NO752623L - - Google Patents

Info

Publication number
NO752623L
NO752623L NO752623A NO752623A NO752623L NO 752623 L NO752623 L NO 752623L NO 752623 A NO752623 A NO 752623A NO 752623 A NO752623 A NO 752623A NO 752623 L NO752623 L NO 752623L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
meaning
acid
specified
Prior art date
Application number
NO752623A
Other languages
English (en)
Inventor
G Beck
W Bartmann
U Lerch
B Schoelkens
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO752623L publication Critical patent/NO752623L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Prostaglandiner er en gruppe naturstoffer, som ble isolert av forskjellige dyrevev. I pattedyr er de ansvarlige for et flertall av fysiologiske virkninger. De naturlige prostaglandiner har et karbonskjelett på vanligvis 20 karbonatomer og adskiller seg spesielt ved mere- eller mindreinnhold av hydroksyl-grupper resp. dobbéltbindinger i cyklopentanringen; (med hensyn til prostaglandinenes struktur og virkning se blant annet M.P. Cuthbert "The Prostaglandins, Pharmacol.ogical and Therapeutic Advances", William Heinemann Medical Books Ltd., London 1973)•
Syntesene av ikke naturlige forekommende analoga
av prostansyrer, hvori flertallet av de farmakologiske virk-
ninger av de naturlige prostansyrer er differensiert for økende betydning.
Oppfinnelsen vedrører nye, ikke naturlige forekommende analoga av prostansyrer med den generelle formel I
som omfatter såvel de optisk aktive forbindelser av den naturlige konfigurasjon som også de racemiske forbindelser og hvori: 1 2
R og R hver betyr hydrogen eller en hydroksyl-12 ..
gruppe, idet R , og R er forskjellige,
R "5 betyr en mettet eller umettet, rettlinjet eller forgrenet alifatisk hydrokarbonrest med 1-8 C-atomer, en rettlinjet eller forgrenet okso-alkylrest med 2 - 8' C-atomer samt dets oksimer, oksimetere, etylenglykol- og etylentioglykolacetaler, en rettlinjet eller forgrenet hydroksyalkylrest med 2 - 8 C-atomer, idet OH-gruppen er endeplassert, eller en
rettlinjet eller forgrenet karboksyalkylrest med 2-8 C-atomer,
R 4 og R e: betyr sammen .oksygen eller hver hydrogen
4 5 •
eller en hydroksylgruppe, idet R og R^ er forskjellige,
X betyr en mettet, forgrenet alkylengruppe med
2-5 C-atomer eller en aryl- eller benzylrest, som på sin side kan være substituert med en eller flere lavere alkyl-
eller alkoksygrupper, en eller flere halogenatomer eller trifluormetylgrupper, eller betyr en a - eller 3-furfurylrest,
samt de fysiologisk tålbare salter av forbindelsene, med formel I med,organiske og uorganiske baser og deres estere med alifatiske, cykloalifatiske eller aralifatiske alkoholer med 1-8 C-atomer i esterdelen.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte til fremstilling, av de nye, ikke naturlig forekommende analoga av prostansyre med formel I, deres fysiologisk tålbare salter med organiske og uorganiske baser og deres estere med 1-8 karbonatomer i esterdelen, samt farmasøytiske preparater, som inne-, holder disse forbindelser som virksomme stoffer.
Fremgangsmåten erkarakterisert vedat
a) en forbindelse med formel II
eller formel III . " hvori X og R 3 hver har samme betydning som for formel I, i nærvær av sterke syrer overføres i en'forbindelse med formel I,'og eventuelt forbindelsen med formel I, hvori R<4>og R 5 sammen betyr et oksygenatom, som rene epimere eller som ■15-epimerblandinger reduseres med et komplekst metallhydrid til 4 5-en forbindelse med formel I, hvori R og R ikke er like og hver betyr hydrogen eller en hydroksylgruppe, eller b-^) en alkohol med formel IV hvori R^ har samme betydning som for formel I, som eipmerblanding eller etter adskillelse av de epimere ved sur katalytisk addisjon av 2,3-dihydropyran overføres i en tetrahydropyranyleter med formel V
hvori X og R^ har samme betydning som for formel I,
bg) eteren med formel V overføres ved basekatalysert esterspalt-ning i en alkohol med formel VI
hvori X og R^ har samme betydning som i formel I,
b-j) alkoholer med' formel VI omsettes med p-toluen-sulfoklorid til en sulfonsyreester med formel VII
hvori X og R^ har samme betydning som i formel I,
b^) den dannede sulfonsyreester med formel VII omsettes i nær-,
vær av baser til et umettet lakton med formel VIII
hvori X og R^ har samme betydning som for formel I,
b^) det umettede lakton med formel VIII overføres med et komplekst aluminiumhydrid i et laktol med formel IX
hvori X og R har samme betydning som i formel I,
bg) laktolet med formel IX omsettes med ylidet av 4-karboksy-butyItrifenylfosfoniumbromid i en oppløsning av natriumhydrid i dimetylsulfoksyd til en syre med formel-X
hvori X og F<p>har samme betydning som for formel I,
by) forbindelsen med formel X oksyderes til en forbindelse
med formel XI
hvori X' og R har samme betydning som for formel I og bg) tetrahydropyranyleterbeskyttelsesgruppen i en forbindelse'med formel X eller CI avspaltes ved sur hydrolyse, idet det '-<:>fåes en forbindelse med formel I og denne reduseres eventuelt i form av de rene epimere eller som 15-epimerblanding med
et komplekst metallhydrid til en forbindelse med formel I, hvori R 11 og R c er forskjellige og hver betyr hydrogen eller en hydroksylgrupp'e, eller
c-, ) alkoholer med formel XII
oksyderes med aldehyd med formel XIII
Co) aldehydet, med formel XIII 'omsettes med et fosfonat med
formel XIV
hvori X'og R^ har samme betydning som i formel I, til en forbindelse med formel XV
Cj) forbindelsen med formel XV reduseres med et komplekst metallhydrid til epimerblandingen av alkoholer med formel
XVI
hvori X og R"^ har samme betydning som i formel I,
Cjj) esterf unks j onen av forbindelsen med formel XVI ' forsåpes i nærvær av fortynnet vandig base til den fri syre med formel XVII
hvori X og R^ har samme betydning som i formel I,
c^) forbindelsen med formel XVII overføres ved oppvarmning i organiske oppløsningsmidler i nærvær•av vann i et umettet hydroksylakton med formel XVIII
idet X og R- 5 har samme■betydning som i formel I,
Cg) det umettede hydroksylakton med formel XVIII overføres som epimerblanding eller etter adskillelse av de epimere ved sur katalytisk addisjon av 2,3-dihydropyran i forbindelse med formel VIII
hvori X og R^ har samme betydning som i formel I, og forbindelsen med formel VIII omdannes, som omtalt under punkt b^til bg, til en forbindelse med formel I og den etter punktene a),
b) eller c) dannende forbindelser med formel I overføres hvis
■ønsket i fysiologisk tålbare salter eller estere.
Av de for substituentene R^ nevnte rester er det spesielt foretrukket lavere alkylrester, spesielt metyl-, etyl-, propyl- og isobutylgruppen, når R-^ betyr en mettet, rettlinjet eller forgrenet rest, videre lavere alkenylrester, spesielt allylresten, når R^ betyr en umettet, rettlinjet rest. Av de nevnte pksoalkylrester egner det seg spesielt de rettlinjede eller forgrenede C2- - oksoalkylrester med endeplassert oksogruppe samt deres oksimer, oksimetere, etylenglykoler og etylentioglykolacetaler, fortrinnsvis 3-oksopropyl- og 2-dimetyl-3-oksopropylresten, av hydroksyalkylrestene, spesielt de rettlinjede eller forgrenede C2- C^-hydroksyalkylrester, fortrinnsvis 3-hydroksypropyl- og 2-dimetyl-3_hydroksypropyl-resten, av karboksyålkylrestene spesielt de rettlinjede eller forgrenede Cp - C^-karboksyalkylrester, fortrinnsvis 2-karboksy-etyl- og 2-dimetyl-2-karboksyetylresten.
Av de, for X nevnte grupper er følgende fore- -
trukket: etylidengruppen
isopropylen- og isobutylen-
gruppen,
fenylen- og benzylengruppen, som på sin side kan være substituert med en eller flere metyl-, etyl-, metoksy- og/eller etoksygrupper, med en eller flere fluor- og/eller kloratomer samt med en eller flere trifluormetylgrupper. Spesielt kommer det for X i betraktning isobutylen-, etyliden-, 3-klorfenylen-samt 2-metoksybenzylengruppen.
Fremgangsmåten til fremstilling av en forbindelse med formel I begynner ifølge a.-^ med hydrolysen av en forbindelse med formel II til en forbindelse med formel III.
Forbindelsene med formel II resp. III kan fremstilles på følgende måte: Den primære bicykliske alkohol med formel XIX
som kan fremstilles ifølge E. J. Corey (j. Am. Chem. Soc. 93, (1971) 1491 - 1493) oksyderes f.eks. med kompleksforbindelsene av tioanisol og klor i benzen ved -30° til -5°C i inerte at- mosfærer til aldehyd med formel XX
og deretter
omsettes det dannede aldehyd med formel XX ifølge Horner, Wittig, Emmons med et fosfonat med formel XXI
hvori X og R har samme betydning som i formel I, til et umettet keton med formel XXII
Fos fonsyreesteren med formel XXI kan fremstilles ved omsetning av en ester med -formel R-^-OX-CC^-alkyl med butyl-litium og metylfosfonsyredimetylester (f.eks. ifølge Corey, J. Am. Chem. Soc. 88, (1966), 565-4).
Det dannede keton reduseres nå med tinnboranat i eterisk oppløsning ved 0°C til værelsestemperatur'til epimerblandingen av alkoholer med formel XXIII
overføres som epimerblanding eller etter adskillelsen av de epimere som ren S- eller R-epimer med vannfritt kaliumkarbonat i absolutt metanol ved værelsestemperatur til et diol med formel XXIV
Det dannede diol med formel XXIV overføres ved addisjon av 2,3_ dihydropyran i nærvær av p-toluensulfonsyre i en.di-tetrahydropyranyleter med formel XXV den dannede tetrahydropyranyleter med formel XXV reduseres med diisobutylaluminiumhydrid i toluen ved -60 til -70°C til et laktol med formel XXVI.
det dannede laktol med formel XXVI omsettes med ylidet av 4-karboksybutyltrifenylfosfoniumbromid i en oppløsning av natriumhydrid i dimetylsulfoksyd ifølge Wittig (j. Org. Chem. 28, 1963, -
1128) til en syre med formel XXVII
og endelig oksyderes den dannede syre ved en temperatur på sra. -20°C med Jones reagens (oppløsning av krom (Vl)-oksyd i svovel-syre) i aceton til en forbindelse med.formel II og denne forbindelse omdannes eventuelt under avspaltning av eterbeskyttel-sesgruppene ved behandling med 2%- ±g vandig alkoholisk oksal-syreoppløsning ved 20° til 50°C til forbindelsen med formel III.
Forbindelsen med formel II resp. III overføres
med en sterk syre som f.eks. vandig saltsyre ved pH 0,9 - 2,0 ved temperaturer fra 0 til 50°C, fortrinnsvis ved 25 til 35°C
i en forbindelse med formel I.
Videre kommer man til forbindelser med formel I, hvori R og R-^ hver betyr hydrogen eller en hydroksylgruppe,
ii 5 ..
idet R og R er forskjellige, ved reduksjon av en forbindelse
med formel I, hvori R °S R^ sammen betyr, oksygen, med et - komplekst metallhydrid, fortrinnsvis ^natrium- eller sinkbor-hydrid i et aprotisk oppløsningsmiddel, som f.eks. eter eller benzen ved temperaturer mellom -20° og +30°C, fortrinnsvis ved 0° til 20°C.
Etter variant b) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omdannes en alkohol med formel IV (tilsvarende
formel XXIII i overnevnte reaksjonsskjema) som epimerblanding eller i form av de rene epimere ved hjelp av 2,3-dihydropyran
i nærvær av sure katalysatorer, som f.eks. p-toluensulfonsyre i et aprotisk oppløsningsmiddel som f.eks. metylenklorid•eller kloroform ved værelsestemperatur i tetrahydropyranyleter med formel V og ved avspaltning av p-difenylester-beskyttelses-gruppen ved organiske eller uorganiske baser, som f.eks. kaliumkarbonat, i nærvær av vannfrie alkoholer i overskudd ved temperaturer mellom 0° og 40°C, fortrinnsvis ved værelsestemperatur omdannes forbindelsen med formel V i en forbindelse med formel VI.
Vanligvis er det derved fordelaktig, på forhånd kromatografisk å rense de dannede tetrahydropyranyletere med formel V.
Videre overføres alkoholer med formel VI i en ,sulfonsyreester med formel VII, idet man fortrinnsvis anvender sulfoklorider, som f.eks. p-toluensulfoklorid i nærvær av pyridin eller piperidin i aprotiske oppløsningsmidler som metylenklorid eller kloroform og fortrinnsvis overholder temperaturer på 0° til 50°C. Sulfonsyreesteren med formel VII omsettes deretter i nærvær av baser, fortrinnsvis med 1,5_diazabicyklo/_ 4,3, o/non-5-en (se H. Oediger et al. Synthesis, 591 (1972)) til en umettet forbindelse med formel VIII.
Den umettede tetrahydropyranyleter med formel VIII omsettes på i og for seg kjent måte med 1 til 1,5 mol av ét komplekst metallhydrid,- fortrinnsvis diisobutylaluminiumhydrid i et absolutt vannfritt hydrokarbon, som f.eks. toluen eller xylen ved temperaturer mellom -95° og -10°C, fortrinnsvis i temperaturområdet mellom -70° og -50°C til en laktole.ter med formel IX.
Den således fremstilte laktoleter med formel IX
kan uten videre rensning omsettes til en karboksylsyre med formel X. Den foretrukkede utførelsesform av Wittigreaksjonen foregår
derved etter forskriften angitt i J. Org. Chem. 28, 1128
(1963).
Ved etterfølgende oksydasjon av forbindelsen
med formel X med kromsyre i vandig, syovelsur acetonoppløs-
ning (ifølge Jones) ved temperaturer under 0°C, fortrinnsvis ved -25 til -5°C får man en forbindelse med formel XI.
Avspaltning av éterbeskyttelsesgruppen i forbindelsen med formel X eller XI foregår ved skånende sur hydrolyse, fortrinnsvis i 2%-ig.vandig-alkoholisk oksalsyreoppløsning ved 20 til 50°C resp. ved 1 til 2 timers oppvarmning i 60 til 70$-ig eddiksyre ved 50°C, idet det fåes en forbindelse med formel I.
Hvis ingen epimeradskillelse har foregått på trinnet for alkoholer med formel IV kan man med forbindelsene med formel I gjennomføre en epimeradskillelse av 15-plasserte resp. .av 9- og 15-plasserte alkoholer. (Med hensyn til nomenklaturen av prostaglandiner se N. Andersen, Annals of the New York Aca-demy of Sciences, volum 180, Prostaglandins, side 14).
Ifølge variant c) ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oksyderer man esteralkoholér med formel XII (frem-
stilt ifølge E.J. Corey J. Amer. Chem. Soc. 95, 6831 (1973))
som racemat eller i form av de rene optiske antipoder til aldehydet med formel XIII. Oksydasjonen gjennomføres med en for oksydasjonen av primære alkoholer til aldehyder vanlige metode.
En foretrukket fremgangsmåte er oksysasjonen. med kromsyreanhy-drid" i nærvær av pyridin, eventuelt med metylenklorid som opp-løsningsmiddel, som det ble omtalt av Collins i Te.trahedron Lett., 3363 (1968). En ytterligere foretrukket fremgangsmåte er oksydasjonen med klor i nærvær av tioanisol (Corey og Kinn, J.Org. Chem. 38, (1973) 1233).
Videre omsettes aldehydet med formel XIII ifølge Horner-Emmons-Wittig med en fosfonsyreester med formel XIV
til et umettet keton med formel XV, idet en foretrukket ut-førelsesform av reaksjonen består i at man fremstiller natrium-saltet av fosfonsyreesteren med formel XVI ved omsetning med natriumhydrid i glykoldimetyleter og deretter tilsetter aldehydet med formel XIII og lar det reagere ved værelsestemperatur i-2 til 6 timer. Fosfonsyreesteren med formel XV fremstilles etter litteraturkjente fremgangsmåter (se f.eks. Gore.y, J. Am. Chem. Soc. 88, 5654 (1966)).
Alkoholer med formel XVI får man i form av epimerblandingen når man reduserer et keton med formel XV med.et komplekst metallhydrid, fortrinnsvis.et alkaliboranat eller med natriumbis-(2-metoksy-etoksy)-aluminiumhydrid. Omset-
ningen gjennomføres i hydrokarboner som benzen eller fortrinnsvis ■i etere som dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldi-metyleter eller en alkohol-vannblanding som f.eks. metanol-vann ved temperaturer mellom -10 og +30°C. Alkoholene med formel XVI egner seg spesielt for en epimeradskillelse, man kan imid-lertid gjennomføre den videre omsetning også med epimerblandingen og gjennomføre epimeradskillelsen på trinnet for slutt-produktene.
Esterfunksjonen i en forbindelse med formel XVI forsåpes med vandige baser som f.eks. alkalikarbonat eller
-hydroksyd ved temperaturer mellom 0° og 40°C, idet det oppstår en fri syreirmed formel XVII. Deretter overføres syren med formel XVII ved enkel' oppvarmning til ca. 40 til 80°C i en blanding av vann og organiske oppløsningsmidler, som f.eks. iso-butyleter eller dimetoksyetan ved nøytral pH-verdi i et lakton med formel XVIII, slik dette f.eks. ble beskrevet av E.J. Corey
i J. Amer. Chem. Soc. 95, 6 831 (1973).
Addisjonen av dihydropyran, idet det oppstår en tetrahydropyranyleter med formel VIII, foregår i en eterisk eller benzenisk oppløsning av en alkohol med formel XVIII i nærvær av vanlige sure katalysatorer som f.eks. p-toluensulfonsyre eller bortrifluorideterat ved værelsestemperatur. Vanligvis er det fordelaktig kromatografisk å rense den dannede tetrahydropyranyleter med formel VIII på dette sted.
Videre omsettes deretter forbindelsen med formel
VIII som omtalt under punktene b^) til bg til en forbindelse med formel I.
Overføringen av de fri syrer med formel I i fysiologisk tålbare salter eller estere foregår etter i og fo.r seg kjente metoder.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen lar det
seg foruten de i eksemplene nevnte spesielt også fremstille følgende forbindelser: 9-okso-lla,15_dihydroksy-l6,l6-dimetyl-l8-oksa-5-cis,10,13-trans-20-nor-prostatriensyre
9-okso-lla,15-dihydroksy-l6,l6-dimetyl-l8-oksa-5-cis,10,13-trans , 20, 20-homo-prostatetraensy're
9-okso-lla,15-dihydroksy-16,16,20,20-tetrametyl-18-oksa-5-cis,10,13-trans-prostatriensyre
9-okso-lla,15,2O-trihydroksy-16,19,19-trimetyl-17-oksa-5_cis, 10,13-trans-prostatriensyre
9-okso-lla,15-dihydroksy-15(3'-klor-4'-isobutyloksy)fenyl-5-cis,10,13_trans-20-penta-nor-prostatriensyre
9-okso-lla,15_dihydroksy-l6(2'-metoksy-4!-etoksy)fenyl-5-cis, 10,13~trans-20-tetra-nor-prostatriensyre
9-okso-lla, 15-dihydroksy-17'-metyl-l8-oksa-5-cis ,10,13-trans-20-nor-prostatriensyre
9-okso-lla-15,20-trihydroksy-16,19,19-trimetyl-17-oksa-5_cis, 10,13-trans-prostatriensyre
:9-okso-lla,15,20-trihydroksy-l6,16 ,19 , ^-tetrametyl-^-oksa-S-cis ,10,13-trans-prostatriensyre 9-okso-lla,15-dihydroksy-l6-metyl-l8-oksa-5-cis,10,13-trans-20-nor-prostatriensyre
9-okso-lla,15-dihydroksy-l6,20,20-trimetyl-l8-oksa-5-cis,10,13-trans-prostatriensyre
9-oksa-lla,15-dihydroksy-l6-metyl-l8-oksa-5_cis,10,13-trans-prostatriensyre
9-oksa-lia,15,20-trihydroksy-16,l6-dimetyl-l8-oksa-5-cis,10,13-trans-prostatriensyre 9-okso-lla, 15-dihydroksy-16., l6-dimetyl-17-oksa-5-cis , 10,13-trans-prostatriensyre
9-okso-lla,15_dihydroksy-l6,l6-dimetyl-17-oksa-5_cis,10,13-trans-20-bis-nor-prostatriensyre
9-okso-lla,15~dihydroksy-l6,l6-dimetyl-17-oksa-5_cis,10,13-trans?20-nor-prostatriensyre
9-okso-lla,15-dihydroksy-16,16,20,2 0-tetrametyl-17-oksa-5-cis,
10,13-trans-prostatriensyre
9-okso-lla,15-dihydroksy-16,16,19-trimetyl-17-oksa-5-cis,10,13-trans-prostatriensyre
9-okso-lla,15-dihydroksy-16-metyl-17-oksa-5_cis,10,13-trans-prostatriensyre
9-okso-lla, 15-dihy dr oksy-16,19 -dime ty 1-1.7- oks a- 5 -cis , 10,13-trans-prostatriensyre
9-okso-lla,15-dihydroksy-l6-metyI-17-oksa-5-cis,10,13-trans-20-nor-prostatriensyre
9-okso-lla,15-dihydroksy-l6-etyl-17-oksa-5-cis,10,13-trans-20-nor-prostatriensyre
9-okso-lla,15-dihydroksy-l6-etyI-17-oksa-19-mety1-5-cis,10,13-trans-prostatriensyre
9-okso-lla,15-dihydroksy-l6-etyl-17-oksa-5-cis,10,13-trans-prostatriensyre
9-okso-lla,15-dihydroksy-15(3'-klor-4'-propyloksy)fenyl-5-cis,10,13-trans-20-penta-nor-prostatriensyre
9-okso-lla,15~dihydroksy-15(4'-propyloksy)feny1-5-cis,10,13-trans-20-penta-nor-prostatriensyre
9-okso-lla,15-dihydroksy-15(3'-trifluormetyl-4'-etoksy)fenyl-5-cis,10,13-trans-20-penta-nor-prostatriensyre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I utmerker seg ved spasmogene, bronkodilatatoriske og spesielt ved sterkt blodtrykksenkende egenskaper, idet de overfor de naturlige prostaglandiner E, F og A utmerker seg ved en større stabilitet og virkningsvarighet. De kan derfor anvendes som legemiddel.
Forbindelsene med formel I kan komme til anvendelse som fri syrer, i form av deres fysiologisk tålbare uorganiske eller organiske salter eller som estere av alifatiske, cykloalifatiske eller aralifatiske alkoholer. Som salter kommer det fortrinnsvis i betraktning alkalisalter, spesielt natrium- og kaliumsalter, samt de fra organiske baser dannede salter som benzylammonium-, trietanolammonium- eller morfolinsalter som estere fortrinnsvis estere av lavere, mettede, rettlinjede eller forgrenédealifatiske alkoholer som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- eller pentylestere samt benzylestere.
Syrer som salter resp. estere kan komme til anvendelse i form av deres vandige oppløsninger eller suspensjoner eller også som oppløsninger i farmakologisk tålbare organiske oppløsningsmidler, som f.eks. en- eller flerverdige alkoholer samt deres glycerolestere, i dimetylsulfoksyd eller dimetyl-formamid, men også. i nærvær av farmakologisk tålbare polymer-bærere som f.eks. polyvinylpyrrolidon.
Som tilberedninger kan det komme til'anvendelse de vanlige galeniske infusjons- eller injeksjonsoppløsninger samt
tabletter og kapsler.
Forbindelsene kan anvendes alene eller også sammen med andre farmakologisk virksomme stoffer -som f. eks. diuretika eller antidiabetika.
Som dagsdose kommer det i betraktning 1 mikro-g til 10 mg/kg legemsvekt, som doseringsenhet. 0,05 ni - 200 mg av det .virksomme stoff ifølge oppfinnelsen med formel I.
Forbindelsene med formler V, VI, VII, VIII, IX,
X, XI, XV, XVI, XVII, XVIII er verdifulle mellomprodukter for syntese av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I. E ksempel la.
Syntese av 9-okso-lla, 15-dihydroksy-l6, l6-dimetyl-l8-oksa-5-' cis-13_trans-prostadiensyre [_ 16, l6-dimetyl-l8-oksa-PGE,2a_/
1 5 S og 15 R epimere ( III)
0,72 g av forbindelsen 9-okso-lla-15-bis-tetra-hydropyranyloksy-l6,l6-dimetyl-l8-oksa-5-cis-13-trans-prostadiensyre (II) ble oppløst i 5 ral tetrahydrofuran, tilsatt 15 ml eddiksyre - vann i forhold 2 : 1 og omrørt 4 timer ved 40°C. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum under flere gangers tilsetning av benzen, idet temperaturen ikke oversteg 5°C.
Utbyttet av forbindelse XII a utgjorde 0,6 g lys olje.
Etter søylekromatografi på kiselgel - Merck (70 - 230 mesh) med klorform - metanol = 22 : 1 fikk man i fraksjonene (enkeltfraksjon 2 ml)
130 - 170 104 mg 15 R epimer III a og i fraksjonene
170 - 280, 102 mg 15 S-epimer III b Utbytte: 0,206, g (4l,5#)
Tynnsjiktkromatogram (oppløsningsmiddel: eddiksyreetylester - eddiksyre = 97,5 : 2,5) (kiselgelplater - Merck).
Rf 0,36 15 R epimer
Rf = 0,28 15 S epimer
Spektrene for 15 R og 15 S epimere av, Illa er praktisk talt identiske innen rammen av den vanlige oppløsning.
Absorpsjonen i infrarødspéktrum (NaCl-plater): 3450 (OH-bånd), 2950, 1745 (keton-karbonyl), 1720 (syre-karbonyl), 1110, 1040, 970.
Kjerneresonansspektrum (i CDCl-^) 6-verdi: 0,9 singulett 6 H (CHj), 1,18 triplett 3 H (CHjCH^-), 1,4-2,7 multiplett 12 H (-CH2-, >CH-), 3,28 Singulett 2 H (-(CH^C-CH20-), 3,46 kvartett 2 H (-OCR^CH^), 3,8 - 4,4 multiplett 2 H (>CH-OH), 5,25 - 5,75 multiplett 4 H (olefinisk H), 5,9 - 6,4 bredt, singulett 3 H (2 x OH, 1 x COOH)...
Ved H/D utveksling kan signalet ved 5,9 - 6,4 ppm fjernes.
Eksempe l lb.
Syntese av 9-okso-lla,15-dihydroksy-l6,16,20,20-tetrametyl-l8-oksa, 5- cis- 10, 13- trans- prostadiensyre ( III b).
10,9 g av forbindelsen 9-okso-lla,15-bis-tetra-hydropyranyloksy-l6,16,20,20-tetrametyl-l8-oksa-5-cis,13-trans-prostadiensyre (II b) omsettes som angitt under eksempel la.
Utbytte: 4,7 g lys olje (etter søylekromatografi på kiselgel).
Tynns j iktkromatogram: (Eddiksyreetylester : iseddik = 97,5 : 2,5).
' Rf = 0,47 15 R-epimer
Rf = 0,40 15 S-epimer
NMR-spektrene for 15 R og 15 S epimere er identiske innen rammen av den vanlige oppløsning.
Eksempel lc.
Syntese av 9-okso-lla,15~dihydroksy-l6,16-dimety1-18-oksa,5-cis, 10, 13- trans- 20- nor- prostadiensyre
9,7 g av forbindelsen 9-okso-lla,15-bis-tetrahydro-pyranyloksy-l6,l6-dimetyl-l8-oksa-5-cis,10,13_trans-20-nor-prostadiensyre (lic) omsettes som angitt under eksempel la.
Utbytte: 4,6 g farveløs olje (etter søylekromato-grafi på kiselgel).
Tynnsjiktkromatogram: (Eddiksyreetylester : iseddik = 97,5 : 2,5).
Rf = 0,59 15 R-epimer
Rf = 0,49 15 S-epimer
Eksempe l 2a.
Syntese av 9_okso-15-hydroksy-l6,l6-dimetyl-l8-oksa-5-cis-10, 13-trans-prostatriensyre _ l16 ,16-dimetyl-l8-oksa-PGA2_7 15 S og 15 R - epimere ( 1)
20 mg av forbindelsen (III) (eksempel 1) ble oppløst i 8 ml vandig saltsyre av pH 1,5 under sterk omrøring. Man opp-varmer lg time ved 30'- 35°C, avkjøler og ekstraherer deretter reaksjonsblandingen flere ganger med eddiksyreetylester. Eddik-esterfasen adskilles, tørkes med MgSO^og inndampes i vakuum'.
Utbytte: 15,9 mg farveløs olje (I). Tynnsjiktkromatogram (oppløsningsmiddel: Eddiksyreetylester- - eddiksyre = 97,5 : 2,5) (kiselgel - Merck).
Rf = 0,74.
Ved anvendelse av isomerblandingen av forbindelse (III) (eksempel 1) foregår isomeradskillelsen av 15 S- resp. 15 R-epimerblandingen av I ved søylekromatografi på kiselgel med en blanding av cykloheksan-eddiksyreetylester-iseddik i forhold 40 : 60 : 1.
Kjerneresonansspektrum (i CDCl^) 6-verdi: 0,9. singulett 6 H (CH^)., 1,19 triplett 3 H (CHj-CH2-),. 1,4 2,7 multiplett 10 H (-CH2-, >CH-) , 3,3-singulett 2 H
.(-(CH3)2C-CH2-0-), 3,45 kvartett 2 H (-OCR^-CH^), 3,85 - 4,1 multiplett 1 H (>CH-OH),'5,25 - 5,75 multiplett 4 H (olefinisk H), 6,05 - 6,35 oppspaltet duplett 1 H (-CH='CH-C = 0), 6,6 - 7,2
i
bredt signal 2 H (OH og COOH) 7,4 - 7,65 oppspaltet duplett 1 H (-CH=CH-C=0).
Ved H/D utveksling kan signalet ved 6,6 - 7,2 ppm
fjernes.
(NMR-spektrene for 15 S- resp. 15 R-isomere er praktisk' talt'identiske ved vanlig oppløsning (60 MHz-spektre)).
UV-spektrum (i etanol) c 9,6.10_5m^ : Xmaks
■ 2l8m/u, e = 10.000.
Eksem pel 2b.
Syntese av 9-okso-15~hydroksy-l6,16,20,20-tetrametyl-l8-oksa, 5-cis,10, 13- trans- prostatriensyre 15 S- og 15 R- epimere ( I)
4,2 g av forbindelse (Illb) (eksempel lb) omsettes som angitt under eksempel 2 a. Man får
utbytte: 2,4 g farveløs olje (I).
Tynnsjiktkromatogram (oppløsningsmiddel : eddiksyre-ety lester-eddiksyre = 97,5 : 2,5 (kiselgel Merck).
Rf = 0,56.
Kjerneresonansspektrum (i CDCl^) 6-verdier:
0,8 - 1,0- singulett, dublett, 12 H (CH^), 1,4 - 2,7 multiplett 10 H (-CH2~, >CH-), 3,15 dublett 2H (-0CH2CH<), 3,3 singulett 2H (-CHg-O-), 3,8 -.4,1 multiplett 1 H (CH-OH), 5.3 - 5,8 multiplett 4 H (olefiniske protoner)., 6,05 - 6,35 oppspaltet dublett 1E--"(-CH=CH-C = 0), - 6, 8 - 7,2 bredt signal 2 H
(OH, COOH) 7,4 - 7,65 oppspaltet dublett 1 H (-CH=CH-C=0)
i
Ved H/D utveksling kan signalet ved 6,8 - 7,2 ppm fjernes.
Eksempel 2c.
Syntese av 9-okso-15-hydroksy-l6,l6-dimetyl-l8-oksa-5-cis,10,13-trans- 20- nor- prostatriensyre 15 S- og 15 R- epimere ( I).
3,8. g av forbindelse (III c) (eksempel lc) omsettes som angitt under- eksempel 2a. Man får utbytte: 2,0 g farveløs olje (I).
Tynnsjiktkromatogram (oppløsningsmiddel : eddik-syreety lester-eddiksyre = 97,5 : 2,5 (kiselgel Merck).
Rf = 0,75.
Kjerneresonansspektrum (i CDCl-^) 6-verdi:
0,95 singulett 12 H (CH^) 1,4 - 2,7 multiplett
10 H (-CH2-,>CH-) 3,55 singulett 2 H (-CH2-0), 3,4 singulett' 3 H (-OCH^), 3,9 - 4,2 multiplett 2 H (CH-OH), 5,3 - 5,8 multiplett
4 H (olefiniske protoner), 6,10 - 6,35 oppspaltet dublett 1 H,
6.4 - 6,8 bredt signal 2 H (OH, COOH), 7,4 - 7,45 oppspaltet dublett 1 H.
Ved H/D utveksling, kan signalet ved 6,4 - 6,8 ppm fj ernes.' Eksempel 3a.
Syntese av 9-okso-15S-hydroksy-l6,16-dimetyl-l8-oksa-5-cis,
10, 13 tra ns- prostatriensyre( 16, 16- dimetyl- l8- oksa- PGA2 ) I
1,1 g av forbindelse 9-oks'o-lla, 15S-bis-tetra-hydropyranyloksy-l6,16-dimety1-18-oksa-5-cis-13-trans-prostadiensyre (II) ble oppløst i 15 ml tetrahydrofuran, 25 ml vandig saltsyre av pH 1,3 ble tilsatt og oppvarmet 1§time ved 35°C. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum under flere gangers tilsetning av benzen, idet badtemperaturen ikke oversteg 5°C.
Utbyttet av forbindelse I utgjorde 0,9 ,g lett gul olje (I).
Rensningen foregikk ved søylekromatografi på kiselgel med en blanding av cykloheksan-eddiksyreetylester-iseddik i forhold 40 : 60 : 1.
R^-verdi samt NMR og UV-spektrum var identisk
med den under eksempel 2 omtalte forbindelse I.
Eksempel 3b og 3c.
Analogt eksempel 3a ble det fremstillet: b) 9-okso-15 S-hydroksy-l6,16,20,20-tetrametyl-l8-oksa,5_cis, 10,13-trans-prostatriensyre c) 9_okso-15 S-hydroksy-l6,l6-dimetyl-l8-oksa, 5~cis,10,13-trans-20-nor-prostatriensyre
Eksempel 4.
Syntese av 9,15-dihydroksy-l6,16-dimetyl-l8-oksa-5cis,10 ,13-trans-p rostatriensyre ( I). 38 mg av forbindelse 9_okso-15-hydroksy-l6,l6-, dimetyl-l8-oksa-5cis,10,13-transprostatriensyre (I) ble oppløst i 45 ml 1,2-dimetoksyetan. Ved 0°c ble det tilsatt 0,5 ml av en 0,5 molar sinkborhydrid-oppløsning (fremstillet på følgende måte: 2,8 g sinkklorid suspenderes i 45 ml 1,2 dimetoksyeter og under avkjøling og omrøring tilsettes 1,52 g natriumborhydrid, omrøres \ time og frafiltreres hurtig fra uoppløst under Argon. Ved værelsestemperatur ble det omrørt 2\ time. Deretter ble overskytende reagens spaltet med iseddik vedi:0°C. Med eddik-ester - vann ble produktet ekstrahert. Den organiske fase tørket med Mg2S0^, filtrert og inndampet i vakuum.
Utbyttet av forbindelse (I) utgjorde 36,5 mg
farveløs olje (98%lav det teoretiske).
Ved søylekromatografi ble produktet renset. Utbytte: 26,4 mg farveløs olje.
Kjerneresonansspektrum (i -CDCl^) 6-verdier:
0,9 singulett 6 H (CH-j), 1,19 triplett 3 H (CH^-CH2-), 1,4 - 2,7 multiplett 12 H(-CH2.-, >CH-), 3,3" singulett
2 H. (-(CH3)2C-CH2-0-), 3,45 kvartett 2 H (-OCH^-CH^), 3,85 - 4,1
multiplett 2 H (>CH-0H), 5,25 - 5,75 multiplett. 6 H (olefinisk H).6,4 - 7,0 bredt signal 3 H (2 x OH og 1 x COOH).
Ved H/D utveksling kan signalet ved 6,6 - 7,2 ppm fjernes.

Claims (17)

1. Forbindelse med formel I '..
som omfatter såvel de optisk aktive forbindelser av den naturlige konfigurasjon som også de racemiske forbindelser og hvori R 1 . ;og R 2hver betyr hydrogen eller en hydroksyl- ■ 12 .. gruppe, idet R og R er forskjellige, R^ betyr en mettet eller umettet, rettlinjet eller forgrenet alifatisk hydrokarbonrest med 1-8 C-atomer, en rettlinjet eller forgrenet okso-alkylrest med 2-8 C-atomer samt dets oksimer, oksimetere, etylenglykol- og etylentioglykolacetaler, en rettlinjet eller forgrenet hydroksyalkylrest med 2-8 C-atomer, idet OH-gruppen er endeplassert, eller en rett-, linjet eller forgrenet karboksyalkylrest med 2-8 C-atomer, R og R-^ betyr sammen oksygen eller hver hydrogen il K eller en hydroksylgruppe, idet R og R-^ er forskjellige, X betyr en mettet, forgrenet alkylengruppe med 2-5 C-atomer eller en aryl- eller benzylrest, som på sin side kan være substituert med en eller flere lavere alkyl- eller alkoksygrupper, en eller flere halogenatomer eller trifluormetylgrupper, eller betyr en a- eller B-furfurylrest, samt de fysiologisk tålbare salter av forbindelsen med formel I med organiske og uorganiske baser .og'deres estere med ali fat-iske, cykloalifatiske eller aralifatiske alkoholer med 1-8 C-atomer i esterdelen.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel I ifølge krav 1,karakterisert ved.at a) en forbindelse med formel II
eller med formel III
hvori X og R^ har den i krav 1 nevnte betydning, behandles med sterke syrer, eller b) tetrahydropyranyleterbeskyttelsesgruppen i en forbindelse med formel X
eller formel XI.
hvori X og R-^ har den i krav 1 angitte betydning, avspaltes ved sur hydrolyse, og eventuelt reduseres forbindelsen med formel I, hvori R og. R sammen betyr et oksygenatom, i form av de rene epimere eller som 15-epimerblanding med et kom- .... 4 plekst metallhydrid til en forbindelse med formel I, hvori R og R 5 er forskjellige og hver betyr hydrogen eller en hydroksylgruppe, og hvis ønsket overføres forbindelsen med formel I i fysiologisk tålbare salter eller estere.
3. Fremgangsmåte til -fremstilling av forbindelse med formel I ifølge krav 1,karakterisert vedat a) en forbindelse med formel II
eller formel III
hvori X og R- 5 har den i krav 3 angitte betydning, overføres i nærvær av sterke syrer i en forbindelse med formel I, og eventuelt reduseres forbindelsen med formel I, hvori R og R^ sammen betyr et oksygenatom, som rene epimere eller som 1-epimerblanding med et komplekst metallhydrid til en forbindelse med formel I, hvori R 4 og R-5^ ikke er like og hver betyr hydrogen eller en hydroksylgruppe, eller b-j^) en alkohol med formel IV
hvori R^ har den i 'formel I angitte betydning, som epimerblanding eller etter adskillelse av de epimere ved sur katalysert addisjon av 2,3 dihydropyran overføres i tetrahydropyranyl-- eter med formel V
hvori' X og R- 3 har den i krav 1 angitte betydning, b2) eteren med formel V overføres ved basekatalysert ester- spaltning i en alkohol med formel VI
hvori X og R^ har den i krav 1 angitte betydning, b^) alkoholer med formel VI omsettes med p-toluen-sulfoklorid til en sulfonsyreester med formel VII
hvori X og R^ har den i krav 1 angitte betydning,b^)den dannede sulfonsyreester med formel VII omsettes i nær vær av baser til et umettet lakton med formel VIII hvori X og Fr har den i krav 1 angitte betydning, bc>)'.- det umettede lakton med formel VIII overføres med et kom-' plekst aluminiumhydrid' i et laktol med formel IX
hvori X og R^ har den i krav 1 angitte betydning, bg) laktolet med formel IX.omsettes med ylidet av 4-karboksy- butyl-trifenylfosfoniumbromid i en oppløsning av natriumhydrid i dimetylsulfoksyd til en syre med formel X
hvori X og R^ har den i krav 1 angitte betydning, by) forbindelsen med formel X oksyderes til en forbindelse med formel XI
hvori X og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og bg) tetrahydropyranyleterbeskyttelsesgruppen i en forbindelse med formel.X eller XI avspaltes ved sur hydrolyse, idet det fåes en forbindelse med formel I, og denne reduseres eventuelt i form av de rene epimere eller som 15-epimerblanding med et komplekst metallhydrid til en forbindelse • 4 5 • • med formel I, hvori R og R^ er forskjellige og hver betyr hydrogen eller en hydroksylgruppe, eller c-^) alkoholen med formel XII
oksyderes til aldehyd med formel XIII c^) aldehydet med formel XIII omsettes med et fosfonat med formel XIV
hvori X og R^ har den i krav 1 angitte betydning til en for- . bindelse med formel XV c^) forbindelsen med formel XV reduseres med et komplekst metallhydrid til epimerblandingen av alkoholene med formel XVI
hvori X og R-' har den i krav 1 angitte betydning, c^) esterfunksjonen av forbindelsen med formel XVI forsåpes i nærvær av fortynnede vandige baser til den fri syre med formel XVII
hvori X og R^ har den i krav 1 angitte betydning, c^) forbindelsen med formel XVII overføres ved oppvarmning i organiske oppløsningsmidler i. nærvær av vann til et umettet hydroksylakton med formel XVIII
idet X og'R^ har den i krav 1 angitte betydning, cg.) det umettede hydroksylakton med formel XVIII overføres som epimerblanding eller etter adskillelse.av de epimere ved sur katalysert addisjon av 2,3-dihydropyran i forbindelsen med formel VIII
hvori X og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og forbindelsen med formel VIII omdannes som angitt under punkt b^til bg, i en forbindelse med formel I og den ifølge punktene a), b) eller c) dannede, forbindelser, med formel I overføres hvis ønsket i fysiologisk tålbare salter eller estere.
4.. Forbindelse med formel V
hvori X og R^ har den i krav I angitte betydning.
5. Forbindelse med formel VI
hvori X og R- 5 har den i krav I angitte betydning.
6. Forbindelse med formel VII hvori X og Fr har den i krav 1 angitte betydning.
7. Forbindelse med formel VIII
hvori X og R^ har den i krav 1 angitte betydning.
8. Forbindelse med formel IX
hvori X og R-^ har den i krav 1 angitte betydning.
9. Forbindelse med formel X hvori X og R-^ har den i krav 1 angitte betydning.
10. Forbindelse med formel XI -
hvori X og R3-^ har den i krav 1 angitte betydning.
11. Forbindelse med formel XV
hvori X og R^ har den i krav 1 angitte betydning.
12. Forbindelse med formel XVI
hvori X og R^ har den i krav 1 angitte betydning.
13. Forbindelse med formel XVII
hvori X og R^ har den i krav' 1 angitte betydning.
14. Forbindelse med formel XVIII hvori X og R- 5 har den i krav 1 angitte betydning.
15. Fremgangsmåte til fremstilling av legemidler,karakterisert vedat en forbindelse med den i krav 1 angitte formel I, eventuelt med vanlige farmasøytiske bærere og/eller stabilisatorer, bringes i-en terapeutisk egnet anvendeIses form.
16. Legemiddel,karakterisert vedet innhold av en forbindelse av den i krav 1 angitte formel I eller bestående av en slik forbindelse.
17. Anvendelse av en forbindelse av den i krav.1 angitte formel I som legemidler eller legemiddel.
NO752623A 1974-07-23 1975-07-23 NO752623L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2435331A DE2435331C2 (de) 1974-07-23 1974-07-23 Analoga von Prostansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Analoga von Prostansäuren enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO752623L true NO752623L (no) 1976-01-26

Family

ID=5921263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO752623A NO752623L (no) 1974-07-23 1975-07-23

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4251669A (no)
JP (1) JPS6012349B2 (no)
AT (1) AT352917B (no)
AU (1) AU502124B2 (no)
BE (1) BE831649A (no)
CA (1) CA1073903A (no)
CH (1) CH612936A5 (no)
DE (1) DE2435331C2 (no)
DK (1) DK332275A (no)
EG (1) EG11802A (no)
ES (1) ES439465A1 (no)
FI (1) FI752089A7 (no)
FR (1) FR2279390A1 (no)
GB (1) GB1515896A (no)
HU (1) HU174006B (no)
IL (1) IL47727A (no)
LU (1) LU73031A1 (no)
NL (1) NL7508626A (no)
NO (1) NO752623L (no)
SE (1) SE7508380L (no)
ZA (1) ZA754696B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2443466A1 (fr) 1978-12-05 1980-07-04 Roussel Uclaf Nouvelles b-lactones derivees de l'acide 2-hydroxy cyclopentane carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US20100041912A1 (en) * 2007-01-05 2010-02-18 Astra Zeneca Method for the wittig reaction in the preparation of carboprost

Also Published As

Publication number Publication date
FR2279390B1 (no) 1980-04-30
JPS6012349B2 (ja) 1985-04-01
HU174006B (hu) 1979-10-28
IL47727A0 (en) 1975-10-15
LU73031A1 (no) 1977-03-21
FI752089A7 (no) 1976-01-24
AU502124B2 (en) 1979-07-12
CH612936A5 (no) 1979-08-31
ZA754696B (en) 1976-07-28
AT352917B (de) 1979-10-10
EG11802A (en) 1979-06-30
NL7508626A (nl) 1976-01-27
CA1073903A (en) 1980-03-18
SE7508380L (sv) 1976-01-26
IL47727A (en) 1980-03-31
DK332275A (da) 1976-01-24
ES439465A1 (es) 1977-10-01
FR2279390A1 (fr) 1976-02-20
DE2435331C2 (de) 1983-08-18
AU8326575A (en) 1977-01-27
ATA566175A (de) 1979-03-15
DE2435331A1 (de) 1976-02-12
BE831649A (fr) 1976-01-23
US4251669A (en) 1981-02-17
GB1515896A (en) 1978-06-28
JPS5136442A (no) 1976-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO153926B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 9-desoksy-9a-metylenisostere av pgi2.
US3781306A (en) Bicyclic lactone diformate
US4061671A (en) Analogues of prostaglandins
US3773795A (en) 11-deoxy prostaglandin intermediates
US4004020A (en) Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof
US3984424A (en) P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins
US4088775A (en) 15-Ethylenedioxy-prostanoic acid derivatives and esters thereof and intermediates thereof
IE44016B1 (en) 11-deoxy-16-aryl-17,18,19,20-tetranorprostaglandins
US3883659A (en) 9-Oxaprostaglandin compositions
NO752623L (no)
US3962218A (en) Novel prostanoic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4229585A (en) Fluoro-prostaglandins
US4024181A (en) Analogues of prostanoic acids
JPS5846510B2 (ja) １３，１４−デヒドロ−１１−デオキシ−プロスタグランジン及びその製造法
Pike Total synthesis of prostaglandins
SU1360582A3 (ru) Способ получени 9-деокси-9а-метилен-изостеров ПГJ @ или их лактонов
US4258053A (en) Thienyl-prostaglandins and process for their manufacture
Ferrier et al. Functionalised carbocycles from carbohydrates. Part 7. A route to carbacyclin from a D-glucose derivative. X-Ray crystal structure of 3-endo-benzoyloxy-2-exo-(1, 3-diphenyl-1, 3, 2-diazaphospholan-2-yloxymethyl)-6-oxobicyclo [3.3. 0]-octane
IE41407B1 (en) Analogues of prostanoic acids and process for preparing them
US3816462A (en) Tricyclic lactone aldehyde
IE45606B1 (en) Prostanoic acid derivatives and processes for their preparation
SE415095B (sv) Forfarande for framstellning av 8,12-diisoprostansyraderivat
JPS6032626B2 (ja) プロスタン酸類縁体
US4425359A (en) Fluoro-prostaglandins and process for their preparation
US3816463A (en) Tricyclic glycol