SU1473709A3 - Способ получени производных 16-феноксипростатриеновой кислоты в виде их стереоизомеров или смеси стереоизомеров - Google Patents

Способ получени производных 16-феноксипростатриеновой кислоты в виде их стереоизомеров или смеси стереоизомеров Download PDF

Info

Publication number
SU1473709A3
SU1473709A3 SU843828202A SU3828202A SU1473709A3 SU 1473709 A3 SU1473709 A3 SU 1473709A3 SU 843828202 A SU843828202 A SU 843828202A SU 3828202 A SU3828202 A SU 3828202A SU 1473709 A3 SU1473709 A3 SU 1473709A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
yloxy
phenoxy
tetrahydropyran
acid
solution
Prior art date
Application number
SU843828202A
Other languages
English (en)
Inventor
Фрэнсис Купер Гари
Лесли Рен Дуглас
Рейнольдс Ван Хорн Альберт
Ли Тсунг-Ти
Чарльз Бирд Колин
Original Assignee
Синтекс /Ю.С.А./ Инк. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Синтекс /Ю.С.А./ Инк. (Фирма) filed Critical Синтекс /Ю.С.А./ Инк. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1473709A3 publication Critical patent/SU1473709A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к способу получени  производных 16-феноксипростатриеновой кислоты формулы, приведенной в описании, в виде их стереоизомеров или смеси стереоизомеров, которые обладают фармакологическими свойствами. Получение целевых соединений ведут из соединени  указанной формулы, где вместе OH - групп имеютс  группы OR1, где R1 - тетрагидропиранильна , тетрагидрофуранильна  или 2-этоксиэтильна  группа, в виде его стереоизомеров или их смеси кислотным гидролизом 85-95% мас.об. уксусной кислотой 20-60% мас.об. в среде органического растворител  при 20-40°С необ зательно в атмосфере азота или с использованием 2,05-3 эквивалентов фтористого водорода диспергированного в галоидуглеводороде. Последний содержит 2-3 эквивалента меркаптана при 0-30°С.

Description

1
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных класса простагландинов, а именно производных 16-феноксипростатриеновой кислоты общей формулы
2 ,А х -сооснз н.н
-о-(о)
Пи г /
ОН ,
в виде их стереоизомеров или смеси стереоизомеров, где волниста  лини 
представл ет оЈ - или л -конфигурацию , при условии, что, если одна волниста  лини  представл ет d -, то втора  представл ет /3 -конфигурацию, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
i Цель изобретени  - получение новых стереоизомеров или смеси стерео- изомеров общей формулы I, обладающих нар ду с высокой фармакологической активностью и низкой токсичностью , высокой химической стабильностью вследствие существовани  це4Ь
vl
со j
о со
см
левых продуктов в кристаллической форме.
Пример 1. Лактон (1об-окси- -4-BL- (тетрагидропиран-2-илокси) -3/3- -(ЗоЈ,-(тетрагидропиран-2-илокси)-4- -фенокси-1(Е)-бутен-1-ил(-цикло- пент-2оЛ-ил) уксусной кислоты.
Загружают в литровую круглодонную
пока не завершитс  реакци  (контролируетс  методом ТСХ). Охлажденный раствор досуха выпаривают, раствор в 50 мл толуола и снова выпаривают досуха в вакууме, чтобы получить указанное в заголовке соединение.
Пример 3, (W-трет-Бутилди- метилсилилокси 4оЈ-(тетрагидропиранколбу , оборудованную магнитной мешал- ю -2-илокси)(Зл-(тетрагидропиран-2-илокси )-4-ф енокси-1 (Е)-бутен-1- -ил (-циклопент-2&;-ил) уксусна  кисло-Зр- )ЗоЈ-окси-4-фенокси-1 (Е)-бутен-1- та.
-ил)-циклопент-2о -ил)уксусной кисло- Аликвоту 7,76 г калиевой соли
ты, 500 мл хлористого метилена,8,8 мл 15 (1оО-.окси-4(Ј-)тетрагидропиран-2-илокси-3/3- (Зс6 тетрагидропиран-2-илокси)- -4-фенокси-1(Е)-бутен-1-ил f-цикло- пент-2«|,-ил)уксусной кислоты ввод т в реакционную колбу и добавл ют 25 мл 20 обезвоженного диметилформамида. В перемешиваемую смесь добавл ют 4,32 г имидазола и затем аликвоту 4,7 г трет-бутилдиметилсилилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 25 ночи при комнатной температуре, после чего добавл ют 5 мл воды при тщательном перемешивании в течение 30 - 45 мин. Продукт выдел ют с помощью экстракции диэтиловым эфиром, после 30 чего промывают его насыщенным водным раствором хлористого натри , раствор сушат над сульфатом натри , растворитель удал ют при пониженном давлении . Остаток дополнительно очищают, пропуска  его через фильтровальную воронку с фильтром из спекшегос  стекла С (емкость 350 мл), заполненную 95 г силикагел , суспендированного в смеси 10 об.% этилацетата в гексане, причем свободную кислоту элюируют 1 л 10%-ного этилацетата в гексане. Соответствующие фракции объедин ют , растворитель удал ют, получа  указанное в заготовке соединение. Полученные тем же способом в примере 2 соединени  превращают в соответствующие простоэфирные трет-бу- тилдиметилсилильные соединени .
Пример 4. Метиловый эфир (1(Х трет-бутилдиметилсилипокси-4ог.- -(тетрагидропиран-2-илокси) -3/3- (3oi- -(тетрагидропиран-2-илокси)-4-фенок- си-1 (Е ) -бутен-1 -ил (циклопент-2сЈ- -ил)уксусной кислоты.
Обезвоженный диметилформамид
кой и осушающей трубкой с Драйери- том 16,5 г лактона (1,4еЈ-диоксидигидропирана и несколько кристаллов моногидрата п-толуолсульфокислоты. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавл ют две капли триэтиламина и перемешивают раствор в течение 2 мин. Реакционную смесь промывают один раз 50 мл насыщенного водного раствора хлористого натри  и высушивают над сульфатом натри . После выпаривани  растворител  получают остаток, который раствор ют в минимальном количестве этилацетата и заливают в колонку диаметром 7,5 см, заполненную 500 г силикагел  в среде чистого тексана. Затем колонку элюируют градиентом от 20 до 40% этилацетата в гексане. Соответствующие фракции объедин ют и выпаривают из них досуха растворитель, чтобы получить указанное в заголовке сЪединение.
Пример 2. Калиева  соль (1о1-окси-4 - (тетрагидропиран-2-илок- ск) -Зй-(3о6-тетрагидропиран- 2-илокси) - -4-фенокси-1(Е)-бутен-1-ил)-цикло- пент-2о6-ил)уксусной кислоты.
Загружают в реакционную колбу, оборудованную магнитной мешалкой и обратным холодильником, сверху на котором имеетс  «вод азота, 25 мл тетрагидрофурана и 5 г лактона (1о -окси-4о6-(тетрагидропиран-2-илок- си) -3|3- f 3d- (тётрагидропиран-2-илок- си)-4-фенокси-1(Е)-бутен-1-ил)-цик- лопент-2оС-ил)уксусной кислоты. Суспензию перемешивают до тех пор, пока реагент не растворитс , причем в течение этого периода колбу продувают азотом под вакуумом.Добавл ют
35
40
45
50
аликвоту 3,82 мл водного 2,91 М раствора КОН и снова продувают реакцией- 55 (30 мл), 6,24 г (1еЈ-трет-бутилдиме ную колбу азотом под вакуумом. Затем тилсилилокси-4«,-(тетрагидропиран раствор кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота до тех пор,
-,2-илокси)-3|}-(ЗоЈ-(тетрагидропиран- /-2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бутен-1пока не завершитс  реакци  (контролируетс  методом ТСХ). Охлажденный раствор досуха выпаривают, раствор в 50 мл толуола и снова выпаривают досуха в вакууме, чтобы получить указанное в заголовке соединение.
Пример 3, (W-трет-Бутилди- метилсилилокси 4оЈ-(тетрагидропиран (30 мл), 6,24 г (1еЈ-трет-бутилдиме тилсилилокси-4«,-(тетрагидропиран
-,2-илокси)-3|}-(ЗоЈ-(тетрагидропиран- /-2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бутен-1-ил (циклопент-2оЈ-ил)уксусной кислоты 3 г гидрокарбоната натри  и 12,01 г йодистого метила ввод т в реакционную колбу, оборудованную мешалкой и обратным холодильником, сверху на котором имеетс  ввод азота через вакуумную перегородку. Колбу продувают в вакууме азотом (5 раз), затем нагревают до температуры между 40 и 45°С и перемешивают в течение ночи. Добавл ют дополнительное количество 1,46 г йодистого метила. Взаимодействие продолжают при 40-45°С в течение второй ночи. Затем -добавл ют 500 мл воды в реакционную смесь, которую три раза экстрагируют порци ми по 50 мл хлористого метилена. Объединенные слои хлористого метилена дополнительно разбавл ют равным объемом гексана,, Образовавшийс  органический слой промывают водой (два раза по 50 мл), насыщенным раствором хлористого натри  (один раз, 50 мл) и сушат над сульфатом натри . При выпаривании растворител  получают остаток, который дополнительно очищают на колонке (хроматографической) с силикагелем. Силикагель готов т в смеси 15%-ного этилацетата в гекса- не. Соединение элюируют этой смесью растворителей. Соответствующие фракции объедин ют, выпаривают растворитель досуха и получают указанное в заготовке соединение.
Пример 5. (1в(.-трет-Бутилди- метилсилилокси-4оЈ-(тетрагидропиран- -2-илокси)-ЗА-(ЗбЈ- тетрагидропиран- -2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бутен-1- -ил ) циклопент-2оЈ-ил ) -2-этан-1 -ол.
Б реакционную колбу, оборудованную вводом азота через вакуумную перегородку, ввод т 53 мл осушенного толуола, в котором растворено 5,3 г метилового эфира (1о6-трет-бу- тилдиметилсилилокси-4сЈ- (тетрагидро- пиран-2-илокси) -ЗА- (3ci- (тетрагидро- пиран-2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бу- тен-1-ил)-циклопент-2оо-ил)уксусной кислоты. Реакционную смесь охлаждают в .лед ной бане и п ть раз продувают азотом в вакууме. Использу  методику переноса сухим шприцем,помещают 21,4 мл диизобутилалюминий гидрида в виде 1М,раствора в толуоле в капельную воронку и добавл ют его в охлажденную смесь приблизительно в- течение 20 мин. Затем баню со льдом удал ют. Через 30 мин состав реак1
3709 .
0
ционной смеси анализируют методом ТСХ. Если взаимодействие не завершилось , то дополнительно ввод т 4,28 мл раствора гидрида. Когда реакци  завершитс , реакционную смесь разбавл ют 26 мл осушенного гексана и при тщательном перемешивании добавл ют 4,32 г порошкообразного фтористого натри . Затем при перемешивании добавл ют аликвоту 1,39 мл воды. После завершени  дополнительных 30-40 мин, в течение которых продолжают перемешивание , реакционную смесь фильтруют &J через целит и промывают 100 мл хло- ристо-го метилена. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток дополнительно очищают посредством хромато- графировани  на колонке с силпкаге- 0 лем. Указанное в заголовке соединение имеет следующие спектральные данные 1Н-ЯМР (хим. сдвиг, м.д.) , ч/млн: 7,28 2Н, триплет, J 7,5 Гц, H-19j 6,86-6,98 ЗН мультиплет, Н-18, 20; - 5-5,46-5,82 2Н, мультиплет, Н-13-14; 4,92 мультиплет, Н-27, тетрагидро- пиран (ТГП); 4,81 мультиплет, Н-2 , ТГП; 4,67 мультиплет, Н-2, ТГП; 3,88 2Н, м, Н-6;, ТГП; 3,47 2Н,м, Н-6 , ТГП; 0,89 9Н, синглет (с), трет-бутил; 0,5 с, силилметил; 0,7 с, силилметил; 3,9-4,15 ЗН, м, Н-11,16; 4,19 1Н, м, Н-9; 4,52 1Н, м, Н-15; 3,62 2Н, м, Н-6.
Пример 6. (1оЈ-трет-Бутил- 5 диметилсилилокси-4оЈ- (тетрагидропи- ран-2-илокси) -ЗА- (3wL- (тетрагидро- пиран-2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бу- тен-1 -ил) -циклопент-2о -ил) 2-этан- . -1-ол.
Следующий способ представл ет собой альтернативный метод получени  указанного в заголовке спирта. Аликвоту 1,08 г (loi-трет-бутил- диметилсилилокси-4оО тетрагидропи- ран-2-илокси)-Зр-(ЗЛ-тетрагидропи- ран-2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бутен- -1 -ил)циклопент-2о6-ил) уксусной кислоты взвешивают в круглодонной колбе , оборудованной мешалкой и вводом азота через вакуумную перегородку . Дл  растворени  ацетата добавл ют осушенный тетрагидрофуран (11 мл). Колбу помещают в вод ную
0
0
5
0
баню при температуре около 18-20 С и продувают п ть раз сухим азотом. Затем по капл м добавл ют 0,392 мл метилборансульфида в течение 30 мин. Перемешивание продолжают приблизи
7147
тельно в течение 3,5 ч. По капл м | добавл ют 1 мл метанола, причем выделение газа определ етс  скоростью добавлени . Затем ввод т дополнительно 5 мл метанола. После этого раствор перемешивают еще в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют . Остаток раствор ют в метаноле ri повторно концентрируют. Второй концентрат раствор ют в 25 мл диэтилового эфира и промывают один раз 5 мл воды, один раз 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри , один раз 5 мл раствора соли и высушивают над сульфатом натри . Осушенный раствор фильтруют и концентрируют , получа  бесцветное масло.
Полученное масло дополнительно очищают путем перкол ции его через колонку с 10 г силикагел , заполненного во влажном состо нии в смеси 10%-ного этилацетата в гексане. Продукт элюируют последовательными порци ми 200 мл 10%-ного этилацетата в
гексане, 200 мл 20%-ного этилацета
та в гексане и 200 мл 30%-ного этил- ацетата в гексане, отбира  в это врем  фракции по 20 мл. Фракции 12-30 объедин ют, растворитель удал ют в вакууме, получа  указанный в заголовке продукт в виде бесцветного масла.
Пример 7, (loi-трет-Бутил- диметилсилилокси-4о6-(.тетрагидропи- ран-2-илокси)-Зб-(3&.-(тётрагидропи- ран-2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бутен- -1-ил)-циклопент-2оЈ-ил)ацетальдегид.
В реакционную колбу, снабженную капельной воронкой и кранами дл  ввода и вывода осушенного азота, помещают 150 мл безводного хлористого метилена и 5,96 г безводного три- оксида хрома (VI). Колбу продувают в вакууме осушейным азотом и охлаждают в лед ной бане приблизительно до 15°С. При тщательном перемешивании добавл ют в колбу 9,46 г безводного пиридина. Реакционную смесь тщательно перемешивают в атмосфере осушенного азота при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем S атмосфере азота добавл ют 5,0 г сухого целита, после этого 4,-7 г (1сЈ-трет-бутилдиметилсили- локсиг4с -(тетрагидропиран-2-илокси)- (-3«i-(тетрагидропиран-2-илокси)-- -З-фенокси-1(Е)-бутен-1-ил)-цикло- пент-2оЈ-ил)-2-этан-1-ола в 18,5 мл
8
0
5
0
0
5
0
5
безводного хлористого метилена. Реакционный раствор перемешивают в течение 15-20 мин, или до тех пор, пока анализ ТСХ не покажет, что взаимодействие завершилось; в это врем  добавл ют 12,5 г измельченного порошка моногидрата гидросульфата натри . Спуст  дополнительно 15 мин тщательного перемешивани  реакционную смесь фильтруют и три раза промывают остаток хлористым метиленом (по 50 мл). Объединенные хлористо- метиленовые растворы промывают три раза по 50 мл воды, водный слой повторно экстрагируют два раза порци ми по 25 мл хлористого метилена. Осушенный безводный сульфатом натри  хлористо-метиленовый раствор выпаривают в вакууме, получа  указанное в заголовке соединение. Соединение имеет следующие спектральные данные, н-ЯМР (хим. сдвиг, м.д.) & ,ч/млн: 7,28 2Н, триплет, J 7,5 Гц, Н-19; 5 6,86-6,98 ЗН, мультиплет, Н-18, 20; 5,46-5,73 2Н, м, Н-13-14; 4,95 м, Н-2;, ТГП; 4,80 м, Н-2 9 ТГП; 4,67 м, Н-2, ТГП; 3,88 2Н, м, Н-6 , ТГП; 3,47 2Н, м, Н-6 , ТГП; 0,89 9Н, с, трет-бутил; 0,5 с, силилметил; 0,7 с, силилметил; 3,9-4,15 ЗН, м, Н-11, 16; 4,23 1Н, м, Н-9; 4,50 1Н, м, Н-15; 9,75 1Н, м, Н-6.
Пример 8. (loi-трет-Бутил- диметилсилилокси-4ы,-(тетрагидропи- ран-2-илокси)(Зо6-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бутен- -1 -ил) -циклопент-2«;-ил) -1 -бут-3-ин- -2-ол.
В реакционную колбу, снабженную капельной воронкой, с выравнивающимс  давлением и кранами дл  входа и выхода осушенного азота добавл ют 4,65 г (7,9 ммоль) (Ы-трет-бу- тилдиметилсилилокси-4о(,-(тетрагидро- пиран-2-илокси)-ЗА-(ЗбЈ-(тетрагидро- пиран-2-илокси)4-фенокси-1(Е)-бу- тен-1 -ил) -цикл опент-2-oti-m) -ацеталь- дегида в 30 мл безводного хлористого метилена. Колбу продувают сухим азотом в
5
0
вакууме и охлаждают приблизительно до 15 С при интенсивном перемешивании. В этот раствор добавл ют 9,0 мл раствора (1,25 моль) этинилмагнийхлорида в тетрагидро- фуране, после чего колбу перемешивают 5-10 мин при температуре окружающей среды, или до тех пор, пока не завершитс  реакци , что контролируетс  методом ТСХ. Затем добавл ют 30 мл хлористого метилена, 50 мл теплого (35°С) профильтрованного насыщенного водного раствора хлористого аммони  и интенсивно перемешивают раствор в течение 5-10 мин. Добавл ют апиквоту 50 мл теплой воды (35°С), дополнительно перемешивают 5-10 мин. Затем этот раствор фильтру ют и промывают остаток 50 мл хлористого метилена, причем водный слой экстрагируют двум  дополнительными порци ми по 15 мл хлористого метилена . Объединенные экстракты хлористого метилена смешивают со 100 мл воды, причем слой хлористого метилена удал ют, а водный слой повторно экстрагируют 20 мл хлористого метилена. Объединенные растворы хлористого метилена высушивают над безводным сульфатом натри , фильтруют и удал ют растворитель при пониженном давлении, получа  в виде масл нистого остатка указанное в заголовке соединение.
Индивидуальные изомеры могут быть выделены следующим образом.
Полученное масло подвергают хроматографии на колонке с сштикаге- лем, наход щейс  в гексане, причем продукт элюируют смесью 5-15%-ного этилацетата в гексане при ступенчатом повышении на 5% концентрации этилацетата. Эта методика разделени  позвол ет получить две фракции, причем кажда  содержит стереохимически чистый пропаргиловый спирт.
Спектр С-ЯМР записывали дл  очищенной, но не разделенной смеси двух стереоизомеров (1о6, 4о6-диокси- -Зр-(Зоб-окси-4-фенокси-1(Е)-бутен- -1 -ил) -циклопент-2бЈ-ил) -1 -бут-3-ин -2-ола и дл  двух индивидуальных изомеров после хроматографического разделени .
Защищающие группы при атомах углерода С-9, С-11 и С-15 гидролизу- ют кислотой до измерени  спектров ЯМР. Кислотный гидролиз осуществл ют уксусной кислотой, использу  услови  и реагенты по примеру 16; дл  этой дели можно также использовать реагенты и услови  примера 17, Спектры записывают в растворе CDC1,/CD3O на спектромере Брукер WM 300, работающем при частоте 75,473 использованием спектральной щели 18500 Гц, углах разворота 40° и таб
личных данных 16 К, ноль заполн ют до 32 К после применени  уширени  линии 1,0 Гц, что дает цифровое разрешение в области частоты 0,03 м.д. Тетраметилсилан примен ют в качестве внутреннего стандарта дл  всех спектров.
Получены следующие спектральные данные.
Химический сдвиг приведен дл  каждого атома углерода в формуле. Цифры от 1 до 16 означают конкретный обсуждаемый атом углерода, относ щийс  к формуле I, цифры от, 17 до 20 - атомы углерода, замещенные кислородом в орто-, мета- и пара-положени х относительно феноксигруп- пы. В этом примере первые три атома углерода не присутствуют, так
как дл  них не записываетс  какой- либо химический сдвиг (буквы НП означают неприменимо). Разделенные изомеры обозначены как 1 и 2 с целью их идентификации.
Пример 9. Этиловый эфир (1 оЈгтрет-бутилдиметилсилилокси-4оЈ- - (тетрагидропиран-2-илокси-) -3J}- ( ЗоЈ- -тетрагидропиран-2-илокси)-4-фе- нокси-1(Е)-бутен-1-ил)-циклопент- -2-оС-ил-6-гекса-3,4-диеновой кислоты .
Трехгорлую колбу оборудуют игольчатым вентилем дл  ввода азота, капельной воронкой с выравнивающимс  давлением и дистилл ционной головкой вакуумного типа, оборудованной холодной пальчиковой ловушкой. В реакционный сосуд ввод т раствор 3,18 г одного изомера (1с -трет-бутилдиме- тилсилилокси-4сЈ-(тетрагидропиран-2- -илокси)-3R-(Зо(,-(тетрагидропиран-2- -илокси)-4-фенокси-1(Е)-бутен-1-ил)- -циклопент-2о(г-ил)-1-бут-3-ин-2-ола в 18 мл триэтилортоацетата, в который добавл ют 0,18 мл лед ной уксусной кислоты. Сухой азот бар- ботируют через реакционный раствор, который нагревают при перемешивании в масл ной бане при 170-175°С. В течение 30-35 мин в реакционный раствор добавл ют еще 0,1 мл лед ной уксусной кислоты и 6,0 мл триэтилортоацетата . Из реакционной системы отгон ют смесь 6 мл триэтил°ортоацетата+ +этанола уксусной кислоты, после чего гор чий реакционный раствор перенос т во вторую колбу и добавл ют в него 12,0 мл толуола. Затем реагенты отгон ют при пониженном давлении и получают масло. К маслу добавл ют толуол, после чего толуол отгон ют при пониженном давлении, получа  указанное в заголовке соединение, имеющее следующие спектральные данные (Н-ЯМР (хим. сдвиг, м.д.): 7,28 2Н, т, J 7,5 Гц, Н-19; 6,86-6,98 ЗН, м, Н-18, 20; 5,43-5,82 2Н, м, Н-13-14; 4,98 м, Н-2 ,ТГП; 4,81 м, Н-2 ТГП; 4,67 м, Н-2 , ТПГ; 3,88 2Н, м, Н-6 , ТГП; 3,47 2Н, м, Н-б , ТГП; 0,89 9Н, с, трет-бутил; 0,5 с, силилметил; 0,7 с, силилметил; 3,9-4,15 ЗН, м, Н-11, 16; 4,19 1Н, м, Н-9; 4,52 1Н, м, Н-15; 5,22 2Н,
20
м.
Н-4, 6; 4,13 2Н, квартет, J
7,0, 3,01 211, 2Н, м, СН,.
м.
После этого неочищенный спожный аллениловый эфир хроматографируют на силикагеле, элюиру  градиентом от гексана до 50%-ного раствора этил- ацетата в гексане с целью отделени  аллена от остаточного предшественника пропаргилового спирта. Пример 10. (1еЈ-трет-БутилJQ диметилсилилокси-4сЈ-(тетрагидропи ран-2-илокси)-3|3-(Зо.-(тетрагидро- пиран-2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бу- тен-1 -ил) -цикл опент-2«1-ил) -6-гекса- -3,4-диен-1-ол.
15 В. трехгорлую реакционную колбу, снабженную термометром, капельной воронкой с выравнивающимс  давлением, устройством дл  ввода осушенного азота и вывода его в вакууме, добавл ют 62,5 мл абсолютного диэтилово- го эфира, затем реакционную систему продувают, использу  осушенный азот. Порци ми добавл ют при перемешивании i в атмосфере осушенного азота 0,32 г
25 порошкообразного литий-алюминий гидт рида. Этот раствор перемешивают 15 - 20 мин при температуре окружающей среды и затем охлаждают приблизительно до 10 С. Раствор 6,56 г этилового эфира (ltxL-трет-бутилдиметилсилилок- CH-4ci- (тетрагидропиран-2-илокси) -3/J- - (Зоб-(тетрагидропиран-2-илокси)-4- фенокси-1(Е)-бутен-1-ил)циклопент- -2оЈ-ил)-6-гекса-3,4-диеновой кислоты в 23,5 мл абсолютированного диэтило- вого эфира добавл ют с такой скоростью , чтобы поддерживать температуру между Ю и 15°Со Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока не завершитс  восстановление, вновь охлаждают приблизительно до 10 С и добавл ют в течение 15 мин 3,0 мл ацетона, после чего перемешивают дополнительно в течение 15 мин. Затем по капл м добавл ют 2,5 мл насыщенного водного раствора калий-натрий тартрата. Когда выделение газообразного водорода прекращаетс , добавл ют еще 29,0 мл насыщенного водного раствора калий-натрий тартрата, причем реакционный сосуд имеет температуру окружающей среды. Отдел ют водную фазу и экстрагируют ее два раза по 25 мл этилацетата. Объединенные диэтилэфир55 ный и этилацетатный экстракты промывают 35 мл воды. Органический слой
Н-3; 1,27 сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют в вакууме,
30
35
40
50
чтобы получить указанный в заголовке спирт, который имеет следующие спектральные данные Н-ЯМР (хим. сдвиг, м.д.): 7,28 211, т, ,5 Гц, Н-19; 6,86-6,98 ЗН, м, Н-18, 20; 5,46-5,83 2Н, м, Н-13-14; 4,96 м, Н-2 , ТГТ1; 4,82 м, Н-21 , ТГП; 4,67 м, Н-2 , ТГП; 3,88 211, м, Н-б , ТГП; 3,47 2Н, м, Н-б , ТГП; 0,89 9Н, с, трет-бутип; 0,5 с, силилме- тил; 0,7 с, силилметил; 3,9-4,15 ЗН, м, Н-11, 16; 4,19 1Н, м, Н-9; 4,52 1Н, м, 11-15; 3,67 2Н, т, J 6,Н-2; 5,08 1Н, м, Н-4; 5,10 111, м, Н-6.
Пример 11 . (loi-трет-Бутилди метилсилилокси-4к1,- (тетрагидропиран- -2-илокси)-Зр-(ЗоС-(тетрагидропиран- -2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бутен-1- ил) -циклопент-2о6-ил) -6- (1 -метансуль- фонилокси)-гекса-3,4-диен.
В реакционную колбу, оборудованную кранами дл  ввода и вывода азота и механической мешалкой, добавл ют 7,24 г (1Л-трет-бутилдиметилсилилок- си-4о1-тетрагидропиран-2-илокси) - (3oi- (тетрагидропиран-2-илокси) -4- фенокси-1(Е)-бутен-1-ил)-циклопент- -2о6-ил)-6-гекса-3,4-диен-1 -ола в 67 мл безводного хлористого метилена . Туда же добавл ют 6,7 мл безводного триэтиламина, продува  в это врем  систему сухим азотом, и охлаждают приблизительно до -30°С. Затем добавл ют 2,35 г метансульфонилхло- рида в 13,5 мл безводного хлористого метилена в течение 15-20 мин, поддержива  при этом в реакционном растворе его первоначальную температуру . Реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока взаимодействие не завершитс  (приблизительно 30 мин). Удал ют охлаждающую баню,добавл ют раствор 2,0мл триэтиламина в 20 мл хлористого метилена, а после этого 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри . Отдел ют слой хлористого метилена, водный слой экстрагируют два раза по 50 мл хлористого метилена. Объединенные экстракты хлористого метилена промываю 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри  (1:1 по объему). Органический слой сушат над безводным сульфатом натри  и удал ют растворители при пониженном давлении, получа  указанное в заголовке соединение , имеющее следующие спектральные данные Н-ЯМР (хим. сдвиг,
м.д.): 7,28 2Н, т, Л 7,5 Гц, Н-19; 6,86-6,98 ЗН, м, Н-18, 20; 5,46-5,83 2Н, м, 11-13-14; 4,96 м, Н-2 ТГП; 4,81 м, 11-2 ТГП; 4,67
м, Н-2 ТГП; 3,88 211, м, Н-6 ТГП; 3,47 2Н, м, Н-6 ТГП; 0,89 911, с, трет-бутил; 0,5 с, снлилметил; 0,7 с, силилметил; 3,9-4,15 ЗН, м, Н-11,
0 16; 4,19 1Л, м, П-9; 4,52 1Н, м, Н-15; 4,23 2Н, т, J 6, Н-2; 5,04 1Н, м, Н-4; 5,13 1Н, м, Н-6; 2.98 ЗН, с, SO Me.
Пример 2„ (Ы-трет-Бутилj димет1шсшшлокси-4оЈ-(тетрагпдропи- ран-2 илокси)-3д-(3л.-(тетгагидропи- ран-2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бутен- -1-ил)-циклопент-2-ог,-1ш)-6-гекса- -3,4-диено-1-нитрил.
0 В колбу, оборудованную кранами дл  ввода и вывода осушенного азота, добавл ют 4,7 г цианистого кали  и 16,5 мл безводного диметилсульфокси- да. Эту смесь перемешивают в ат5 мосфере сухого азота при 75-80°С приблизительно в течение 30 мин. Затем в один прием добавл ют раствор 8,13 г (loi-трет-бутилдиметил- силилокси-4сЛ-(тетраг ц;ропиран-20 -илокси)-3/Э-(ЗсЈ-(тетрагидропиран- -2-илокси)-4-фенокси-1(Е)-бутен-1- -ил)-циклопент-2сЈ-ил)-б-(1-метан- сульфонилокси)-гекса-3,4-диена в 20 мл безводного диметилсульфоксида. Взаимодействие продолжаетс  приблизительно 60 мин в бане при 60-80° С (до завершени  реакции). Реакционный раствор охлаждают приблизительно до 40°С и добавл ет 5 мл хлористого метилена. Затем смесь дополнительно охлаждают до температуры окружающей среды и перенос т в делительную воронку, содержащую 120 мл хлористого метилена. Реакционную колбу промывают хлористым метиленом, причем промывочные жидкости перенос т в воронку дл  экстракции. Раствор неочищенного нитрила в хлористом метилене встр хивают со 160 мл воды, после чего отдел ют верхний водный
0 слой и экстрагируют его три раза по 40 мл хлористого метилена. Объединенные экстракты хлористого метилена промывают 120 мл воды. Затем объединенные водные фазы вновь экстра5 гируют 40 мл хлористого метилена. Объедин ют все экстракты хлористого метилена, высушивают их над безводным сульфатом натри , фильтруют и
5
удал ют растворитель при пониженном давлении. Получают указанное в заголовке соединение. Неочищенный нитрил дополнительно очищают, пропуска  неочищенное масло через колонку с силикагелем, элюиру  сме- стью гексан/50% этилацетата с градиентом гексана и получа  фракции указанного в заголовке соединени , имеющего следующие спектральные данные Н-ЯМР (хим. сдвиг, м.д.): 7,28 2Н, т, J 7,5 Гц, Н-19; 6,86-6,98 ЗН, м, Н-18, 20; 5,46 - 5,83 2Н, м, Н-13-14; 4,96 м, Н-2 ТГП; 4,82 м, Н-2 ТГП, 4,67 м, Н-2 ТГП; 3,88 2Н, м, Н-67 ТГП; 3,47 2Н, м, Н-6 ТГП; 0,89 9Н, с,трет- бутил; 0,5 с, силилметил; 0,7 с, силилметил; 3,9-4,15 ЗН, м, Н-11, 16; 4,19 1Н, м, Н-9; 4S52 1H, м, Н-15.
Пример 13. Метиловый эфир 9 Ј-гидрокси-11б6, 15о6-бис-(тетра- гидропиран-2-илокси)-16-фенокси- -17, 18, 19, 20-тетранорпроста- -4, 5, 13(Е)-триеновой кислоты„
В реакционную колбу, снабженную холодильником и кранами входа/выхода азота, загружают 3,47 г 1-нитрила из примера 12, растворенного в 37 мл 2-метоксиэтанола. К этому раствору добавл ют раствор 0,9 г гидроокиси кали  в 3,1 мл воды, после чего систему вакуумируют, продува  сухим азотом. Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота в течение приблизительно 63 ч, охлаждают до 50-60 с и удал ют растворители, при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 5,0 мл воды, перенос т в реакционную колбу, снабженную капельной воронкой с выравнивающимс  давлением и рН-электродом. Раствор охлаждают до 5-10 С и добавл ют охлажденный водный раствор сол ной кислоты (Ю°С) - 1 ч. концентрированной сол ной кислоты на 2 ч. воды - до тех пор, пока рН раствора (не станет приблизительно равным 2. Добавл ют смесь 1:1 этилацетата/ди- этилового эфира (20 мл) и перемешивают систему при температуре окружающей среды. Водную фазу отдел ют и экстрагируют два раза аликвотами по 20 мл смеси этилацетат/диэтиловый эфир (1; 1) . Объединенные органические слои промывают водой 2x5 мл, с
0
шат над безводным сульфатом натри  и отфильтровывают. Растворитель удал ют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка целевой кислоты. На этой стадии кислота может быть извлечена и очищена стандартными способами (экстракци , хроматографи  и т.п.). Кислота была П охарактеризована следующими спекJ Г
тральными данными ЯМР-Н (о,ч/мин): 7,28 2Н, триплет, J 7,5 Гц, Н-19; 6,86-6,98 ЗН, мультиплет, Н-18, 20; 5,46-5,87 2Н, мультиплет, Н-13-14;
5 4,95 мультиплет, Н-21 ТНР; 4,85 мультиплет, Н-2; ТНР; 4,67 мультиплет , Н-2; ТНР; 3,88 2Н, мультиплет, Н-6 ТНР; 3,47 2Н, мультиплет, Н-63 ТНР; 3,9-4,15 ЗН, мультиплет, Н-11, 1б; 4,19 1Н, мультиплет, ,Н-9; 4,52 1Н, мультиплет, Н-15.
Альтернативно неочищенную кислоту без дополнительной очистки помещают в реакционную колбу в 45 мл
5 диметилформамида. К этому раствору добавл ют 1,65 г порошкообразного бикарбоната натри , а затем 2,9 мл метилиодида. Этот раствор перемешивают при 45°С в течение 48 ч или
0 до тех пор, пока не завершилась эте- рификаци . Реакционную смесь отфильтровывают через целит. Твердый остаток от фильтровани  промывают 50 мл хлористого метилена, объединенные органические растворители выпаривают при пониженном давлении с получением маслообразного остатка. Этот остаток раствор ют в 65 мл хлористого метилена, который два раза промывают 15 мл воды. Водный слой повторно экстрагируют хлористым метиленом, который объедин ют с другим раствором хлористого метилена, сушат над безводным сульфатом натри  и отфильтровывают . Удаление растворител  приводит к получению неочищенного метилового сложного эфира, который дополнительно очищают хроматографи- чески на силикагеле. Хроматографи- ческую очистку провод т с использо0 ванием смеси гексан/50%-на  градиентна  смесь этилацетата с гекса- ном, 75% этилацетата с гексаном и (при необходимости) этилацетата. Фракции, содержащие чистый метиловый
5 ,сложный эфир, объедин ют, растворитель удал ют при пониженном давлении и получают целевое соединение, имеющее следующие спектральные харак-
5
0
5
7
теристики ЯМР, II ($, чУмлн.): 7,28 2Н, триплет, J 7,5, И-19; 6-86 - 6,98, ЗН, нультиплет, Н-18, 20; 5,46-5,83 2Н, мультиплет, Н-13-14; 4,96 мультиплет, Н-2 ТНР; 4,79 мультиплет, Н-2 ТНР; 4,70 мультиплет , Н-2 ТНР; 3,88 2Н, мультиплет , Н-6 ТНР; 3,47 2Н, мультиплет Н-6 ТНР; 3,9-4,15 ЗН, мультиплет, Н-11, 16; 4,23 1Н, мультиплет,Н-9; 4,52 1Н, мультиплет, Н-15; 3,67 ЗН синглет, ОМе.
Пример 14. Метиловый эфир 9ci-oKco-11 L, 15сЈ-бис-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-16-фенокси-17, 18, 19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты.
)
К суспензии трехокиси хрома (2,66 г) в хлористом метилене (100 мл), охлажденном до -20°С, добавл ют твердый 3,5-диметилпиразол (2,58 г) в атмосфере сухого азота. После перемешивани  приблизительно в течение 1/2 ч при температуре -20 С добавл ют 3,37 г метилового эфира 9 &-окси-1 Ш, (тетрагид ропиран-2-илокси)-16-фенокси-17,18, 19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-три- еновой кислоты, растворенного в 50 мл хлористого метилена. Перемешивание продолжают при пониженной температуре приблизительно в течение часа. Затем добавл ют сили- кагель (50 г) и удал ют при пониженном давлении растворитель. Пропитан ный силикагель загружают в верхнюю часть силикагелевой колонки, приготовленной в гексане. Извлечение и разделение целевого соединени  осуществл ют с помощью 5-50%-ного градиента этилацетата в гексане. Объедненные соответствующие фракции концентрируют при пониженном давлении с получением целевого соединени , имеющего следующие спектральные характеристики ЯМР, Н (S, ч/млн.): 7,28 2Н,триплет,,5 Гц, Н-19; 6,86-6,98 ЗН, мультиплет, Н-18, 20; 5,48-5,95 2Н, мультиплет, Н-13-14; мультиплет, Н-2 ТНР; 4,82 мультиплет, Н-2 ТНР; 4,67 мультиплет , Н-2; ТНР; 3,88 2Н, мультиплет Н-6 ТНР; 3,50 2Н, мультиплет,Н-6 ТНР; 3,9-4,15 ЗН, мультиплет, Н-11, 16; 4,19 1Н, мультиплет, Н-9; 4,56 1Н, мультиплет, Н-15; 3,66 ЗН, синглет, ОМе.
20
Пример 15, Метиловый эфир 9-ОКСО-1 1oi, 1 Sci-бис- (тетрггидропи- ран-2-илокси)-16-фенокси-17, 18, 19,
20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеио- вой кислоты.
Аликвоту в 0,3 мл 9-оксо-1 1ei, 15о6-бис-(тетрагидрогшран-2-илокси)- -1Ь-фенокси-17,18,19,20-тетранор10 проста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты раствор ют в 10 мл безводного дн- этидового эфира, к которому при комнатной температуре добавл ют ток диазометана. Реакцию контроли15 руют тонкослойной хроматографией, после завершени  реакции эфир и избыток диазометана удал ют под вакуумом с получением целевого метилового сложного эфира.
Пример .16. Метиловый эфир 9-ОКСО-11oi, 15о6-дигидроксн-1 6-фенокси-17 ,18,19,20-тетранорпроста-4,5, 13(Е)-триеновой кислоты.
Аликвоту в 0,3 мг защищенного ме- 25- тилового сложного эфира примера 14 раствор ют в растворе лед ной уксусной кислоты (10,0 мл), воды (6,0 мл) и тетрагидрофурана (1,7 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при температуре 40°С в атмосфере сухого азота. Растворители удал ют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают азеот- ропной дистилл ции с толуолом (3x10 мл). Дополнительную очистку провод т на колонке с силикагелем, приготовленной в гексане, причем продукт элюируют 75%-ный этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объедин ют и выпаривают досуха при пониженном давлении с получением целевого соединени .
Пример 17„ Метиловый эфир 9-оксо-11ei, 15й,-дигидрокси-16-фе- нокси-17,18,19,20-тетранорпроста- -4,5,13(Е)-триеновой кислоты.
Аликвоту в 500 мг защищенного метилового сложного эфира, полученного в примере 14, раствор ют в хлористом метилене, при энергичном перемешивании добавл ют 0,1 мл 48%-ной фтористоводородной кислоты. Затем добавл ют по капл м в течение 30 мин 7,5 мл хлористого метилена, содержащего меркаптоэтанол (17 мг/мл), 55 Раствор нейтрализуют приблизительно 0,3 мл водного раствора бикарбоната натри . Дл  экстрагировани  продукта используют хлористый метилен. Объе-
30
40
45
50
19147
диненные экстракты сушат над сульфатом натри , растворитель удал ют при пониженном давлении. Продукт очищают с использованием колонки с силикагелем. Колонку последовательно элюируют смес ми 20%-ный этилаце- тат/гексан, 50 и 75%-ный этилаце- тат/гексан и в конце - этилацета- томо Как в примере 16, все алкильные сложноэфирные соединени , полученные в примерах 14 и 15, могут быть гид- ролизованы по указанной выше методи , ке.
Индивидуальные изомеры алкильно- го эфира 9-оксо-1Ы, 15о6-дигидрокси- -16-фенокси-триеновой кислоты были получены с использованием одного изомера пропаргилового спирта, приготовленного по примеру 8, путем выполнени  с одним изомером последовательных стадий, указанных в примерах 9-17.
Как и в примере 8, спектры ЯМР С были измерены на смеси и на вддиви- дуальных изомерах аллена. Спектры были получены таким методом и при тех же услови х, что и в примере 8, Отличие заключаетс  в том, что не добавл ли CD3OD дл  солюбилизации со-
единени  в CDClj. Спектральные данные пронумерованы так же, как в примере 8. Алленовый изомер, обозначенный R, получен из изомера 1
tigii
ИЗ
6„ 88,76 7. 26,73
примера о, алленовыи .изомер из изомера 2 примера 8. Спектральные данные  вл ютс  следующими. Смесь изомеров
1.173,59 11. 71,97, 72,01
2.33.08, 33,24 12. 54,14, 54,19
3.23,71, 23,83 13. 131,91
4.90,26, 90,40 14. 133,23,133,34
5.204,79 15. 70,80 16. 71,57
17. 158,39
8.53;34, 53,48 18. 114,65
9.213,63,213,4019. 129,64 10. 45,99 20. 121,43
Оме 51,65.
Алленовый изомер
1.173.5811. 71.94
2.33.0812. 54.13
3.23.7013. 131.90
4.90.37 14. 133.49
5.204.7515. 70.86
6.88.7416. 71.54
7.26.7017. 158.39 8. 53.4318. 114.63
Q 15 о2о 25 озо
З
35
45
4°
4
50
55
20
9.213о6219.129.62
10.45.9420.121.40
ОМк51.63 Алленовый изомер S
1.173.5311.71.98
2.33.2412.54.19
3.23.8313.131.91
4.90.2614.133.23
5.204.7115.70.79
6.88.7416.71.58
7.26.7517.158.39
8.53.4618.114.65
9.213.6219.129.63 10.4600220.121.42
Оме 51.06
Пример 18. Кристаллический (4,5,6,К,8К)метиловьш эфир 9-оксо- -11oi, 15лЈ-дигидрокси-1б-фенокси- -17,18,19,20-тетранорпроста-4,5, 13(Е)-триеновой кислоты.
Приблизительно 720 мг (4,5,6 R, 8 R)-метилового эфира 9-оксо-11об, 15«Ј-дигидрокси-16-фенокси-17,18,19, 20 тетранорпроста-4,5,13(Е)-триено- вой кислоты в виде масла выдерживают в холодильнике, где маслообразное вещество спонтанно кристаллизуетс . Образец (50 мг) твердого вещества очищают с помощью испарительной хроматографии , затем кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллов в виде игл с температурой плавлени  71-71,5°С. Чистота вещества, определенна  с помощью ЖХВД, составила 98%.
Пример 19. Биологическа  активность (4,5,6R, 8R)-метилового эфира 9-ОКСОТ.1 Ы, 15с6-дигидрокси- -1б-фенокси-17,18,19,20-тетранор- проста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты (анализ вызванной гистамином кислотной желудочной секреции).
В испытании были использованы самцы крысы Sprague Dewley (Hull- fop) . Животные имели кольцевой пла-- стиковый /воротничок, застегиваемый вокруг шеи дл  того, чтобы предотвратить доступ их к пище или фекали м и гарантированно, сохранить желудок пустым в течение 48 ч голода™ ни .
Целевое соединение применено орально с помощью желудочного зонда во врем  утреннего эксперимента, за 30 мин до хирургического вмешательства . В течение этой процедуры животные были анестезированы эфиром; одну лигатуру поместили на двенад2
цатиперстную кишку, примыкающую к пилорусному сфинктеру, а другую - на пищевод после гортани. Брюшна  полость была закрыта скобками. Одной дозой, 40 мг/кг подкожно ввели дифосфат гистамина в течение 3-часового изучени  стимулированной кислотной желудочной секреции. Через 3 ч крысы были умерщвлены.Желудоч- ный сок выделили из желудка и измерили его объем. Аликвоту сока титровали 0,02 н, гидроокисью натри  до рН 7,0±0,1 в конечной точке на рН-метре. Количество выделенной желудочной кислоты рассчитывали как миллиэквиваленты на 100 г живого веса. Обработанные группы статистически сравнивали с контрольной. В этом испытании 4,5, 6R, 8R (метиловый эфир 9-оксо-11оЈ, 15о -дигид- рокси-16-фенокси-17,18,19,20-тет- ранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты , использованный при дозах от 0,5 до 4 мкг/кг, как было найдено, имел экстраполированную 6 мкг/ /кг.
Пример 20. Токсичность (4, 5, 6R, 8R)-метилового эфира 9-ок- со-11oi, 15Ы--дигидрокси-16-фенокси- -17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13 (Е) -триеновой кислоты.
(4,5,6R, 8R)метиловый эфир 9-ок- co-11ci, 15с,-гдигидрокси-16-фенокси- -17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е) -триеновой кислоты вводили внутри- брюшинно самцам мыши (Sim)ICR(FBR) при дозах от 0,125 до 0,5 мг/кг. При этих дозах не была отмечена смертность испытуемых животных.
Пример 21. Метиловый эфир 9-оксо-1Ы, 15сЈ-дигидрокси-16-фе- нокси-17,18,19,20-тетранорпроста- -4,5,13(Е)-триеновой кислоты.
Аликвоту в 0,5 мг метилового эфира 9-оксо-11оА, 15оЈ-бис-(тетрагидро- фуранилокси)-16-фенокси-17,18,19,20- -тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты добавл ют к раствору лед ной уксусной кислоты (2,5 мл), воды (10 мл) и метанола (2,2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают примерно при 20°С 12 ч в атмосфере азота. Растворитель удал ют при пониженном давлении. Образовавшийс  остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом (3x10 мл).Дальнейшую очистку провод т на заполненной силикагелем колонке, промытой гек 7370922
саном, продукт элюируют 75%-ный этил- ацетатом в гексанс. Сосл вегсизующпе фракции объедин ют и испар ют досуха при пониженном давлении с получением заглавного соединени 
Пример 22. Метиловый эфир 9-ОКСО-11oi, 15оЈ-дипщрокси-16-фе- нокси-17,18,19,20-гетранорпроста10 -4,5,13(Е)-триеновой кислоты,
Аликвоту на 0,5 мг метилового эфира 9-ОКСО-11с(., .-бис(2-этокси- этилокси-16-фенокси 17,18,19,20-тет- ранорпроста-4,59 13(Е)-триеновой кис15 лоты добавл ют к раствору лед ной уксусной кислоты (10,5 мл), воды (7 мл) и этанола (0,9 мл). Полученную смесь перемешивают 12 ч пример0
но при 40 С. Растворитель удал ют
Q при пониженном давлении. Образовавшийс  остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом (3x10 мл).Дальнейшую очистку провод т на заполненной силикагелем колонке, промытой
5- гексаном,продукт элюируют 75% этил- ацетата в гексане. Соответствующие фракции объедин ют и испар ют досуха с получением заглавного соединени .
Пример 23. Метиловый эфир 9-оксо-11 об, 1 Soi-дигидрокси-16-фе- нокси-17,18,19,20-тетранорпроста- -4,5Э13(Е)-триеновой кислоты.
Аликвоту на 0,5 мг метилового эфира 9-оксо-11оЈ, 15сЈ-бис-(тетрагид5 ропиранил)-16-фенокси-17,18,19,20- -тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты добавл ют к раствору лед ной уксусной кислоты (10 мл), воды (6 мл) и ацетонитрила (1,7 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают 12 ч примерно при 20°С. Растворитель отгон ют при пониженном давлении, а остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом (3 х
5 г
х 10 мл). Дальнейшую очистку провод т на заполненной силикагелем колонке , промытой гексаном, продукт элюируют 75% этилацетата в гексане. Соответствующие фракции объедин ют и испар ют досуха с получением заглавного соединени .
П р и м е р 24. Метиловый эфир 9-оксо-11oi, 15в6-дигидрокси-16-фе- нокси-17,18,19,20-тетранорпроста5 -4,5,13(Е)-триеновой кислоты.
Аликвоту на 540 мг метилового эфира 9-оксо- tW., 15оЈ-бис-(тетрагид- рофуранилокси)-1б-фенокси-17,18,19,
0
10
15
20
231473709
0-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триено- вой кислоты раствор ют в дихлорэтане и при интенсивном перемешивании обавл ют 0,2 мл 20,5% (вес.%/об.) фтористого водорода. Затем в течение 30 мин при ОвС прибавл ют по капл м 20 мл раствора меркаптоэтанола в дихлорэтане (7,8 мг/мл). Раствор нейтрализуют примерно 0,3 мл водного раствора бикарбоната натри .Дл  экстрагировани  продукта используют хлористый метилен, Объединенные экстракты высушивают над сульфатом натри , растворитель удал ют при пониженном давлении. Заглавное соединение очищают на заполненной си- ликагелем колонке.
Пример 25. Метиловый эфир 9-OKCo-l , 15 Ј-дигидрокси-16-фе- нокси-17,18,19,20-тетранорпроста- -4,5,13(Е)-триеновой кислоты.
Аликвоту на 544 мг метилового эфира 9-оксо-1 lei, 15оЈ-бис-(2-эток- сиэтокси)-1б-фенокси-17,18,19,20- тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты раствор ют в 1,1,1-трихлор- этане и при интенсивном перемешивании добавл ют 0,3 мл 20%-ного фтористого водорода. Затем в течение 30 мин при 30° С прибавл ют по капл м 15 мл раствора меркаптоэтанола в 1,1,1-трихлорэтане (15,6 мг/мл). После этого раствор нейтрализуют примерно 0,3 мл водного раствора бикарбоната натри . Дл  экстрагировани  продукта используют хлористый метилен. Объединенные экстракты высушивают над сульфатом натри , растворитель удал ют при пониженном давлении. Заглавное соединение очищают на заполненной силикагелем колонке.
25
30
35
40

Claims (1)

  1. 24 Формула изобретени ,
    Способ получени  производных 16- -феноксипростатриеновой кислоты формулы
    Х х- СООСНз
    - н н
    но , - Г40-4® он ,
    где волниста  лини  представл ет
    oi- или ft-конфигурацию, при условии , что в случае, если одна волниста  лини  представл ет сЈ - конфигурацию, то друга  представл ет /5 -конфигурацию, в виде их стереоизомеров или смеси сте- реоизомеров,
    отличающийс  тем, что со
    единение общей формулы
    0 гУ соосн3
    Л.-« Чн
    где R, - тетрагидропиранильна ,
    тетрагидрофуранильна  или 2-этоксильна  группа, в виде его стереоизомеров или их смеси, подвергают кислотному гидролизу 85-95% мае./об водной уксусной i кислотой в среде органического растворител  20-60% мае./об при 20-40 С не об зательно в атмосфере азота или с использованием 2,05-3 эквивалентов фтористого водорода, диспергированного в галоидуглеводороде, содержащем 2-3 эквивалента меркаптана при 0-30 С.
SU843828202A 1983-12-22 1984-12-20 Способ получени производных 16-феноксипростатриеновой кислоты в виде их стереоизомеров или смеси стереоизомеров SU1473709A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/564,386 US4600785A (en) 1983-12-22 1983-12-22 Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1473709A3 true SU1473709A3 (ru) 1989-04-15

Family

ID=24254259

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843828202A SU1473709A3 (ru) 1983-12-22 1984-12-20 Способ получени производных 16-феноксипростатриеновой кислоты в виде их стереоизомеров или смеси стереоизомеров
SU853955489A SU1342411A3 (ru) 1983-12-22 1985-09-24 Способ получени /4,5,6R,8R/метилового эфира 9-оксо-11 @ ,15 @ -дигидрокси-16-фенокси-17,18,19,20 тетранорпроста-4,5,13 /Е/-триеновой кислоты
SU853955491A SU1356959A3 (ru) 1983-12-22 1985-09-24 Способ получени кристаллического (4,5,6R,8R)метилового эфира 9-оксо-11 @ ,15 @ -Дигидрокси-16-фенокси-17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13/Е/-триеновой кислоты

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853955489A SU1342411A3 (ru) 1983-12-22 1985-09-24 Способ получени /4,5,6R,8R/метилового эфира 9-оксо-11 @ ,15 @ -дигидрокси-16-фенокси-17,18,19,20 тетранорпроста-4,5,13 /Е/-триеновой кислоты
SU853955491A SU1356959A3 (ru) 1983-12-22 1985-09-24 Способ получени кристаллического (4,5,6R,8R)метилового эфира 9-оксо-11 @ ,15 @ -Дигидрокси-16-фенокси-17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13/Е/-триеновой кислоты

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4600785A (ru)
EP (1) EP0146935B1 (ru)
JP (3) JPH0635431B2 (ru)
KR (1) KR900000684B1 (ru)
CN (1) CN85101840A (ru)
AR (1) AR241015A1 (ru)
AT (1) ATE50986T1 (ru)
AU (1) AU585844B2 (ru)
CA (4) CA1267892A (ru)
CS (5) CS257784B2 (ru)
DD (2) DD241254A5 (ru)
DE (1) DE3481610D1 (ru)
DK (1) DK617084A (ru)
ES (4) ES8604389A1 (ru)
FI (1) FI845069L (ru)
GR (1) GR82514B (ru)
HU (2) HU196732B (ru)
IL (1) IL73881A (ru)
IN (1) IN160437B (ru)
MX (2) MX158754A (ru)
NO (1) NO845148L (ru)
NZ (1) NZ210667A (ru)
PH (2) PH22893A (ru)
PL (2) PL255723A1 (ru)
PT (1) PT79720A (ru)
RO (2) RO91666B (ru)
SU (3) SU1473709A3 (ru)
ZA (1) ZA849967B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4778904A (en) * 1985-09-13 1988-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Intermediates for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives
US4929740A (en) * 1984-10-09 1990-05-29 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives
NZ213749A (en) * 1984-10-09 1989-01-06 Syntex Inc Ethers for use as intermediates in the preparation of 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives
US4755531A (en) * 1986-08-11 1988-07-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Thiol esters of 4,5-allenyl prostaglandins and use thereof as antigastric secretion agents
US4689419A (en) * 1986-11-14 1987-08-25 G. D. Searle & Co. Novel intermediate compounds in a process for producing 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto-prostatrienoic acid derivatives
US4916238A (en) * 1988-12-13 1990-04-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing allenic prostanoic acid derivatives
US5248788A (en) * 1988-12-13 1993-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing allenic prostanoic acid derivatives
US5571936A (en) * 1994-09-30 1996-11-05 Korea Institute Of Science And Technology Intermediates for the synthesis of 16-phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and a preparing method thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4304907A (en) * 1972-05-10 1981-12-08 The Upjohn Company Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs
JPS5434724B2 (ru) * 1974-09-19 1979-10-29
GB1590022A (en) * 1976-08-23 1981-05-28 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin analogues
US4178457A (en) * 1978-07-10 1979-12-11 Syntex (U.S.A.) Inc. (dl)-16-Phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof
DE3030477C2 (de) * 1980-08-12 1986-10-16 Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe Iridoid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US4389414A (en) * 1981-05-11 1983-06-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Prostaglandin compositions
AU1695783A (en) * 1982-07-19 1984-01-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Encapsulated pge type compositions
EP0170258B1 (en) * 1984-07-31 1989-12-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives
US4618696A (en) * 1984-07-31 1986-10-21 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates
NZ213749A (en) * 1984-10-09 1989-01-06 Syntex Inc Ethers for use as intermediates in the preparation of 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 4173457, кл. С 07 С 177/00, 1979. Патент US № 3985791, кл. 260/473 А, 1976. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN85101840A (zh) 1987-01-17
HU197302B (en) 1989-03-28
AR241015A1 (es) 1991-04-30
DE3481610D1 (de) 1990-04-19
HUT36090A (en) 1985-08-28
EP0146935A2 (en) 1985-07-03
DD241254A5 (de) 1986-12-03
CA1267892A (en) 1990-04-17
HU196732B (en) 1989-01-30
FI845069L (fi) 1985-06-23
ES548460A0 (es) 1986-06-01
ATE50986T1 (de) 1990-03-15
JPH0539262A (ja) 1993-02-19
ES538899A0 (es) 1986-02-01
PL251088A1 (en) 1985-12-17
CS257796B2 (en) 1988-06-15
IN160437B (ru) 1987-07-11
PH22893A (en) 1989-01-19
ES8607228A1 (es) 1986-06-01
EP0146935A3 (en) 1987-05-06
ES548453A0 (es) 1986-06-01
CA1276931C (en) 1990-11-27
JPH0772170B2 (ja) 1995-08-02
PT79720A (en) 1985-01-01
NZ210667A (en) 1988-08-30
IL73881A (en) 1990-01-18
PL154330B1 (en) 1991-08-30
CS600884A2 (en) 1987-09-17
ES8609234A1 (es) 1986-08-01
AU3712084A (en) 1985-07-04
JPH0717597B2 (ja) 1995-03-01
ES8607229A1 (es) 1986-06-01
DD249700A5 (de) 1987-09-16
AR241015A2 (es) 1991-04-30
DK617084A (da) 1985-06-23
AU585844B2 (en) 1989-06-29
CA1283409C (en) 1991-04-23
CS257784B2 (en) 1988-06-15
CS600784A2 (en) 1987-09-17
NO845148L (no) 1985-06-24
ES8604389A1 (es) 1986-02-01
PH23728A (en) 1989-11-03
JPS60169459A (ja) 1985-09-02
US4600785A (en) 1986-07-15
JPH0539263A (ja) 1993-02-19
FI845069A0 (fi) 1984-12-20
ZA849967B (en) 1986-08-27
RO91666B (ro) 1987-07-31
PL255723A1 (en) 1986-07-29
EP0146935B1 (en) 1990-03-14
MX158754A (es) 1989-03-10
KR900000684B1 (ko) 1990-02-03
GR82514B (en) 1985-04-11
MX12599A (es) 1993-05-01
JPH0635431B2 (ja) 1994-05-11
CS1013284A2 (en) 1987-09-17
ES548459A0 (es) 1986-08-01
RO94561A7 (ro) 1988-06-30
IL73881A0 (en) 1985-03-31
RO91666A (ro) 1987-07-30
CS257797B2 (en) 1988-06-15
DK617084D0 (da) 1984-12-20
CA1283408C (en) 1991-04-23
SU1342411A3 (ru) 1987-09-30
KR850004589A (ko) 1985-07-25
SU1356959A3 (ru) 1987-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI63747C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 6-positionen oxiderade prostansyraderivat
FI87792B (fi) Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat
SU1473709A3 (ru) Способ получени производных 16-феноксипростатриеновой кислоты в виде их стереоизомеров или смеси стереоизомеров
BG97471A (bg) Метод за получаване на 13,14-дихидро-15(r)-17-фенил- 18,19,20-тринор-рgf долу 2 алфа естери
JP2013136625A (ja) Ｌｐｓアンタゴニストｂ１２８７およびその立体異性体の調製のための試薬および方法
Pfeffer et al. Stereochemical control in the acylation of 2, 3, 4, 6-tetra-O-benzyl-D-glucopyranose. A route to 1-O-acyl-. alpha.-and-. beta.-D-glucopyranoses
US4113873A (en) 8-azaprostanoic acid derivatives
US4633025A (en) Method for preparing (+)R-2-methyl-hexane-1,2-diol
EP0102230B1 (en) Novel 6-nitroprostaglandin derivatives, process for production thereof, and use thereof
SE436873B (sv) 4,5-omettade prostansyraderivat
US4912235A (en) Processes and intermediates for making 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers
EP0050849A1 (en) 4,5-Unsaturated prostanoic acid derivatives
US4611065A (en) Method for preparing 5-fluoroprostacyclins
US4006136A (en) Prostaglandin intermediates
Miljković et al. Studies Directed Towards Stereospecific Synthesis of Oxybiotin, Biotin, and Their Analogs. III. Preparation of Some New 2, 5-Anhydro-Xylitol Derivatives
SU450405A3 (ru) Способ получени 17 -этинилэстриолов
US4151187A (en) Intermediates for prostaglandin synthesis
US4100343A (en) 11-Deoxyprostaglandin derivatives
US3932472A (en) Novel 15-substituted prostanoic acids and esters
SU1026653A3 (ru) Способ получени метилового эфира @ -фторметил- @ -тритилгистидина
SU374296A1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЦЕТАТА 20-ЭТИЛКАРБОНАТА 16а-МЕТИЛПРЕГНАДИЕН-5,17
US4161608A (en) 11 Hydroxy methyl 11-deoxyprostaglandin E1
Abraham et al. 11 Hydroxy methyl 11-deoxyprostaglandin E 1
Kokosa et al. Tetrahydropyridines and furans from the reaction of 4‐t‐butylpyridine 1‐oxide with t‐butyl and 1‐adamantyl mercaptan
Maat et al. Synthesis and investigation of γ‐substituted α‐ethoxycarbonyl‐γ‐lactones