FI82253B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tigogencellubiocider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tigogencellubiocider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82253B FI82253B FI842935A FI842935A FI82253B FI 82253 B FI82253 B FI 82253B FI 842935 A FI842935 A FI 842935A FI 842935 A FI842935 A FI 842935A FI 82253 B FI82253 B FI 82253B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tigogenin
- cholesterol
- anomer
- mixture
- cellubicide
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 2
- RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N Tigogenin Natural products CC1COC2CC(C)(OC12)C3CCC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CCC34C RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N Sarsapogenine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 claims 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 abstract description 11
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 79
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 19
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- -1 sterol glycosides Chemical class 0.000 description 7
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 5
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 5
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- WXMARHKAXWRNDM-GAMIEDRGSA-N diosgenin 3-O-beta-D-glucoside Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@]1(OC[C@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WXMARHKAXWRNDM-GAMIEDRGSA-N 0.000 description 4
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 4
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000033227 intestinal cholesterol absorption Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004903 negative regulation of intestinal cholesterol absorption Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- GMBQZIIUCVWOCD-PUHUBZITSA-N Neotigogenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-PUHUBZITSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- GUSVHVVOABZHAH-KIHSSYRVSA-N ac1l4dh9 Chemical compound O([C@@H]1[C@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)OC1CC2CCC3C4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CCC3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@]1(OC[C@H](C)CC1)O5)C)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUSVHVVOABZHAH-KIHSSYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- KYRUBSWVBPYWEF-UHFFFAOYSA-N copper;iron;sulfane;tin Chemical compound S.S.S.S.[Fe].[Cu].[Cu].[Sn] KYRUBSWVBPYWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002657 fibrous material Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethenyl)ethenamine Chemical compound C=CN(C=C)C=C VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
- A61M15/0015—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located upstream of the dispenser, i.e. not traversed by the product
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
- A61M15/0016—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located downstream of the dispenser, i.e. traversed by the product
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0086—Inhalation chambers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Description
, 82253
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita tigogeeni-se11ubiosideja - Förfarande för framstä11 ning av farma-kologiskt värdefulla tigogence11ubiocider Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita tigogeenise 11ubiosideja, joiden kaava (A) on
H
J---CH-j cm p y/
\ J ^----J
CH3 1 J
/r /r rT <*> jossa R on vety tai -C(0)CH3, sen a- ja Q-anomeerien seoksena tai erillisenä α-anomeerina tai ö-anomeerina.
Ranskalaisessa patentissa 2,425,859 ja US-patentissa 4,260,603 on kuvattu tiettyjä steroliglykosideja ja spiroketaalisteroidi-glukosideja, jotka inhiboivat prostag 1 andiinisyntetaasia.
Tigogfeniini-a-L-rampyranosidin ja tigogenyy1i-B-maltosidin emolyyttisiä ominaisuuksia on kuvattu julkaisussa: J. Pharm. Sei.. 67(11):1589 (1978).
Neotigogeniini-diglykosidi1 la on ilmoitettu olevan hypokoles-tereeminen aktiivisuus, Kr im.Farm.Zh.. 15(9):55-60 ( 1981 ).
2 82253
Kaavan (A) aaltoviiva tarkoittaa, että steroidi on kiinnittynyt sellubiosidiosaan joko sen kuusijäsenisen renkaan, johon steroidi on kiinnittynyt, tasoon yläpuolella tai alapuolella.
"α-anomeeri" tarkoittaa yhdistettä, jossa steroidi on kiinnittynyt kuusijäsenisen renkaan tason alapuolella.
"β-anomeeri" tarkoittaa yhdistettä, jossa steroidi on kiinnittynyt kuusijäsenisen renkaan tason yläpuolella.
Parhaana pidettyjä yhdisteitä ovat ne, joissa R on vety, so.: a-tigogeniini-sellubiosidi; β-tigogeniini-sellubiosidi; tai a- ja β-tigogeniini-sellubiosidin seos.
Valmistusmenetelmät
Reaktiokaaviossa 1 on havainnollistettu tigogeniini-sellu-biosidin (A) valmistaminen. Kaavassa (A) ja seuraavassa tekstissä nimitys "tigogeniini-sellubiosidi" sisältää tigogeniini-sellubiosidin a- ja β-anomeerin seoksen, erillisen α-anomeerin ja erillisen β-anomeerin.
Reaktiokaaviossa I on X kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä OR tai Br, R kaavassa (III) -C(0)CH3 ja R kaavassa (A) vety.
82253 REAKTIOKAAVIO 1 ch2or ch2or
JfH? OR OR u (I) p__CH3 \ 9HJ .C---7 γ ,^ν1
Vaihe 1 ^>·\ _! tm ή Η J---CH,
OR OR _I
|/R|\ U-\ „ J (III)
Ro1 or Hr h ^Y~CH3
Vaihe 2 CH p-</ '' cJ—f* /
/°R /°R
; <^0Xw~~0
R0 OR OR
(A) * 82253
Reaktiokaavio 1 havainnollistaa erillisen α-anomeerin, erillisen β-anomeerin tai kummankin erottamattoman seoksen valmistusmenetelmiä. Lähtöyhdisteitä ovat sellubioosi-okta-asetaatti (I, jossa X on -0C(0)CH3) tai bromisellubioosi-hepta-asetaatti (l, jossa on X on Br) ja tigogeniini (II). Kaikki kolme menetelmää, joissa X on -0C(0)CH3, kulkevat tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatti-välituotteen (III) kautta ja päätyvät samaan lopputuotteeseen (A).
Käyttämällä eri lähtöaineita ja reaktio-olosuhteita saadaan erilliset a- ja B-anomeerit (menetelmät 1 ja 2) tai kummankin seos (menetelmä 3).
Menetelmä 1 Käyttämällä eri liuottimia saadaan a- tai B-anomeeri. Tetrahedron Letters. 28:1379 (1984) artikkelissa on kuvattu tällainen liuotin, joka indusoi stereokemiallisen modifikaation. Tässä tapauksessa käyttämällä asetonitriiliä saadaan a-anomeeri. Kun taas käytetään metyleenikloridia, saadaan B-anomeeri.
Vaihe 1 Vaihe 1 havainnollistaa sellubiosidi-hepta-asetaatin (III) valmistamista.
Lähtöaineena käytettyjä sellubioosi-okta-asetaattia ja tigo-geniinia on kaupallisesti saatavissa Aldrich, Research Plus-yhtiöltä tai muista lähteistä.
Sellubioosi-okta-asetaatti (I, jossa X on -0C(0)CH3) saatetaan reagoimaan tigogeniinin (II) kanssa orgaanisessa liuottimessa, parhaiten asetonitriilissä α-anomeeria valmistettaessa ja metyleenikloridissä B-anomeeria valmistettaessa, jolloin määrät ovat noin 65:200:5000 (Paino:paino:tilavuus). 1-5 minuutin, parhaiten 2 minuutin aikana, lisätään metallikloridia, 5 82253 parhaiten stannikloridia. Reaktioseos lämmitetään lämpötilaan välille 50 - 75°C, parhaiten 65°C:een tai lämpötilaan, jossa seos tulee homogeeniseksi.
Tämä lämpötila pidetään 10 - 60 minuuttia, parhaiten noin 20 minuuttia, minkä jälkeen jäähdytetään 20 - 40°C:een, parhaiten 30'Creen. Sen jälkeen seos puhdistetaan alalla tunnetuilla menetelmillä, jolloin käytetystä liuottimesta riippuen saadaan a- tai β-tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaattia (III).
Vaihe 2 Vaihe 2 havainnollistaa tigogeniini-sellubiosidin (A) valmistamista hydrolysoimalla yhdiste (III).
Yhdiste (lii) saatetaan reagoimaan veden ja orgaanisten liuottimien, parhaiten metyleenikloridin, trietyyliamiinin ja metanolin seoksessa määrien ollessa noin 4:10:6:12:14 (Paino: tilavuus:tilavuus:tilavuus:tilavuus), lämpötilassa 20 - 80°C, parhaiten refluksointilämpötilassa, noin 2-10 tunnin, parhaiten noin 6 tunnin aikana. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan yön yli 15 - 30eC:ssa, parhaiten huoneen lämpötilassa. Saatu aine haihdutetaan, puhdistetaan ja erotetaan alalla tunnetuilla menetelmillä a- tai β-tigogeniini-sellubiosidiksi (A) riippuen siitä, mitä tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatin isomeeriä käytettiin vaiheessa 2.
Menetelmä 2 Tämä on vaihtoehtoinen menetelmä erillisten a- ja β-anomeerien valmistamiselle.
Vaihe 1
Bromisellubioosi-hepta-asetaatti (I), jossa X on Br, valmistetaan saattamalla suurin piirtein yhtä suuret moolimäärät sellubioosi-okta-asetaattia ja bromausainetta, kuten titaani 6 82253 tetrabroraidia polaarittomassa orgaanisessa liuottimessa, kuten klooratussa hiilivedyssä, erityisesti 1,2-dikloorietaa-nissa, hieman korotetussa lämpötilassa, joka on yleensä pienempi kuin käytetyn liuottimen kiehumispiste, esimerkiksi 60 -65°C:ssa. Reaktio tapahtuu loppuun alle noin 10 tunnissa, yleensä alle noin 5 tunnisssa. Alalla tunnettuja puhdistus-menetelmiä käyttämällä saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on Br. Tämä yhdiste saatetaan sen jälkeen reagoimaan suurin piirtein yhtä suuren moolimäärän kanssa tigogeniinia, kun mukana on reaktiota jouduttavaa ainetta, joka on raskasmetalli-suola, kuten elohopea(11)syanidi. Tätä voidaan kutsua Koenigs-Knoor-reaktioksi. Saatu tuote on fl-tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatti.
Tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatin α-anomeeri valmistetaan saattamalla mooliylimäärä bromisellubioosi-hepta-asetaat-tia reagoimaan tigogeenin kanssa (moolisuhde noin 2:1) di-isopropyyliamiinin ja tetraetyyliammoniumbromidin läsnäollessa sopivassa halogenoidussa hiilivetyliuottimessa, kuten metylee-nikloridissa. Reaktio tapahtuu noin 10 - 40eC, parhaiten noin 20 - 25eC lämpötilassa muutaman tunnin - usean päivän aikana, yleensä noin 2 päivässä tai lyhyemmässä ajassa, a-anomeeri saadaan tämän jälkeen käyttämällä tunnettuja puhdistusmenetelmiä.
Vaihe 2 a- tai β-tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatti hydrolysoidaan menetelmän 1 vaiheessa 2 esitetyllä menetelmällä.
Menetelmä 3
Menetelmä 3 havainnollistaa pääosaltaan fl-tigogeniini-sellu-biosidia sisältävän seoksen valmistamista.
7 82253
Vaihe 1 Sekä tigogeniini (I) että sellubioosi-okta-asetaatti (11) liuotetaan orgaaniseen liuottimeen, parhaiten metyleeni-kloridiin, määrien ollessa vastaavasti noin 4:80 (paino/tila-vuus) ja 14:80 (Paino/tilavuus). Sellubioosi-asetaattiin lisätään suurin piirtein sellubioosi-okta-asetaattia vastaava määrä metallisuolaa, parhaiten stannitetrakloridia. Saatu liuos lisätään sen jälkeen tigogeniiniliuokseen ja annetaan reagoida 1-8 tuntia, parhaiten 3 tuntia 15 - 30°C:ssa, parhaiten huoneen lämpötilassa. Seos pestään puskurilla, parhaiten bikarbonaatilla, ja reaktion aikana kehittyvä kaasu poistetaan. Seos puhdistetaan ja erotetaan alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten TLC:lla, jolloin saadaan a- ja fl-tigoge-niini-sellubiosidi-hepta-asetaatin (III) seos.
Vaihe 2 Orgaanisten liuottimien ja veden seos, parhaiten trietyyliamiini/metanoli/metyleenikloridi/vesi ja edellä saatu hepta-asetaatin (III) liuos saatetaan reagoimaan koko ajan sekoittaen noin 6-24 tuntia, parhaiten yön yli 15 - 30°C lämpötilassa, parhaiten huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan ja jäännös puhdistetaan ja erotetaan alalla tunnetuilla tekniikoilla. Puhdistettu seos dialysoidaan muuttuvapintai-sessa dialysaattorissa (kuvattu esimerkissä 3) 1 - 4 päivän aikana, parhaiten 3 päivän aikana. Seos puhdistetaan uudelleen ja uutetaan orgaanisella liuottimena, parhaiten heptaanilla, soxhlet-uuttolaitteessa. Saatu jäännös kuivataan 15 - 30°C:ssa, parhaiten huoneen lämpötilassa 1-4 päivän, parhaiten 3 päivän aikana, jolloin saadaan pääasiallisesti β-tigogeniini-sellubio-sidia.
a- ja β-tigogeniini-sellubiosidin seos saadaan sekoittamalla sopivat määrät erillisiä a- ja β-anomeerejä.
Tässä kuvattujen yhdisteiden ja välituotteiden eristäminen ja puhdistaminen voidaan haluttaessa suorittaa millä tahansa sopivalla erotus- tai puhdistusmenetelmällä, kuten esimerkiksi β 82253 suodattamalla, uuttamalla, kiteyttämällä, pylväskromatograa-fisesti, ohutlevykromatograafisesti tai paksukerroskromato-graafisesti tai näiden menetelmien yhdistelmällä. Sopivista erotus- ja eristysmenetelmistä on esitetty yksittäisiä tapoja seuraavissa esimerkeissä. Kuitenkin voidaan luonnollisesti käyttää muita vastaavia erotus- tai eristysmenetelmiä.
KÄYTTÖTAVAT JA ANTAMISTAVAT
Tämän keksinnön kohteena ovat tietyt glykosidit, jotka ovat kolesterolin absorption tehokkaita inhibiittejä ja jotka sen vuoksi ovat pääasiassa hyödyllisiä hyperkolesterolemian hoidossa. Koska hyperkolesterolemia liittyy läheisesti yleisluonteisten kardiovaskulaaristen, serebraalivaskulaaristen tai periferaali-vaskulaaristen tautien kehittymiseen, nämä yhdisteet estävät myös arterioskleroosin kehittymistä.
Kolesteroli, joka kuuluu kehon pääasiallisiin plasmalipideihin, liukenee erittäin hyvin rasvaan mutta vain hieman veteen. Se kykenee muodostamaan estereitä rasvahapon kanssa. Noin 70 % plasman kolesterolista on kolesteroliestereinä.
Kehossa oleva kolesteroli on alkuperältään joko endogeenista tai eksogeenista. Eksogeenista kolesterolia on ruokavaliossa ja se absorboituu hitaasti ruoansulatuskanavasta suolien imu-nesteeseen. Endogeenista kolesterolia muodostuu melko suuri määrä kehon soluissa. Maksa muodostaa oleellisesti kaiken endogeenisen kolesterolin, jota kiertää plasman lipoproteii-neissa, mutta kehon kaikki muut solut voivat muodostaa kolesterolia ja itse asiassa muodostavatkin ainakin osan siitä.
Pääasialliset plasmalipidit, mukaanlukien kolesteroli, eivät kierrä plasmassa vapaana vaan ovat sidottuina proteiineihin ja siirtyvät lipoproteiineiksi kutsuttuina makromolekyylikomplek-seina.
9 82253
Plasman lipoproteiinit voidaan erottaa neljään pääluokkaan: o maitiaishiukkaset/ o hyvin pienitiheyksiset lipoproteiinit (VLDL)/ o pienitiheyksiset lipoproteiinit (LDL); ja o suuritiheyksiset lipoproteiinit (HDL).
Koska lipidin suhde proteiiniin vaihtelee, ovat lipoproteiinien tiheydet erilaisia. Lipoproteiinit voidaan menestyksellisesti erottaa ultrasentrifugoimalla tai elektroforeesin avulla. Patologiset hyperlipoproteinemiat, joita hoidetaan tämän keksinnön mukaisella menetelmällä, luokitellaan lipoproteiinien epänormaalisuuskuvan perusteella.
Plasman lipoproteiinikuvasta riippuen on mahdollista luokitella potilaat kolmeksi tyypiksi, joilla on epänormaalit hyperlipe-miat: hyperkolesterolemia, yhdistetty hyperlipemia ja hypertri-glyseridemia.
Hyperkolesterolemiaa, yhdistettyä hyperlipemiaa ja hypertri-glyseridemiaa esiintyy yleisesti ja niihin liittyy kaksi lipo-proteiiniluokkaa (VLDL ja LDL), joilla on positiivinen korrelaatio plasman konsentraation ja ateroskleroosin esiintymistiheyden välillä.
Edellistä koskevia viitteitä ovat Guyton, Medical Biolocrv, 5. painos, s. 926-927 (1976); The Merck Index. 13. painos, s. 381-383 (1977) ja Goodman ja Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics. 5. painos, s. 744-747 (1975).
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden kolesterolin absorptiota inhiboivaa vaikutusta tutkittiin apinoilla käyttämällä seulon-tatestiä, joka on kuvattu artikkelissa J. Clin. Invest.. 67:156 (1981). Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen inhiboivaa aktiivisuutta verrattiin kolestyramiinin, joka on tunnettu antili-poproteinemia-lääke, vaikutukseen ja sen havaittiin olevan ίο 82253 viisi kertaa tehokkaampi. Samat tulokset, jotka saatiin 2 %:lla kolestyramiinia, saatiin 0,4 %:lla tigogeniini-sellubiosidia. Koska on yleisesti tunnettua, että hyperkolesterolemian tämän hetkinen hoito vaatii valtavia päiväannoksia, tämä havainto on erittäin tärkeä. Esimerkiksi aikuisille suositeltu kolestyra-miiniannos on 4 g 3 - 4 kertaa päivässä, mikä merkitsee 12-16 g kolestyramiinin kokonaisannosta seoksena 15 - 20 g kanssa apuainetta. Lääkkeen päivittäin annettu kokonaismäärä on siten 27 - 36 g. Toisaalta sama vaikutus on havaittu saatavan antamalla päivittäin vain 0,8 g 3 - 4 kertaa päivässä eli yhteensä 2,4 - 3,2 g seoksena 3-4 g:n kanssa apuainetta, so. päivittäin annettavan lääkkeen kokonaismäärä tulee olemaan 5,4 - 7,2 g päivässä.
Kolesterolin prosentuaalista absorptiota rotilla tutkittiin käyttämällä testiä, joka on kuvattu artikkelissa Am. J. Clin. Nutr.. 30:2061 (1977). Verrattaessa muihin synteettisiin glykosideihin kuten rakenteellisesti samankaltaisiin diosge-niini-sellubiosidiin, tigogeniini-glukosidiin, diosgeniini-glukosidiin tai alfalfa-saponiineihin, tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä oli pienempi prosentuaalinen kolesterolin absorptio ja ne poistivat siten tehokkaammin kolesterolin plasmasta.
Antamistapa
Tigogeniini-sellubiosidi voidaan antaa millä tahansa hyväksytyllä antamistavalla, joka sopii hyperkolesterolemian tai arterioskleroosin hoitoon. Näihin menetelmiin kuuluvat oraaliset tiet, parenteraaliset tiet, kuten intravenöösi, subkutaani, intradermaalinen tai lihaksensisäinen tie tai muut systeemiset antamistiet, kuten esimerkiksi lääkepuikkojen avulla.
Tigogeniini-sellubiosidin annettu määrä riippuu luonnollisesti hoidettavasta kohteesta, taudin vaikeudesta, antamistavasta ja hoitavan lääkärin harkinnasta. Tehokas annostus on kuitenkin 11 82253 välillä 7-115 mg/kg/päivä, parhaiten 28 - 57 mg/kg/päivä. Keskimäärin 70 kg painavalle ihmiselle tämä merkitsisi 0,5 -8 g/päivä, parhaiten 2-4 g/päivä, kaikkein parhaiten 2,4 - 3,2 g/päivä.
Oraalisessa antamistavassa, jota pidetään parhaimpana, farmaseuttinen seos on liuoksena, suspensioina, tabletteina, pillereinä, kapseleina, jauheina, hitaasti vapautuvina formulaatioi-na ja vastaavina.
Parenteraalisessa antamistavassa lääkkeet annetaan potilaalle injisoimalla ihon tai limakalvon yhden tai useamman kerroksen alle tai niiden läpi. Parenteraalinen antamistapa varataan parhaiten kriisitilanteisiin, joissa kohde ei kykene itse nielemään tai ottamaan lääkettä.
Systeemisessä antamistavassa lääkepuikon kautta lääke annetaan kiinteässä mutta helposti sulavassa kartiossa tai sylinterissä, joka on tehty tigogeniini-sellubiosidista ja sopivasta farmaseuttisesta apuaineesta. Lääkepuikko on voitava laittaa kehon käytävään tai onteloon. Tavallisesti se laitetaan peräsuoleen. Tätä antamistapaa pidetään parhaana potilaalla, jolla on vakava ravinnonottohäiriö, kuten toistuvia oksennuskohtauksia.
Farmaseuttinen seos
Aiotusta antamistavasta riippuen farmaseuttiset seokset voivat olla kiinteinä, puolikiinteinä tai nestemäisinä annostusmuotoi-na, kuten esimerkiksi tabletteina, pillereinä, kapseleina, jauheina, nesteinä, suspensioina tai vastaavina, parhaiten yksikköannostusmuodoissa, joiden avulla saadaan tarkka annostus yhdellä ainoalla antamiskerralla. Farmaseuttiset seokset sisältävät tavanomaista farmaseuttista kantajaa tai apuainetta ja aktiivisena ainesosana tigogeniinisellubiosidia. Lisäksi ne voivat sisältää muita lääketieteellisiä tai farmaseuttisia aineita, kantajia, apuaineita jne.
i2 82253
Farmaseuttinen seos voi sisältää 0,1 - 95 % tigogeniini-sellu-biosidia, parhaiten 1 - 70 %. Annettavan seoksen tai formu-laation tulee joka tapauksessa sisältää niin suuri määrä tigogeniini-sellubiosidia, että se lieventää hoidettavan kohteen oireita, so. hyperkolesterlemiaa tai arterioskleroosia.
Kiinteisiin farmaseuttisiin seoksiin tarkoitettuja tavanomaisia toksittomia kiinteitä kantajia ovat esimerkiksi farmaseuttiset laadut seuraavista: mannitoli, laktoosi, tärkkelys, magnesium- stearaatti, natriumsakariini, talkki, selluloosa, glukoosi, sakkaroosi, magnesiumkarbonaatti ja vastaavat.
Farmaseuttisesti annettavat nestemäiset seokset voidaan valmistaa liuottamalla tai dispergoimalla tai muulla tavoin valmistamalla tigogeniini-sellubiosidi ja sekoittamalla se valinnaisesti farmaseuttisen apuaineen kanssa kantajaan, esimerkiksi veteen, suolaliuokseen, vesipitoiseen dekstroosiin, glyseroliin, etanoliin ja vastaavaan, jolloin muodostuu liuos tai suspensio.
Parenteraalista antamistapaa varten, kuten esimerkiksi laski-monsisäisiä ruiskeita varten tigogeniini-sellubiosidi liuotetaan väliteaineeseen. väliteaine voi olla esimerkiksi vesipitoinen väliteaine, kuten natriumkloridi-injektioliuos,
Ringer'in injektioliuos, dekstroosi-injektioliuos tai jokin muu, veden kanssa sekoittuva väliteaine, kuten etyylialkoholi, nestemäinen polyetyleeniglykoli tai propyleeniglykoli tai vedetön väliteaine, kuten maissiöljy, maapähkinäöljy tai sesamöljy. Liuos stabiloidaan kemiallista hajoamista vastaan puskuroimalla väliteaine oikeaan pH-arvoon ja väliteaine muodostetaan siten, että injektioliuoksen isotonisuus on säädetty. Muita aineita voidaan myös lisätä mikrobien vastaisina aineina tai antioksidantteina.
Parenteraaliseen antamistapaan kehitetyssä uudemmassa lähesty- i3 82253 inistävässä käytetään hitaasti vapauttavan tai vapauttamista hidastavan järjestelmän siirrostamista niin, että annostus pysyy vakiotasolla. Kt. esim. US-patentti 3,710,/95.
Lääkepuikkona tapahtuvassa systeemisessä antamistavassa voidaan tigogeniini-sellubiosidi formuloida lääkepuikoiksi käyttämällä kantajana tavanomaisia sideaineita ja kantajia, kuten esim. polyalkyleeniglykoleita tai triglyseridejä. Tällaiset lääke-puikot voidaan muodostaa seoksista, jotka sisältävät tigoge-niini-sellubiosidia 0,5 - 10 %, parhaiten 1 - 2 %.
Alan ammattimiehet tuntevat, tai ne ovat heille ilmeisiä, menetelmiä, joilla valmistetaan erilaisia farmaseuttisia seoksia, jotka sisältävät tietyn määrän aktiivista ainesosaa. Esimerkkejä on annettu julkaisussa: Remington's Pharmaceutical
Sciences. Mark Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. painos (1975).
ESIMERKKIl g-tigoaeniini-sellubiosidin valmistaminen 1. a-tigoaeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatin valmistaminen 12 litran kolmikaulainen pyörökolvi, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella ja 500 ml tiputussuppilolla, huuhdeltiin typellä ja siihen laitettiin 650 g (0,96 moolia) sellubioosi-okta-asetaattia, 200 g (0,48 moolia) tigogeniinia ja 5 1 aseto-nitriiliä. Sen jälkeen lisättiin 2 minuutin aikana tiputussup-pilon läpi yhteensä 250 g (0,96 moolia) stannikloridia. Reak-tioseosta lämmitettiin höyryhauteella, kunnes se tuli homogeeniseksi (65eC). 65eC lämpötilaa pidettiin 20 minuuttia, minkä jälkeen seos jäähdytettiin 30°C:een. Lisättiin varovasti 4 litraa kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 90 minuuttia. Kerrokset erotettiin i4 82253 ja vesifaasi uutettiin 4 litralla metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa kumimaiseksi aineeksi. Tämä kumimainen aine johdettiin silikageelipylvään (1,5 kg) läpi eluoimalla 25-prosenttisella metyleenikioridi/heksaanilla (tilavuus/tila-vuus). Saatu jae haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 120 g (saanto 24 % teoreettisesta) a-tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaattia.
2. a-tiqoqeniini-sellubiosidin valmistaminen
Seosta, joka sisälsi 38,2 g a-tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaattia, 60 ml metyleenikloridia, 240 ml metanolia, 120 ml trietyyliamiinia ja 100 ml vettä, refluksoitiin 6 tuntia ja sen jälkeen sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa paksuksi tahnaksi, joka pestiin vedellä ja heksaanilla ja kuivattiin. Saatu aine kromatogra-foitiin silikageelipylväässä (3 kg) eluoimalla haluttu aine 10 % metanoli/metyleenikloridillä (tilavuus/tilavuus). a-tigoge-niini-sellubiosidia sisältävä jae haihdutettiin, minkä jälkeen jäännöstä sekoitettiin kiehuvassa isopropanolissa, jäähdytettiin ja otettiin talteen, jolloin saatiin 13,9 g a-tigogeniini-sellubiosidia.
Esimerkin 3 jälkeen tulevassa taulukossa I on annettu NMR-arvot a- ja B-tigogeniini-sellubiosidille.
ESIMERKKI 2 q-tigoqeniini-sellubiosidin valmistaminen 1. ot-tioooeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatin valmistaminen 12 litran kolmikaulainen pyörökolvi, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella ja 40 ml tiputussuppilolla, is 82253 huuhdeltiin typellä ja siihen laitettiin 650 g (0,96 moolia) sellubioosi-okta-asetaattia, 200 g (0,48 moolia) tigogeniinia ja 500 ml metyleenikloridia. Sen jälkeen lisättiin 2 minuutin aikana tiputussuppilon läpi yhteensä 250 g (0,96 moolia) stannikloridia, Reaktioseosta lämmitettiin höyryhauteella, refluksoitiin 20 minuuttia ja sen jälkeen jäähdytettiin 30oC:een. Lisättiin varovasti 4 litraa natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 90 minuuttia. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin uudelleen 4 litralla metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa kuitumaiseksi aineeksi. Tämä kuitumainen aine johdettiin silikageelipylvään (1,5 kg) läpi eluoiden 25 % metyleeniklo-ridi/heksaanilla (tilavuus/tilavuus). β-tigogeniini-sellubio-sidia sisältävä jae haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin β-tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaattia.
2. β-tiqoqeniini-sellubiosidin valmistaminen
Seosta, joka sisälsi 38,2 g β-tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaattia, 60 ml metyleenikloridia, 240 ml metanolia, 120 ml trietyyliamiinia ja 100 ml vettä, refluksoitiin 6 tuntia, minkä jälkeen sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa paksuksi tahnaksi, joka pestiin vedellä ja heksaanilla ja uutettiin. Saatu aine kromatografoltiin silikageelipylväässä (3 kg) käyttämällä halutun aineen eluoimiseen 10 % metanoli/metyleenikloridia (tilavuus/tilavuus). Kyseeseen tulevien jakeiden haihduttamisen jälkeen jäännöstä sekoitettiin kiehuvassa isopropanolissa, jäähdytettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin β-tigogeniini-sellubio-sidia.
ESIMERKKI 3 fl-tiqooeeni-sellubiosidin valmistaminen ie 82253
Yleisinformaatio ia menetelmät
Tiqoaeniini saatiin Reserach Plus-yhtiöltä.
Sellubioosi-okta-asetaatti saatiin Aldrich-yhtiöltä.
Muuttuvaointainen dialvsaattori Muuttuvapintainen dialysaat-tori rakennettiin käyttämällä suurta säiliötä, joka oli varustettu sellaisella tavalla sifonilla, että veden pinta koko ajan nousi ja laski. Dialyysipussit sidottiin metalliseen pystytan-koon veden ylärajan ja alarajan välille. Pussit poistivat jauhemaisen aineen ja lisäsivät sen kosketusta veden kanssa.
Koemenetelmä
Tiqoqeniini 41,9 g tigogeniinia (100 millimoolia) liuotettiin 800 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia.
Vedetön metvleenikloridi Vedetön metyleenikloridi valmistettiin lisäämällä magnesiumkloridia kaupallisesti saatuun mety-leenikloridiin. Liuosta sekoitettiin 30 minuuttia ja suodatettiin.
Sellubioosi-okta-asetaatti 135 g sellubioosi-okta-asetaattia (200 millimoolia) liuotettiin 800 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia ja lisättiin 25 ml stanni-tetrakloridia (200 millimoolia). Seosta sekoitettiin 10 minuuttia.
Edellä saatu sellubioosi-okta-asetaattiseos laitettiin erotus-suppiloon ja lisättiin tipottain edellä saatuun tigogeniinin liuokseen noin 150 ml/min. nopeudella. Seosta sekoitettiin 3 tuntia. Saatu liuos kaadettiin 4 litran erotussuppiloon, joka sisälsi 500 ml metyleenikloridilla kyllästettyä bikarbonaatti-liuosta. Lisättiin 500 ml metyleenikloridilla kyllästettyä vettä ja kaasun annettiin poistua. Liuos sekoitettiin käänte i7 82253 lemällä ympäri ja erotettiin orgaaniseksi faasiksi ja vesifaa siksi. Alemmat faasit siirrettiin erotussuppiloon, pestiin kaksi kertaa metyleenikloridilla kyllästetyllä vedellä ja erottamisen jälkeen ylempi faasi poistettiin imulla ja heitettiin pois. Jäljelle jäänyt faasi pestiin kaksi kertaa 250 ml:11a vettä, erotettiin ja jälleen yläfaasi heitettiin pois. Alempi faasi pestiin kaksi kertaa vedellä, erotettiin ja jälleen alemmat faasit otettiin talteen ja haihdutettiin 100 -200 ml:ksi noin 50®C:ssa voimakkaasti sekoittaen ja typpikaasun alla, jolloin saatiin pääasiallisesti β-tigogeniini-sellubio-sidi-hepta-asetaattia.
1400 ml seosta, joka sisälsi trietyleeniamiinia, metanolia ja vettä (1:2:1), lisättiin hitaasti ja koko ajan sekoittaen edellä saadun tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatin liuokseen. Seosta sekoitettiin yön yli. Metyleenikloridi poistettiin 30°C:ssa tyhjiössä. Lisättiin 3 litraa vettä ja seoksen annettiin seistä jääkaapissa 1-2 tuntia. Tämän jälkeen seosta sentrifugoitiin 20 minuuttia nopeudella 4000 kierr./min., sakka kuivattiin huoneen lämpötilassa, murskattiin, liuotettiin pieneen määrään metanolia ja vettä ja dialy-soitiin 3 päivää muuttuvapintaisessa dialysaattorissa juoksevaa vesijohtovettä vasten. Saatu seos suodatettiin, kuivattiin huoneen lämpötilassa, murskattiin hienojakoiseksi jauheeksi ja uutettiin Soxhlet-laitteessa (vaipan lämpötila 40°) heptaanilla 3 päivän ajan. Uuttoastiaan jäänyt β-tigogeniini-sellubiosidi poistettiin ja kuivattiin huoneen lämpötilassa 2-3 päivän aikana heptaanin haihduttamiseksi. Tällä menetelmällä saatiin 20 - 40 % B-tigogeniini-sellubiosidia.
1' a- ja 1' β-tigogeniini-sellubiosidin Ή NMR-spektrit mitattiin NMR-spektrometrillä (Bruker WM300 Fourier transform NMR spectrometer) deDMSO-liuoksessa käyttämällä sisäisenä referenssinä tetrametyylisilaania.
ie 82253
Taulukko I
300 MHz Ή NMR tulokset, deDMS0
Tulkinnat Kemialliset siirtymät, ppm Protonien määrä
Sellubiosidi q-tiqoaeniini_β-tiqoqeniini 16 4,28m 4,25 m 1 18 0,72s 0,/2S 3 19 0,78S 0,78S 3 21 0,89 d, 0,89 3 d,J=6,8Hz d,J=6,8Hz 26 0,74 0,73 3 d,J=6,3Hz d,J=6,3Hz 1' 4,/8 4,29 d,J=3,5Hz d,J=7,9Hz 1” 4,23 4,23 1
d,J=7,6Hz d,J=7,6HZ
J = kytkentävakio s = singletti d = dubletti m = multipletti ESIMERKKI 4
Tiqoqeniini-sellubiosidin vaikutus plasman kolesteroliin Tämä esimerkki havainnollistaa tigogeniini-sellubiosidin vaikutusta plasman kolesteroliin Macaca fascicularis apinoilla. Menetelmä on kuvattu artikkelissa J. Clin. Invest.. 67:156 (1981).
Koemenetelmä
Koejärjestelyt
Eläimet jaettiin ryhmiin I ja II. Ryhmä I käsiteltiin i9 82253 2% kolestyramiinilla, ryhmä II käsiteltiin 0,4 % tigogeniini-sellubiosidilla. Jokainen ryhmä jaettiin kahteen alaryhmään. Ensimmäisen alaryhmän eläimet toimivat kolesterolivertailuina, so. niitä ei hoidettu lääkkeellä, mutta niitä ruokittiin koles-terolivaliolla. Toisen alarynmän eläimet hoidettiin lääkkeillä ja niitä myös ruokittiin kolesterolivaliolla.
Alaryhmä 1: Ennen kokeen aloittamista kummankin ryhmän kaikis ta eläimistä otettiin vertailuverta ja määritettiin kolesterolin kokonaismäärä ja suuritiheyksinen lipoproteiinikolesteroli. Sen jälkeen eläimiä ruokittiin kolesterolivaliolla. Sen jälkeen, kun eläimiä oli pidetty 3 viikkoa ruokavaliolla ilman hoitoa, käsitellyistä apinoista otettiin verta ja määritettiin kolesterolin kokonaismäärä ja suuritiheyksinen lipoproteiinikolesteroli.
Alaryhmä 2: Ennen alaryhmän 2 kokeen aloittamista ruokittiin alaryhmän 1 eläimiä 5 viikon ajan kolesterolia sisältämättömällä, puolittain puhdistetulla ruokavaliolla. Sen jälkeen, kun eläimiä oli pidetty 5 viikkoa kolesterolia sisältämättömällä ruokavaliolla, otettiin jälleen vertailuverta kaikista eläimistä ja määritettiin kolesterolin kokonaismäärä ja suuritiheyksinen lipoproteiinikolesteroli. Sen jälkeen eläimet laitettiin kolesterolivaliolle, mihin oli yhdistetty lääkehoito. Sen jälkeen, kun eläimiä oli pidetty 3 viikkoa kolesterolivaliolla ja hoidettu kyseeseen tulevalla tavalla, kaikista apinoista otettiin verta ja määritettiin kolesterolin kokonaismäärä ja suuritiheyksinen lipoproteiinikolesteroli.
Eläimet ia ruokavalio
Kaksitoista täysikasvuista cynomolgus-naarasta (Macaca fascicularis) ruokittiin 3 viikon ajan kolesterolia sisältämättömällä puoliksi puhdistetulla ruokavaliolla (SPD), jolla oli seuraava koostumus: 20 82253
Ainesosat α/100 g ruokavalio
Kaseiini 18
Sokeri 30
Hunaja 10
Alphacei 12
Voi 3
Kookospähkinäöljy 8,5
Saffloröljy 2,5
Vitamiinit (0WP) 2
Suolat (hegsted IV) 4
Vitamiini D-3 (2.000 IU/ml) 0,2 ml
Banaani (märkäpaino) 10
Proteiinit (% kaloreita) 20,6
Rasva (% kaloreista) 33,5
Hiilihydraatti (% kaloreista) 45,9 Tämä ruokavalio voi valinnaisesti sisältää kolesterolia 0,118 g/100 g ruokavaliosta laskettuna tai 0,35 mg/kCal.
Koejärjestelyt ja tulokset on hahmoteltu ja koottu taulukkoon A.
Tulokset (koottu taulukkoon A)
Apinat jaettiin kahteen ryhmään (I ja II, kummassakin kuusi apinaa) seerumikolesterolivasteensa perusteella. Ryhmittely ja jako tapahtui mielivaltaisesti, jolloin saatiin ryhmät, joissa kolesterolemia oli samalla tavoin kohonnut.
Vertailu 1. näyte 1
Analyysiä varten otettiin vertailuna käytettyä laskimoverta. Seerumikolesterolin keskimääräinen arvo ryhmällä I oli 240 mg/dl ja ryhmällä II 228 mg/ml.
21 82253
Sen jälkeen apinoille annettiin kolme viikkoa puolittain puhdistettua ruokavaliota, joka sisälsi 0,1 % kolesterolia. Tämän jakson lopussa otettiin verinäyte 2.
Kolesterolivalio. näyte 2
Kolmen viikon pituisen kolesterolivalion jälkeen kolesterolin keskimääräinen arvo ryhmällä I oli 324 mg/dl ja ryhmällä II 316 mg/dl. Kolesterolin määrä oli merkittävästi korkeampi näytteessä 2 merkitsevyyden ollessa 0,01.
Apinoille annettiin jälleen 5 viikon ajan puolittain puhdistettua ruokavaliota ilman kolesterolia ja verinäytteet otettiin tämän jakson lopussa.
Vertailu 2, näyte 3
Viiden viikon pituisen kolesterolia sisältämättömän ruokavalion jälkeen kolesterolin määrä kummassakin ryhmässä pieneni, ryhmässä I arvoon 221 mg/dl ja ryhmässä II arvoon 189 mg/dl.
Eläimille annettiin sen jälkeen kolmen viikon ajan puolittain puhdistettua ruokavaliota, joka sisälsi 0,1 % kolesterolia, ja joko 2 % kolestyramiinia (ryhmä I) tai 0,4 % sellubioosi-tigo-geniinia (ryhmä II). Tämän jakson lopussa saatiin näyte 4.
Kolesterolivalio ia lääkehoito, näyte 4
Kolmen viikon pituisen kolesterolivalion, johon oli yhdistetty lääkehoito, kolesteroliarvo ryhmällä I oli 226 mg/dl ja ryhmällä II 202 mg/dl.
Taulukossa A esitetyt tulokset osoittavat, että kummatkin lääkkeet estivät odotetun seerumikolesterolin nousun.
22 82253 Lääkkeen käyttämiseen liittyi pieniä, ei-merkitseviä suuri-tiheyksisen lipoproteiini-kolesterolin nousuja. Kts. näytteet 1, 2, 3 ja 4 taulukon A HDL-kolesteroliosassa. Vaikkakin triglyseridimäärissä voitaisiin odottaa muutoksia luonnollisena reaktiona runsaasti kolesterolia sisältävälle ruokavaliolle, mitään muutoksia ei havaittu. Tämä osoittaa, että kummatkin lääkkeet estivät pienitiheyksisen lipoproteiini-kolesterolin nousun.
23 82253 0) co r-»
:2 <* +| ιΑ +| '—I
” vO Ο ΙΑ O
1-1 vO LO - LO O LO - tO
+ --i Z O Z Z O Z
N :a P :C0 O :co m ^ OV, -H, e _S +1 CSI + Ά 3 "t" lA O CO Oi r?iA LO- <t LO- 3 -g Ή Z O -H Z O -3
-H ° O
2 ^ "e 05 ω g CSI in :co ^ -U 5 +| +1 *A i—| O tn τί co o O) to <u Ξ <r I co ro I -
. ? rH i z f—i IO II
+ 1 o z ^ ή e _i .2 —i •H O 3 2 2 2
+| +| lA QJ
n 7 H VO 3 O -i->
0) " esi LOI O - I CO CO
v z I i—i o i z a)
—I
— o m ω vo 3 \ :g <* ^1 -· *?l -h la -5
rj, 1™ VO O esi OO -H
C ^"1 esi - tO to O - - tl) fc , tsi O Z Z CSI O O Jj
w + O
:eo Λ1 ^ H t-1 ^ Q.
M :ra 3 g_
° :C0 ^ OV CD -H
^ E ’2 ΙΆ H, >—I H, -H
<D CD fj +| O +| Ή LA
O Ov OO C
C7CSI -LO 00 -- O)
” ® -g Cs| O Z Ή OO C
^ O CO
° o -* 5 5 3 i ^ 5 Ό · Ή -3 3 e 2 N N. esi, J-> M -H S +1 Ή +1 -H '3 0) rH TO <f O 'β O 3 tS Ξ a s I o * i o §
(D
< j-i . Il m .
o ω 3 3
^ ^ Ov Ov O
* O ‘2 <H -H, rH U
3 ^ ™ +| M +| —I 0) ,-h ti cd -h o oo I o 3 £ <t e -I «M -rH -I to — esi -h oi cm to o * a) eo -* h Q h
I- E O O
CO -H V ·
f4 -H X ·Η -H I
S LI N H O 3 e -U CM ι-H IA —l>
-U CO ' * -H CO O CD
CO 55 -H -H -H rrj ·Η O) H H -H X CO
1) D > » > C 4-» > > > -*-> 1—I I , Ή ·Η Ή ΙΛ ω I , ·Η H -H ·· ·Η O 4JI (4 U (4 VO CO 441 U t4 (4 44 J3t VO _* >,>s>» Il o? O >,>»>. <Uf4 n e -ui 4-) -lj z <r ο e 4J 4-i 4J coo)
Zo?a)«ocora - -3 a) co co co j* e N C >> >> >< -H O 44 e >> >4 >* >s
i—I -H Q. Q. Q. !—I -HQ-Q-Q. C -H
O ·· —I ·· —I C 11) m<D:*ta)-HCD«co :<a) —i co en co <u
v44Z-* H>>> Z -* ·Η>>> XII
-* >χ X :co 3 X :co u >,
CO :co >- :co co >- :to to J lO
O Z C£ _l CL Q. X_IQ.Q. CO Z
24 82253 ESIMERKKI 5
Synteettisten qlykosidien vaikutus kolesterolin absorptioon suolistossa rotilla Tässä esimerkissä on verrattu kolesterolin absorptiota suolistossa rotilla, jotka oli käsitelty tigogeniini-sellubiosidilla tai muilla synteettisillä glykosideilla. Malinow et ai.,
Am. J. Clin. Nutr., 30:2061 (1977), on kuvannut yksityiskohtaisesti tässä kokeessa käytettyä menetelmää.
Koejärjestelyt
Rotille annettiin mahan sisäisesti 2 mg boli 4/14C/kolestero-lia. Ulosteet otettiin talteen 72 tunnin aikana ja määritettiin leimattujen neutraalien steroidien määrä ulosteissa.
Rotat jaettiin kolmeen ryhmään I - III.
Ryhmien I ja II eläimet jaettiin kuuden rotan alaryhmiin. Ensimmäinen alaryhmä toimi vertailuna eikä sitä millään tavoin käsitelty. Toinen ja kolmas alaryhmä käsiteltiin joko tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä tai jollakin muulla lähisukuisella yhdisteellä. Ryhmissä I ja II rotat käsiteltiin siten tigogeniini-sellubiosidilla, diosgeniini-sellubiosidilla, tigogeniini-glukosidilla ja diosgeniiniglukosidilla.
Taulukkoon B kootut tulokset vahvistavat, että tigogeniini-sellubiosidi pienensi kolesterolin absorptiota suolistossa enemmän kuin rakenteellisesti saman kaltaiset diosgeniini-sellubiosidi, tigogeniini-glukosidi ja diosgeniini-glukosidi. Tigogeniini-sellubiosidi oli merkitsevästi tehokkaampi kuin kaikkein lähisukuisin diosgeniini-sellubiosidi (kts. ryhmä I, alaryhmät 2 ja 3). Vertailuryhmään verrattuna tigogeniini-sellubiosidi pienensi kolesterolin absorptiota lähes 50 % 25 8 2 2 5 3 (merkitsevyys = 0,001). Tigogeniini-sellubiosidi oli myös tehokkaampi kuin tigogeniini-glukosidi ja diosgeniini-glukosidi (kts. ryhmä IX, alaryhmät 2 ja 3/ vrt. ryhmiä I ja II).
Ryhmässä lii on kaksi alaryhmää, joissa kummassakin on 12 eläintä. Kolesterolin absorption inhiboitumista rotilla, jotka oli käsitelty tigogeniini-sellubiosidilla, verrattiin kolesterolin absorption inhiboitumiseen käsittelemättömissä vertailu-eläimissä.
Samoinkuin ryhmässä I, jossa käsittely tigogeniini-sello-biosidilla esti kolesterolin absorptiota 47 % (No=6), ryhmässä (III) käsittely tigogeniini-sellubioosidiila esti kolesterolin absorptiota 41,> % (No=12). Kolesterolin absorptio ryhmän (I) koerotissa oli vain 53 % ja kolesterolin absorptio ryhmässä (III) oli vain 58,5 % kolesterolin absorptiosta vertailuryhmässä.
26 82253
Taulukko B
Synteettisten saponiinien vaikutus kolesteroliabsorptioon rotilla
Eläin- Kolesteroli P_ |/Seif ten Annos adsoprito (Studentin
Ryhmat tely maara (?> I-D>) vertailu absorptio I ei 6 0 74,8+1,6 100 C-T 6 14 39,6+1,8 0,001 53 C-D 6 14 53,/+1,3 0,01 72 II ei 6 0 74,6+2,3 100 G-T 6 14 46,2+1,β 0,001 62 G-D 6 14 52,6+3,7 0,001 71 III ei 12 0 75,2+1,8 100 C-T 12 14 43,6+1,6 0,001 58,5
Keskiarvot + SD. Lyhennykset: C-D = sellubioosi-diosgeniini; C-T = sellubicxosi-tigogeniini; G-D= glukoosidiosgeniini; G-T = glukoosi-tigogeniini.
ESIMERKKI 6
Tiqoqeniini-sellubiosidin β-anomeerin valmistaminen 5,i> g (15 mil li ekv i vai ent t i a) t i ta an i tet r abr omidi a siirrettiin vedettömissä olosuhteissa seokseen, joka sisälsi 10,2 g (15 milliekvivalent tia) sollubioosiokta-asetnattia 150 ml:ssa 1,2-etyleenidikloridia (kuivattu seuloilla). Seosta sekoitettiin 5 tuntia 60-65-asteiseli a öljyhauteella.
Seos jäähdytettiin jäähauteen avulla huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen se pestiin peräkkäin 50 ml:lla jäävettä, sen jälkeen 50 mltlla kylmää kyllästettyä natriumbikarbo-naattiliuosta ja tämän jälkeen 50 ml:lla vettä. Saatu pesty seos kuivattiin sen jälkeen magnesiumsulfaatilla, 27 82253 suodatettiin ja stripattiin lämpimällä vesihauteella ja lopuksi käyttämällä pumpulla varustettua pyöröhaihdutinta. Saatiin 11 g kiinteää jäännöstä.
Tähän jäännökseen lisättiin 2,9 g (7,3 milliekvivalenttia) tigogeniinia, 100 ml asetonitriiliä ja 7,6 g (30 milliekvivalenttia) elohopea(ll)syanidia. Saatua seosta kuumennettiin typen alla voimakkaasti sekoittaen 1 1/2 tunnin ajan 60-65-asteisella öljyhauteella (seos tuli homogeeniseksi 30 minuutin kuluttua) ja sen jälkeen yön yli. Liuotin poistettiin reaktio-seoksesta pyöröhaihduttimella, saatu aine liuotettiin dikloori-metaaniin ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Orgaaninen liuos pestiin peräkkäin kyllästetyllä KHC03 30% KI-liuoksella ja vedellä. Vesiuutteet yhdistettiin ja uutettiin takaisin dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja stripattiin. Etanolista kiteyttämällä saatiin 4,9 g β-tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaattikiteitä. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 3,9 g kiteistä β-anomeeriä.
Näin saatu β-tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatti hydrolysoidaan esimerkin 2 osassa 2 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan β-tigogeniini-sellubioosia. Tuotteella on oleellisesti sama NMR-spektri kuin esimerkin 3 taulukossa I.
ESIMERKKI 7
Tioogeniini-sellubiosidin α-anomeerin valmistaminen Tämä reaktio on muunnos R.U. Lemieux'in et ai.. J. Am. Chem.
Soc.. 97 4056 (1975), esittämästä menetelmästä.
Seosta, joka sisältää 10,7 g (15 millimoolia) bromisellubioosi-hepta-asetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 6), 1,95 q (15 millimoolia) di-isopropyyliamiinia, 3,15 g (15 millimoolia) 20 82253 tetraetyyliammoniumbromidia ja 3,0 g (7,5 millimoolia) tigogeniinia 100 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan 2 päivää huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos pestään peräkkäin vedellä ja IN suolahapolla ja kuivataan natriumsulfaa-tilla. Suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alipaineessa, minkä jälkeen jäännös puhdistetaan kiteyttämällä etanolista. Näin saadaan tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatin a-anomeeria, joka vuorostaan hydrolysoidaan esimerkin 2 mukaisella menetelmällä tigogeniini-sellubiosidin α-anomeeriksi. Tällä anomee-rilla on oleellisesti samat NMR-arvot kuin mitä on esitetty esimerkin 3 taulukossa I.
ESIMERKKI 8
Tiaoaeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatin a- ja β-anomeerien erottaminen a- ja β-anomeerien seos valmistetaan sekoittamalla yhtä suuret moolimäärät erillisiä isomeerejä tai saattamalla tigogeniini-sellubiosidin a- ja β-anomeerien seos reagoimaan sopivan asetylointiaineen kanssa. Tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatin yksittäiset a- ja β-anomeerit erotetaan TLC-mikromenetelmillä käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin 60:40 seosta silikageelillä. Anomeerien erottamisen jälkeen yksittäinen anomeeri uutetaan TLC-levystä.
Claims (1)
- 29 82253 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita tigogeeni-sellubiosideja, joiden kaava (A) on H OR OR CH3j I) R0 OR OR jossa R on vety tai -C(0)CH3, sen a- ja β-anomeerien seoksena tai erillisenä α-anomeerina tai β-anomeerina, tunnettu siitä, että a) kaavan (A) mukainen yhdiste, jossa R on -C(0)CH3, saatetaan reagoimaan veden kanssa orgaanisessa liuottimessa niin, että muodostuu kaavan (A) mukainen yhdiste, jossa R on vety, b) sellubioosi-okta-asetaatti tai bromisellubioosi-hepta-ase-taatti saatetaan reagoimaan tigogeniinin kanssa orgaanisessa liuottimessa metallisuolan läsnäollessa tai c) että α-anomeeri tai β-anomeeri uutetaan näiden kahden ano-meerin seoksesta. 3o 82253 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla tigogen-cellubiosider med formeln (A) H CH P- lLJ'--7 CH3 ' T OR OR U OR OR där R är väte eller -C(0)CH3/ i form av en blandning av de a- och β-anomerer eller som α-anomer eller β-anomer skilt för sig, kä nnetecknat därav, att a) en förening med formeln (A), där R är -C(0)CH3, bringas att reagera med vatten i ett organiskt lösningsmedel s&, att en förening med formeln (A), där R är väte, bildas b) cellubios-okta-acetat eller bromcellubios-hepta-acetat bringas att reagera med tigogenin i ett organiskt lösningsmedel i närvaro av metallsalt c) en α-anomer eller β-anomer extraheras frän en blandning av dessa tvä anomer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60229884 | 1984-04-20 | ||
| US06/602,298 US4602005A (en) | 1982-05-17 | 1984-04-20 | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842935A0 FI842935A0 (fi) | 1984-07-23 |
| FI842935L FI842935L (fi) | 1985-10-21 |
| FI82253B true FI82253B (fi) | 1990-10-31 |
| FI82253C FI82253C (fi) | 1991-02-11 |
Family
ID=24410793
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842935A FI82253C (fi) | 1984-04-20 | 1984-07-23 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tigogencellubiocider. |
| FI900531A FI87792C (fi) | 1984-04-20 | 1990-02-02 | Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI900531A FI87792C (fi) | 1984-04-20 | 1990-02-02 | Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4602005A (fi) |
| EP (1) | EP0159431B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60224697A (fi) |
| KR (1) | KR940002114B1 (fi) |
| AT (1) | ATE42959T1 (fi) |
| AU (1) | AU580005B2 (fi) |
| CA (1) | CA1246544A (fi) |
| DE (1) | DE3478114D1 (fi) |
| DK (2) | DK165839C (fi) |
| ES (1) | ES8601233A1 (fi) |
| FI (2) | FI82253C (fi) |
| HU (1) | HUT37802A (fi) |
| IE (1) | IE58015B1 (fi) |
| NO (1) | NO842990L (fi) |
| NZ (1) | NZ208961A (fi) |
| ZA (1) | ZA845690B (fi) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US4865850A (en) * | 1986-09-08 | 1989-09-12 | See/Shell Biotechnology, Inc. | Dietary fat reduction |
| US5010185A (en) * | 1989-06-13 | 1991-04-23 | Pfizer Inc. | Processes for tigogenin beta-cellobioside |
| US5091192A (en) * | 1990-01-16 | 1992-02-25 | Natur-All Systems, Inc. | Bile salts permanently bound to insoluble cellulose as a dietary supplement |
| ATE165367T1 (de) * | 1991-10-04 | 1998-05-15 | Procter & Gamble | Cholesterinsenkende verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA2079544A1 (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-05 | Adam Weislaw Mazur | Cholesterol lowering compounds |
| HUT67035A (en) * | 1991-11-25 | 1995-01-30 | Pfizer | New process for the production of steroidal glycosides derivatives |
| US5294703A (en) * | 1992-05-01 | 1994-03-15 | Eastman Kodak Company | Process for preparing α-D-cellobiose octaacetate |
| SK158394A3 (en) * | 1992-06-26 | 1995-05-10 | Pfizer | Steroidal glycosides |
| AU4044293A (en) * | 1992-06-26 | 1994-01-24 | Pfizer Inc. | Process for steroidal peracyl glycosides |
| FI946081A7 (fi) * | 1992-06-26 | 1994-12-23 | Pfizer | Steroidaalinen beta-0-sellobiosidihepta-alkanoaattimenetelmä |
| US5530107A (en) * | 1992-10-15 | 1996-06-25 | Pfizer Inc. | Method for making steroidal peracyl glycosides |
| EP0696292A1 (en) * | 1993-04-28 | 1996-02-14 | Pfizer Inc. | Spirostanyl glycosidal crystalline monohydrate |
| US5502038A (en) * | 1993-06-21 | 1996-03-26 | Medical Research Foundation Of Oregon | Cholesterol sequestrant glycosides that inhibit intestinal cholesterol absorption |
| AU7250694A (en) * | 1993-06-25 | 1995-01-17 | Biosphere Technologies Inc. | Dietary supplement incorporating beta-sitosterol and pectin |
| ES2074006B1 (es) * | 1993-07-05 | 1996-03-16 | Pfizer | Glicosidos esteroidales para tratar hipercolesterolemia. |
| AU7948494A (en) * | 1993-12-28 | 1995-07-17 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| US5607841A (en) * | 1994-06-20 | 1997-03-04 | Lipinski; Boguslaw | Preparation and proteolytic degradation of a macromolecular protein complex from fibrinogen |
| US5807834A (en) * | 1994-09-20 | 1998-09-15 | Pfizer Inc. | Combination of a cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol synthesis inhibitor |
| US6150336A (en) * | 1995-05-29 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| US5698527A (en) * | 1995-08-08 | 1997-12-16 | Merck & Co., Inc. | Steroidal glycosides as antihyperlipidemic agents |
| US5756470A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| GB9923076D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| KR101092050B1 (ko) * | 1998-03-26 | 2011-12-12 | 파이토팜 피엘씨 | 알츠하이머병을 치료하기 위한 스밀라게닌 및 안주로게닌-ｄ |
| GB9923078D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB9923077D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB0000228D0 (en) * | 2000-01-06 | 2000-03-01 | Phytopharm Plc | Fluoro substituted sapogenins and their use |
| US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| JP4711600B2 (ja) * | 2001-01-26 | 2011-06-29 | シェーリング コーポレイション | シトステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物の使用 |
| US7071181B2 (en) * | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| EP1785144A3 (en) * | 2001-01-26 | 2007-05-23 | Shering Corporation | Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| SI1413331T1 (sl) * | 2001-01-26 | 2008-02-29 | Schering Corp | Kombinacije fenofibrata peroksisomskega proliferator aktivirajocega receptorja (PPAR) z ezetimib zaviralcem absorpcije sterola za vaskularne indikacije |
| US20020147184A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-10-10 | Schering Corporation | Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions |
| CA2434488A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Harry R. Davis | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| DK1385548T3 (da) * | 2001-01-26 | 2007-09-10 | Schering Corp | Kombinationer af sterolabsorptionsinhibitor(er) med (et eller flere) kardiovaskulære midler til behandling af vaskulære tilstande |
| GB0107822D0 (en) * | 2001-03-28 | 2001-05-23 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use |
| WO2002096415A2 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Schering Corporation | Use of azetidinone substituted derivatives in the treatment of alzheimer's disease |
| US20030119808A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-06-26 | Schering Corporation | Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects |
| US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| ATE411018T1 (de) * | 2001-09-21 | 2008-10-15 | Schering Corp | Verfahren zur behandlung oder verhinderung von vaskulärer entzündung mit sterol-absorbierungs- inhibitor(en) |
| US7132415B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-11-07 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors |
| US7056906B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| US20050130948A1 (en) * | 2002-03-27 | 2005-06-16 | Daryl Rees | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
| CN102727501A (zh) * | 2002-03-27 | 2012-10-17 | 菲特法姆股份有限公司 | 皂角苷配基及其衍生物的用途 |
| CA2504878A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Schering Corporation | Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination |
| JP4589919B2 (ja) | 2003-03-07 | 2010-12-01 | シェーリング コーポレイション | 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用 |
| US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| CN100439361C (zh) | 2003-03-07 | 2008-12-03 | 先灵公司 | 取代的2-吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途 |
| CN1756755A (zh) * | 2003-03-07 | 2006-04-05 | 先灵公司 | 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途 |
| EP1680189A2 (en) * | 2003-11-05 | 2006-07-19 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| GB0329667D0 (en) * | 2003-12-22 | 2004-01-28 | King S College London | Core 2 GlcNAc-T inhibitor |
| WO2005063790A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Council Of Scientific & Industrial Research | Isolation of tigogenin pentaglycoside from chlorophytum nimonii |
| US7160866B2 (en) | 2004-03-22 | 2007-01-09 | Council Of Scientific And Industrial Research | Isolation of tigogenin pentaglycoside from Chlorophytum nimonii |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2759171A1 (de) * | 1977-12-31 | 1979-07-12 | Roecar Holdings Nv | Arzneimittel mit wirkung als prostaglandinsynthetaseninhibitor |
| DE2926463A1 (de) * | 1978-07-05 | 1980-01-24 | Roecar Holdings Nv | Spiroketaline und ihre verwendung |
| US4260603A (en) * | 1979-01-02 | 1981-04-07 | Pegel Karl H | Sterol glycoside with activity as prostaglandin synthetase inhibitor |
| US4242502A (en) * | 1979-04-20 | 1980-12-30 | United States Of America | Enhancement of cholesterol combining properties of saponins |
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
-
1984
- 1984-04-20 US US06/602,298 patent/US4602005A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-20 NZ NZ208961A patent/NZ208961A/en unknown
- 1984-07-23 CA CA000459491A patent/CA1246544A/en not_active Expired
- 1984-07-23 JP JP59153899A patent/JPS60224697A/ja active Granted
- 1984-07-23 ES ES534553A patent/ES8601233A1/es not_active Expired
- 1984-07-23 ZA ZA845690A patent/ZA845690B/xx unknown
- 1984-07-23 HU HU842837A patent/HUT37802A/hu unknown
- 1984-07-23 EP EP84304993A patent/EP0159431B1/en not_active Expired
- 1984-07-23 FI FI842935A patent/FI82253C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 DE DE8484304993T patent/DE3478114D1/de not_active Expired
- 1984-07-23 NO NO842990A patent/NO842990L/no unknown
- 1984-07-23 AU AU30977/84A patent/AU580005B2/en not_active Ceased
- 1984-07-23 IE IE190484A patent/IE58015B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 KR KR1019840004369A patent/KR940002114B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-23 AT AT84304993T patent/ATE42959T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 DK DK361084A patent/DK165839C/da not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-02-02 FI FI900531A patent/FI87792C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-06 DK DK014892A patent/DK166213C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK166213B (da) | 1993-03-22 |
| NO842990L (no) | 1985-10-21 |
| EP0159431A3 (en) | 1986-01-08 |
| EP0159431A2 (en) | 1985-10-30 |
| ES534553A0 (es) | 1985-11-16 |
| DK361084A (da) | 1985-10-21 |
| FI842935L (fi) | 1985-10-21 |
| DK361084D0 (da) | 1984-07-23 |
| AU580005B2 (en) | 1988-12-22 |
| EP0159431B1 (en) | 1989-05-10 |
| NZ208961A (en) | 1988-01-08 |
| FI82253C (fi) | 1991-02-11 |
| ES8601233A1 (es) | 1985-11-16 |
| AU3097784A (en) | 1985-10-24 |
| JPS60224697A (ja) | 1985-11-09 |
| DK165839C (da) | 1993-06-21 |
| FI87792B (fi) | 1992-11-13 |
| DK14892A (da) | 1992-02-06 |
| DK166213C (da) | 1993-08-16 |
| DK14892D0 (da) | 1992-02-06 |
| ATE42959T1 (de) | 1989-05-15 |
| FI842935A0 (fi) | 1984-07-23 |
| DE3478114D1 (en) | 1989-06-15 |
| JPH0456840B2 (fi) | 1992-09-09 |
| FI87792C (fi) | 1993-02-25 |
| ZA845690B (en) | 1986-03-26 |
| FI900531A0 (fi) | 1990-02-02 |
| KR850007432A (ko) | 1985-12-04 |
| IE841904L (en) | 1985-10-20 |
| IE58015B1 (en) | 1993-06-16 |
| HUT37802A (en) | 1986-02-28 |
| CA1246544A (en) | 1988-12-13 |
| DK165839B (da) | 1993-01-25 |
| KR940002114B1 (ko) | 1994-03-17 |
| US4602005A (en) | 1986-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82253B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tigogencellubiocider. | |
| US5369096A (en) | Glycolipid derivatives | |
| US6017892A (en) | Method for accelerating marrow cell proliferation | |
| JP3074733B2 (ja) | 脂肪乳剤 | |
| EP0237051A2 (en) | Prodrug compounds, process for the preparation thereof and sustained release preparation comprising the same | |
| JPH07501341A (ja) | 細胞接着阻害剤としての置換されたラクトースおよびラクトサミン誘導体 | |
| JP2930245B2 (ja) | １，２，３，４―テトラヒドロ―９―アクリジナミンの誘導体 | |
| EP0488513B1 (en) | Use of dioxabicyclo [3.3.0]octane derivatives for the manufacture of a medicament for inhibiting the metabolism of cholesterol. | |
| EP1172107B1 (en) | Drugs containing sulfopyranosylacylglycerol derivatives | |
| JPS62258366A (ja) | 置換ピリミジンアミド | |
| KR100195421B1 (ko) | 6-아미노옥타히드로인돌리진트리올유도체 | |
| US4960595A (en) | Lipid membrane structures | |
| JPH1067656A (ja) | 細胞接着抑制剤 | |
| MC2164A1 (fr) | Steroides | |
| JP2647882B2 (ja) | 鮫組織から単離した有効成分 | |
| EP0082818A1 (fr) | Procédé pour l'obtention de lipides d'origine humaine et du lacto-N-norhexaosyl ceramide | |
| CA2364446C (en) | Novel immunosuppressive agent | |
| KR20060028630A (ko) | 이노시톨 폴리포스페이트 유도체 및 그의 사용 방법 | |
| US6136800A (en) | 17-Difluoromethylene-estratrienes | |
| WAGO | Antiatherosclerotic and anticoagulant activity of cerebroside sulfate | |
| US6057308A (en) | Remedy or preventive for hyperlipemia | |
| KR20000016565A (ko) | 폴리올 숙시네이트 및 이의 약제학적 제제 | |
| KR20010012764A (ko) | 2,3-디히드로벤조푸란 유도체 | |
| EP0510197A1 (en) | Fat emulsion | |
| EP0489933A1 (en) | Bile alcohol and drug containing the same as active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MEDICAL RESEARCH FOUNDATION OF OREGON |