JPS6032626B2 - プロスタン酸類縁体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

プロスタグランジンは種々の動物組織から単機される天
然物質の一群である。 噸乳動物においてこれらは多数の生理学的作用に対し責
任がある。天然のプロスタグランジンは一般に２Ｎ固の
炭素原子からなる炭素構造を有し、主にシクロベンタン
環中の二重結合またはヒドロキシル基の含量の多少によ
り区別される〔プロスタグラソジンの構造および作用に
関してはなかんずくェム・ェフ・カスバート著ｒザ・プ
ロスタグランジンズ・ファーマコロジカル・アンド・セ
ラピユーテイツク・アドバンシス」（１９７３）参照〕
。多数の薬理学的作用が天然のプロスタン酸と相違して
いるプロスタン酸の天然に存在しない類縁体の合成はま
すます意味が増大してきている。 本発明は一般式１（式中、ＲＩおよびＲ２はそれぞれ水
素あるいはヒドロキシル基を意味しその際ＲＩおよびＲ
２は異なっており、Ｒ３は直鎖あるいは分枝状の１〜４
個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、上記の式は
天然配置の光学活性化合物だけでなくラセミ化合物をも
包含する）を有する新規な天然に存在しないブロスタン
酸類縁体ならびに式１の化合物と有機および無機塩基と
の生理学的に許容されうる塩およびェステル部分に１〜
８個の炭素原子を有する脂肪族、環状脂肪族あるいは芳
香脂肪族アルコールとのそのェステルに関する。 本発明の化合物は ａ式０ あるいは式ｍ （式中×およびＲ３はそれぞれ式１におけると同じ意味
を有する）を有する化合物を強酸の存在下式１の化合物
に変換し、場合によっては式１（式中Ｒ４およびＲ５は
共同して酸素原子を意味する）を有する化合物を純粋な
ェピマーとしてあるいは１５ーェピマー混合物として錯
金属水素化物を用いて還元して式１（式中Ｒ４およびＲ
５は同一ではなくそれぞれ水素もしくはヒドロキシル基
を意味する）を有する化合物とするか、あるいはｑ 式
Ｎ （式中ＸおよびＲ３は式１におけると同じ意味を有する
）を有するアルコールをヱピマー混合物としてあるし、
はェピマー分割後２，３ージヒドロピランの酸接触化附
加により式Ｖ（式中×およびＲ３は式１におけると同じ
意味を有する）を有するテトラヒドロピラニルェーテル
に変換し、＊Ｑ 式Ｖのエーテルを塩基接触化ェステル
分解により式の ．（式中Ｘ
およびＲ３は式１におけると同じ意味を有する）を有す
るアルコールに変換し、広 式ののアルコールをｐート
ルェンスルホクロリドと反応させて式血（式中Ｘおよび
Ｒ３は式１におけると同じ意味を有する）を有するスル
ホン酸ェステルとし、Ｌ 前記式Ｗの得られたスルホン
酸ヱステルを塩基の存在下に反応させて式Ｗ（式中×お
よびＲ３は式１におけると同じ意味を有する）を有する
不飽和ラクトンとし、Ｇ 式肌の不飽和ラクトンを錨水
素化アルミニウムにより式Ｋ（式中ＸおよびＲ３は式１
におけると同じ意味を有する）を有するラクトールに変
換し、＆ 式×のラクトールをジメチルスルホキシド中
の水素化ナトリウムの溶液中４−カルボキシブチルトリ
フエニルホスホニウムプロマイドから得られるィリドと
反応させて式×（式中ＸおよびＲ３は式１におけると同
じ意味を有する）を有する酸とし、０ 式×の化合物を
濃化して式幻 （式中×およびＲ３は式１におけると同じ意味を有する
）を有する化合物とし、そしてＱ 式Ｘあるいは幻の化
合物中のテトラヒドロピラニルェーテル保護基を酸加水
分解により分解させて式１の化合物を生成し、これを場
合によって純粋なェピマーの形あるいは１５−ェピマー
混合物として鈴金属水素化物を用いて還元して式１（式
中Ｒ４およびＲ５は同一ではなくそれぞれ水素あるいは
ヒドロキシル基を意味する）を有する化合物とするか、
あるいはｃ，式狐 を有するアルコールを酸化して式×ｍ を有するアルデヒドとし、 ｃ２ 式×ｍを有するアルデヒドを式×Ｗ（式中Ｘおよ
びＲ３は式１におけると同じ意味を有する）を有するを
ホスホン酸ェステルと反応させて式×Ｖを有する化合物
とし、 ｃ３ 式×Ｖの化合物を銭金属水素化物を用いて還元し
て式×の（式中ＸおよびＲ３は式１におけると同じ意味
を有する）を有するアルコールのェピマー混合物とし、
ｃ４ 式×のを有する化合物のヱステル官能基を希塩基
水溶液の存在下にけん化して式×血（式中ＸおよびＲ３
は式１におけると同じ意味を有する）を有する遊離酸と
し、ｃ５ 式×肌を有する化合物を水の存在下において
有機溶媒中加熱して式×刈（式中ＸおよびＲ３は式１に
おけると同じ意味を有する）を有する不飽和ヒドロキシ
ラクトンに変換し、ｃ６ 式×Ｖｍを有する不飽和ヒド
ロキシラクトンをェピマー混合物としてあるし、はェピ
マー分離後２，３ージヒドロピランの酸接触化附加によ
り式Ｗ（式中×およびＲ３は式１におけると同じ意味を
有する）を有する化合物に変換し、そして式Ｗの化合物
を前記は）〜Ｑ）に記載されているようにして、式１の
化合物に変換しそして以上のａ），ｂ）あるいはｃ）の
方法により得られる式１の化合物を所望により生理学的
に許容されうる塩もしくはェステルに変換することによ
つて製造することができる。 置換分Ｒ３としては特にメチル、エチル、ブロピルおよ
びィソブチル基が好ましい。 Ｘとしてあげられている基のうち以下のものが好ましし
、。 ェチ，Ｊデン基「Ｈ−、ィソプロピレＣＨ３ンおよびィ
ソブチレン基、フェニレンおよびペンジリデン基でこれ
らはそれ自身メチル、エチル、メトキシおよび（または
）ェトキシ基の１個あるいは数個によって、ふつ素およ
び（または）塩素原子の１個あるいは数個によってなら
びにトリフルオルメチル基の１個あるいは数個によって
置換されていてもよい。 特にＸとしてはィソブチレン、エチリデン、３−クロル
フェニレンならびに２ーメトキシベンジレン基があげら
れる。式１を有する化合物の製法は前罰２，）の方法に
よれば式０の化合物の式ｍの化合物への加水分解から始
まる。 式０または式皿の化合物は以下の方法により製造され得
る。ィー・ジェー・コレィの方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ
ＳＭ．９鏡登、（１９７１）１４９１〜１４９３頁参照
）により製造され得る式ＸＫを有する二環式第一アルコ
ールを例えばベンゼン中のチオアニソールと塩素とから
成る鍵化合物を用いて−３０ｑｏ〜一５℃において不活
性雰囲気下に酸化して式××を有するアルデヒドとし、
次で得られた式××のアルデヒドをホルナー（Ｈｏｒ肥
ｒ）、ウイテツヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）、ェモンス（Ｅｍｍ
ｏ船）の方法により式Ｘ幻（式中ＸおよびＲ３は式１に
おけると同じ意味を有する）を有するホスホン酸ェステ
ルと反応させて式×ＸＯを有する不飽和ケトンを生成さ
せる。 式×ＸＩを有するホスホン酸ェステルは式Ｒ３−ＯＸ一
Ｃ０２ーアルキルを有するェステルをブチルーリチウム
およびメチルホスホン酸ジメチルェステルと反応させる
ことにより製造され得る（例えば、Ｊ．Ａ＊Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．総巻（１９６６）５６鼠頁参照）。得られたケ
トンを次にエーテル性溶液中亜鉛ポラナートを用いて０
℃〜室温において還元して式×Ｘｍを有するアルコール
のェピマー混合物とし、得られた式×Ｘｍのアルコール
をェピマー混合物としてあるし、はェピマー分割後純粋
なＳ−あるいはＲ−ェピマ−として無水メタノ−ル中室
温で無水炭酸カリウムを用いて式×ＸＷを有するジオー
ルに変換し、 得られた式××Ｗを有するジオールをｐ−トルェンスル
ホン酸の存在下２，３−ジヒドロピランを附加させるこ
とにより式×ＸＶを有するジーテトラヒドロニルエーテ
ルに変換し、得られた式×ＸＶを有するテトラヒドロピ
ラニルェーテルをトルェン中−６０℃ないし−７０ｑｏ
においてジィソブチルアルミニウム水素化物を用いて還
元して式××のを有するラクトールとし、 得られた式×ＸＷを有するラクトールをジメチルスルホ
キシド中の水素化ナトリウムの溶液中４ーカルポキシブ
チルトリフエニルホスホニウムプロマイドから得られる
ィリドとウィテツヒの方法（Ｊ．びｇ．Ｃｈｅｍ．２群
蓋、１９筋、１１２８頁参照）によって反応させて式×
×肌を有する酸とし、こうして得られた酸を最後に約一
２０つ０の温度においてジョーンズ試薬（硫酸中のクロ
ム（Ｗ）酸化物の溶液）を用いてアセトン中酸化して式
０の化合物とし、この化合物を場合により２％水性−ア
ルコール性シュウ酸溶液を用いて２０００〜５０ｑｏに
おいて処理することによりェーナル保護基を分裂させて
式ｍの化合物に変換する。 式０またはｍの化合物は例えば塩酸水溶液のような強酸
を用いてｐＨＯ．９〜２．０において０００〜十５０℃
なかんずく十２５ＣＯ〜＋３５ｑ０の温度において式１
の化合物に変換する。さらに、式１（式中Ｒ４およびＲ
５は共同して酸素を意味する）の化合物を鈴金属水素化
物なかんずくナトリウムもしくは亜鉛一ほう水素化物を
用いて例えばエーテルあるいはベンゼンのような中性溶
媒中−２０００ないし十３０午０の温度好ましくは０℃
〜十２０ＣＯにおいて還元することにより式１（式中Ｒ
４およびＲ５はそれぞれ水素もしくはヒドロキシル基を
意味し、Ｒ４とＲ５は異なる）を有する化合物が得られ
る。 本発明による方法の変法ｂ）によれば、式Ｗ（上述の反
応式中の式×Ｘｍに対応する）を有するアルコールをェ
ピマー混合物としてあるし、は純粋なェピマーの形で２
，３−ジヒドロピランを用いて例えばｐ−トルェンスル
ホン酸のような酸触媒の存在下例えば塩化メチレンある
いはクロロホルムのような中性溶媒中室温において式Ｖ
のテトラヒドロピラニルェーテルに変換し、そして有機
もしくは例えば炭酸カリウムのような無機塩基により過
剰の無水アルコールの存在下０００〜十４０ｑｏなかん
ずく室温においてｐ−ジフェニルェステル保護基を分裂
させることにより式Ｖの化合物を式のの化合物に変換す
る。 一般に、式Ｖを有する得られたテトラヒドロピラニルェ
ーテルを予めク。 マトグラフィー精製することがこの際好都合である。さ
らに、式ののアルコールを式肌のスルホン酸ェステルに
変換する。 その際なかんずく例えばｐ−トルエンスルホクロリドの
ようなスルホクロリドをピリジンあるいはピベリジンの
存在下塩化メチレンあるいはクロロホルムのような中性
溶媒中で使用し、そしてなかんずく０℃〜十５０℃の温
度を保持する。式肌のスルホン酸ェステルを次で塩基の
存在下なかんずく１，５ージアザピシクロ〔４，３，０
〕ノネー５ーェン（日〇ｅｄｉ袋ｒ）外著シンセシス、
５９１頁（１９７２参照）と反応させて式肌を有する不
飽和化合物とする。式肌を有する不飽和のテトラヒドロ
ピラニルェーテルは自体既知の方法により１〜ｉ．５モ
ルの鍔金属水素化物なかんずくジィソブチルアルミニウ
ム水素化物と例えばトルェンあるいはキシレンのような
無水炭化水素中−９５ｑ○ないし−ｌｏｏ０なかんずく
一７０ｏｏないし−５０００の温度において反応させて
式×を有するラクトールェーテルとする。 こうして製造された式Ｋのラクトールェーテルはさらに
精製することなく反応させて式×のカルボン酸を生成し
得る。その際ゥイテッヒ反応の好ましい実施形はザ・ジ
ャーナル・オプ・オルガニック・ケミストリ−２２筈、
１１２８頁（１９６３）の記載に基づく。続いて、式×
の化合物を硫酸酸性アセトン水溶液中のクロム酸（ジョ
ーンズによる）を用いて０℃以下なかんずく一２５ｏＣ
なし、し−５００の温度において酸化することにより式
×の化合物が得られる。 式×あるいは幻の化合物中のエーテル保護基の分裂はな
かんずく２％水性−アルコール性シュウ酸溶液中２００
０〜５０００で慎重な酸加水分解によりまたは６０〜７
０％酢酸中５０００に１〜２時間加熱することにより行
なわれ、こうして式１の化合物が得られる。 式Ｗのァルコ−ルの段階で何らェピマー分割が行われな
かった場合には、式１の化合物を用いて１５一位または
９一および１５一位のアルコールのェピマー分割を行う
ことができる（プロスタグランジンの命名法に関しては
Ｎ．ＡｎｄｅＲｅｎ著Ａｎｎａｌｓｏｆ比ｅＮｅｗＹｏ
ｒｋ ＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅＭｅｓ、１８０巻、
プロスタグランジンズ、１４頁参照）。 本発明による方法の変法ｃ）によれば、式柳のエステル
ーアルコール（コレイのＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓ比
．９９蓋、６８３１頁（１９７３）の記載により製造）
をラセミ体としてあるいは純粋な光学対掌体の形で酸化
して式×ｍのアルデヒドとする。 酸化は第一アルコールのアルデヒドへの酸化に慣用の方
法の一つを用いて行われる。好ましい方法はコリンス（
Ｃｏｉｌｉｎｓ）によりテトラヘドロン・レターズ３３
６３頁（１９６８）に記載されているように、ビリジン
の存在下場合により溶媒として塩化メチレンを使用する
クロム酸鱒水物を用いる酸化である。さらに好ましい方
法はチオァニソールの存在下塩素を用いる酸化である（
コレィおよびキン著Ｊ．仇ｇ．Ｃｈｅｍ．３観蓋、（１
９７３）１２３３頁参照）。さらに式×ｍのアルデヒド
をホルナー、−ェモンス−ウィテッヒ法により式×Ｗの
ホスホン酸ェステルと反応させて式×Ｖの不飽和ケトン
とする。その際、反応の好ましい実施形は、式×Ｗのホ
スホン酸ェステルのナトリウム塩をグリコールジメチル
ェーテル中水素化ナトリウムと反応させることにより製
造し続いて式×ｍのアルデヒドを加えて室温で２〜６時
間反応させることにある。式×Ｖのホスホン酸ェステル
は文献上既知の方法により製造される〔例えばコレィの
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．ＳＭ、聡巻、５６払頁（１９
６６）参照〕。式×Ｗのアルコールは、式×Ｖのケトン
を鏡金属水素化物なかんずくアルカリポラナートあるい
はナトリウムビス−（２ーメトキシーエトキシ）ーアル
ミニウム水素化物を用いて還元した場合にェピマー混合
物の形で得られる。反応はベンゼンのような炭化水素中
あるいはなかんずくジオキサン、ジトキシエタンあるい
はジエチレングリコールジメチルェーテルのようなエー
テル中あるいは例えばメタノール水のようなアルコール
−水混合物中−１０００なし、し十３０つ０の温度にお
いて行われる。式×Ｗのアルコールは特にェピマー分割
に適するが、しかしながらそれ以上の反応をェピマー混
合物を用いて行い最終生成物の段階でェピマー分割を行
うこともできる。式×Ｗの化合物中のェステル官能基は
例えば炭酸アルカリまたは水酸化アルカリのような水性
塩基を用いて０℃〜４０ｑｏの温度においてけん化され
て式×Ｗの遊離酸を生成する。 続いて式×肌の酸を、例えばコレィによりジャーナル・
オプ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサェテイ９９蓋、
斑３１頁（１９７３）に記載されているように、例えば
ィソブチルエーテルあるいはジメトキシエタンのような
有機溶媒と水とから成る混合物中ｐＨ値を中性に保持し
て約４び○〜８ぴ０に単に加熱することによりＸ畑のラ
クトンに変換する。式捌のテトラヒドロピラニルェーテ
ルを生成するジヒドロピランの附加は例えばｐ−トルエ
ンスルホン酸あるいは三ふつ化ほう素ェーテラートのよ
うな慣用の酸触媒の存在下式×風のアルコールのエーテ
ル性あるいはベンゼン性溶液中室温で行われる。 一般に、得られる式畑のテトラヒドロピラニルェーテル
をこの段階でクロマトグラフィー精製することが好都合
である。さらに、次で式価の化合物を前罰少５）〜ｂ８
）に記載のようにして反応させることにより式１の化合
物が得られる。 式１の遊離酸を生理学的に許容され得る塩またはェステ
ルに変換することは自体既知の方法により行われる。 本発明方法によれば、後記の実施例に掲げられているも
の以外に特にまた以下の化合物が得られる。 ９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６，１６−ジメチル
−１８−オキサー５ーシス１０，１３−トランス−２０
ーノループロスタトリェン酸、９ーオキソー１５−ヒド
ロキシー１０１６−ジメチルー１８−オキサ−５ーシス
、１０，１３ートランス−２０，２０ーホモープロスタ
テトリェン酸、９ーオキソー１５−ヒドロキシー１０
１６，２０，２０−テトラメチル−１８ーオキサ−５−
シス、１０，１３ートランスープロスタトリェン酸、９
ーオキソー１５，２０−ジヒドロキシ−１６１９，１９
ートリメチル−１７−オキサー５−シス、１０，１３−
トランスープロスタトリェン酸、９−オキソー１５ーヒ
ドロキシー１５（３−クロル−４′ーイソブチルオキシ
）ーフエニル−５ーシス、１０，１３ートランスー２０
−ペンターノループロスタトリェソ酸、９ーオキソー１
５ージヒドロキシ−１６（２ーメトキシ−４′ーエトキ
シ）ーフエニルー５ーシス、１０，１３ートランスー２
０ーテトラーノルーブロスタトリェン酸、９−オキソ＋
１５−ヒドロキシー１７ーメチルー１８ーオキサー５−
シス、１０，１３ートランスー２０ーノループロスタト
リェン酸、９ーオキソー１５ ２０ーキジヒドロキシー
１６，１９１９ートリメチルー１７ーオキサー５−シス
、１０，１３ートランスープロスタトリェン酸、９−オ
キソー１５ ２０ージヒドロキシ−１０１６，１９１９
ーテトラメチル−１７−オキサ−５ーシス、１０，１３
ートランスープロスタトリェン酸、９ーオキソ−１５ー
ヒドロキシー１６−メチル−１８ーオキサ−５ーシス、
１０，１３ートランスー２０−ノループロスタトリェン
酸、９ーオキソ−１５ーヒドロキシー１６ ２０，２０
−トリメチルー１８ーオキサー５ーシス、１０，１３−
トランスープロスタトリェン酸、９ーオキサー１５−ヒ
ドロキシー１６ーメチルー１８−オキサー５−シス、１
０，３−トランスープロスタトリェン酸、９ーオキサ−
１５ ２０−ジヒドロキシ−１６１６−ジメチルー１８
−オキサー５−シス、１０，１３ートランスープロスタ
トリェン酸、９ーオキソー１５−ジヒドロキシ−１０１
６−ジメチルー１７−オキサ−５ーシス、１０，１３−
トランスープロスタトリェン酸、９ーオキソー１５ーヒ
ドロキシー１６１６−ジメチルー１７ーオキサー６ーシ
ス、１０，１３ートランスー２０ービスーノルーブロス
タトリェン酸、９−オキソ−１５ーヒド。 キシー１０１６−ジメチル−１７ーオキサー５−シス、
１０，１３ートランス−２０ーノループロスタトリェン
酸、９−オキソー１５ーヒドロキシ−１０１０ ２０，
２０−テトラメチル一１７−オキサー５−シス、１０，
１３−トランスープロスタトリェン酸、９−オキソー１
５ーヒドロキシー１６１６１９−トリメチルー１７ーオ
キサー５ーシス、１０，１３−トランスープロスタトリ
ェン酸、９−オキソー１５−ヒドロキシー１６ーメチル
ー１７ーオキサ−５ーシス、１０，１３ートランスープ
ロスタトリェン酸、９−オキソー１５ーヒドロキシ−１
０１９−ジメチル−１７ーオキサー５ーシス、１０，１
３ートランスーブロスタトリェン酸、９ーオキソー１５
−ヒドロキシー１６ーメチルー１７ーオキサー５ーシス
、１０，１３ートランス−２０−ノル−プロスタトリェ
ン酸、９ーオキソー１５ーヒドロキシー１６ーエチルー
１７ーオキサ−５−シス、１０，１３ートランス−２０
ーノループロスタトリェン酸、９−オキソー１５−ヒド
ロキシー１６ーエチル−１７−オキサー１９−メチル−
５ーシス、１０，１３ートランスープロスタトリェン酸
、９ーオキソー１５−ヒドロキシー１６ーエチル−１７
ーオキサー５ーシス、１０，１３ートランスープロスタ
トリヱン酸、９ーオキソー１５−ヒドロキシー１６一（
３′−クロルーイープロピルオキシ）フエニルー５−シ
ス、１０，１３ートランスー２０−ペン夕／ール−プロ
スタトリェン酸、９ーオキソー１５−ヒドロキシ−１５
一（４′ープロピルオキシ）フエニルー５−シス、１０
，１３−トランス−２０ーベンターノループロスタトリ
ェン酸、９−オキソー１５−ヒドロキシー１５−（３′
−トリフルオルメチル−４′ーエトキシ）フエニル−５
ーシス、１０，１３−トランス−２０ーベンターノル−
プロスタトリェン酸。 式１を有する本発明による化合物は塵肇惹起性、気管支
拡張性および特に強い血圧降下性作用により優れており
、その際天然のブロスタグランジンＥ，ＦおよびＡに対
してより大きい安定性および作用持続性によりすぐれて
いる。 それ故医薬として使用され得る。本発明による式１の化
合物は遊離酸として、あるいはその生理学的に危険のな
い無機もしくは有機塩の形で、あるいは脂肪族、環状脂
肪族あるいは芳香脂肪族アルコールのェステルとして使
用され得る。 塩としては好ましくはアルカリ塩特にナトリウムおよび
カリウム塩、ならぴにペンジルアンモニウム、トリエタ
ノールアンモニウムあるいはモリホリン塩のような有機
塩基から形成される塩があげられ、ェステルとしてはな
かんずくメチル、エチル、フ。ロピル、イソフ。ロピル
、プチル、あるいはベンチルェステルのような低級、飽
和、直鎖あるいは分枝状脂肪族アルコールのェステルな
らびにペンジルェステルがあげられる。塩またはェステ
ルと同様に酸はその水溶液の形であるいは懸濁液の形で
あるいはまた例えば１価〜多価アルコールならびにその
グリセリンェステルのような薬理学的に危険のない有機
溶媒中、あるいはジメチルホキシドあるいはジメチルホ
ルムアミド中の溶液として、さらにまた例えばポリビニ
ルピロリドンのような薬理学的の危険のないポリマー担
体の存在下に使用され得る。 製剤形としては慣用のガレヌス注入剤あるいは注射溶液
ならびに錠剤およびカプセル剤が使用され得る。 これら化合物は単独であるいはまた例えば利尿剤あるい
は抗糖尿病剤のようなその他の薬理学的作用物質と共に
使用され得る。 １日量としては体重ｌｋ９当り式１の本発明による作用
物質１ムタ〜１０雌があげられ、用量単位としては０．
０５〜２００のｏがあげられる。 式Ｖ、の、皿、畑、Ｋ、Ｘ、幻、ＸＶ、ＸＷ、Ｘ肌、Ｘ
Ｗを有する化合物は式１の本発明による化合物合成のた
めの価値ある中間生成物である。実施例 ｌａ９−オキ
ソ−１１ａ−，１５ージヒドロキシ−１６，１６−ジメ
ルー１８ーオキサ−５ーシス−１３−トランスープロス
タトリェン酸〔ＩＧ１６ージメチルー１８−オキサーＰ
ｕＥ２Ｑ〕ＩＳおよび１８Ｒヱビマ−（ｍ）の合成９ー
オキソー１１Ｑ，１５−ビスーテトラヒドロピラニルオ
キシー１０１６−ジメチル−１８ーオキサー５ーシスー
１３−トランスーブロスタジヱン酸化合物（０）０．７
２夕をテトラヒドロフラン５Ｍ中に溶かし、２：１の比
の酢酸−水混合物１５の‘を加え４０℃において４時間
かきまぜる。 次いでベンゼンを数回添加しながら溶媒を真空下に除去
するがその際温度は十５℃を超過させない。化合物Ｘロ
ａの収量は透明な油として０．６夕である。 クロロホルムーメタノール２２：１を用いてシリカゲル
（メルタ社製）（７０〜２３０メッシュ）でカラムクロ
マトグラフイー処理すると（１／フラクション２の‘）
、フラクション１３０〜１７０１駅‐ェピマーｍａｌ０
４雌およびフラクション１７０〜２８０１＄ーェピマー
ｍｂｌ０２桝が得られる。収量 ０．２０６夕（４１．
５％） 薄層クロマトグラム（溶媒：酢酸エチルェステルー酢酸
＝９７．５：２．５）（シリカゲルプレート−メルク社
製）Ｒｆ＝０．３６１９Ｒエピマー Ｒｆ＝０．２８１＄ヱピマー 量ａの１９Ｒおよび１＄工ピマ−のスペクトルは慣用の
解析の範囲内におし、実際上同一である。 赤外線吸収スペクトル（ＮａＣそープレート）：３４５
０（ＯＨ吸収帯）、２９５０，１７４５（ケトンーカル
ボニル）、１７２０（酸−カルボニル）、１１１０，１
０４０，９７０。核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ〆３
中）、６一値：０．９一重線紺（ＣＨ３）、１，１８三
重線、紺（ＣＨ３ＣＨ２‐）。 １．４〜２．７多重線１が（−Ｃ比‐＞ＣＨ−）、３．
２８一重線が（−（ＣＨ３）２０−Ｃ比０‐）３．４母
四車線が（−ＯＣＨ２Ｃ日３）、３．８〜４．４多重線
斑（＞ＣＨ‐ＯＨ）、５．２５〜５．７２多重線凪（オ
レフィン性Ｈ）．５．９〜６．４中広い一重線祖（２×
〇日、ＩＸＣ〇〇Ｈ）。 Ｈ／Ｄ交換により５．９〜６．■側のシグナル除去され
得る。 実施例 ｌｂ ９−オキソー１１Ｑ，１５−ジヒドロキシー１６，１６
，２０，２０ーテトラメチル−１８ーオキサー５ーシス
ー１０，１３ートランスープロスタジェン酸（ｍｂ）の
合成９−オキソ一１１Ｑ，１５ービスーテトラヒドロピ
ラニルオキシ−１６，１６，２０，２０−テトラメチル
−１８ーオキサ−５ーシス、１３ートランスープロスタ
ジェン酸化合物（ｎｂ）１０．９夕を実施例ｌａに記載
のようにして反応させる。 収量：透明な油として４．７夕（シリカゲルによりカラ
ムクロマトグラフィー処理後）、薄層クロマトグラム（
酢酸エチルェステル：氷酢酸＝９７．５：２．５）Ｒ，
ｆ＝０．４７１球−ェピマー Ｒｆニ０．４０１＄−エピマー １球および１６ーェピマーに対するＮＭ旧スペクトルは
慣用の解析の範囲内で同一である。 実施例 ＩＣ ９ーオキソー１１Ｑ，１５−ジヒドロキシー１６，１６
−ジメチル−１８−オキサ、５−シス、１０，１３ート
ランス−２０−ノループロスタンジヱン酸の合成９ーオ
キソ−１１Ｑ，１５−ビスーテトラヒドロピラニルオキ
シ−ＩＧ １６−ジメチル−１８ーオキサ−５ーシス、
１０，１３ートランス−２０−ノル−プロスタンジェン
酸化合物（ロｃ）９．７夕を実施例ｌａに記載のように
して反応させる。 収量：無色油として４．６夕（シリカゲルによりカラム
クロマトグラフイー処理後）薄層クロマトグラム（酢酸
エチルェステル：字酢酸＝９７．５：２．５）Ｒｆニ０
．５夕 １９Ｒーエピマー Ｒｆニ０．４夕 １６ーエピマ− 実施例 ｌｄ ９−オキソ−１１Ｑ，１５−ジヒドロキシー１０１６−
ジメチルー１８−オキサー５ーシスー１３ートランスー
２０ーホモープロスタンジェン酸（Ｒ３＝ｎ‐Ｃ３日７
）１＄および１斑ェピマ‐（虹）の合成９ーオキソー１
１Ｑ，１５ーピスーテトラヒドロピラニロキシー１０１
６ージメチルー１８ーオキサー５−シス−１３ートラン
スー２０ーホモープロスタンジェン酸（０）５．９９を
１５机のテトラヒドロフランに溶解し、１００叫の酢酸
と水を２：１の比率で加えそして４０ｏｏで４時間縄拝
した。 次いで５℃以下の温度でベンゼンを数回添加し減圧下で
溶剤を除去した。青白色の化合物皿が５．１夕の収量で
油状で得られた。クロロホルムーメタノール（２２：１
）を用いメルタ社製シリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィー後、分画について下記のものが得られた（各分画
は２の‘）。 １５１〜２８２から１８Ｒエピマーｍａｌ．８夕２８３
〜４郷から１＄ヱピマーｍｂｌ．５タ収量 ３．３夕（
７６％）薄層クロマトグラム〔溶媒 酢酸エチル／酢酸
（９７．５：２．５）〕（メルク社製シリカゲル板）Ｒ
ｆ＝０．３７１斑ェピマーＲｆニ０．２９１＄エピマー 皿ａの１５エピマ−およびＩＳエピマーのスペクトル通
常の解像の範囲内で事実上は同一であった。 …赤外スペクトル（ＮａＣク板）：
３４５０（ＯＨバンド）、２９５５１７５０（ケトンー
カルボニル）、１７２０（酸−カルボニル）、１１１０
，１０４０，９７０ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣそ３ 中
）Ｑ−値：０．９５一重線組（ＣＨ３）、０．９５三重
線が（ＣＨ３ＣＨ２‐Ｃ比）、１．２〜２．７多重線１
岬（−ＣＨ２−、＞ＣＨ−）、３．３５一重線が（−（
ＣＨ３）２Ｃ−ＣＨ２Ｃ‐）、３．４三重線が（−ＯＣ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ３）、３．８〜４．４多重線が（＞ＣＨ
−ＯＨ）、５．２５〜５．７３多重線４日（オレｏフィ
ン性Ｈ）、５．８〜６．５大一車線班（２×ＯＨ、ＩＸ
Ｃ〇〇Ｈ）。 Ｈ／Ｄ交換により５．８〜６．５のシグナルは除去され
得る。 実施例 ｌｅ ９−オキソ−１１Ｑ，１５ージヒドロキシー１０１６ー
ジエチルー１８−オキサ−５ーシスー１３−トランス−
２０ービスーホモープロスタンジェン酸（Ｒ３＝ｎ‐Ｃ
４日９）１＄および１印ェピマー（ｍ）の合成化合物９
−オキソ−１１Ｑ，１５ービスーテトラヒドロピラニロ
キシ−１０１６ージメチル−１８−オキサ−５−シスー
１３−トランス一２０−ビスーホモープロスタンジェン
酸（０）５．７夕を１５の‘のテトラヒドロフランに溶
解し、これに６６％酢酸１００の上と水を２：１の比率
で添加し、４０午０で４時間燈拝した。 次いで５℃を超えない温度でベンゼンを加えそして真空
下で溶媒を除去した。化合物柳が青白色油状物として４
．８夕の収量で得られた。 メルタ社製シリカゲル（７０〜２３０メッシュ）上でク
ロロフオルム／メタノール混合溶媒（２２：１）を用い
てカラムクロマトグラフイーを行ない、フラクション（
各フラクションは２の

【）中から下記のものが得られた
。 １０１〜２５Ｍ）ら１球ェピマ−ｍａｌ．４夕２５５〜
５１０から１＄エピマーｍｂｌ．１夕薄層クロマトグラ
ム（溶媒、酢酸エチル／酢酸＝９７．５：２．５）（メ
ルク社製シリカゲル板）Ｒｆ：０．３９１９Ｒエピマー
Ｒｆ＝０．２７１＄エピマーｍａの１皮ェピマ−と１＄
ェピマーのスペクトルは通常の解像範囲内で実質的に同
一であった。 赤外スペクトル吸収（食塩板）：３４５５（ＯＨバンド
）、２９５０，１７４５（ケトンーカルボニル）、１７
１５（酸−カルボニル）、１１１０，１０４０，９７５
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ夕３ 中）６値：０．９−蚤
線粥（ＣＨ３）、０．９三重線が（ＣＨ３ＣＨ２ＣＱＣ
日２‐）、１．１〜２．８多重線１細（−Ｃ＆−＞ＣＨ
−）、３．２８一重線が（−（ＣＨ３）２＞Ｃ−ＣＨ２
‐０）、３．４６三重線が（‐ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）
、３．８〜４．４多重線が（＞ＣＨ−ＯＨ）、５．２５
〜５．７８多重線の（オレフイン性Ｈ）、５．０〜６．
１大一重線乳日（２×ＯＨ、１×Ｃ〇〇Ｈ）。Ｈ／Ｄ変
換により５．０〜６．１のシグナルは除去し得る。 実施例 ｌｆ ９ーオキソ−１１Ｑ，１５−ジヒドロキシー１６，１６
１９ ートリメチルー１８ーオキサー５ーシス一１３ー
トランスープロスタンジヱン酸（Ｒ３＝１−Ｃ３日７）
１＄および１班ェピマ‐（ｍ）の合成化合物９ーオキソ
ー１１Ｑ，１５ービスーテトラヒドロピラニロキシー１
０１６１８ーオキサ−５…シスー１３ートランスープロ
スタンジヱン酸（ロ）１．９夕を５の‘のテトラヒドロ
フランンに溶解し、酢酸／水（２：１）の混合液４０叫
をこれに加え４０℃で４時間加溢した。 次いで５℃を超えない温度でベンゼンを数回加えること
により真空中で溶剤を除去した。化合物柳の薄青い油状
物が１．７夕の収量で得られた。 メルク社製シリカゲル（７０〜２３０メッシュ）の力ラ
ムクロマトグラフイをクロロフオルム／メタノール（２
２：１）を用いて行ない下記の分画を得た。１３０〜１
９９から１９Ｒエピマーｍａ ０．５夕２３０〜３５４
から１＄エピマーｍｂ ０．３タ収量：雌夕（５７％）
薄層クロマトグラム（溶剤 酢酸エチル／酢酸＝９７．
５：２．５）（メルク社製シリカゲル板）Ｒｆ＝０．総
１９ＲエピマーＲｆニ０．２９１＄エピマー ｍａの１９Ｒエピマーおよび１＄エピマーのスペクトル
は常習的解析の範囲内で事実上同一であった。 赤外スペクトル吸収（食塩板）：３４５０（ＯＨバンド
）、２９５５，１７５０（ケトン−力ルボニル）、１７
２０（酸−カルボニル）、１１１０，１０４３ ９７０
実施例 ２９ーオキソ−１５−ヒドロキシー１６１６ー
ジメチルー１８ーオキサー５ーシス−１０，１３ートラ
ンスーブロスタトリェン酸〔１６１６ージメチル−１８
ーオキサーＰＵＡ２〕１＄および１皮ーェピマー（１）
の合成化合物（ｍ）（実施例１参照）２０柵を靴１．５
の塩酸水溶液８地中に強くかきまぜながら溶かす、３０
〜３５ｑＣに１時間半加溢し、冷却し次いで反応混合物
を数回酢酸エチルで抽出する。 酢酸ヱステル相を分離し、ＭタＳ０４で乾燥し真空中濃
縮する。収量：無色油（１）１５．９のｏ簿層クロマト
グラム（溶媒：酢酸エチルェステルー酢酸＝９７．５：
２．５）（シリカゲルーメルク社製）Ｒｆ＝０．７４ 化合物（ｍ）（実施例１参照）の異性体混合物を用いた
場合は、１のＩＳ‐または１球−ヱピマー混合物の異性
体分離は４０：６０：１の割合のシクロヘキサン−酢酸
エチルェステルー氷酢酸から成る混合物を用いてシリカ
ゲルでカラムクロマトグラフイーにかけることにより行
なわれる。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ夕３ 中）８−値：０．
９−車線ｑＨ（Ｃ＆）、１．１９三重線９日（ＣＨ３一
Ｃ広‐）、１．４〜２．７多重線１岬（−ＣＨ２−．＞
ＣＨ−）、３．３−重線が（−（ＣＨ３）２Ｃ−Ｃ比‐
０‐）、３．４９四重線２日（一ＯＣＨ２一Ｃ比）、３
．８５〜４．１多重線ＩＨ（＞ＣＨ‐ＯＨ）、５．２５
〜５．７３多重線山（オレフィン性Ｈ）６．０５〜６．
３曙Ｕれた二重線／日（一ＣＨ＝ＣＨ−℃；〇）．６．
６〜７．２中広いシグ−山−ナル犯（ＯＨおよびＣＯＯ
Ｈ）、７，４〜７．６曙山れた二鰍 ／日（一日−ゴ日
」−ゴ），−ｌ Ｈ／Ｄ交換により６．６〜７．２風のシグナルは除去さ
れ得る。 （１＄または１駅−異性体のＮＭＲスペクトルは慣用の
解析（６０ＭＨＺースベクトル）で実際上同一である）
紫外線ースベクトル（エタノール中）ｃ＝９．６×１０
‐５モル／そ：＾ｍａｘ＝２１８ｈ〃ご＝１０，０００
実施例 が９ーオキソー１５−ヒドロキシー１６，１６
，２０，２０ーテトラメチルー１８−オキサー５−シス
、１０，１３ートランスープロスタトリヱン酸１＄−お
よび１弧−ェピマー（１）の合成化合物（ｍｂ）（実施
例１氏参照）４．２夕を実施例をに記載のようにして反
応させる。 収量：無色油（１）２．４夕 簿層クロマトグラム（溶媒：酢酸エチルェステルー酢酸
＝９７．５：２．５）（シリカゲルーメルク社製）Ｒｆ
＝０．５６ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣそ３ 中）６一値：０．
８〜１．０一重線、二重線、１が（ＣＨ３）、１．４〜
２．７多重線１０日（一Ｃ比−、＞ＣＨ−）、３．１６
二重線斑（−ＯＣＱＣ日＜）、３．３一重線が（‐Ｃ比
‐○一）、３．８〜４．１多重線ＩＨ（ＣＨ−ＯＨ）、
５．３〜５．８多重線岬（オレフィン性プロトン）、６
．０５〜６３５割れた二重線ＩＨ（一ＣＨ＝ＣＨ一Ｃ＝
０）、６．８〜７．２中広いシグナルが（ＣＨ．ＣＯＯ
Ｈ）、７．４〜７．６５割れた二重線 ノ日（−ＣＨニ
℃Ｈ−Ｃニ○）．−ｌＨ／Ｄ交換により６．８〜７．沙
伽のシグナルは除去され得る。 実施例 松 ９−オキソー１５ーヒドロキシー１０１６−ジメチル−
１８ーオキサ−５−シス、１０，１３ートランスー２０
ーノループロスタトリェン酸ＩＳ−および１弧−ェピマ
ー（１）の合成化合物（ｍｃ）（実施例ｌｃ参照）３．
８夕を実施例２に記載のようにして反応させる。 収量：無色油２．０夕（１） 薄層クロマトグラム（溶媒：酢酸エチルェステル−酢酸
＝９７．５：２．５）（シリカゲル−メルク社製）Ｒｆ
＝０．７５ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ〆３ 中）６−値：０．
９５−童線１が（Ｃ瓜）、１．４〜２．７多重線１皿（
一ＣＨ２一、＞ＣＨ−）、３．５５一重線、２日（一Ｃ
Ｈ２‐０）、３．４一重線犯（−ＯＣ比）、３．９〜４
．２多重線が（ＣＨ−ＯＨ）、５．３〜５．８多重線４
日（オレフィン性ブロトン）、６１０〜６．３塔８れた
二重線ＩＨ６．４〜６．８中広いシグナル犯（ＯＨ．Ｃ
ＯＯＨ）、７．４〜７．４５割れた二重線ＩＨ。 Ｈ／Ｄ交換により６．４〜６．軌跡のシグナルは除去さ
れ得る。 実施例 幻 ９−オキソ−１５−ヒドロキシー１０１６ージエチルー
１８−オキサ−５ーシスー１０，１３−トランス−２０
ーホモープロスタトリェン酸（Ｒ３＝ｎ−Ｃ３日７）Ｉ
Ｓおよび１球ェピマー（１）の合成化合物ｍ（実施例ｌ
ｄ）１．６夕を６６％酢酸１００の‘とＰＨＩ．５のが
塩酸水溶液との混合物に充分燈拝しつつ溶解した。 溶液を３０〜３５午○で２時間加熱し、冷却しそしてそ
の反応混合物を酢酸エチルで数回抽出した。酢酸エチル
相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして真空中で
濃縮した。収量：青白色油状物（１） １．３夕 薄層クロマトグラム（溶媒 酢酸エチル／酢酸＝９７．
５：２．５）（メルク社製シリカゲル）溶媒 シクロヘ
キサン／酢酸エチル／氷酢酸＝６０：４０：ＩＲｆ工０
．３９ １９ＲエピマーＲｆ＝０．３２ １＄エピ
マー Ｒｆ＝０．７８ 化合物ｍ（実施例ｌｄ）の異性体混合物を使用したとき
は、化合物１の１＄または１球ェピマーの異性体分離が
、シリカゲルおよびシクロヘキサンノ酢酸エチル／氷酢
酸（比率６０：４０：１）の混合物を用い、シリカゲル
によるカラムクロマトグラフイーによって得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣそ３ 中）６値：０．９５一
重線組（ＣＨ３）、０．９５三重線祖（ＣＨ３‐ＣＨ２
−Ｃ比）、１．２〜２．７多重線１が（−ＣＨ２＞ＣＨ
−）、３．３５−車線が（‐ＣＨ３）２＞６‐ＣＨ２‐
０−）、３．４三重線が（−ＯＣＨ２‐ＣＨ２−ＣＨ３
）、４．山多重線ＩＨ（＞ＣＨ−ＯＨ）、５．２〜５．
＆多重線岬（オレフィン性Ｈ）、６．１０〜６．３５分
裂二重線ＩＨ（一ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ：０）、６．７〜７．
３大−重線が（ＯＨおよびＣＯＯＨ）、７．４〜７．６
５分裂二重線ＩＨ（一ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ＝〇）。 Ｈ／Ｄ交換により６．７〜７．３血のシグナルは除去し
得る。 １＄または１球異性体のＮＭＲスペクトルは通常の解像
（６山ＭＨＺ−スペクトル）の範囲内で事実上同一であ
る。 ＵＶースベクトル（エタノール中）Ｃヱ９．６・１０‐
５Ｍｏ夕／そｔｒ：入ｍａｘ＝２１８ ｍり，ごご１０
，０００実施例 友９ーオキソー１５ーヒドロキシーＩ
Ｇ１６ージメチルー１８−オキサー５−シス−１０，１
３ートランス−２０ービスーホモープロスタトリヱン酸
１＄および１球ェピマ‐（１）（Ｒ３＝ｎ−Ｃ４比）の
合成化合物ｍ（実施例１）２．０夕を１０物上の６６％
酢酸とＰＨＩ．５のが塩酸水落の混合物に熔解した。 これを３０〜３５℃の温度で１．虫時間加温、冷却後酢
酸エチルで数回抽出した。酢酸エチル相を分離し硫酸マ
グネシウムで乾燥し真空中で濃縮した。収量：青白色油
状物（１）１．７夕 薄層クロマトグラム（溶媒 酢酸エチル／酢酸＝９７．
５：２．５）（メルク社製シリカゲル）Ｒｆ＝０．７６
溶媒 シクロヘキサン／酢酸エチルノブ灯酢酸＝６０：
４０：１Ｒｆ：０．斑 Ｒｆ＝０．３１ 化合物ｍ（実施例ｌｅ）の異性体温合物を用いて、化合
物１の１＄もしくは１弧ェピマ‐の分離はシクロヘキサ
ン／酢酸エチル／氷酢酸（６０：４０：１）の混合溶媒
を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフイーで行な
われた。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣそ３ 中）６値：０．９−童
線細（ＣＨ３）、０．９三重線斑（Ｃ比‐ＣＨ２‐ＣＱ
Ｃ日２−）、１．１〜２．＆多重線１山日（一ＣＨ２一
、＞ＣＨ−）、３．３−童線が（−ＣＨ３）２＞Ｃ−Ｃ
Ｈ２‐０‐）、３．４５三重線が（‐ＯＣＨ２‐ＣＱ‐
Ｃ弘一Ｃ比）、３．９８多重線ＩＨ（＞ＣＨ−ＯＨ）、
５．２〜５．８多重線の（オレフィン性Ｈ）、６．０５
〜６．３５−蚤線ＩＨ（−ＣＨ＝ＣＨ：０）、５．０〜
５．４大一車線が（ＯＨおよびＣＯＯＨ）、７．４〜７
．６５分割二重線ＩＨ（一ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ＝○）Ｈ／○
交換により５．０〜５．沙伽こおけるシグナルは除去し
得る。 ＩＳまたは１球異性体のＮＭＲスペクトルは通常の解像
の範囲内で事実上同一である（６ｍＭＨ２ースベクトル
）。 ＵＶスペクトル（エタノール中）Ｃ＝９．５・１０‐５
Ｍｏぞ／そｔｒ：＾ｍａｘ＝２１８ｈｒ，ご：１０，〇
〇〇〇実施例 ａ ９ーオキソ−１５ーヒドロキシー１０ １０ １９−ト
リメチルー１８ーオキサー５−シス−１０，１３−トラ
ンスープロスタトリェン酸（（Ｒ３＝１一Ｃ３日７）１
＄および１球ェピマ‐（１）の合成化合物ｍ（実施例ｌ
ｆ）０．６夕を６６％酢酸５０の‘とＰＨＩ．５のが塩
酸水溶液の混合物に溶かし、３０〜３５℃で１．５時間
加温、冷却後反応混合物を酢酸エチルで数回抽出した。 酢酸エチル相を分離、硫酸マグネシウムで乾燥、真空中
で濃縮した。収量：０．５５夕青白色油状物（１） 薄層クロマトグラム（溶媒 酢酸エチル／酢酸＝９７．
５：２．５）（メルク社製シリカゲル）Ｒｆ＝０．７６
化合物ｍ（実施例１）の異性体混合物の場合は化合物１
の１＄または１球ヱピマ‐の異性体分離はシクロヘキサ
ン／酢酸エチル／氷酢酸の混合物（６０：４０：１）を
用いシリカゲルのカラムクロマトグラフイーで行なわれ
た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣそ３ 中）６値：０．９５−
ＣＨ３鰍肌ＣＨ３）、〇．９に鰍６日（日く）、．．２
ＣＨ３〜２．７多重線】岬（−Ｃ比−，＞ＣＨ−）、３
．３−車線出（−（ＣＨ３）２＞Ｃ−Ｃ＆−０‐）、３
．￥多重線ＣＨ３ＩＨ（一ＭＨ＜ ）４．１多重線ＩＨ
（＞ＣＨ−ＣＨ３ＯＨ）、５．２５〜５．７を多重線岬
（オレフィン性Ｈ）、６．０５〜６．３５分割二重線Ｉ
Ｈ（一ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ＝０）、５．５〜６．２大一重線
２日（ＯＨおよびＣＯＯＨ）、７．４〜７．６粉悟山二
重線ＩＨ（‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ＝０）。 Ｈ／Ｄ交換により５．５〜６．２風のシグナルは除去し
得る。１＄もしくは１球異性体のＮＭＲスペクトルは通
常の解像範囲内で事実上同一である（６山ＭＨＺ−スペ
クトル）。 ＵＶスペクトル（エタノール中）Ｃ＝９．６・１０‐５
Ｍｏ〆／そｔｒ：入ｍａ×＝２１８ｍ仏，ご：１０，〇
〇〇〇実施例 粉 ９ーオキソー１＄ーヒドロキシー１６，１６ージメチル
ー１８−オキサー５ーシス、１０，１３ートランスープ
ロスタトリェン酸（１０１６ージメチルー１８ーオキサ
ーＰＧＡ２）１の合成９ーオキソ−１１Ｑ，１＄−ビス
ーテトラヒドロピラニルオキシー１６，１６−ジメチル
ー１８−オキサ−５ーシスー１３ートランスープロスタ
ンジェン酸化合物（０）１．１夕をテトラヒドロフラン
１５の【中に溶かし、ｐＨＩ．３の塩酸水溶液２５の‘
を加え１時間半３５ｑｏに加溢する。 次いでベンゼンを数回添加しながら溶媒を真空下除去し
その際浴温は十５００より上昇させない。化合物１の収
量は淡黄色油（１）として０．９夕である。 精製は４０：６０：１の割合のシクロヘキサン−酢酸エ
チルェステルーブ灯酢酸から成る混合物を用いてシリカ
ゲルでカラムクロマトグラフイーにかけることにより行
なわれる。 Ｒｆ−値並びにＮＭＲおよび紫外線ースベクトルは実施
例２において記載されている化合物１のそれと同一であ
る。 実施例紬および＆ 前記実施例Ｓと同様にして以下の化合物が調製される。 ｂ ９ーオキソ−ＩＳ−ヒドロキシ−１６，１６，２０
，２０ーテトラメチルー１８−オキサー５−シス、１０
，１３−トランスープロスタトリヱン酸ｃ ９ーオキソ
−１＄ーヒドロキシー１０１６−ジメチルー１８ーオキ
サ、５ーシス、１０，１３ートランスー２０−／ループ
ロスタトリェン酸実施例 釘 ９ーオキソー１５ーヒドロキシー１０１６ージメチルー
１８−オキサー５ーシス−１０，１３−トランス−２０
ーホモーブロスタトリェン酸（Ｒ３＝ｎ−Ｃ３Ｈ？）（
１）の合成化合物９−オキソ−１１Ｑ，１５−ビス−テ
トラヒドローピラニロキシ一１６１６ージメチルー１８
ーオキサー５ーシスー１３ートランス−２０ーホモープ
ロスタンジェン酸（０）１．０夕を１５の‘のテトラヒ
ドロフランに溶解し、ｐＨＩ．３の塩酸水溶液２５泌を
加え、これを３９０で１時間加熱した。 次いでベンゼンを数回＋５℃を超えない格温で添加し、
真空下で溶剤を除去した。化合物１が淡黄色の油状物と
して０．９夕の収量で得られた。シリカゲル上でシク。
へキサンノ酢酸エチル／氷酢酸（混合比６０：４０：１
）の混合溶媒でカラムクロマトグラフイーで精製した。
Ｒｆ値、ＮＭ庇スペクトルおよびＵＶスペクトルは実施
例がで述べた化合物１と同一であった。実施例 ＊９ー
オキソー１５−ヒドロキシ−１０１６ージメチルー１８
−オキサー５ーシス−１０，１３ートランスー２０−ビ
スーホモープロスタトリェン酸（Ｒ３＝ｎ−Ｃ４比）の
合成化合物９ーオキソー１１は， １５ーピスーテトラ
ヒドロピラニロキシー１０１６ージメチルー１８−オキ
サー５ーシスー１３ートランスー２０−ビスーホモ−プ
ロスタンジェン酸（ｎ）０．９夕を１５の上のテトラヒ
ドロフランに溶解しこれを州１．３の塩酸水溶液２５の
【を加えこれを３ｙｏで１．５時間加熱した。 次いでこれに十５℃を超えない格温でベンゼンを数回添
加し、真空中で溶剤を除いた。化合物１が０．７夕の収
量で淡黄色油状物（１）として得られた。 精製はシクロヘキサン／酢酸エチル／氷酢酸の混合物（
６０：４０：１）を用いてシリカゲルのカラムクロマト
グラフイーで行なわれた。Ｒｆ値、スペクトルおよびＵ
Ｖスペクトルは実施例友で述べた化合物１と同一であっ
た。実施例 が ９ーオキソー１５ーヒドロキシー１６１６，１９ートリ
メチルー１８ーオキサー５−シスー１０，１３−トラン
スープロスタトリェン酸（Ｒ３＝ｉ−Ｃ３日７）の合成 化合物９−オキソー１１Ｑ，１５ービスーテトラヒドロ
ピラニル−１６，１０１９ートリメチルー１８ーオキサ
ー５ーシスー１３ートランスープロスタンジエン酸（０
）１．１夕を１５の‘のテトラヒドロフランに溶解し、
ｐＨ１．３の塩酸水溶液２５の‘を加え、３５午○で１
．虫時間加溢した。 次いで十５℃を超えない格温でベンゼンを数回添加し真
空中で溶剤を除去した。０．５夕の化合物１が淡黄油状
物（１）として得られた。 精製はシクロヘキサン／酢酸エチル／氷酢酸の混合物（
６０：４０：１）を用いシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイーで行なった。 Ｒｆ値、ＮＭ旧スペクトル、ＵＶスペクトルは実施例ａ
で述べた化合物と同一であった。 実施例 ４ ９，１５ージヒドロキシーＩＧ１６ージメチルー１８ー
オキサー５−シス、１０，１３ートランスープロスタト
リェン酸（１）の合成９ーオキソー１５−ヒドロキシー
１０１６ージメチルー１８ーオキサー５ーシス、１０，
１３ートランス−プロスタトリェン酸化合物（１）滋雌
を１２ージメトキシェタン４５の‘中に溶かす。 ０℃において０．５モル水素化ほう素亜鉛溶液（以下の
ようにして調製される：塩化亜鉛２８夕を１２ージメト
キシェーナル４５の‘中に懸濁させ、冷却下かきまぜな
がら水素化ほう素ナトリウム１．５２夕を加え、３０分
間かきまぜ不溶物をアルゴン気流下すばやくる去する）
０．５泌を加える。 室温において２時間半かきまぜる。次いで過剰の教導を
氷酢酸を用いて０℃で分解する。酢酸ェステルー水を用
いて目的生成物を抽出する。有機相をＭタＳＱを用いて
乾燥し、ろ過し、真空中濃縮する。化合物（１）の収量
は無色油として３６．５雌に達する（聡％）。 カラムクロマトグラフイーにより生成物を精製する。 収量：無色油２６．４の９。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＺ３ 中）、６−値：０
．９−重線紺（Ｃは）、１．１９三重線３日（ＣＨ３−
Ｃ＆−）、１．４〜２．７多重線１が（−ＣＨ２−．＞
ＣＨ−）、３．３−童線が（−（ＣＨ３）２Ｃ−Ｃ比‐
０‐）、３．４兄四重線犯（−ＯＣＨ２‐Ｃ比）、３．
８５〜４．１多重線が（＞ＣＨ−ＯＨ）、５．２５〜５
．７３多重線細（オレフィン性Ｈ）、６．４〜７．０中
広いシグナル班（２×ＣＨおよび１×ＣＯＯＨ）。 Ｈ／Ｄ交換により６．６〜７．２脚のシグナルは除去さ
れ得る。 以下に本発明により開示された新規な技術的事項を要約
して示す。 １式１ （式中、ＲＩおよびＲ２はそれぞれ水素あるいはヒドロ
キシル基を意味し、その際ＲＩとＲ２は異なっており、
Ｒ３は飽和もしくは不飽和の、直鎖あるいは分枝状の１
〜８個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素残基、直鏡あ
るいは分枝状の２〜８個の炭素原子を有するオキソーア
ルキル残基並びにそのオキシム、オキシムェーナル、エ
チレングリコールおよびエチレンチオグリコールアセタ
ール、直鎖あるいは分枝状の２〜８個の炭素原子を有す
るヒドロキシアルキル銭基（ＯＨ基は末端に存在する）
あるいは直鎖もしくは分枝状の２〜８個の炭素原子を有
するカルボキシアルキル残基でありＲ４およびＲ５は共
同して酸素であるかあるいはそれぞれ水素あるいはヒド
ロキシル基でありその場合Ｒ４とＲ５は異なっており、
Ｘは飽和、分枝状のの２〜５個の炭素原子を有するアル
キレン基であるかあるいは、それ自身１個またはそれ以
上の低級アルキルあるいはァルコキシ基、あるいは１個
またはそれ以上のハロゲン原子もしくはトリフルオロメ
チル基によって置換され得るアリールもしくはペンジル
残基であるかあるいはＱ−もしくはＢーフルフリル残基
であり、上記の式は天然配置の光学活性化合物のみなら
ずラセミ化合物をも含む）を有する化合物並びに式１の
化合物と有機および無機塩基との生理学的に許容され得
る塩およびェステル部分に１〜８個の炭素原子を有する
、脂肪族、環状脂肪族あるいは芳香脂肪族アルコールと
のェステル。 ２ 前記第１項による式１の化合物の製法において、ａ
式ロ もしくは式０ （式中ＸおよびＲ３はそれぞれ前記第１項の式１にあげ
られている意味を有する）を有する化合物を強酸で処理
するか、あるいはｂ式Ｘ あるいは式× （式中×およびＲ３はそれぞれ前記第１項の式１にあげ
られている意味を有する） を有する化合物中のテトラヒドロピラニルェーテル保護
基を酸加水分解により分解し、場合により、式１（式中
Ｒ４およびＲ５は共同して酸素原子を意味する）を有す
る化合物を純粋なェピマーの形であるいは１５ーェピマ
ー混合物として鈴金属水素化物を用いて還元して式１（
式中Ｒ４およびＲ５は互いに異なりそれぞれ水素もしく
はヒドロキシル基を意味する）を有する化合物とし、そ
して所望により、式１の化合物を生理学的に許容されう
る塩もしくはェステルに変換することを特徴とする方法
。 ３ 前記第１項による式１の化合物の製法におし、てａ
式ロ あるいは式ｍ （式中ＸおよびＲ３はそれぞれ式１におけると同じ意味
を有する） を有する化合物を強酸の存在下式１の化合物に変換し、
場合により式１（式中Ｒ４およびＲ５は共同して酸素原
子を意味する）を有する化合物を純粋なェピマ−として
あるし、は１５−ェピマ−混合物として鍔金属水素化物
を用いて還元して式１（式中Ｒ４およびＲ５は同一でな
くそれぞれ水素あるいはヒドロキシル基を意味する）を
有する化合物とするか、あるいは、ｂ 式Ｗ （式中×およびＲ３は式１におけると同じ意味を有する
）を有するアルコールをヱピマー混合物としてあるし、
はェピマー分割後２，３−ジヒドロピランの酸接触化附
加により式Ｖ（式中ＸおよびＲ３は式１におけると同じ
意味を有する） を有するテトラヒドロピラニルェーテルに変換し、Ｑ
式Ｖのエーテルを塩基接触化ェステル分解により式の（
式中ＸおよびＲ３は式１におけると同じ意味を有する） を有するアルコールに変換し、 広 式ののアルコールをｐートルェンスルホクロリドと
反応させて式肌（式中ＸおよびＲ３は式１におけると同
じ意味を有する） を有するスルホン酸ェステルとし、 Ｑ 得られる式肌のスルホン酸ヱステルを塩基の存在下
に反応させて式畑（式中ＸおよびＲ３は式１におけると
同じ意味を有する） を有する不飽和ラクトンとし、 広 式Ｗの不飽和ラクトンを銭水素化アルミニウムを用
いて式Ｋ（式中×およびＲ３は式１におけると同じ意味
を有する） を有するラクトールに変換し、 広 式×のラクトールをジメチルスルホキシド中の水素
化ナトＩＪウムの溶液中において４ーカルボキシブチル
トリフエニルホスホニウムプロマイドから製造されるィ
リドと反応させて式×（式中ＸおよびＲ３は式１におけ
ると同じ意味を有する） を有する酸とし、 ０ 式×を有する化合物を酸化して式幻 （式中ＸおよびＲ３は式１におけると同じ意味を有する
） を有する化合物とし、 Ｑ 式Ｘあるいは幻を有する化合物中のテトラヒドロピ
ラニルェーテル保護基を酸加水分解により分裂させ、こ
うして得られる式１の化合物を場合により純粋なヱピマ
ーの形であるいは１５−ェピマ−混合物として錯金属水
素化物を用いて還元して式１（式中Ｒ４およびＲ５は異
なっていてそれぞれ水素あるいはヒドロキシル基を意味
する）を有する化合物とするか、あるいはｃ，式皿 を有するアルコールを式×ｍ を有するアルデヒドに酸化し、 ｃ２ 式柳を有するアルデヒドを式×Ｎ （式中×およびＲ３は式１におけると同じ意味を有する
） を有するホスホナートと反応させて式×Ｖを有する化合
物とし、 ｃ３ 式×Ｖの化合物を鍵金属水素化物を用いて還元し
て式×の（式中ＸおよびＲ３は式１におけると同じ意味
を有する） を有するアルコールのヱピマー混合物とし、ｃ４ 式×
町の化合物のェステル官能基を希塩基水溶液の存在下げ
ん化して式×肌（式中×およびＲ３は式１におけると同
じ意味を有する） を有する遊離の酸とし、 ｃ５ 式×肌の化合物を水の存在下有機熔鰯中で加熱す
ることにより式×脚（式中ＸおよびＲ３は式１における
と同じ意味を有する） を有する不飽和ヒドロキシラクトンに変換し、 ｃ６式×肌の不飽和ヒドロキシラクトンをェピマ−混合
物としてあるいはェピマ−分割後２，３ージヒドロピラ
ンの酸接触化附加により式Ｗ（式中×およびＲ３は式１
におけると同じ意味を有する） を有する化合物に変換し、式Ｗの化合物を前記は）〜Ｑ
）に記載のようにして式１の化合物に変換し、以上のａ
），ｂ）あるいはｃ）の方法により得られる式１の化合
物を所望により生理学的に許容され得る塩もしくはェス
テルに変換することを特徴とする方法。 ４ 式Ｖ （式中ＸおよびＲ３は前記第１項の式１にあげられてい
る意味を有する）を有する化合物。 ５ 式の （式中ＸおよびＲ３は前記第１項の式１にあげられてい
る意味を有する）を有する化合物。 ６ 式血 （式中×およびＲ３は前記第１項の式１にあげられてい
る意味を有する）を有する化合物。 ７ 式Ｗ （式中×およびＲ３は前記第１項の式１にげられている
意味を有する） を有する化合物。 ８ 式Ｋ （式中ＸおよびＲ３は前記第１項の式１にあげられてい
る意味を有する）を有する化合物。 ９ 式× （式中ＸおよびＲ３は前記第１項の式１にあげられてい
る意味を有する）を有する化合物。 １０ 式Ｍ （式中ＸおよびＲ３は前記第１項の式１にあげられてい
る意味を有する）を有する化合物。 １１式×Ｖ （式中×およびＲ３は前記第１項の式１にあげられてい
る意味を有する）を有する化合物。 １２式×の （式中ＸおよびＲ３は前記第１項の式１にあげられてい
る意味を有する）を有する化合物。 １３ 式×肌 （式中ＸおよびＲ３は前記第１項の式１にあげられてい
る意味を有する）を有する化合物。 １４式×肌 （式中ＸおよびＲ３は前記第１項の式１にあげられてい
る意味を有する）を有する化合物。 １５ 前記第１項にあげられた式１の化合物を場合によ
り慣用の薬剤担体および（または）安定剤と共に治療上
適した使用形とすることを特徴とする医薬の製法。 １６ 前記第１項にあげられた式１の化合物を含有する
かもしくはかかる化合物から成ることを特徴とする医薬
。 １７ 前記第１項にあげられた式１の化合物を医療中に
あるいは医薬として使用すること。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ水素あるいはヒ
   ドロキシル基を意味し、その際Ｒ＾１とＲ＾２はは異な
   つており、Ｒ＾３は直鎖あるいは分枝状の１〜４個の炭
   素原子を有するアルキル基を意味し、上記の式は天然配
   置の光学活性化合物のみならずラセミ化合物をも含む）
   を有する化合物ならびに式Iの化合物と有機および無機
   塩基との生理学的に許容され得る塩およびエステル部分
   に１〜８個の炭素原子を有する、脂肪族、環状脂肪族あ
   るいは芳香脂肪族アルコールとそのエステル。