NO842990L - Fremgangsmaate for fremstilling av tiogenin-cellobiosid - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av tiogenin-cellobiosidInfo
- Publication number
- NO842990L NO842990L NO842990A NO842990A NO842990L NO 842990 L NO842990 L NO 842990L NO 842990 A NO842990 A NO 842990A NO 842990 A NO842990 A NO 842990A NO 842990 L NO842990 L NO 842990L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tigogenin
- cellobioside
- cholesterol
- anomer
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N Tigogenin Natural products CC1COC2CC(C)(OC12)C3CCC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CCC34C RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N Sarsapogenine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- WOTQVEKSRLZRSX-HYSGBLIFSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 WOTQVEKSRLZRSX-HYSGBLIFSA-N 0.000 claims description 12
- WOTQVEKSRLZRSX-UHFFFAOYSA-N beta-D-cellobioside octaacetate Natural products CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1 WOTQVEKSRLZRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 13
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 91
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 21
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- -1 sterol glycosides Chemical class 0.000 description 8
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 7
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 5
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 4
- 230000004903 negative regulation of intestinal cholesterol absorption Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 3
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXMARHKAXWRNDM-GAMIEDRGSA-N diosgenin 3-O-beta-D-glucoside Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@]1(OC[C@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WXMARHKAXWRNDM-GAMIEDRGSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000031288 Combined hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000006994 Koenigs-Knorr glycosidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 1
- GMBQZIIUCVWOCD-PUHUBZITSA-N Neotigogenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-PUHUBZITSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethenyl)ethenamine Chemical compound C=CN(C=C)C=C VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
- A61M15/0015—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located upstream of the dispenser, i.e. not traversed by the product
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
- A61M15/0016—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located downstream of the dispenser, i.e. traversed by the product
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0086—Inhalation chambers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
Description
I vår tidligere US-patentsøknad 379.098 (av 17. mai,
1982, under behandling), er visse forbindelser beskrevet som anvendelige for å nedsette absorbsjon av kolesterol fra fordøyelsestrakten i varmblodige dyr. Blant disse utgjør tigogenin-cellobiosid en ny forbindelse som gir uventet gunstige resultater i enkelte forsøk hvor forbindelsen sammen-lignes med kolestyramin, en kjent inhibitor av kolesterol-absorbsjon, og andre nær beslektede, kjente glykosider.
Foreliggende oppfinnelse angår tigogenin-cellobiosidet, tigogenin-cellobiosid-heptaacetat og deres bruk ved behandling av hyperkolesterolemi og arteriosklerose.
Fransk patent 2.425.859 og US-patent 4.260.603 beskriver visse sterolglykosider og spiroketal-steroidglykosider med prostaglandin-syntetase-inhiberende virkning.
Hemolytiske egenskaper av tigogenin-a-L-rhampyranosid og tigogenyl-3-maltosid er beskrevet i J. Pharm. Sei., 67 (1 1) :1589
(1978) .
Et neotigogenin-diglukosid er omtalt som hypokolesteremisk aktivt i Khim. Farm. Zh., 15(9):55-60 (1981).
Oppfinnelsen angår en forbindelse med formel
hvor R er hydrogen eller -C(0)CH.j som en individuell a-eller 3-anomer, eller en blanding derav. Forbindelsen, hvor
R er -C(0)CH3 er et nyttig mellomprodukt ved fremstilling av forbindelsen hvor R er hydrogen.
Hyperkolesterolemi og arteriosklerose kan behandles ved at pasienten gis en forbindelse med formel (A), hvor R er hydrogen.
Et farmasøytisk preparat kan omfatte en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse med formel (A), hvor R er hydrogen, i blanding med hensiktsmessige farmasøytisk aksept-able hjelpestoffer. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstiling av forbindelsen med formel (A), spesielt fremstilling av en a- eller 3-anomer.
I denne beskrivelse er følgende definisjoner benyttet: Den bølgeformede linje i formel (A) viser at steroidet er knyttet til cellobiosid-delen, enten under eller over planet for den 6-leddede ring, som steroidet er tilknyttet.
Med "a-anomer" menes den forbindelse hvor steroidet befinner seg under planet for den 6-leddede ring.
Med "3-anomer" menes den forbindelse hvor steroidet befinner seg over planet for den 6-leddede ring.
"Behandling" dekker en hvilken som helst behandling av sykdommen i et pattedyr, spesielt mennesket, og omfatter:
(i) å hindre at sykdommen inntreffer hos et individ som kan være predisponert for lidelsen, men hvor det ikke enda er fastslått at vedkommende har den; (ii) å inhibere sykdommen, dvs. stanse utviklingen av den;
eller (iii) å helbrede sykdommen, dvs. drive sykdommen tilbake.
"Hyperkolesterolemi", også omtalt som hyperkolesteremi eller hyperkolesterinemi, betyr nærvær av en unormalt stor kolesterolmengde i cellene og i det sirkulerende blodplasma.
"Arteriosklerose" betyr her en degenerativ arteriell sklerose kjennetegnet ved en stivning og fortykning av kar-veggene. Generelt omfatter dette arteriosklerosetyper som aterosklerose, Monckerberg<*>s arteriosklerose, hypertensiv arteriosklerose, arteriosklerose eller senil arteriosklerose.
Som nevnt angår oppfinnelsen en forbindelse med formel
hvor R enten er hydrogen eller -CfOCH^, nemlig tigogenin-cellobiosid eller tigogenin-cellobiosid-heptaacetat i form av a-anomerer, 3-anomerer eller en blanding av disse. Følgende forbindelser, hvor R er hydrogen, foretrekkes: a-tigogenin-cellobiosid;
3-tigogenin-cellobiosid; eller
blandingen av a- og 3-tigogenin-cellobiosid.
Reaksjonsskjema 1 viser fremstillingen av tigogenin-cellobiosid (A). I formel (A) og den etterfølgende tekst, skal det med tigogenin-cellobiosid forstås blandingen av a- og 3-anomerer av tigogenin-cellobiosid eller den enkelte a-anomer eller 3-anomer.
I Reaksjonsskjema 1 betyr X i forbindelse (I) OR eller Br, R i forbindelse (III) -C(0)CH3og R i formel (A) hydrogen.
Reaksjonsskjema 1 illusterer fremgangsmåter for fremstilling av en enkelt a-anomer, en enkelt 3-anomer eller en ikke adskilt blanding av begge. Utgangsforbindelsene er cellobiose-oktaacetat (I), hvor X er -OC(0)CH3eller bromcellobiose-heptaacetat (I, hvor X er Br) og tigogenin (II). Alle tre fremgangsmåtene, hvor X er -OCfCOCH-j, går via tigogenin-cellobiosid-heptaacetat (III) som mellomprodukt og fører til samme sluttprodukt (A).
Ved bruk av forskjellig utgangsmaterialer og reaksjons-betingelser oppnås de enkelte a- og 3-anomerer (Fremgangsmåter 1 og 2) eller blandingen av begge (Fremgangsmåte 3).
Fremgangsmåte 1
Ved å benytte forskjellige oppløsningsmidler oppnås enten a- eller 3-anomeren. En artikkel i Tetrahedron Letters, 28:1379 (1984) beskriver denne type av indusert stereokjemisk modifisering. I dette tilfelle fører bruk av acetonitril til a-anomeren, mens bruk av metylenklorid fører til 3-anomeren.
Trinn 1 viser fremstillingen av cellobiosid-heptaacetatet
(III).
Utgangsmaterialene, cellobiose-oktaacetat og tigogenin, er kommersielt tilgjengelige bl. a. fra Aldrich og fra Research Plus.
Cellobiose-oktaacetat (I, hvor X er -OCfCOCH^) omsettes med tigogenin (II) i et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis acetonitril for fremstilling av a-anomeren og metylenklorid for fremstilling av 3-anomeren i mengder på ca. 65:200: 5000 (vekt:vekt:volum). Et metallklorid, fortrinnsvis tinn(IV)-klorid, tilsettes i løpet av 1-5 minutter, fortrinnsvis 2 minutter. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 50-75°C, fortrinnsvis til 65°C, eller til en temperatur som gir en homogen blanding. Denne temperatur holdes i 10-60 minutter, fortrinnsvis ca. 20 minutter, hvorpå blandingen avkjøles til 20-40°C, fortrinnsvis 30°C. Blandingen underkastes deretter en opprensning etter kjent teknikk, hvorved a- eller 3-tigogenin-cellobiosid-heptaacetatet (III) oppnås, avhengig av det valgte oppløsningsmiddel.
Trinn 2 viser fremstillingen av tigogenin-cellobiosid (A)
ved hydrolyse av forbindelse (III).
4 vektdeler av forbindelse (III) omsettes med vann og en blanding av organiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis metylenklorid, trietylamin og metanol, i et volumforhold på ca. 10:6:12:24 ved 20-80°C, fortrinnsvis under tilbakeløpskjøling, i ca. 2-10 timer, fortrinnsvis ca. 6 timer. Reaksjonsblandingen omrøres deretter over natten ved 15-30°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Ved inndampning, opprensning og separasjon etter kjente fremgangsmåter, oppnås a- eller 3-tigogenin-cellobiosid (A) avhengig av hvilken isomer av tigogenin-cellobiosid-heptaacetatet som er benyttet i Trinn 2.
Fremgangsmåte 2
Dette er en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av de enkelte a- og 3-anomerene.
Trinn 1
Bromcellobiose-heptaacetat (I), hvor X er Br, fremstilles ved å omsette tilnærmet ekvivalente mengder av cellobiose-oktaacetat med et bromeringsmiddel, så som titantetrabromid,
i et upolart, organisk oppløsningsmiddel, så som et klorert hydrokarbon, spesielt 1,2-dikloretan, ved en temperatur som i alminnelighet er lavere enn oppløsningsmidlets kokepunkt, f.eks. 60-65°C. Reaksjonen er fullført på mindre enn ca. 10 timer, vanligvis mindre enn 5 timer. Ved bruk av kjente opprensningsmetoder oppnås forbindelsen med formel I, hvor X er Br. Denne forbindelse omsettes deretter med en tilnærmet ekvimolar mengde tigogenin i nærvær av en reaksjonsaktivator som utgjøres av et tungmetall-salt, så som kvikksølv(II)cyanid. Omsetningen kan ansees som en Koenigs-Knorr reaksjon. Det resulterende produkt er 3-tigogenin-cellobiose-heptaacetat.
a-anomeren av tigogenin-cellobiose-heptaacetat fremstilles ved å omsette et molart overskudd av bromcellobiose-heptaacetat med tigogenin (i molforholdet 2:1) i nærvær av diisopropylamin og tetraetylammoniumbromid i et passende halogenert hydrokarbon, så som metylenklorid, som oppløsnings-middel. Reaksjonen skjer ved 10-40°C, fortrinnsvis ca. 20-25°C, i løpet av timer eller dager, vanligvis mindre enn 2 dager, a - anomeren oppnås deretter ved hjelp av kjent opprensnings-teknikk.
Trinn 2
Hydrolysen av a- eller 3-tigogenin-cellobiose-heptaacetat foretas som beskrevet under Trinn 2 i Fremgangsmåte 1.
Fremgangsmåte 3
Fremgangsmåte 3 illustrerer fremstillingen av en blanding hvor 3-tigogenin-cellobiosidet dominerer.
Trinn 1 Både tigogenin (I) og cellobiosid-oktaacetat (II) løses opp i et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i metylenklorid, i et vekt/volum-forhold på henholdsvis 40:80
og 14:80. Et metallsalt, fortrinnsvis tinntetraklorid, tilsettes til cellobiose-oktaacetatet i tilnærmet samme mengde som cellobiose-oktaacetatet. Den resulterende oppløsning tilsettes deretter til tigogeninoppløsningen og omsettes i 1-8 timer, fortrinnsvis 3 timer, ved 15-30°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Blandingen vaskes med buffer, fortrinnsvis med bikarbonat, hvorunder gassen som utvikles under reaksjonen fjernes. Etter opprensing og separasjon etter kjent teknikk, f.eks. TLC, oppnås blandingen av a- og 3-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat (III).
Trinn 2 En blanding av organiske oppløsningsmidler og vann, fortrinnsvis trietylamin/metanol/metylenklorid/vann og den ovenfor oppnådde heptaacetatoppløsning (III), omsettes under konstant omrøring i 6-24 timer, fortrinnsvis over natten, ved 15-30°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Opp-løsningsmidlet fjernes og residuet underkastes opprensing og separasjon etter- kjent teknikk. Den opprensede blanding dialyseres i en svingende dialysator (beskrevet i Eksempel 3) i.1-4 dager, fortrinnsvis 3 dager. Blandingen renses 1 gang til og ekstraheres deretter i et Soxhlet-apparat med et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis heptan. Det resulterende residuum tørkes ved 15-30°C, fortrinnsvis ved romtemperatur,
i 1-4 dager, fortrinnsvis 3 dager, hvorved i det vesentlige 3-tigogenin-cellobiosid oppnås.
Blandingen av a- og 3-tigogenin-cellobiosid oppnås ved å blande de enkelte a- og 3-anomerer i det ønskede forhold.
Isolering og rensing av de her beskrevne forbindelser og mellomprodukter, kan foretas ved hjelp av en hvilken som helst egnet separasjons- eller rensemetode, som f.eks. filtrering, krystallisasjon, søylekromatografi, tynnskiktkromatografi eller tykkskiktkromatografi, eventuelt en kombinasjon av disse.
Glykosidene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er potente inhibitorer av kolesterol-absorbsjon og er derfor først og fremst nyttige ved behandling av hyperkolesterolemi. Siden hyperkolesterolemi har nær forbindelse med utviklingen
av generelle kardiovaskulære, cerebralt eller perifert vaskulære lidelser, forhindrer forbindelsene dessuten utvikling av arteriosklerose.
Kolesterol, som tilhører kroppens vesentligste plasma-lipider, er lett fettløselige, men bare svakt løselige i vann. Kolesterol kan danne estere med fettsyrer og ca. 70 % av plasmakolesterolet foreligger i form av kolesterolestere.
Kroppens kolesterol er enten av endogen eller eksogen opprinnelse. Eksogent kolesterol finnes i næringen og absorberes langsomt fra den gastrointestinale trakt over i den intestinale lymfe. Endogent kolesterol dannes i relativt store mengder i kroppens celler. Den altoverveiende del av det endogene kolesterol som sirkulerer som lipoproteiner i plasmaet, dannes av leveren, selv om alle øvrige celler i kroppen kan danne, og også danner, i hvert fall noe kolesterol.
Hovedmengden av plasmalipidene, inklusive kolesterol, sirkulerer ikke fritt i plasmaet men er bundet til proteiner og transporteres som makromolekylære komplekser, kalt lipoproteiner. Plasmalipoproteinene kan inndeles i 4 hovedgrupper: chylomicroner;
meget lav-densitet lipoproteiner (VLDL);
lav-densitet lipoproteiner (LDL); og
høy-densitet lipoproteiner (HDL).
Densiteten av lipoproteiner varierer på grunn av variasjonen i forholdet mellom lipid og protein. Lipoproteinene kan separeres ved ultrasentrifugering eller ved elektroforese. De patologiske hyperlipoproteinemier, som lar seg behandle
med forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen,
kan klassifiseres på basis av lipoproteinenes abnormitets-mønster.
Avhengig av lipoprotein-mønsteret i plasma, kan
pasientene ha følgende 3 typer hyperlipemi-abnormiteter: hyperkolesterolemi, kombinert hyperlipidemi og hypertri-glyceridemi.
I hyperkolesterolemi, kombinert hyperlipidemi og hyper-triglyceridemi, som er vanlig forekommende lidelser, inngår to klasser av lipoproteiner (VLDL og LDL), og for disse foreligger en positiv korrelasjon mellom plasmakonsentrasjon og hyppighet av aterosklerose.
I denne forbindelse henvises til Guyton, Medical Biology, 5. utg. s. 926-927 (1976); The Merck Index, 13. utg. s. 381-383
(1977) og Goodman&Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5. utg. s. 744-747 (1975).
Inhiberingen av kolesterol-absorbsjon ved hjelp av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er blitt undersøkt i forsøk på aper ved bruk av den grovsorterings-
test som er beskrevet i J. Clin. Invest., 67:156 (1981). Herunder ble den inhiberende virkning sammenlignet med virkningen av kolestyramin, som er et kjent antilipoproteinemisk medikament, og funnet 5 ganger mer potent. Resultater til-svarende 2 % kolestyramin ble oppnådd med 0,4 % tigogenin-cellobiosid. Siden behandling av hyperkolesterolemi idag fordrer meget store døgndoser, er dette resultat av stor betydning. Den anbefalte dosering av kolestyramin er f.eks. 4 g tre til fire ganger pr. dag, hvilket representerer en døgndose på 12-16 g kolestyramin i blanding med 15-20 g hjelpestoff. Det daglige totalvolum av medikamentet utgjør således 27-36 g. Den samme effekt er nå blitt oppnådd med 0,8 g, gitt tre til fire ganger daglig, dvs. med en døgndose på 2,4-3,2 g i blanding med 3-4 g hjelpestoff. Det totale, daglige medika-mentvolum vil således bli 5,4-7,2 g.
Kolesterol-absorbsjonen ble undersøkt i rotter ved å benytte metoden beskrevet i Am. J. Clin. Nutr., 30:2061 (1977). Sammenlignet med andre syntetiske glykosider, så som de strukturelt beslektede diosgenin-cellobiosid, tigogeninglukosid, diosgenin-glukosid eller alfalfa-saponiner, førte forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse til en lavere prosentandel av kolesterol-absorbsjon og fjernet således kolesterolet mer effektivt fra plasma.
Tigogenin-cellobiosid kan gis etter aksepterte administrasjonsmåter for behandling av hyperkolesterolemi eller arteriosklerose. Disse innbefatter peroral, parenteral, f.eks. intravenøs, subkutan, intradermal eller intramuskulær, eventuelt annen systemisk administrasjon, f.eks. som suppositorium.
Mengden av tigogenin-cellobiosid vil selvsagt avhenge av pasienten, lidelsens grad, administrasjonsmåte og behandlende leges vurdering. Den virksomme dosering vil imidlertid ligge i området fra 7 til 115 mg/kg/dag, fortrinnsvis fra 28 til 57 mg/kg/dag. For en gjennomsnittsperson på 70 kg, vil dette tilsvare 0,5-8 g/dag, fortrinnsvis 2-4 g/dag eller helst 2,4-3,2 g/dag.
Ved peroral administrasjon, som er den foretrukne doseringsform, kan preparatene utgjøres av oppløsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, retard-preparater og lignende.
Parenteral administrasjon, dvs. tilførsel ved injeksjon under ett eller flere lag av hud eller slimhinner, vil fortrinnsvis reserveres for kritiske situasjoner, hvor pasienten selv er ute av stand til å svelge eller ta medikamentet.
Systemisk administrasjon via suppositorier vil her si administrasjon av medikamentet i en fast, men lett smeltbar kjegle eller sylinder av tigogenin-cellobiosid og hensiktsmessig farmasøytisk hjelpestoff. Suppositoriene må kunne føres inn i kroppsåpninger eller hulrom, vanligvis i rektum. Denne administrasjonsmåte foretrekkes for pasienter med alvorlige fordøyelsesvansker, så som gjentatte brekninger.
Avhengig av administrasjonsmåten, kan preparatene tilberedes som faste, halv-faste eller flytende doseringsformer, f.eks. som tabletter, piller, kapsler, pulvere, væsker, suspensjoner eller lignende, fortrinnsvis i hensiktsmessig avdelte doser som muliggjør nøyaktig dosering. Preparatene vil inneholde konvensjonelle farmasøytiske bæremidler eller hjelpestoffer, samt tigogenin-cellobiosid som virkestoff, eventuelt i blanding med andre medikamenter.
Preparatene kan inneholde 0,1-95 % tigogenin-cellobiosid, fortrinnsvis 1-70 %. Preparatet vil under enhver omstendighet måtte inneholde en tigogenin-cellobiosidmengde som er egnet til å lindre pasientens symptomer, dvs. hyperkolesterolemi
eller arteriosklerose.
Konvensjonelle ugiftige, faste bæremidler for faste farmasøytiske preparater innbefatter f.eks. farmasøytiske kvaliteter av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talkum, cellulose, glukose, sukrose, magnesiumkarbonat og lignende.
Flytende preparater kan fremstilles ved oppløsning eller dispergering av tigogenin-cellobiosid, eventuelt blandet med et farmasøytisk hjelpestoff, i et bæremiddel som f.eks. vann, saltoppløsning, vandig dekstrose, glycerol, etanol og lignende.
For parenteral administrasjon, f.eks. for intravenøs injeksjon, oppløses tigogenin-cellobiosidet i et bæremiddel.
Dette kan for eksempel være en oppløsning av natriumklorid, Ringer<1>s oppløsning, dekstroseoppløsning eller andre bæremidler som er blandbare med vann, for eksempel etylalkohol, flytende polyetylenglykol eller propylenglykol, eller vannfrie bæremidler som maisolje, jordnøttolje eller sesamolje. Bæremidlet tilsettes buffer til riktig pH for å stabilisere oppløsningen mot kjemisk nedbrytning og tilberedes slik at det oppnås en isotonisk injiserbar oppløsning. Antimikrobielle eller anti-oksyderende midler kan eventuelt også tilsettes.
En nyere utviklet teknikk for parenteral administrasjon består i implantering av et "slow-release" eller "sustained-release" system som bevirker at et konstant doseringsnivå opprettholdes. Se f.eks. US-patent 3.710.795.
For- systemisk administrasjon som suppositorium, kan tigogenin-cellobiosidpreparatet fremstilles ved bruk av tradisjonelle binde- og bæremidler som f.eks. polyalkylen-glykoler eller triglycerider. Suppositorieblandingene kan inneholde 0,5-10 %, fortrinnsvis 1-2 %, tigogenin-cellobiosid.
Fremgangsmåtene for fremstilling av forskjellige farmasøytiske preparater med en bestemt virkestoffmengde, vil være kjent for fagmannen. Se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 5. utg.
(1975) .
Eksempel 1
Fremstilling av a- tigogenin- cellobiosid
1 . Fremstilling av cx- tigogenin- cellobiosid- heptaacetat
En 12 liter tre-halset rundkolbe, forsynt med mekanisk røreverk og en 500 ml dråpetrakt, ble gjennomspylt med nitrogen og påfylt 650 g (0,96 mol) cellobiose-oktaacetat,
200 g (0,48 mol) tigogenin og 5 liter acetonitril. I løpet av 2 minutter ble det deretter gjennom dråpetrakten tilsatt i alt 250 g (0,96 mol) tinntetraklorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad til den ble homogen (6 5°C).
Temperaturen ble opprettholdt i 2 0 minutter, hvorpå blandingen ble avkjølt til 30°C. Blandingen ble deretter forsiktig tilsatt 4 liter mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning og kraftig omrørt i 9 0 minutter. Lagene ble adskilt og den vandige fase ekstrahert om igjen med 4 liter metylenklorid. De kombinerte organiske fasene ble tørket over magnesiumsulfat og under redusert trykk, inndampet til et gummiaktig materiale. Dette ble sendt gjennom en kiselgelsøyle (1,5 kg) som ble
eluert med 25 % metylenklorid/heksan (volumdeler). Den oppnådde fraksjon ble inndampet under vakuum og residuet krystallisert fra etanol, hvorved 120 g (24 % av teoretisk utbytte) a-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat ble oppnådd.
2. Fremstilling av a- tigogenin- cellobiosid
En blanding av 38,2 g a-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat
i 60 ml metylenklorid, 240 ml metanol, 120 ml trietylamin og 100 ml vann ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer og deretter omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk til en tykk deig som ble vasket med vann og heksan og deretter tørket. Det resulterende materiale ble kromatografert på en 3 kg kiselgelsøyle, hvorunder det ønskede materiale ble eluert med 10 % metanol/ metylenklorid (volumdeler). Etter fordampning av den -tigogenin-cellobiosid-holdige fraksjon, førte residuet etter omrøring i kokende isopropanol, avkjøling og oppsamling, til 13, 9 g a-tigogenin-cellobiosid.
NMR-data for a - og 3-tigogenin-cellobiosid er angitt i Tabell 1 etter Eksempel 3.
Eksempel 2
Fremstilling av 3- tigogenin- cellobiosid
1. Fremstilling av 3- tigogenin- cellobiosid- heptaacetat
En 12 liter tre-halset rundkolbe, forsynt med mekanisk røreverk og en 4 0 ml dråpetrakt ble gjennomspylt med nitrogen og påfylt 650 g (0,96 mol) cellobiose-oktaacetat, 200 g
(0,48 mol) tigogenin og 500 ml metylenklorid. I løpet av
2 minutter ble det deretter gjennom dråpetrakten tilsatt i alt 250 g (0,96 mol) tinntetraklorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad, tilbakeløpsbehandlet i 20 minutter og deretter avkjølt til 30°C. Blandingen ble forsiktig tilsatt 4 liter mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning og deretter kraftig omrørt i 9 0 minutter. Lagene ble adskilt og den vandige fase ekstrahert om igjen med 4 liter metylenklorid. De kombinerte, organiske fasene ble tørket over magnesiumsulfat og under redusert trykk inndampet til et gummiaktig materiale. Dette ble sendt gjennom en kiselgelsøyle (1,5 kg) som ble
eluert med 25 % metylenklorid/heksan (volumdeler). Fraksjoner inneholdende 3-tigogenin-cellobiosid ble inndampet under vakuum. Residuet ga etter krystallisasjon fra etanol 3-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat.
2. Fremstilling av 3- tigogenin- cellobiosid
En blanding av 38,2 g 3-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat
i 60 ml metylenklorid, 240 ml metanol, 120 ml trietylamin og 100 ml vann, ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer og deretter omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk til en tykk deig som ble vasket med vann og heksan og deretter tørket. Det resulterende materiale ble kromatografert på en 3 kg kiselgelsøyle, hvorunder det ønskede materiale ble eluert med 10 % metanol/ metylenklorid (volumdeler). Etter inndampning av de riktige fraksjoner, ble residuet omrørt i kokende isopropanol,
avkjølt og inndampet til 3-tigogenin-cellobiosid.
Eksempel 3
Fremstilling av 3- tigogenin- cellobiosid
Generell informasjon og fremgangsmåter
En svingende dialysator ble laget ved å benytte en stor beholder forsynt med en hevert som virket slik at vann-nivået kontinuerlig steg og sank. Dialyseposene ble bundet til en vertikal metallstang anbrakt midt mellom øvre og nedre vann-stand. De svingende posene beveget det pulveriserte materialet og ga det bedre kontakt med vannet.
41,9 g tigogenin (100 mmol, fra Research Plus), ble opp-løst i 800 ml vannfri metylenklorid.
Vannfri metylenklorid ble fremstillet ved å tilsette MgC^ til kommersielt oppnådd metylenklorid. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og filtrert.
135 g cellobiose-oktaacetat (200 mmol, fra Aldrich), ble oppløst i 800 ml vannfri metylenklorid og tilsatt 25 ml tinntetraklorid (2 00 mmol). Blandingen ble omrørt i 10 minutter.
Cellobiose-oktaacetatblandingen ble overført til en skilletrakt og dråpevis tilsatt med en hastighet på 150 ml/min. til den oppnådde tigogeninoppløsning. Blandingen ble omrørt i 3 timer. Den resulterende oppløsning ble heilt over i en 4 liter skilletrakt som inneholdt 500 ml mettet bikarbonat-oppløsning mettet med metylenklorid. 500 ml metylenklorid-mettet vann ble tilsatt, hvorpå gassen fikk unnslippe. Opp-løsningen ble blandet ved opp-ned-vending og fasene deretter separert. Den nedre fase ble overført til en skilletrakt, vasket to ganger med metylenklorid-mettet vann, hvorpå den øvre fase, etter separasjon, ble sugd av og kassert. Den gjen-værende fase ble vasket to ganger med 250 ml vann og den øvre fase, etter separasjon, igjen kassert. Den nedre fase ble vasket to ganger med vann, hvoretter de nedre faser ble samlet og inndampet til 100-200 ml ved ca. 50°C under kraftig omrøring i nitrogenatmosfære, hvorved hovedsakelig 3-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat ble oppnådd. 14 00 ml av en blanding inneholdende trietylenamin/metanol/vann (1:2:1) ble langsomt og under konstant omrøring, tilsatt til oppløsningen av det ovenfor oppnådde tigogenin-cellobiosid-heptaacetat.
Blandingen ble omrørt over natten. Metylenkloridet ble fjernet ved 3 0°C under vakuum. 3 liter vann ble tilsatt og blandingen
satt i kjøleskap i 1-2 timer.
Blandingen ble deretter sentrifugert ved 4000 rpm i
2 0 minutter, presipitatet tørket ved romtemperatur, knust, oppløst i små mengder metanol og vann, og deretter dialysert i
3 dager i den svingende dialysator mot rinnende springvann.
Den resulterende blanding ble filtrert, tørket ved romtemperatur, knust til et fint pulver og ekstrahert i Soxhlet-apparat (hvor kjølekappen holdt 40°) med heptan i 3 dager. -tigogenin-cellobiosidet som ble igjen i hylsen, ble fjernet og tørket ved romtemperatur i 2 til 3 dager for å fordampe heptanet. Denne fremgangsmåte ga 30-4 0 % utbytte av 3-tigogenin-cellobiosid .
<i>H NMR-spekteret av 11 a- og 1<1>3-tigogenin-cellobiosid
ble tatt opp med et Bruker WM300 Fourier transformasjons NMR-spektrometer i d^DMSO-oppløsning med tetrametylsilan som indre standard.
Eksempel 4
Effekten av tigogenin- cellobiosid på plasmakolesterol
Dette eksempel illustrerer effekten av tigogenin-cellobiosid på plasmakolesterol hos aper (Macaca fascicularis). Fremgangsmåten er beskrevet i J. Clin. Invest., 67:156 (1981).
Dyrene ble delt i to grupper. Gruppe I ble behandlet med
2 % kolestyramin, Gruppe II ble behandlet med 0,4 % tigogenin-cellobiosid. Hver gruppe ble delt i to undergrupper. Dyrene i den første undergruppe tjente som kolesterol-kontroll, dvs. de fikk ingen medikamentell behandling, men ble foret med en kolesteroldiett. Dyrene i den andre undergruppen fikk både medikamentell behandling og en kolesteroldiett.
Undergruppe 1: Før innledningen av det eksperimentelle regime ble det tatt kontrollblod fra samtlige dyr i begge grupper og en bestemmelse av totalkolesterol og høy-densitet lipoproteinkolesterol foretatt. Dyrene ble deretter satt på kolesteroldietten. Etter 3 uker på diett uten behandling ble blodprøver fra behandlede aper undersøkt på totalkolesterol og høy-densitet lipoproteinkolesterol.
Undergruppe2: Før innledningen av Undergruppe 2-regimet ble dyr fra Undergruppe 1 gitt en kolesterolfri, halv-renset diett i 5 uker. Etter 5 uker på den kolesterolfrie dietten, ble blodprøver fra samtlige dyr undersøkt på totalkolesterol og høy-densitet lipoproteinkolesterol. Dyrene ble deretter satt på en kolesteroldiett kombinert med medikamentell behandling. Etter 3 uker på kolesteroldiett og respektiv behandling, ble blodprøver fra samtlige aper undersøkt på totalkolesterol og høy-densitet lipoproteinkolesterol.
12 voksne hunnaper (Macaca fascicularis) ble foret i
3 uker med kolesterolfri, halv-renset diett (SPD = semipurified diet) med følgende innhold:
Denne diett kan eventuelt inneholde kolesterol i
mengder på 0,118 g/100 g diett eller 0,35 mg/kcal.
Eksperimentelle data og resultater er samlet i Tabell A.
Apene ble delt vilkårlig i to like grupper (I og II), hver på 6 dyr, etter deres serumkolesterolrespons slik at det ble oppnådd grupper med lik grad av kolesterolemi.
Kontroll 1, prøve 1
Venøst kontrollblod ble tatt til analyse og gjennomsnitts-verdiene av serumkolesterol bestemt til 240 mg/dl for Gruppe I og 228 mg/ml for Gruppe II. Apene ble deretter satt på halv-renset diett inneholdende 0,1 % kolesterol i 3 uker. Ved slutten av denne periode ble blodprøve nr. 2 tatt.
Kolesteroldiett, prøve 2
Etter 3 uker på kolesteroldietten ble gjennomsnitts-kolesterolverdien bestemt til 324 mg/dl i Gruppe I og 316 mg/dl i Gruppe II. Kolesterolnivået var signifikant høyere i Prøvene 2, signifikansnivået = 0,01.
Etter at dyrene hadde fått halv-renset diett uten kolesterol i 5 uker, ble det tatt nye blodprøver.
Kontroll 2, prøve 3
Etter 5 uker på kolesterolfri diett, ble kolesterol nivået i begge grupper redusert til 221 mg/dl i Gruppe I og til 189 mg/dl i Gruppe II.
Dyrene ble deretter gitt halv-renset diett med 0,1 % kolesterol og enten 2 % kolestyramin (Gruppe I) eller 0,4 % cellobiose-tigogenin (Gruppe II) i 3 uker. På slutten av denne periode ble prøve 4 tatt.
Kolesteroldiett og medikamentbehandling, prøve 4
Etter 3 uker på kolesteroldiett kombinert med medikamentell behandling, var kolesterolverdiene i Gruppe I 226 mg/dl og i Gruppe II 2 02 mg/dl.
Resultatene som er vist i Tabell A, viser at begge medikamenter hindret den forventede økning i serumkolesterolet. Medikamentinntaket førte til små, usignifikante økninger i høy-densitet lipoproteinkolesterolet. Se prøve 1, 2, 3 og 4 i HDL-kolesterolavsnittet i Tabell A. Selv om forandringene i triglyceridnivået ville være en naturlig respons på inntaket av en høy kolesteroldiett, ble ingen forandringer observert. Dette indikerer at begge medikamentene forhindret økningen i lav-densitet lipoproteinkolesterolet.
Eksempel 5
Effekt av syntetiske glykosider på den intestinale absorbsjon av kolesterol hos rotter
Dette eksempel sammenligner den intestinale absorbsjon
av kolesterol hos rotter behandlet med tigogenin-cellobiocid eller andre syntetiske glykosider. Den anvendte fremgangsmåte er beskrevet i nærmere detalj av Malinow et al., Am. J. Clin. Nutr., 30:2061 (1977).
Porsjoner på 2 mg 4[<14>C] kolesterol ble gitt med mavesonde til rotter. Fæces ble oppsamlet i 72 timer og de utskilte, merkede, nøytrale steroider bestemt.
Rottene ble delt i tre grupper I-III.
I Gruppene I og II ble dyrene delt i undergrupper på 6 rotter. Den første undergruppe tjente som kontroll og fikk ingen behandling. Den andre og tredje undergruppe ble behandlet enten med en forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen, eller med en annen nært beslektet forbindelse. I Gruppene I og II ble rottene således behandlet med tigogenin-cellobiosid, diosgenin-cellobiosid, tigogeninglukosid og diosgeninglukosid.
Resultatene som er samlet i Tabell B, beskrefter at tigogenin-cellobiosidet førte til en mer markert senkning av den intestinale absorbsjon av kolesterol enn de strukturelt beslektede forbindelsene diosgenin-cellobiosid, tigogeninglukosid og disogeninglukosid. Tigogenin-cellobiosid var signifikant mer effektivt enn det nærmest beslektede diosgenin-cellobiosid (se Gruppe I, Undergruppene 2 og 3). Sammenlignet med kontrollgruppen senket tigogenin-cellobiosid kolesterolabsorbsjonene med nesten 50 % (signifikans = 0,001). Tigogenin-cellobiosidet var mer virksomt enn tigogeninglukosid og diosgeninglukosid (se Gruppe II, Undergruppene 2 og 3, og sammenlign Gruppene I og II).
Gruppe III hadde to undergrupper med 12 dyr i hver. Inhiberingen av kolesterolabsorbsjonen i rotter behandlet med tigogenin-cellobiosid, ble sammenlignet med inhiberingen av kolesterolabsorbsjonen i ubehandlede kontrolldyr.
I likhet med Gruppe I, hvor behandlingen med tigogenin-cellobiosid inhiberte absorbsjonen av kolesterol med 4 7 %
(N=6), i Gruppe III, førte behandlingen med tigogenin-cellobiosid til en inhibering av kolesterolabsorbsjonen med 41,5 % (N=12). Absorbsjonen av kolesterol hos rotter i den
eksperimentelle Gruppe I utgjorde bare 53 % og i Gruppe III bare 58,5 % av kolesterolabsorbsjonen i kontrollgruppen.
Eksempel 6
Fremstilling av 3- anomeren av tigogenin- cellobiosid
5,5 g (15 mekv) titantetrabromid ble under vannfrie betingelser overført til en blanding av 10,2 g (15 mekv) cellobiose-oktaacetat i 150 ml 1,2-etylendiklorid (tørket over molekylarsikt). Blandingen ble omrørt på et oljebad ved 60-65°C i 5 timer. Deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur på et isbad og vasket med 5 0 ml isvann, 50 ml kald, mettet NaHCO^ og 50 ml vann i den angitte rekkefølge. Blandingen ble deretter tørket med MgS04, filtrert og inndampet på vannbad, avslutningsvis med rotasjonsfordamper. 11 g fast residuum ble oppnådd.
Til residuet ble det tilsatt 2,9 g (7,3 mekv) tigogenin, 100 ml acetonitril og 7,6 g (30 mekv) kvikksølv(II)cyanid og den resulterende blanding oppvarmet under ^ på et 60-65°C oljebad under kraftig omrøring i 1,5 timer (blandingen ble homogen etter 30 minutter), hvorpå oppvarmingen ble fortsatt over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra reaksjonsblandingen med rotasjonsfordamper og det resulterende materiale oppløst i diklormetan, hvoretter uløst materiale ble fra-filtrert. Den organiske oppløsning ble vasket suksessivt med mettet KHCO^, 30 % KI-oppløsning og vann. De vandige ekstraktene ble kombinert og ekstrahert med diklormetan. De organiske fasene ble kombinert, tørket over MgSO^og inndampet. 4, 9 g krystallinsk 3-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat ble oppnådd ved omkrystallisering fra etanol. Ved omkrystallisering fra etanol ble 3,9 g av krystallinsk 3-anomer oppnådd.
3-tigogenin-cellobiose-heptaacetatet ble hydrolysert som beskrevet i Eksempel 2, del 2, til 3-tigogenin-cellobiose som ga et NMR-spektrum som i det vesentlige stemte overens med det som er vist i Tabell 1 i Eksempel 3.
Eksempel 7
Fremstilling av a- anomeren av tigogenin- cellobiosid
Reaksjonen er en modofikasjon av fremgangsmåten til
R. U. Lemieux et al., J. Am. Chem. Soc, 97 4056 (1975).
En blanding av 10,7 g (15 mmol) bromcellobiose-heptaacetat (fremstillet som i Eksempel 6), 1,95 g (15 mmol) diisopropylamin, 3,15 g (15 mmol) tetraetylammoniumbromid og 3,0 g (7,5 mmol) tigogenin i 100 ml metylenklorid ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket suksessivt med vann og 1N HC1 og tørket over natrium-sulfat. Etter filtrering og inndamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk, ble residuet renset ved krystallisasjon fra etanol, hvorved a-anomeren av tigogenin-cellobiosid-heptaacetat ble oppnådd. Denne ble deretter hydrolysert etter fremgangsmåten i Eksempel 2, til a-anomeren av tigogenin-cellobiosid, som i det vesentlige oppviste de NMR-data som er vist i Tabell 1 i Eksempel 3.
Eksempel 8
Separasjon av a- og ( 3- anomerer av tigogenin- cellobiosid-heptaacetat.
En blanding av a- og 3-anomerene ble fremstillet ved å blande ekvimolare mengder av de individuelle isomerene eller ved å omsette en blanding av a- og 3-anomerene av tigogenin-cellobiosid med et passende acetyleringsmiddel. De enkelte a- og 3-anomerene av tigogenin-cellobiosid-heptaacetat ble separert ved TLC mikroteknikk på kiselgel med en 60:40 blanding av etylacetat og heksan. Etter separasjon av anomerene kan en enkelt anomer ekstraheres fra TLC-platen.
Claims (8)
1. Forbindelse med formelen
hvor R er hydrogen eller -C(0)CH.j.
2. Forbindelse ifølge krav 1 , karakterisert ved at R er hydrogen og at forbindelsen er a-anomeren, nemlig a-tigogenin-cellobiosid.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen og forbindelsen er 3-anomeren, nemlig 3-tigogenin-cellobiosid.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er -C(0)CH3 og forbindelsen er a-anomeren, nemlig a-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat.
5. Forbindelse ifølge krav 1 , karakterisert ved at R er -C(0)CH3 og forbindelsen er 3-anomeren, nemlig 3-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (A)
hvor R er hydrogen, i form av en blanding av dens a- og 3-anomerer eller den individuelle a-anomer eller 3-anomer, karakterisert ved at
en forbindelse med formel (A), hvor R er -C(0)CH^ , omsettes med vann i et organisk opplø sningsmiddel for å danne en forbindelse med formel (A), hvor R er hydrogen, og
a-anomeren eller 3-anomeren av en forbindelse med formel (A), hvor R er hydrogen, eventuelt ekstraheres.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (A)
hvor R er -C(0)CH3 i form av en blanding av dens a- og 3-anomerer eller som den individuelle a-anomer eller 3-anomer, karakterisert ved at cellobiose-oktaacetat eller bromcellobiose-heptaacetat, omsettes med tigogenin i et organisk oppløsningsmiddel i nærvær av et metallsalt, og
a-anomeren eller 3-anomeren av en forbindelse med formel (A), hvor R er -CIOJCH^ , eventuelt ekstraheres.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en anomer av en forbindelse med formel (A)
hvor R er -C(0)CH^ , karakterisert ved at a-anomeren eller 3-anomeren ekstraheres fra en blanding av de to anomerer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/602,298 US4602005A (en) | 1982-05-17 | 1984-04-20 | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO842990L true NO842990L (no) | 1985-10-21 |
Family
ID=24410793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842990A NO842990L (no) | 1984-04-20 | 1984-07-23 | Fremgangsmaate for fremstilling av tiogenin-cellobiosid |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4602005A (no) |
| EP (1) | EP0159431B1 (no) |
| JP (1) | JPS60224697A (no) |
| KR (1) | KR940002114B1 (no) |
| AT (1) | ATE42959T1 (no) |
| AU (1) | AU580005B2 (no) |
| CA (1) | CA1246544A (no) |
| DE (1) | DE3478114D1 (no) |
| DK (2) | DK165839C (no) |
| ES (1) | ES534553A0 (no) |
| FI (2) | FI82253C (no) |
| HU (1) | HUT37802A (no) |
| IE (1) | IE58015B1 (no) |
| NO (1) | NO842990L (no) |
| NZ (1) | NZ208961A (no) |
| ZA (1) | ZA845690B (no) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US4865850A (en) * | 1986-09-08 | 1989-09-12 | See/Shell Biotechnology, Inc. | Dietary fat reduction |
| US5010185A (en) * | 1989-06-13 | 1991-04-23 | Pfizer Inc. | Processes for tigogenin beta-cellobioside |
| US5091192A (en) * | 1990-01-16 | 1992-02-25 | Natur-All Systems, Inc. | Bile salts permanently bound to insoluble cellulose as a dietary supplement |
| CA2079544A1 (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-05 | Adam Weislaw Mazur | Cholesterol lowering compounds |
| ES2114948T3 (es) * | 1991-10-04 | 1998-06-16 | Procter & Gamble | Compuestos disminuidores del colesterol y procedimiento para prepararlos. |
| JPH0826064B2 (ja) * | 1991-11-25 | 1996-03-13 | ファイザー インク． | ステロイドペルアシルグリコシド類の製法 |
| US5294703A (en) * | 1992-05-01 | 1994-03-15 | Eastman Kodak Company | Process for preparing α-D-cellobiose octaacetate |
| US5606041A (en) * | 1992-06-26 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Process for steroidal peracyl glycosides |
| CA2139104A1 (en) * | 1992-06-26 | 1994-01-06 | Michael P. Deninno | Steroidal glycosides for treating hypercholesterolemia |
| US5563259A (en) * | 1992-06-26 | 1996-10-08 | Pfizer Inc. | Process for making β-O-cellobiosyl steroid derivatives and trimethyl silyl steroid intermediates used therein |
| US5530107A (en) * | 1992-10-15 | 1996-06-25 | Pfizer Inc. | Method for making steroidal peracyl glycosides |
| EP0696292A1 (en) * | 1993-04-28 | 1996-02-14 | Pfizer Inc. | Spirostanyl glycosidal crystalline monohydrate |
| US5502038A (en) * | 1993-06-21 | 1996-03-26 | Medical Research Foundation Of Oregon | Cholesterol sequestrant glycosides that inhibit intestinal cholesterol absorption |
| WO1995000158A1 (en) * | 1993-06-25 | 1995-01-05 | Bio-Sphere Technology | Dietary supplement incorporating beta-sitosterol and pectin |
| ES2074006B1 (es) * | 1993-07-05 | 1996-03-16 | Pfizer | Glicosidos esteroidales para tratar hipercolesterolemia. |
| US5698526A (en) * | 1993-12-28 | 1997-12-16 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| US5607841A (en) * | 1994-06-20 | 1997-03-04 | Lipinski; Boguslaw | Preparation and proteolytic degradation of a macromolecular protein complex from fibrinogen |
| CA2200436A1 (en) * | 1994-09-20 | 1996-04-04 | Pfizer Inc. | Combination therapy for hypercholesterolemia |
| WO1996038466A1 (en) * | 1995-05-29 | 1996-12-05 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| US5698527A (en) * | 1995-08-08 | 1997-12-16 | Merck & Co., Inc. | Steroidal glycosides as antihyperlipidemic agents |
| US5756470A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| GB9923076D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| AU3158199A (en) * | 1998-03-26 | 1999-10-18 | Phytopharm Plc. | Smilagenin and anzurogenin-d and their use |
| GB9923078D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB9923077D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB0000228D0 (en) * | 2000-01-06 | 2000-03-01 | Phytopharm Plc | Fluoro substituted sapogenins and their use |
| US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| AU2002240050A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-06 | Schering Corporation | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| RS50406B (sr) * | 2001-01-26 | 2009-12-31 | Schering Corporation, | Upotreba supstituisanih jedinjenja azetidinona za lečenje sitosterolemije |
| CA2434436A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Teddy Kosoglou | Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with cardiovascular agent(s) for the treatment of vascular conditions |
| CA2434033A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Schering Corporation | Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| ATE381347T1 (de) * | 2001-01-26 | 2008-01-15 | Schering Corp | Kombinationen von ezetimibe und aspirin zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen |
| US7071181B2 (en) * | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| IL156445A0 (en) * | 2001-01-26 | 2004-01-04 | Schering Corp | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| GB0107822D0 (en) * | 2001-03-28 | 2001-05-23 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use |
| DE60216275T2 (de) * | 2001-05-25 | 2007-06-21 | Schering Corp. | Verwendung von mit azetidinon substituierten derivaten bei der behandlung der alzheimer-krankheit |
| WO2003026643A2 (en) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Schering Corporation | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors |
| US7056906B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| US20030119808A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-06-26 | Schering Corporation | Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects |
| US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| PT1427409E (pt) * | 2001-09-21 | 2008-11-27 | Schering Corp | Métodos para tratar ou para impedir a inflamação vascular utilizando inibidor(es) de absorção de esteróis |
| KR101130212B1 (ko) * | 2002-03-27 | 2012-04-13 | 파이토팜 피엘씨 | 사포게닌 및 그 유도체의 치료 방법 및 사용법 |
| US20050130948A1 (en) * | 2002-03-27 | 2005-06-16 | Daryl Rees | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
| AU2003291719A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-06-03 | Schering Corporation | Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders |
| US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| ATE418551T1 (de) | 2003-03-07 | 2009-01-15 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
| JP2006519869A (ja) * | 2003-03-07 | 2006-08-31 | シェーリング コーポレイション | 置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン化合物を調製するためのプロセス、それらの処方物および使用 |
| JP5137228B2 (ja) * | 2003-03-07 | 2013-02-06 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 高コレステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン処方物およびそれらの使用 |
| US20050096307A1 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-05 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| GB0329667D0 (en) * | 2003-12-22 | 2004-01-28 | King S College London | Core 2 GlcNAc-T inhibitor |
| WO2005063790A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Council Of Scientific & Industrial Research | Isolation of tigogenin pentaglycoside from chlorophytum nimonii |
| US7160866B2 (en) | 2004-03-22 | 2007-01-09 | Council Of Scientific And Industrial Research | Isolation of tigogenin pentaglycoside from Chlorophytum nimonii |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2759171A1 (de) * | 1977-12-31 | 1979-07-12 | Roecar Holdings Nv | Arzneimittel mit wirkung als prostaglandinsynthetaseninhibitor |
| DE2926463A1 (de) * | 1978-07-05 | 1980-01-24 | Roecar Holdings Nv | Spiroketaline und ihre verwendung |
| US4260603A (en) * | 1979-01-02 | 1981-04-07 | Pegel Karl H | Sterol glycoside with activity as prostaglandin synthetase inhibitor |
| US4242502A (en) * | 1979-04-20 | 1980-12-30 | United States Of America | Enhancement of cholesterol combining properties of saponins |
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
-
1984
- 1984-04-20 US US06/602,298 patent/US4602005A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-20 NZ NZ208961A patent/NZ208961A/en unknown
- 1984-07-23 CA CA000459491A patent/CA1246544A/en not_active Expired
- 1984-07-23 NO NO842990A patent/NO842990L/no unknown
- 1984-07-23 FI FI842935A patent/FI82253C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 HU HU842837A patent/HUT37802A/hu unknown
- 1984-07-23 ES ES534553A patent/ES534553A0/es active Granted
- 1984-07-23 DE DE8484304993T patent/DE3478114D1/de not_active Expired
- 1984-07-23 KR KR1019840004369A patent/KR940002114B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 EP EP84304993A patent/EP0159431B1/en not_active Expired
- 1984-07-23 AU AU30977/84A patent/AU580005B2/en not_active Ceased
- 1984-07-23 DK DK361084A patent/DK165839C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 AT AT84304993T patent/ATE42959T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 JP JP59153899A patent/JPS60224697A/ja active Granted
- 1984-07-23 ZA ZA845690A patent/ZA845690B/xx unknown
- 1984-07-23 IE IE190484A patent/IE58015B1/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-02-02 FI FI900531A patent/FI87792C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-06 DK DK014892A patent/DK166213C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI87792C (fi) | 1993-02-25 |
| DK165839B (da) | 1993-01-25 |
| ZA845690B (en) | 1986-03-26 |
| JPH0456840B2 (no) | 1992-09-09 |
| AU580005B2 (en) | 1988-12-22 |
| DK166213C (da) | 1993-08-16 |
| DK165839C (da) | 1993-06-21 |
| KR940002114B1 (ko) | 1994-03-17 |
| DK14892A (da) | 1992-02-06 |
| HUT37802A (en) | 1986-02-28 |
| JPS60224697A (ja) | 1985-11-09 |
| FI900531A0 (fi) | 1990-02-02 |
| FI842935A0 (fi) | 1984-07-23 |
| EP0159431A3 (en) | 1986-01-08 |
| DK361084A (da) | 1985-10-21 |
| DK14892D0 (da) | 1992-02-06 |
| FI82253C (fi) | 1991-02-11 |
| EP0159431B1 (en) | 1989-05-10 |
| ES8601233A1 (es) | 1985-11-16 |
| KR850007432A (ko) | 1985-12-04 |
| FI82253B (fi) | 1990-10-31 |
| DK361084D0 (da) | 1984-07-23 |
| IE841904L (en) | 1985-10-20 |
| FI842935A (fi) | 1985-10-21 |
| ES534553A0 (es) | 1985-11-16 |
| AU3097784A (en) | 1985-10-24 |
| US4602005A (en) | 1986-07-22 |
| FI87792B (fi) | 1992-11-13 |
| IE58015B1 (en) | 1993-06-16 |
| ATE42959T1 (de) | 1989-05-15 |
| DE3478114D1 (en) | 1989-06-15 |
| CA1246544A (en) | 1988-12-13 |
| NZ208961A (en) | 1988-01-08 |
| EP0159431A2 (en) | 1985-10-30 |
| DK166213B (da) | 1993-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO842990L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av tiogenin-cellobiosid | |
| CA1280369C (en) | Pharmaceutical with anti-tumor effect | |
| AU629563B2 (en) | Substituted 4-azatricyclo (22.3.1.0 4,9) octacos-18-ene derivatives | |
| RU2183632C2 (ru) | Антагонисты эндотелина: n-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино]сульфонил]-4-(2-оксазолил)[1,1'- бифенил]-2-ил]метил]-n,3,3-триметилбутанамид и n-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил ]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид и их соли | |
| CN102675403A (zh) | 抗乙肝药物lqc-x的合成及其应用 | |
| KOBAYASHI et al. | Marine natural products. XXVII. Distribution of lanostane-type triterpene oligoglycosides in ten kinds of Okinawan sea cucumbers | |
| US5045532A (en) | Inner esters of gangliosides with analgesic-antiinflammatory activity | |
| GB1599863A (en) | Pharmaceutical compositions for use in the inhibition of the biosynthesis of mevalonic acid | |
| US4117121A (en) | Method of increasing bile flow and decreasing lipid levels | |
| US5643869A (en) | Pipecolic acid-containing peptolides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0245687A1 (en) | Substituted pyrimidine amides of oleic or linoleic acid as inhibitors of acyl-coa cholesterol acyltransferase | |
| SK43593A3 (en) | Tricyclic and tetracyclic macrolides contains heteroatoms, method of their preparation and pharmaceutical agent | |
| US6833443B1 (en) | Gymnemic acid derivatives, process for the preparation thereof and use thereof as medicine | |
| US3914212A (en) | New anhydrofuranose derivatives and processes for their manufacture | |
| US3767800A (en) | Substituted ribofuranosides as hypolipidemics | |
| WO1998007739A1 (en) | Novel ouabain analogs | |
| US4914234A (en) | 10,10-Dihydro-10-((substituted-carbonyl)imino)-10-phenyl-10H-phenoxaphosphine, hydrochloride | |
| US5625044A (en) | Methods for the preparation of pure homologous series of mono to tetra fatty acyl esters of sugars and pharmaceutical formulations useful in the treatment of cancer | |
| US4378369A (en) | Esters of 2,5-anhydro-D-mannitol | |
| JPH01143877A (ja) | スタウロスポリン誘導体 | |
| JP3380667B2 (ja) | 新規生理活性物質ｐｆ１０９２ａ物質、ｐｆ１０９２ｂ物質及びｐｆ１０９２ｃ物質，それらの製造法並びにそれらを有効成分とする避妊剤及び制癌剤 | |
| KR0154504B1 (ko) | 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 저해제 및 이의 제조방법 | |
| KR830000630B1 (ko) | 스피로케탈-스테로이드 글리코 사이드의 제조방법 | |
| JPH06228004A (ja) | 免疫抑制剤およびその製造方法 | |
| WO1993018048A1 (en) | 2-aminosugar derivatives of macrolides |