DK165839B - Tigogenin-cellobiosidforbindelser, farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne - Google Patents
Tigogenin-cellobiosidforbindelser, farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK165839B DK165839B DK361084A DK361084A DK165839B DK 165839 B DK165839 B DK 165839B DK 361084 A DK361084 A DK 361084A DK 361084 A DK361084 A DK 361084A DK 165839 B DK165839 B DK 165839B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tigogenin
- cellobioside
- compound
- preparation
- anomer
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N Tigogenin Natural products CC1COC2CC(C)(OC12)C3CCC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CCC34C RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 37
- GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N Sarsapogenine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N 0.000 title abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- DORPKYRPJIIARM-UHFFFAOYSA-N Decaffeoylacteoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(O)C(OCCC=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC(CO)C1O DORPKYRPJIIARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DORPKYRPJIIARM-GYAWPQPFSA-N Verbasoside Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCC=2C=C(O)C(O)=CC=2)O[C@H](CO)[C@H]1O DORPKYRPJIIARM-GYAWPQPFSA-N 0.000 claims description 6
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- WOTQVEKSRLZRSX-HYSGBLIFSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 WOTQVEKSRLZRSX-HYSGBLIFSA-N 0.000 description 14
- WOTQVEKSRLZRSX-UHFFFAOYSA-N beta-D-cellobioside octaacetate Natural products CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1 WOTQVEKSRLZRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 9
- -1 sterol glycosides Chemical class 0.000 description 9
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 4
- WXMARHKAXWRNDM-GAMIEDRGSA-N diosgenin 3-O-beta-D-glucoside Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@]1(OC[C@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WXMARHKAXWRNDM-GAMIEDRGSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 4
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 4
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004903 negative regulation of intestinal cholesterol absorption Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- OXLGJTRVVNGJRK-UHFFFAOYSA-N Hecogenin Natural products CC1CCC2(CC3CC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CC(=O)C4(C)C3C2C)OC1 OXLGJTRVVNGJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UVLDESQWQRMYKD-UHFFFAOYSA-N Neobotogenin Natural products CC1C(C2(C(=O)CC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVLDESQWQRMYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQLVFSAGQJTQCK-CAKNJAFZSA-N Yamogenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-CAKNJAFZSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 1
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBZYKEVPFYHDOH-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Hydroxy-4.4.10r.13t.14c-pentamethyl-17t-((R)-1.5-dimethyl-hexyl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC21C MBZYKEVPFYHDOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MBZYKEVPFYHDOH-BQNIITSRSA-N 24,25-dihydrolanosterol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@]21C MBZYKEVPFYHDOH-BQNIITSRSA-N 0.000 description 1
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- LWPLEHFGBRFRKI-CQKTXKLZSA-N Ganoderic acid B Natural products C[C@H](CC(=O)C[C@H](C)C(=O)O)[C@H]1CC(=O)[C@@]2(C)C3=C(C(=O)C[C@]12C)[C@@]4(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@H]4C[C@@H]3O LWPLEHFGBRFRKI-CQKTXKLZSA-N 0.000 description 1
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- QOLRLLFJMZLYQJ-LOBDNJQFSA-N Hecogenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(C(=O)C[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 QOLRLLFJMZLYQJ-LOBDNJQFSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020961 Hypocholesterolaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GMBQZIIUCVWOCD-PUHUBZITSA-N Neotigogenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-PUHUBZITSA-N 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- QOLRLLFJMZLYQJ-KYRQEAISSA-N Sisalagenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(C(=O)C[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 QOLRLLFJMZLYQJ-KYRQEAISSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 208000004670 arteriolosclerosis Diseases 0.000 description 1
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- UVLDESQWQRMYKD-MOAZMYQBSA-N gentrogenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(C(=O)C[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVLDESQWQRMYKD-MOAZMYQBSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 1
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
- A61M15/0015—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located upstream of the dispenser, i.e. not traversed by the product
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
- A61M15/0016—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located downstream of the dispenser, i.e. traversed by the product
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0086—Inhalation chambers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Description
DK 165839B
i
Den foreliggende opfindelse angår tigogenin-cellobiosid, farmaceutiske præparater, der indeholder tigogenin-cellobiosid, anvendelse af tigogenin-cellobiosid til fremstilling af et farmaceutisk præparat samt en fremgangsmåde til fremstilling af tigogenin-cellobiosid.
5 Det har vist sig, at de her omhandlede, hidtil ukendte forbindelser er nyttige til reduktion af den digestive absorption af cholesterol hos varmblodede dyr. Disse forbindelser giver uventet bedre resultater i visse tests, når de sammenlignes med cholestyramin, der er en kendt inhibitor af cholesterolabsorption, og andre nært beslægtede 10 glycosider.
Fransk patentskrift nr. 2.425.859 og USA patentskrift nr. 4.260.603 beskriver sterolglycosider, som er glycosider af tallosteroler, sitosterol, ergosterol, cholesterol, 5a-cholesterol, lanosterol, 24,25--dihydrolanosterol, stigmasterol, sitoorsojabønnesteroler eller en 15 fedtsyreester af et sådant sterolglycosid, og spiroketal-steroid-glycosider, som er glycosider af diosgenin, hecogenin, tigogenin, yamogenin, botogenin, correlogenin, neotiogenin eller sisalagenin eller en fedtsyreester af et sådant spiroketal-steroidglycosid. Disse sterolglycosider og spiroketal-steroidglycosider har prostaglandin-20 syntease-inhiberende virkning.
De hæmolytiske egenskaber af tigogenin-a-L-rhampyranosid og tigo-• genyl-y9-maltos id er beskrevet i J. Pharm. Sci. 67 (11), 1978, s.
1589. Hverken de to ovennævnte patentskrifter eller ovennævnte artikel beskriver anvendelse af de pågældende forbindelser til behandling 25 af hypocholesterolæmi eller arteriosclerose.
Et neotigogenin-diglucosid angives at have hypocholesterolæmisk virkning i Khim.Farm.Zh. 15 (9), 1981, s. 55-60. Ifølge denne artikel varierer steroidglycosiders aktivitet betydeligt afhængig af forbindelsernes struktur. Virkningen af forbindelserne ifølge den fore-30 liggende opfindelse kunne derfor ikke forudses ud fra de resultater, der er rapporteret i denne artikel. 1
et aspekt angår den foreliggende opfindelse en forbindelse, der er ejendommelig ved at have den almene formel A
DK 165839 B
2 CH r | /0H /0H ^
K li—\ f T
vv °4^r-®n« H
som en individuel α-eller y9-anomer eller en blanding deraf.
I et andet aspekt angår den foreliggende opfindelse anvendelse af en 5 forbindelse med formlen A til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af hypercholesterolæmi og arteriosclerose.
I endnu et aspekt angår den foreliggende opfindelse et farmaceutisk præparat, der omfatter en terapeutisk virksom mængde af en forbindelse med den almene formel A, i blanding med en hensigtsmæssig 10 farmaceutisk acceptabel excipiens.
I et sidste aspekt angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen ifølge opfindelsen, især en fremgangsmåde til fremstilling af en a- eller β-anomev.
Den bølgede linje i den almene formel A viser, at steroidet er bundet 15 til cellebiosiddelen enten over eller under niveauet af den 6-leddede ring, hvortil steroidet er bundet.
"α-Anomer" betegner den forbindelse, hvor steroidet er bundet under niveauet af den 6-leddede ring.
"/3-Anomeren" betegner den forbindelse, hvor steroidet er bundet over 20 niveauet af den 6-leddede ring.
DK 165839 B
3 "Behandling" dækker en hvilken som helst behandling af sygdommen hos et pattedyr, især mennesker, og omfatter, at i) sygdommen forhindres i at optræde hos en patient, som kan være disponeret for sygdommen, men endnu ikke er blevet diagnosticeret som 5 havende den, ii) sygdommen inhiberes, dvs. udviklingen af sygdommen standses eller iii) sygdommen lindres, dvs. at der forårsages regression af sygdommen.
"Hypercholesterolæmi", også kendt som hypercholesteræmi eller hyper-10 cholesterinæmi, betegner nærværelsen af en unormalt stor mængde cholesterol i cellerne og plasmaet af blodet i kredsløbet.
"Arteriosclerose" betegner i nærværende sammenhæng degenerativ ar-teriosclerose, som er karakteriseret ved hærdning og fortykkelse af karvæggene. De almindeligt kendte typer af arteriosclerose er athero-15 sclerose, Monckerberg's arteriosclerose, hypertensiv arteriosclerose, arteriolosclerose eller senil arteriosclerose.
De omhandlede forbindelser er: a-tigogenin-cellobiosid, /3-tigogenin-cellobiosid eller 20 en blanding af a- og /J-tigogenin-cellobiosid.
Reaktionsskema 1 viser fremstilling af tigogenin-cellobiosid med den almene formel A. I den almene formel A og i den efterfølgende tekst skal udtrykket "tigogenin-cellobiosid" omfatte blandingen af o>- og β-anomerer af tigogenin-cellobiosid eller en individuel α-anomer eller 25 en β-anomer. 1 reaktionsskema 1 betegner X i forbindelsen med den almene formel I OR' eller Br og R' betegner -0(0)(¾.
DK 165839 B
4 REAKTIONSSKEMA 1 ch2or' ch2or‘
I H
Trin 1 ^0__CH3 \ ch3 -/ \ + ή
II
* f ρ=^ Γψζϊ
OR1 OR' PH1 1 I
/ °\f\ I/ι \ . ni
Trin 2 V CH-J ·
/°H /011 J I
[/“V J~\ jf wl nW^0'^^
110 OH CH
A
DK 165839 B
5
Reaktionsskema 1 viser en fremgangsmåde til fremstilling af en a-ano-mer for sig, en /?-anomer for sig eller en ikke-adskilt blanding af begge. Udgangsforbindelserne er cellobiose-octaacetat (med den almene formel I, hvor X betegner -0C(0)CH3) eller bromcellobiose-heptaacetat 5 (med den almene formel I, hvor X betegner Br) og tigogenin (med den almene formel II). Alle tre fremgangsmåder, hvor X betegner -0C(0)CH3, forløber via tigogenin-cellobiosidheptaacetat (med den almene formel III) som mellemprodukt og resulterer i samme slutfor-bi,ndelse med den almene formel A.
10 Ved at anvende forskellige udgangsmaterialer og reaktionsbetingelser fås de enkelte a- og /5-anomerer (fremgangsmådevariant 1 og 2) eller blandingen af begge (fremgangsmådevariant 3).
FREMGANGSMÅDEVARIANT 1
Ved at anvende forskellige opløsningsmidler fås a- eller /3-anomeren.
15 En artikel i Tetrahedron Letters 28, 1984, s. 1379, beskriver en sådan opløsningsmiddelinduceret stereokemisk modifikation. I dette tilfælde giver anvendelsen af acetonitril a-anomeren. Anvendelse af methylenchlorid giver på sin side /3-anomeren.
TRIN 1 20 Trin 1 viser fremstillingen af cellobiosid-heptaacetat med den almene formel III.
Udgangsmaterialerne, cellobiose-octaacetat og tigogenin, er kommercielt tilgængelige fra Aldrich, Research Plus eller andre kilder.
Cellobiose-octaacetat (med den almene formel I, hvor X betegner-25 0C(0)CH3) omsættes med tigogenin med formlen II i et organisk op løsningsmiddel, fortrinsvis acetonitril til fremstilling af a-anomer og methylenchlorid til fremstilling af j9-anomer, i omtrentlige mængder på 65:200:5000 w:w:v. Et metalchlorid, fortrinsvis stannichlorid, tilsættes i løbet af 1-5 minutter, fortrinsvis 2 minutter. Reaktions-30 blandingen opvarmes til en temperatur på 50-75°C, fortrinsvis til
DK 165839 B
6 65°C, eller til den temperatur, ved hvilken blandingen bliver homogen. Denne temperatur opretholdes i 10-60 minutter, fortrinsvis i ca.
20 minutter, og blandingen afkøles derefter til 20-40°C, fortrinsvis 30°C. Blandingen underkastes derefter oprensningsmetoder ved kendte 5 fremgangsmåder, hvilket afhængig af det anvendte opløsningsmiddel giver a- eller Ø-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat med den almene formel III.
TRIN 2
Trin 2 viser fremstillingen af tigogenin-cellobiosid med den almene 10 formel A ved hydrolyse af en forbindelse med den almene formel III.
Forbindelsen med den almene formel III omsættes med vand og en blanding af organiske opløsningsmidler, fortrinsvis methylenchlorid, triethylamin og methanol i omtrentlige mængder på 4:10:6:12:24 w:v:v-:v:v ved en temperatur på 20-80°C, fortrinsvis under tilbagesvaling, 15 i ca. 2-10 timer, fortrinsvis i ca. 6 timer. Derefter omrøres reaktionsblandingen natten over ved en temperatur på 15-30°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Det resulterende materiale inddampes, oprenses og adskilles ved kendte metoder, hvilket giver a- eller β-tigogenin-cellobiosid med den almene formel A afhængig af, hvilken isomer af 20 tigogenin-cellobiosid-heptaacetat der blev anvendt i trin 1. .
FREMGANGSMÅDEVARIANT 2
Dette er en alternativ fremgangsmåde til fremstilling af enkelte a-og /5-anomerer.
TRIN 1 25 Bromcellobiose-heptaacetat med den almene formel I, hvor X betegner Br, fremstilles ved at omsætte omtrentlig ækvimolære mængder cello-biose-octaacetat med et bromineringsmiddel såsom titanium-tetrabromid i et upolært organisk opløsningsmiddel såsom et chloreret carbonhy-drid, især 1,2-dichlorethan, ved en let forhøjet temperatur, som 30 sædvanligvis er under det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, fx.
DK 165839B
7 60-65°C. Reaktionen er løbet til ende på under ca. 10 timer, sædvanligvis under ca, 5 timer. Ved at anvende kendte oprensningsfremgangsmåder fås forbindelsen med den almene formel I, hvor X betegner Br.
Denne forbindelse omsættes derefter med en omtrentlig ækvimolær 5 mængde tigogenin i nærværelse af et reaktionsfremmende middel, som er et tungmetalsalt såsom mercuricyanid. Dette betegnes en Koenigs-Knoor-reaktion. Det resulterende produkt er β-tigogenin-cellobiose-heptaacetat.
α-Anomeren af tigogenin-cellobiose-heptaacetat fremstilles ved at 10 omsætte et molært overskud af bromcellobiose-heptaacetat med tigogenin (i et molforhold på ca. 2:1) i nærværelse af diisopropylamin og tetraethylammoniumbromid i et hensigtsmæssigt halogeneret carbonhy-dridopløsningsmiddel såsom methylenchlorid. Reaktionen foregår ved en temperatur på ca. 10-40°C, fortrinsvis ca. 20-25eC, i løbet af nogle 15 få timer og op til adskillige dage, sædvanligvis ca. 2 dage eller mindre. α-Anomeren fås derefter ved at anvende kendte oprensningsteknikker.
TRIN 2
Hydrolysen af a- eller /?-tigogenin-cellobiose-heptaacetat udføres i 20 overensstemmelse med den i trin 2 i fremgangsmådevariant 1 beskrevne metode.
FREMGANGSMÅDEVARIANT 3
Fremgangsmådevariant 3 viser fremstillingen af blandingen,der indeholder et overskud af tigogenin-cellobiosid.
25 TRIN 1 Både tigogenin med den almene formel I og cellobiose-octaacetat med formlen II opløses i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis methylenchlorid, i omtrentlige mængder på henholdsvis 4:80 w/v og 14:80 w/v. Et metalsalt, fortrinsvis stannitetrachlorid, sættes til cello-30 biose-octaacetat i en mængde, som er omtrent lige så stor som mængden
DK 165839B
8 af cellobiose-octaacetat. Den resulterende opløsning sættes derefter til tigogeninopløsningen og omsættes i 1-8 timer, fortrinsvis i 3 timer, ved en temperatur på 15-30°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Blandingen vaskes med puffer, fortrinsvis med hydrogencarbonat, og 5 den gas, som udvikles under reaktionen, fjernes. Blandingen underkastes oprensning og adskillelse ved kendte teknikker såsom tyndt-lagschromatografi (TLC), hvilket giver blandingen af a- og /?-tigogenin-cellobios id-heptaacetat med den almene formel III.
TRIN 2 10 En blanding af organiske opløsningsmidler og vand, fortrinsvis tri-ethylamin/methanol/methylenchlorid/vand, og den ovenfor vundne opløsning af heptaacetat med den almene formel III omsættes under konstant omrøring i ca. 6-24 timer, fortrinsvis natten over, ved en temperatur på 5-30eC, fortrinsvis ved stuetemperatur. Opløsnings-15 midlet fjernes, og remanensen underkastes oprensning og fraskillelse ved kendte teknikker. Den rensede blanding dialyseres i et vippedia-lyseapparat (beskrevet i eksempel 3) i 1-4 dage, fortrinsvis i 3 dage. Blandingen underkastes endnu en op rensnings fremgangsmåde og ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis heptan, i 20 et Soxhlet-apparat. Den resulterende remanens tørres ved 15-30°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, i 1-4 dage, fortrinsvis i 3 dage, hvilket giver et hovedsageligt ^-tigogenin-cellobiosid.
Blandingen af a- og β-tigogenin-cellobiosid fås ved at blande de forholdsmæssige mængder af enkelte a- og jS-anomerer.
25 Isolering og oprensning af de heri beskrevne forbindelser og mellemprodukter kan om ønsket udføres ved en hvilken som helst hensigtsmæssig fraskillelses- eller oprensningsfremgangsmåde såsom fx filtrering, ekstraktion, krystallisation, søjlechromatografi, tyndtlagsch-romatografi eller tyktlagschromatografi eller en kombination af disse 30 fremgangsmåder. Specifikke eksempler på hensigtsmæssige fraskillelses- og isolationsfremgangsmåder kan ses i eksemplerne nedenfor.
Andre ækvivalente fraskillelses- eller isolationsfremgangsmåder kunne imidlertid naturligvis også anvendes.
DK 165839 B
9
De omhandlede forbindelser er som nævnt kraftige inhibitorer af cholesterolabsorption og er derfor især nyttige til behandling af hypercholesterolæmi. Eftersom hypercholesterolæmi er nært forbundet med udviklingen af almindeligt udbredte cardiovasculære, cerebralva-5 sculære eller peripheralvasculære sygdomme, forhindrer disse forbindelser sekundært udviklingen af arteriosclerose.
Cholesterol, som er blandt de vigtigste plasmalipider i kroppen, er i høj grad opløselig i fedt, men kun lidt opløselig i vand. Det er i stand til at danne estere med fedtsyre, og ca. 70% af det choleste-10 rol, der er til stede i plasma, er i form af cholesterolestere.
Det cholesterol, som er til stede i kroppen, er enten af endogen eller exogen oprindelse. Exogent cholesterol er til stede i kosten og absorberes langsomt fra mave/tarm-kanalen ind i intestinallymfen.
Endogent cholesterol dannes i temmelig store mængder i kroppens 15 celler. I det væsentlige er alt det endogene cholesterol, som cirkulerer i lipoproteinerne af plasma, dannet af leveren, men alle andre celler i kroppen kan danne og danner i det mindste noget cholesterol.
De vigtigste plasmalipider, herunder cholesterol, cirkulerer ikke frit i plasmaet, men er bundet til proteiner og transporteres som 20 makromolekylære complexer betegnet lipoproteiner.
Plasmalipoproteinerne kan opdeles i fire hovedgrupper: 1) chylomikroner; 2) lipoproteiner med meget lav densitet (VLDL); 3) lipoproteiner med lav densitet (LDL) og 25 4) lipoproteiner med høj densitet (HDL).
På grund af et varierende forhold mellem lipider og proteiner er densiteterne af lipoproteinerne forskellige. Lipoproteinerne kan med held fraskilles ved ultracentrifugering eller ved elektroforese.
Patologisk hyperlipoproteinæmi, som kan behandles med forbindelserne 30 ifølge opfindelsen, klassificeres på basis af mønsteret af lipopro-teinabnormaliteter.
DK 165839 B
10
Afhængig af plasmalipoproteinmønsteret er det muligt at klassificere patienter med tre typer hyperlipemiabnormaliteter: hypercholesterol-æmi, kombineret hyperlipæmi og hypertriglyceridæmi.
Hypercholesterolemi, kombineret hyperlipemi og hypertriglyceridemi er 5 almindeligt forekommende og omfatter to grupper lipoproteiner (VLDL og LDL), for hvilke der er en positiv korrelation mellem plasmakoncentrationen og forekomsten af atherosclerose (jfr. Guyton, Medical Biology, 5. udgave, 1976, s. 926-927, The Merck Index, 13. udgave, 1977, s. 381-383 og Goodman og Gilman, The Pharmacological Basis of 10 Therapeutics, 5. udgave, 1975, s. 744-747.
Inhibering af cholesterolabsorption ved hjælp af forbindelserne ifølge opfindelsen blev undersøgt i aber under anvendelse af screeningtesten beskrevet i J. Clin. Invest. 67, 1981, s. 156. Den in-hiberende virkning af en forbindelse ifølge opfindelsen blev sammen-15 lignet med virkningen af cholestyramin, et kendt antilipoproteinæmi-lægemiddel, og viste sig at være fem gange så stor. De samme resultater som de, der blev opnået med 2%'s cholestyramin, blev opnået med 0,4%'s tigogenin-cellobiosid. Eftersom det er velkendt, at behandlingen af hypercholesterolæmi i dag kræver betydelige daglige doser, 20 er denne opdagelse af stor betydning. Fx er den anbefalede dosis cholestyramin til en voksen 4 g 3-4 gange daglig, hvilket udgør en samlet dosis på 12-16 g cholestyramin i blanding med 15-20 g excipi-ens. Det samlede volumen lægemiddel, som administreres dagligt, er således 27-36 g. På den anden side er den samme virkning blevet 25 opnået med en daglig dosis på kun 0,8 g 3-4 gange daglig med en .
samlet dosis på 2,4-3,2 g i blanding med 3-4 g excipiens, dvs. at den samlede mængde lægemiddel, som forventes administreret dagligt, er 5,4-7,2 g pr. dag.
Den procentvise cholesterolabsorption hos rotter blev undersøgt under 30 anvendelse af testen beskrevet i Am. J. Clin. Nutr. 30, 1977, s.
2061. I sammenligning med andre syntetiske glycosider såsom strukturelt beslægtet diosgenin-cellobiosid, tigogenin-glucosid, diosgenin-glucosid eller alfalfa-saponiner, bevirkede forbindelserne ifølge opfindelsen en lavere procentvis cholesterolabsorption og var således 35 mere effektive til at fjerne cholesterol fra plasmaet.
DK 165839B
11
Administration af tigogenin-cellobiosid kan ske ad en hvilken som helst af de accepterede administrationsveje, som er egnet til behandling af hypercholesterolæmi eller arteriosclerose. Disse metoder omfatter orale veje, parenterale veje såsom intravenøse, subcutane, 5 intradermale eller intramuskulære og andre systemiske administrationsveje såsom fx ved hjælp af suppositorier.
Den mængde tigogenin-cellobiosid, som administreres, afhænger selvfølgelig af den patient, som behandles, af lidelsens alvor, af administrationsmåden og af den behandlende læges skøn. En effektiv 10 dosis ligger imidlertid i området 7-115 mg/kg/dag fortrinsvis 28-57 mg/kg/dag. For et gennemsnitsmenneske med en vægt på 70 kg vil dette udgøre 0,5-8 g/dag, fortrinsvis 2-4 g/dag, især 2,4-3,2 g/dag.
Til oral administration, som foretrækkes, har et farmaceutisk præparat form af opløsninger, suspensioner, tabletter, piller, kapsler, 15 pulvere, formuleringer med forlænget afgivelse og lignende.
Den parenterale administrationsvej er administration af lægemidler til en patient ved injektion under eller gennem ét eller flere lag af huden eller slimhinden. Parenteral administration forbeholdes fortrinsvis kritiske situationer, hvor patienten er ude af stand til at 20 sluge eller administrere medicinen til sig selv.
Systemisk administration ved hjælp af suppositorium er administration af lægemidlet i en fast, men let smeltelig kegle eller cylinder, som er fremstillet af tigogenin-cellobiosid og en hensigtsmæssig farmaceutisk excipiens. Et suppositorium skal være egnet til indsætning i 25 en passage eller et hulrum på kroppen og indsættes sædvanligvis i rectum. Denne administrationsvej foretrækkes hos en patient med alvorlige fordøjelsesproblemer såsom gentagne opkastninger.
Afhængig af den påtænkte administrationsvej kan de farmaceutiske præparater have form af faste, halvfaste eller flydende doseringsfor-30 mer såsom fx tabletter, piller, kapsler, pulvere, væsker, suspensioner eller lignende, fortrinsvis i enhedsdosisform, som er egnet til enkeltadministration af præcise doser. De farmaceutiske præparater omfatter en sædvanlig farmaceutisk bærer eller excipiens samt tigoge-
DK 165839 B
12 nin-cellobiosid som aktiv bestanddel. Desuden kan det indeholde andre medicinske eller farmaceutiske midler, bærere, adjuvanser, etc.
Et farmaceutisk præparat kan indeholde 0,1-95% tigogenin-cellobiosid, fortrinsvis 1-70%. I alle tilfælde vil det præparat eller den for-5 mulering, som skal administreres, indeholde en mængde tigogenin- cellobiosid, som er effektiv til at lindre symptomerne hos den patient, som behandles, dvs. hypercholesterolæmi eller arteriosclerose.
Til faste farmaceutiske præparater omfatter sædvanlige ikke-toxiske faste bærere fx farmaceutiske kvaliteter af mannitol, lactose, sti-10 velse, magnesiumstearat, natriumsaccharin, talkum, cellulose, glucose, saccharose, magnesiumcarbonat og lignende.
Flydende farmaceutisk administrerbare præparater kan fremstilles ved at opløse eller dispergere tigogenin- cellobiosid og eventuelt blande det med en farmaceutisk adjuvans i en bærer såsom fx vand, saltopløs-15 ning, vandig dextrose, glycerol, ethanol og lignende, hvorved der dannes en opløsning eller suspension.
Til parenteral administration såsom fx intravenøse injektioner opløses tigogenin-cellobiosidet i en bærer. Bæreren kan fx være en vandig bærer såsom natriumchloridopløsning, Ringer's injektion, 20 dextroseopløsninger og andre, en med vand blandbar bærer såsom ethy-lalkohol, flydende polyethylenglycol eller propylenglycol, eller ikke-vandige bærere såsom majsolie, jordnøddeolie eller sesamolie.
Bæreren skal pufres til en hensigtsmæssig pH-værdi for at stabilisere en opløsning mod kemisk nedbrydning og udformes på en sådan måde, at 25 injektionens isotonicitet reguleres. Der kan også tilsættes andre stoffer som antimikrobielle midler eller antioxidationsmidler.
En fremgangsmåde til parenteral administration, som for nylig er blevet udarbejdet, anvender implantation af et system med langsom eller forlænget afgivelse, således at der opretholdes et konstant dose-30 ringsniveau, jfr. fx USA-patentskrift nr. 3.710.795.
Til systemisk administration ved hjælp af suppositorium kan tigoge-nin-cellebiosidet formuleres som suppositorier, idet der som bærer
DK 165839B
13 anvendes traditionelle bindemidler og bærere såsom fx polyalkylengly-coler eller triglycerider. Sådanne suppositorier kan fremstilles ud fra blandinger indeholdende tigogenin-cellobiosid i området 0,5-10%, fortrinsvis 1-2%, 5 Fremgangsmåder til fremstilling af forskellige farmaceutiske præparater med en vis mængde aktiv bestanddel er kendte eller er åbenbare for fagfolk, jfr. fx Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. udgave, 1975, Mack Publishing Company Easton, Pennsylvania.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
10 EKSEMPEL 1 • Fremstilling af a-tigogenin-cellobiosid 1. Fremstilling af o-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat
En 12 liters trehalset kolbe med rund bund og udstyret med en mekanisk omrører og en 500 ml's dråbetragt blev skyllet med nitrogen og 15 påfyldt 650 g (0,96 mol) cellobiose-octaacetat, 200 g (0,48 mol) ti-gogenin og 5 liter acetonitril. Der tilsattes derefter i løbet af 2 minutter i alt 250 g (0,96 mol) stannichlorid gennem dråbetragten. Reaktionsblandingen blev opvarmet på et dampbad, indtil den blev homogen (65eC). Temperaturen på 65eC blev holdt i 20 minutter, og 20 derefter blev blandingen afkølet til 30°C. Der tilsattes forsigtigt 4 liter mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og blandingen blev kraftigt omrørt i 90 minutter. Faserne blev adskilt, og den vandige fase blev genekstraheret med 4 liter methylenchlorid. De forenede organiske faser blev tørret over magnesiumsulfat og inddam-25 pet under reduceret tryk til en gummi. Gummien blev ledt gennem en silicagelsøjle (1,5 kg), som blev elueret med 25%'s methylenchlorid/-hexan (v/v). Den vundne fraktion blev inddampet under vakuum. Remanensen blev krystalliseret af ethanol, hvilket gav 120 g (24% af det teoretiske udbytte) a-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat.
DK 165839B
14 2. Fremstilling af a-tigogenin-cellobiosid
En blanding af 38,2 g α-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat i 60 ml me-thylenchlorid, 240 ml methanol, L20 ml triethylamin og 100 ml vand blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer og derefter omrørt 5 natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev inddampet under reduceret tryk til en tyk pasta, som blev vasket med vand og hexan og tørret. Det resulterende materiale blev chromatograferet på en søjle af 3 kg silicagel under anvendelse af 10%'s methanol/methy-lenchlorid (v/v) for at eluere det ønskede materiale. Efter inddamp-10 ning af den fraktion, som indeholdt a-tigogenin-cellobiosid, blev remanensen omrørt i kogende isopropanol, afkølet og opsamlet, hvilket gav 13,9 g a-tigogenin-cellobiosid.
NMR-data for a- og /3-tigogenin-cellobios id er anført i tabel I umiddelbart efter eksempel 3.
15 EKSEMPEL 2
Fremstilling af ^-tigogenin-cellobiosid 1. Fremstilling af 0-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat
En 12 liters trehalset kolbe med rund bund og udstyret med en mekanisk omrører og en 40 ml's dråbetragt skylles med nitrogen og 20 påfyldes 650 g (0,96 mol) cellobiose-octaacetat, 200 g (0,48 mol) tigogenin og 500 ml methylenchlorid. Der tilsættes derefter i løbet af 2 minutter i alt 250 g (0,96 mol) stannichlorid gennem dråbetråg-ten. Reaktionsblandingen opvarmes i dampbad og opvarmes under tilbagesvaling i 20 minutter og afkøles derefter til 30°C. Der tilsættes 25 forsigtigt 4 liter mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og blandingen omrøres kraftigt i 90 minutter. Faserne skilles fra, og den vandige fase genekstraheres med 4 liter methylenchlorid. De forenede organiske faser tørres over magnesiumsulfat og inddampes tmder reduceret tryk til en gummi. Gummien ledes gennem en silicagel-30 søjle (1,5 kg) under eluering med 25%'s methylenchlorid/hexan (v/v).
Den fraktion, der indeholder β-tigogenin-cellobiosid, inddampes under
DK 165839 B
15 vakuum. Remanensen krystalliseres af ethanol, hvilket giver β-tigo-genin-cellobiosid-heptaacetat.
2. Fremstilling af β-tigogenin-cellobiosid
En blanding af 38,2 g /3-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat i 60 ml 5 methylenchlorid, 240 ml methanol, 120 ml triethylamin og 100 ml vand opvarmes under tilbagesvaling i 6 timer og omrøres derefter natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes under reduceret tryk til en tyk pasta, som vaskes med vand og hexan og tørres.
Det resulterende materiale chromatograferes på en silicagelsøjle af 10 3 kg silicagel under anvendelse af 10%'s methanol/methylenchlorid (v/v) til eluering af det ønskede materiale. Efter inddampning af de hensigtsmæssige fraktioner omrøres remanensen i kogende isopropanol, afkøles og inddampes, hvilket giver β-tigogenin-cellobiosid.
EKSEMPEL 3 15 Fremstilling af /?-tigogenin-cellobiosid
Tigogenin var kommercielt tilgængelig fra Research Plus. Cellobiose-octaacetat var kommercielt tilgængeligt fra Aldrich. Vippedialyseapparat
Der blev opbygget et vippedialyseapparat under anvendelse af en stor 20 beholder, som var forsynet med en sifon, på en sådan måde, at vandniveauet hele tiden steg og faldt. Dialyseposerne blev bundet til en vertikal metalstang, som befandt sig midt imellem det øverste og det nederste vandniveau. Vippeposerne bevægede det pulveriserede materiale og forøgede dets kontakt med vand.
25 Forsøgsprocedure
Tigogenin
DK 165839B
16 41,9 g tigogenin (100 mmol) blev opløst i 800 ml vandfrit methylenchlorid.
Vandfrit methylenchlorid
Vandfrit methylenchlorid blev fremstillet ved at sætte MgCl2 til et 5 kommercielt tilgængeligt methylenchlorid. Opløsningen blev omrørt i 30 minutter og filtreret.
Cellobiose-octaacetat 135 g cellobiose-octaacetat (200 mmol) blev opløst i 800 ml vandfrit methylenchlorid, og der tilsattes 25 ml stannitetrachlorid (200 10 mmol). Blandingen blev omrørt i 10 minutter.
Den ovenfor vundne cellobiose-octaacetatblanding blev indført i en skilletragt og dråbevis sat til en opløsning af tigogenin, som var vundet som ovenfor beskrevet, med en hastighed på ca. 150 ml/minut. Blandingen blev omrørt i 3 timer. Den resulterende opløsning blev 15 hældt i en 4 liters skilletragt indeholdende 500 ml mættet hydrogen-carbonatopløsning, der var mættet med methylenchlorid. 500 ml vand, der var mættet med methylenchlorid, tilsattes, og gassen lodes slippe bort. Opløsningen blev blandet ved inversion og skilt i en organisk fase og en vandfase. De nederste faser blev overført til en skille-20 tragt, vasket to gange med vand, der var mættet med methylenchlorid, og efter adskillelse blev den øverste fase suget bort og kasseret.
Den resterende fase blev vasket med 2 x 250 ml vand og skilt fra, og igen blev den øverste fase kasseret. Den nederste fase blev vasket to gange med vand og adskilt, og igen blev de nederste faser opsamlet 25 og inddampet til 100-200 ml ved ca. 50°C under kraftig omrøring og under nitrogenatmosfære, hvilket fortrinsvis gav jØ-tigogenin-cello-biosid-heptaacetat.
1400 ml af en blanding indeholdende triethylenamin/methanol/vand (1:2:1) sattes langsomt og under konstant omrøring til opløsningen af 30 det ovennævnte tigogenin-cellobiosid-heptaacetat. Blandingen blev omrørt natten over. Methylenchlorid blev fjernet ved 30°C under vakuum. Der tilsattes 3 liter vand, *og blandingen henstod i køleskab
DK 165839B
17 i 1-2 timer. Derefter blev blandingen centrifugeret ved 4000 rpm i 20 minutter, og bundfaldet blev tørret ved stuetemperatur, knust, opløst i en lille mængde methanol og vand og dialyseret i 3 dage i et vippedialyseapparat mod rindende ledningsvand. Den resulterende 5 blanding blev filtreret, tørret ved stuetemperatur, knust til fint pulver og ekstraheret i Soxhlet-apparat (forsynet med varmekappe ved 40°C) med heptan i 3 dage. Det β-tigogenin-cellobiosid, som var tilbage i bægeret, blev fjernet og tørret ved stuetemperatur i 2-3 dage for at fjerne heptanet. Denne fremgangsmåde gav 30-40% /3-tigoge-10 nin-cellobiosid.
'H-NMR-spektre for l'a og 1'^-tigogenin-cellobiosid blev målt på et Bruker WM300 Fourier transform NMR-spektrometer i en dgDMSO-opløsning med tetramethylsilan som intern standard.
Tabel I
15 300 MHz ^H-NMR-data i dgDMSO
Position Kemisk forskydning i ppm Antal protoner cellobiosid Q-Tigogenin ^-Tigogenin , 20 ___________ 16a 4,28m 4,25m 1 18 0,72s 0,72s 3 19 0,78s 0,78s 3 21 0,89 d, d, 0,89, d, 3 25 J=6,8Hz J-6,8Hz 26 0,74 0,73 3 d,J=6,3Hz d,J-6,3Hz 1' 4,78 4,29 1 d,J«3,5Hz d,J-7,9Hz 30 1" 4,23 4,23 1 d,J“7,6Hz d,J-7,6Hz
DK 165839B
18 J = koblingskonstant s = singlet d =*= dublet m = multiplet.
5 EKSEMPEL 4
Virkning af syntetiske glycosider på intestinal absorption af cholesterol hos rotter
Dette eksempel er en sammenligning af den intestinale absorption af cholesterol hos rotter, som er blevet behandlet med tigogenin-cello-10 biosid eller andre syntetiske glycosider. Den til dette forsøg anvendte fremgangsmåde er beskrevet nærmere af Malinow et al., Am. J.
Clin. Nutr. 30, 1977, s. 2061.
Forsøgsprotokol 14
En 2 mg's bolus 4[ C]cholesterol blev administreret intragastrisk 15 til rotter. Ekskrementer blev indsamlet i 72 timer, og den fecale ekskretion af mærkede neutrale steroider blev bestemt.
Rotterne blev opdelt i tre grupper betegnet I-III.
I grupperne I og II blev dyrene opdelt i undergrupper på 6 rotter.
Den første undergruppe tjente som kontrolgruppe og fik ikke nogen 20 behandling. Den anden og tredje undergruppe blev behandlet med enten en forbindelse ifølge opfindelsen eller med én af de andre, nært beslægtede forbindelser. I gruppe I og II blev rotterne således behandlet med tigogenin-cellobiosid, diosgenin-cellobiosid, tigogenin-glucosid og diosgenin-glucosid (hovedsagelig /?-anomerer).
25 De i tabel B anførte resultater bekræfter, at tigogenin-cellobiosid nedsatte rotternes intestinale absorption af cholesterol mere markant end de strukturelt lignende forbindelser diosgenin-cellobiosid, tigogenin- glucosid og diosgenin-glucosid. Tigogenin-cellobiosid var signifikant mere effektiv end det nærmest beslægtede diosgenin-cello-30 biosid (jfr. gruppe I, undergrupperne 2 og 3). Til sammenligning med
DK 165839 B
19 kontrolgruppen formindskede tigogenin-cellobiosid cholesterolabsorp-tionen med næsten 50% (med en signifikans på 0,001). Tigogenin-cello-biosidet var også mere effektivt end tigogenin-glucosid og diosgenin-glucosid (jfr. gruppe II, undergrupperne 2 og 3 og sammenlign gruppe 5 I og II).
Gruppe III har to undergrupper med 12 dyr i hver. Inhiberingen af cholesterolabsorptionen hos rotter, som var behandlet med tigogenin-cellobiosid, blev sammenlignet med inhiberingen af cholesterolabsorptionen hos ubehandlede kontroldyr.
10 I lighed med gruppe I, hvor behandlingen med tigogenin-cellobiosid inhiberede absorption af cholesterol med 47% (antal dyr - 6), inhibe-rede behandlingen med tiogenin-cellobiosid i gruppe III absorptionen af cholesterol med 41,5% (antal dyr - 12). Dvs. absorptionen af cholesterol hos forsøgsrotterne fra gruppe I var kun 53%, og absorp-15 tionen af cholesterol i gruppe III var kun 58,5% af absorptionen af cholesterol hos kontrolgruppen.
Tabel B
Virkningen af syntetiske saponiner på cholesterolabsorptionen hos rotter 20 Gruppe Behand- Antal Dosis Cholesterol- P (Stu- Relativ ling dyr (mg) absorption dent's absorp- (% I.D.) t-test i tion forhold til kontrol Λ 25_________ I ingen 6 0 74,8±1,6 100 C-T 6 14 39,6±1,8 0,001 53 C-D 6 14 53,7±1,3 0,001 72 II ingen 6 0 74,6±2,3 100 30 G-T 6 14 46,2+1,8 0,001 62 G-D 6 14 52,6±3,7 0,001 71 III ingen 12 0 75,2±1,8 100 C-T 12 14 43,611,6 0,001 58,5 35 Gennemsnit ± SD.
DK 165839 B
20
Forkortelser C-D: cellobiose-diosgenin C-T: cellobiose-tigogenin G-D: glucose-diosgenin 5 G-T: glucose-tigogenin.
EKSEMPEL 5
Fremstilling af /9-anomeren af tigogenin-cellobiosid 5,5 g (15 molækvivalenter) titanium-tetrabromid blev under vandfri betingelser overført til en blanding af 10,2 g (15 molækvivalenter) 10 cellobiose-octaacetat i 150 ml 1,2-ethylendichlorid (tørret over sigter). Blandingen blev omrørt over et 60-65°C varmt oliebad i 5 timer. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur under anvendelse af et isbad og derefter vasket successivt med 50 ml isvand, 50 ml koldt mættet NaHC03 og 50 ml vand. Den resulterende vaskede opløsning blev 15 derefter tørret under anvendelse af MgS04 og filtreret, og de mest flygtige dele blev fjernet under anvendelse af et varmt vandbad og endelig under anvendelse af en rotationsfordamper med en pumpe, Der blev opsamlet 11 g af en fast remanens.
Til denne remanens sattes 2,9 g (7,3 molækvivalenter) tigogenin, 100 20 ml acetonitril og 7,6 g (30 molækvivalenter) mercuricyanid, og den resulterende blanding blev opvarmet under nitrogenatmosfære under anvendelse af et 60-65eC varmt oliebad under kraftig omrøring i 1,5 time (blandingen blev homogen efter 30 minutter) og derefter natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet fra reaktionsblandingen under 25 anvendelse af en ro tat ions fordamper, det resulterende materiale blev opløst i dichlormethan, og uopløselige bestanddele blev filtreret fra. Den organiske opløsning blev vasket successivt med mættet KHCO3, 30%'s Kl-opløsning og vand. De vandige ekstrakter blev forenet og genekstraheret med dichlormethan. De organiske faser blev forenet og 30 tørret over MgSO^., og de mest flygtige dele blev fjernet. Ved omkrystallisation af ethanol blev der vundet 4,9 g krystaller af /?-tigoge-
DK 165839 B
21 nin-cellobiosid-heptaacetat. Ved omkrystallisation af ethanol blev der vundet 3,9 g krystaller af β-anomeren.
Det således vundne j9-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat hydrolyseres i overensstemmelse med den i eksempel 2, del 2, beskrevne fremgangs -5 måde, hvilket giver /3-tigogenin-cellobiosid med et NMR-spektrum, som i det væsentlige er det samme som det i tabel I i eksempel 3 viste.
EKSEMPEL 6
Fremstilling af α-anomeren af tigogenin-cellobiosid
Denne reaktion er en modifikation af fremgangsmåden beskrevet af R.U.
10 Lemieux et al., J. Am. Chem. Soc. 97, 1975, s. 4056.
En blanding af 10,7 g (15 mmol) bromcellobiosid-heptaacetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 5), 1,95 g (15 mmol) diisopropyla-min, 3,15 g (15 mmol) tetraethylammoniumbromid og 3,0 g (7,5 mmol) tigogenin i 100 ml methylenchlorid omrøres ved stuetemperatur i 2 15 dage. Reaktionsblandingen vaskes derefter successivt med vand og IN HC1 og tørres over natriumsulfat. Efter filtrering og afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk oprenses remanensen ved krystallisation af ethanol, hvilket giver α-anomeren af tigogenin-cello-biosid-heptaacetat, som på sin side hydrolyseres i overensstemmelse 20 med den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde, hvilket giver a-ano-meren af tigogenin-cellobiosid med NMR-data, som i det væsentlige er de samme som de i tabel I i eksempel 3 anførte.
EKSEMPEL 7
Adskillelse af a- og y9-anomererne af tigogenin-cellobiosid-heptaace-25 tat
Der fremstilles en blanding af a· og /3-anomererne ved at blande ækvimolære mængder af de individuelle isomerer eller ved at omsætte en blanding af a- og ^-anomererne af tigogenin-cellobiosid med et
Claims (13)
1. Tigogenin-cellobiosid forbindelse med den almene formel A CH i I r0H r°H e i/]—\k J—Οχ XXI A VVt H0 OH OH H 10
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er a-anomeren, a-tigogenin-cello-biosid.
3. Forbindelse ifølge krav 1, 15 kendetegnet ved, at den er ^-anomeren, /S-tigogenin-cello-biosid.
4. Farmaceutisk præparat, som er nyttigt til behandling af hypercho-lesterolæmi og arteriosclerose hos pattedyr, kendetegnet ved, at det omfatter en farmaceutisk virksom 20 mængde af en forbindelse ifølge krav 1 i blanding med en farmaceutisk acceptabel excipiens. DK 165839 B
5. Præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at forbindelsen med den almene formel A er Q-anomeren, a-tigogenin-cellobiosid.
'6. Præparat ifølge krav 4, 5 kendetegnet ved, at forbindelsen med den almene formel A er /3-anomeren, β-tigogenin-cellobiosid.
7. Anvendelse af en i krav 1 angivet forbindelse til fremstilling af . et farmaceutisk præparat til behandling af hypercholesterolæmi og arteriosclerose hos pattedyr.
8. Anvendelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at forbindelsen er a-tigogenin-cellobiosid.
9. Anvendelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at forbindelsen er /J-tigogenin-cellobio-15 sid.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel A cH i I ✓ OH . OH . CHJ I i - A N l/f—0χ I Ϊ \™J H0 OH CH . 20 som en blanding af dens a- og ^-anomerer eller som den individuelle α-anomer eller /3-anomer, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel HI DK 165839B p, .ν^ΗΓ M OR' ^pO_T R'° Π«' Hr' hvor R' betegner -0(0)(¾. omsættes med vand i et organisk opløs-5 ningsmiddel til dannelse af en forbindelse med den almene formel A, og at α-anomeren eller /9-anomeren af en forbindelse med den almene formel A, eventuelt ekstraheres fra en dannet blanding af de to anomerer.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, 10 kendetegnet ved, at forbindelsen med den almene formel III, hvor R' betegner -C(0)CH3, hydrolyseres med vand i et organisk opløsningsmiddel.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at α-anomeren ekstraheres.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at /9-anomeren ekstraheres.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60229884 | 1984-04-20 | ||
| US06/602,298 US4602005A (en) | 1982-05-17 | 1984-04-20 | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK361084D0 DK361084D0 (da) | 1984-07-23 |
| DK361084A DK361084A (da) | 1985-10-21 |
| DK165839B true DK165839B (da) | 1993-01-25 |
| DK165839C DK165839C (da) | 1993-06-21 |
Family
ID=24410793
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK361084A DK165839C (da) | 1984-04-20 | 1984-07-23 | Tigogenin-cellobiosidforbindelser, farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne |
| DK014892A DK166213C (da) | 1984-04-20 | 1992-02-06 | Tigogenin-cellobiosid-heptaacetatforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK014892A DK166213C (da) | 1984-04-20 | 1992-02-06 | Tigogenin-cellobiosid-heptaacetatforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4602005A (da) |
| EP (1) | EP0159431B1 (da) |
| JP (1) | JPS60224697A (da) |
| KR (1) | KR940002114B1 (da) |
| AT (1) | ATE42959T1 (da) |
| AU (1) | AU580005B2 (da) |
| CA (1) | CA1246544A (da) |
| DE (1) | DE3478114D1 (da) |
| DK (2) | DK165839C (da) |
| ES (1) | ES8601233A1 (da) |
| FI (2) | FI82253C (da) |
| HU (1) | HUT37802A (da) |
| IE (1) | IE58015B1 (da) |
| NO (1) | NO842990L (da) |
| NZ (1) | NZ208961A (da) |
| ZA (1) | ZA845690B (da) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US4865850A (en) * | 1986-09-08 | 1989-09-12 | See/Shell Biotechnology, Inc. | Dietary fat reduction |
| US5010185A (en) * | 1989-06-13 | 1991-04-23 | Pfizer Inc. | Processes for tigogenin beta-cellobioside |
| US5091192A (en) * | 1990-01-16 | 1992-02-25 | Natur-All Systems, Inc. | Bile salts permanently bound to insoluble cellulose as a dietary supplement |
| ATE165367T1 (de) * | 1991-10-04 | 1998-05-15 | Procter & Gamble | Cholesterinsenkende verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA2079544A1 (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-05 | Adam Weislaw Mazur | Cholesterol lowering compounds |
| HUT67035A (en) * | 1991-11-25 | 1995-01-30 | Pfizer | New process for the production of steroidal glycosides derivatives |
| US5294703A (en) * | 1992-05-01 | 1994-03-15 | Eastman Kodak Company | Process for preparing α-D-cellobiose octaacetate |
| SK158394A3 (en) * | 1992-06-26 | 1995-05-10 | Pfizer | Steroidal glycosides |
| AU4044293A (en) * | 1992-06-26 | 1994-01-24 | Pfizer Inc. | Process for steroidal peracyl glycosides |
| FI946081A7 (fi) * | 1992-06-26 | 1994-12-23 | Pfizer | Steroidaalinen beta-0-sellobiosidihepta-alkanoaattimenetelmä |
| US5530107A (en) * | 1992-10-15 | 1996-06-25 | Pfizer Inc. | Method for making steroidal peracyl glycosides |
| EP0696292A1 (en) * | 1993-04-28 | 1996-02-14 | Pfizer Inc. | Spirostanyl glycosidal crystalline monohydrate |
| US5502038A (en) * | 1993-06-21 | 1996-03-26 | Medical Research Foundation Of Oregon | Cholesterol sequestrant glycosides that inhibit intestinal cholesterol absorption |
| AU7250694A (en) * | 1993-06-25 | 1995-01-17 | Biosphere Technologies Inc. | Dietary supplement incorporating beta-sitosterol and pectin |
| ES2074006B1 (es) * | 1993-07-05 | 1996-03-16 | Pfizer | Glicosidos esteroidales para tratar hipercolesterolemia. |
| AU7948494A (en) * | 1993-12-28 | 1995-07-17 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| US5607841A (en) * | 1994-06-20 | 1997-03-04 | Lipinski; Boguslaw | Preparation and proteolytic degradation of a macromolecular protein complex from fibrinogen |
| US5807834A (en) * | 1994-09-20 | 1998-09-15 | Pfizer Inc. | Combination of a cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol synthesis inhibitor |
| US6150336A (en) * | 1995-05-29 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| US5698527A (en) * | 1995-08-08 | 1997-12-16 | Merck & Co., Inc. | Steroidal glycosides as antihyperlipidemic agents |
| US5756470A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| GB9923076D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| KR101092050B1 (ko) * | 1998-03-26 | 2011-12-12 | 파이토팜 피엘씨 | 알츠하이머병을 치료하기 위한 스밀라게닌 및 안주로게닌-ｄ |
| GB9923078D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB9923077D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB0000228D0 (en) * | 2000-01-06 | 2000-03-01 | Phytopharm Plc | Fluoro substituted sapogenins and their use |
| US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| JP4711600B2 (ja) * | 2001-01-26 | 2011-06-29 | シェーリング コーポレイション | シトステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物の使用 |
| US7071181B2 (en) * | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| EP1785144A3 (en) * | 2001-01-26 | 2007-05-23 | Shering Corporation | Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| SI1413331T1 (sl) * | 2001-01-26 | 2008-02-29 | Schering Corp | Kombinacije fenofibrata peroksisomskega proliferator aktivirajocega receptorja (PPAR) z ezetimib zaviralcem absorpcije sterola za vaskularne indikacije |
| US20020147184A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-10-10 | Schering Corporation | Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions |
| CA2434488A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Harry R. Davis | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| DK1385548T3 (da) * | 2001-01-26 | 2007-09-10 | Schering Corp | Kombinationer af sterolabsorptionsinhibitor(er) med (et eller flere) kardiovaskulære midler til behandling af vaskulære tilstande |
| GB0107822D0 (en) * | 2001-03-28 | 2001-05-23 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use |
| WO2002096415A2 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Schering Corporation | Use of azetidinone substituted derivatives in the treatment of alzheimer's disease |
| US20030119808A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-06-26 | Schering Corporation | Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects |
| US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| ATE411018T1 (de) * | 2001-09-21 | 2008-10-15 | Schering Corp | Verfahren zur behandlung oder verhinderung von vaskulärer entzündung mit sterol-absorbierungs- inhibitor(en) |
| US7132415B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-11-07 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors |
| US7056906B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| US20050130948A1 (en) * | 2002-03-27 | 2005-06-16 | Daryl Rees | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
| CN102727501A (zh) * | 2002-03-27 | 2012-10-17 | 菲特法姆股份有限公司 | 皂角苷配基及其衍生物的用途 |
| CA2504878A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Schering Corporation | Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination |
| JP4589919B2 (ja) | 2003-03-07 | 2010-12-01 | シェーリング コーポレイション | 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用 |
| US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| CN100439361C (zh) | 2003-03-07 | 2008-12-03 | 先灵公司 | 取代的2-吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途 |
| CN1756755A (zh) * | 2003-03-07 | 2006-04-05 | 先灵公司 | 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途 |
| EP1680189A2 (en) * | 2003-11-05 | 2006-07-19 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| GB0329667D0 (en) * | 2003-12-22 | 2004-01-28 | King S College London | Core 2 GlcNAc-T inhibitor |
| WO2005063790A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Council Of Scientific & Industrial Research | Isolation of tigogenin pentaglycoside from chlorophytum nimonii |
| US7160866B2 (en) | 2004-03-22 | 2007-01-09 | Council Of Scientific And Industrial Research | Isolation of tigogenin pentaglycoside from Chlorophytum nimonii |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2759171A1 (de) * | 1977-12-31 | 1979-07-12 | Roecar Holdings Nv | Arzneimittel mit wirkung als prostaglandinsynthetaseninhibitor |
| DE2926463A1 (de) * | 1978-07-05 | 1980-01-24 | Roecar Holdings Nv | Spiroketaline und ihre verwendung |
| US4260603A (en) * | 1979-01-02 | 1981-04-07 | Pegel Karl H | Sterol glycoside with activity as prostaglandin synthetase inhibitor |
| US4242502A (en) * | 1979-04-20 | 1980-12-30 | United States Of America | Enhancement of cholesterol combining properties of saponins |
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
-
1984
- 1984-04-20 US US06/602,298 patent/US4602005A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-20 NZ NZ208961A patent/NZ208961A/en unknown
- 1984-07-23 CA CA000459491A patent/CA1246544A/en not_active Expired
- 1984-07-23 JP JP59153899A patent/JPS60224697A/ja active Granted
- 1984-07-23 ES ES534553A patent/ES8601233A1/es not_active Expired
- 1984-07-23 ZA ZA845690A patent/ZA845690B/xx unknown
- 1984-07-23 HU HU842837A patent/HUT37802A/hu unknown
- 1984-07-23 EP EP84304993A patent/EP0159431B1/en not_active Expired
- 1984-07-23 FI FI842935A patent/FI82253C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 DE DE8484304993T patent/DE3478114D1/de not_active Expired
- 1984-07-23 NO NO842990A patent/NO842990L/no unknown
- 1984-07-23 AU AU30977/84A patent/AU580005B2/en not_active Ceased
- 1984-07-23 IE IE190484A patent/IE58015B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 KR KR1019840004369A patent/KR940002114B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-23 AT AT84304993T patent/ATE42959T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 DK DK361084A patent/DK165839C/da not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-02-02 FI FI900531A patent/FI87792C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-06 DK DK014892A patent/DK166213C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK166213B (da) | 1993-03-22 |
| NO842990L (no) | 1985-10-21 |
| EP0159431A3 (en) | 1986-01-08 |
| EP0159431A2 (en) | 1985-10-30 |
| ES534553A0 (es) | 1985-11-16 |
| DK361084A (da) | 1985-10-21 |
| FI842935L (fi) | 1985-10-21 |
| FI82253B (fi) | 1990-10-31 |
| DK361084D0 (da) | 1984-07-23 |
| AU580005B2 (en) | 1988-12-22 |
| EP0159431B1 (en) | 1989-05-10 |
| NZ208961A (en) | 1988-01-08 |
| FI82253C (fi) | 1991-02-11 |
| ES8601233A1 (es) | 1985-11-16 |
| AU3097784A (en) | 1985-10-24 |
| JPS60224697A (ja) | 1985-11-09 |
| DK165839C (da) | 1993-06-21 |
| FI87792B (fi) | 1992-11-13 |
| DK14892A (da) | 1992-02-06 |
| DK166213C (da) | 1993-08-16 |
| DK14892D0 (da) | 1992-02-06 |
| ATE42959T1 (de) | 1989-05-15 |
| FI842935A0 (fi) | 1984-07-23 |
| DE3478114D1 (en) | 1989-06-15 |
| JPH0456840B2 (da) | 1992-09-09 |
| FI87792C (fi) | 1993-02-25 |
| ZA845690B (en) | 1986-03-26 |
| FI900531A0 (fi) | 1990-02-02 |
| KR850007432A (ko) | 1985-12-04 |
| IE841904L (en) | 1985-10-20 |
| IE58015B1 (en) | 1993-06-16 |
| HUT37802A (en) | 1986-02-28 |
| CA1246544A (en) | 1988-12-13 |
| KR940002114B1 (ko) | 1994-03-17 |
| US4602005A (en) | 1986-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165839B (da) | Tigogenin-cellobiosidforbindelser, farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne | |
| PT864583E (pt) | Sais de metais alcalinos de ésteres sulfato de 8,9-desidroestrona | |
| JP2002500220A (ja) | 低脂血症性ベンゾチアゼピン化合物 | |
| JPH05194470A (ja) | 抗−エンドトキシン化合物 | |
| EP1450816A2 (en) | Method of treating disorder related to high cholesterol concentration | |
| US4117121A (en) | Method of increasing bile flow and decreasing lipid levels | |
| WO1995010527A1 (en) | 3,17-dihydroxy-3,7,16 and/or 17-methyl-androst-5-ene compounds, derivatives thereof, and their use | |
| CN112673014B (zh) | 用于治疗心力衰竭的17β-杂环基-洋地黄类化合物 | |
| EP0348859A1 (en) | 1,2-di-O-acyl glycero(DI)phosphate of L-carnitine and its derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical formulations which contain them | |
| EP3984993A1 (en) | Use of aminothiol compounds as cerebral nerve or heart protective agent | |
| AU718796B2 (en) | Polyol succinates and their pharmaceutical formulation | |
| KR20060028630A (ko) | 이노시톨 폴리포스페이트 유도체 및 그의 사용 방법 | |
| JPH0597875A (ja) | 中枢神経系障害の治療に有用な天然給源からの高純度ホスフアチジルイノシトール及びその製造方法 | |
| EP1513862A2 (en) | Novel derivatives of androstane and androstene with ascorbic acid and use thereof in treating or preventing various conditions, diseases, and disorders | |
| EP0470995A1 (en) | USE OF STEROIDS AS AN ANTI-FUNGI AGENT. | |
| US4358441A (en) | Nicotinic derivatives of glucosamine and related pharmaceutical compositions | |
| CN112457362B (zh) | 一种卤代四环三萜衍生物及其制备与应用 | |
| WO1998007739A1 (en) | Novel ouabain analogs | |
| KR100472303B1 (ko) | 결장표적성 프로드럭으로서의 코티코스테로이드21-설페이트 소듐 유도체 | |
| EP0799235A1 (en) | Methods for the preparation of pure homologous series of mono to tetra fatty acyl esters of sugars; characterization of one antitumor component as maltose 1, 6, 6' tripalmitate: and pharmaceutical formulations useful in the treatment of cancer. | |
| JPH0822817B2 (ja) | エイコサペンタエノイルグリセライド含有脂質低下剤 | |
| CZ20022200A3 (cs) | Benzofenonglykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití | |
| Della Corte et al. | Chlorimipramine-induced phospholipidosis: biochemical and pharmacokinetic observations [proceedings] | |
| HK40023002A (en) | 17beta-heterocyclyl-digitalis like compounds for the treatment of heart failure | |
| CA2259601A1 (en) | Polyol succinates and their pharmaceutical formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |