FI82253B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tigogencellubiocider. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tigogencellubiocider. Download PDF

Info

Publication number
FI82253B
FI82253B FI842935A FI842935A FI82253B FI 82253 B FI82253 B FI 82253B FI 842935 A FI842935 A FI 842935A FI 842935 A FI842935 A FI 842935A FI 82253 B FI82253 B FI 82253B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
tigogenin
cholesterol
anomer
mixture
cellubicide
Prior art date
Application number
FI842935A
Other languages
English (en)
Other versions
FI842935A0 (fi
FI842935A (fi
FI82253C (fi
Inventor
Rene M Malinow
Original Assignee
Oregon Medical Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oregon Medical Res Found filed Critical Oregon Medical Res Found
Publication of FI842935A0 publication Critical patent/FI842935A0/fi
Publication of FI842935A publication Critical patent/FI842935A/fi
Publication of FI82253B publication Critical patent/FI82253B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82253C publication Critical patent/FI82253C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
    • A61M15/0015—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located upstream of the dispenser, i.e. not traversed by the product
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
    • A61M15/0016—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located downstream of the dispenser, i.e. traversed by the product
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0086—Inhalation chambers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans

Description

, 82253
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita tigogeeni-se11ubiosideja - Förfarande för framstä11 ning av farma-kologiskt värdefulla tigogence11ubiocider Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita tigogeenise 11ubiosideja, joiden kaava (A) on
H
J---CH-j cm p y/
\ J ^----J
CH3 1 J
/r /r rT <*> jossa R on vety tai -C(0)CH3, sen a- ja Q-anomeerien seoksena tai erillisenä α-anomeerina tai ö-anomeerina.
Ranskalaisessa patentissa 2,425,859 ja US-patentissa 4,260,603 on kuvattu tiettyjä steroliglykosideja ja spiroketaalisteroidi-glukosideja, jotka inhiboivat prostag 1 andiinisyntetaasia.
Tigogfeniini-a-L-rampyranosidin ja tigogenyy1i-B-maltosidin emolyyttisiä ominaisuuksia on kuvattu julkaisussa: J. Pharm. Sei.. 67(11):1589 (1978).
Neotigogeniini-diglykosidi1 la on ilmoitettu olevan hypokoles-tereeminen aktiivisuus, Kr im.Farm.Zh.. 15(9):55-60 ( 1981 ).
2 82253
Kaavan (A) aaltoviiva tarkoittaa, että steroidi on kiinnittynyt sellubiosidiosaan joko sen kuusijäsenisen renkaan, johon steroidi on kiinnittynyt, tasoon yläpuolella tai alapuolella.
"α-anomeeri" tarkoittaa yhdistettä, jossa steroidi on kiinnittynyt kuusijäsenisen renkaan tason alapuolella.
"β-anomeeri" tarkoittaa yhdistettä, jossa steroidi on kiinnittynyt kuusijäsenisen renkaan tason yläpuolella.
Parhaana pidettyjä yhdisteitä ovat ne, joissa R on vety, so.: a-tigogeniini-sellubiosidi; β-tigogeniini-sellubiosidi; tai a- ja β-tigogeniini-sellubiosidin seos.
Valmistusmenetelmät
Reaktiokaaviossa 1 on havainnollistettu tigogeniini-sellu-biosidin (A) valmistaminen. Kaavassa (A) ja seuraavassa tekstissä nimitys "tigogeniini-sellubiosidi" sisältää tigogeniini-sellubiosidin a- ja β-anomeerin seoksen, erillisen α-anomeerin ja erillisen β-anomeerin.
Reaktiokaaviossa I on X kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä OR tai Br, R kaavassa (III) -C(0)CH3 ja R kaavassa (A) vety.
82253 REAKTIOKAAVIO 1 ch2or ch2or
JfH? OR OR u (I) p__CH3 \ 9HJ .C---7 γ ,^ν1
Vaihe 1 ^>·\ _! tm ή Η J---CH,
OR OR _I
|/R|\ U-\ „ J (III)
Ro1 or Hr h ^Y~CH3
Vaihe 2 CH p-</ '' cJ—f* /
/°R /°R
; <^0Xw~~0
R0 OR OR
(A) * 82253
Reaktiokaavio 1 havainnollistaa erillisen α-anomeerin, erillisen β-anomeerin tai kummankin erottamattoman seoksen valmistusmenetelmiä. Lähtöyhdisteitä ovat sellubioosi-okta-asetaatti (I, jossa X on -0C(0)CH3) tai bromisellubioosi-hepta-asetaatti (l, jossa on X on Br) ja tigogeniini (II). Kaikki kolme menetelmää, joissa X on -0C(0)CH3, kulkevat tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatti-välituotteen (III) kautta ja päätyvät samaan lopputuotteeseen (A).
Käyttämällä eri lähtöaineita ja reaktio-olosuhteita saadaan erilliset a- ja B-anomeerit (menetelmät 1 ja 2) tai kummankin seos (menetelmä 3).
Menetelmä 1 Käyttämällä eri liuottimia saadaan a- tai B-anomeeri. Tetrahedron Letters. 28:1379 (1984) artikkelissa on kuvattu tällainen liuotin, joka indusoi stereokemiallisen modifikaation. Tässä tapauksessa käyttämällä asetonitriiliä saadaan a-anomeeri. Kun taas käytetään metyleenikloridia, saadaan B-anomeeri.
Vaihe 1 Vaihe 1 havainnollistaa sellubiosidi-hepta-asetaatin (III) valmistamista.
Lähtöaineena käytettyjä sellubioosi-okta-asetaattia ja tigo-geniinia on kaupallisesti saatavissa Aldrich, Research Plus-yhtiöltä tai muista lähteistä.
Sellubioosi-okta-asetaatti (I, jossa X on -0C(0)CH3) saatetaan reagoimaan tigogeniinin (II) kanssa orgaanisessa liuottimessa, parhaiten asetonitriilissä α-anomeeria valmistettaessa ja metyleenikloridissä B-anomeeria valmistettaessa, jolloin määrät ovat noin 65:200:5000 (Paino:paino:tilavuus). 1-5 minuutin, parhaiten 2 minuutin aikana, lisätään metallikloridia, 5 82253 parhaiten stannikloridia. Reaktioseos lämmitetään lämpötilaan välille 50 - 75°C, parhaiten 65°C:een tai lämpötilaan, jossa seos tulee homogeeniseksi.
Tämä lämpötila pidetään 10 - 60 minuuttia, parhaiten noin 20 minuuttia, minkä jälkeen jäähdytetään 20 - 40°C:een, parhaiten 30'Creen. Sen jälkeen seos puhdistetaan alalla tunnetuilla menetelmillä, jolloin käytetystä liuottimesta riippuen saadaan a- tai β-tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaattia (III).
Vaihe 2 Vaihe 2 havainnollistaa tigogeniini-sellubiosidin (A) valmistamista hydrolysoimalla yhdiste (III).
Yhdiste (lii) saatetaan reagoimaan veden ja orgaanisten liuottimien, parhaiten metyleenikloridin, trietyyliamiinin ja metanolin seoksessa määrien ollessa noin 4:10:6:12:14 (Paino: tilavuus:tilavuus:tilavuus:tilavuus), lämpötilassa 20 - 80°C, parhaiten refluksointilämpötilassa, noin 2-10 tunnin, parhaiten noin 6 tunnin aikana. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan yön yli 15 - 30eC:ssa, parhaiten huoneen lämpötilassa. Saatu aine haihdutetaan, puhdistetaan ja erotetaan alalla tunnetuilla menetelmillä a- tai β-tigogeniini-sellubiosidiksi (A) riippuen siitä, mitä tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatin isomeeriä käytettiin vaiheessa 2.
Menetelmä 2 Tämä on vaihtoehtoinen menetelmä erillisten a- ja β-anomeerien valmistamiselle.
Vaihe 1
Bromisellubioosi-hepta-asetaatti (I), jossa X on Br, valmistetaan saattamalla suurin piirtein yhtä suuret moolimäärät sellubioosi-okta-asetaattia ja bromausainetta, kuten titaani 6 82253 tetrabroraidia polaarittomassa orgaanisessa liuottimessa, kuten klooratussa hiilivedyssä, erityisesti 1,2-dikloorietaa-nissa, hieman korotetussa lämpötilassa, joka on yleensä pienempi kuin käytetyn liuottimen kiehumispiste, esimerkiksi 60 -65°C:ssa. Reaktio tapahtuu loppuun alle noin 10 tunnissa, yleensä alle noin 5 tunnisssa. Alalla tunnettuja puhdistus-menetelmiä käyttämällä saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on Br. Tämä yhdiste saatetaan sen jälkeen reagoimaan suurin piirtein yhtä suuren moolimäärän kanssa tigogeniinia, kun mukana on reaktiota jouduttavaa ainetta, joka on raskasmetalli-suola, kuten elohopea(11)syanidi. Tätä voidaan kutsua Koenigs-Knoor-reaktioksi. Saatu tuote on fl-tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatti.
Tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatin α-anomeeri valmistetaan saattamalla mooliylimäärä bromisellubioosi-hepta-asetaat-tia reagoimaan tigogeenin kanssa (moolisuhde noin 2:1) di-isopropyyliamiinin ja tetraetyyliammoniumbromidin läsnäollessa sopivassa halogenoidussa hiilivetyliuottimessa, kuten metylee-nikloridissa. Reaktio tapahtuu noin 10 - 40eC, parhaiten noin 20 - 25eC lämpötilassa muutaman tunnin - usean päivän aikana, yleensä noin 2 päivässä tai lyhyemmässä ajassa, a-anomeeri saadaan tämän jälkeen käyttämällä tunnettuja puhdistusmenetelmiä.
Vaihe 2 a- tai β-tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatti hydrolysoidaan menetelmän 1 vaiheessa 2 esitetyllä menetelmällä.
Menetelmä 3
Menetelmä 3 havainnollistaa pääosaltaan fl-tigogeniini-sellu-biosidia sisältävän seoksen valmistamista.
7 82253
Vaihe 1 Sekä tigogeniini (I) että sellubioosi-okta-asetaatti (11) liuotetaan orgaaniseen liuottimeen, parhaiten metyleeni-kloridiin, määrien ollessa vastaavasti noin 4:80 (paino/tila-vuus) ja 14:80 (Paino/tilavuus). Sellubioosi-asetaattiin lisätään suurin piirtein sellubioosi-okta-asetaattia vastaava määrä metallisuolaa, parhaiten stannitetrakloridia. Saatu liuos lisätään sen jälkeen tigogeniiniliuokseen ja annetaan reagoida 1-8 tuntia, parhaiten 3 tuntia 15 - 30°C:ssa, parhaiten huoneen lämpötilassa. Seos pestään puskurilla, parhaiten bikarbonaatilla, ja reaktion aikana kehittyvä kaasu poistetaan. Seos puhdistetaan ja erotetaan alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten TLC:lla, jolloin saadaan a- ja fl-tigoge-niini-sellubiosidi-hepta-asetaatin (III) seos.
Vaihe 2 Orgaanisten liuottimien ja veden seos, parhaiten trietyyliamiini/metanoli/metyleenikloridi/vesi ja edellä saatu hepta-asetaatin (III) liuos saatetaan reagoimaan koko ajan sekoittaen noin 6-24 tuntia, parhaiten yön yli 15 - 30°C lämpötilassa, parhaiten huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan ja jäännös puhdistetaan ja erotetaan alalla tunnetuilla tekniikoilla. Puhdistettu seos dialysoidaan muuttuvapintai-sessa dialysaattorissa (kuvattu esimerkissä 3) 1 - 4 päivän aikana, parhaiten 3 päivän aikana. Seos puhdistetaan uudelleen ja uutetaan orgaanisella liuottimena, parhaiten heptaanilla, soxhlet-uuttolaitteessa. Saatu jäännös kuivataan 15 - 30°C:ssa, parhaiten huoneen lämpötilassa 1-4 päivän, parhaiten 3 päivän aikana, jolloin saadaan pääasiallisesti β-tigogeniini-sellubio-sidia.
a- ja β-tigogeniini-sellubiosidin seos saadaan sekoittamalla sopivat määrät erillisiä a- ja β-anomeerejä.
Tässä kuvattujen yhdisteiden ja välituotteiden eristäminen ja puhdistaminen voidaan haluttaessa suorittaa millä tahansa sopivalla erotus- tai puhdistusmenetelmällä, kuten esimerkiksi β 82253 suodattamalla, uuttamalla, kiteyttämällä, pylväskromatograa-fisesti, ohutlevykromatograafisesti tai paksukerroskromato-graafisesti tai näiden menetelmien yhdistelmällä. Sopivista erotus- ja eristysmenetelmistä on esitetty yksittäisiä tapoja seuraavissa esimerkeissä. Kuitenkin voidaan luonnollisesti käyttää muita vastaavia erotus- tai eristysmenetelmiä.
KÄYTTÖTAVAT JA ANTAMISTAVAT
Tämän keksinnön kohteena ovat tietyt glykosidit, jotka ovat kolesterolin absorption tehokkaita inhibiittejä ja jotka sen vuoksi ovat pääasiassa hyödyllisiä hyperkolesterolemian hoidossa. Koska hyperkolesterolemia liittyy läheisesti yleisluonteisten kardiovaskulaaristen, serebraalivaskulaaristen tai periferaali-vaskulaaristen tautien kehittymiseen, nämä yhdisteet estävät myös arterioskleroosin kehittymistä.
Kolesteroli, joka kuuluu kehon pääasiallisiin plasmalipideihin, liukenee erittäin hyvin rasvaan mutta vain hieman veteen. Se kykenee muodostamaan estereitä rasvahapon kanssa. Noin 70 % plasman kolesterolista on kolesteroliestereinä.
Kehossa oleva kolesteroli on alkuperältään joko endogeenista tai eksogeenista. Eksogeenista kolesterolia on ruokavaliossa ja se absorboituu hitaasti ruoansulatuskanavasta suolien imu-nesteeseen. Endogeenista kolesterolia muodostuu melko suuri määrä kehon soluissa. Maksa muodostaa oleellisesti kaiken endogeenisen kolesterolin, jota kiertää plasman lipoproteii-neissa, mutta kehon kaikki muut solut voivat muodostaa kolesterolia ja itse asiassa muodostavatkin ainakin osan siitä.
Pääasialliset plasmalipidit, mukaanlukien kolesteroli, eivät kierrä plasmassa vapaana vaan ovat sidottuina proteiineihin ja siirtyvät lipoproteiineiksi kutsuttuina makromolekyylikomplek-seina.
9 82253
Plasman lipoproteiinit voidaan erottaa neljään pääluokkaan: o maitiaishiukkaset/ o hyvin pienitiheyksiset lipoproteiinit (VLDL)/ o pienitiheyksiset lipoproteiinit (LDL); ja o suuritiheyksiset lipoproteiinit (HDL).
Koska lipidin suhde proteiiniin vaihtelee, ovat lipoproteiinien tiheydet erilaisia. Lipoproteiinit voidaan menestyksellisesti erottaa ultrasentrifugoimalla tai elektroforeesin avulla. Patologiset hyperlipoproteinemiat, joita hoidetaan tämän keksinnön mukaisella menetelmällä, luokitellaan lipoproteiinien epänormaalisuuskuvan perusteella.
Plasman lipoproteiinikuvasta riippuen on mahdollista luokitella potilaat kolmeksi tyypiksi, joilla on epänormaalit hyperlipe-miat: hyperkolesterolemia, yhdistetty hyperlipemia ja hypertri-glyseridemia.
Hyperkolesterolemiaa, yhdistettyä hyperlipemiaa ja hypertri-glyseridemiaa esiintyy yleisesti ja niihin liittyy kaksi lipo-proteiiniluokkaa (VLDL ja LDL), joilla on positiivinen korrelaatio plasman konsentraation ja ateroskleroosin esiintymistiheyden välillä.
Edellistä koskevia viitteitä ovat Guyton, Medical Biolocrv, 5. painos, s. 926-927 (1976); The Merck Index. 13. painos, s. 381-383 (1977) ja Goodman ja Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics. 5. painos, s. 744-747 (1975).
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden kolesterolin absorptiota inhiboivaa vaikutusta tutkittiin apinoilla käyttämällä seulon-tatestiä, joka on kuvattu artikkelissa J. Clin. Invest.. 67:156 (1981). Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen inhiboivaa aktiivisuutta verrattiin kolestyramiinin, joka on tunnettu antili-poproteinemia-lääke, vaikutukseen ja sen havaittiin olevan ίο 82253 viisi kertaa tehokkaampi. Samat tulokset, jotka saatiin 2 %:lla kolestyramiinia, saatiin 0,4 %:lla tigogeniini-sellubiosidia. Koska on yleisesti tunnettua, että hyperkolesterolemian tämän hetkinen hoito vaatii valtavia päiväannoksia, tämä havainto on erittäin tärkeä. Esimerkiksi aikuisille suositeltu kolestyra-miiniannos on 4 g 3 - 4 kertaa päivässä, mikä merkitsee 12-16 g kolestyramiinin kokonaisannosta seoksena 15 - 20 g kanssa apuainetta. Lääkkeen päivittäin annettu kokonaismäärä on siten 27 - 36 g. Toisaalta sama vaikutus on havaittu saatavan antamalla päivittäin vain 0,8 g 3 - 4 kertaa päivässä eli yhteensä 2,4 - 3,2 g seoksena 3-4 g:n kanssa apuainetta, so. päivittäin annettavan lääkkeen kokonaismäärä tulee olemaan 5,4 - 7,2 g päivässä.
Kolesterolin prosentuaalista absorptiota rotilla tutkittiin käyttämällä testiä, joka on kuvattu artikkelissa Am. J. Clin. Nutr.. 30:2061 (1977). Verrattaessa muihin synteettisiin glykosideihin kuten rakenteellisesti samankaltaisiin diosge-niini-sellubiosidiin, tigogeniini-glukosidiin, diosgeniini-glukosidiin tai alfalfa-saponiineihin, tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä oli pienempi prosentuaalinen kolesterolin absorptio ja ne poistivat siten tehokkaammin kolesterolin plasmasta.
Antamistapa
Tigogeniini-sellubiosidi voidaan antaa millä tahansa hyväksytyllä antamistavalla, joka sopii hyperkolesterolemian tai arterioskleroosin hoitoon. Näihin menetelmiin kuuluvat oraaliset tiet, parenteraaliset tiet, kuten intravenöösi, subkutaani, intradermaalinen tai lihaksensisäinen tie tai muut systeemiset antamistiet, kuten esimerkiksi lääkepuikkojen avulla.
Tigogeniini-sellubiosidin annettu määrä riippuu luonnollisesti hoidettavasta kohteesta, taudin vaikeudesta, antamistavasta ja hoitavan lääkärin harkinnasta. Tehokas annostus on kuitenkin 11 82253 välillä 7-115 mg/kg/päivä, parhaiten 28 - 57 mg/kg/päivä. Keskimäärin 70 kg painavalle ihmiselle tämä merkitsisi 0,5 -8 g/päivä, parhaiten 2-4 g/päivä, kaikkein parhaiten 2,4 - 3,2 g/päivä.
Oraalisessa antamistavassa, jota pidetään parhaimpana, farmaseuttinen seos on liuoksena, suspensioina, tabletteina, pillereinä, kapseleina, jauheina, hitaasti vapautuvina formulaatioi-na ja vastaavina.
Parenteraalisessa antamistavassa lääkkeet annetaan potilaalle injisoimalla ihon tai limakalvon yhden tai useamman kerroksen alle tai niiden läpi. Parenteraalinen antamistapa varataan parhaiten kriisitilanteisiin, joissa kohde ei kykene itse nielemään tai ottamaan lääkettä.
Systeemisessä antamistavassa lääkepuikon kautta lääke annetaan kiinteässä mutta helposti sulavassa kartiossa tai sylinterissä, joka on tehty tigogeniini-sellubiosidista ja sopivasta farmaseuttisesta apuaineesta. Lääkepuikko on voitava laittaa kehon käytävään tai onteloon. Tavallisesti se laitetaan peräsuoleen. Tätä antamistapaa pidetään parhaana potilaalla, jolla on vakava ravinnonottohäiriö, kuten toistuvia oksennuskohtauksia.
Farmaseuttinen seos
Aiotusta antamistavasta riippuen farmaseuttiset seokset voivat olla kiinteinä, puolikiinteinä tai nestemäisinä annostusmuotoi-na, kuten esimerkiksi tabletteina, pillereinä, kapseleina, jauheina, nesteinä, suspensioina tai vastaavina, parhaiten yksikköannostusmuodoissa, joiden avulla saadaan tarkka annostus yhdellä ainoalla antamiskerralla. Farmaseuttiset seokset sisältävät tavanomaista farmaseuttista kantajaa tai apuainetta ja aktiivisena ainesosana tigogeniinisellubiosidia. Lisäksi ne voivat sisältää muita lääketieteellisiä tai farmaseuttisia aineita, kantajia, apuaineita jne.
i2 82253
Farmaseuttinen seos voi sisältää 0,1 - 95 % tigogeniini-sellu-biosidia, parhaiten 1 - 70 %. Annettavan seoksen tai formu-laation tulee joka tapauksessa sisältää niin suuri määrä tigogeniini-sellubiosidia, että se lieventää hoidettavan kohteen oireita, so. hyperkolesterlemiaa tai arterioskleroosia.
Kiinteisiin farmaseuttisiin seoksiin tarkoitettuja tavanomaisia toksittomia kiinteitä kantajia ovat esimerkiksi farmaseuttiset laadut seuraavista: mannitoli, laktoosi, tärkkelys, magnesium- stearaatti, natriumsakariini, talkki, selluloosa, glukoosi, sakkaroosi, magnesiumkarbonaatti ja vastaavat.
Farmaseuttisesti annettavat nestemäiset seokset voidaan valmistaa liuottamalla tai dispergoimalla tai muulla tavoin valmistamalla tigogeniini-sellubiosidi ja sekoittamalla se valinnaisesti farmaseuttisen apuaineen kanssa kantajaan, esimerkiksi veteen, suolaliuokseen, vesipitoiseen dekstroosiin, glyseroliin, etanoliin ja vastaavaan, jolloin muodostuu liuos tai suspensio.
Parenteraalista antamistapaa varten, kuten esimerkiksi laski-monsisäisiä ruiskeita varten tigogeniini-sellubiosidi liuotetaan väliteaineeseen. väliteaine voi olla esimerkiksi vesipitoinen väliteaine, kuten natriumkloridi-injektioliuos,
Ringer'in injektioliuos, dekstroosi-injektioliuos tai jokin muu, veden kanssa sekoittuva väliteaine, kuten etyylialkoholi, nestemäinen polyetyleeniglykoli tai propyleeniglykoli tai vedetön väliteaine, kuten maissiöljy, maapähkinäöljy tai sesamöljy. Liuos stabiloidaan kemiallista hajoamista vastaan puskuroimalla väliteaine oikeaan pH-arvoon ja väliteaine muodostetaan siten, että injektioliuoksen isotonisuus on säädetty. Muita aineita voidaan myös lisätä mikrobien vastaisina aineina tai antioksidantteina.
Parenteraaliseen antamistapaan kehitetyssä uudemmassa lähesty- i3 82253 inistävässä käytetään hitaasti vapauttavan tai vapauttamista hidastavan järjestelmän siirrostamista niin, että annostus pysyy vakiotasolla. Kt. esim. US-patentti 3,710,/95.
Lääkepuikkona tapahtuvassa systeemisessä antamistavassa voidaan tigogeniini-sellubiosidi formuloida lääkepuikoiksi käyttämällä kantajana tavanomaisia sideaineita ja kantajia, kuten esim. polyalkyleeniglykoleita tai triglyseridejä. Tällaiset lääke-puikot voidaan muodostaa seoksista, jotka sisältävät tigoge-niini-sellubiosidia 0,5 - 10 %, parhaiten 1 - 2 %.
Alan ammattimiehet tuntevat, tai ne ovat heille ilmeisiä, menetelmiä, joilla valmistetaan erilaisia farmaseuttisia seoksia, jotka sisältävät tietyn määrän aktiivista ainesosaa. Esimerkkejä on annettu julkaisussa: Remington's Pharmaceutical
Sciences. Mark Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. painos (1975).
ESIMERKKIl g-tigoaeniini-sellubiosidin valmistaminen 1. a-tigoaeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatin valmistaminen 12 litran kolmikaulainen pyörökolvi, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella ja 500 ml tiputussuppilolla, huuhdeltiin typellä ja siihen laitettiin 650 g (0,96 moolia) sellubioosi-okta-asetaattia, 200 g (0,48 moolia) tigogeniinia ja 5 1 aseto-nitriiliä. Sen jälkeen lisättiin 2 minuutin aikana tiputussup-pilon läpi yhteensä 250 g (0,96 moolia) stannikloridia. Reak-tioseosta lämmitettiin höyryhauteella, kunnes se tuli homogeeniseksi (65eC). 65eC lämpötilaa pidettiin 20 minuuttia, minkä jälkeen seos jäähdytettiin 30°C:een. Lisättiin varovasti 4 litraa kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 90 minuuttia. Kerrokset erotettiin i4 82253 ja vesifaasi uutettiin 4 litralla metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa kumimaiseksi aineeksi. Tämä kumimainen aine johdettiin silikageelipylvään (1,5 kg) läpi eluoimalla 25-prosenttisella metyleenikioridi/heksaanilla (tilavuus/tila-vuus). Saatu jae haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 120 g (saanto 24 % teoreettisesta) a-tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaattia.
2. a-tiqoqeniini-sellubiosidin valmistaminen
Seosta, joka sisälsi 38,2 g a-tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaattia, 60 ml metyleenikloridia, 240 ml metanolia, 120 ml trietyyliamiinia ja 100 ml vettä, refluksoitiin 6 tuntia ja sen jälkeen sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa paksuksi tahnaksi, joka pestiin vedellä ja heksaanilla ja kuivattiin. Saatu aine kromatogra-foitiin silikageelipylväässä (3 kg) eluoimalla haluttu aine 10 % metanoli/metyleenikloridillä (tilavuus/tilavuus). a-tigoge-niini-sellubiosidia sisältävä jae haihdutettiin, minkä jälkeen jäännöstä sekoitettiin kiehuvassa isopropanolissa, jäähdytettiin ja otettiin talteen, jolloin saatiin 13,9 g a-tigogeniini-sellubiosidia.
Esimerkin 3 jälkeen tulevassa taulukossa I on annettu NMR-arvot a- ja B-tigogeniini-sellubiosidille.
ESIMERKKI 2 q-tigoqeniini-sellubiosidin valmistaminen 1. ot-tioooeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatin valmistaminen 12 litran kolmikaulainen pyörökolvi, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella ja 40 ml tiputussuppilolla, is 82253 huuhdeltiin typellä ja siihen laitettiin 650 g (0,96 moolia) sellubioosi-okta-asetaattia, 200 g (0,48 moolia) tigogeniinia ja 500 ml metyleenikloridia. Sen jälkeen lisättiin 2 minuutin aikana tiputussuppilon läpi yhteensä 250 g (0,96 moolia) stannikloridia, Reaktioseosta lämmitettiin höyryhauteella, refluksoitiin 20 minuuttia ja sen jälkeen jäähdytettiin 30oC:een. Lisättiin varovasti 4 litraa natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 90 minuuttia. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin uudelleen 4 litralla metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa kuitumaiseksi aineeksi. Tämä kuitumainen aine johdettiin silikageelipylvään (1,5 kg) läpi eluoiden 25 % metyleeniklo-ridi/heksaanilla (tilavuus/tilavuus). β-tigogeniini-sellubio-sidia sisältävä jae haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin β-tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaattia.
2. β-tiqoqeniini-sellubiosidin valmistaminen
Seosta, joka sisälsi 38,2 g β-tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaattia, 60 ml metyleenikloridia, 240 ml metanolia, 120 ml trietyyliamiinia ja 100 ml vettä, refluksoitiin 6 tuntia, minkä jälkeen sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa paksuksi tahnaksi, joka pestiin vedellä ja heksaanilla ja uutettiin. Saatu aine kromatografoltiin silikageelipylväässä (3 kg) käyttämällä halutun aineen eluoimiseen 10 % metanoli/metyleenikloridia (tilavuus/tilavuus). Kyseeseen tulevien jakeiden haihduttamisen jälkeen jäännöstä sekoitettiin kiehuvassa isopropanolissa, jäähdytettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin β-tigogeniini-sellubio-sidia.
ESIMERKKI 3 fl-tiqooeeni-sellubiosidin valmistaminen ie 82253
Yleisinformaatio ia menetelmät
Tiqoaeniini saatiin Reserach Plus-yhtiöltä.
Sellubioosi-okta-asetaatti saatiin Aldrich-yhtiöltä.
Muuttuvaointainen dialvsaattori Muuttuvapintainen dialysaat-tori rakennettiin käyttämällä suurta säiliötä, joka oli varustettu sellaisella tavalla sifonilla, että veden pinta koko ajan nousi ja laski. Dialyysipussit sidottiin metalliseen pystytan-koon veden ylärajan ja alarajan välille. Pussit poistivat jauhemaisen aineen ja lisäsivät sen kosketusta veden kanssa.
Koemenetelmä
Tiqoqeniini 41,9 g tigogeniinia (100 millimoolia) liuotettiin 800 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia.
Vedetön metvleenikloridi Vedetön metyleenikloridi valmistettiin lisäämällä magnesiumkloridia kaupallisesti saatuun mety-leenikloridiin. Liuosta sekoitettiin 30 minuuttia ja suodatettiin.
Sellubioosi-okta-asetaatti 135 g sellubioosi-okta-asetaattia (200 millimoolia) liuotettiin 800 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia ja lisättiin 25 ml stanni-tetrakloridia (200 millimoolia). Seosta sekoitettiin 10 minuuttia.
Edellä saatu sellubioosi-okta-asetaattiseos laitettiin erotus-suppiloon ja lisättiin tipottain edellä saatuun tigogeniinin liuokseen noin 150 ml/min. nopeudella. Seosta sekoitettiin 3 tuntia. Saatu liuos kaadettiin 4 litran erotussuppiloon, joka sisälsi 500 ml metyleenikloridilla kyllästettyä bikarbonaatti-liuosta. Lisättiin 500 ml metyleenikloridilla kyllästettyä vettä ja kaasun annettiin poistua. Liuos sekoitettiin käänte i7 82253 lemällä ympäri ja erotettiin orgaaniseksi faasiksi ja vesifaa siksi. Alemmat faasit siirrettiin erotussuppiloon, pestiin kaksi kertaa metyleenikloridilla kyllästetyllä vedellä ja erottamisen jälkeen ylempi faasi poistettiin imulla ja heitettiin pois. Jäljelle jäänyt faasi pestiin kaksi kertaa 250 ml:11a vettä, erotettiin ja jälleen yläfaasi heitettiin pois. Alempi faasi pestiin kaksi kertaa vedellä, erotettiin ja jälleen alemmat faasit otettiin talteen ja haihdutettiin 100 -200 ml:ksi noin 50®C:ssa voimakkaasti sekoittaen ja typpikaasun alla, jolloin saatiin pääasiallisesti β-tigogeniini-sellubio-sidi-hepta-asetaattia.
1400 ml seosta, joka sisälsi trietyleeniamiinia, metanolia ja vettä (1:2:1), lisättiin hitaasti ja koko ajan sekoittaen edellä saadun tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatin liuokseen. Seosta sekoitettiin yön yli. Metyleenikloridi poistettiin 30°C:ssa tyhjiössä. Lisättiin 3 litraa vettä ja seoksen annettiin seistä jääkaapissa 1-2 tuntia. Tämän jälkeen seosta sentrifugoitiin 20 minuuttia nopeudella 4000 kierr./min., sakka kuivattiin huoneen lämpötilassa, murskattiin, liuotettiin pieneen määrään metanolia ja vettä ja dialy-soitiin 3 päivää muuttuvapintaisessa dialysaattorissa juoksevaa vesijohtovettä vasten. Saatu seos suodatettiin, kuivattiin huoneen lämpötilassa, murskattiin hienojakoiseksi jauheeksi ja uutettiin Soxhlet-laitteessa (vaipan lämpötila 40°) heptaanilla 3 päivän ajan. Uuttoastiaan jäänyt β-tigogeniini-sellubiosidi poistettiin ja kuivattiin huoneen lämpötilassa 2-3 päivän aikana heptaanin haihduttamiseksi. Tällä menetelmällä saatiin 20 - 40 % B-tigogeniini-sellubiosidia.
1' a- ja 1' β-tigogeniini-sellubiosidin Ή NMR-spektrit mitattiin NMR-spektrometrillä (Bruker WM300 Fourier transform NMR spectrometer) deDMSO-liuoksessa käyttämällä sisäisenä referenssinä tetrametyylisilaania.
ie 82253
Taulukko I
300 MHz Ή NMR tulokset, deDMS0
Tulkinnat Kemialliset siirtymät, ppm Protonien määrä
Sellubiosidi q-tiqoaeniini_β-tiqoqeniini 16 4,28m 4,25 m 1 18 0,72s 0,/2S 3 19 0,78S 0,78S 3 21 0,89 d, 0,89 3 d,J=6,8Hz d,J=6,8Hz 26 0,74 0,73 3 d,J=6,3Hz d,J=6,3Hz 1' 4,/8 4,29 d,J=3,5Hz d,J=7,9Hz 1” 4,23 4,23 1
d,J=7,6Hz d,J=7,6HZ
J = kytkentävakio s = singletti d = dubletti m = multipletti ESIMERKKI 4
Tiqoqeniini-sellubiosidin vaikutus plasman kolesteroliin Tämä esimerkki havainnollistaa tigogeniini-sellubiosidin vaikutusta plasman kolesteroliin Macaca fascicularis apinoilla. Menetelmä on kuvattu artikkelissa J. Clin. Invest.. 67:156 (1981).
Koemenetelmä
Koejärjestelyt
Eläimet jaettiin ryhmiin I ja II. Ryhmä I käsiteltiin i9 82253 2% kolestyramiinilla, ryhmä II käsiteltiin 0,4 % tigogeniini-sellubiosidilla. Jokainen ryhmä jaettiin kahteen alaryhmään. Ensimmäisen alaryhmän eläimet toimivat kolesterolivertailuina, so. niitä ei hoidettu lääkkeellä, mutta niitä ruokittiin koles-terolivaliolla. Toisen alarynmän eläimet hoidettiin lääkkeillä ja niitä myös ruokittiin kolesterolivaliolla.
Alaryhmä 1: Ennen kokeen aloittamista kummankin ryhmän kaikis ta eläimistä otettiin vertailuverta ja määritettiin kolesterolin kokonaismäärä ja suuritiheyksinen lipoproteiinikolesteroli. Sen jälkeen eläimiä ruokittiin kolesterolivaliolla. Sen jälkeen, kun eläimiä oli pidetty 3 viikkoa ruokavaliolla ilman hoitoa, käsitellyistä apinoista otettiin verta ja määritettiin kolesterolin kokonaismäärä ja suuritiheyksinen lipoproteiinikolesteroli.
Alaryhmä 2: Ennen alaryhmän 2 kokeen aloittamista ruokittiin alaryhmän 1 eläimiä 5 viikon ajan kolesterolia sisältämättömällä, puolittain puhdistetulla ruokavaliolla. Sen jälkeen, kun eläimiä oli pidetty 5 viikkoa kolesterolia sisältämättömällä ruokavaliolla, otettiin jälleen vertailuverta kaikista eläimistä ja määritettiin kolesterolin kokonaismäärä ja suuritiheyksinen lipoproteiinikolesteroli. Sen jälkeen eläimet laitettiin kolesterolivaliolle, mihin oli yhdistetty lääkehoito. Sen jälkeen, kun eläimiä oli pidetty 3 viikkoa kolesterolivaliolla ja hoidettu kyseeseen tulevalla tavalla, kaikista apinoista otettiin verta ja määritettiin kolesterolin kokonaismäärä ja suuritiheyksinen lipoproteiinikolesteroli.
Eläimet ia ruokavalio
Kaksitoista täysikasvuista cynomolgus-naarasta (Macaca fascicularis) ruokittiin 3 viikon ajan kolesterolia sisältämättömällä puoliksi puhdistetulla ruokavaliolla (SPD), jolla oli seuraava koostumus: 20 82253
Ainesosat α/100 g ruokavalio
Kaseiini 18
Sokeri 30
Hunaja 10
Alphacei 12
Voi 3
Kookospähkinäöljy 8,5
Saffloröljy 2,5
Vitamiinit (0WP) 2
Suolat (hegsted IV) 4
Vitamiini D-3 (2.000 IU/ml) 0,2 ml
Banaani (märkäpaino) 10
Proteiinit (% kaloreita) 20,6
Rasva (% kaloreista) 33,5
Hiilihydraatti (% kaloreista) 45,9 Tämä ruokavalio voi valinnaisesti sisältää kolesterolia 0,118 g/100 g ruokavaliosta laskettuna tai 0,35 mg/kCal.
Koejärjestelyt ja tulokset on hahmoteltu ja koottu taulukkoon A.
Tulokset (koottu taulukkoon A)
Apinat jaettiin kahteen ryhmään (I ja II, kummassakin kuusi apinaa) seerumikolesterolivasteensa perusteella. Ryhmittely ja jako tapahtui mielivaltaisesti, jolloin saatiin ryhmät, joissa kolesterolemia oli samalla tavoin kohonnut.
Vertailu 1. näyte 1
Analyysiä varten otettiin vertailuna käytettyä laskimoverta. Seerumikolesterolin keskimääräinen arvo ryhmällä I oli 240 mg/dl ja ryhmällä II 228 mg/ml.
21 82253
Sen jälkeen apinoille annettiin kolme viikkoa puolittain puhdistettua ruokavaliota, joka sisälsi 0,1 % kolesterolia. Tämän jakson lopussa otettiin verinäyte 2.
Kolesterolivalio. näyte 2
Kolmen viikon pituisen kolesterolivalion jälkeen kolesterolin keskimääräinen arvo ryhmällä I oli 324 mg/dl ja ryhmällä II 316 mg/dl. Kolesterolin määrä oli merkittävästi korkeampi näytteessä 2 merkitsevyyden ollessa 0,01.
Apinoille annettiin jälleen 5 viikon ajan puolittain puhdistettua ruokavaliota ilman kolesterolia ja verinäytteet otettiin tämän jakson lopussa.
Vertailu 2, näyte 3
Viiden viikon pituisen kolesterolia sisältämättömän ruokavalion jälkeen kolesterolin määrä kummassakin ryhmässä pieneni, ryhmässä I arvoon 221 mg/dl ja ryhmässä II arvoon 189 mg/dl.
Eläimille annettiin sen jälkeen kolmen viikon ajan puolittain puhdistettua ruokavaliota, joka sisälsi 0,1 % kolesterolia, ja joko 2 % kolestyramiinia (ryhmä I) tai 0,4 % sellubioosi-tigo-geniinia (ryhmä II). Tämän jakson lopussa saatiin näyte 4.
Kolesterolivalio ia lääkehoito, näyte 4
Kolmen viikon pituisen kolesterolivalion, johon oli yhdistetty lääkehoito, kolesteroliarvo ryhmällä I oli 226 mg/dl ja ryhmällä II 202 mg/dl.
Taulukossa A esitetyt tulokset osoittavat, että kummatkin lääkkeet estivät odotetun seerumikolesterolin nousun.
22 82253 Lääkkeen käyttämiseen liittyi pieniä, ei-merkitseviä suuri-tiheyksisen lipoproteiini-kolesterolin nousuja. Kts. näytteet 1, 2, 3 ja 4 taulukon A HDL-kolesteroliosassa. Vaikkakin triglyseridimäärissä voitaisiin odottaa muutoksia luonnollisena reaktiona runsaasti kolesterolia sisältävälle ruokavaliolle, mitään muutoksia ei havaittu. Tämä osoittaa, että kummatkin lääkkeet estivät pienitiheyksisen lipoproteiini-kolesterolin nousun.
23 82253 0) co r-»
:2 <* +| ιΑ +| '—I
” vO Ο ΙΑ O
1-1 vO LO - LO O LO - tO
+ --i Z O Z Z O Z
N :a P :C0 O :co m ^ OV, -H, e _S +1 CSI + Ά 3 "t" lA O CO Oi r?iA LO- <t LO- 3 -g Ή Z O -H Z O -3
-H ° O
2 ^ "e 05 ω g CSI in :co ^ -U 5 +| +1 *A i—| O tn τί co o O) to <u Ξ <r I co ro I -
. ? rH i z f—i IO II
+ 1 o z ^ ή e _i .2 —i •H O 3 2 2 2
+| +| lA QJ
n 7 H VO 3 O -i->
0) " esi LOI O - I CO CO
v z I i—i o i z a)
—I
— o m ω vo 3 \ :g <* ^1 -· *?l -h la -5
rj, 1™ VO O esi OO -H
C ^"1 esi - tO to O - - tl) fc , tsi O Z Z CSI O O Jj
w + O
:eo Λ1 ^ H t-1 ^ Q.
M :ra 3 g_
° :C0 ^ OV CD -H
^ E ’2 ΙΆ H, >—I H, -H
<D CD fj +| O +| Ή LA
O Ov OO C
C7CSI -LO 00 -- O)
” ® -g Cs| O Z Ή OO C
^ O CO
° o -* 5 5 3 i ^ 5 Ό · Ή -3 3 e 2 N N. esi, J-> M -H S +1 Ή +1 -H '3 0) rH TO <f O 'β O 3 tS Ξ a s I o * i o §
(D
< j-i . Il m .
o ω 3 3
^ ^ Ov Ov O
* O ‘2 <H -H, rH U
3 ^ ™ +| M +| —I 0) ,-h ti cd -h o oo I o 3 £ <t e -I «M -rH -I to — esi -h oi cm to o * a) eo -* h Q h
I- E O O
CO -H V ·
f4 -H X ·Η -H I
S LI N H O 3 e -U CM ι-H IA —l>
-U CO ' * -H CO O CD
CO 55 -H -H -H rrj ·Η O) H H -H X CO
1) D > » > C 4-» > > > -*-> 1—I I , Ή ·Η Ή ΙΛ ω I , ·Η H -H ·· ·Η O 4JI (4 U (4 VO CO 441 U t4 (4 44 J3t VO _* >,>s>» Il o? O >,>»>. <Uf4 n e -ui 4-) -lj z <r ο e 4J 4-i 4J coo)
Zo?a)«ocora - -3 a) co co co j* e N C >> >> >< -H O 44 e >> >4 >* >s
i—I -H Q. Q. Q. !—I -HQ-Q-Q. C -H
O ·· —I ·· —I C 11) m<D:*ta)-HCD«co :<a) —i co en co <u
v44Z-* H>>> Z -* ·Η>>> XII
-* >χ X :co 3 X :co u >,
CO :co >- :co co >- :to to J lO
O Z C£ _l CL Q. X_IQ.Q. CO Z
24 82253 ESIMERKKI 5
Synteettisten qlykosidien vaikutus kolesterolin absorptioon suolistossa rotilla Tässä esimerkissä on verrattu kolesterolin absorptiota suolistossa rotilla, jotka oli käsitelty tigogeniini-sellubiosidilla tai muilla synteettisillä glykosideilla. Malinow et ai.,
Am. J. Clin. Nutr., 30:2061 (1977), on kuvannut yksityiskohtaisesti tässä kokeessa käytettyä menetelmää.
Koejärjestelyt
Rotille annettiin mahan sisäisesti 2 mg boli 4/14C/kolestero-lia. Ulosteet otettiin talteen 72 tunnin aikana ja määritettiin leimattujen neutraalien steroidien määrä ulosteissa.
Rotat jaettiin kolmeen ryhmään I - III.
Ryhmien I ja II eläimet jaettiin kuuden rotan alaryhmiin. Ensimmäinen alaryhmä toimi vertailuna eikä sitä millään tavoin käsitelty. Toinen ja kolmas alaryhmä käsiteltiin joko tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä tai jollakin muulla lähisukuisella yhdisteellä. Ryhmissä I ja II rotat käsiteltiin siten tigogeniini-sellubiosidilla, diosgeniini-sellubiosidilla, tigogeniini-glukosidilla ja diosgeniiniglukosidilla.
Taulukkoon B kootut tulokset vahvistavat, että tigogeniini-sellubiosidi pienensi kolesterolin absorptiota suolistossa enemmän kuin rakenteellisesti saman kaltaiset diosgeniini-sellubiosidi, tigogeniini-glukosidi ja diosgeniini-glukosidi. Tigogeniini-sellubiosidi oli merkitsevästi tehokkaampi kuin kaikkein lähisukuisin diosgeniini-sellubiosidi (kts. ryhmä I, alaryhmät 2 ja 3). Vertailuryhmään verrattuna tigogeniini-sellubiosidi pienensi kolesterolin absorptiota lähes 50 % 25 8 2 2 5 3 (merkitsevyys = 0,001). Tigogeniini-sellubiosidi oli myös tehokkaampi kuin tigogeniini-glukosidi ja diosgeniini-glukosidi (kts. ryhmä IX, alaryhmät 2 ja 3/ vrt. ryhmiä I ja II).
Ryhmässä lii on kaksi alaryhmää, joissa kummassakin on 12 eläintä. Kolesterolin absorption inhiboitumista rotilla, jotka oli käsitelty tigogeniini-sellubiosidilla, verrattiin kolesterolin absorption inhiboitumiseen käsittelemättömissä vertailu-eläimissä.
Samoinkuin ryhmässä I, jossa käsittely tigogeniini-sello-biosidilla esti kolesterolin absorptiota 47 % (No=6), ryhmässä (III) käsittely tigogeniini-sellubioosidiila esti kolesterolin absorptiota 41,> % (No=12). Kolesterolin absorptio ryhmän (I) koerotissa oli vain 53 % ja kolesterolin absorptio ryhmässä (III) oli vain 58,5 % kolesterolin absorptiosta vertailuryhmässä.
26 82253
Taulukko B
Synteettisten saponiinien vaikutus kolesteroliabsorptioon rotilla
Eläin- Kolesteroli P_ |/Seif ten Annos adsoprito (Studentin
Ryhmat tely maara (?> I-D>) vertailu absorptio I ei 6 0 74,8+1,6 100 C-T 6 14 39,6+1,8 0,001 53 C-D 6 14 53,/+1,3 0,01 72 II ei 6 0 74,6+2,3 100 G-T 6 14 46,2+1,β 0,001 62 G-D 6 14 52,6+3,7 0,001 71 III ei 12 0 75,2+1,8 100 C-T 12 14 43,6+1,6 0,001 58,5
Keskiarvot + SD. Lyhennykset: C-D = sellubioosi-diosgeniini; C-T = sellubicxosi-tigogeniini; G-D= glukoosidiosgeniini; G-T = glukoosi-tigogeniini.
ESIMERKKI 6
Tiqoqeniini-sellubiosidin β-anomeerin valmistaminen 5,i> g (15 mil li ekv i vai ent t i a) t i ta an i tet r abr omidi a siirrettiin vedettömissä olosuhteissa seokseen, joka sisälsi 10,2 g (15 milliekvivalent tia) sollubioosiokta-asetnattia 150 ml:ssa 1,2-etyleenidikloridia (kuivattu seuloilla). Seosta sekoitettiin 5 tuntia 60-65-asteiseli a öljyhauteella.
Seos jäähdytettiin jäähauteen avulla huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen se pestiin peräkkäin 50 ml:lla jäävettä, sen jälkeen 50 mltlla kylmää kyllästettyä natriumbikarbo-naattiliuosta ja tämän jälkeen 50 ml:lla vettä. Saatu pesty seos kuivattiin sen jälkeen magnesiumsulfaatilla, 27 82253 suodatettiin ja stripattiin lämpimällä vesihauteella ja lopuksi käyttämällä pumpulla varustettua pyöröhaihdutinta. Saatiin 11 g kiinteää jäännöstä.
Tähän jäännökseen lisättiin 2,9 g (7,3 milliekvivalenttia) tigogeniinia, 100 ml asetonitriiliä ja 7,6 g (30 milliekvivalenttia) elohopea(ll)syanidia. Saatua seosta kuumennettiin typen alla voimakkaasti sekoittaen 1 1/2 tunnin ajan 60-65-asteisella öljyhauteella (seos tuli homogeeniseksi 30 minuutin kuluttua) ja sen jälkeen yön yli. Liuotin poistettiin reaktio-seoksesta pyöröhaihduttimella, saatu aine liuotettiin dikloori-metaaniin ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Orgaaninen liuos pestiin peräkkäin kyllästetyllä KHC03 30% KI-liuoksella ja vedellä. Vesiuutteet yhdistettiin ja uutettiin takaisin dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja stripattiin. Etanolista kiteyttämällä saatiin 4,9 g β-tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaattikiteitä. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 3,9 g kiteistä β-anomeeriä.
Näin saatu β-tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatti hydrolysoidaan esimerkin 2 osassa 2 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan β-tigogeniini-sellubioosia. Tuotteella on oleellisesti sama NMR-spektri kuin esimerkin 3 taulukossa I.
ESIMERKKI 7
Tioogeniini-sellubiosidin α-anomeerin valmistaminen Tämä reaktio on muunnos R.U. Lemieux'in et ai.. J. Am. Chem.
Soc.. 97 4056 (1975), esittämästä menetelmästä.
Seosta, joka sisältää 10,7 g (15 millimoolia) bromisellubioosi-hepta-asetaattia (valmistettu kuten esimerkissä 6), 1,95 q (15 millimoolia) di-isopropyyliamiinia, 3,15 g (15 millimoolia) 20 82253 tetraetyyliammoniumbromidia ja 3,0 g (7,5 millimoolia) tigogeniinia 100 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan 2 päivää huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos pestään peräkkäin vedellä ja IN suolahapolla ja kuivataan natriumsulfaa-tilla. Suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alipaineessa, minkä jälkeen jäännös puhdistetaan kiteyttämällä etanolista. Näin saadaan tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatin a-anomeeria, joka vuorostaan hydrolysoidaan esimerkin 2 mukaisella menetelmällä tigogeniini-sellubiosidin α-anomeeriksi. Tällä anomee-rilla on oleellisesti samat NMR-arvot kuin mitä on esitetty esimerkin 3 taulukossa I.
ESIMERKKI 8
Tiaoaeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatin a- ja β-anomeerien erottaminen a- ja β-anomeerien seos valmistetaan sekoittamalla yhtä suuret moolimäärät erillisiä isomeerejä tai saattamalla tigogeniini-sellubiosidin a- ja β-anomeerien seos reagoimaan sopivan asetylointiaineen kanssa. Tigogeniini-sellubiosidi-hepta-asetaatin yksittäiset a- ja β-anomeerit erotetaan TLC-mikromenetelmillä käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin 60:40 seosta silikageelillä. Anomeerien erottamisen jälkeen yksittäinen anomeeri uutetaan TLC-levystä.

Claims (1)

  1. 29 82253 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita tigogeeni-sellubiosideja, joiden kaava (A) on H OR OR CH3j I) R0 OR OR jossa R on vety tai -C(0)CH3, sen a- ja β-anomeerien seoksena tai erillisenä α-anomeerina tai β-anomeerina, tunnettu siitä, että a) kaavan (A) mukainen yhdiste, jossa R on -C(0)CH3, saatetaan reagoimaan veden kanssa orgaanisessa liuottimessa niin, että muodostuu kaavan (A) mukainen yhdiste, jossa R on vety, b) sellubioosi-okta-asetaatti tai bromisellubioosi-hepta-ase-taatti saatetaan reagoimaan tigogeniinin kanssa orgaanisessa liuottimessa metallisuolan läsnäollessa tai c) että α-anomeeri tai β-anomeeri uutetaan näiden kahden ano-meerin seoksesta. 3o 82253 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla tigogen-cellubiosider med formeln (A) H CH P- lLJ'--7 CH3 ' T OR OR U OR OR där R är väte eller -C(0)CH3/ i form av en blandning av de a- och β-anomerer eller som α-anomer eller β-anomer skilt för sig, kä nnetecknat därav, att a) en förening med formeln (A), där R är -C(0)CH3, bringas att reagera med vatten i ett organiskt lösningsmedel s&, att en förening med formeln (A), där R är väte, bildas b) cellubios-okta-acetat eller bromcellubios-hepta-acetat bringas att reagera med tigogenin i ett organiskt lösningsmedel i närvaro av metallsalt c) en α-anomer eller β-anomer extraheras frän en blandning av dessa tvä anomer.
FI842935A 1984-04-20 1984-07-23 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tigogencellubiocider. FI82253C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/602,298 US4602005A (en) 1982-05-17 1984-04-20 Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis
US60229884 1984-04-20

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI842935A0 FI842935A0 (fi) 1984-07-23
FI842935A FI842935A (fi) 1985-10-21
FI82253B true FI82253B (fi) 1990-10-31
FI82253C FI82253C (fi) 1991-02-11

Family

ID=24410793

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI842935A FI82253C (fi) 1984-04-20 1984-07-23 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tigogencellubiocider.
FI900531A FI87792C (fi) 1984-04-20 1990-02-02 Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI900531A FI87792C (fi) 1984-04-20 1990-02-02 Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4602005A (fi)
EP (1) EP0159431B1 (fi)
JP (1) JPS60224697A (fi)
KR (1) KR940002114B1 (fi)
AT (1) ATE42959T1 (fi)
AU (1) AU580005B2 (fi)
CA (1) CA1246544A (fi)
DE (1) DE3478114D1 (fi)
DK (2) DK165839C (fi)
ES (1) ES8601233A1 (fi)
FI (2) FI82253C (fi)
HU (1) HUT37802A (fi)
IE (1) IE58015B1 (fi)
NO (1) NO842990L (fi)
NZ (1) NZ208961A (fi)
ZA (1) ZA845690B (fi)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4602005A (en) * 1982-05-17 1986-07-22 Medical Research Foundation Of Oregon Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis
US4865850A (en) * 1986-09-08 1989-09-12 See/Shell Biotechnology, Inc. Dietary fat reduction
US5010185A (en) * 1989-06-13 1991-04-23 Pfizer Inc. Processes for tigogenin beta-cellobioside
US5091192A (en) * 1990-01-16 1992-02-25 Natur-All Systems, Inc. Bile salts permanently bound to insoluble cellulose as a dietary supplement
ES2114948T3 (es) * 1991-10-04 1998-06-16 Procter & Gamble Compuestos disminuidores del colesterol y procedimiento para prepararlos.
CA2079544A1 (en) * 1991-10-04 1993-04-05 Adam Weislaw Mazur Cholesterol lowering compounds
WO1993011150A1 (en) * 1991-11-25 1993-06-10 Pfizer Inc. Method for making steroidal peracyl glycosides
US5294703A (en) * 1992-05-01 1994-03-15 Eastman Kodak Company Process for preparing α-D-cellobiose octaacetate
WO1994000478A1 (en) * 1992-06-26 1994-01-06 Pfizer Inc. Steroidal beta-o-cellobioside heptaalkanoate process
US5606041A (en) * 1992-06-26 1997-02-25 Pfizer Inc. Process for steroidal peracyl glycosides
EP0796863A2 (en) * 1992-06-26 1997-09-24 Pfizer Inc. Steroidal glycosides for treating hypercholesterolemia
US5530107A (en) * 1992-10-15 1996-06-25 Pfizer Inc. Method for making steroidal peracyl glycosides
JPH08504830A (ja) * 1993-04-28 1996-05-28 フアイザー・インコーポレイテツド スピロスタニルグリコシド結晶質一水塩
US5502038A (en) * 1993-06-21 1996-03-26 Medical Research Foundation Of Oregon Cholesterol sequestrant glycosides that inhibit intestinal cholesterol absorption
AU7250694A (en) * 1993-06-25 1995-01-17 Biosphere Technologies Inc. Dietary supplement incorporating beta-sitosterol and pectin
ES2074006B1 (es) * 1993-07-05 1996-03-16 Pfizer Glicosidos esteroidales para tratar hipercolesterolemia.
US5698526A (en) * 1993-12-28 1997-12-16 Pfizer Inc. Steroidal glycosides
US5607841A (en) * 1994-06-20 1997-03-04 Lipinski; Boguslaw Preparation and proteolytic degradation of a macromolecular protein complex from fibrinogen
CA2200436A1 (en) * 1994-09-20 1996-04-04 Pfizer Inc. Combination therapy for hypercholesterolemia
WO1996038466A1 (en) * 1995-05-29 1996-12-05 Pfizer Inc. Steroidal glycosides
US5698527A (en) * 1995-08-08 1997-12-16 Merck & Co., Inc. Steroidal glycosides as antihyperlipidemic agents
US5756470A (en) * 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
ES2272060T3 (es) * 1998-03-26 2007-04-16 Phytopharm Plc Receptores unidos a membrana y su funcion; disfuncion cognitiva; tratamientos para la misma; y composiciones para su uso en dichos tratamientos.
GB9923076D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
GB9923078D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
GB9923077D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
GB0000228D0 (en) * 2000-01-06 2000-03-01 Phytopharm Plc Fluoro substituted sapogenins and their use
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
MXPA03006724A (es) * 2001-01-26 2003-10-24 Schering Corp Combinaciones de inhibidor(es) de absorcion de esterol con agente(s) cardiovascular(es) para el tratamiento de condiciones vasculares.
ATE348649T1 (de) * 2001-01-26 2007-01-15 Schering Corp Kombinationen von einem hemmer der sterol- absorption und einem ppar-aktivator zur behandlung von kardiovaskulären indikationen
US20030053981A1 (en) * 2001-01-26 2003-03-20 Schering Corporation Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
US7071181B2 (en) * 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
RU2756946C2 (ru) * 2001-01-26 2021-10-07 Мерк Шарп И Доум Корп. Применение замещенных азетидинонов для лечения ситостеролемии
EP1671650A1 (en) * 2001-01-26 2006-06-21 Schering Corporation Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
SK9502003A3 (en) * 2001-01-26 2003-12-02 Schering Corp Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions
GB0107822D0 (en) * 2001-03-28 2001-05-23 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use
WO2002096415A2 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Schering Corporation Use of azetidinone substituted derivatives in the treatment of alzheimer's disease
BR0212907A (pt) * 2001-09-21 2004-10-13 Schering Corp Métodos para tratamento ou prevenção de inflamação vascular usando inibidor(es) da absorção de esteróis
US7056906B2 (en) * 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
JP2005504091A (ja) * 2001-09-21 2005-02-10 シェーリング　コーポレイション ステロール吸収阻害剤としてアゼチジノンを用いる黄色腫の処置
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
US20050130948A1 (en) * 2002-03-27 2005-06-16 Daryl Rees Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives
CN102727501A (zh) * 2002-03-27 2012-10-17 菲特法姆股份有限公司 皂角苷配基及其衍生物的用途
US20040092499A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-13 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of autoimmune disorders
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
EP1601668B1 (en) 2003-03-07 2008-08-27 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
ES2318274T3 (es) 2003-03-07 2009-05-01 Schering Corporation Compuestos de azetidinona sustituida, formulaciones y uso de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
JP2006519869A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 シェーリング　コーポレイション 置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン化合物を調製するためのプロセス、それらの処方物および使用
US20050096307A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-05 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
GB0329667D0 (en) * 2003-12-22 2004-01-28 King S College London Core 2 GlcNAc-T inhibitor
AU2003300732A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Council Of Scientific And Industrial Research Isolation of tigogenin pentaglycoside from chlorophytum nimonii
US7160866B2 (en) 2004-03-22 2007-01-09 Council Of Scientific And Industrial Research Isolation of tigogenin pentaglycoside from Chlorophytum nimonii

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2759171A1 (de) * 1977-12-31 1979-07-12 Roecar Holdings Nv Arzneimittel mit wirkung als prostaglandinsynthetaseninhibitor
DE2926463A1 (de) * 1978-07-05 1980-01-24 Roecar Holdings Nv Spiroketaline und ihre verwendung
US4260603A (en) * 1979-01-02 1981-04-07 Pegel Karl H Sterol glycoside with activity as prostaglandin synthetase inhibitor
US4242502A (en) * 1979-04-20 1980-12-30 United States Of America Enhancement of cholesterol combining properties of saponins
US4602005A (en) * 1982-05-17 1986-07-22 Medical Research Foundation Of Oregon Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis
US4602003A (en) * 1982-05-17 1986-07-22 Medical Research Foundation Of Oregon Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia

Also Published As

Publication number Publication date
DK166213B (da) 1993-03-22
ES534553A0 (es) 1985-11-16
AU580005B2 (en) 1988-12-22
FI842935A0 (fi) 1984-07-23
ATE42959T1 (de) 1989-05-15
AU3097784A (en) 1985-10-24
DK14892A (da) 1992-02-06
FI900531A0 (fi) 1990-02-02
NZ208961A (en) 1988-01-08
EP0159431A3 (en) 1986-01-08
IE841904L (en) 1985-10-20
FI842935A (fi) 1985-10-21
DK361084D0 (da) 1984-07-23
DK14892D0 (da) 1992-02-06
KR850007432A (ko) 1985-12-04
FI87792C (fi) 1993-02-25
ES8601233A1 (es) 1985-11-16
DK165839B (da) 1993-01-25
EP0159431B1 (en) 1989-05-10
US4602005A (en) 1986-07-22
JPH0456840B2 (fi) 1992-09-09
EP0159431A2 (en) 1985-10-30
FI82253C (fi) 1991-02-11
DE3478114D1 (en) 1989-06-15
CA1246544A (en) 1988-12-13
IE58015B1 (en) 1993-06-16
ZA845690B (en) 1986-03-26
DK166213C (da) 1993-08-16
FI87792B (fi) 1992-11-13
DK165839C (da) 1993-06-21
JPS60224697A (ja) 1985-11-09
HUT37802A (en) 1986-02-28
KR940002114B1 (ko) 1994-03-17
DK361084A (da) 1985-10-21
NO842990L (no) 1985-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82253B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tigogencellubiocider.
US5369096A (en) Glycolipid derivatives
JP3074733B2 (ja) 脂肪乳剤
US20040014806A1 (en) Methods and compositions for lowering levels of blood lipids
PT100736B (pt) Glicosfingolipidos e sua utilizacao
JPH07501341A (ja) 細胞接着阻害剤としての置換されたラクトースおよびラクトサミン誘導体
EP0237051A2 (en) Prodrug compounds, process for the preparation thereof and sustained release preparation comprising the same
EP0488513B1 (en) Use of dioxabicyclo [3.3.0]octane derivatives for the manufacture of a medicament for inhibiting the metabolism of cholesterol.
EP1172107B1 (en) Drugs containing sulfopyranosylacylglycerol derivatives
JPS62258366A (ja) 置換ピリミジンアミド
KR100195421B1 (ko) 6-아미노옥타히드로인돌리진트리올유도체
US4960595A (en) Lipid membrane structures
JPH1067656A (ja) 細胞接着抑制剤
EP0082818A1 (fr) Procédé pour l&#39;obtention de lipides d&#39;origine humaine et du lacto-N-norhexaosyl ceramide
CA2364446C (en) Novel immunosuppressive agent
US6136800A (en) 17-Difluoromethylene-estratrienes
WAGO Antiatherosclerotic and anticoagulant activity of cerebroside sulfate
KR20060028630A (ko) 이노시톨 폴리포스페이트 유도체 및 그의 사용 방법
US6057308A (en) Remedy or preventive for hyperlipemia
KR20000016565A (ko) 폴리올 숙시네이트 및 이의 약제학적 제제
JPH02111785A (ja) スフインゴ糖脂質
JP2607903B2 (ja) 自己免疫疾患治療剤
EP0489933A1 (en) Bile alcohol and drug containing the same as active ingredient
JPH02250834A (ja) 脱髄疾患治療剤
JP4024128B2 (ja) ウコギ科植物の花部の抽出物とその用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: MEDICAL RESEARCH FOUNDATION OF OREGON