FI87792B - Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat - Google Patents

Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat Download PDF

Info

Publication number
FI87792B
FI87792B FI900531A FI900531A FI87792B FI 87792 B FI87792 B FI 87792B FI 900531 A FI900531 A FI 900531A FI 900531 A FI900531 A FI 900531A FI 87792 B FI87792 B FI 87792B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
tigogenin
mixture
cellobioside
anomer
heptaacetate
Prior art date
Application number
FI900531A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI900531A0 (fi
FI87792C (fi
Inventor
Rene Malinow
Original Assignee
Oregon Medical Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oregon Medical Res Found filed Critical Oregon Medical Res Found
Publication of FI900531A0 publication Critical patent/FI900531A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87792B publication Critical patent/FI87792B/fi
Publication of FI87792C publication Critical patent/FI87792C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
    • A61M15/0015—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located upstream of the dispenser, i.e. not traversed by the product
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
    • A61M15/0016—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located downstream of the dispenser, i.e. traversed by the product
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0086—Inhalation chambers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)

Description

! 87792
Tigogeniini - sei 1ubiosidi-okta-asetaatti - Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 842935 5 Avdelad ur patentansökningen 842935 Tämän keksinnön kohteena on tigogeniini-sellobiosidi-okta-asetaatti.
10 Ranskalaisessa patentissa 2,425,859 ja US-patentissa 4,260,603 on kuvattu tiettyjä steroliglykosideja ja spiro-ketaalisteroidiglukosideja, jotka inhiboivat prostaglandiini syntetaasia.
15 Tigogeniini-a-L-rampyranosidin ja tigogenyyli-fl-maltosidin emolyyttisia ominaisuuksia on kuvattu julkaisussa: J. Pharm. Sei.. 67(11):1589 (1978).
Neotigogeniini-diglukosidilla on ilmoitettu olevan hypo-20 koiestereeminen aktiivisuus, Khim. Farm. Zh., 15(9):55-60 (1981).
Tämän keksinnön kohteena on kaavan (A) mukainen yhdiste 25
H
J---CH3 : y ? · .· t:N f 30 1 d Γ ™ (A> 1
OR 0R
2 87792 jossa R on -0(0)0113, joka yhdiste on hyödyllinen välituote valmistettaessa yhdistettä, jossa R on vety.
5 Kaavan (A) mukaiset yhdisteet, joissa R on vety ovat kolesterolin absorption tehokkaita inhibiittejä ja jotka sen vuoksi ovat pääasiassa hyödyllisiä hyperkolesterolemian hoidossa. Koska hyperkolesterolemiä liityy läheisesti yleisluonteisten kardiovaskulaaristen, serebraalivaskulaa-10 risten tai periferaali-vaskulaaristen tautien kehittymiseen, nämä yhdisteet estävä myös arterioskleroosin kehittymistä .
Jäljempänä käytettynä: 15
Kaavan (A) aaltoviiva tarkoittaa, että steroidi on kiinnittynyt sei 1obiosidiosaan joko sen kuusijäsenisen renkaan, johon steroidi on kiinnittynyt, tasoon yläpuolella tai alapuolella.
20 "α-anomeeri" tarkoittaa yhdistettä, jossa steroidi on kiinnittynyt kuusi jäsenisen renkaan tason alapuolella.
"β-anomeeri" tarkoittaa yhdistettä, jossa steroidi on kiin-25 nittynyt kuusi jäsenisen renkaan tason yläpuolella.
Valmistusmenetelmät
Reaktiokaaviossa 1 on havainnollistettu tigogeniini-sel1o-30 biosidin (A) valmistaminen. Kaavassa (A) ja seuraavassa tekstissä nimitys "tigogeniini-sellobiosidi" sisältää tigogeniini-sellobiosidin a- ja fl-anomeerien seoksen, erillisen a-änomeerin ja erillisen fl-anomeerin. 1
Reaktiokaaviossa I on X kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä OR tai Br, R kaavassa (III) -C(0)CH3 ja R kaavassa (A) vety.
3 37792
K LAKI I UK AA V I U I
CH_0R CH„OR
/'•r. 7 R0X—'' ' OR OR 4 1—ch-5 (i) O________ 7 \ ch, /7-, \ \-2_^ \ + ^
Vaihe 1 ^ J\ J (II) OH ^ 1 ^
Iri
H
-/ —CH3 j' j=Hj i7—y
^CH J I
O
CH-, I
OR OR ΓΤ- —o κ ί-α I j (lii) lyvl °4r>...... ' i. “
RO* OR OR H
.:: 7—CH3
Uaihe 2 CH, / J ---
Ψ CH,| I
/777 .0
C H -,1 I I
/OR 7R /\i/s 9——1 l/0\K J·'"0'·. i ....
7 7’7' » ««'OR OR (ft) i 4 87792
Reaktiokaavio 1 havainnollistaa erillisen α-anomeerin, erillisen β-anomeerin tai kummankin erottamattoman seoksen valmistusmenetelmiä. Lähtöyhdisteitä ovat seilobiosi-okta-5 asetaatti (I, jossa X on -0C(0)CH3) tai bromisel1obiosi-hepta-asetaatti (I, jossa on X on Br) ja tigogeniini (II). Kaikki kolme menetelmää, joissa X on -0C(0)CH3 kulkevat tigogeniini-sellobiosidi-hepta-asetaatti-välituotteen (III) kautta ja päätyvät samaan lopputuotteeseen (A).
10 Käyttämällä eri lähtöaineita ja reaktio-olosuhteita saadaan erilliset a- ja B-anomeerit (menetelmät 1 ja 2) tai kummankin seos (menetelmä 3).
15 Menetelmä 1 Käyttämällä eri liuottimia saadaan a- tai B-anomeeri. Tetrahedron Letters. 28:1379 (1984) artikkelissa on kuvattu tällainen liuotin, joka indusoi stereokemiallisen modifi-20 kaation. Tässä tapauksessa käyttämällä asetonitriiliä saadaan a-anomeeri. Kun taas käytetään metyleenikloridia, saadaan B-anomeeri.
Vaihe 1 25
Vaihe 1 havainnollistaa seilobiosidi-hepta-asetaatin (III) valmistamista.
Lähtöaineena käytettyjä seilobiosi-okta-asetaattia ja tigo-30 geniinia on kaupallisesti saatavissa Aldrich, Research Plus-yhtiöltä tai muista lähteistä.
Sei 1obiosi-okta-asetaatti (I, jossa X on -0C(0)CH3) saatetaan reagoimaan tigogeniinin (II) kanssa orgaanisessa liu-35 ottimessa, parhaiten asetonitriilissä α-anomeeria valmistettaessa ja metyleenikloridissa B-anomeeria valmistetta- 5 87792 essa, jolloin määrät ovat noin 65:200:5000 (paino:paino:tilavuus). 1-5 minuutin, parhaiten 2 minuutin aikana, lisätään metal 1ikloridia, parhaiten stannikloridia. Reaktioseos lämmitetään lämpötilaan välille 50 - 75°C, parhaiten 5 65°C:een tai lämpötilaan, jossa seos tulee homogeeniseksi.
Tämä lämpötila pidetään 10 - 60 minuuttia, parhaiten noin 20 minuuttia, minkä jälkeen jäähdytetään 20 - 40°C:een, parhaiten 30°C:een. Sen jälkeen seos puhdistetaan alalla 10 tunnetuilla menetelmillä, jolloin käytetystä liuottimesta riippuen saadaan a- tai fl-tigogeniini-sei 1obiosidi-hepta-asetaattia (III).
Vaihe 2 15
Vaihe 2 havainnollistaa tigogeniini-sel1obiosidin (A) valmistamista hydrolysoimalla yhdiste (III).
Yhdiste (III) saatetaan reagoimaan veden ja orgaanisten 20 liuottimien, parhaiten metyleenikloridin, trietyyliamiinin ja metanolin seoksessa määrien ollessa noin 4:10:6:12:14 (paino:tilavuus:tilavuus:tilavuus:tilavuus), 1ämpötilassa 20 - 80°C, parhaiten ref 1uksointi1ämpöti1assa, noin 2-10 tunnin, parhaiten noin 6 tunnin aikana. Sen jälkeen 25 reaktioseosta sekoitetaan yön yli 15 - 30°C:ssa, parhaiten huoneen lämpötilassa. Saatu aine haihdutetaan, puhdistetaan ja erotetaan alalla tunnetuilla menetelmillä a- tai β-tigo-geniini-sel1obiosidiksi (A) riippuen siitä, mitä tigogenii-nisel1obiosidi-hepta-asetaatin isomeeriä käytettiin vai-30 heessa 2.
Menetelmä 2 Tämä on vaihtoehtoinen menetelmä erillisten a- ja β-anomee-35 rien valmistamiselle.
6 87792
Vaihe 1
Bromisel1obiosi-hepta-asetaatti (I), jossa X on Br, valmis-5 tetaan saattamalla suurin piirtein yhtä suuret moolimäärät sei 1obiosi-okta-asetaattia ja bromausainetta, kuten titaa-nitetrabromidia polaarittomassa orgaanisessa 1iuottimessa, kuten klooratussa hiilivedyssä, erityisesti 1,2-dikloori-etaanissa, hieman korotetussa lämpötilassa, joka on yleensä 10 pienempi kuin käytetyn liuottimen kiehumispiste, esimerkiksi 60 - 65°C:ssa. Reaktio tapahtuu loppuun alle noin 10 tunnissa, yleensä alle noin 5 tunnisssa. Alalla tunnettuja puhdistusmenetelmiä käyttämällä saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on Br. Tämä yhdiste saatetaan sen 15 jälkeen reagoimaan suurin piirtein yhtä suuren moolimäärän kanssa tigogeniinia, kun mukana on reaktiota jouduttavaa ainetta, joka on raskasmetal1isuola, kuten elohopea(II)-syanidi. Tätä voidaan kutsua Koenigs-Knoor-reaktioksi.
Saatu tuote on β-tigogeniini-sellobioside-hepta-asetaatti.
20
Tigogeniini-sel 1 obiosidi-hepta-asetaatin ct-anomeeri valmistetaan saattamalla mooliylimäärä bromisellobiosi-hepta-asetaattia reagoimaan tigogeenin kanssa (moolisuhde noin 2:1) di-isopropyyliamiinin ja tetraetyyliammoniumbromidin 25 läsnäollessa sopivassa halogenoidussa hiilivetyliuottimessa, kuten metyleenikloridissa. Reaktio tapahtuu noin 10 - 40°C, parhaiten noin 20 - 25°C lämpötilassa muutaman tunnin - usean päivän aikana, yleensä noin 2 päivässä tai lyhyemmässä ajassa, α-anomeeri saadaan tämän jälkeen käyt-30 tämällä tunnettuja puhdistusmenetelmiä.
Vaihe 2 a- tai β-tigogeniini-sellobioside-hepta-asetaatti hydroly-35 soidaan menetelmän 1 vaiheessa 2 esitetyllä menetelmällä.
7 87792
Menetelmä 3
Menetelmä 3 havainnollistaa pääosaltaan B-tigogeniini-sellobiosidia sisältävän seoksen valmistamista.
5
Vaihe 1
Sekä tigogeniini (I) että seilobiosi-okta-asetaatti (II) liuotetaan orgaaniseen liuottimeen, parhaiten metyleeni-10 kloridiin, määrien ollessa vastaavasti noin 4:80 (paino/ti-lavuus) ja 14:80 (paino/tilavuus). Sei 1obiosi-asetaattiin lisätään suurin piirtein seilobiosi-okta-asetaattia vastaava määrä metallisuolaa, parhaiten stannitetrakloridia. Saatu liuos lisätään sen jälkeen tigogeniinilluokseen ja 15 annetaan reagoida 1-8 tuntia, parhaiten 3 tuntia 15 - 30°C:ssa, parhaiten huoneen lämpötilassa. Seos pestään puskurilla, parhaiten bikarbonaati11 a, ja reaktion aikana kehittyvä kaasu poistetaan. Seos puhdistetaan ja erotetaan alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten TLC:lla, jolloin 20 saadaan a- ja B-tigogehiini-sel1obiosidi-hepta-asetaatin (III) seos.
Vaihe 2 25 Orgaanisten liuottimien ja veden seos, parhaiten trietyyli-amiini/metanoli/metyleenikloridi/vesi ja edellä saatu hepta-asetaatin (III) liuos saatetaan reagoimaan koko ajan sekgittaen noin 6-24 tuntia, parhaiten yön yli 15 - 30°C lämpötilassa, parhaiten huoneen lämpötilassa. Liuotin pois-30 tetaan ja jäännös puhdistetaan ja erotetaan alalla tunnetuilla tekniikoilla. Puhdistettu seos dialysoidaan muuttu-vapintaisessa dialysaattorissa (kuvattu esimerkissä 3) 1-4 päivän aikana, parhaiten 3 päivän aikana. Seos puhdistetaan uudelleen ja uutetaan orgaanisella 1iuottimel1 a, 35 parhaiten heptaanilla, soxhlet-uuttolaitteessa. Saatu jäännös kuivataan 15 - 30°C:ssa, parhaiten huoneen lämpöti- 8 87792 lassa 1-4 päivän, parhaiten 3 päivän aikana, jolloin saadaan pääasiallisesti β-tigogeniini-sel1obiosidia.
g- ja β-tigogeniini-sei 1obiosidin seos saadaan sekoittamal-5 la sopivat määrät erillisiä g- ja β-anomeerejä.
Tässä kuvattujen yhdisteiden ja välituotteiden eristäminen ja puhdistaminen voidaan haluttaessa suorittaa millä tahansa sopivalla erotus- tai puhdistusmenetelmällä, kuten esi-10 merkiksi suodattamalla, uuttamalla, kiteyttämällä, pylväs-kromatograafisesti, ohut 1evykromatograafisesti tai paksu-kerroskromatograafisesti tai näiden menetelmien yhdistelmällä. Sopivista erotus- ja eristysmenetelmistä on esitetty yksittäisiä tapoja seuraavissa esimerkeissä. Kuitenkin 15 voidaan luonnollisesti käyttää muita vastaavia erotus- tai eristysmenetelmiä.
ESIMERKKI 1 20 g-tigogeniini-sel 1obiosidin valmistaminen 1. g-tigogeniini-sei 1obiosidi-hepta-asetaatin valmistaminen 12 litran kolmikaulainen pyörökolvi, joka oli varustettu .".25 mekaanisella sekoittimel 1 a ja 500 ml tiputussuppi 1 oi la, huuhdeltiin typellä ja siihen laitettiin 650 g (0,96 moolia) sei 1obiosi-okta-asetaattia, 200 g (0,48 moolia) tigo-geniinia ja 5 1 asetonitriiiiä. Sen jälkeen lisättiin 2 minuutin aikana tiputussuppi1 on läpi yhteensä 250 g 30 (0,96 moolia) stannikloridia. Reaktioseosta lämmitettiin höyryhauteel1 a, kunnes se tuli homogeeniseksi (65°C).
65°C lämpötilaa pidettiin 20 minuuttia, minkä jälkeen seos *· jäähdytettiin 30°C:een. Lisättiin varovasti 4 litraa kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja seosta sekoi-35 tettiin voimakkaasti 90 minuuttia. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin 4 litralla metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 9 87792 haihdutettiin alipaineessa kuitumaiseksi aineeksi. Tämä kuitumainen aine johdettiin silikageelipylvään (1,5 kg) läpi eluoimalla 25-prosenttisella metyleenikloridi/heksaani1 la (tilavuus/tilavuus). Saatu jae haihdutettiin tyhjiössä.
5 Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 120 g (saanto 24 % teoreettisesta) α-tigogeniini-sel1obiosidi-hepta-asetaattia.
2. a-tiqogeniini-sellobiosidin valmistaminen 10
Seosta, joka sisälsi 38,2 g α-tigogeniini-sel1obiosidi-hepta-asetaattia, 60 ml metyleenikloridia, 240 ml meta-nolia, 120 ml trietyyliamiinia ja 100 ml vettä, refluksoi-tiin 6 tuntia ja sen jälkeen sekoitettiin yön yli huoneen 15 lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa paksuksi tahnaksi, joka pestiin vedellä ja heksaanilla ja kuivattiin. Saatu aine kromatografoitiin si 1ikageelipy1-väässä (3 kg) eluoimalla haluttu aine 10 % metanoli/mety-leenikloridilla (tilavuus/tilavuus). α-tigogeniini-sel1o-20 biosidia sisältävä jae haihdutettiin, minkä jälkeen jäännöstä sekoitettiin kiehuvassa isopropanolissa, jäähdytettiin ja otettiin talteen, jolloin saatiin 13,9 g a-tigo-geniini-sel1obiosidia. 1
Esimerkin 3 jälkeen tulevassa taulukossa I on annettu NMR-arvot et- ja β-tigogeniini-sel1obiosidi11 e.
ESIMERKKI 2 30 β-tigogeniini-sellobiosidin valmistaminen 1. β-tigoqeniini-sellobiosidi-hepta-asetaatin valmistaminen 12 litran kolmikaulainen pyörökolvi, joka oli varustettu 35 mekaanisella sekoittimella ja 40 ml tiputussuppi1 oi 1 a, huuhdeltiin typellä ja siihen laitettiin 650 g (0,96 moolia) sei 1obiosi-okta-asetaattia, 200 g (0,48 moolia) tigo- 10 87792 geniinia ja 500 ml metyleenikloridia. Sen jälkeen lisättiin 2 minuutin aikana tiputussupilon läpi yhteensä 250 g (0,96 moolia) stannikl oridia. I^eaktioseosta lämmitettiin hÖyryhauteel1 a, refluksoitiin 20 minuuttia ja sen jälkeen 5 jäähdytettiin 30°C:een. Lisättiin varovasti 4 litraa natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 90 minuuttia. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin uudelleen 4 litralla metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaati1 -10 la ja haihdutettiin alipaineessa kumimaiseksi aineeksi.
Tämä kumimainen aine johdettiin si 1ikageelipylvään (1,5 kg) läpi eluoiden 25 % metyleenikloridi/heksaani11 a (tilavuus/ti 1 avuus) . β-tigogeniini-sellobiosidia sisältävä jae haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin etanolista, 15 jolloin saatiin β-tigogeniini-sellobiosidi-hepta-asetaat-tia.
2. β-tigogeniini-sellobiosidin valmistaminen 20 Seosta, joka sisälsi 38,2 g β-tigogeniini-sellobiosidi-hepta-asetaattia, 60 ml metyleenikloridia, 240 ml meta-nolia, 120 ml trietyyliamiinia ja 100 ml vettä, refluksoi-tiin 6 tuntia, minkä jälkeen sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa pak-25 suksi tahnaksi, joka pestiin vedellä ja heksaanilla ja uutettiin. Saatu aine kromatografoitiin silikageelipylvääs-sä (3 kg) käyttämällä halutun aineen eluoimiseen 10 % metanoli/metyleenikloridia (ti 1avuus/ti 1avuus). Kyseeseen tulevien jakeiden haihduttamisen jälkeen jäännöstä sekoi-30 tettiin kiehuvassa isopropanolissa, jäähdytettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin β-tigogeniini-sei 1obiosidia.
n 87792 ESIMERKKI 3 β-tiqoqeeni-sei 1 obiosidin valmistaminen 5 Y1ei s informaatio ja menetelmät Tigoqeniini saatiin Research Plus-yhtiöltä.
10 Sellobiosi-okta-asetaatti saatiin Aldrich-yhtiöltä. Muuttuvapintainen dialvsaattori
Muuttuvapintainen di aiysaattori rakennettiin käyttämällä suurta säiliötä, joka oli varustettu sellaisella tavalla 15 sifonilla, että veden pinta koko ajan nousi ja laski.
Dialyysipussit sidottiin metalliseen pystyrankoon veden ylärajan ja alarajan välille. Pussit poistivat jauhemaisen aineen ja lisäsivät sen kosketusta veden kanssa.
20 Koemenetelmä
Tigoqeniini 41,9 g tigogeniinia (100 millimoolia) liuotettiin 800 mlraan vedetöntä metyleenikloridia.
25 Vedetön metyleenikloridi
Vedetön metyleenikloridi valmistettiin lisäämällä magne-siumkloridia kaupallisesti saatuun metyleenikloridiin. Liuq^ta sekoitettiin 30 minuuttia ja suodatettiin. 1 2 3 4 5 6
Sei 1 o b i o s i - o k t a - a s e t a a 11 i 2 135 g sei 1obiosi-okta-asetaattia (200 millimoolia) liuotet 3 tiin 80° ml:aan vedetöntä metyleenikloridia ja lisättiin 4 25 ml stannikloridia (200 millimoolia). Seosta sekoitettiin 5 10 minuuttia.
6
Edellä saatu sei 1obiosi-okta-asetaattiseos laitettiin ero-tussuppiloon ja lisättiin tipottain edellä saatuun tigo- i2 87792 geniinin liuokseen noin 150 ml/min. nopeudella. Seosta sekoitettiin 3 tuntia. Saatu liuos kaadettiin 4 litran erotussuppiloon, joka sisälsi 500 ml metyleenikloridi11 a kyllästettyä bikarbonaatti1iuosta. Lisättiin 500 ml mety-5 1eenikloridi11a kyllästettyä vettä ja kaasun annettiin poistua. Liuos sekoitettiin kääntelemällä ympäri ja erotettiin orgaaniseksi faasiksi ja vesifaasiksi. Alemmat faasit siirrettiin erotussuppiloon, pestiin kaksi kertaa metylee-nikloridilla kyllästetyllä vedellä ja erottamisen jälkeen 10 ylempi faasi poistettiin imulla ja heitettiin pois. Jäljelle jäänyt faasi pestiin kaksi kertaa 250 ml :11a vettä, erotettiin ja jälleen yläfaasi heitettiin pois. Alempi faasi pestiin kaksi kertaa vedellä, erotettiin ja jälleen alemmat faasit otettiin talteen ja haihdutettiin 100 - 200 mliksi 15 noin 50°C:ssa voimakkaasti sekoittaen ja typpikaasun alla, jolloin saatiin pääasiallisesti β-tigogeeni-sellobiosidi-hepta-asetaattia.
1400 ml seosta, joka sisälsi trietyleeniamiinia, metanolia 20 ja vettä (1:2:1), lisättiin hitaasti ja koko ajan sekoittaen edellä saadun tigogeniini-sellobiosidi-hepta-asetaatin liuokseen. Seosta sekoitettiin yön yli. Metyleenikloridi poistettiin 30°C:ssa tyhjössä. Lisättiin 3 litraa vettä ja seoksen annettiin seistä jääkaapissa 1-2 tuntia. Tämän 25 jälkeen seosta sentrifugoitiin 20 minuuttia nopeudella 4000 kierr./min., sakka kuivattiin huoneen lämpötilassa, murskattiin, liuotettiin pieneen määrään metanolia ja vettä ja dialysoitiin 3 päivää muuttuvapintaisessa dialysaatto-rissa juoksevaa vesijohtovettä vasten. Saatu seos suodatet-30 tiin, kuivattiin huoneen lämpötilassa, murskattiin hienojakoiseksi jauheeksi ja uutettiin Soxhlet-laitteessa (vaipan lämpötila 40°C) heptaanilla 3 päivän ajan. Uuttoastiaan jäänyt β-tigogeniini-sellobiosidi poistettiin ja kuivattiin huoneen lämpötilassa 2-3 päivän aikana heptaanin haihdut-35 tamiseksi. Tällä menetelmällä saatiin 20 - 40 % fl-tigoge-niini-sel1obiosidia.
i3 87792 l'a- ja 1'β-tigogeniini-sellobiosidin Ή NMR-spektrit mitattiin NMR-spektrometri11 a (Bruker WM300 Fourier transform NMR spectormeter) dgDMSO-1iuoksessa käyttämällä sisäisenä referenssinä tetrametyylisilaania.
5
Taulukko I
300 MHz *'H NMR tulokset, dgDMSO Tulkinnat Kemilliset siirtymät, ppm protonien määrä 10 Sellobiosidi _Q-tigogeniini β-tjqogeniini________________ 16 4,28m 4,25m 1 18 0,72s 0,72s 3 19 0,7 8 s 0,7 8 n 3 !', 21 0,8 9d, 0,8 9 3 d,J = 6,7Hz d,J= 6,8Hz 26 0,74 0,73 3 d,J=6,3Hz d,J= 6,3Hz 1' 4,78 4,29 20 d,J=3,5Hz d,J=7,9Hz 1" 4,23 4,23 d,J=7,6Hz d,J=7,6Hz J = kytkentävakio .25 s = singletti d = dubletti m = multipletti ESIMERKKI 4 30
Tigogfiniini-sellobiosidin β-anomeerin valmistaminen 5,5 g (is mi 11iekvivalenttia) titaanitetrabromidia siirrettiin vedettömissä olosuhteissa seokseen, joka sisälsi 35 10,2 g (15 mi 11iekvivalenttia) sei 1obiosi-okta-asetaattia 150 mltssa i,2-ety1eenidikloridia (kuivattu seuloilla). Seosta sekoitettiin 5 tuntia 60-65-asteisel1 a öljyhauteel-la. Seos jäähdytettiin jäähauteen avulla huoneen lämpöti- i4 87792 laan, minkä jälkeen se pestiin peräkkäin 50 ml :11a jäävet-tä, sen jälkeen 50 ml :11a kylmää kyllästettyä natriumbikarbonaatti 1iuosta ja tämän jälkeen 50 ml:lia vettä. Saatu pesty seos kuivattiin sen jälkeen magnesiumsulfaatilla, 5 suodatettiin ja stripattiin lämpimällä vesihauteella ja lopuksi käyttämällä pumpulla varustettua pyöröhaihdutinta. Saatiin 11 g kiinteää jäännöstä.
Tähän jäännökseen lisättiin 2,9 g (7,3 milliekvivalenttia) 10 tigogeniinia, 100 ml asetonitriiliä ja 7,6 g (30 milli- ekvivalenttia) elohopea(II)syanidia. Saatua seosta kuumennettiin typen alla voimakkaasti sekoittaen 1 1/2 tunnin ajan 60-65-asteisella öljyhauteel1 a (seos tuli homogeeniseksi 30 minuutin kuluttua) ja sen jälkeen yön yli. Liuotin 15 poistettiin reaktioseoksesta pyöröhaihduttimel1 a, saatu aine liuotettiin dikloorimetaaniin ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Orgaaninen liuos pestiin peräkkäin kyllästetyllä KHCO3 30% KI-1iuoksel1 a ja vedellä. Vesiuutteet yhdistettiin ja uutettiin takaisin dikloorime-20 taanilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja stripattiin. Etanolista kiteyttämällä saatiin 4,9 g β-tigogeniini-sei 1obiosidi-hepta-asetaattiki-teitä. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 3,9 g kiteistä β-anomeeriä.
25 Näin saatu β-tigogeniini-sellobioside-hepta-asetaatti hydrolysoidaan esimerkin 2 osassa 2 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan β-tigogeniini-sel1obiosidia. Tuotteella on oleellisesti sama NMR-spektri kuin esimerkin 3 taulukossa 30 1.
ESIMERKKI 5
Tiqoqeniini-sellobiosidin g-anomeerin valmistaminen 35 Tämä reaktio on muunnos R.U. Lemieux'in et ai.. J. ftm.
Chem. Soc.. 97 4056 (1975), esittämästä menetelmästä.
is 87792
Seosta, joka sisältää 10,7 g (15 millimoolia) bromisello-biosi-hepta-asetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 6), 1,95 g (15 millimoolia) di-isopropyy1iamiinia, 3,15 g (15 millimoolia) tetraetyyliammoniumbromidia ja 3,0 g 5 (7,5 millimoolia) tigogeniinia 100 ml:ssa metyleeniklori- dia, sekoitetaan 2 päivää huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos pestään peräkkäin vedellä ja IN suolahapolla ja kuivataan natriumsulfaati11 a. Suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alipaineessa, minkä jälkeen jäännös puhdistetaan 10 kiteyttämällä etanolista. Näin saadaan tigogeniini-sello- biosidi-hepta-asetaatin ot-anomeeria, joka vuorostaan hydrolysoidaan esimerkin 2 mukaisella menetelmällä tigogeniini-sel 1obiosidin a-anomeeriksi. Tällä anomeerilla on oleellisesti samat NMR-arvot kuin mitä on esitetty esimerkin 3 ]5 taulukossa I.
ESIMERKKI 6
Tigogeniini-sellobiosidi-hepta-asetaatin o- ia β-anomeerien 20 erottaminen a- ja β-anomeerien seos valmistetaan sekoittamalla yhtä suuret moolimäärät erillisiä isomeerejä tai saattamalla ’ tigogeniini-sellobiosidin a- ja β-anomeerien seos reagoi- ‘ - 25 maan sopivan asety1ointiaineen kanssa. Tigogeniini-sellobiosidi-hepta-asetaatin yksittäiset et- ja β-anomeerit erotetaan TLC-mikromenetelmi1iä käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin 60:40 seosta si 1ikageeli11ä. Anomeerien erottamisen jälkeen yksittäinen anomeeri uutetaan TLC-levystä.
' - 30

Claims (3)

1. Yhdiste, jonka kaava (A) on H ch3 l r~^ OR ^OR CH OR OR jossa R on -C(0)CH3, joka yhdiste on välituote valmistettaessa kaavan (A) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa R on vety.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että yhdiste on α-anomeeri, so. α-tigogeniini-sellobio-sidi-hepta-asetaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että yhdiste on β-anomeeri, so. S-1igogeniini-se 1lobio-sidi-hepta-asetaatti. 17 87 792
FI900531A 1984-04-20 1990-02-02 Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat FI87792C (fi)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60229884 1984-04-20
US06/602,298 US4602005A (en) 1982-05-17 1984-04-20 Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis
FI842935 1984-07-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI900531A0 FI900531A0 (fi) 1990-02-02
FI87792B true FI87792B (fi) 1992-11-13
FI87792C FI87792C (fi) 1993-02-25

Family

ID=24410793

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI842935A FI82253C (fi) 1984-04-20 1984-07-23 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tigogencellubiocider.
FI900531A FI87792C (fi) 1984-04-20 1990-02-02 Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI842935A FI82253C (fi) 1984-04-20 1984-07-23 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tigogencellubiocider.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4602005A (fi)
EP (1) EP0159431B1 (fi)
JP (1) JPS60224697A (fi)
KR (1) KR940002114B1 (fi)
AT (1) ATE42959T1 (fi)
AU (1) AU580005B2 (fi)
CA (1) CA1246544A (fi)
DE (1) DE3478114D1 (fi)
DK (2) DK165839C (fi)
ES (1) ES8601233A1 (fi)
FI (2) FI82253C (fi)
HU (1) HUT37802A (fi)
IE (1) IE58015B1 (fi)
NO (1) NO842990L (fi)
NZ (1) NZ208961A (fi)
ZA (1) ZA845690B (fi)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4602005A (en) * 1982-05-17 1986-07-22 Medical Research Foundation Of Oregon Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis
US4865850A (en) * 1986-09-08 1989-09-12 See/Shell Biotechnology, Inc. Dietary fat reduction
US5010185A (en) * 1989-06-13 1991-04-23 Pfizer Inc. Processes for tigogenin beta-cellobioside
US5091192A (en) * 1990-01-16 1992-02-25 Natur-All Systems, Inc. Bile salts permanently bound to insoluble cellulose as a dietary supplement
ATE165367T1 (de) * 1991-10-04 1998-05-15 Procter & Gamble Cholesterinsenkende verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
CA2079544A1 (en) * 1991-10-04 1993-04-05 Adam Weislaw Mazur Cholesterol lowering compounds
AU659506B2 (en) * 1991-11-25 1995-05-18 Pfizer Inc. Method for making steroidal peracyl glycosides
US5294703A (en) * 1992-05-01 1994-03-15 Eastman Kodak Company Process for preparing α-D-cellobiose octaacetate
US5629295A (en) * 1992-06-26 1997-05-13 Pfizer Inc. Steroidal glycosides for treating hypercholesterolemia
AU4044293A (en) * 1992-06-26 1994-01-24 Pfizer Inc. Process for steroidal peracyl glycosides
JP2578399B2 (ja) * 1992-06-26 1997-02-05 ファイザー インク． ステロイド−β−Ｏ−セロビオシドヘプタアルカノエートの製造方法
US5530107A (en) * 1992-10-15 1996-06-25 Pfizer Inc. Method for making steroidal peracyl glycosides
PL311278A1 (en) * 1993-04-28 1996-02-05 Pfizer Crystalline glycosidal spirostantil monohydrate
US5502038A (en) * 1993-06-21 1996-03-26 Medical Research Foundation Of Oregon Cholesterol sequestrant glycosides that inhibit intestinal cholesterol absorption
AU7250694A (en) * 1993-06-25 1995-01-17 Biosphere Technologies Inc. Dietary supplement incorporating beta-sitosterol and pectin
ES2074006B1 (es) * 1993-07-05 1996-03-16 Pfizer Glicosidos esteroidales para tratar hipercolesterolemia.
US5698526A (en) * 1993-12-28 1997-12-16 Pfizer Inc. Steroidal glycosides
US5607841A (en) * 1994-06-20 1997-03-04 Lipinski; Boguslaw Preparation and proteolytic degradation of a macromolecular protein complex from fibrinogen
JPH09511753A (ja) * 1994-09-20 1997-11-25 ファイザー・インコーポレーテッド コレステロール吸収阻害薬とコレステロール合成阻害薬の併用
US6150336A (en) * 1995-05-29 2000-11-21 Pfizer Inc. Steroidal glycosides
US5698527A (en) * 1995-08-08 1997-12-16 Merck & Co., Inc. Steroidal glycosides as antihyperlipidemic agents
US5756470A (en) * 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
GB9923076D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
NZ507355A (en) * 1998-03-26 2004-02-27 Phytopharm Plc Membrane-bound receptors and their function; cognitive disfunction; treatments therefor; and compositions for use in such treatments
GB9923078D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
GB9923077D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
GB0000228D0 (en) * 2000-01-06 2000-03-01 Phytopharm Plc Fluoro substituted sapogenins and their use
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
AU2002240050A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-06 Schering Corporation Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
CZ305202B6 (cs) * 2001-01-26 2015-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Farmaceutický prostředek
DE60216890T2 (de) * 2001-01-26 2007-08-30 Schering Corp. Kombinationen von einem hemmer der sterol-absorption und einem ppar-aktivator zur behandlung von kardiovaskulären indikationen
RU2314126C2 (ru) * 2001-01-26 2008-01-10 Шеринг Корпорейшн Комбинации ингибитора (ингибиторов) всасывания стерина с модификатором (модификаторами) крови, предназначенные для лечения патологических состояний сосудов
AR035739A1 (es) * 2001-01-26 2004-07-07 Schering Corp Composiciones farmaceuticas y combinaciones terapeuticas que comprenden secuestrante (s) de los acidos biliares y de inhibidor (es) de la absorcion de los esteroles y el uso de dichas composiciones para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de indicaciones vasculares
US7071181B2 (en) * 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
JP2004517919A (ja) * 2001-01-26 2004-06-17 シェーリング　コーポレイション 血管状態の処置のための心臓血管薬剤とステロール吸収インヒビターとの組み合わせ
GB0107822D0 (en) * 2001-03-28 2001-05-23 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use
PT1392287E (pt) * 2001-05-25 2007-02-28 Schering Corp Métodos para tratamento de doença de alzheimer e/ou regulação dos níveis de peptídeos β amilóide num sujeito
AU2002336609B2 (en) * 2001-09-21 2006-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
US7056906B2 (en) * 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
CN101785772A (zh) * 2001-09-21 2010-07-28 先灵公司 使用甾醇吸收抑制剂治疗或预防脉管炎的方法
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
US20050130948A1 (en) * 2002-03-27 2005-06-16 Daryl Rees Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives
CN102727501A (zh) * 2002-03-27 2012-10-17 菲特法姆股份有限公司 皂角苷配基及其衍生物的用途
MXPA05004811A (es) * 2002-11-06 2005-07-22 Schering Corp Inhibidores de absorcion de colesterol para el tratamiento de trastornos autoinmunes.
US7235543B2 (en) 2003-03-07 2007-06-26 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
CN1756755A (zh) * 2003-03-07 2006-04-05 先灵公司 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
US20050096307A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-05 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
GB0329667D0 (en) * 2003-12-22 2004-01-28 King S College London Core 2 GlcNAc-T inhibitor
AU2003300732A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Council Of Scientific And Industrial Research Isolation of tigogenin pentaglycoside from chlorophytum nimonii
US7160866B2 (en) 2004-03-22 2007-01-09 Council Of Scientific And Industrial Research Isolation of tigogenin pentaglycoside from Chlorophytum nimonii

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2759171A1 (de) * 1977-12-31 1979-07-12 Roecar Holdings Nv Arzneimittel mit wirkung als prostaglandinsynthetaseninhibitor
DE2926463A1 (de) * 1978-07-05 1980-01-24 Roecar Holdings Nv Spiroketaline und ihre verwendung
US4260603A (en) * 1979-01-02 1981-04-07 Pegel Karl H Sterol glycoside with activity as prostaglandin synthetase inhibitor
US4242502A (en) * 1979-04-20 1980-12-30 United States Of America Enhancement of cholesterol combining properties of saponins
US4602003A (en) * 1982-05-17 1986-07-22 Medical Research Foundation Of Oregon Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia
US4602005A (en) * 1982-05-17 1986-07-22 Medical Research Foundation Of Oregon Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis

Also Published As

Publication number Publication date
DK14892A (da) 1992-02-06
IE841904L (en) 1985-10-20
ES534553A0 (es) 1985-11-16
DK165839C (da) 1993-06-21
DE3478114D1 (en) 1989-06-15
KR850007432A (ko) 1985-12-04
ATE42959T1 (de) 1989-05-15
EP0159431A3 (en) 1986-01-08
JPH0456840B2 (fi) 1992-09-09
ZA845690B (en) 1986-03-26
ES8601233A1 (es) 1985-11-16
FI900531A0 (fi) 1990-02-02
FI842935A (fi) 1985-10-21
AU580005B2 (en) 1988-12-22
DK166213B (da) 1993-03-22
CA1246544A (en) 1988-12-13
EP0159431A2 (en) 1985-10-30
IE58015B1 (en) 1993-06-16
FI87792C (fi) 1993-02-25
FI842935A0 (fi) 1984-07-23
DK361084D0 (da) 1984-07-23
AU3097784A (en) 1985-10-24
DK165839B (da) 1993-01-25
JPS60224697A (ja) 1985-11-09
FI82253C (fi) 1991-02-11
NO842990L (no) 1985-10-21
DK14892D0 (da) 1992-02-06
EP0159431B1 (en) 1989-05-10
US4602005A (en) 1986-07-22
KR940002114B1 (ko) 1994-03-17
NZ208961A (en) 1988-01-08
DK361084A (da) 1985-10-21
FI82253B (fi) 1990-10-31
DK166213C (da) 1993-08-16
HUT37802A (en) 1986-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87792B (fi) Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat
EP0011928B1 (en) 3,5-dihydroxypentanoic ester derivatives having antihyperlipaemic activity, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4255444A (en) 4-Hydroxy-2-pyrone derivatives having antihyperlipaemic activity
US3822254A (en) Synthesis of 25-hydroxycholesterol
US4545938A (en) Chemical synthesis
US5587505A (en) Triterpene derivatives and endothelin-receptor antagonists containing the same
GB1599863A (en) Pharmaceutical compositions for use in the inhibition of the biosynthesis of mevalonic acid
DE3005736C2 (fi)
EP0050325B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten in der Synthese von Vitamin D3-Metaboliten und neue Zwischenprodukte
US4882316A (en) Pyrimidine derivatives
CA1144539A (en) 25-halocholest-5-ene-3b&', 22-diols and esters thereof
JP2578399B2 (ja) ステロイド−β−Ｏ−セロビオシドヘプタアルカノエートの製造方法
EP0043472B1 (en) 3-hydrocarbylthio-2-acyloxypropyl 2-trimethylammonioethyl phosphates, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same
US4211706A (en) 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-17,18-didehydro-PGF compounds
FR2510575A1 (fr) Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant
EP0145591B1 (fr) Dérivés de pyrrolo[3,2,1-hi]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique
FI84820B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-bicykloheptyl- och n -bicykloheptenylimidazoler.
EP0025569B1 (en) Silicon-bearing amides, their production, intermediates in their production, and pharmaceutical compositions containing them
EP0044105B1 (en) New 8-alpha-oestra-1,3,5(10)-triene derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
DE69314947T2 (de) 2-aminozuckermakrolid-derivate
DE3820230C2 (de) Verfahren zur Herstellung von (trans)-4-Phenyl-L-prolin-Derivaten
San Feliciano et al. Synthesis and evaluation of cardiotonic activity of simple butenolides
EP0275104B1 (en) Process for preparing 2,3-dihydro-1H-imidazolylalkoxyindene derivatives and pharmaceutically acceptable salts, and intermediate therefor
EP1196427B1 (de) C-19-halogensubstituierte, 5-substituierte oder 6,10-carbozyklisch-kondensierte steroide der androst-9(11)-en-reihe, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
CA1170651A (en) 8.alpha.-OESTRA-1,3,5(10)-TRIENE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: MEDICAL RESEARCH FOUNDATION OF OREGON