FI61691C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 8,12-di-isoprostansyraderivat - Google Patents

Description

ΓΓΤΕ.Τ1 rftl KUULUTUSJULKAISU ^ ri /; q >

Wg [b] (11)utlAggningsskrift 61691 3¾¾ C Patentti tty 10 09 19G2 ' intent -neidelat ^ ’ (51) Kv.nu/im.a.3 C O? C 177/00 SUOMI —FINLAND pi) h»M«ll»kmu.-ht«Mnrttaln| 783M9 (22) H«k«mltpUvl—Anaaknlngtd·! 13.11*78 ^ ^ (23) Alkupllvt— GHclghatadag 15.12.72 (41) Tullut JulklMktl — BUvlt offantllf 13.11.78 ***** ja rakistarihallitin NihaviUp»». j. ku«Li«lk*.n pvm.-

Pittnt- och regist«r*tyr«lMn ' AmBIcm uttagd och utl.*krlft*n publlctnd 31.05.82 (32)(33)(31) hnrdmqr acuoikoui—Begird priori»·* 17.12.71

Italia-Italien(lT) 32520 A/71 (71) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., via Carlo Imbonati 2h, 20159 Milano,

Italia-Italien(IT) (72) Carmelo Gandolfi, Milano, Gianfederico Doria, Milano, Pietro Gaio,

Lamon (Belluno), Italia-Italien(IT) (7*0 Munsterhielm Ky Kb (5*0 Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 8,12-di-isoprostaanihappo-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farma-ceutiskt användbara 8,12-di-isoprostansyraderivat (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 3553/72 - Avdelad fran ansökan 3553/72 Tämä keksintö koskee menetelmää optisesti aktiivisten 8,12-di--i sopros taanihappo-johdannai sten valmi s tami s eks i.

Luonnolliset prostaglandiini ovat C-20-tyydyttäraättömiä, ei--aromaattisia hydroksyyliryhmäpitoisia karboksyyli-rasvahappoja, joissa Cg ja C^2 ovat liitetyt yhteen viisijäsenisen renkaan muodostamiseksi. Prostaanihapon perushiilirungolla on seuraava rakenne: ,7 5 3 . 1 <CX CH3 13 15 17 19 2 61691

Kehossa muodostuvat prostaglandlinit C-20 välttämättömistä rasvahapoista mikrosomaalisen entsymaattisen systeemin avulla. Tiedetään luonnollisilla Prostaglandiineilla olevan erilaisia fysiologisia ominaisuuksia, nimittäin hypertensiivinen, hypotensiivinen Ja sileitä lihaksia stimuloiva aktiviteetti. Ne myös estävät Ja muuttavat tromboo-sin alkuvaiheen muodostavan trombasyyttien takertumisen Ja aggregoitu-misen päinvastaiseksi. Yleisesti sanottuna prostaglandiinien vaikutus perustuu sileiden lihasten, verenkierron Ja sekreetion (myös eräiden endokriinisten rauhasten sekreetion) säätämiseen. Näiden vaikutusomi-naisuuksiensa kautta ne voivat vaikuttaa monella tavalla ihmisfysio-logiassa: ne voivat olla käyttökelpoisia erityisesti peptisen vatsahaavan estämisessä, astmakohtauksissa, hypertensiossa, nenän tukkeutumisessa, aborttiaineina, kuukautisia indusoivina Ja hedelmöittyneen munan kiinnittymisen estävinä aineina, J.a lisäksi on prostaglandiineja käytetty synnytyksissä synnytystyön helpottamiseksi. Luonnolliset prostaglandlinit muuttuvat kuitenkin nopeasti kehossa farmakologisesti inaktiivisiksi metaboliiteiksi; niiden lyhyt puoliintumisaika (noin 10 min.) estää luonnollisten prostaglandiinien käytön terapeuttisina aineina.

C-l5-atomissa olevan allyylisen hydroksifunktion, Joka on läsnä kaikissa luonnossa esiintyvissä prostaglandiineissa, dehydrogenaa-tio 15-hydroksi-prostaglandiini-dehydrogenaasellla (NAD-riippuvalsia entsyymejä) on ensimmäinen Ja tärkeämpi metabollnen vaihe

A A

NAD entsyyme# \A^/¥ii * <¥u ; I ; °

B OH B

Tämä ensimmäinen hajoamis vaihe, Jossa saadaan Δ, ^^-l^-keto-prosta-glandiineja, vähentää prostaglandiinien biologista aktiviteettia kymmenesosaan tai pienempään arvoon, Ja on täten suurella todennäköisyydellä eräs niistä tärkeimmistä tekijöistä, Jotka määräävät prostaglandiinien fysiologisia Ja farmakologisia vaikutuksia. Näin ollen tätä metabolista prosessia hidastavien molekyylimuunnosten tulisi aikaansaada edullisia vaikutuksia muihin biologisiin parametreihin. Ramwell 3 61691 et ai., Nature 1969, 221. 1251, ja Shio et ai,, Experentia, 1970, 26, 355, ovat todenneet, että rac-ll,l5-epi-PGE^ on 2-10 kertaa niin aktiivinen kuin rac-PGE·^ johtuen enantio-lljl^-epi-PGE^sn hidastuneesta hajoamisnopeudesta.

Toisaalta on todettu osittain hajonneen ent-ll,l5-epi-PGE^:N (optinen aktiviteetti noin 35$) olevan ainakin yhtä reaktiokykyinen kuin nat-PGE^ rotan emättimeen ja huomattavasti aktiivisempi muihin kudosvalmisteisiin nähden, ja sen hajoamisnopeuden on havaittu olevan vain noin 15 $ nat-PGE-^sn nopeudesta (Shio et ai., loc. cit.).

Keksinnön avulla saadaan puhtaita optisesti aktiivisia 8,12--di-isoprostaanihappo-johdannaisia sekä niiden läheisiä synteettisiä johdannaisia, joilla kaikilla on hidastunut raetabolinen hajoaraisnopeus ' verrattuna luonnollisiin prostaglandiineihin, minkä johdosta saavute taan tehokas terapeuttinen vaikutus pienemmillä annoksilla. Tämän keksinnön mukaisia 8,12-di-isoprostaanihapon johdannaisia voidaan käyttää samalla tavalla kuin yllä käsiteltyjä luonnollisia prostaglandiineja. Ne ovat erityisesti tehokkaita astman hoidossa Ja synnytyksessä synnytystyön helpottamiseksi.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yleinen kaava (I) 0 o yKj/Ks u

/o X8 V===R> R-C00R

χβ, aWf 116 (I) H 13 MCH)CH, / \ ft/ n, « n *> r OH Rö ^ r7 * jossa on vetyatomi, farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksen kationi tai .^-alkyyliryhmä, kaksoissidos 5,6-asemassa on cis-kaksoissldos, on -CH2CH2-, -0CH2-, cis-CH=CH- tai trans-CH=CH-T n on luku 3 tai R^ ja R^, Jotka voivat olla samanlaisia täi erilaisia ja ovat vetyatomeja tai C-^-alkyyliryhraiä, toinen ryhmistä ^ 61691 7 8 R' ja R on vetyatomi ja toinen hydroksiryhmä, ja kaksoissidos a on trans-kaksoissidos.

Tämän selityksen kaavoissa olevat katkoviivat tarkoittavat, että substituentit ovat o(-konfiguraatiossa, ts. renkaan tason alapuolella.

Edullisia yhdisteitä ovat ne yleisen kaavan Cl) mukaiset yhdisteet, joissa R^ on mieluimmin tai -OCHg- ja R^ on vety- atomi. Esimerkkejä edullisista yhdisteistä ovat: 5c,13t-llc>(,l5S-dihydroksi-9-okso-8,12-di-isoprostadieenihappo; 5c,13t-llo{ ,l5R-dihydroksi-9-ökso-8,12-di-isoprostadieenihappo; 13t-ll o( ,l5S-dihydroksi-9-okso-8,12-di-isoprosteenihappo; 13t-llo( ,l5R-dihydroksi-9-okso-8,12-di-isoprosteenihappo; 5c,13t-llc^,l5S-dihydroksi-9-okso- £*)-homo-8,12-di-isopros tadieenihappo; 5c,13t-ll o( ,l5S-dihydroksi-9-okso-3-oksa-8,12-di-isoprostadieenihappo; 5c,13t-lloC ,l5S-dihydroksi-9-okso-l6-metyyli-3-oksa-8,12-di-isoprosta-dieenihappo; 50,131-11^,l5S-dihydroksi-9“Okso-l6-metyyli-8,12-di-isoprostadieenihappo; (,0>-homo-yhdisteet ovat sellaiset, joissa n on luku *+.

Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa prosessissa, jossa yhdiste, jonka yleinen kaava (IV) on 0H Ή H 1+1 - R -COOR1 aJL Jk. (IV) jossa kaksoissidos 5,6-asemassa on cls—kaksoissidos, ja iY on tunnettu suojaryhmä, joka on sitoutunut ketjuun eetterisellä happiatomilla, ja toinen ryhmistä R^ ja R® on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen on vetyatomi, hapetetaan 9-asemassa yhdisteen saamiseksi, jonka yleinen kaava (V) on 5 61691 »

O

/-R^-COOR1 ]Yi~f~ H Y H' 8><^ (°H2>n-CH3 RÖ R? jossa r\ R^, R^, R^, n ja & tarkoittavat samaa kuin edellä ja kaksois- sidos 5,6-asemassa on cis-kaksolssldos. Y on edellä määritelty tunnet- 7 8 tu suojaryhmä ja toinen ryhmistä R£ ja Rj on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen on vetyatomia, joka yhdiste de-eetteröi-daän suoraan 11- ja l^-asemissa yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.

Yhdisteet, joissa R^· on vetyatomi, voidaan esteröidä tai saattaa reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksen kanssa yhdisteiden saamiseksi, joissa R^· on C^_^2-alkyyliryhmä, vastaavasti farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksen kationi.

Tunnettujen suojaryhmien (ts. eetteriryhmien) tulisi olla muutettavissa hydroksiryhmiksi lievissä reaktio-olosuhteissa, esim. happo-hydrolyysillä. Esimerkkejä ovat asetaaliset eetterit, enolleetterit ja silyylieetterit. Parhaina pidettyjä ryhmiä ovat: (CH3)3 Slo, Q(“lk , . Gh°- .

OAlk joissa W on -0- ja -CHg-, ja Alk on alempi alkyyliryhmä.

9-hydroksiryhmän hapetus oksoryhmäksi voidaan suorittaa esimerkiksi Jones-reagenssilla.

6 61691

Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti, parenteraalisesti tai suoneen, peräpuikkoina tai inha loi. da. Niitä voidaan esimerkiksi antaa suoneen steriilin isotonisen suolaliuoksen muodossa nopeudella 0,01 - 10, mieluimmin 0,05 - 1 pg/kg kehon painoa minuutissa.

Keksintö koskee näin ollen myös farmaseuttista koostumusta, joka sisältää yleisen kaavan (1) mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta tai laimennusainetta.

Koostumukset voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin ja ne voivat olla esimerkiksi tablettien, kapseleiden, pillereiden, supposi-torioiden tai puikkojen muodossa tai nestemäisessä muodossa esimerkiksi liuoksina, suspensioina tai emulsioina.

Esimerkkejä aineista, jotka voivat toimia kantaja- tai laimen-nusaineina ovat vesi, liivate, laktoosi, tärkkelykset, magnesiumstea-raatti, talkki, kasvisöljyt, bentsyylialkoholit ja kolesteroli.

Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä, joissa lyhennykset "THP", "DMS0” ja "DIJ3A" tarkoittavat tetrahydropyranyyliä, dlmetyylisulfoksidia, vastaavasti di-isobutyylialuminiumhydridiä. Esimerkki 1 Hämmennettyä liuosta, jossa oli 5-cis-13-trans-8,12-di-iso--9/3,11 ^ , 153-trihydroksiprostadieenihappo-ll, 15-bis -THP-eetteriä (2, 2*4 g) asetonissa (50 ml), joka oli jäähdytetty -20°C:een, käsiteltiin Jonesein reagenssilla ml; valmistettu lisäämällä väkevää rikkihappoa (6l ml) kromianhydridiin (70 g) vedessä (500 ml )^.

Seosta hämmennettiin -10 - -12°C:ssa vielä 20 minuuttia, laimennettiin bentseenillä (150 ml), pestiin kyllästetyllä ammoniumsul-faattiliuoksella neutraaliksi, kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin sitten kuiviin tyhjössä, jolloin öljynä saatiin 5-cis-13~trans-8,12--di-iso-llo<, , l5S-dihydroksi-9-oksoprostadieenihappo-ll ,15-bis-THP--eetteriä.

Tätä yhdistettä käsiteltiin asetonissa (80 ml) 0,1N oksaalihapolla (80 ml) ja seosta kuumennettiin 6 tuntia 36 - 38 C:ssa. Asetoni poistettiin sitten tyhjössä (vesihauteen lämpötila 38 - i+0°C) ja jäännös uutettiin toistuvasti eetterillä. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin neutraaliksi kyllästetyllä ammoniumsulfaatilla, kuivattiin (Νβ230^) ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös absorboitiin happo-pestyyn silikapylvääseen (70 g) ja eluoitiin sykloheksaani-etyyliaset-aattiseoksilla.

25/75 sykloheksaani-etyyliasetaattieluaateista saatiin sen jälkeen kun liuottimet oli poistettu tyhjössä, öljy 5-cis-13-trans-8,12- 7 61691 -di-iso-11^ ,l9S-dihydroksi-9-oksoprostadieenihappo \δ,12-di-iso-PGE2; ent-PG(E/5/3 )2Ί(0,91 g), WD= +33,2°, ^ 6?o= +323° (C = 1% etanolissa). Esimerkki 2 Lähtemällä 9-cis-13-trans-8,12-di-iso-9/3,llo( ,15R-trihydrok-siprostadieenihappo-11,19-bis-THP-eetteristä (öljy; 1R: COOH 1709 cm’1) ja käyttämällä esimerkissä 1 esitettyä menetelmää valmistettiin 9-cis-13-trans-8,12-di-iso-llo< ,l9R-dihydroksi-9-okso-prostadieeni-happo-11,19-bis-THP-eetteri, öljy (IR: 9 keto 17bb cm”1); 9-cis-13-trans-8,12-di-iso-ll o( ,.19R-dihydroksi -9-okso-prostadieeni-happo ^8 12-di-iso-l9-epi PGE : ent-PG-(E /3 ) öljy, Yofl = +22°, ' W365o = +270° (C = 0,3% etanolissa). X °

Esimerkki 3 a) 9/3,11 °(,l9S-trihydroksi-8,12-di-isoprostadieenihapon 11,19- " -bis-eetteriä (tetrahydropyranyylieetteriä tai dioksa-1',*+'-nyyli- eetteriä, esimerkiksi 10 g) asetonissa (290 ml) ja jäähdytetty -20° I:een, käsiteltiin Jones'in reagenssilla (10 ml) kahden minuutin aika na. Reaktioseosta hämmennettiin edelleen 20 minuuttia -20° - -10°C:ssa, minkä jälkeen laimennettiin bentseenillä (790 ml). Orgaaninen kerros pestiin useita kertoja 20 ml:lla kyllästettyä ammoniumsulfaattia neutraaliksi, ja kuivattiin (Na2S01+), minkä jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 9-ketojohdannaista (esimerkiksi 9,26 g 9c-13t-ll<K,l 9S-dihydroksi-9-okso-8,12-di-isopros tadieenihappo-11,19S--bis-dioksanyyli-eetteriä). Tämän menetelmän mukaisesti valmistettLn seuraavia yhdisteitä: 13t-llo( ,l9S-dihydroksi-9-okso-8,12-di-isoprosteenihappo-ll,15-bis--dioksanyyli-eetteri, öljy (IR: 9-keto 17^6 cm-1); 13o-llo< ?193-dihydroksi-9-okso-8,12-di-isoprosteenihappo-11,19-bis -THP-eetteri, öljy (IR: 9-keto 17*+2 cm-1); 9c-13t-ll esi ,l93-dihydroksi-9-okso-8,12-di-isopros tadieenihappo-11,19--bis-dioksanyyli-eetteri; öljy (IR: 9-keto 17^0 cm”1); ja niiden metyyliesterit, öljy (IR: 9-keto l7>+9 cm”1).

b) 9c-13t-9/i,ll°(,l 9S-trihydroksi-8,12-di-isoprotadl eeni hapon 11 o( ?19S-bis-eetteriä (dioksanyyli tai THP-eetteriä, 0,6 g) tetrahyd-rofuraanissa ja 0,29 N sitruunahappoa (100 ml; 1:1) kuumennettiin 38°C:ssa 8 tuntia; orgaaniset liuottimet poistettiin tyhjössä (ulkopuolisen hauteen lämpötila ^K)°C). Vesifaasi uutettiin eetterillä (yhteensä 90 ml); orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella neutraaliksi ja kuivattiin (Na^O^). Liuotin poistettiin, minkä jälKeen jäännös puhdistettiin pylväskromatografoi- 8 61691 maila happopestyssä piigeelissä (20 g) eluoiden etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 5^-13^-9/^ ,11 ^ ,15S-trihydrok.si-8,12-di- isoprostadi eeni-happoa (0,27 g), t°3D = “65°, M365o = -18k0 (EtOH).

Käyttämällä samaa de-eetteröintimenetelmää ja lähtemällä vastaavista 11,15-bis-eettereistä valmistettiin: 5c-13t-ll o< ,l5S-dihydroksi-9-okso-8,12-di-isoprostadieenihappo-metyy-liesteri ; 13t-ll o<,l53-dihydroksi-9-oks0-8,12-di-Lsoprosteenihappo-metyyliesteri .

Esimerkki k Hämmennettyä liuosta, jossa oli Ιύ-homo-9/3,11 ,15S-trihyd- roksi-5c-13t-8,12-di-isoprostadieenihapon 11,15-bis-eetteriä (11,15--dioksanyyli- tai 11,15-THP-eetteriä) (1,2 g) asetonissa C30 ml), joka oli jäähdytetty -10°C:een käsiteltiin Jones-reagenssilla (1,2 ml). Pidettiin 20 minuuttia -20°C:ssa, minkä jälkeen seos laimennetun bentseenillä (85 ml), pestiin neutraaliksi kyllästetyllä ammonium-sulfaattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin.

Näin saatu W-homo-9-okso-llo(ii5S-dihydroksi-5c-13t“8,12--di-isoprostadieenihappo-ll,l5-bis-eetteri (1,1 g) liuotettiin asetoniin (kO ml) ja 0,1N oksaalihappoon (kO ml) ja seosta kuumennettiin k tuntia 38°C:ssa. Asetoni poistettiin tyhjössä ja vesipitoinen faasi uutettiin eetterillä, pestiin kyllästetyllä ammoniumsulfaattiliuok-sella neutraaliksi ja kuivattiin (Na^SO^). Liuotin poistettiin tyhjössä, minkä jälkeen puhdistettiin kromatograafisesti happopestyssä piigeelipylväässä käyttämällä eluoimisaineena sykloheksaanl-etyyli-asetaattia (k0:60), jolloin saatiin 5c-13t-L>-homo-llo< , l5S-dihydroksi --9-okso-8,12-di-isoprostadieenihappoa (0,k3 g), (17^0 cm-1 IR - 9-okso--ryhmä).

Esimerkki 5 Lähtemällä vastaavista 9/3,11°^ »^S-trihydroksi^^-di-iso-prostaanihappo-llj^-bis-eettereistä (dioksanyyli- tai THP-eettereis-tä) tai niiden metyyliestereistä, hapettamalla Jones-reagenssilla ja sen jälkeen de-eetteröimällä saatiin seuraavia yhdisteitä: (0-homo-5c-13t-ll ©(,153-dihydroksi-9-oks0-8,12-di-isoprostadieenihappo, (17*+3 cm“^ IR 9-oksoryhmä) 5 U) -homo-13t-llo^,l5S-dihydroksi-9-okso-8,12-di-isoprosteenihappo; UJ -homo-5c-13t-ll cK ,153-dihydroksi-9-okso-3-oksa-8,12-di-isoprosta-dieenihappo, (l7*+5 cm~\ IR 9-oksoryhmä); 5c-13t-ll ,l53-dihydroksi-9-okso-3-oksa-8,12-di-isoprostadieenihappo, (l7’+3 cm IR 9-oksoryhmä); 9 61691 lU-metyyli-5c-13t-ll°( ,l5S-dihydroksi-9-okso-3-oksa-8,1.2-di-iso-pros tadieenihappo (17^ cm-1, 1R 9-oksoryhmä); l6-metyyli-5c-13t-lloi ,l5S-dihydroksi-9-okso-3-oksa-8,12-di-iso-pros tadieenihappo (17*+3 cm \ IR 9-oksoryhmä) 5 l6-metyyli-5c-13t-lLo<, 15S-dihydroksi-9-okso-8,12-di.-isoprostadieenihappo (17M4- cm-1, IR 9-oksoryhma); llf_metyyli-5c-13t-ll,l5S-dihydroksi-9-okso-8,12-di-isoprostadieenihappo (17^6 cm"1, IR 9-oksoryhma)$ 2t-5c-13t-ll ex' ,l5S-dihydroksi-9-okso-8,12-di-isoprostatrieenihappo (17^-5 cm-1, IR 9-oksoryhmä); k) - homo-2t-5c-13t-lick., l5S-dihydroksi-9-okso-8,12-di-i sopros tat rieeni-happo (IR 17^5 cm"1 9-oksoryhmä), ja niiden metyyliesterit.

Esimerkki 6

Liuokseen, jossa oli 8,12-di-iso-PGF2//3-11,15-bis-dioksanyyli-eetteri-n-oktyylies teriä (0,96 g) kuivassa bentseeni-dimetyylisulfoksidissa (75:25) lisättiin disykloheksyylikarbodi-imidiä (0,9*+ g) ja sen jälkeen liuos (l,*+7 ml) jossa oli pyridiinitrifluoriasetaattia Valmistettu sekoittamalla bentseeni-dimetyylisulf oksidia 75:25 (25 ml), kuivaa pyridiiniä (2 ml) ja trifluorietikkahappoa (1 ml)3. Hämmennettiin kaksi ja puoli tuntia, minkä jälkeen ylimääräinen reagenssi poistettiin lisäämällä hitaasti oksaalihappo-dihydraatin (0,^-1 g) metano-liliuosta (2,5 ml). Laimentamisen jälkeen vedellä (10 ml) ja bentsee-nillä (30 ml) ja saostuneen dlsykloheksyylivirtsa-aineen poissuodat-tamisen jälkeen orgaaniset faasit pestiin neutraaliksi (NH^) 2S01+: llä kyllästetyllä liuoksella, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 8,12-di-iso-PGE2-ll,l5-bis-dioksanyylieetteri-n-oktyyli-esteriä (0,92 g) (hydroksyylin IR-juova puuttui ja IR-esterijuova kohdassa 1750 cm-1), joka sen jälkeen liuotettiin asetoniin (20 ml) ja käsiteltiin 8 tuntia 38°C:ssa vesipitoisella 0,25 N oksaalihapolla (15 ml). Asetoni haihdutettiin sen jälkeen tyhjössä, ja vesisuspensio liuotettiin toistuvasti etyylieetteriin. Eetterifaasit kerättiin, pestiin neutraaliksi, kuivattiin Na2S01+:llä ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös (0,9 g) absorboitiin neutraaliin piihappogeeliin (15 g) ja laimennettiin mety-leenikloridi-etyyliasetaatilla 80:20, jolloin saatiin 8,12-di-iso--PGE^-n-oktyyliesteriä (0,572 g) (öljy), D = +22° 5 ΪΧΙ3650 = + 291° (EtOH).

Esimerkki 7

Liuos, jossa oli 8,12-di-iso-PGEp:ta (352 mg) kuivassa etyyli- 61691 10 eetterissä, kyllästettiin -10°C:ssa kaasumaisella ammoniakilla ja annettiin seistä 6 tuntia -20°C:ssa. Saostunut ammoniumsuola suodatettiin, jolloin saatiin 8 12-di-iso-PGE -ammoniumsuolaa (0,32 pj = * 13°.

Esimerkki 8

Liuos, jossa oli 8,12-di-iso-PGE2:ta (1 g) asetonissa (0,5 ml) lisättiin sek-n-amyyliamiinin (2*+8 mg) liuokseen vedessä (9,5 ml).

Liuos kaadettiin sitten 100 pienpulloon, jotka lyofilisoitiin, niin että kussakin pullossa oli 12,^8 mg 8,12-di-iso-PGE2-2-aminopentyyli-ammoniumsuolaa, = 4 16°.

Esimerkki 9 10 ml:aan natriumfosfaatin puskuriliuosta (0,1 moolia), joka on saatu sekoittamalla Na^PO^tn ja Nai^PO^jn liuoksia, lisättiin 1 ml 5 #:sta 8,12-di-iso-PGE2:n dioksaaniliuosta. Liuos jaettiin viiteen osaan ja lyofilisoitiin 8,12-di-iso-PGE^-natriumsuolaksi. Vesipitoisen liuoksen = + 10° + 2.

Esimerkki 10

Liuosta, jossa on 8,l2-di-iso-PGE2;ta (0,5 g) vedettömässä dietyylieetterissä (10 ml), käsitellään huoneen lämpötilassa IN CH9N2:n eetteriliuoksella (10 ml). 30 minuutin kuluttua seos haihdutetaan Kuiviin ja jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä eluoi-malia etyyliasetaattijsykloheksaanilla (1:1). Eluointiliuos haihdutetaan, jolloin saadaan 8,12-di-iso-PGE2-metyyliesteriä (0,L80 g).

= + 27°;H365 = + 322° (EtOH).

Välituotteiden valmistus a) -metoksimetyyli-1+/3-hydroksi-syklopent-2-enyyli-l//3 -etikka- hapon L-efedriinisuolan (28 g) vesipitoista liuosta (300 ml) käsiteltiin samalla hämmentäen kaliumjodidilla (83,2 g) ja jodilla (25,^*+ g). 2^ tunnin kuluttua reaktioseos uutettiin huolellisesti kloroformilla. Orgaaninen faasi pestiin 25 $:sella natriumtiosulfaattiliuoksella, joka oli kyllästetty natriumkloridilla, kuivattiin (Na^O^) ja haihdutettiin sitten kuiviin tyhjössä, jolloin öljynä saatiin 5°^-metok-si metyyli-2/1 , ly3-dihydroksi-3°< - j odisyklopentyyli-1 ^/3 -etikkahappo-- )T-laktonia, = 4 ^*+,6° (C = 2,689 CHCl^tssa). Tämä yhdiste py- ridiinissä (L-L· ml) saatettiin reagoimaan asetanhydridin (22 ml) kanssa 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin jää-veteen (200 ml) ja hapottamisen jälkeen pH-arvoon k 2N rikkihapolla, uutettiin metyleenikloridi-eetterillä (1:5, 300 ml). Orgaaninen faasi pes- 11 616 91 ti in 2N rikkihapolla (20 ml), vedellä, 5 #:sella natriumbikarbonaatilla ja 5 $:sella natriumkloridilla neutraaliksi, kuivattiin (Na^SO^) ja haihdutettiin sitten kuiviin, jolloin saatiin 5 o(-met oksi metyyli-2/3 , !+/3 -dihydroksi-3 ^-jodisyklopentyyli-l/S-etikkahappo- Τ'-laktoni-b--asetaattia (23,*+ g), sul.p. 7*+, 5 - 75,5°C (eetteri-heksaanista), = + 18,7°, \p536?o = + 53,3° (C = 1,228 CHClyssa).

b) Typpiatmosfäärissä käsiteltiin 5 ^-metoksimetyyli-2/3 , ly3 _ -dihydroksi-3 -jodisyklopentyyli-1^3 -etikkahappo- Y^-laktoni-^-asetaat-tia (2*+ g) bentseenissä (220 ml) tributyylitinahydridillä (28,18 g) bentseenissä (55 ml)$ seosta kuumennettiin 55°C;ssa$ 3 tunnin kuluttua se jäähdytettiin ja laimennettiin sitten eetterillä (250 ml). Orgaaninen faasi pestiin 2,5 $:sella natriumbikarbonaatilla (2 x 20 ml) ja 10 $:sella natriumkloridilla neutraaliksi, kuivattiin (NapSO^), vä-kevöitiin tyhjössä 70 ml:aan ja absorboitiin piidioksidiin (500 g). Eluoimalla bentseenillä ja sykloheksaani:etyyliasetaatilla (60:!+0) saatiin öljynä 5°( -metoksimetyyli-2/3 ,*y3 -dihydroksisyklopentyyli-1/3 --etikkahappo- T^-laktoni-^-asetaattia (\o<Iq = + 7*+,3 °, W3650 " + ?37° (CHCl^)). Tämä tuote (12,5 g) metanolissa (250 ml) keitettiin palautus-jäähdyttäen kaliumkarbonaatin (11,05 g) vesiliuoksen kanssa yhden tunnin ajan, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja käsiteltiin 2N rikkihapolla (60 ml). Kolmen tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa suolat suouatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyhjössä 150 ml:aan, laimennettiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin neutraaliksi 10 $:sella natriumkloridilla, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljynä 5 °( -metoksimetyyli-2^2 , ly3-dihydroksisyklopentyyli-l/3 -etikka-happo- Y^-laktonia (10 g), = + 22,5°, = + 79° (G = 1,3*+ CHGl^jssa). Tätä tuotetta käsiteltiin pyridiinissä (60 ml) jäähdytettynä 0°:een p-tolueenisulfonyylikloridilla (25 g) pyridiinissä (30 ml). Pidettiin 12 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin jää-veteen (200 g) ja kiteinen sakka suodatettiin, pestiin neutraaliksi, ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin raakaa 5<k-mo-toksimetyyli-2/3,ä/3-dihydroksisyklopentyyli-1^/X-etikkahappo- T^lak-toni-W-p-tolueenisulfonaattia (11,6 g), sul.p. 102-103°. Uuttamalla emäliuokset etyyliasetaatilla saatiin 1,6 g samaa tuotetta. Näyte kiteytettiin eetteri-heksaanista ja sen sul.p. oli 102,5 - 103,2°C$

Hd = + 56,1°, ^^o = + l80° (G = 1,0>+ % CHClyssa).

c) Typpiatmosfäärissä keitettiin 5°^-inetoksimetyyli-2^$,*y3 - . « \ 61691 12 -dihydroksisyklopentyyli-l/i -etikkahappo-^-laktoni-!+-p-tolueeni sulfo-naattia (10,8 g), kuivaa kaliumasetaattia (63,2 g), et.i kkahappoa (51,6 ml) ja kuivaa dimetyyliformamidia (80 ml) palautusjäähdyttäen.

90 minuutin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä (300 ml) ja uutettiin metyleeniklorodilla (yhteensä 500 ml). Orgaaninen kerros pestiin 10 öisellä natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä natriumkloridilla neutraaliksi ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin raaka tuote (8,2 g) joka kiteytettiin heksaani-eette-ristä, jolloin saatiin 5c^-metoksimetyyli-2^3,i+o(-dihydroks.isyklopent-yyli-1/3-etikkahappo- 'iT-laktoni-^-asetaatti (saanto 60 $), sul.p.

86-88°, \^\ D = - 12,9°, 1.^3650 = - 18,1° (C = 0,825 % CHClyssa). Emäliuokset (~ 3 g), joiden ohutkerroskromatografian perusteella todettiin sisältävän toista vähemmän polaarista tuotetta, palautusjäähdytettiin 5 $:n kanssa kaliumhydroksidia metanolissa (75 ml) 1 tunnin aikana. Seos jäähdytettiin, käsiteltiin U-N rikkihapolla (30 ml); saostuneet suolat suodatettiin pois ja suodos haihdutetti in tyhjössä ja laimennettiin vedellä (75 ml). Metyleenikloridiuutteet pestiin 5 %’sella natriumbikarbonaatilla ja vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja haihduttamisen jälkeen pieneen tilavuuteen jäännös absorboitiin piidioksidi -pylvääseen (70 g).

Eluoimalla metyleenikloridilla saatiin fraktioista 38 - 60 5 ck-metoksimetyyli-2^/3,*+ o^-dihydroksisyklopentyyli-1/3 -etikkahappo-- /^-laktonia (1,05 g), sul.p. 105-106°C (eetteri-heksaanista, = -2,8°, H3650 = + 12° (c = °i 92$ CHCl^tssa), joka asyloitiin pyr.i-diinissä K cK-asetaatiksi (0,02 g 80 $:n kokonaissaanto). Yhdistettä käytetään lähtöaineena kohdassa g).

d) Typpiatmosfäärissä käsiteltiin 5°(-metoksimetyyli-2//3,Iy3- -dihydroksi-3 c<-jodisyklopentyyli-1^/3-etikkahappo- iT-laktonia (31,2 g) bentseenissä (250 ml) tributyylitinahydridillä (31* g) bentseenissä (70 ml); seosta kuumennettiin 55°C;ssa l6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos uutettiin vedellä (yhteensä >+00 ml), vesipitoiset uutteet kyllästettiin natriumkloridilla, käsiteltiin väkevällä kloorivetyha-polla (5 ml) ja uutettiin sitten kloroformilla (200 ml). Kloroformi-kerros pestiin neutraaliksi 10 $:sella natriumkloridilla, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin 5-metoksimetyyli--2p> ,*y3-dihydroksisyklopentyyli-l/3 -etikkahappo- ^-laktonia (17,2 g), joka liuotettiin pyridiiniin (80 ml) ja käsiteltiin p-tolueenisulfo-nyylikloridilla (22 g) 0°C:ssa. Pidettiin 12 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin jää-veteen, josta sen 13 61691 jälkeen kun oli käsitelty edelleen kuten edellä selitettiin, saatiin 5 -metoksimetyyli-2/S, -dihydroksisyklopentyyli-1/3 -etikkahanpo--r-1 aktoni-1/^ -p-tolueenisulfonaattia (25,8^ g), sul.p. 102-103°C (vrt, kohta b). Typpiatmosfäärissä keitettiin palautus jäähdyttäen hämmennettyä seosta, jossa oli tätä esteriä (25,8 g), sulatettua ka-liumasetaattia (170 g), etikkahappoa (12? ml) ja kuivaa dimetyyliform-amidia (200 ml) 1,5 tuntia, jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä (700 ml). Uutettiin useita kertoja metyleenikloridi 11a, minkä jälkeen orgaaninen kerros pestiin neutraaliksi, kuivattiin (Na2S0l+) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raaka tuote, joka liuotettiin 2,5 een kaliumhydroksidiin metanolissa (200 ml). Seosta keitettiin palautus jäähdyttäen 1 tunti, jäähdytettiin ja käsiteltiin k N rikkihapolla (25 ml). 3 tunnin kuluttua saostuneet suolat suodatettiin pois ja suo-dos väkevöitiin tyhjössä 80 ml:aan, laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin neutraaliksi ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen, ja jäännös absorboitiin silikapylvääseen (500 g). Eluoimalla metyleenikloridilla (vrt. kohta c) saatiin 5°<-metoksimetyyli-2/3 ,*+°<-dihydroksiäyklopentyyli-l/3-etikkahappo- Y^· -laktonia (11,02 g). Viimemainittua yhdistettä (9,3 g) pyridiinissä käsiteltiin 1,5 ekvivalentilla p-fenyylibentsoyylikloridia (16,35 g).

Kahden päivän jälkeen huoneen lämpötilassa seos kaadettiin jää-veteen (200 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin 2N rikkihapolla, vedellä, 5 $:sella natriumbikarbonaatilla ja lopuksi vedellä neutraaliksi, kuivattiin (Na2S01+) ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin heksaani-eetteristä, jolloin saatiin 5 o(-metoksimetyyli-2/3,9°(-dihydroksisyklopentyyli-l/3-etikka-happo- Y^-laktoni-^-p-fenyylibentsoaattia (17,^ g), sul.p. 8l-82°C, L5*I L) = - 76,5°. Tätä yhdistettä käsiteltiin metyleenikloridissa (350 ml) jäähdytettynä -50°C:een samalla hämmentäen booritribromidilla (36 g) metyleenikloridissa (80 ml).

Reaktioseosta hämmennettiin 15 minuuttia 0°C:ssa ja kaadettiin sitten ylimäärään 10 $:sta natriumbikarbonaattia. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin uudestaan metyleenikloridilla. Yhdistetyt faasit pestiin 10 #:sella natriumbikarbonaatilla ja vedellä neutraaliksi ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 5»4--hydroksimetyyli-2/3 , W -dihydroksisyklopentyyli -1/3-etikkahappo-Y'--laktoni-^-p-fenyylibentsoaattia (13,2 g), sul.p. 1^5 -ll+6°C, MD = - 30,5°.

e) Hämmennettyä liuosta, jossa oli kuivaa pyridiiniä (28 g)

• -V

61691 lb- kuivassa metyleenikloridissa (b60 ml) ja joka oli jäähdytetty 5°0:een, käsiteltiin kromianhydridillä (l8 g); hämmentämistä jatkettiin 15 minuuttia 18 - 20°C:ssa, jolloin saatiin tummanpunainen liuos. Siihen lisättiin yhtenä annoksena 5 -hydroksimetyyli-2^/3 ,b°(-dihydroksi-syklopentyyli-1/3 -etikkahappo- )T-laktoni-b-p-fenyyli bentsoaattia (10,56 g) metyleenikloridissa, minkä jälkeen hämmennettiin voimakkaasti 15 minuuttia. Orgaaninen kerros dekantoitiin ja epäorgaaniset ainekset pestiin metyleenikloridilla ja bentseenillä ja yhdistettiin alunperin saatuun orgaaniseen kerrokseen. Liuottimet poistettiin tyhjössä, minkä jälkeen jäännöksestä saatiin 5°^-i’ormyyli-2//3,äc^-dihyd-r oksi syklo pent yyli -1 p> - etikkahappo- Vl-laktoni-b-p-fenyy li bentsoaattia (9,3 g), sul.p. l^fÖ-l>+90C.

Hämmennettyä suspensiota, jossa oli 80 $:sta natriumhydridi-dispersiota mineraaliöljyssä (1,2 g) bentseenissä (150 ml), käsiteltiin hitaasti dimetyyli-(2-oksoheptyyli)-fosfonaatilla (8,8b g) absoluuttisessa bentseenissä (50 ml). Kun vedyn kehittyminen oli lakannut edellä selitetyn 5-formyyli-b— p-fenyylibentsoaatti-johdannaisen (9,3 g) liuos bentseenissä lisättiin samalla voimakkaasti hämmentäen fosfo-naatin natriumsuolan suspensioon bentseenissä. 20 minuutin kuluttua lisättiin kyllästettyä natriumdivetyfosfaattiliuosta, orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin kahdesti 10 öisellä natriumdivetyfosfaati11a. Kukin vesipitoinen pesuliuos uutettiin uudestaan bentseenillä ja yhdistettiin alunperin saatuun kerrokseen.

Kun orgaaniset liuottimet oli poistettu tyhjössä, jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 5°^-(3"-okso-okt-trans-l"-en--Γ'-yy 11)-2/3,b®< -hydroksisyklopentyyli-1/3-etikkahappo- Y^-laktoni--;+-p-fenyyiibentsoaattia (8,3 g), sul.p. 112-113°0, jj = _ 196°, M365o = - 9280 (CHClyssa). Tämä yhdiste kuivassa dimetoksietaa-nissa (150 ml) lisättiin 0,07 M sinkkiboorihydridiin eetterissä (630 ml) 25 minuutin kuluessa samalla voimakkaasti hämmentäen. Hämmentämistä jatkettiin vielä 30 minuuttia; ylimääräinen reagenssi hajotettiin sitten lisäämällä varovaisesti kosteata eetteriä ja myös kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Sinkkihydroksidisakka liuotettiin lisäämällä 2N rikkihappoa ja orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 2N rikkihapolla ja vedellä neutraaliksi. Jokainen vesipitoinen pesu-liuos uutettiin uudestaan eetterillä ja yhdistettiin orgaaniseen faasiin. Kuivattiin (Na^SO^) ja liuottimet poistettiin tyhjössä, minkä jälkeen jäännös kiteytettiin isopropyylieetteristä ja saatiin 3,1 g 5 - (ok t-trans-l"-en-l" -yyli )-2^d,1+o(J 3"H-trihydroksisyklopentaani - 61 691 15 -1 /3-etikkahappo- V'-laktoni-k—p-fenyylibentsoaattia (vähemmän polaari-nen epimeeri), sul.p. 15-1-15-2°, \s<[ D = - 152°. Emäliuokset haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja saatiin jäännös (5,85 g), joka absorboitiin piigeelipylvääseen (2 kg). Eluoimalla etyylieetteri-isopropyylieette-rillä (1:1) saatiin vähemmän polaarista epimeeriä (0,55 g). Eluoimalla etyylieetteri-isopropyylieetterillä (55:55) saatiin 3,25 g 5 «K-(okt-trans-l"-en-l"-yyli) -2/3,5 °(, 3"S-trihydroksisyklopentyyli--1^/3 -etikkahappo- T'-laktoni-!+-p-fenyylibentsoaattia (polaari sempi epimeeri), sul.p. 90-91°C, p = - 155°. Tätä yhdistettä (3,01 g) metanolissa (50 ml) käsiteltiin 15-,5 ml:11a 20 $:sta vesipitoista natriumkarbonaattia, palautusjäähdyttäen 1 tunti, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja käsiteltiin 2N rikkihapolla (16 ml).

Seosta hämmennettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Erottuneet suolat suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyhjössä metano-lin poistamiseksi. Jäännös laimennettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesipitoinen kerros uutettiin toistuvasti etyyliasetaatilla (5x 25 ml) ja sen jälkeen orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin ensin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla p-fenyyli-bentsoehapon poistamiseksi ja sen jälkeen kyllästetyllä natriumklori-diliuoksella neutraaliksi, kuivattiin (Na2S01+) ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin 5°(-(okt-trans-l"-en-l"-yyli )-2/3,5^,-3"3-trihydroksisyklopentyyli-l/3-etikkahappo- ^laktonia (1,8 g), sul.p. 79-8l°C,^ = - 36°. Tätä yhdistettä keitettiin palautusjäähdyttäen bentseenissä (60 ml) samalla kun vesipitoinen atseotrooppi poistettiin vesiloukkuun. Jäähdytettyä liuosta käsiteltiin dihydropy-raanilla (2,8 g) ja p-tolueenisulfonihapolla (13 mg) bentseenissä (5 ml). 6 tunnin jälkeen huoneen lämpötilassa bentseenikerros pestiin 5 %:sella natriumbikarbonaatilla ja vedellä neutraaliksi, ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 3,9 g raakaa tuotetta, joka absorboitiin piigeelipylvääseen (100 g). Eluoimalla sykloheksaa-ni-etyyliasetaatti-pyridiinillä (80:20:0,1) saatiin öljynä puhdasta 5o5-(okt-trans-l"-en-l"-yyli)-2/3,5-o5,3”S-trihydroksisyklopentyyli--1/3-etikkahappo-Y^-laktoni-5·<^ ,3"S-bis-THP-eetteriä (2,85 g),

Md = - 86°.

Vastaavalla tavalla käyttämällä l,5-dioks-2-eeniä saatiin eet-teröinnissä öljynä 5o(-(okt-trans-l"-en-r,-yyli)-2//? ,5 o<, 3"3-trihyd-roKsisyklopentyyli-1 /3 -etikkahappo- Y5-laktoni-5©< , 3"S-bis-dioksa-l" *, 5-" '-nyylieetteriä, = - 77°. Typpiatmosfäärissä käsiteltiin häm mennettyä liuosta, jossa oli bis-tetrahydropyranyylieetteriä (2,2 g) 16 616 91 kuivassa tolueenissa (38 ml) ja joka oli jäähdytetty -60°C:een yli 10 minuuttia 0,5M. di-isobutyylialuminiumhydridiliuoksella (22 ml). Seosta hämmennettiin edelleen 30 minuuttia -60°C:ssa, ja käsiteltiin sitten 7,5 ml:lla 2M isopropanoliliuosta tolueenissa. 10 minuutin kuluttua seos lämmitettiin 0 - 2°C;een, käsiteltiin vedellä (1,5 ml), natriumsulfaatilla (5 g) ja Celite'llä (7 g) ja suodatettiin sitten. Suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin öljynä saatiin 5o<-- (okt-1" -trans-en-1" -yyli )-2/3,^+^ , 3"S-trihydroksisyklopentyyli-l/3 --etanoli-'iT-laktoli-^c^ , 3"-bis-THP-eetteriä (2,15 g), = -75°.

Typpiatmosfäärissä kuumennettiin suspensiota, jossa oli 80 ^:sta natriumhydridiä (0,9 g) kuivassa dimetyylisulfoksidissa (25 ml), samalla hämmentäen 60°C:ssa kunnes vedyn kehittyminen oli lakannut. Hämmennettyä seosta, joka oli jäähdytetty 5 - 10°C:een, käsiteltiin trifenyyli-Of-karboksibutyyli)-fosfoniumbromidilla (6,65 g) kuivassa JM30:ssa (25 ml)5 ylidin tumman-oranssinpunaista liuosta käsiteltiin laktolilla (2,15 g) OMSOsssa (10 ml). Seosta hämmennettiin edelleen 3 tuntia huoneen lämpötilassa, ja laimennettiin sitten vedellä (60 ml) samalla hämmentäen ja ulkopuolisesti jäähdyttäen 5 - 10°C:ssa. Ve-sifaasi uutettiin toistuvasti eetterillä, kunnes kaikki trifenyyli-fosfoksidi oli poistettu ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset uutettiin uudestaan 5 öisellä natriumbikarbonaatilla. Yhdistettyjen vesifaasien pH säädettiin arvoon k-,5 - ^+,7 rikkihapolla ja kyllästetyllä nat-riumdivetyfosfaattiliuoksella, minkä jälkeen uutettiin eetteri-pentaa-nilla (1:1). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä ammoniumsulfaattiliuoksella, kuivattiin (^£30^) ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin öljynä saatiin 5-cis-13-trans-8,12-di-iso--9/3 ,11 ,15S-trihydroksiprostadieenihappo-ll,15-bis-THP-eetteriä (2,25 g), H0 = - 101°.

Tämä yhdiste on lähtöaineena esimerkissä 1.

f) Lähtemällä 5°^ - (okt-1" - trans-en-1" -yyli )-2/3, i*ot-3"R-trihyd- roksisyklopentyyli-1/3 -etikkahappo-'')!^-laktoni-1*-p-fenyylibentsoaa-tista (sul.p. l)+l-l1+2°, \o*I ^ = - 152°) vähemmän polaarinen epimeeri, ja käyttämällä kohdassa e) esitettyä menetelmää valmistettiin: 5 °(- (okt-1" - trans-en-1" -yyli )-2/3 , k ck ? 3"R-trihydroksisyklopentyyli --1/¾ -etikkahappo- T^-laktoni, sul.p. 78-79°, L°^l ^ = “57°; 5 0^- (okt-1"-trans-en-1" -yyli )-2/3,^^, 3"R-tri hydroksi syki open tyyli --1/3 -etikkahappo- Y"-laktoni-W , 3"R-bis-THP-eetteri, öljy, = - 3,5°, 17 616 91 ja sen *+ o(, 3"R-bis-dioksa-r’' ,V' '-nyylieetteri, öljy, t-iu = -ΐ2°; 5 o(- (okt-l'·-trans-en-l"-yyli !+ , 3"R-trihydroksisyklopentyyli- -1^ - etanaa li - V-laktoH-b· c*, 3,f-bis-THP-eetteri , öljy, \_ck\D = -3,5°; 5-cis-13-trans-8,12-di-iso-9/3,11 oC,l5R-trihydroksiprostadieeni.happo--11,15-bis-THP-eetteri, öljy (IR: COOH 1705 cm ^).

Viimeksi mainittu yhdiste on lähtöaineena esimerkissä 2.

g) 5°( -metoksimetyyli-2/3 ,Μ -dihydroksisyklopentyyli-l/3-etik- kahappo-Y'llaktoni-1*-asetaattia (5,6 g) (valmistettu kohdass c)) kuivassa metyleenikloridissa (85 ml), joka oli jäähdytetty -70 C:een, käsiteltiin 10 minuutin ajan liuoksella (6,6 ml), jossa oli booritri-bromidia kuivassa metyleenikloridissa. Edelleen 5 minuutin kuluttua seosta kuumennettiin 0-2°C:ssa ja pidettiin tässä lämpötilassa 90 minuuttia, ja kaadettiin pyridiinän (50 ml) jää-vedessä (200 g).

Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin heksaani-eetteristä, jolloin saatiin 5^-hydroksimetyyli-2/3,1+0(-di-hydroksisyklopentyyli-1^ -etikkahappo-Ύ-laktoni-^-asetaattia 6+,5 g), sul.p. 165-166,5°C, = + *+6,5°.

Tätä yhdistettä käsiteltiin 25 %issa. DMS0:ssa bentseenissä (100 ml) disykloheksyylikarbodi-imidillä (12,^8 g) ja pyridiinitri-fluoriasetaatilla (19,25 ml) 25 $:ssa DMS0:ssa bentseenissä ^saadaan pyridiinistä (2 ml) ja trifluorietikkahaposta (1 ml) 25 ml:ssa 25$:sta QMSOita bentseenissä^. Seosta hämmennettiin b tuntia huoneen lämpötilassa ja käsiteltiin sitten oksaalihapolla (5,^6 g) metanolissa (30 ml) karbodi-imidiylimäärän hajottamiseksi. Hämmennettiin edelleen ,!5 minuuttia, minkä jälkeen seos laimennettiin eetterillä (500 ml) ja vedellä (500 ml). Sakka suodatettiin pois ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 5 $:sella natriumbikarbonaatti- ja kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella neutraaliksi. Vesipitoiset faasit uutettiin uudestaan eetterillä, yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (NaoSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin l,ä g raakaa 5°<--formyyli-2/^3,1+ oi. -dihydroksisyklopentyyli-1 -etikkahappo- V^-laktoni--U-asetaattia. Typpiatmosfäärissä käsiteltiin natriumhydridin suspensiota (0,57 g, 80 #:nen mineraaliöljyssä) kuivassa dimetoksietaanissa, joka oli jäähdytetty 0°C:een, dimetyyli-(2-oksoheptyyli)-fosfonaatin t 0+,^ ml) dimetoksietaaniliuoksella. Seosta hämmennettiin edelleen yksi tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen siihen lisättiin aide- 13 61 691 hydin (1,*+ g) dimetoksietaaniliuosta samalla voimakkaasti hämmentäen.

2 tunnin kuluttua seos laimennettiin eetterimetyieenikloridi 11a (350 mlj 5:1) ja orgaaninen faasi pestiin neutraaliksi kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella. Haihduttamalla liuottimet pois saatiin 5°^' - (3" -oksokt-trans-1”-en-1"-yyli)-2/3 ,5- ck-dihydr oksi syklopen tyyli-1/3 --etikkahappo-^T-laktoni-^-asetaattia (0,5 g), (λ maks mM » £ = 10.100).

0,07 M sinkkiboorihydridiä eetterissä (95 ml) käsiteltiin tipoittain samalla hämmentäen tällä laktonilla (1,256 g) dimetoksi-etaanissa (16 ml) 25 minuutin aikana. Reaktioseosta hämmennettiin edelleen 25 minuuttia, reagenssiylimäärä hajotettiin lisäämällä kyllästettyä natriumkloridiliuosta ja sinkkihydroksidi liuotettiin lisäämällä 2N rikkihappoa. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin neutraaliksi kyllästetyllä ammoniumsulfaatilla ja kuivattiin (^2^0^). Liuottimet poistettiin tyhjössä, minkä jälkeen jäännös absorboitiin piigeelipylvääseen (0,5 kg) ja eluoimaila sykloheksaani-etyyliasetaa-tilla (80:20) saatiin 5 «K- (okt-trans-1" -en-1'' -yyli )-2/¾, 5- «λ, 3"R-tri -hydroksisyklopentyyli-1/3 -etikkahappo-'tf5-laktoni-1+-asetaattia (0,62 g). Eluoimalla sykloheksaani-etyyliasetaatilla (75:25) saatiin 3"S-epi-meeriä (0,5-3 g)· 5 - (okt-trans-1”-en-1"-yyli) -2/¾ ,W, 3"S-trihydroksisyklo- pentyyli-1/3 -etikkahappo- Y^-laktoni-U— asetaattia metanolissa (15, 5 ml) käsiteltiin 20 $:sella vesipitoisella natriumkarbonaatilla (5, 35 ml) ja seosta palautusjäähdytettiin 1 tunti, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja käsiteltiin sitten 2N rikkihapolla (5-,6 ml). Kolmen tunnin kuluttua epäorgaaniset aineet suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyhjössä metanolin poistamiseksi, laimennettiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla (5- x 25 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin 5 #:sella natriumbikarbonaatilla ja vedellä neutraaliksi, kuivattiin (Νη230^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5(okt-trans-1"-en-1" -yyli )-2/3,5-, 3'’S-trihydroksisyklopentyyli-l/3-etikkahappo-'^-laktonia, sul.p. 79-8lcC,\V} ^ = - 36°. Käsiteltiin edelleen kuten kohdass e).

h) 5 <=<-(okt-trans-1"-en-1”-yyli )-2/3 ,5ck? 3"R-trihydroksisyklo- pentyyli-1/3-etikkahappo-)T-laktoni-5—asetaattia (0,535 g) dioksaa-nissa (7 ml) käsiteltiin 0,5M tetrakloorikinonilla dioksaanissa (7 ml). Reaktioseosta kuumennettiin 25 tuntia 50-55°C:ssa, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja laimennettiin sitten metyleenikloridilla (30 ml). Suodatettiin lyhyen aluminiumoksidipylvään läpi, minkä jälkeen suodos 19 61 691 haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin 5<^-(3"-oksokt-trans--1"-en-1" -yyli )-2/3 , *+o( -dihydroksisyklopentyyli -1 /3-eti kkahappo- ΊΓ--laktoni-^-asetaattia (0,38 g), (Amalcs 228 mji, 6 = 10.050).

(vrt. edellä kohta g).

i) Typpiatraosfäärissä käsiteltiin 5 - (okt-t-1"-en-l"-yyli ) - -2/3 ,Lo<, 3"3-trihydroksisyklopentyyli-l/3 -etikkahappo-'ϊΓ-laktoni--L-e* ? 3,·3-bisdioksa-l,, ',M' '-nyylieetteriä (½^ ,3"S-bisdioksanyylieette-riä) tolueenissa (650 ml), joka oli jäähdytetty -60°C:een, 10 minuutin aikana 0,5M di-isobutyylialuminiumhydridillä tolueenissa (M+0 ml), minkä jälkeen hämmennettiin 80minuuttia. Lisättiin 2M isopropanolia tolueenissa (150 ml) ja hämmentämistä jatkettiin 10 minuuttia. Sen jälkeen reaktioastian lämpötilan annettiin nousta noin 0 - 2°C:een.

Lisättiin vettä (30 ml), kuivaa natriumsulfaattia ja Celite'ä, minkä jälkeen liuos suodatettiin ja eluaatti haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin 5°<-(okt-trans-l,,-en-r,-yyli)-2/3,i+o<i3"S--trihydroksisyklopentyyli-1^/3 -etanoli-1'-laktoli-Lo( ? 3"3-bisdioksa-nyylieetteriä (*+3,9 g), [o3d = - 63°.

Typpiatmosfäärissä lisättiin vastasublimoitua kalium-tert.bu-toksidia (56,25 g) kuivassa (tislaamalla kalsiumhydridistä) DMS0:ssa tämän laktolin (*+3,9 g) ja trifenyyli-i^-karboksibutyyli) -fosfonium-bromidin (89 g) hämmennettyyn kuivaan DMSO-liuokseen ja jäähdytettin jää-vesihauteella niin, että reaktioseoksen lämpötila ei noussut yli 20°C. Tummanpunaista liuosta hämmennettiin vielä 12 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennettiin vedellä (750 ml) samalla hämmentäen ja ul-kopuolisesti jäähdyttäen 5-10°C:ssa.

Vesifaasi. uutettiin useita kertoja eetterillä (yhteensä *+ 1) kunnes kaikki trifenyylifosfoksidi oli poistettu, ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset uutettiin uudestaan 5 %'· sella natriumbikarbonaatilla. Yhidstettyjen vesifaasien pH säädettiin arvoon *f, 5 - ^,7 *+N rikkihapolla (120 ml) ja kyllästetyllä natriumdivetyfosfaattiliuoksella, minkä jälkeen uutettiin eetteri-pentaanilla (1:1). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä aramoniumsulfaatti liuoksella, kuivattiin (Na230if) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 5c--13t-9/3 ,11°< ,l53-trihydroksi-8,12-di-isoprostadieenihappo-ll ,153--bisdioksanyylieetteriä (*f6 g), ^=- 97°.

j ) 5c-13t-9//3,llck ,l5S-trihydroksi-8,12-di-isoprostadieenihappo- -11,153-bisdioksanyyli-eetteriä (9-,b g) isopropanolissa (200 ml) hyd-rattiin atmosfääripaineessa käyttämällä mukana 1,15 g 5 %:sta palla- 20 61691 diura-hlilikatalysaattoria Jäähdyttäen liuos alle -12°C. Kun 1,1 vety-ekvivalenttia oli absorboitunut, katalysaattori suodatettiin pois Ja liuotin poistettiin tyhjössä, Jolloin saatiin l3-trans-9/3 ,11 o< ,15s--trihydroksi-8,12-di-isoprosteenihappo-ll,l5-bisdioksanyyll-eetteriä (*+,55 g), Joka sisälsi 5-6 % 9/3,ll°( ,l5S-trihydroksi-8,12-di-iso-prostaanihappo-ll,l5-bisdioksanyyli-eetteriä, = - 38° (CHCl^).

Vastaavalla tavalla saatiin pelkistämällä 11 ck ,15-bis-THP-eetteriä 13t-9/3 ,11 oi ,15S-trihydroksi-8,12-di-isoprosteenihappo-ll, 15-bis--THP-eetteriä. Lähtöaineena esimerkissä 3.

k) Prostaanihappoa ^esimerkiksi 5-cis-13-trans-9/3,11°( ,l5S-tri-hydroksi-8,12-di-isoprostadieenihappo-11,15-bisdioksanyyll-eetteriä (2,2 g)^( käsiteltiin eetterissä diatsometaanin eetteriliuoksella (1,3 ekvivalenttia) huoneen lämpötilassa.

3 tunnin kuluttua seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä Ja Jäännös suodatettiin lyhyen piigeelipylvään läpi eluoimalla sykloheksaani--etyyliasetaatilla. Tällä tavalla saatiin seuraavat puhtaat prostaani-happometyyliesterit: 5c-l 3t-9/2>, 11 o( ,15S-trihydroksi -8,12-di-isopros tadieenihappo-11,15--bisdioksanyyli- eetteri- metyyliesteri, ^ = -8l° (CHCl^); 5c-l3t-9/i,11 ,15S-trihydroksi-8,12-diiso-prostadieenihappo-11,15- -bis-THP-eetteri-, metyyliesteri, ^ = -78° (CHCl^); 13t-9/i,ll °(,l5S-trihydroksi-8,12-diiso-pros tadi eenihappo-11,15-bis-dioksanyyli-, eetteri-, metyyliesteri, \j=^p = -3^° (CHCl^); 13t-9/3»,11 ,l5S-trihydroksi-8,12-diiso-prostadieenihappo-ll,l5--bis-THP-eetteri-, metyyliesteri, ^ = - *+6° (CHCl^).

Näitä yhdisteitä käytetään lähtöaineina esimerkin 5 mukaisessa menetelmässä.

l) dl-bent syyliokslme tyyli -syklopent-2-enyyli -*f-hydroksl -1-et ik- kahappoa (88,5 g) eetterissä (1500 ml) käsiteltiin hitaasti de-hydroabietyyliamiinilla (92,*+ g) eetterissä (500 ml). Saostunut suola (1^0 g, ^e0H = + 19°) kerättiin suodattamalla Ja kiteytettiin bentseenistä (20 ml/g) suolan saamiseksi (5^ g), q = + 13° (meta-noli). Kiteyttämällä kahdesti peräkkäin bentseenistä (50 ml/g; 2 tuntia huoneen lämpötilassa) saatiin .1-5 oUbentsyylioksimetyyli->y5 --hydroksi-syklopent-2-enyyli-l/3-etikkahapon dehydroabietyyliamiini-suolaa (*+2 g), = + 10°. Tämän suolan suspensiota eetteri- -vedessä (2:1) käsiteltiin 1,2 ekvivalentilla 5 #:sta kaliumhydrok- ' \ 21 616 91 sidia ja uutettiin eetterillä. Vesipitoinen kerros käsiteltiin sitten 3N rikkihapolla pH-arvoon 1,5, kyllästettiin ammoniumsulfaatilla ja uutettiin kloroformilla puhtaan 1-5-bentsyylioksimetyyli-k/3-hyd-roksi-syklopent-2-enyyli-l/3-etikkahapon muodostamiseksi, = -26,5°iH565o = -78° (CHC13) ja\/D = 14365° = -13° (MeOH).

Hiilidioksidia kuplitettiin IN natriumhydroksidin läpi, jossa oli 5 '/-bentsyylioksimetyyli-^/S-hydroksisyklopent-P-enyyli-1/3 -etik-kahappoa (26,2 g), kunnes pH oli 8,2, ja sen jälkeen lisättiin vesipitoinen liuos, jossa oli kaliumjodidia (63 g) ja jodia (31,75 g). Käsiteltiin edelleen kuten edellä selitettiin, jolloin saatiin öljynä 5 c/-bentsyylioksimetyyli-2/3,^3 -dihydroksi-3 <K-jodi-syklopentyyli --1/S-etikkahappo- Y^-lak töniä, t-°^ p = + 33,5° (CHCl^), joka muutettiin *+/3-asetaatiksi, ^ = + 21° (CHCl^).

m) 5«/.-bentsyylioksimetyyli-2/2,^-/3-dihydroksi-3 ^ -jodisyklo-pentyyli-l/E-etikkahappo-V-laktoni-^-asetaattia (0,96 g), heksametyy-lifosfoniamidia (7,8 ml) ja natriumsyaaniboorihydridiä (0,*+ g) kuumennettiin samalla hämmentäen 2 1/2 tuntia 70°C:ssa, minkä jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Reagenssiylimäärät hajotettiin lisäämällä jää-vettä. Seos laimennettiin vedellä (20 ml) ja uutettiin sykloheksaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin neutraaliksi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5°( -bentsyylioksimetyyli-2/3 ,*+/* -dihydroksisyklopentyy-li-1/3-etikkahappo-y^-laktoni-!+-asetaattia (0,58 g), q = + 50,5° (chci3).

Seosta, jossa on tätä yhdistettä (25 g) metanolissa (500 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen 22 #:sen vesipitoisen kaliumkarbonaatin kanssa (100 ml) yhden tunnin ajan. Jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen seos hapotettiin lisäämällä U-N rikkihappoa (60 ml) ja hämmennettiin edelleen 2 tuntia, minkä jälkeen erottuneet suolat suodatettiin pois. Ylimääräinen metanoli poistettiin tyhjössä, minkä jälkeen vesifaasi uutettiin metyleenikloridi 11a, jolloin saatiin 5o( -bentsyylioksimetyyli-2/3 ,*+/<ί-dihydroksisyklopentyyli-1 ^5--etikkahappo- Y^-laktonia (2 g),\/*l]} = + 7° (CHCl^). Antamalla tämän !+/3 -hydroksi johdannaisen reagoida sulfonyylikloridin kanssa pyridii-nissä saatiin 5 -bent syy li oksi me tyyli-2/3-dihydroksisyklopentyy-li-1 ^/J-etl kkahappo- Y^-laktoni-^-metaanisulfonaatti, D = + ^2°· n) 5 -bentsyylioksimetyyli-2/3 ,^/i-dihydroksisyklopentyyli-l/3 --eti kkahapoo- r- laktoni-U—metaanisulfonaattia (2,28 g) kaliumformiaat- i« 22 61 6 9 1 tia (12,6 g), muurahaishappoa (7, M3 ml) ja dimetyyliformamLdi.a (M) ml) keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja laimennettiin sitten vedellä (i+5 ml).

Metyleenikloridiuutteet yhdistettiin (yhteensä 90 ml), pestiin neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jäännöstä keitettiin palautusjäähdyttäen $ $:sen metanolisen kaliumhydrok-sidin (Ml ml) kanssa yhden tunnin ajan, kuten edellä selitettiin, ja metanoli poistettiin tyhjössä sen jälkeen kun oli hapotettu 2N rikkihapolla. Uuttamalla metyleenikloridilla saatiin 5 -bentsyylioksime-tyyli -2/3, *+ /3-di hydroksi sykiopentyyli -1 /3-etikkahappo- V-laktonia, sul.p. 78-79°C, \c5d = -21,5°, = “ 39,1° (CHCl^ ja 5 °(-bentsyylioksimetyyli-2/3-oli-syklopent-3-enyyli-l/3-etikkahappo--T-laktonia öljynä, M D = - 171°, ^365° = - 37>+° (CHC13).

Nämä yhdisteet erotettiin toisistaan pylväskromatografoimalla piigeelissä käyttäen metyleenikloridia eluoimisaineena, jolloin saatiin invertoitunutta 2/ϊ -diolijohdannaista (1,M- g). 5 ek-bentsyy-lioksimetyyli -2/3 ,ϊ+ -dihydroksisyklopentyyli -1 p> -etikkahappo--laktonia (1,!+ g), p-fenyylibentsoyylikloridia (1,5 g) ja pyridiiniä (7 ml) hämmennettiin 2 päivää huoneen lämpötilassa, laimennettiin vedellä ja kiteinen sakka, joka poistettiin suodattamalla, liuotettiin metyleenikloridiin. Orgaaninen liuos pestiin 5 #:sella natriumbikarbonaatilla (6 x 9 ml) ja vedellä neutraaliksi5 liuottimen poistamisen jälkeen jäännös kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin 5°<-bent-syylioksimetyyli-2 /¾ -dihydroksisyklopentyyli-1 /S-etikkahappo-^T - laktoni-W-p-fenyylibentsoaattia, sul.p. 93,5 - 9*+,5°, = - 72°, = - 15*+° (CHCl^). Käytetään lähtöaineena kohdassa p).

o) Lähtemällä 5 ck-alkoksimetyyli-2^ -dihydroksisyklopentyyli - -1/3-etikkahappo- Y^-laktonista, jossa alkoksiryhmä on metoksi-, bent-syylioksi- ja p-metoksibentsyylioksiryhmä ja esteröimällä pyridii-nissä käyttäen 1,3 mooliekvivalenttia sekä etikka-, etikka-muurahais-tai propionianhydridiä että bentsoyyli- tai p-fenyylibentsoyylikloridia saatiin b ck-formaatti, asetaatti, sul.p. 76-77°, \5klp = - 29,5°, = - 7b0 (CHCl^), propionatti, bentsoaatti ja p-fenyyli-bentsoaatti, p^ ) 5 <k-bentsyylioksimetyyli-2/3 ,*+ο( -dihydroksisyäopentyyli-1 ^/3- -etikkahappo- Y^-laktoni-^-p-fenyylibentsoaattia (2,65 g), etyyliasetaattia (25 ml), etanolia (12,5 ml) ja väkevää kloorivetyhappoa (0,12 ml) hydrattiin samalla hämmentäen 5 tuntia 3^ psi:n vetypaineessa ;'K-

Claims (2)

1. 23 6 1 6 91 käyttämällä mukana ionista palladium-hiiltä. Katalysaattori suodatettiin pois, suodos laimennettiin kloroformilla ja pestiin neutraaliksi, kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Kuivaamisen (Na^30l+) ja liuottimen poistamisen jälkeen alennetussa paineessa jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 5°(-hydroksimetyyli-2/3,!+-dihydroksisyk-lopentyyll-i/3-etikkahappo- ^-laktoni-1*-p-fenyylibentsoaattia (1,92 g), sul.o. l1+5-1^6°C, = -30,5°. Käytetään lähtöaineena kohdassa e). P2) 5 o^-bentsyylioksimetyyli-2^ ,^ck-dihydroksisyklopentyyli-1/3- etikkahappo- V-laktoni-^-p-fenyylibentsoaatin (0,89 g) hämmennettyä liuosta kuivassa metyleenikloridissa (30 ml), joka oli jäähdytetty -60°C:een, käsiteltiin booritribromidilla (1,5 g) metyleenikloridissa (6 ml). Seos pidettiin 5 minuuttia - 60°C:ssa, ja sen jälkeen 10 minuuttia 0°C:ssa. Sen jälkeen se kaadettiin ylimäärään 10 $:sta natrium-karbonaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin neutraaliksi ja kuivattiin, ja liuottimen poistamisen jälkeen jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimalla piigeelissä eluoiden kloroformilla, jolloin saatiin 5 -hydroksimetyyli-2/¾,1^ -dihydroksisyklopentyyli-1/3-etikkahappo- ^T-laktoni-^-p-fenyylibentsoaattia (0,6l g), M n = -30,5° (CHCl^). Käytetään lähtöaineena kohdassa e). Patenttivaatimus Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 8,12-di-isopros-taanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I)
2. 0 H / Q N—- / XR -C00R1 \° r6 R5 \ 12 L ,, (I) jkÖH H ί3 R V jossa R^" on vetyatomi, farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksen kationi tai C^-i^alkyyli ryhmä, kaksoissidos 5,6-asemassa on cis-kaksoissldos, R^ on -CH^Ci^-, 0CH2-, cis-CH=CH- tai trans-CH=CH-, n on luku 3 tai *+, R^ ja R^ voivat olla samanlaisia tai erilaisia ^a ovat vetyatomeja tai G1_i+-alkyy li ryhmiä, toinen ryhmistä R'7 ja R° on vetyatomi ja toinen hydroksiryhmä, ja kaksoissidos a on trans-kaksoisidos. tunnettu siitä, että yhdiste, jonka yleinen kaava (IV) on 2b 61 691 0H ti H K 1 jy^1 ^-R -COOR1 ( R6 R^ <IV> Η Λ cch2) -ch, Y Rj R£ έ n i Jossa kaksoissldos 5,6-asemassa on cls-kaksolssidos. ja Y on tunnettu suojaryhmä, joka on sitoutunut ketjuun eetterlsellä happiatomilla ja 7 8 toinen ryhmistä R£ ja Rj on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen on vetyatomi, hapetetaan 9-asemassa yhdisteen saamiseksi, Jonka yleinen kaava (V) on 0 \f/\ y-R^-COOR1 W a f jr H ί H 1 li ti 6 jossa R , R , R , R , n ja & tarkoittavat samaa kuin edellä, kaksois- sidos 5,6-asemassa on cis-kaksoissidos, Y on edellä määritelty tun- 7 8 nettu suojaryhmä ja toinen ryhmistä ja R£ on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen on vetyatomi, joka yhdiste puolestaan de-eetteröidään suoraan 11- ja 15-asemissa yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, ja yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jodsa R^· on vetyatomi, haluttaessa saatetaan reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksen kanssa yleisen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^· on emäksen kationi, tai yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^· on vetyatomi haluttaessa es.teröidään ylei- 61 691 25 sen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^" on Cl-12 -alkyyliryhmä. · Patentkrav: Förfarande för framställnlng av farmaceutiskt användbara 8,12--dl-isoprostansyraderlvat med den allmänna formeln (I) 0 Il H ^//T\l==V/^SS'Rlf-C00R1 <10 6 5 \nj£,x JU Ji6 (V /\ H OH, H 0H Χ''·β7 3 i vilken R^ är en väteatom, en katjon av en farmaceutiskt acceptabel bas eller en C1_12-alkylgrupp, dubbelbindningen i 5,6-ställningen är en cis-dubbelbindning, R^ är -CH0CH0- , -OCH,,-, cis-CH=CH- eller trans-CH=CH- , n är talet 3 eller *+, R' och R kan vara lika eller ollka och är väteatomer eller C, ^-alkylgrupper, den ena 78 ^ av grupperna R' och R är en väteatom och den andra en hydroxigrupp, och dubbelbindningen a är en trans-dubbelblndning T känneteck-n a t därav, att en förening med den allmänna formeln (IV) ΉΗ .. l. 1 1/ ! /\ /——R -C00R1 \ R6 R5 (XV) >—k. vk/'x H · H «>< 7 Y R° R?