453 291 10 15 20 25 30 35 110 Rf rv 0,25 NMR (coc13) 6 ppm; 0,89 (3H, c) 3,77 (IH, m) 4'O_4|3 (lysHf 4,67 (O,5H m) H i C16: JH_P = A150 Hz ~ 5127 t)n EXEMPEL 70 Gencm att följa förfarandet som beskrivits i exemplen 28 och 29, och med användning av de lämpliga bicyk1o[3.3.0]oktan-7-on-3,3'-bis-THP-etrarna som framställts enligt exemplen 20, 21, 22 samt 23, erhölls följande metylestrar: SZ-1lulSS-dihydroxi-9a-deøxi-9a-metylen-l6R-fluor-pro- stacykl-5-en-13-ynsyra-metylester, M+ -H20 362; 5Z-llu,1SS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-16S-fluor-pro- stacykl-5-en-13-ynsyra-metylester, M+ -H20 362; SE-lla,155-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-16R-f1uor-pro- stacykl-5-en-13-ynsyra-metylester, M+ -H20 362; SE-lla,1SS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-16S-f1uor-pro- stacykl-5-en-13-ynsyra-metylester, M+ -H20 362; SZ-lla,1SR-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-l6R-f1uor-pro- stacykl-5-en-13-ynsyra-metylester, M+ -H20 362; SZ-lla,1SR-dihydroxi-9a-deoxi-9a~metylen-l6S-fluor-pro- stacykl-5-en-13-ynsyra-metylester, M+ -H20 362; SE-lla,1SR-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-l6R-f1uor-pro- stacykl-5-en-13-ynsyra-metylester, M+ - H20 362; SE-lla,1SR-dihydroxi-9a-deøxi-9a-metylen-16S-fluor-pro- stacykl-S-en-l3-ynsyra-mety1ester, M+ -HZO 362. 10 15 20 25 30 35 435 291 111 Alla metylestrarna förtvålades för att ge de fria syrørna.
EXEMPEL 71 \\\\Genom att omsätta 4-karboxi-butyl-trifeny1fos- fonifimbromid med lämpliga 3u-hydroxi-2ß'[%'-brom-3'- -hydruxi-4'-fluor-non-1'-trans-l'-enyl]-7-oxo-bicyk- lo[3.3.0]oktanderivat enligt förfarandet i exempel 27 framställdes följande föreningar: 5(Z,E)-lla,155-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-16S-fluor- -20-metyl-prostacykl-5-en-13-ynsyra, [a]D= +58,8 (â% CHC13): IR (film) cm 1710 (QOOH), 2215 (CfC), 3360 (brett, -C OH); 0,88 (3H, t), 3,96 (IH, q), 4,44 (IH, d), 4,5 (IH, dm), 5,22 (lH, t), 5,24 (IH, t)- NMR (CDCI3) 6 ppm: 5(Z,E)-lla,lSR-dihydroxi-9a-deøxi-9a-metylen-16(S)- -fluor-20-metyl-prostacykl-5-en-13-ynsyra, [u]D = +40,9 (1,04% CHCl3); IR (film) cm'1= 3360 (brett, -c“° , gg), 2215 (cfc), 1710 (g9ou); man (cnc13) 4 ppm; 0,91 (su, t), 3,97 (1n, ma, 4,15 (1/zu, m), 4,41 <1n, m), 4,69 (1/zu, m), 5,24 (1H, m), S(Z,E)-lla,158-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-16R-fluor- -20-metyl-prostacykl-5-en-13-ynsyra, [G10 = +42,2 (1,7% CHC13): 453 291 IO 15 20 25 30 35 112 in (f11m) v cm'1= 3360 (brett, cf' on), 2215 (C51. 1710 tggouaz 0,90 (311, t) , 3f9$ UflM,1wfif ' 4,21 (1/2 H, m), 4,46 (28, dn), 4,72 (1/2H, m), 5,24 (IH, m), 5,5 (brett s); MMP~(CDCl3\ Ä ppm: 5(Z,E)-llu,lSR-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-1GR-fluor- 20-metylprostacykla-5-en-l3-ynsyra, [a]D = +77,5 (1,03 % CHCl3); ,;O 1R (f11m) 4 cm"1. 3360 (cfy \\ OH ,oH); 2215 (C51, 1710 (-ggoufi; 0,91 (3H, t), 3,96 (IH, m), 4,17 (1/2 H, m). 4,44 (IH, dm), 5,24 (IH, m), 5,5 (brett s).
NMR (CDC13) S ppm: EXEMPEL 72 0,26 g torrt kaliumkarbonat sättes till en lösning av 0,5 g 5(Z,E)-llu,l55-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen- -20-metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyra och 0,12 ml metyl- jodid i 3 ml DMF. Blandningen omröres vid rumstempe- ratur i 4 h. Efter avfiltrering av det oorganiska materialet utspädes den organiska lösningen med 15 ml vatten øch extraheras rikligt med etyleter. De eter- haltiga extrakten uppsamlas, tvättas med vatten och indunstas till torrhet och ger 5(Z,E)-llu,l5S-dihyd- 10 15 20 25 30 35 [Ile 453 291 113 roxi-9a-deoxi-9a-metylen-20-metyl-prostacykIa-5-en- -13-ynsyrametylester (0,42 g) M+ -H20 358 m/e; NMR (CDCI3) 6 ppm: 0,89 (3H, t), 3,67 (3H, s), 3,95 (IH, m), 4,36 (IH, brett t), 5,25 (IH, brett t).
EXEMPEL 73 Under en atmosfär av inert gas (N2) tillsättes till en lösning av 18 g kalium-tert-butoxid i 180 ml DMSO, 32,4 g 4-karboxibutyl-trifenylfosfoniumbromid, varvid man får en röd lösning av yliden. Därefter tillsättes under loppet av 5 min en lösning av 4,2 g (+) 2-exo-(2'-brom-3'S-hydroxi-non-1'-trans-I'-enyl)- -3-endo-hydroxi-bicyklo[3.3.0]oktan-7-on. Reaktions- blandningen hålls i 15 h under omröring vid rumstem- peratur i inert gasatmosfär. Reaktionsblandningen späds med ett överskott av en 30% vattenhaltig NaH2PO4- lösning (5 350 ml) och extraheras med 5x50 ml etyl- eter. Eterextrakten förenas, tvättas med 15 ml salt- lösning och extraheras därefter med 5xI5 ml IN NaOH lösning och vatten tills tvättvätskorna är neutrala.
De basiska extrakten förenas, surgörs till ett pH av 5 och extraheras därpå med 3x30, Ix15, 1xl0 ml etyleter.
De organiska extrakten förenas, tvättas med_sa1t- lösning, torkas över Na2SO4 och lösningsmedlet in- dunstas till torrhet i vakuum, och man erhåller således (+) 5(Z,E)-lla,1SS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-mety1en-20- -metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyra (2,3 g) NMR (CDCI3) 6 ppm: 0,90 (3H, t), 4,00 (IH, m), 4,40 (IH, t), 5,30 (IH, t).
Lfrgvßr. 74 Till en omrörd blandning av 2 g kalium-tert-but- oxid och 4 g 4-karboxibutyl-trifenylfosfoniumbromid 453 291 10 15 20 25 30 35 114 tillsättes 10 ml torr THF. Efter omröring under argon i 10 min tillsättes droppvís en lösning av 0,58 g 3-oxo-6-exo-[1'-trans-2'-brom-3'-S-3'-hydroxi-4'-S- -4'-metyl-5'-(2"-furyl)-pent-1'-eny1]-7-endo-hydroxi- -bicyklo[3.3.0]oktan i 5 ml THF till ylidsuspensionen.
Det hela omröres i 30 min och hälles därefter i 100 ml NaH2P04 fasen indunstas till torrhet och återstoden späds på kiselgel och ger 0,13 g 5(Z,E)-9a-deoxi-9a-mety1en- -lla,1SS-dihydroxi-l6-S~l6-mety1-l7-(2'-furyl)-l8,l9,20- (30% vattenlösning). Den separerade organiska -trinor-prostacykla-5-en-13-ynsyra, NMR (90 MHz) CDCI3 6 ppm 0,98 (d, 3H), 2,69 (m, 2H)f 3,96 (m, IH), 4,26 (dd, IH), 5,23 (m, IH), 5,99 (d, IH) 6,24 (dd, IH) 7,26 (d, IH).
Genom analoga framställningsmetoder framställdes följande föreningar: 5(Z,E)-13E-9a-deoxi-9a-metylen-1la,15S-dihydroxi-l6-S- -16-metyl-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prostacykla- -5,13-dien-syra, NMR (90 MHz) CDCI3 6 ppm 0,96 (d, 3H)f 2,70 (m, 3H). 3,96 (m, lH), 4,12 (m, 1H), 5,25 (t, lH), 5,53 (m, 2H), 60,3 (d, IH), 6,31 (dd, IH), 7,34 (d, lH); 453 291 115 5(Z,E)-13E-9a-deøxi-9a-metylen-1Ia,15S-dihydroxi-17- -(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prøstacykla-5,13-dien- 10 15 20 25 30 35 syra, NMR (90 MHz) CDC13 6 ppm 2,71 3,70 4,08 5,24 5,55 6,05 6,29 7,32 5(Z,E)-9a-deoxi-9a-metylen-IIa,ISS-dihydroxi-I9-(1'- -imidazolyl)-20-nor-prostacykla-5-en-I3-ynsyra, 3,62 3,98 4,23 5,28 6,84 7,08 7,71 NMR (90 MHz) CDC13 6 ppm 5(Z,E)-13E-9a-deoxi-9a-metylen-IIa,I5S-dihydroxi-I9- -(I'-imidazolyl)-20-nor-prostacykla-5,13-diensyra, 3,59 3,97 4,00 5,26 5,50 6,92 7,10 7,75 NMR (90 MHz) CDC13 6 ppm 5(Z,E)-9a-deoxi-9a-metylen-llu,15R-dihydroxi-16-S- -16-metyl-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prostacyk1a- -5-en-13-ynsyra, (t, (m, (m, (t, (m, (d, (dd, (d, (m, (t, (m, (m, (bs, (bs, (bs, (m, (t, (m, (m, (m, (bs, (bs, (bs, 2H), IH), IH), 1H), 2H), IH), IH) 1H); lH), ZH), IH), IH), IH), IH), 1H); IH), 2H), IH), IH), ZH), IH), IH), 1H): 453 291 116 NMR (90 MHz) CDC13 6 ppm 0,98 (d, 3H), 2,68 (m, ZH), 3,96 (m, IH), 4,25 (då, 1H)f 5,23 (m, 1H): 5,99 (d, IH), 6,25 (dd, IH), 7,26 (d, lH)3 10 5(Z,E)-13E-9a~deoxi-9a-metylen-1la,15R-dihydroxi-16- -S-16-metyl-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prostacyk1a- -5,13-diensyra, NMR (90 MHz) CDC13 6 ppm 0,96 (d, 3H), 2,71 (m, 3H), 3,96 (m, IH), 15 4,12 (m, IH), 5,24 (t, IH), 5,53 (m, 2H), 6,03 (d, 1H)f 20 6,32 (ad, ln). 7,34 (d, 1H); 5(Z,E)-13E-9a-deoxi-9a-metylen-1la,15R-dihydroxi-17-(2'- -furyl)-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyra, 25 NMR (90 MHz) CDC13 6 ppm 2,71 (t, ZH), 3,71 (m, IH), 4,08 (m, IH), 5,25 (t, IH), 5,55 (m, 2H), 6,06 (d, IH), 6,29 (då, IH), 7,33 (d, 1H)i 30 5(Z,E)-9a-deoxi-9a-metylen-1la,15R-dihydrcxi-19-(1'- 35 -ímídazolyl)-20-nor-prostacyk1a-5-en-13-ynsyra, 10 15 20 25 30 35 453 291 117 NMR (90 MHz) CDC13 6 ppm 3,63 (m, lH), 3,98 (t, 2H), 4,24 (m, lH): 5,28 (m, IH), 6,85 (bs, 1H)f 7,08 (bs, 1H)| 7,73 (bs, 1H); och 5(Z,E)-13E-9a-deoxi-9a-metylen-1la,l5R-dihydroxi-19-(1'- -imidazolyl)-20-nor-prostacykla-5,13-diensyra, NMR (90 MHz) CDC13 6 ppm 3,59 (m, IH), 3,98 (t, 2H), 4,02 (m, 1H), 5,26 (m, lH)r 5,52 (m, ZH), 6,92 (bs, IH), 7,12 (bs, lH), 7,75 (bs, IH).
EXEMPEL 75 0,28 g torrt kaliumkarbonat sättes till en lös- ning av 0,5 g 5(Z,E)-9a-deoxi-9a-metylen-1la,l5S-di- hydroxi-16-S-16-metyl-17-(2'-furyl)-l8,19,20-trinor- -prostacykla-5-en-13-ynsyra och 0,17 ml metyljodid i 3,3 ml torr DMF. Blandningen omröres vid rumstempera- tur i 4 h. Det oorganiska materialet filtreras av och den organiska lösningen späds med 20 ml vatten och extraheras rikligt med dietyleter. Eterextrakten uppsamlas, tvättas med vatten och indunstas och ger 0,45 g 5(Z,E)-9a-deoxi-9a-metylen-1la,15S-dihydroxi- -16-S-16-metyl-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prosta- cykla-5-en-13-ynsyra-metylester 10 15 20 25 30 35 453 291 118 NMR (90 MHz) CDCI3 6 ppm 0,96 (d, 3H), 2,70 (m, 3H), 3,65 (S, 3H), 3,97 (m, IH), 4,25 (dd, IH), 5,23 (m, IH), 5,99 (d, IH), 6,25 (dd, IH), 7,26 (d, IH).
På analogt sätt framställes metylestrarna av syrorna i exempel 74.
EXEMPEL 76 Till en lösning av 0,4 g 5E-l3E-9a-deoxi-9a-mety- len-llu,1SS-dihydroxi-I6-S-16-metyl-l7-(2'-furyl)- -18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyra i I ml etylaceat sättes en lösning av 0,16 g D(+)epedrín i 0,5 ml etylacetat. Den oklara lösningen får stå i 18 h i kylskåp. Epedrinsaltet samlas upp genom filtrering (0,45 g), smp 136°C (sönderdelning).
EXEMPEL 77 En lösning av 1,2 g 5E-9a-deoxi-9a-metylen- -lla,lSS-dihydroxi-20-metyl-prostacykla-5-en-I3-ynsyra- -metylester i 8 ml THF behandlas under omröring med 0,88 ml dihydropyran och 7 mg p-toluensulfonsyra.
Efter 3 h hälls reaktionsblandningen i 30% vatten- haltig NaH2PO4-lösning (40 ml) och extraheras med dietyleter. De organiska extrakten uppsamlas, tvättas med vatten, torkas och indunstas till torrhet och ger 1,9 g SE-9a-deoxi-9a-metylen-Ila,l5S-bis-[2'-tet- rahydropyranyloxi]-20-metyl-prostacykl-5-en-I3-ynsyra.
Produkten används i nästa steg utan ytterligare re- ning. Således löses den råa gula oljan i 50 ml toluen, kyls till -70°C och omrörs under argon. DIBAH (9,9 ml av l,2N lösning i toluen) tillsättes droppvis och den resulterande lösningen omröres i 30 min vid -70°C.
Reaktionsblandningen uppvärms vid -40°C och rörs om 10 15 20 25 30 35 453 291 119 i 1 h. Den kyls därpå till -70°C och störtkyls med 5 ml isopropanol och behandlas därefter med 7 ml 30% vattenhaltig lösning av NaH2P04. Det hela får värmas till rumstemperatur, filtreras under sugning och filtra- tet indunstas till torrhet. Det råa materialet elueras på kiselgel (n-hexan:etylacetat 7:3 som elueringsmedel) och ger 1,482 g 5E-1-nor-2-hydroximetyl-9a-deoxi-9a- -metylen-llu,l5S-bis-[2'-tetrahydropyranyloxi]-20- -metyl-prostacykla-5-en-l3-ynsyra. Denna förening (1,3 g) löses i 25 ml aceton och därefter tillsättes 7,š mi 2N svavelsyra. Den resulterande lösningen 6m= rörs över natten vid rumstemperatur. Aceton destille- ras av under reducerat tryck och den vattenhaltiga lösningen extraheras med etylacetat, Det organiska skiktet tvättas med (NH4)2SO4, vattenhaltig lösning, och med saltlösning och torkas därefter över vatten- fritt Na SO filtreras och indunstas till torrhet.
Den resulteiande ljusgula oljan renas på kiselgel (n-hexan:ety1acetat som elueringsmedel) och ger 445 mg ren SE-l-nor-2-hydroximetyl-9a-deoxi-9a-metylen-1la,l5S- -dihydroxi-20-metylprostacykla-5-en-13-ynsyra, äñfi (CBCi3) 90 MHZ, 6 ppm 0,90 (šfif ti/ 3,60 (2H, t), 3,94 (IH, m), 4,34 (lH/ t)/ 5,26 (1H, brett t).
På analogt sätt framställes följande föreningar: 5Z-1-nor-2-hydroximetyl-9a-deoxi-9a-metylen-lla,l5S- -dihydroxi-20-metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyra, NMR (CDCI3) 90 MHz, 6 ppm 0,90 (3H, t), 3,60 (2H, t), 3,94 (IH, m), 4,34 (IH, t), 5,28 (lH, brett t), 10 15 20 25 30 35 453 291 SE-1-nor-2-hydroximetyl-9a-deoxi-9a-metylen-1la,l5S- -dihydroxi-16-S-f1uor-20-metyl-prostacykla-5-en-13-yn- syra, NMR (CDC13) 90 MHz, 6 ppm SZ-1-nor-2-hydroximetyl-9a-deoxi-9a-metylen-1la,lSS- -dihydroxi-16-S-f1uor-20-metyl-prostacykla-5-en-13-yn- syra, NMR (CDC13) 90 MHz, 6 ppm SE-1-nor-2-hydroximetyl-9a-deoxi-9a-metylen-1la,155- -dihydroxi-16-R-fluor-20-metyl-prostacyk1a-5-en-13- -ynsyra, NMR (CDC13) 90 MHZ, Ö ppm 5Z-1-nør-2-hydroximetyl-9a-deoxi-9a-metylen-1la,15S-di- hydroxi-16-R-fluor-20-metyl-prostacykla-S-en-I3-yn- syra, 120 0,88 3,58 3,96 4,44 4,50 5,22 0,88 3,58 3,96 4,44 4,50 5,24 0,90 3,61 3,94 4,21 4,46 4,72 5,24 t), t), 9) d), dubbelt m), brett t), (3H, (2H, (1H, (1H, (IH, (IH, t), t), q), d), dubbelt m), brett t), (3H, (2H, (IH, (1H, (1H, (IH, (3H, t), (2H, t), (IH, (1/ZH, m (H16)], (1H, dd), [1/2H, m (H16)], (IH, m), m), 10 15 20 25 30 35 453 291 121 NMR (CDC13) 90 MHz, 6 ppm 0,90 (3H, t), 3,61 (2H, t), 3,94 (IH, m): 4,21 [l/2H, m (H16)], 4,46 (lñ, dd), 4,72 [I/2H, m (H16)], 5,25 (IH, m).
EXEMPEL 78 Till en omrörd blandning av 0,450 g tert-butoxid och 1,732 g 4-(2'-tetrahydropyranyloxi)-butyl-trife- nylfosfoniumbromid sättes 8 ml vattenfri THF under kväveatmosfär. Efter 10 min omröring vid rumstempera- tur kyls ylidsuspensionen till 0°C och behandlas dropp- vis med en lösning av 0,527 g 3-oxo-6-exo-[l'-trans- -2'-brom-3'-S-(2"-tetrahydropyranyloxi)-non-1'-enyl]- -7-endo-(2"-tetrahydropyranyloxi)-bicyklo[3.3.0]oktan i 5 ml THF. Reaktionsblandningen omröres vid 0°C i 30 min, störtkyls genom tillsättning av 10 ml 30% vattenhaltig NaH2P04, utspäds med mer NaH2PO4 (200 ml) och extraheras med etylacetat. Den separerade orga- niska fasen tvättas med saltlösning, torkas över na- triumsulfat och koncentreras i vakuum och ger en gul olja. Återstoden kromatograferas på kiselgel (elue- ringsmedel:dietyleter/n-hexan 70/30] och ger 0,541 g 5(Z,E)-l-nor-2-(2'-tetrahydropyranyloximetyl)-9a-de- oxi-9a-metylen-lla,158-bis(2"-tetrahydropyranyloxi)- -20-metyl-prostacykla-5-en-l3-ynsyra.
Denna förening (0,54l g) löses i 10 ml av en blandning av ättiksyra, vatten och THF (20:10:5) och reaktionsblandningen omröres vid 25°C i 18 h, späds med saltlösning och extraheras med etylacetat. Den organiska fasen frånskiljes, torkas över Na2SO4 och indunstas till torrhet. Återstoden kromatograferas på kiselgel (elueringsmedel: etylacetat/n-hexan 70/30] och ger 0,285 g ren 5(Z,E)-l-nor-2-hydroximetyl-9a- -deoxi-9a-metylen-lla,l58-dihydroxi-20-metyl-prostacykla- -5-en-13-ynsyra, IIIIIIIIiIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIEIIIIIIIIIIIIIIIII-IIIÛIIIII 453 291 _122 NMR (CDCI3) 90 MHz, 6 ppm 0,90 (3H, t), 3,60 (2H, t): 3,94 (IH, m), 4,34 (111, t), 5 5,25 (IH, brett t).
EXEMPEL 79 Under kvävgasatmosfär sättes 0,3 g 4-karboxi-buty1- D trifenyl-fosfoniumbromid till en blandning av 0,15 10 kaliumtert-butoxid och 2 ml torr DMSO och denna bland- ning behandlas därefter med en lösning av 0,04 g 3~oxo- -6-exo-(1'-trans-2'-brom-3'-S-3'-hydroxi-7'-cis-non- ø -1 ' , 7 ' -dienyl )-7-endo-hydroxi-bicyklo[ 3 . 3 . 0 ]oktan, i 2 ml DMSO. Efter 2 h späds reaktionsblandningen 15 med vatten, surgöres med 2N HZSO4 och extraheras med dietyleter.
Eterfasen extraheras med IN vattenhaltig NaOH- -lösning. De vattenhaltiga alkaliska extrakten upp- samlas, surgöres till pH 5 och extraheras med n-pen- 20 tanzdietyleter (20:80). De slutliga organiska extrakten uppsamlas, tvättas med vatten, torkas och indunstas till torrhet och ger efter rening 0,02 g 5(Z,E)-19Z- -9a-deoxi-9a-metylen-lla,l55-dihydroxi-20-metylprosta- c, cykla-5,19-dien-13-ynsyra [NMR (CDC13) 90 MHz 6 ppm: 25 3,94 (m, IH), 4,38 (m, 1H), 5,10-5,50 (m, 3H), 5,36 (bs, 3H)] som kromatograferas på kíselgel (e1ueríngs- Q medel: etylacetat 70zn-hexan Büzättiksyra 4) och således erhåller man sz-1ez-ea-aeoxi-sa-metynan-lm,lss-dihydroxi-zo-mecyu 30 -prostacykla-5,19-dien-13-ynsyra (0,006 g) NMR (CDCI3) 90 MHz 6 ppm 3,95 (m, lH), 4,39 (m, IH), 5,10-5,50 (m, 3H), 5,37 (bs, 3u)] 35 respektive SE-19Z-9a-deoxi-9a-metylen-lla,15S-dihydroxí-20-me- tyl-prostacykla-5,19-dien~13-ynsyra (0,011 g) 10 15 20 25 30 35 123 [NMR (CDC13) 90 MHz 6 ppm 3,95 (m, IH), 4,39 (bt, IH), 453 291 5,0-5,6 (m, 3H), 5,3 (bs, 3H)].
Pâ analogt sätt framställes följande föreningar: 5(Z,E)-192-9a-deoxi-9a-metylen-1la,l5S-dihydroxi-16- -S-16-metyl-20-metyl-prostacykla-5,19-dien-13-ynsyra, NMR (CDC13) 90 MHz 6 ppm 0,95 (d, BH), 3,93 (m, IH), 4,38 (m, 18), 5,10-5,50 (m, 5,35 (bs, 3H), 52-19Z-9a-deoxi-9a-metylen-1la,15S-dihydroxi-16-S-l6- -metyl-20-metyl-prostacykla-5,19-dien-13-ynsyra, NMR (CDCI3) 90 MHz 6 ppm 0,96 (d, 3H)f 3,92 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 5,19-5,50 (m, 5,36 (bs, 3H), 3H), SE-192-9a-deoxi-9a-metylen-1la,l5S-dihydroxi-16-S- -16-metyl-20-metyl-prostacykla-5,19-dien-13-ynsyra, NMR (CDC13) 90 MHz 6 ppm 0,95 (d, 38): 3,91 (m, IH), 4,37 (m, IH), 5,10-5,50 (m, 5,34 (bs, BH), 3H), 5(Z,E)-19Z-9a-deoxí-9a-metylen-1la,l5R-dihydroxi-20- -metyl-prostacykla-S,19-dien-13-ynsyra, 10 15 20 25 30 35 453 291 124 3,94 (m, IH), 4,37 (m, 1H), 5,10-5,50 (m, 3H), 5,37 (bs, 3H), NMR (CDC13) 90 MHz 6 ppm 52-19Z-9a-deoxi-9a-metylen-1la,15R-dihydroxi-20-mety1- -prostacykla-5,19-dien-13-ynsyra, NMR (CDC13) 90 MHz 6 ppm 3,95 (m, IH), 4,38 (m, IH), 5,10-5,50 (m, 5,36 (bs, 3H). 3H), SE-19Z-9a-deoxi-9a-metylen-1la,15R-dihydroxi-20-mety1- -prostacykla-5,19-dien-13-ynsyra, NMR (CDC13) 90 MHz 6 ppm 3,95 (m, 4,38 (bt, 1H), 5,0-5,6 (m, 3H), 5,29 (bs, 3H)f 1H), 5(Z,E)-19Z-9a-deoxi-9a-metylen-1la,15R-dihydroxi-16- -S-16-metyl-20-metyl-prostacykla-5,19-dien-13-ynsyra, 0,95 (d, 3H), 3,92 (m, IH), 4,38 (m, IH), 5,10-5,50 (m, 3H), 5,34 (bs, 3H), NMR (CDC13) 90 MHz 6 ppm 5Z-192-9a-deoxi-9a-metylen-1la,15R-díhydroxi-16-S- -16-metyl-20-metyl-prostacykla-5,l9-dien-13-ynsyra, 0,96 (d, 3H), 3,91 (m, IH), 4,38 (m, IH), 5,10-5,50 (m, 5,35 (bs, 3H), NMR (CDC13) 90 MHz 6 ppm 3H), och SE-192-9a-deoxi-9a-metylen-1la,15R-díhydroxi-16-S- -16-metyl-20-metyl-prøstacykla-5,19-dien-13-ynsyra, 10 15 20 25 30 35 453 291 l25 0,94 (d, 3H), 3,91 (m, IH) 4,37 (m, IH), 5,10-5,50 (m, 3H)f 5,33 (bs, 3H).
NMR (CDCI3) 90 MHz 6 ppm JÄMFÖRELSE MELLAN KARBOPROSTACYKLINER FRAMSTÄLLDA ENLIGT FÖRELIGGANDE UPPFINNING OCH DEN KÄNDA NATURLIGA FÖRENINGEN PROSTACYKLIN Prostacyklin och några representativa föreningar framställda enligt föreliggande uppfinning undersöktes med avseende på förmåga att inhibera etanolinducera- de magsår hos råttor enligt följande experimentella förfarande: Hanråttor 190 1 10 g användes, vilka fastade i 15 h men med fri tillgång till vatten. Djuren behand- lades oralt med försöksföreningen 5 min innan de fick 95% etanol (2 mg/kg p.o.).
En timme efter det att det fått etanol avliva- des råttorna genom halshuggning och avtappades pá blod. Magarna, tillslutna vid magmunnen och magporten, avlägsnades snabbt, fylldes med saltvatten, neddoppades i 0,4 % formalin i 30 s, öppnades längs den största omkretsen och undersöktes med avseende på magsår efter en vald skala uppsatt i sökandens laboratorium och sammanfattad nedan i Tabell l. 453 291 126 TABELL 1 Siffra för bedömning av magsår (glandulär del) hos råttor Siffra Beskrivning ' 0 Inga lesioner l Hyperemi, lätt vaskulär överfyllnad D 2 Massiv vaskulär överfyllnad och "petekier" 3 Mukosal och submukosal blödning, lätta yterosioner, små magsår, mindre än 3 i antal 4 Upp til 10 små magsår (< 3 mm) eller 4 till 5 medelstora magsår 5 Upp till 15 små magsår eller 5 till 6 stora magsår (5 mm) 6 _ Upp till 10 stora magsår, plus många små magsår 7 E Mer än 10 stora magsår plus många små magsår; perforerade magsår. v Den dos som kunde ge 50% inhibering av det induce- rade magsåret togs som ED50-värdet och uttrycktes i Y/kg. Prostacyklin provat som natriumsalt i doser upp till 800 y/kg visade ingen dosberoende inhibe- ring/skydd av de inducerade magsåren, så att överhuvud- taget inget ED50-värdet kunde återfinnas för denna förening; dvs beträffande cyklin fann man ingen dos som kunde ge 50% inhibering av de inducerade magsåren.
I klar motsats till detta visade de undersökta karboprostacyklinföreningarna enligt föreliggande uppfinning tydlig, i olika men absolut vanliga doser, 453 291 127 inhíbering av de inducerade magsáren ofh de funna ED50 värdena angivna i följande Tabell 2 visar att föreliggande föreningar är markant farmakologiskt bättre än prostacyklin vid användning mot magsår.
TÄBELL 2 Föreningar enligt föreliggande uppfinning Inhibering av etanolindu- cerat magsår hos råttor ED5O (Y/kg os) \/\ 1) f/4äï“” coocH3 ! _ 2 ön on uooc 2) '/_ / å ou ou 3) coon bn 20 20 202 »wf-.fl-fl. 212 420 170 455 291 TABELL 2 (forts) Föreningar enligt föreliggande uppfinning 5) HO 7) 8) \/\ ÅO COOH \'\/\coon OH 20 20 Inhibering av etanolindu- cerat magsår hos råttor ED50 (Y/kg os) 140 45 55 650 -_-......._..____._ _ 453 291 129 TABELfl“2 (forts) Inhibering av etanolindu- cerat magsår hos råttor ED50 (Y/kg GS) Föreningar enligt föreliggande uppfinning 664 Hoo 9 ) '_ 500 114 HOOC. n, :g /\~/\~/\V/\v/ V\ zo 85 453 291 130 TABELL 2 (forts) Föreningar enligt föreliggande uppfinning Inhibering av etanolindu- cerat magsår hos råttor ED50 (Y/kg os) 13) 14) 15) 16) “\/ IX COOH _\\\\ l os" I!! !/¿ší“\/\~/^\t0OH O I o nu 625 185 480 255 Föreningar enligt 453 131 TABELL 2 (forts) 291 föreliggande uppfinning Inhibering av etanolindu- cerat magsår hos råttor BD50 (Y/kg os) 18) OH m 20 250 86 453 291 132 TABELL 2 (forts) Föreningar enligt Inhibering av etanolindu- u . - - t magsår hos råttor forellggande uppflnnlng cera ED50 (Y/kg os) 3o\. 21) ßvzo 225 bn 2:» :.~°\ _o 143 z S' /"W O A\ \/\/\,/\ L.- g '< 2 OH CH3O0C:;:;; 23) v' § ï-f-š 250 01, CHB 5 'D 10 o 15 20 o 25 o 30 35 453 291 A133 De kemiska namnen på föreningarna 1-23 angivna ovan är följande, vari prefixen "Z,E", "Z" och "E" motsvarar respektive prefix "c,t", "c" och "t" som ursprungligen användes i föreliggande beskrivning: 1) 5(Z,E)-13E-9a-deoxi-9a-metylen-1la,l5S-dihydroxi- -20-metyl-prostacykla-5,13-diensyra, metylester; 2) SE-9a-deoxi-9a-metylen-1la,15R-dihydroxi-20-metyl- -prostacykl-5-en-13~ynsyra, 3) 5Z-9a-deoxi-9a-metylen-1la,l5S-dihydroxi~20-etyl- -prostacykl-5-en-13-ynsyra; 4) SE-9a-deoxi-9a-metylen-lla,l5S-dihydroxi-20-n- -propyl-prostacykl-5-en-13-ynsyra; 5) SE-9a-deoxi-9a-metylen-1la,l5S-dihydroxi-20-n- -butyl-prostacykl-5-en-13-ynsyra; 6) 5(Z,E)-9a-deoxi-9a-metylen-lla,15R-dihydroxi- -16R-fluoro-20-mctyl-prostacykl-5-en-13-ynsyra; 7) 5(Z,E)-9a-deoxi-9a-metylen-1la,l5S-dihydroxi- -16R-metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyra; 8) 5(Z,E)-9a-deoxi-9a-metylen-l5S-hydroxi-20-mety1- -prostacykla-5-en-l3-ynsyra; 9) SE,l3E-9a-deoxi-9a-metylen-1la,15S-dihydroxi- -prostacykla-5,13-diensyra; 10) 5(Z,E)-l3E-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen-lla,155- -dihydroxi-prostacykla-5,13-diensyra; 11) 5E-9a-deoxi-9a-metylen-1la,15S-dihydroxi-20-etyl- -prostacykla-5-ensyra; 453 291 10 15 20 25 30 35 12) 13) 14) 15) 16) 17) 18) 19) 20) 21) 134 5(Z,E)-19Z-9a-deoxi-9a-metylen-1la,15S-dihyd- r0xi~20-metyl-prostacykla-5,19-dien-13-ynsyra; 5(Z,E)-13E-9a-deoxi-9a-metylen-1la,15S-dihyd- roxi-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13- -diensyra; 5(Z,E)-13E-9a-deoxi-9a-metylen-1la,l5S-dihydroxí- -16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-prostacykla-5,13- -diensyra; 5(Z,E)-13E-9a~deoxi-9a-metylen-1la,15S-dihyd- roxi-17-cyklohexyl-18,19,20-trinor-prostacyk- la-5,13-diensyra; 5(Z,E)-13E~9a-deoxi-9a-metylen-1la,15S-dihyd- roxi-17-(2'-tetrahydrofuryl)-l8,19,20-trinor- -prostacykla-5,13-diensyra; 5(Z,E)-9a-deoxi-9a-mctylen-llu,15S-dihydroxi-l6S- -16-metyl-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prøsta- cykla-5-en-13-ynsyra; 5(Z,E)-9a-deoxi-9a-metylen-1la,15S-dihydroxi- -l3-aza-14-oxo-prcstacykla-5-en-ensyra; 5E-1-nor-2-hydroximetyl-9a-deoxi-9a-metylen-1la,155- dihydroxi-20-metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyra; 5(Z,E)-9a-deoxi-9a-metylen-1la,l5S-dihydroxi- -20-metyl-prostacykla-5-en-13-ynsyra, metylester; SZ,13E-9a-deoxi-9a-metylen-4S-15S-dihydroxi-17- -cyklohexyl-18,19,20-aëtrinor-prostacykla-5,13- -diensyra-1,4-lakton; 135 453 291 22) 52,13E-9a-deoxi-9a-metylen-45-15S-dihydroxi-16- -fenoxi-l7,l8,19,20-urtetranor-prostacykla-5,13- -diensyra-1,4-lakton; 5 23) 5Z,13E-9a-deoxi-9a-metylen-l5S-hydroxi-l5-mety1- -prostacykla-5,13-diensyra, metylester.
JÄMFÖRBLSEFÖRSÖK MELLAN PRosTAcYKL1N(ER) OCH KARBO- PROSTACYKLIN ( ER) 10 Prostacyklins inneboende ostabilitet är ett väl- känt fenomen, se till exempel M.J. Cho och M.A. Allen, Prostaglandins 15, 943 (1978), där detta fenomen har klart samband med speciella enoleterstrukturer [se särskilt hänvisningen, sid 951, till hydrolyshastig- 15 heten för den angivna exocykliska 2-metylen-tetra- hydrofuranen (förening V) i jämförelse med den endo- cykliska enoletern 2-metyl-4,5-dihydrofuran (före- ning VI)] och där halveringstiderna är angivna vid 25°C för PGI i ett medium med jonstyrkan 0,5 M: 2 20 Buffertsystem halveringstid vid 25°C och pH t 1/2 sx minxx hxx FOSfat 5,98 (1 0,02) 22,4 0,22 " 6,52 (_ 0,01) 76,2 l'.16" " 7,48 (1 0,01) 6,30X102 lO'30" fram 8,16 (i 0,01) 2,04><103 34 0,591' Karbonac 9,12 (i 0,00) 2,e6x104 443'20" 7t23'20" " 9,84 (i 0,00) 1,03x105 1716M10" zataswo" x beskrivet av H. Chao et al ovan xx beräknat 5 C 10 C 15 20 O 25 O 30 35 “ tiønen c.T. H111, J. 453 291 136 Vidare är PGI2's halveringstid pH-värdes- och temperaturberoende; se till exempel M.A. Wynalda et al., J. of Chromatography, 176, 413 (1979): HPLC-mätning av PGI2-stabilitet Temperatur (°C) pH halveringstid (h) 0 8,9 21,0 23 8,9 4,4 23 9,3 10,3 23 7,4 0,033 Liknande data kan utläsas för PG12 ur publika- of Chromatography, 176, 407 (1979) som anger en ca 50% överföringsgrad till 6-oxo-PGFIQ efter 2 dagar för PGI2 (vid pH 10,5) lagrad som en 100 ug ml_1 lösning vid 28°C i karbonat-vätekarbonat- buffert.
Det är därför känt att naturligt prostacyklin, dvs PGI samt andra prostacykliner med samma enol- 2! eterstruktur, är kemiskt ostabila föreningar, så att till exempel naturligt prostacyklin i fri syraform är ytterst vansklig att använda farmaceutiskt.
Olika derivat av prostacykliner används för far- makologiska ändamål, men normalt visar dessa deri- vat tydlig ostabilitet i surt medium och bör ges vid användning av basiska buffertar. Såsom är möjligt att härleda från PGI2-halveringstiden (pH- och tempera- turberoende - se ovannämnda undersökningar) speciellt på grund av stabiliseringsproblem vid administrering som infusion, bör prostacyklinderivaten generellt hållas pá temperaturer under 20°C.
Generellt må speciella förhållningsregler följas vid användning av prostacyklinlösningar på människor.
Om till exempel rör med frystorkat PGI2-natriumsalt skall användas av läkare rekommenderas de att följa en föreskrift av denna typ för administrering: 5 c, 10 O 15 20 O 25 O 30 35 453 291 137 “För att bevara sin biologiska potential bör prostaglandinnatriumsalt lagras vid eller under 5°C i mörker. För att framställa en lösning av prostacyklin för infusion bör prostacyklininnehållet i glaset upplö- sas i glycinbuffert. Detta uppnås bäst genom att dra in bufferten i en spruta och överföra den till glaset som innehåller prostacyklin. När detta är fullständigt upplöst överföres lösningen åter tillbaka till det ursprungliga glaset för bufferten och ger en stamlösning som för infusion bör spädas ytterligare med buffert.
När en lämplig infusionspump inte är tillgänglig kan ytterligare spädning av stamlösningen (prostacyklin- -glycinbuffert) företas med fysiologiskt saltvatten förutsatt att pH-värdet i den resulterande lösningen mätes och visar sig vara 10 eller mer. På grund av prostacyklinets ostabilitet bör lösningar av detta läkemedel endast framställas omedelbart före kliniskt bruk och ej använt läkemedel som återstår efter behand- lingen bör kastas." Nödvändigheten av att följa en sådan vansklig och komplicerad administrationsföreskrift gör det mycket vanskligt och problematiskt att använda både prostacyklin och dess natriumsalt för terapeutiska ändamål.
På grund av sin kemiska ostabilitet är prostacyklin vidare olämpligt för oral administration, såsom anges i exempelvis P.G. Adaikan et al i publikationen "Pla- telet and other effects of carboprostacyclin-a stable prostacyclin analogue" ur Prostaglandins and Medicine, Q, 307 (1980), där det i inledningen står: "Inhibition of platelet aggregation and vasodila- tion are two well recognized properties of PGI2 which gggld be developed for therapeutic application. How- ever PGI2 is chemically unstable and does not exhibit the desired degree of selectivity on the target sy- 10 15 20 25 30 35 453 291 138 I stem and is inactive when given by the oral route".
På sidan 313 i ovannämnda publikation sägs att PGI2 i orala doser upp till 2,5 mg/kg inte hade någon effekt på ex vivo ADP-inducerad blodplättssamling hos babianer.
Det skall även tilläggas att samma problem för- bundna med oral administrering av prostacyklin även gäller dess natriumsalt vilket otvivelaktigt hydro- lyseras av det sura magsaftmediet.
Som en ytterligare bekräftelse på den praktiska oanvändbarheten av PGI2 för varje terapeutisk appli- kation kan även anges Sumimoto's GB patent nr 2 019 847 B, där det på sidan l, rad 15, står: "However, prostaglandin I2 may not be used as a medicine owing to its instability." Till skillnad mot prostacykliner som en följd av att syrcatomen i prostacyklinernas enoletersystem är ersatt med en metylengrupp, är de resulterande föreningarna 6a-karboprostacyklincr kemiskt fullstän- vö C 5 H2 ,_ . x ß \ I - 6a-karboprostacykliner digt stabila H \< fí f? prostacykliner Nyare litteratur [B.R. Whittle et al Prostaglandins lg, 605 (l980)] ger experimentellt bevis för den ke- miska stabiliteten av karbacyklin (6a-karba-PGI2) och det anges (sid 618, nederst) att ingen förlust av biologisk aktivitet kunde påvisas i prov av kar- bacyklin löst i sterilt isotoniskt saltvatten 0,9 vo1%; pH 7) lagrat i 30 dagar vid rumstemperatur.
På grund av sin kemiska stabilitet kan karboprosta- i "Ü 10 15 20 25 30 35 453 291 139 cyklinerna ges enklare än andra prostacykliner utan att det krävs basiska buffertar och kylning. Karbo- prostacyklinerna kan generellt ges med normala metoder, såsom vid rumstemperatur: både intravenös och oral väg är lämpliga administrationssätt eftersom karbo- prostacykliner bevarar sin biologiska potential oför- ändrad under administrering tack vare sin stabilitet.
Medan till exempel PGI2 i orala doser upp till 2,5 mg/kg inte hade någon verkan på ex vivo ADP-in- ducerad blodplättsaggregering hos babianer (som redan beskrivits ovan av P.G. Adaikan et al) blev någon verkan synlig med karboprostacyklin efter 0,25 mg/kg och blev tydlig vid 0,5 mg/kg.
En intressant slutledning med hänsyn till jämfö- relsen mellan prostacyklin(er) och karboprostacyk1in(er) anges av P.G. Adaikan i samma ovan nämnda publikation på sid 318-319: "The factors preventing the full realization of the exciting therapeutic potentials of PGI2 are its chemical stability and lack of oral activity and selectivity on the target system. A number of analogues have been synthesized to overcome these problems.
Unlike PGI2, carboprostacyclin is chemically stable and is active in inhibiting ADP-induced platelet aggre- gation by intravenous and oral routes".
Av det ovanstående är det tydligt att olägenheterna med lägre potential hos vissa karboprostacyklinföre- ningar i förhållande till prostacyklin väsentligt överträffas av de många fördelarna som karboprosta- cyklinernas stabilitet ger, eftersom de sistnämnda föreningarna är lämpliga för terapeutisk användning till och med vid oral administrering till skillnad från prostacyklin(er). Slutligen bör man ta hänsyn till att även om den större stabiliteten hos karbo- prostacyklin(er) i förhållande till prostacykliner var lätt att förutse (elementära organiska kemiläro- böcker ger tillräcklig information för att förutse f ' ~_____,____ CO OO 10 15 20 25 30 35 453 291 140 att den exocykliska dubbelbindningen i karboprosta- cyklinerna är fullständigt stabil gentemot avspaltning under de experimentella betingelser där enol-eterpro- stacyklinstrukturen spaltas och ger 6-oxo-PGF2a-de- rivat), kunde man inte vara säker på om den prosta- cyklinliknande aktiviteten skulle upprätthållas efter strukturförändringen genom att prostacyklinsyrebryggan ersattes med metylengruppen.
Således anges till exempel K. Shimoji et al [The synthesis of new prostacyclin analogs: Abstract of the Fourth International Prostaglandin Conference in Washington, D.C. May 27-31, 1979, sidorna 106-107) att den kemiska modifieringen vid ersättning av enol- -etersyreatomen i den prostacyklinliknande molekylen på den motsatta sidan i tetrahydrofuranringen ger en förening med formeln COOHO - .Ü OH on vilket leder till en låg potential hos den modifierade föreningen vid inhibering av blodplättsaggregering, även om en enol-eterstruktur analog med prostacyklinets upprätthålles däri.

Claims (8)

OOOO 00 10 15 20 25 30 35 453 291 l 4 l PATENTKRAV
1. Föreningar med den allmänna formeln (I) ml 2 m2 (I) 23 É5 g_(¿H2)nl-2-x-(cu2)n2-R7 R4 R6 i vilken R väljs bland a) en karboxigrupp eller on Cl-C6-alkoxikarbonylgrupp, b) -C(OR')3, där varje R'-grupp oberoende av varandra är Cl-C6-alkyl, c) -CH2-R" där R" är hydroxi eller C2-C7-alkoxi, H //H \\ c=c D väljs bland -cflz-, ) CH-on, (cis), / H (trans), -CíC~, É>C=O och -O-, H \“c=c // den ena av Rl och R2 och, oberoende, den ena av R3 och R4 är väte, C1~C6-alkyl, C2-C10-alkenyl, C2-C1O- -alkynyl, fenyl och den andra är väte, hydroxi, C1-C6- -alkoxi, eller bildar R1 och R2 och, oberoende, R3 och R tillsammans en oxogrupp, 4 m-w-...n I GOOD 10 15 20 25 30 35 'fi-am-»Lu-u-nnrz--na-fs-vfiwn - w .~:..«.\...~ »ann-r ”ut ...w .. - ..._-WU _ 453 291 142 vardera av RS och R6, antingen de är lika eller olika, kan vara väte, Cl-C6-alkyl eller halogen, \c=c /Z Y väljs bland -CH2-CH2-, -CiC-, (trans) H/ \ H //Z ;>C=C\\ (cis), där Z är väte eller halogen, eller -NH-CO-, X väljs bland -(CH ) -, i vilken m är noll *- 2 m3 3 H H H eller l, \\ C=C// (cis), \\ C=C /// (trans), / \ / \H och -O-, ml, m2, nl och n2 kan, antingen de är lika eller olika, vara noll eller ett heltal inom området 0-12, så att varje summa m1+m2 och n1+n2 är mindre än eller lika med 15, p och q är oberoende av varandra är noll eller ett heltal inom området l-3, så att summan p+q är ett heltal inom området 1-6, R7 väljs bland N á a') vate, b') Cl-C4-alkyl, c') en C3-C9-monocykloalkylgrupp, antingen osubstitue- rad eller substituerad med en grupp Cl-C6-alkyl eller Cl-C6-alkoxi, d') en fenylgrupp, antingen osubstituerad eller substi- tuerad med en av följande: halogen, halogen-C1-C6- -alkyl, Cl-C6-alkyl eller Cl-C6-alkoxi, OO OO 10 15 20 25 30 35 ...-..~_.. .....-~ ...__ l. . .w __ w _ . . _... .-...- ...-._......,-.. .-.-.........-_._,_,,,__,___ 453 291 143 e') en furyl-, tetrahydrofuryl- eller imidazolylring, antingen osubstituerad eller substituerad med en Cl-C6-alkylgrupp, såväl som laktoner erhàllna genom intramolekylär kon- densation av föreningar med formeln (I) där R är en fri karboxigrupp och D är en grupp > CH-OH och de farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt acceptabla salterna därav.
2. Föreningar med formeln (I), vari D, ml, m2, p, q, R1, R2, Y, R3, R4, R5, R6, X, nl och nz har de i krav 1 angivna betydelserna, R7 är en rak eller grenad Cl-C4-alkyl, fenyl valfritt substituerad såsom anges i krav 1, en furyl-, tetrahydrofuryl- eller imidazolylring, eller en CS-C7-monocykloalkylradikal.
3. En förening enligt krav 1 eller 2 vald bland: 5c,13t-lla,155-dihydroxi-9a-deoxi-9a-mety1en-prosta- cykla-5,13-diensyra; 5c,13t-lld,1SR-dihydroxi-9a-dcoxi-9a-metylen-prosta- cykla-5,13-diensyra; 5c-lla,l55-dihydroxi-9a-deoxi-9a-mety1en-prostacykl- -5-ensyra och dess l5R-epimer; 5c-lld,1SS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prostacykl- -5-en-13-ynsyra och dess l5R-epimer; ett l6S-metylderivat av ovanstående syror; ett 20-metylderivat av ovanstående syror; 5c,13t-4-oxo-lla,lSS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-mety1en- -prostacykla-5,13-diensyra; 5c,l3t-4S,lld,1SS-trihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-pro- stacykla-5,13-diensyra-1,4-Y-lakton och dess 4R-epi- mer; natriumsaltet av 5c,l3t-4S,lla-15S-trihydroxi-9a-de- oxi-9a-metylenfprostacykla-5,13-diensyra och dess 4R-epimer; 5c,l3t-lla,1SS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-l7-cyklo- hexyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyra; Sc,l3t-lla,155-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-17-fenyl~ -18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyra; OOOO- 10 15 20 25 30 35 453 291 144 5c,l3t-lla,1SS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-17(2')- -tetrahydrofuryl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,l3-dien- syra; 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-l6-m-tri- fluor-metylfenoxi-17,18,19,20-tetranor~prostacykla- -5,13-diensyra; 5c,13t-lla,15(S)-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-16- -metyl-16-butoxi-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13- -diensyra; 5c-lla,15S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-16R-fluor- -prostacykl-5-en~l3-ynsyra; såväl som de farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt acceptabla salterna därav.
4. Förening enligt krav 1 eller 2 vald bland: St,13t-lld,1SS-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prosta- cykla-5,13-diensyra; 5t,l3t-lla,l5R-dihydroxi-9a-deoxi-9a-mety1en-prosta- cykla-5,13-diensyra; 5t-lla,155-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prostacykl-5- -ensyra och dess l5R-epimer; St-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prostacykla-5- -en-13-ynsyra och dess l5R-epimer; ett l6S-metylderivat av ovanstående syror; ett 20-metylderivat av ovanstående syror; St,l3t-4-oxo-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen- -prostacykla-5,13-diensyra; 5t,l3t-4S,lla,lSS-trihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-prosta- cykla-5,13-diensyra-1,4-Y-lakton och dess 4R-epimer; natriumsaltet av 5t,l3t-4S,lla,l5S-trihydroxi-9a-deoxi- -9a-metylen-prostacykla-5,13-diensyra och dess 4R-epi- mer; St,l3t-lla,158-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-17- -cyklohexyl-18,l9,20-trinor-prostacykla-5,l3-dien- syra; st, lat-na, lss-aíhyaroxi-ea-aeøxi-sa-mety len-n-feny 1- -18,19,20-trinor-prostacykla-5,l3-diensyra; OOOO 10 15 20 25 30 35 453 291 145 5t,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-17(2')~ -tetrahydrofuryl-l8,19,20-trinor-prostacykla-5,13- -diensyra; St,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-16-m- -trifluormetylfenoxi-17,18,19,20-tetranor-prostacykla- -5,13-diensyra: 5t,l3t-lla,155-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-l6-metyl- -16-butoxi-18,19,20-trinor-prostacykla-5,l3-dien- syra; 5t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-metylen-l6R-fluor- -prostacykl-5-en-l3-ynsyra; såväl som de farmaceutiskt eller vcterinärwedicinskt acceptabla salterna därav.
5. Förening enligt krav 1 øllur 2 vald bland: 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-nor-metylen- -prostacykla-5,l3-diensyra; 5c-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-nor-metylen-20-metyl- -l3,14-didehydro-prostacykla-5-en-l3-ynsyra; 5c,l3t-lla,158-dihydroxi-9a-deoxi-7-nor-metylen- -prostacykla-5,13-diensyra; 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-7-nor-metylen-l7- -fenyl-18,19,20-trinor-prostacykla~5,13-dinesyra; Sc-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-7-nor-metylen-l6S- -fluor-13,14-didehydro-prostacykla-5-en-l3-ynsyra och l6R-fluorisomeren därav; 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9b-dimetylen- -prostacykla-5,13-diensyra; 5c-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9b-dimetylen-prosta- -cykla-5-en-13-ynsyra; Sc,l3t-lla,l5S-diIqdroxi-9a-deoxi-9a,9b-dimetylen-l7- -cyklohexyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-dien- syra; 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen- -prostacykla-5,l3-diensyra; 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen- 0000 10 15 20 25 30 35 453 291 146 -15-metyl-prostacykla-5,13-diensyra; Sc,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen- -l6S-metyl-prostacykla-5,l3-diensyra och l6R-mety1- isomeren därav; 5c,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen- -16-fenoxi-17,18,l9,20-tetranor-prostacykla-5,l3-dien- syra; Sc-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetvlen- -prostacykla-5-en-l3-ynsyra; Sc,l3t-llu,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9b,7a-homo-tri- metylen-2-nor-prostacykla-5,13-diensyra; såväl som de farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt acceptabla salterna därav.
6. Förening enligt krav 1 eller 2 vald bland: St,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-nor-metylen- -prostacykla-5,13-diensyra; St-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a-nor-metylen-20-metyl- -13,14-didehydro-prostacykla-5-en-l3-ynsyra; St,l3t-lla,158-dihydroxi-9a-deoxi-7-nor-metylen- -prostacykla-5,13-diensyra; St,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-7-nor-metylen-17- -fenyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,13-diensyra; St-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-7-nor-metylen-l6S-fluor- -13,14-didehydro-prostacykla-5-en-l3-ynsyra och l6R- -fluorisomeren därav; St,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9b-dimetylen- -prostacykla-5,13-diensyra; 5t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9b-dimetylen- -prostacykla-5-en-13-ynsyra; St,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,9b-dimetylen-l7- -cyklohexyl-18,19,20-trinor-prostacykla-5,l3-dien- syra; 5t,l3t-lla,155-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimety- len-prostacykla-5,13-diensyra; St,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen- -15-metyl-prostacykla-5,13-dinesyra; 453' 291 147 5t,l3t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen- -165-metyl-prostacykla-5,13-diensyra och l6R-metyl- isomeren därav; 5t,l§t-lld,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimety- 5 len-lö-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-prostacykla-5,13- -diensyra; 5t-lla,l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a,7a-homo-dimetylen- -prostacykla-5-en-13-ynsyra; 'a St, l3t-llc., l5S-dihydroxi-9a-deoxi-9a, 9b , 7a-homo-tri- 10 metylen-2-nor-prostacykla-5,l3-diensyra; såväl som de farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt acceptabla salterna därav.
7. “ 7. Förfarande för framställning av en förening en- ligt ett eller flera av de föreqående kraven, k ä n- 15 n e t e c k n a t av: alkylering av en förening (II) o i H ' 1/'C“\\ zo q illrx (II) w Hïblï! 25 I O I N n -C-X-(CH2)n2~R7 R :U-OUHI 50 L-J 6 »b Väfi P, q, Y, nl, nz, X, R5, R6 och R7 har samma defi- 30 nition som i krav 1, den ena av R'l och R'2 och, obe- roende därav, den ena av R'3 och R'4 är väte, Cl-C6- -alkyl, C2-C10-alkenyl, C2~C10-alkynyl eller fenyl och den andra är väte, hydroxi, Cl-C6-alkoxi, eller en skyddande grupp bunden till det bicykliska systemet eller sidokedjan genom en eterbindning, eller bildar 35 R'1 och R'2 och, oberoende därav, R'3 och R'4 till- sammans en skyddande grupp för ketonfunktionen, wq i_..ñ 10 15 20 25 30 35 453 291 148 med en förening med formeln (III) E-CH-(CH2)m -D-/CH2)m -R"' (III) (-) 1 2 i vilken D, ml och m2 har samma betydelser som i krav l, E är en grupp (C6H5)3P- eller en grupp (ReO)2P{>(0)-, där varje Re oberoende av varandra kan vara Cl-C6-alkyl eller fenyl; R"' väljs bland a") en karboxylgrupp, fri, eller som ett salt eller en Cl-C6-alkoxikarbonylgrupp b") -C(OR')3, där R' har den i krav l angivna bety- delsen, ,, Iv .. Iv .. . c ) -CH2-R , dar R ar C2-C7-acyloxi eller en skyd- dande grupp bunden till -CH2- via en eterbind- ning, följt av eventuellt avlägsnande av en eventuellt när- varande skyddande grupp, och/eller om så önskas kan en förening med formel (I), i vilken Y är -CH=CZ- (trans), Z är väte, och R3 och R4 tillsammans bildar en oxogrupp, reduceras för att efter det att de skyd- dande grupperna har avlägsnats ge en förening med formel I, i vilken Y är -CH2-CH2- oeh R3 och R4 till- sammans bildar en oxogrupp, och/eller om så önskas ger nukleofil addition till den fria karbonylen på LU-kedjan i en förening med formeln (I), i vilken Z har samma Y är -CH -CH - eller -CH=CZ- (trans), 2 2 betydelse som i krav l och R3 och R4 tillsammans bildar en oxogrupp, efter avlägsnande av eventuella skyddande grupper, en förening med formeln (I), i vilken Y är Z har samma betydelse -CH -CH - eller -CH=CZ- (trans), somzi kšav l och den ena av R3 och R4 är hydroxí, medan den andra är väte, Cl-C6-alkyl, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkynyl eller fenyl, om så önskas kan eterde- rivatet framställas från en förening med formeln (I), i vilken Y är -CH2CH2- eller -CH=CZ- (trans), Z har MW! 10 15 20 25 30 35 455 291 149 samma betydelse som i krav l, den ena av R3 och R4 är hydroxi medan den andra är väte, Cl-C6-alkyl, C2-Cl0- -alkenyl, C2-C10-alkynyl, eller fenyl, och eventuella andra närvarande hydroxylgrupper skyddas såsom beskrivs ovan, för att efter det att eventuella skyddande grupper har avlägsnats ge en förening med formeln (I), i vilken Y är -CH -CH2- eller -CH=CZ- (trans), Z har samma 2 betydelse som i krav 1 och den ena av R3 och R4 är Cl-C6-alkoxi medan den andra är väte, Cl-C6-alkyl, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkynyl, eller fenyl, och/eller om så önskas kan en förening med formeln (I), i vilken Y är -CH=CZ- (trans), Z är halogen, den ena av R3 och R4 är väte, Cl-C6-alkyl, C2-C10-alkenyl, C2~C10- -alkynyl, eller fenyl medan den andra är hydroxi, eller Cl-C6-alkoxi, eller R3 och R4 tillsammans bildar en oxogrupp, och eventuellt närvarandra hydroxi-, oxo- eller karboxigrupper är fria eller i skyddad form, dehydrohalogeneras för att efter det att even- tuella skyddande grupper har avlägsnats ge en förening med formeln (I), i vilken Y är -C§C- och den ena av R3 och R4 är väte, Cl-C6-alkyl, C2-C10-alkenyl, C2-C10- -alkynyl, eller fenyl, medan den andra är hydroxi eller Cl-C6-alkoxi, eller R3 och R4 tillsammans bildar en oxogrupp, och/eller om så önskas kan lakton- eller saltderivaten av en förening med formeln (I) framställas och/eller om så önskas kan en fri förening med formeln (I) framställas från dess salt och/eller om så önskas kan en blandning av isomera föreningar med formeln (I) separeras i sina individuella isomerer.
8. Farmaceutisk eller veterinärmedicinsk kompo- sition, k ä n n e t e c k n a d av att den omfattar en förening med formeln (I) 10 15 20 25 30 35 453 291 150 H ~n- CH -R cH~«(C 2)ml ( 2)m2 (I) šfa *Ås Ö-(CH ) -c-x-(CH ) -R å 2 nllâ 2 n2 7 4 6 i vilken R väljs bland a) en karboxigrupp eller en Cl-C6-alkoxikarbonylgrupp, b) -C(OR')3, där varje R'-grupp oberoende av varandra är Cl-C6-alkyl, c) -CH2-R" där R" är hydroxi eller C2-C7-alkoxi, D väljs bland -CH2-, ;>CH-OH, (cis), H \C=C/H \ H C=C (trans), -C§C-, \ \ >c=o och -o-, / H den ena av Rl och R2 och, oberoende, den ena av R3 och R4 är väte, Cl-C6-alkyl, C2-C10-alkenyl, C2-Cl0- -alkynyl, fenyl och den andra är väte, hydroxi, C1-C6- -alkoxi, eller bildar R1 och R2 och, oberoende, R3 och R4 tillsammans en oxogrupp, vardera av R5 och R6, antingen de är lika eller olika, kan vara väte, Cl-C6-alkyl eller halogen, 10 15 20 25 30 35 453 291 151 Z Y väljs bland -CH -CH - -C=C- \\C~C// (t ) 2 2 I _ I / _ \ fans y H n z \c=c /” (cis), där Z är väte eller halogen, /' \\ eller-NH-CO-, X väljs bland -(CH2)m -, i vilken m3 är noll eller 1, 3 H\\ IH H \\ I C=C'/ (cis), :C=C// (trans) ' \\ /' \ ' H och -O-, ml, m2, nl och nz kan, antingen de är lika eller olika, vara noll eller ett heltal inom området 0-12, så att varje summa ml+m2 och n1+n2 är mindre än eller lika med 15, p och q är oberoende av varandra är noll eller ett heltal inom området 1-3, så att summan p+q är ett heltal inom området l-6, R7 väljs bland a') väte, b') Cl-C4-alkyl, c') en C3-C9-monocykloalkylgrupp, antingen osubstitue- rad eller substituerad med en grupp Cl-C6-alkyl eller Cl-C6-alkoxi, d') en fenylgrupp, antingen osubstituerad eller substi- tuerad med en av följande: halogen, halogen-Cl-C6- -alkyl, Cl-C6-alkyl, eller Cl-C6~alkoxi, en furyl-, tetrahydrofuryl- eller imidazolylring, antingen osubstituerad eller substituerad med en Cl-C6-alkylgrupp, såväl som laktoner erhållna genom intramolekylär kon- densation av föreningar med formeln (I) där R är en 453 291 152 fri karboxigrupp och D är en grupp > CH-OH och de farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt acceptabla salterna därav, och en farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt accep- tabel bärare och/eller spädmedel.
SE7900685A 1978-01-26 1979-01-25 9-deoxi-9a-metylenisosterer av pgi?712, forfarande for framstellning av dem och en farmaceutisk eller veterinermedicinsk komposition SE453291B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT7819616A IT7819616A0 (it) 1978-01-26 1978-01-26 9-deossi-9a-metilene-isosteri della pgi 2.
IT3107378A IT1160370B (it) 1978-12-21 1978-12-21 9-deossi-9a-metilene-isosteri della pgi2

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7900685L SE7900685L (sv) 1979-07-27
SE453291B true SE453291B (sv) 1988-01-25

Family

ID=26327236

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7900685A SE453291B (sv) 1978-01-26 1979-01-25 9-deoxi-9a-metylenisosterer av pgi?712, forfarande for framstellning av dem och en farmaceutisk eller veterinermedicinsk komposition
SE8303479A SE453289B (sv) 1978-01-26 1983-06-17 Mellanprodukter for framstellning av 9-deoxi-9a-metylenisosterer av pgi?712 samt forfarande for framstellning av dem

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8303479A SE453289B (sv) 1978-01-26 1983-06-17 Mellanprodukter for framstellning av 9-deoxi-9a-metylenisosterer av pgi?712 samt forfarande for framstellning av dem

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4307112A (sv)
JP (1) JPS54119444A (sv)
AT (1) AT374165B (sv)
AU (1) AU530571B2 (sv)
CA (1) CA1209133A (sv)
CH (1) CH647222A5 (sv)
DE (1) DE2902442A1 (sv)
DK (1) DK35779A (sv)
ES (1) ES477172A1 (sv)
FI (1) FI72509C (sv)
FR (3) FR2422634A1 (sv)
GB (3) GB2038333B (sv)
GR (1) GR73109B (sv)
HK (1) HK18483A (sv)
IE (1) IE48311B1 (sv)
IL (1) IL56468A (sv)
KE (1) KE3262A (sv)
MY (1) MY8400104A (sv)
NL (1) NL7900369A (sv)
NO (1) NO153926C (sv)
NZ (1) NZ189461A (sv)
PT (1) PT69129A (sv)
SE (2) SE453291B (sv)
SG (1) SG4083G (sv)
SU (1) SU1053745A3 (sv)
YU (2) YU15579A (sv)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4732914A (en) * 1978-02-13 1988-03-22 The Upjohn Company Prostacyclin analogs
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS55105638A (en) * 1979-02-09 1980-08-13 Sumitomo Chem Co Ltd Aldol derivative and its preparation
US4525586A (en) * 1980-02-28 1985-06-25 The Upjohn Company Composition and process
JPS56145239A (en) * 1980-04-11 1981-11-11 Sumitomo Chem Co Ltd Novel bicyclooctane derivative and its preparation
DE3025325A1 (de) * 1980-07-04 1982-02-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Neue 13-thiaprostaglandin-zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von 13-thiaprostaglandin-derivaten
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3272423D1 (en) * 1981-04-13 1986-09-11 Schering Ag Prostaglandins and prostacyclins, their preparations and pharmaceutical applications
DE3121155A1 (de) * 1981-05-22 1982-12-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IL67332A (en) * 1981-12-01 1985-12-31 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Inter-m-phenylene-prostacyclin analogues,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS58121243A (ja) * 1982-01-12 1983-07-19 Sumitomo Chem Co Ltd 新規ビシクロオクタン誘導体及びその製造法
US4590297A (en) * 1982-02-16 1986-05-20 The Upjohn Company Novel 9-substituted carbacyclin analogs
US4487961A (en) * 1982-02-16 1984-12-11 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
US4533749A (en) * 1982-02-16 1985-08-06 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
US4588823A (en) * 1982-02-16 1986-05-13 The Upjohn Company 9-substituted carbacyclin analogs
DE3306125A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-23 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4486598A (en) * 1982-02-22 1984-12-04 The Upjohn Company Carbacyclin analogs
GR77976B (sv) * 1982-03-12 1984-09-25 Schering Ag
US4490555A (en) * 1982-03-19 1984-12-25 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
US4585886A (en) * 1982-03-19 1986-04-29 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
US4487960A (en) * 1982-04-19 1984-12-11 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
NO159722C (no) * 1982-05-06 1989-02-01 Cbd Corp Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cykloalifatiske forbindelser.
US4689349A (en) * 1982-05-06 1987-08-25 Cbd Corporation Anti-tumor halo bicyclo alkanones
US4689345A (en) * 1982-05-06 1987-08-25 Cbd Corporation Oxygenated alkyl substituted bicyclo alkanes
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3226550A1 (de) * 1982-07-13 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4423068A (en) * 1982-07-14 1983-12-27 Syntex (U.S.A.) Inc. (3.2.0) Bicycloheptanone oxime ethers with therapeutic properties
HU191110B (en) * 1982-10-01 1987-01-28 Farmitala Carlo Erba Spa,It Process for the production of the 15-cycloaliphatic derivatives 13,14-didehydro-carbaprostacyclines
EP0108451A3 (en) * 1982-11-05 1985-04-10 The Procter & Gamble Company Novel prostaglandin analogues
GB2135881A (en) * 1983-03-02 1984-09-12 Erba Farmitalia Method and pharmaceutical compositions for inhibiting or reducing gastrointestinal side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs
US4561604A (en) * 1983-07-18 1985-12-31 Shimano Industrial Company Limited Spinning reel
JPS60172941A (ja) * 1984-02-16 1985-09-06 Sankyo Co Ltd カルバサイクリン類
JPS60181041A (ja) * 1984-02-29 1985-09-14 Sankyo Co Ltd カルバサイクリン誘導体
JPS6092255A (ja) * 1983-10-26 1985-05-23 Sumitomo Chem Co Ltd 新規ビシクロオクタン誘導体及び製造法
DE3405181A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-22 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4668814A (en) * 1984-03-08 1987-05-26 The Upjohn Company Interphenylene carbacyclin derivatives
US4683330A (en) * 1984-03-08 1987-07-28 The Upjohn Company Interphenylene carbacyclin derivatives
GB2156340A (en) * 1984-03-26 1985-10-09 Erba Farmitalia 1-Nor-2-hydroxymethyl-derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation
GB2156342B (en) * 1984-03-26 1987-12-23 Erba Farmitalia 13,14,19,20-tetradehydro derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation
DE3428266A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4757087A (en) * 1985-03-19 1988-07-12 Sankyo Company Limited Carbacyclin derivatives
JPS61280294A (ja) * 1985-06-04 1986-12-10 Nisshin Flour Milling Co Ltd 光学活性カルバサイクリン中間体の製造方法
JPS62153259A (ja) * 1985-12-26 1987-07-08 Sagami Chem Res Center （２−クロロ−３−オキソ−１−アルケニル）−ビシクロ〔３．３．０〕オクテン誘導体及びその製法
GB2225573A (en) * 1988-09-16 1990-06-06 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk 13,14-dihydro-15-keto-PGFs
JP3250936B2 (ja) * 1995-03-10 2002-01-28 科学技術振興事業団 イソカルバサイクリン誘導体
JP6207065B2 (ja) * 2012-10-01 2017-10-04 住友化学株式会社 塩、レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
CN111689994B (zh) * 2020-06-05 2023-06-13 安徽师范大学 以联芴Aza-BODIPY为基本骨架的有机共轭分子材料及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5495552A (en) * 1978-01-06 1979-07-28 Sankyo Co Ltd Prostacyline derivative and its preparation
US4705806A (en) * 1978-02-13 1987-11-10 Morton Jr Douglas R Prostacyclin analogs
JPS54119441A (en) * 1978-03-09 1979-09-17 Sumitomo Chem Co Ltd Novel bicyclooctane derivative
DE2912409A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Ono Pharmaceutical Co 6,9-methano-pgi tief 2 -analoge
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS55105638A (en) * 1979-02-09 1980-08-13 Sumitomo Chem Co Ltd Aldol derivative and its preparation
US4225507A (en) * 1979-07-05 1980-09-30 The Upjohn Company 19-Hydroxy-19-methyl-PGI2 compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NL7900369A (nl) 1979-07-30
SE8303479D0 (sv) 1983-06-17
NO153926C (no) 1986-06-18
IL56468A0 (en) 1979-03-12
YU42835B (en) 1988-12-31
GB2040928B (en) 1982-12-08
AT374165B (de) 1984-03-26
NO790257L (no) 1979-07-27
GB2040928A (en) 1980-09-03
FR2422634B1 (sv) 1982-08-20
SE453289B (sv) 1988-01-25
AU530571B2 (en) 1983-07-21
FI790178A (fi) 1979-07-27
GB2038333B (en) 1982-10-06
CA1209133A (en) 1986-08-05
FR2466446B1 (sv) 1983-02-11
DE2902442A1 (de) 1979-08-30
FR2466446A1 (fr) 1981-04-10
GB2013661B (en) 1982-11-10
SE8303479L (sv) 1983-06-17
US4307112A (en) 1981-12-22
FI72509B (fi) 1987-02-27
YU21783A (en) 1983-09-30
GR73109B (sv) 1984-02-02
FR2422634A1 (fr) 1979-11-09
MY8400104A (en) 1984-12-31
ES477172A1 (es) 1980-03-01
JPS54119444A (en) 1979-09-17
SG4083G (en) 1984-07-20
SU1053745A3 (ru) 1983-11-07
NZ189461A (en) 1982-03-23
FR2466445A1 (fr) 1981-04-10
IL56468A (en) 1986-08-31
YU15579A (en) 1983-09-30
GB2038333A (en) 1980-07-23
IE48311B1 (en) 1984-12-12
NO153926B (no) 1986-03-10
SE7900685L (sv) 1979-07-27
CH647222A5 (de) 1985-01-15
ATA45279A (de) 1983-08-15
FR2466445B1 (sv) 1983-04-22
GB2013661A (en) 1979-08-15
PT69129A (en) 1979-02-01
AU4343879A (en) 1979-08-02
HK18483A (en) 1983-06-10
DK35779A (da) 1979-09-06
IE790145L (en) 1979-07-26
KE3262A (en) 1983-03-25
FI72509C (sv) 1987-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE453291B (sv) 9-deoxi-9a-metylenisosterer av pgi?712, forfarande for framstellning av dem och en farmaceutisk eller veterinermedicinsk komposition
CS228916B2 (en) Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril
HU182725B (en) Process for producing dihydric-prostacyclin-derivatives
EP0159784A1 (en) Carbacyclin analogues
US3932479A (en) Lithium 3-triphenylmethoxy-1-trans-alkenyl-dialkyl alanates
EP0496548A1 (en) Carbacyclin analogs
IE44016B1 (en) 11-deoxy-16-aryl-17,18,19,20-tetranorprostaglandins
Freeman et al. Stereoselectivity in electrophile-mediated intramolecular cyclizations of hept-2-enitols
US4361577A (en) ω-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation
CS226448B2 (en) Method of preparing 3-oxa-6a-carbaprostaglandine 12
US4788319A (en) Novel isocarbacyclins and processes for production thereof
US4806668A (en) Process for the production of 9beta-chloroprostaglandins
JPS5846510B2 (ja) １３，１４−デヒドロ−１１−デオキシ−プロスタグランジン及びその製造法
KR840000948B1 (ko) PGI_2의 9-데옥시-9a-메틸렌 등배전자체의 제조방법
CA1248526A (en) [3.2.0]bicycloheptanone oxime ethers with valuable therapeutic properties
CA1219861A (en) 15-cycloaliphatic derivatives of 13,14-didehydro- carboprostacyclins and process for their preparation
US3836581A (en) 1-alkoximino-2-(omega-substituted-alkyl)-2-cyclopentenes
CA1209134A (en) 9-deoxy-9a-methylene isosteres of pgi.sub.2 and process for their preparation
SE415095B (sv) Forfarande for framstellning av 8,12-diisoprostansyraderivat
NO166442B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 8-(lavere alkyl)-bicyclo-(4.2.0)-octanderivater.
IE45634B1 (en) Prostane derivatives
US4017534A (en) 16-Fluoro-11-deoxy-13-dihydro-prostaglandin
US4033992A (en) Novel compounds of the 11-deoxyprostaglandin E3, R3.sub.α, and F3.sub.β series
US3935241A (en) 11α-METHYLSUBSTITUTED PROSTAGLANDIN DERIVATIVES
IE45549B1 (en) Cyanoprostaglandins

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7900685-4

Effective date: 19901211

Format of ref document f/p: F