FI87792B - Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat - Google Patents
Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat Download PDFInfo
- Publication number
- FI87792B FI87792B FI900531A FI900531A FI87792B FI 87792 B FI87792 B FI 87792B FI 900531 A FI900531 A FI 900531A FI 900531 A FI900531 A FI 900531A FI 87792 B FI87792 B FI 87792B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tigogenin
- mixture
- cellobioside
- anomer
- heptaacetate
- Prior art date
Links
- RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N Tigogenin Natural products CC1COC2CC(C)(OC12)C3CCC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CCC34C RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 18
- GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N Sarsapogenine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N 0.000 title description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930183217 Genin Natural products 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 sterol glycosides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMBQZIIUCVWOCD-PUHUBZITSA-N Neotigogenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-PUHUBZITSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSVHVVOABZHAH-KIHSSYRVSA-N ac1l4dh9 Chemical compound O([C@@H]1[C@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)OC1CC2CCC3C4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CCC3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@]1(OC[C@H](C)CC1)O5)C)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUSVHVVOABZHAH-KIHSSYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002657 fibrous material Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethenyl)ethenamine Chemical compound C=CN(C=C)C=C VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
- A61M15/0015—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located upstream of the dispenser, i.e. not traversed by the product
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
- A61M15/0016—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located downstream of the dispenser, i.e. traversed by the product
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0086—Inhalation chambers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Description
! 87792
Tigogeniini - sei 1ubiosidi-okta-asetaatti - Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 842935 5 Avdelad ur patentansökningen 842935 Tämän keksinnön kohteena on tigogeniini-sellobiosidi-okta-asetaatti.
10 Ranskalaisessa patentissa 2,425,859 ja US-patentissa 4,260,603 on kuvattu tiettyjä steroliglykosideja ja spiro-ketaalisteroidiglukosideja, jotka inhiboivat prostaglandiini syntetaasia.
15 Tigogeniini-a-L-rampyranosidin ja tigogenyyli-fl-maltosidin emolyyttisia ominaisuuksia on kuvattu julkaisussa: J. Pharm. Sei.. 67(11):1589 (1978).
Neotigogeniini-diglukosidilla on ilmoitettu olevan hypo-20 koiestereeminen aktiivisuus, Khim. Farm. Zh., 15(9):55-60 (1981).
Tämän keksinnön kohteena on kaavan (A) mukainen yhdiste 25
H
J---CH3 : y ? · .· t:N f 30 1 d Γ ™ (A> 1
OR 0R
2 87792 jossa R on -0(0)0113, joka yhdiste on hyödyllinen välituote valmistettaessa yhdistettä, jossa R on vety.
5 Kaavan (A) mukaiset yhdisteet, joissa R on vety ovat kolesterolin absorption tehokkaita inhibiittejä ja jotka sen vuoksi ovat pääasiassa hyödyllisiä hyperkolesterolemian hoidossa. Koska hyperkolesterolemiä liityy läheisesti yleisluonteisten kardiovaskulaaristen, serebraalivaskulaa-10 risten tai periferaali-vaskulaaristen tautien kehittymiseen, nämä yhdisteet estävä myös arterioskleroosin kehittymistä .
Jäljempänä käytettynä: 15
Kaavan (A) aaltoviiva tarkoittaa, että steroidi on kiinnittynyt sei 1obiosidiosaan joko sen kuusijäsenisen renkaan, johon steroidi on kiinnittynyt, tasoon yläpuolella tai alapuolella.
20 "α-anomeeri" tarkoittaa yhdistettä, jossa steroidi on kiinnittynyt kuusi jäsenisen renkaan tason alapuolella.
"β-anomeeri" tarkoittaa yhdistettä, jossa steroidi on kiin-25 nittynyt kuusi jäsenisen renkaan tason yläpuolella.
Valmistusmenetelmät
Reaktiokaaviossa 1 on havainnollistettu tigogeniini-sel1o-30 biosidin (A) valmistaminen. Kaavassa (A) ja seuraavassa tekstissä nimitys "tigogeniini-sellobiosidi" sisältää tigogeniini-sellobiosidin a- ja fl-anomeerien seoksen, erillisen a-änomeerin ja erillisen fl-anomeerin. 1
Reaktiokaaviossa I on X kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä OR tai Br, R kaavassa (III) -C(0)CH3 ja R kaavassa (A) vety.
3 37792
K LAKI I UK AA V I U I
CH_0R CH„OR
/'•r. 7 R0X—'' ' OR OR 4 1—ch-5 (i) O________ 7 \ ch, /7-, \ \-2_^ \ + ^
Vaihe 1 ^ J\ J (II) OH ^ 1 ^
Iri
H
-/ —CH3 j' j=Hj i7—y
^CH J I
O
CH-, I
OR OR ΓΤ- —o κ ί-α I j (lii) lyvl °4r>...... ' i. “
RO* OR OR H
.:: 7—CH3
Uaihe 2 CH, / J ---
Ψ CH,| I
/777 .0
C H -,1 I I
/OR 7R /\i/s 9——1 l/0\K J·'"0'·. i ....
7 7’7' » ««'OR OR (ft) i 4 87792
Reaktiokaavio 1 havainnollistaa erillisen α-anomeerin, erillisen β-anomeerin tai kummankin erottamattoman seoksen valmistusmenetelmiä. Lähtöyhdisteitä ovat seilobiosi-okta-5 asetaatti (I, jossa X on -0C(0)CH3) tai bromisel1obiosi-hepta-asetaatti (I, jossa on X on Br) ja tigogeniini (II). Kaikki kolme menetelmää, joissa X on -0C(0)CH3 kulkevat tigogeniini-sellobiosidi-hepta-asetaatti-välituotteen (III) kautta ja päätyvät samaan lopputuotteeseen (A).
10 Käyttämällä eri lähtöaineita ja reaktio-olosuhteita saadaan erilliset a- ja B-anomeerit (menetelmät 1 ja 2) tai kummankin seos (menetelmä 3).
15 Menetelmä 1 Käyttämällä eri liuottimia saadaan a- tai B-anomeeri. Tetrahedron Letters. 28:1379 (1984) artikkelissa on kuvattu tällainen liuotin, joka indusoi stereokemiallisen modifi-20 kaation. Tässä tapauksessa käyttämällä asetonitriiliä saadaan a-anomeeri. Kun taas käytetään metyleenikloridia, saadaan B-anomeeri.
Vaihe 1 25
Vaihe 1 havainnollistaa seilobiosidi-hepta-asetaatin (III) valmistamista.
Lähtöaineena käytettyjä seilobiosi-okta-asetaattia ja tigo-30 geniinia on kaupallisesti saatavissa Aldrich, Research Plus-yhtiöltä tai muista lähteistä.
Sei 1obiosi-okta-asetaatti (I, jossa X on -0C(0)CH3) saatetaan reagoimaan tigogeniinin (II) kanssa orgaanisessa liu-35 ottimessa, parhaiten asetonitriilissä α-anomeeria valmistettaessa ja metyleenikloridissa B-anomeeria valmistetta- 5 87792 essa, jolloin määrät ovat noin 65:200:5000 (paino:paino:tilavuus). 1-5 minuutin, parhaiten 2 minuutin aikana, lisätään metal 1ikloridia, parhaiten stannikloridia. Reaktioseos lämmitetään lämpötilaan välille 50 - 75°C, parhaiten 5 65°C:een tai lämpötilaan, jossa seos tulee homogeeniseksi.
Tämä lämpötila pidetään 10 - 60 minuuttia, parhaiten noin 20 minuuttia, minkä jälkeen jäähdytetään 20 - 40°C:een, parhaiten 30°C:een. Sen jälkeen seos puhdistetaan alalla 10 tunnetuilla menetelmillä, jolloin käytetystä liuottimesta riippuen saadaan a- tai fl-tigogeniini-sei 1obiosidi-hepta-asetaattia (III).
Vaihe 2 15
Vaihe 2 havainnollistaa tigogeniini-sel1obiosidin (A) valmistamista hydrolysoimalla yhdiste (III).
Yhdiste (III) saatetaan reagoimaan veden ja orgaanisten 20 liuottimien, parhaiten metyleenikloridin, trietyyliamiinin ja metanolin seoksessa määrien ollessa noin 4:10:6:12:14 (paino:tilavuus:tilavuus:tilavuus:tilavuus), 1ämpötilassa 20 - 80°C, parhaiten ref 1uksointi1ämpöti1assa, noin 2-10 tunnin, parhaiten noin 6 tunnin aikana. Sen jälkeen 25 reaktioseosta sekoitetaan yön yli 15 - 30°C:ssa, parhaiten huoneen lämpötilassa. Saatu aine haihdutetaan, puhdistetaan ja erotetaan alalla tunnetuilla menetelmillä a- tai β-tigo-geniini-sel1obiosidiksi (A) riippuen siitä, mitä tigogenii-nisel1obiosidi-hepta-asetaatin isomeeriä käytettiin vai-30 heessa 2.
Menetelmä 2 Tämä on vaihtoehtoinen menetelmä erillisten a- ja β-anomee-35 rien valmistamiselle.
6 87792
Vaihe 1
Bromisel1obiosi-hepta-asetaatti (I), jossa X on Br, valmis-5 tetaan saattamalla suurin piirtein yhtä suuret moolimäärät sei 1obiosi-okta-asetaattia ja bromausainetta, kuten titaa-nitetrabromidia polaarittomassa orgaanisessa 1iuottimessa, kuten klooratussa hiilivedyssä, erityisesti 1,2-dikloori-etaanissa, hieman korotetussa lämpötilassa, joka on yleensä 10 pienempi kuin käytetyn liuottimen kiehumispiste, esimerkiksi 60 - 65°C:ssa. Reaktio tapahtuu loppuun alle noin 10 tunnissa, yleensä alle noin 5 tunnisssa. Alalla tunnettuja puhdistusmenetelmiä käyttämällä saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on Br. Tämä yhdiste saatetaan sen 15 jälkeen reagoimaan suurin piirtein yhtä suuren moolimäärän kanssa tigogeniinia, kun mukana on reaktiota jouduttavaa ainetta, joka on raskasmetal1isuola, kuten elohopea(II)-syanidi. Tätä voidaan kutsua Koenigs-Knoor-reaktioksi.
Saatu tuote on β-tigogeniini-sellobioside-hepta-asetaatti.
20
Tigogeniini-sel 1 obiosidi-hepta-asetaatin ct-anomeeri valmistetaan saattamalla mooliylimäärä bromisellobiosi-hepta-asetaattia reagoimaan tigogeenin kanssa (moolisuhde noin 2:1) di-isopropyyliamiinin ja tetraetyyliammoniumbromidin 25 läsnäollessa sopivassa halogenoidussa hiilivetyliuottimessa, kuten metyleenikloridissa. Reaktio tapahtuu noin 10 - 40°C, parhaiten noin 20 - 25°C lämpötilassa muutaman tunnin - usean päivän aikana, yleensä noin 2 päivässä tai lyhyemmässä ajassa, α-anomeeri saadaan tämän jälkeen käyt-30 tämällä tunnettuja puhdistusmenetelmiä.
Vaihe 2 a- tai β-tigogeniini-sellobioside-hepta-asetaatti hydroly-35 soidaan menetelmän 1 vaiheessa 2 esitetyllä menetelmällä.
7 87792
Menetelmä 3
Menetelmä 3 havainnollistaa pääosaltaan B-tigogeniini-sellobiosidia sisältävän seoksen valmistamista.
5
Vaihe 1
Sekä tigogeniini (I) että seilobiosi-okta-asetaatti (II) liuotetaan orgaaniseen liuottimeen, parhaiten metyleeni-10 kloridiin, määrien ollessa vastaavasti noin 4:80 (paino/ti-lavuus) ja 14:80 (paino/tilavuus). Sei 1obiosi-asetaattiin lisätään suurin piirtein seilobiosi-okta-asetaattia vastaava määrä metallisuolaa, parhaiten stannitetrakloridia. Saatu liuos lisätään sen jälkeen tigogeniinilluokseen ja 15 annetaan reagoida 1-8 tuntia, parhaiten 3 tuntia 15 - 30°C:ssa, parhaiten huoneen lämpötilassa. Seos pestään puskurilla, parhaiten bikarbonaati11 a, ja reaktion aikana kehittyvä kaasu poistetaan. Seos puhdistetaan ja erotetaan alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten TLC:lla, jolloin 20 saadaan a- ja B-tigogehiini-sel1obiosidi-hepta-asetaatin (III) seos.
Vaihe 2 25 Orgaanisten liuottimien ja veden seos, parhaiten trietyyli-amiini/metanoli/metyleenikloridi/vesi ja edellä saatu hepta-asetaatin (III) liuos saatetaan reagoimaan koko ajan sekgittaen noin 6-24 tuntia, parhaiten yön yli 15 - 30°C lämpötilassa, parhaiten huoneen lämpötilassa. Liuotin pois-30 tetaan ja jäännös puhdistetaan ja erotetaan alalla tunnetuilla tekniikoilla. Puhdistettu seos dialysoidaan muuttu-vapintaisessa dialysaattorissa (kuvattu esimerkissä 3) 1-4 päivän aikana, parhaiten 3 päivän aikana. Seos puhdistetaan uudelleen ja uutetaan orgaanisella 1iuottimel1 a, 35 parhaiten heptaanilla, soxhlet-uuttolaitteessa. Saatu jäännös kuivataan 15 - 30°C:ssa, parhaiten huoneen lämpöti- 8 87792 lassa 1-4 päivän, parhaiten 3 päivän aikana, jolloin saadaan pääasiallisesti β-tigogeniini-sel1obiosidia.
g- ja β-tigogeniini-sei 1obiosidin seos saadaan sekoittamal-5 la sopivat määrät erillisiä g- ja β-anomeerejä.
Tässä kuvattujen yhdisteiden ja välituotteiden eristäminen ja puhdistaminen voidaan haluttaessa suorittaa millä tahansa sopivalla erotus- tai puhdistusmenetelmällä, kuten esi-10 merkiksi suodattamalla, uuttamalla, kiteyttämällä, pylväs-kromatograafisesti, ohut 1evykromatograafisesti tai paksu-kerroskromatograafisesti tai näiden menetelmien yhdistelmällä. Sopivista erotus- ja eristysmenetelmistä on esitetty yksittäisiä tapoja seuraavissa esimerkeissä. Kuitenkin 15 voidaan luonnollisesti käyttää muita vastaavia erotus- tai eristysmenetelmiä.
ESIMERKKI 1 20 g-tigogeniini-sel 1obiosidin valmistaminen 1. g-tigogeniini-sei 1obiosidi-hepta-asetaatin valmistaminen 12 litran kolmikaulainen pyörökolvi, joka oli varustettu .".25 mekaanisella sekoittimel 1 a ja 500 ml tiputussuppi 1 oi la, huuhdeltiin typellä ja siihen laitettiin 650 g (0,96 moolia) sei 1obiosi-okta-asetaattia, 200 g (0,48 moolia) tigo-geniinia ja 5 1 asetonitriiiiä. Sen jälkeen lisättiin 2 minuutin aikana tiputussuppi1 on läpi yhteensä 250 g 30 (0,96 moolia) stannikloridia. Reaktioseosta lämmitettiin höyryhauteel1 a, kunnes se tuli homogeeniseksi (65°C).
65°C lämpötilaa pidettiin 20 minuuttia, minkä jälkeen seos *· jäähdytettiin 30°C:een. Lisättiin varovasti 4 litraa kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja seosta sekoi-35 tettiin voimakkaasti 90 minuuttia. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin 4 litralla metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 9 87792 haihdutettiin alipaineessa kuitumaiseksi aineeksi. Tämä kuitumainen aine johdettiin silikageelipylvään (1,5 kg) läpi eluoimalla 25-prosenttisella metyleenikloridi/heksaani1 la (tilavuus/tilavuus). Saatu jae haihdutettiin tyhjiössä.
5 Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 120 g (saanto 24 % teoreettisesta) α-tigogeniini-sel1obiosidi-hepta-asetaattia.
2. a-tiqogeniini-sellobiosidin valmistaminen 10
Seosta, joka sisälsi 38,2 g α-tigogeniini-sel1obiosidi-hepta-asetaattia, 60 ml metyleenikloridia, 240 ml meta-nolia, 120 ml trietyyliamiinia ja 100 ml vettä, refluksoi-tiin 6 tuntia ja sen jälkeen sekoitettiin yön yli huoneen 15 lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa paksuksi tahnaksi, joka pestiin vedellä ja heksaanilla ja kuivattiin. Saatu aine kromatografoitiin si 1ikageelipy1-väässä (3 kg) eluoimalla haluttu aine 10 % metanoli/mety-leenikloridilla (tilavuus/tilavuus). α-tigogeniini-sel1o-20 biosidia sisältävä jae haihdutettiin, minkä jälkeen jäännöstä sekoitettiin kiehuvassa isopropanolissa, jäähdytettiin ja otettiin talteen, jolloin saatiin 13,9 g a-tigo-geniini-sel1obiosidia. 1
Esimerkin 3 jälkeen tulevassa taulukossa I on annettu NMR-arvot et- ja β-tigogeniini-sel1obiosidi11 e.
ESIMERKKI 2 30 β-tigogeniini-sellobiosidin valmistaminen 1. β-tigoqeniini-sellobiosidi-hepta-asetaatin valmistaminen 12 litran kolmikaulainen pyörökolvi, joka oli varustettu 35 mekaanisella sekoittimella ja 40 ml tiputussuppi1 oi 1 a, huuhdeltiin typellä ja siihen laitettiin 650 g (0,96 moolia) sei 1obiosi-okta-asetaattia, 200 g (0,48 moolia) tigo- 10 87792 geniinia ja 500 ml metyleenikloridia. Sen jälkeen lisättiin 2 minuutin aikana tiputussupilon läpi yhteensä 250 g (0,96 moolia) stannikl oridia. I^eaktioseosta lämmitettiin hÖyryhauteel1 a, refluksoitiin 20 minuuttia ja sen jälkeen 5 jäähdytettiin 30°C:een. Lisättiin varovasti 4 litraa natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 90 minuuttia. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin uudelleen 4 litralla metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaati1 -10 la ja haihdutettiin alipaineessa kumimaiseksi aineeksi.
Tämä kumimainen aine johdettiin si 1ikageelipylvään (1,5 kg) läpi eluoiden 25 % metyleenikloridi/heksaani11 a (tilavuus/ti 1 avuus) . β-tigogeniini-sellobiosidia sisältävä jae haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin etanolista, 15 jolloin saatiin β-tigogeniini-sellobiosidi-hepta-asetaat-tia.
2. β-tigogeniini-sellobiosidin valmistaminen 20 Seosta, joka sisälsi 38,2 g β-tigogeniini-sellobiosidi-hepta-asetaattia, 60 ml metyleenikloridia, 240 ml meta-nolia, 120 ml trietyyliamiinia ja 100 ml vettä, refluksoi-tiin 6 tuntia, minkä jälkeen sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa pak-25 suksi tahnaksi, joka pestiin vedellä ja heksaanilla ja uutettiin. Saatu aine kromatografoitiin silikageelipylvääs-sä (3 kg) käyttämällä halutun aineen eluoimiseen 10 % metanoli/metyleenikloridia (ti 1avuus/ti 1avuus). Kyseeseen tulevien jakeiden haihduttamisen jälkeen jäännöstä sekoi-30 tettiin kiehuvassa isopropanolissa, jäähdytettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin β-tigogeniini-sei 1obiosidia.
n 87792 ESIMERKKI 3 β-tiqoqeeni-sei 1 obiosidin valmistaminen 5 Y1ei s informaatio ja menetelmät Tigoqeniini saatiin Research Plus-yhtiöltä.
10 Sellobiosi-okta-asetaatti saatiin Aldrich-yhtiöltä. Muuttuvapintainen dialvsaattori
Muuttuvapintainen di aiysaattori rakennettiin käyttämällä suurta säiliötä, joka oli varustettu sellaisella tavalla 15 sifonilla, että veden pinta koko ajan nousi ja laski.
Dialyysipussit sidottiin metalliseen pystyrankoon veden ylärajan ja alarajan välille. Pussit poistivat jauhemaisen aineen ja lisäsivät sen kosketusta veden kanssa.
20 Koemenetelmä
Tigoqeniini 41,9 g tigogeniinia (100 millimoolia) liuotettiin 800 mlraan vedetöntä metyleenikloridia.
25 Vedetön metyleenikloridi
Vedetön metyleenikloridi valmistettiin lisäämällä magne-siumkloridia kaupallisesti saatuun metyleenikloridiin. Liuq^ta sekoitettiin 30 minuuttia ja suodatettiin. 1 2 3 4 5 6
Sei 1 o b i o s i - o k t a - a s e t a a 11 i 2 135 g sei 1obiosi-okta-asetaattia (200 millimoolia) liuotet 3 tiin 80° ml:aan vedetöntä metyleenikloridia ja lisättiin 4 25 ml stannikloridia (200 millimoolia). Seosta sekoitettiin 5 10 minuuttia.
6
Edellä saatu sei 1obiosi-okta-asetaattiseos laitettiin ero-tussuppiloon ja lisättiin tipottain edellä saatuun tigo- i2 87792 geniinin liuokseen noin 150 ml/min. nopeudella. Seosta sekoitettiin 3 tuntia. Saatu liuos kaadettiin 4 litran erotussuppiloon, joka sisälsi 500 ml metyleenikloridi11 a kyllästettyä bikarbonaatti1iuosta. Lisättiin 500 ml mety-5 1eenikloridi11a kyllästettyä vettä ja kaasun annettiin poistua. Liuos sekoitettiin kääntelemällä ympäri ja erotettiin orgaaniseksi faasiksi ja vesifaasiksi. Alemmat faasit siirrettiin erotussuppiloon, pestiin kaksi kertaa metylee-nikloridilla kyllästetyllä vedellä ja erottamisen jälkeen 10 ylempi faasi poistettiin imulla ja heitettiin pois. Jäljelle jäänyt faasi pestiin kaksi kertaa 250 ml :11a vettä, erotettiin ja jälleen yläfaasi heitettiin pois. Alempi faasi pestiin kaksi kertaa vedellä, erotettiin ja jälleen alemmat faasit otettiin talteen ja haihdutettiin 100 - 200 mliksi 15 noin 50°C:ssa voimakkaasti sekoittaen ja typpikaasun alla, jolloin saatiin pääasiallisesti β-tigogeeni-sellobiosidi-hepta-asetaattia.
1400 ml seosta, joka sisälsi trietyleeniamiinia, metanolia 20 ja vettä (1:2:1), lisättiin hitaasti ja koko ajan sekoittaen edellä saadun tigogeniini-sellobiosidi-hepta-asetaatin liuokseen. Seosta sekoitettiin yön yli. Metyleenikloridi poistettiin 30°C:ssa tyhjössä. Lisättiin 3 litraa vettä ja seoksen annettiin seistä jääkaapissa 1-2 tuntia. Tämän 25 jälkeen seosta sentrifugoitiin 20 minuuttia nopeudella 4000 kierr./min., sakka kuivattiin huoneen lämpötilassa, murskattiin, liuotettiin pieneen määrään metanolia ja vettä ja dialysoitiin 3 päivää muuttuvapintaisessa dialysaatto-rissa juoksevaa vesijohtovettä vasten. Saatu seos suodatet-30 tiin, kuivattiin huoneen lämpötilassa, murskattiin hienojakoiseksi jauheeksi ja uutettiin Soxhlet-laitteessa (vaipan lämpötila 40°C) heptaanilla 3 päivän ajan. Uuttoastiaan jäänyt β-tigogeniini-sellobiosidi poistettiin ja kuivattiin huoneen lämpötilassa 2-3 päivän aikana heptaanin haihdut-35 tamiseksi. Tällä menetelmällä saatiin 20 - 40 % fl-tigoge-niini-sel1obiosidia.
i3 87792 l'a- ja 1'β-tigogeniini-sellobiosidin Ή NMR-spektrit mitattiin NMR-spektrometri11 a (Bruker WM300 Fourier transform NMR spectormeter) dgDMSO-1iuoksessa käyttämällä sisäisenä referenssinä tetrametyylisilaania.
5
Taulukko I
300 MHz *'H NMR tulokset, dgDMSO Tulkinnat Kemilliset siirtymät, ppm protonien määrä 10 Sellobiosidi _Q-tigogeniini β-tjqogeniini________________ 16 4,28m 4,25m 1 18 0,72s 0,72s 3 19 0,7 8 s 0,7 8 n 3 !', 21 0,8 9d, 0,8 9 3 d,J = 6,7Hz d,J= 6,8Hz 26 0,74 0,73 3 d,J=6,3Hz d,J= 6,3Hz 1' 4,78 4,29 20 d,J=3,5Hz d,J=7,9Hz 1" 4,23 4,23 d,J=7,6Hz d,J=7,6Hz J = kytkentävakio .25 s = singletti d = dubletti m = multipletti ESIMERKKI 4 30
Tigogfiniini-sellobiosidin β-anomeerin valmistaminen 5,5 g (is mi 11iekvivalenttia) titaanitetrabromidia siirrettiin vedettömissä olosuhteissa seokseen, joka sisälsi 35 10,2 g (15 mi 11iekvivalenttia) sei 1obiosi-okta-asetaattia 150 mltssa i,2-ety1eenidikloridia (kuivattu seuloilla). Seosta sekoitettiin 5 tuntia 60-65-asteisel1 a öljyhauteel-la. Seos jäähdytettiin jäähauteen avulla huoneen lämpöti- i4 87792 laan, minkä jälkeen se pestiin peräkkäin 50 ml :11a jäävet-tä, sen jälkeen 50 ml :11a kylmää kyllästettyä natriumbikarbonaatti 1iuosta ja tämän jälkeen 50 ml:lia vettä. Saatu pesty seos kuivattiin sen jälkeen magnesiumsulfaatilla, 5 suodatettiin ja stripattiin lämpimällä vesihauteella ja lopuksi käyttämällä pumpulla varustettua pyöröhaihdutinta. Saatiin 11 g kiinteää jäännöstä.
Tähän jäännökseen lisättiin 2,9 g (7,3 milliekvivalenttia) 10 tigogeniinia, 100 ml asetonitriiliä ja 7,6 g (30 milli- ekvivalenttia) elohopea(II)syanidia. Saatua seosta kuumennettiin typen alla voimakkaasti sekoittaen 1 1/2 tunnin ajan 60-65-asteisella öljyhauteel1 a (seos tuli homogeeniseksi 30 minuutin kuluttua) ja sen jälkeen yön yli. Liuotin 15 poistettiin reaktioseoksesta pyöröhaihduttimel1 a, saatu aine liuotettiin dikloorimetaaniin ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Orgaaninen liuos pestiin peräkkäin kyllästetyllä KHCO3 30% KI-1iuoksel1 a ja vedellä. Vesiuutteet yhdistettiin ja uutettiin takaisin dikloorime-20 taanilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja stripattiin. Etanolista kiteyttämällä saatiin 4,9 g β-tigogeniini-sei 1obiosidi-hepta-asetaattiki-teitä. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 3,9 g kiteistä β-anomeeriä.
25 Näin saatu β-tigogeniini-sellobioside-hepta-asetaatti hydrolysoidaan esimerkin 2 osassa 2 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan β-tigogeniini-sel1obiosidia. Tuotteella on oleellisesti sama NMR-spektri kuin esimerkin 3 taulukossa 30 1.
ESIMERKKI 5
Tiqoqeniini-sellobiosidin g-anomeerin valmistaminen 35 Tämä reaktio on muunnos R.U. Lemieux'in et ai.. J. ftm.
Chem. Soc.. 97 4056 (1975), esittämästä menetelmästä.
is 87792
Seosta, joka sisältää 10,7 g (15 millimoolia) bromisello-biosi-hepta-asetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 6), 1,95 g (15 millimoolia) di-isopropyy1iamiinia, 3,15 g (15 millimoolia) tetraetyyliammoniumbromidia ja 3,0 g 5 (7,5 millimoolia) tigogeniinia 100 ml:ssa metyleeniklori- dia, sekoitetaan 2 päivää huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos pestään peräkkäin vedellä ja IN suolahapolla ja kuivataan natriumsulfaati11 a. Suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alipaineessa, minkä jälkeen jäännös puhdistetaan 10 kiteyttämällä etanolista. Näin saadaan tigogeniini-sello- biosidi-hepta-asetaatin ot-anomeeria, joka vuorostaan hydrolysoidaan esimerkin 2 mukaisella menetelmällä tigogeniini-sel 1obiosidin a-anomeeriksi. Tällä anomeerilla on oleellisesti samat NMR-arvot kuin mitä on esitetty esimerkin 3 ]5 taulukossa I.
ESIMERKKI 6
Tigogeniini-sellobiosidi-hepta-asetaatin o- ia β-anomeerien 20 erottaminen a- ja β-anomeerien seos valmistetaan sekoittamalla yhtä suuret moolimäärät erillisiä isomeerejä tai saattamalla ’ tigogeniini-sellobiosidin a- ja β-anomeerien seos reagoi- ‘ - 25 maan sopivan asety1ointiaineen kanssa. Tigogeniini-sellobiosidi-hepta-asetaatin yksittäiset et- ja β-anomeerit erotetaan TLC-mikromenetelmi1iä käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin 60:40 seosta si 1ikageeli11ä. Anomeerien erottamisen jälkeen yksittäinen anomeeri uutetaan TLC-levystä.
' - 30
Claims (3)
1. Yhdiste, jonka kaava (A) on H ch3 l r~^ OR ^OR CH OR OR jossa R on -C(0)CH3, joka yhdiste on välituote valmistettaessa kaavan (A) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa R on vety.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että yhdiste on α-anomeeri, so. α-tigogeniini-sellobio-sidi-hepta-asetaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että yhdiste on β-anomeeri, so. S-1igogeniini-se 1lobio-sidi-hepta-asetaatti. 17 87 792
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60229884 | 1984-04-20 | ||
| US06/602,298 US4602005A (en) | 1982-05-17 | 1984-04-20 | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| FI842935 | 1984-07-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI900531A0 FI900531A0 (fi) | 1990-02-02 |
| FI87792B true FI87792B (fi) | 1992-11-13 |
| FI87792C FI87792C (fi) | 1993-02-25 |
Family
ID=24410793
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842935A FI82253C (fi) | 1984-04-20 | 1984-07-23 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tigogencellubiocider. |
| FI900531A FI87792C (fi) | 1984-04-20 | 1990-02-02 | Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842935A FI82253C (fi) | 1984-04-20 | 1984-07-23 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tigogencellubiocider. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4602005A (fi) |
| EP (1) | EP0159431B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60224697A (fi) |
| KR (1) | KR940002114B1 (fi) |
| AT (1) | ATE42959T1 (fi) |
| AU (1) | AU580005B2 (fi) |
| CA (1) | CA1246544A (fi) |
| DE (1) | DE3478114D1 (fi) |
| DK (2) | DK165839C (fi) |
| ES (1) | ES8601233A1 (fi) |
| FI (2) | FI82253C (fi) |
| HU (1) | HUT37802A (fi) |
| IE (1) | IE58015B1 (fi) |
| NO (1) | NO842990L (fi) |
| NZ (1) | NZ208961A (fi) |
| ZA (1) | ZA845690B (fi) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US4865850A (en) * | 1986-09-08 | 1989-09-12 | See/Shell Biotechnology, Inc. | Dietary fat reduction |
| US5010185A (en) * | 1989-06-13 | 1991-04-23 | Pfizer Inc. | Processes for tigogenin beta-cellobioside |
| US5091192A (en) * | 1990-01-16 | 1992-02-25 | Natur-All Systems, Inc. | Bile salts permanently bound to insoluble cellulose as a dietary supplement |
| ATE165367T1 (de) * | 1991-10-04 | 1998-05-15 | Procter & Gamble | Cholesterinsenkende verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA2079544A1 (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-05 | Adam Weislaw Mazur | Cholesterol lowering compounds |
| HUT67035A (en) * | 1991-11-25 | 1995-01-30 | Pfizer | New process for the production of steroidal glycosides derivatives |
| US5294703A (en) * | 1992-05-01 | 1994-03-15 | Eastman Kodak Company | Process for preparing α-D-cellobiose octaacetate |
| SK158394A3 (en) * | 1992-06-26 | 1995-05-10 | Pfizer | Steroidal glycosides |
| AU4044293A (en) * | 1992-06-26 | 1994-01-24 | Pfizer Inc. | Process for steroidal peracyl glycosides |
| FI946081A7 (fi) * | 1992-06-26 | 1994-12-23 | Pfizer | Steroidaalinen beta-0-sellobiosidihepta-alkanoaattimenetelmä |
| US5530107A (en) * | 1992-10-15 | 1996-06-25 | Pfizer Inc. | Method for making steroidal peracyl glycosides |
| EP0696292A1 (en) * | 1993-04-28 | 1996-02-14 | Pfizer Inc. | Spirostanyl glycosidal crystalline monohydrate |
| US5502038A (en) * | 1993-06-21 | 1996-03-26 | Medical Research Foundation Of Oregon | Cholesterol sequestrant glycosides that inhibit intestinal cholesterol absorption |
| AU7250694A (en) * | 1993-06-25 | 1995-01-17 | Biosphere Technologies Inc. | Dietary supplement incorporating beta-sitosterol and pectin |
| ES2074006B1 (es) * | 1993-07-05 | 1996-03-16 | Pfizer | Glicosidos esteroidales para tratar hipercolesterolemia. |
| AU7948494A (en) * | 1993-12-28 | 1995-07-17 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| US5607841A (en) * | 1994-06-20 | 1997-03-04 | Lipinski; Boguslaw | Preparation and proteolytic degradation of a macromolecular protein complex from fibrinogen |
| US5807834A (en) * | 1994-09-20 | 1998-09-15 | Pfizer Inc. | Combination of a cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol synthesis inhibitor |
| US6150336A (en) * | 1995-05-29 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| US5698527A (en) * | 1995-08-08 | 1997-12-16 | Merck & Co., Inc. | Steroidal glycosides as antihyperlipidemic agents |
| US5756470A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| GB9923076D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| KR101092050B1 (ko) * | 1998-03-26 | 2011-12-12 | 파이토팜 피엘씨 | 알츠하이머병을 치료하기 위한 스밀라게닌 및 안주로게닌-ｄ |
| GB9923078D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB9923077D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB0000228D0 (en) * | 2000-01-06 | 2000-03-01 | Phytopharm Plc | Fluoro substituted sapogenins and their use |
| US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| JP4711600B2 (ja) * | 2001-01-26 | 2011-06-29 | シェーリング コーポレイション | シトステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物の使用 |
| US7071181B2 (en) * | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| EP1785144A3 (en) * | 2001-01-26 | 2007-05-23 | Shering Corporation | Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| SI1413331T1 (sl) * | 2001-01-26 | 2008-02-29 | Schering Corp | Kombinacije fenofibrata peroksisomskega proliferator aktivirajocega receptorja (PPAR) z ezetimib zaviralcem absorpcije sterola za vaskularne indikacije |
| US20020147184A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-10-10 | Schering Corporation | Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions |
| CA2434488A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Harry R. Davis | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| DK1385548T3 (da) * | 2001-01-26 | 2007-09-10 | Schering Corp | Kombinationer af sterolabsorptionsinhibitor(er) med (et eller flere) kardiovaskulære midler til behandling af vaskulære tilstande |
| GB0107822D0 (en) * | 2001-03-28 | 2001-05-23 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use |
| WO2002096415A2 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Schering Corporation | Use of azetidinone substituted derivatives in the treatment of alzheimer's disease |
| US20030119808A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-06-26 | Schering Corporation | Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects |
| US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| ATE411018T1 (de) * | 2001-09-21 | 2008-10-15 | Schering Corp | Verfahren zur behandlung oder verhinderung von vaskulärer entzündung mit sterol-absorbierungs- inhibitor(en) |
| US7132415B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-11-07 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors |
| US7056906B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| US20050130948A1 (en) * | 2002-03-27 | 2005-06-16 | Daryl Rees | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
| CN102727501A (zh) * | 2002-03-27 | 2012-10-17 | 菲特法姆股份有限公司 | 皂角苷配基及其衍生物的用途 |
| CA2504878A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Schering Corporation | Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination |
| JP4589919B2 (ja) | 2003-03-07 | 2010-12-01 | シェーリング コーポレイション | 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用 |
| US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| CN100439361C (zh) | 2003-03-07 | 2008-12-03 | 先灵公司 | 取代的2-吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途 |
| CN1756755A (zh) * | 2003-03-07 | 2006-04-05 | 先灵公司 | 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途 |
| EP1680189A2 (en) * | 2003-11-05 | 2006-07-19 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| GB0329667D0 (en) * | 2003-12-22 | 2004-01-28 | King S College London | Core 2 GlcNAc-T inhibitor |
| WO2005063790A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Council Of Scientific & Industrial Research | Isolation of tigogenin pentaglycoside from chlorophytum nimonii |
| US7160866B2 (en) | 2004-03-22 | 2007-01-09 | Council Of Scientific And Industrial Research | Isolation of tigogenin pentaglycoside from Chlorophytum nimonii |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2759171A1 (de) * | 1977-12-31 | 1979-07-12 | Roecar Holdings Nv | Arzneimittel mit wirkung als prostaglandinsynthetaseninhibitor |
| DE2926463A1 (de) * | 1978-07-05 | 1980-01-24 | Roecar Holdings Nv | Spiroketaline und ihre verwendung |
| US4260603A (en) * | 1979-01-02 | 1981-04-07 | Pegel Karl H | Sterol glycoside with activity as prostaglandin synthetase inhibitor |
| US4242502A (en) * | 1979-04-20 | 1980-12-30 | United States Of America | Enhancement of cholesterol combining properties of saponins |
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
-
1984
- 1984-04-20 US US06/602,298 patent/US4602005A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-20 NZ NZ208961A patent/NZ208961A/en unknown
- 1984-07-23 CA CA000459491A patent/CA1246544A/en not_active Expired
- 1984-07-23 JP JP59153899A patent/JPS60224697A/ja active Granted
- 1984-07-23 ES ES534553A patent/ES8601233A1/es not_active Expired
- 1984-07-23 ZA ZA845690A patent/ZA845690B/xx unknown
- 1984-07-23 HU HU842837A patent/HUT37802A/hu unknown
- 1984-07-23 EP EP84304993A patent/EP0159431B1/en not_active Expired
- 1984-07-23 FI FI842935A patent/FI82253C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 DE DE8484304993T patent/DE3478114D1/de not_active Expired
- 1984-07-23 NO NO842990A patent/NO842990L/no unknown
- 1984-07-23 AU AU30977/84A patent/AU580005B2/en not_active Ceased
- 1984-07-23 IE IE190484A patent/IE58015B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 KR KR1019840004369A patent/KR940002114B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-23 AT AT84304993T patent/ATE42959T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 DK DK361084A patent/DK165839C/da not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-02-02 FI FI900531A patent/FI87792C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-06 DK DK014892A patent/DK166213C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK166213B (da) | 1993-03-22 |
| NO842990L (no) | 1985-10-21 |
| EP0159431A3 (en) | 1986-01-08 |
| EP0159431A2 (en) | 1985-10-30 |
| ES534553A0 (es) | 1985-11-16 |
| DK361084A (da) | 1985-10-21 |
| FI842935L (fi) | 1985-10-21 |
| FI82253B (fi) | 1990-10-31 |
| DK361084D0 (da) | 1984-07-23 |
| AU580005B2 (en) | 1988-12-22 |
| EP0159431B1 (en) | 1989-05-10 |
| NZ208961A (en) | 1988-01-08 |
| FI82253C (fi) | 1991-02-11 |
| ES8601233A1 (es) | 1985-11-16 |
| AU3097784A (en) | 1985-10-24 |
| JPS60224697A (ja) | 1985-11-09 |
| DK165839C (da) | 1993-06-21 |
| DK14892A (da) | 1992-02-06 |
| DK166213C (da) | 1993-08-16 |
| DK14892D0 (da) | 1992-02-06 |
| ATE42959T1 (de) | 1989-05-15 |
| FI842935A0 (fi) | 1984-07-23 |
| DE3478114D1 (en) | 1989-06-15 |
| JPH0456840B2 (fi) | 1992-09-09 |
| FI87792C (fi) | 1993-02-25 |
| ZA845690B (en) | 1986-03-26 |
| FI900531A0 (fi) | 1990-02-02 |
| KR850007432A (ko) | 1985-12-04 |
| IE841904L (en) | 1985-10-20 |
| IE58015B1 (en) | 1993-06-16 |
| HUT37802A (en) | 1986-02-28 |
| CA1246544A (en) | 1988-12-13 |
| DK165839B (da) | 1993-01-25 |
| KR940002114B1 (ko) | 1994-03-17 |
| US4602005A (en) | 1986-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87792B (fi) | Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat | |
| EP0011928B1 (en) | 3,5-dihydroxypentanoic ester derivatives having antihyperlipaemic activity, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4255444A (en) | 4-Hydroxy-2-pyrone derivatives having antihyperlipaemic activity | |
| US3822254A (en) | Synthesis of 25-hydroxycholesterol | |
| US4545938A (en) | Chemical synthesis | |
| US5587505A (en) | Triterpene derivatives and endothelin-receptor antagonists containing the same | |
| GB1599863A (en) | Pharmaceutical compositions for use in the inhibition of the biosynthesis of mevalonic acid | |
| DE3005736C2 (fi) | ||
| NZ206919A (en) | Analogues of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical compositions | |
| EP0050325A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten in der Synthese von Vitamin D3-Metaboliten und neue Zwischenprodukte | |
| US4882316A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| WO1995010266A1 (fr) | Inhibiteur de synthese de monoxyde d'azote | |
| SU910118A3 (ru) | Способ получени N @ -глюкофуранозид-6-ил-N @ -нитрозомочевины | |
| CA1144539A (en) | 25-halocholest-5-ene-3b&', 22-diols and esters thereof | |
| MC2164A1 (fr) | Steroides | |
| FR2510575A1 (fr) | Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant | |
| EP0043472B1 (en) | 3-hydrocarbylthio-2-acyloxypropyl 2-trimethylammonioethyl phosphates, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same | |
| US4211706A (en) | 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-17,18-didehydro-PGF compounds | |
| Hanaya et al. | A NEW ROUTE FOR PREPARATION OF 5-DEOXY-5-HYDROXYPHOS-PHWYL-D-GLUCO-AND L-IDOPYRANOSE DERIVATIVES | |
| EP0145591B1 (fr) | Dérivés de pyrrolo[3,2,1-hi]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FI84820B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-bicykloheptyl- och n -bicykloheptenylimidazoler. | |
| EP0025569B1 (en) | Silicon-bearing amides, their production, intermediates in their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0044105B1 (en) | New 8-alpha-oestra-1,3,5(10)-triene derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| DE69314947T2 (de) | 2-aminozuckermakrolid-derivate | |
| DE3820230C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von (trans)-4-Phenyl-L-prolin-Derivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MEDICAL RESEARCH FOUNDATION OF OREGON |