RU2183632C2 - Антагонисты эндотелина: n-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино]сульфонил]-4-(2-оксазолил)[1,1'- бифенил]-2-ил]метил]-n,3,3-триметилбутанамид и n-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил ]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид и их соли - Google Patents

Антагонисты эндотелина: n-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино]сульфонил]-4-(2-оксазолил)[1,1'- бифенил]-2-ил]метил]-n,3,3-триметилбутанамид и n-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил ]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид и их соли Download PDF

Info

Publication number
RU2183632C2
RU2183632C2 RU99118903/04A RU99118903A RU2183632C2 RU 2183632 C2 RU2183632 C2 RU 2183632C2 RU 99118903/04 A RU99118903/04 A RU 99118903/04A RU 99118903 A RU99118903 A RU 99118903A RU 2183632 C2 RU2183632 C2 RU 2183632C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dimethyl
methyl
oxazolyl
biphenyl
isoxazolyl
Prior art date
Application number
RU99118903/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99118903A (ru
Inventor
Нэйтсэн МУРУГЕСЭН (US)
Нэйтсэн МУРУГЕСЭН
Джоел С. БЭРРИШ (US)
Джоел С. БЭРРИШ
Женгксианг ГУ (US)
Женгксианг ГУ
Ричард А. МОРРИСОН (US)
Ричард А. МОРРИСОН
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of RU99118903A publication Critical patent/RU99118903A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2183632C2 publication Critical patent/RU2183632C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям: N-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-ил] метил]-N,3,3-триметилбутанамид и N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1 -пирролидинил)метил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид и их фармацевтически приемлемым солям, таким как литиевая, натриевая или калиевая соль или соль с основанием, являющимся органическим амином. Данные соединения могут использоваться в качестве антагонистов эндотелина. Технический результат - получение новых соединений, являющихся антагонистами эндотелина. 9 с. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Область, к которой относится изобретение
Изобретение относится к соединениям N-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-ил]метил]-N,3,3-триметилбутанамид и N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид и их солям, которые применимы в качестве антагонистов эндотелина.
Краткое описание изобретения
Антагонисты эндотелина, которые представляют собой соединения, способные, между прочим, ингибировать связывание пептидов эндотелина с рецепторами эндотелина, применимы для лечения зависящих от эндотелина нарушений, таких как гипертензия и застойная сердечная недостаточность. Помимо увеличения способности антагонистов ингибировать (подавлять) эндотелин, в технике продолжается поиск путей улучшения параметров, связанных с общей in vivo функциональной активностью.
Настоящее изобретение предоставляет соединения N-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-N, 3,3-триметилбутанамид и N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид и их соли, которые помогают достигнуть такого улучшения. В дополнение к своей высокой активности предлагаемые антагонисты эндотелина обладают исключительной биодоступностью при пероральном приеме, продолжительностью действия и предсистемной метаболической стабильностью внутри пищеварительного тракта и, следовательно, особенно пригодны при лечении зависящих от эндотелина нарушений.
Подробное описание изобретения
Соединение N-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино]сульфонил]-4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-ил] метил] -N, 3,3-триметилбутанамид по данному изобретению имеет следующую структуру:
Figure 00000001

Соединение N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид по данному изобретению имеет следующую структуру:
Figure 00000002

Любая из солей и все соли N-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-ил]метил]-N,3,3-триметилбутанамида и N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамида входят в объем данного изобретения и, в частности, таковые, образованные присоединением неорганических или органических оснований. Предпочтительны фармацевтически приемлемые (т. е. нетоксические, физиологически приемлемые) соли, хотя применимы также другие соли, например, для выделения или очистки данных соединений.
Предпочтительны соли щелочных металлов, такие как натриевые, калиевые и литиевые соли, щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, а также соли с органическими основаниями (например, с органическими аминами), такими как дициклогексиламин, трет-бутиламин, бензатин, N-метил-D-глюкамид и гидрабамин, и с аминокислотами, например, такими как аргинин, лизин и тому подобное.
Соли согласно данному изобретению могут быть получены, например, реакцией N-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-ил] метил] -N, 3,3-триметилбутанамида или N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамида с заданным ионом (например, при взаимодействии с эквивалентным количеством основания) в среде (например, в среде, из которой соль выпадает, или в водной среде с последующей лиофилизацией).
Вышеуказанные соединения согласно данному изобретению, обладающие превосходной предсистемной метаболической стабильностью внутри желудочно-кишечного тракта, содержат 3-изоксазольную группу. Так как эта группа может придавать предсистемную метаболическую стабильность внутри желудочно-кишечного тракта, данное изобретение также представляет новые соединения, применимые в качестве антагонистов эндотелина и обладающие прекрасной метаболической стабильностью, следующей общей формулы:
Z*-SO2-NН-(3-изоксазольная группа),
где Z* означает органический радикал (остаток), например незамещенный или замещенный нафтил, фенил, бифенил, или гетероциклический остаток (например, тиофенил), и где ''3-изоксазольная группа'' представляет собой незамещенную или замещенную изоксазольную группу с NH-группой в положении 3. Предпочтительными ''3-изоксазольными группами'' являются незамещенные изоксазолы или таковые, имеющие в качестве заместителей алкил (особенно насыщенные с числом атомов углерода в цепи от 1 до 12, например метил) и/или галоид (т.е. фтор, хлор, иод и бром). Ряд антагонистов эндотелина описан в следующих документах, введенных в виде ссылок в данное описание во всей полноте, особенно, но не только, в связи с конкретными, описанными в них соединениями: патент США 5,378,715; патент США 5,514,696; патент США 5,420,123; заявка США 114,251, поданная 30 августа 1993 г.; Заявка США 08/728,238, поданная 8 октября 1996 г; европейская заявка 702,012; заявка США 08/754,715, поданная 21 ноября 1996 г.; заявка США 08/692,869, поданная 25 июля 1996 г.; заявка США 60/011,974, поданная 20 февраля 1996 г.; заявка США 60/013,491, поданная 12 марта 1996 г.; заявка США 60/015,072, поданная 2 апреля 1996 г.; Международная заявка 94/27979; патент США 5,464,853; патент США 5,514,691; ЕР 601386; ЕР 633259; патент США 5,292,740; ЕР 510526; ЕР 526708; ЕР 658548; патент США 5,541,186; WO 96/19454; WO 96/19455; ЕР 713875; WO 96/20177; ЕР 733626; японский патент JP 8059635; ЕР 682016; английский патент GB 2295616; WO 95/26957; патент США 5,571,821; ЕР 743307 и WO 96/31492; например, описаны, как указано, следующие соединения (введены в данное описание ссылками, как дано выше): босентан (Ro 47-0203, Clozel, M., et al., "Pharmacological Characterization of Bosentan, A New Potent Orally Active Nonpeptide Endothelin Receptor Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 270(1), pp.228-235 (1994)); и ТВС-11251, т.е.:
Figure 00000003

(IBC Международная конференция по ингибиторам эндотелина, Coronado, СА (февраль 1996 г. ) и 211-й Национальный конгресс Американского Химического Общества, New Orleans, LA (март 1996 г.). Эти соединения содержат сульфонамидную группу -SO2-NH-, в которой органический остаток связан с остальной частью молекулы через сульфонильную группу. Предпочтительными в качестве группы Z* в вышеприведенной общей формуле Z*-SO2-NН-(3-изоксазольная группа) по данному изобретению являются связанные через сульфонильную группу органические остатки соединений, описанных в вышеприведенных документах. Помимо представления таких метаболически стабильных соединений данное изобретение также обеспечивает способ применения этих соединений, отличающийся тем, что они вводятся для лечения эндотелинзависящего расстройства.
Соединения по данному изобретению представляют собой антагонисты ЕТ-1, ЕТ-2 и/или ЕТ-3 и применимы для лечения состояний, ассоциирующихся с повышенными уровнями ЕТ (например, диализ, травма или хирургическое вмешательство), и всех эндотелинзависимых расстройств. Они, следовательно, пригодны в качестве антигипертензивных веществ. При введении композиции, содержащей одно (или комбинацию) из соединений по данному изобретению, кровяное давление хозяина-млекопитающего (например, человека) снижается. Они также применимы при вызванной беременностью гипертензии и комой (преэклампсия и эклампсия), острой портальной гипертензией и гипертензией в результате побочного действия эритропоэтина.
Соединения по данному изобретению также применимы при терапии поражения клеток почек, почечных клубочков и мезангия, включая острую и хроническую почечную недостаточность, повреждение клубочка, нарушения деятельности почек как следствие возраста или в результате диализа, нефросклероз (особенно гипертензивный нефросклероз), нефротоксичность (включая нефротоксичность, связанную с визуализацией и контрастными веществами и с циклоспорином), почечную ишемию, первичный везикоуретеральный рефлюкс, гломерулосклероз и тому подобное. Соединения по данному изобретению могут также применяться при лечении расстройств, связанных с паракринной и эндокринной функцией.
Соединения согласно данному изобретению также применимы при терапии эндотоксемии (наличия в крови эндотоксинов) или эндотоксинового бактериально-токсического шока, а также геморрагического шока.
Соединения по данному изобретению также применимы при гипоксической болезни и в качестве антиишемического средства для лечения, например, ишемии сердца, почек или мозга, и реперфузии (например, после хирургической установки аппарата искусственного кровообращения), коронального или церебрального вазоспазма и тому подобное.
Кроме того, соединения по данному изобретению также могут применяться в качестве средств против аритмии; против стенокардии; против фибрилляции; как противоастматические средства; как средства против атеросклероза и артериосклероза; как добавки к растворам для кардиоплегии в аппаратах искусственного кровообращения; как вспомогательные средства при тромболитической терапии и в качестве средства против диареи. Соединения по данному изобретению можно применять при терапевтическом лечении инфаркта миокарда; при терапии периферического сосудистого заболевания (например, болезни Рейно или болезни Такаяши); для терапии сердечной гипертрофии (например, гипертрофической кардиомиопатии); для лечения первичной легочной гипертензии (например, плексогенной или эмболической) у взрослых и новорожденных и легочной гипертензии, вызванной сердечной недостаточностью, повреждениями вследствие облучения или химиотерапии или другими травмами; для лечения сосудистых расстройств центральной нервной системы, таких как удар (приступ), мигрень и субарахноидальное кровоизлияние; в терапии поведенческих нарушений центральной нервной системы; при терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как язвенный колит, болезнь Крона, повреждение слизистой желудка, язвенная и ишемическая болезни пищеварительного тракта; при терапии заболеваний желчного пузыря и желчных протоков, таких как холангит; при лечении панкреатитов; для регуляции роста клеток; при терапии доброкачественной гипертрофии простаты; рестеноза после ангиопластики или любых процедур, включая трансплантацию; при терапии застойной сердечной недостаточности, включая ингибирование фиброза; уменьшение дилатации, изменения (коррекции) и дисфункции левого желудочка и при терапии гепатотоксичности и внезапной смерти. Соединения по данному изобретению можно применять при лечении болезни дрепаноцитов, включая стимуляцию и/или эволюцию болезненных кризисов этого заболевания; при лечении вредных последствий присутствия ЕТ-продуцирующих опухолей, таких как гипертензия, являющаяся следствием гемангиоперицитомы; при лечении раннего и запущенного заболевания и повреждения печени, включая сопутствующие осложнения (например, гепатотоксичность, фиброз и цирроз); при лечении спастических состояний мочевых путей и/или мочевого пузыря; при лечении гепаторенального синдрома; при лечении иммунологических, включая васкулит, заболеваний, таких, например, как волчанка, системная склеродермия, смешанная криоглобулинемия; и при лечении фиброза, связанного с почечной дисфункцией и гепатотоксичностью. Соединения по данному изобретению можно применять при терапии метаболических и неврологических расстройств; рака; инсулинзависимого и инсулиннезависимого сахарного диабета; невропатии; ретинопатии; материнского респираторного дистресс-синдрома; дисменореи; эпилепсии; кровотечения и приступа ишемии; костного ремоделирования (изменения); псориаза и хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, саркоидоз и экзематоидный дерматит (все виды дерматита).
Из соединений по данному изобретению можно готовить препараты в сочетании с ингибиторами эндотелинпревращающего фермента (ЭПФ, ЕСЕ), такими как фосфорамидон; с антагонистами рецепторов тромбоксана; с веществами, способствующими открытию калиевых каналов; с ингибиторами тромбина (например, гирудином и тому подобное); ингибиторами факторов роста, например модуляторами PDGF-активности; антагонистами фактора активации тромбицитов (PAF); антагонистами рецепторов ангиотензина II (АII); ингибиторами ренина; ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ, АСЕ), такими как каптоприл, зофеноприл, фосиноприл, церанаприл, алацеприл, эналаприл, делаприл, пентоприл, хинаприл (quinapril), рамиприл, лизиноприл и соли этих соединений; ингибиторами нейтральной эндопептидазы (NEP); NEP-ACE-ингибиторами двойного действия; ингибиторами HMG СоА-редуктазы, такими как правастатин и мевакор; ингибиторами скваленсинтетазы; секвестрантами желчных кислот, такими как квестран; блокаторами кальциевых каналов; активаторами калиевых каналов; бета-адренергическими препаратами; антиаритмическими препаратами; диуретиками, такими как хлортиазид, дихлотиазид (гидрохлортиазид), флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид или бензотиазид, а также этакриновая кислота, трикринафен, оксодолин (хлорталидон), фуросемид, мусолимин, буфенокс (буметанид), триамтерен, амилорид и спиронолактон и соли этих соединений; сердечные гликозиды, например дигоксин; и с препаратами, влияющими на свертываемость крови, такими как активатор плазминогена тканей (tPA), рекомбинантный tPA, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа и комплекс анизоилированного плазминогена с активатором - стретокиназой (APSAC). Если нужно готовить в виде фиксированной дозы, то для таких комбинаций веществ используют соединения по данному изобретению в интервале доз, описанном ниже, и другой активный агент в лучшем для него (оптимальном) интервале доз. Соединения по данному изобретению могут готовиться в виде препарата с, или применяться совместно с, противогрибковыми средствами и иммунодепрессантами, такими как амфотерицин В, циклоспорины и тому подобное для того, чтобы предотвратить гломерулярное сокращение и нефротоксичность, вызываемые этими соединениями. Соединения по данному изобретению можно также применять в сочетании с гемодиализом.
Соединения по данному изобретению можно вводить любым подходящим способом, например перорально или парентерально, различным видам млекопитающих, о которых известно, что они могут подвергаться таким заболеваниям, например человеку, в эффективных количествах, таких как количества в интервале доз от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг, предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 50 мг/кг и более, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 25 мг/кг (или от примерно 1 до 2500 мг, предпочтительно от примерно 5 до примерно 2000 мг) в виде однократной или от 2 до 4 разделенных суточных доз.
Активное вещество может применяться в композициях в виде таблетки, капсулы, раствора или суспензии, содержащих от примерно 5 до примерно 500 мг в расчете на стандартную дозу, соединения или смеси соединений по данному изобретению или в виде форм для местного применения при заживлении ран (например, от 0,01 до 5% весовых соединения по данному изобретению, от 1 до 5 обработок в день). Соединения по данному изобретению могут объединяться соответствующим образом с физиологически приемлемым наполнителем или носителем, эксципиентом, связующим, консервантом, стабилизатором, корригентом и т. д. , или с локальным носителем, таким как Plastibase (гель полиэтилена в минеральном масле), как принято в обычной фармацевтической практике.
Соединения по данному изобретению можно также применять местно для лечения периферических сосудистых заболеваний и в таком случае они могут быть в виде крема или мази.
Соединения по данному изобретению могут также быть в виде композиций, таких как стерильные растворы или суспензии для парентерального введения. Например, от около 0,1 до 500 миллиграмм соединения по данному изобретению может быть объединено с физиологически приемлемым наполнителем, носителем, эксципиентом, связующим, консервантом, стабилизатором и т.д., в виде стандартной дозы, как принято в обычной фармацевтической практике. Количество активного вещества в этих композициях или препаратах предпочтительно таково, что получается соответствующая доза в указанном интервале.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет новые способы применения новых соединений, данных в настоящем описании, и фармацевтические композиции, содержащие их. В данное изобретение особо (главным образом) входят способы терапии эндотелинзависящих расстройств у млекопитающих, которые (способы) заключаются во введении млекопитающему эффективного для терапии эндотелинзависимого расстройства количества соединения по данному изобретению. Данное изобретение также особо (главным образом) охватывает фармацевтические композиции для терапии эндотелинзависящих расстройств, содержащие соединения по данному изобретению в количестве, эффективном для этой цели, и физиологически приемлемый наполнитель или носитель. Соединение по данному изобретению можно, например, применять в способах или фармацевтических композициях по данному изобретению одно (как таковое), в сочетании с одним или более других соединений по данному изобретению и/или в сочетании с, по меньшей мере, еще одним (с другим) активным агентом, например с антагонистом рецептора ангиотензина II (АII), ингибитором ренина, ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ, АСЕ), ингибитором двойного действия нейтральной эндопептидазы NEP-ACE, диуретиком или сердечным гликозидом, или другим активным средством, перечисленным выше.
В способах по данному изобретению подобный(-е) другой(-ие) активный(-е) агент(ы) может(могут) вводиться до, одновременно с или после введения соединения(-й) по данному изобретению. В фармацевтические композиции по данному изобретению подобный(-е) другой(-ие) активный(-е) агент(ы) может(могут) входить вместе с соединением(-ями) по данному изобретению или вводиться отдельно, как описано выше для способов по данному изобретению.
В частности, предпочтительны такие способы и композиции для терапии гипертензии, особенно гипорениновой гипертензии (например, такой, как описана в заявке США 60/035,825, поданной 30 января 1997 г. J.E. Bird, озоглавленной "Способ предотвращения или лечения гипорениновой гипертензии путем введения антагониста эндотелина" или легочной гипертензии, в частности первичной легочной гипертензии; доброкачественной гипертрофии предстательной железы; мигрени; поражений клеток почек, почечных клубочков и мезангия; эндотоксемии; ишемии; атеросклероза; повторного стеноза; субарахноидального кровоизлияния и застойной сердечной недостаточности.
N-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-ил]метил]-N,3,3-триметилбутанамид и N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид и их соли могут быть получены такими методами, которые описаны в европейской заявке N 702,012 и заявке США N 08/754,715, поданной 21 ноября 1996 г., и/или методами, представленными в экспериментальной части данного описания. Данное изобретение дополнительно поясняется следующими рабочими примерами, которые представляют собой предпочтительные формы воплощения настоящего изобретения. Эти примеры призваны быть скорее иллюстрирующими, нежели ограничивающими изобретение.
ПРИМЕР 1
Получение N-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино]сульфонил]-4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-N,3,3-триметилбутанамила
А. Гидрохлорид 4,5-диметил-3-изоксазоламина
К 1,1-диметилэтиловому эфиру (4,5-диметил-3-изоксазолил)карбаминовой кислоты (25,0 г, 117,79 ммол, полученному как описано Konoike, Т. et al., Tet. Lett., 37, 3339-3342 (1996)), помещенному в колбу, добавляют 100 мл 4N НСl в диоксане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 час и концентрируют с получением обозначенного в заглавии этой стадии продукта в виде твердого вещества, которое используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
В. 2-Бром-N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)бензсульфонамид
К смеси твердого вещества, полученного на Стадии А, и 4-диметиламинопиридина (1,44 г, 11,78 ммол) в 79 мл пиридина при 0oС добавляют порциями в течение 10 мин 2-бромбензсульфонилхлорид (28,59 г, 111,90 ммол). Смесь перемешивают при 40oС в течение 6,5 час и концентрируют. Остаток растворяют в 300 мл метанола ("МеОН"), добавляют 1000 мл 3% водного раствора NaHCO3, и смесь концентрируют в вакууме для удаления большей части МеОН. Твердый остаток отфильтровывают и водный фильтрат подкисляют до рН 1 с помощью 6N НСl при 0oС, и экстрагируют этилацетатом ("ЕtOАс", 2•400 мл). Экстракт промывают 100 мл 1N HCl, 100 мл Н2О и 100 мл рассола, сушат и концентрируют с получением обозначенного в заглавии этой стадии продукта (34,32 г, ~95%-ной чистоты, выход 84% на две стадии). Rf=0,57, силикагель, 1:1 гексан/ЕtOАс.
С. 2-Бpoм-N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил]бензсульфонамид
К продукту, полученному на Стадии В (32,60 г, 102,78 ммол), в 343 мл диметилформамида ("ДМФА") при 0oС добавляют порциями NaH (60%-ный в минеральном масле, 4,93 г, 123,34 ммол). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут смесь охлаждают в бане со смесью лед-соль (-15oС) и добавляют по каплям в течение 20 минут 2-метоксиэтоксиметилхлорид (16,0 г, 128,48 ммол). Реакционную смесь перемешивают в бане со смесью лед-соль в течение 20 минут и затем при комнатной температуре в течение 1,5 час. Добавляют к реакционной смеси 1400 мл смеси 1:1 гексан/ЕtOАс. Органический слой отделяют и промывают 2•800 мл воды, 400 мл рассола, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 2,5:1 гексан/ЕtOАс и получают обозначенный в заглавии этой стадии продукт (32,12 г, 75%) в виде масла.
D. N-(4,5-Диметил-3-изоксазолил)-2'-формил-N-[(2-метоксиэтокси)метил]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору продукта, полученному на Стадии С (22,16 г, 52,85 ммол), в 264 мл тетрагидрофурана ("ТГФ") при -95oС добавляют н-бутиллитий ("n-BuLi", 2M раствор в пентане, 29,07 мл, 58,14 ммол). Смесь перемешивают при -95oС в течение 10 минут, добавляют триметилборат (6,59 г, 63,42 ммол) и перемешивают при -78oС в течение 15 минут. Удаляют охлаждающую баню и смесь медленно доводят до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 час. Затем смесь охлаждают до 0oС и добавляют по каплям 100 мл 3N НСl. После перемешивания в течение 30 минут смесь экстрагируют СН2Сl2 (300 мл, 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат и концентрируют с получением 2-бороно-N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил]бензсульфонамида в виде смолы.
К 2-бороно-N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)-метил]бензсульфонамиду и 2-бром-5-(2-оксазолил)бензальдегиду (13,32 г, 58,14 ммол, полученному как описано в примере 21 европейской заявки N 702,012), в 264 мл толуола и 132 мл 95%-ного этанола ("EtOH") добавляют 106 мл 2М водного раствора карбоната натрия и тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0) (6,11 г, 5,29 ммол), и реакционную смесь нагревают в атмосфере аргона при 85oС в течение 4 час, охлаждают и разбавляют 250 мл EtOAc. Органический слой отделяют и промывают 100 мл Н2О и 50 мл рассола, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 1:1 гексан/ЕtOАс и получают обозначенный в заглавии этой стадии продукт (16,95 г, 62,7% на две стадии) в виде бесцветной смолы.
1Н ЯМР (CDCl3) d 1,89 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 3,28 (с, 3Н), 3,43 (м, 2Н), 3,60-3,76 (м, 2Н), 4,40-4,59 (м, 2Н), 7,28-8,68 (м, 9Н), 9,76 (с, 1Н).
Е. N-(4,5-Диметил-3-изоксазолил)-2'-формил-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К продукту, полученному на Стадии D (16,95 г, 33,14 ммол), в 414 мл 95%-ного EtOH добавляют 414 мл 6N НСl. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 55 минут и выливают на 800 г льда. После выстаивания в течение 2 час, отделяют фильтрованием белый осадок с получением обозначенного в заглавии этой стадии продукта (13,17 г, выход 92%).
Rf(силикагель)=0,31 (5% метанол в СН2Сl2).
F. N-(4,5-Диметил-3-изоксазолил)-2'-[(метиламино)метил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К продукту, полученному на Стадии Е (12,91 г, 30,48 ммол), и молекулярным ситам 3А в 305 мл CH2Cl2 добавляют уксусную кислоту ("АсОН", 4,58 г, 76,20 ммол) и затем добавляют метиламин (8,03 М в EtOH, 13,29 мл, 106,68 ммол). Смесь перемешивают в течение 15 минут и добавляют триацетоксиборгидрид натрия (19,38 г, 91,44 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, разбавляют 700 мл CH2Cl2 и 100 мл МеОН и фильтруют через целит. Фильтрат промывают 150 мл Н2О, сушат и концентрируют. Остаток растирают с этиловым эфиром (50 мл, 30 мл, 30 мл). Азеотропная отгонка со смесью СН2Сl2-гептан (несколько раз) приводит к обозначенному в заглавии этой стадии продукту в виде твердого вещества серого цвета, которое используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (СDСl3/СD3ОD 3: 1) d 1,83 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,71 (с, 3Н), 3,87-4,27 (м, 2Н), 7,11-8,09 (м,9Н).
G. N-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]-N,3,3-триметилбутанамид
К продукту, полученному на Стадии F, в 300 мл СН2Сl2, при 0oС добавляют триэтиламин (6,17 г, 60,96 ммол) и перемешивают в течение 5 минут. К смеси добавляют по каплям в течение 10 минут трет-бутилацетилхлорид (398 г, 29,57 ммол). Реакционную смесь перемешивают при 0oС в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 1 час. Добавляют 100 мл 10%-ного водного раствора NaHSO4. Водный слой экстрагируют 100 мл СН2Сl2. Объединенные органические экстракты промывают 100 мл Н2О и 50 мл рассола, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 60:40:1 гексан/EtOAc/AcOH и получают обозначенный в заглавии этого примера продукт (13,10 г, 80% на две стадии) в виде твердого вещества белого цвета. Температура плавления=120-128oС (аморфный).
Новые промежуточные соединения, полученные на стадиях D, Е и F вышеприведенного примера 1, названия которых приведены в заглавии этих стадий, также заявляются в данном изобретении. Озоглавленные в стадиях Е и F продукты могут сами по себе найти применение в качестве антагонистов эндотелина для лечения эндотелинзависящих расстройств.
ПРИМЕР 2
In vivo функциональная активность N-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-ил]метил]-N,3,3-триметилбутанамида
Превосходная функциональная активность in vivo обозначенного в заглавии соединения (включая биодоступность, эффективность и продолжительность действия и метаболическую стабильность) была продемонстрирована следующим образом.
(A) Биодоступность
Мужским особям крыс (n= 3) натощак давали разовую дозу испытуемого (обозначенного в заглавии) соединения либо внутривенно (10 мкмол/кг в виде 10-минутного вливания), либо перорально через желудочный зонд (20 мкмол/кг). Носителями были пропиленгликоль в случае внутривенного введения и PEG-400 для перорального введения. После введения дозы в течение определенного времени определяли среднюю концентрацию обозначенного в заглавии соединения в плазме, и вычисленная площадь под кривой AUCг (мкМ х час) составляла 31,3±2,9 и 72,8±17,3 для внутривенного и перорального введения соответственно. Так как нормированные на дозу значения AUCг для внутривенного и перорального введения статистически не различались, величина биодоступности данного соединения при пероральном приеме была определена примерно 100%.
(B) Вазопрессорный тест
(i) Внутривенная инъекция big ET-1 находящимся в сознании крысам с нормальным артериальным давлением приводит к временному повышению среднего артериального давления, которое может быть ослаблено антагонистом рецептора ЕТА.
Крысам Sprague-Dawley перед и через 5 минут после внутривенной инъекции дозы испытуемого (обозначенного в заглавии) соединения (0,01 мкмол/кг (n= 10), 0,03 мкмол/кг (n=10) и 0,1 мкмол/кг (n=3)) быстро вводили большие объемы ("болюс-инъекция") человеческого big ET-1 (1 нмол/кг, внутривенно; носитель: 1% Tween 80 в 5% NаНСО3). Значения максимальной прессорной реакции (пики) сравнивали для того, чтобы определить степень ингибирования, вызываемую испытуемым соединением. Доза испытуемого соединения, вызывающая 50% ингибирования (подавления) сосудосуживающей (прессорной) реакции big ET-1 (ED50), составляла 0,03 мкмол/кг.
(ii) Используя пероральное введение испытуемого соединения, проводили аналогичный эксперимент, который продемонстрировал его действие, а также его эффективность. "Болюс-инъекция" человеческого big ET-1 (1 нмол/кг, внутривенно; носитель: 1% Tween 80 в 5% NаНСО3) крысам Sprague-Dawley (n=3) вводили до и через 15, 105 и 195 минут после введения дозы 3 мкмол/кг испытуемого (обозначенного в заглавии) соединения. Пики значений прессорной реакции сравнивали для того, чтобы определить степень ингибирования, вызываемую испытуемым соединением в эти временные интервалы. Полученные результаты, демонстрирующие как эффективность, так и продолжительность действия испытуемого соединения, представлены в табл.1.
(С) Предсистемная метаболическая стабильность внутри желудочно-кишечного тракта
In vitro
Содержимое слепой кишки крыс быстро помещали в холодный дегазированный калий-фосфатный буфер (50 мМ, рН 7,4, продували азотом в течение, по меньшей мере, 30 минут). Каждая емкость (плашка) для культивирования (инкубации) содержала около 0,1 г слепокишечного содержимого/мл. Испытуемое (обозначенное в заглавии) соединение добавляли в плашку для термостатирования в виде раствора в бикарбонатном буфере. Термостатирование проводили с 200 мкМ испытуемого соединения, смешивали с ацетонитрилом в соотношении 1:1 и центрифугировали перед анализом. Образцы анализировали методами ВЭЖХ-УФ и ЖХ-MS (масс-спектрометрия) на колонке YMC-ODS AQ (4,6•150 мм, 3 мк) с градиентным элюированием ацетатом аммония/ацетонитрилом и определяли при 270 нм. Процентное содержание испытуемого (обозначенного в заглавии) соединения, остающегося интактным (т.е. метаболиты не наблюдались) после термостатирования с гомогенатом содержимого слепой кишки крысы в течение 1 часа, составляло 100%.
In vivo
Крысы, которым в желчные протоки введены канюли, голодали в течение ночи. Испытуемое (обозначенное в заглавии) соединение вводили в виде раствора в 5%-ном бикарбонате натрия (примерно, 8 мг/мл, 29 мг/кг) перорально с помощью желудочного зонда. Гомогенат содержимого желудочно-кишечного тракта готовили в 3 объемах воды и добавляли равный объем ацетонитрила. Испытуемое соединение идентифицировали методом ЖХ-MS/MS и количественно определяли методом ЖХ-УФ на колонке YMC-ODS AQ (4,6•150 мм, 3 мк) с градиентным элюированием системой ацетат аммония/ацетонитрил и детектированием при 270 нм. Процентное содержание остающегося интактным испытуемого (обозначенного в заглавии) соединения (т.е. метаболиты не наблюдались) в желудочно-кишечном тракте крыс через 9 часов после перорального приема дозы составляло 100%.
ПРИМЕР 3
Получение N(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамида
A. N-(4,5-Диметил-3-изоксазолил)-2'-(гидроксиметил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору, обозначенного в заглавии Стадии D примера 1 продукта (0,37 г, 0,76 ммол), в 10 мл МеОН при комнатной температуре добавляют боргидрид натрия (0,035 г, 0,93 ммол) и смесь перемешивают в течение 2 час. Прозрачный раствор затем концентрируют до 5 мл и разбавляют 100 мл воды, и водный раствор экстрагируют 3•100 мл EtOAc. Объединенный органический экстракт промывают затем один раз водой, сушат и упаривают с получением 0,36 г (95%) обозначенного в заглавии этой стадии продукта в виде бесцветной смолы.
Rf(силикагель)=0,32 (5% метанола в CH2Cl2).
В. 2'-(Бромметил)-N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору продукта, полученного на Стадии А (0,37 г, 0,72 ммол), в 5 мл ДМФА при 5oС добавляют трифенилфосфин (0,283 г, 1,08 ммол) и четырехбромистый углерод (0,358 г, 1,08 ммол), и смесь перемешивают в течение 5 час. Затем раствор разбавляют 100 мл воды, и водный раствор экстрагируют 3•100 мл EtOAc. Объединенный органический экстракт промывают затем один раз водой, сушат и упаривают. Полученный таким образом остаток хроматографируют на 20 г силикагеля с использованием смеси 2:1 гексан : ЕtOАс с получением 0,285 г (69%) обозначенного в заглавии этой стадии продукта.
Rf(силикагель)=0,34 (5% метанола в СН2Сl2).
С. 3,3-Диметил-2-пирролидон
В колбу, содержащую гидрохлорид 1,1-диметилэтилового эфира 3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинкарбоновой кислоты (0,5 г, 2,34 ммол, полученный как описано в J. Chem. Res. (Synopsis), 414-415 (1993)), добавляют lN HCl в эфире (15 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Затем раствор упаривают и остаток сушат в вакууме с получением 0,26 г (98%) обозначенного в заглавии этой стадии продукта в виде светло-желтой смолы, которая затвердевает при стоянии.
D. N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил]-N-[[2-метоксиэтокси)метил]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору продукта, полученного на Стадии С, (0,055 г, 0,49 ммол), в 3 мл ДМФА добавляют NaH (60% суспензия в минеральном масле, 0,019 г, 0,49 ммол) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 5 минут. Затем добавляют продукт, полученный на Стадии В (0,14 г, 0,24 ммол), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В отдельной колбе перемешивают в течение 10 минут дополнительно 0,0275 г (0,25 ммол) продукта, полученного на Стадии С, и 0,01 г (0,25 ммол) гидрида натрия в 1 мл ДМФА и эту смесь затем добавляют к вышеполученному раствору, и реакционную смесь перемешивают дополнительно еще 3 часа. Затем смесь приливают к 100 мл воды и раствор экстрагируют 3•50 мл EtOAc. Объединенный органический экстракт промывают водой, сушат и упаривают с получением 0,16 г (100%) обозначенного в заглавии этой стадии продукта в виде бесцветной смолы.
Rf(силикагель)=0,24 (5% метанола в СН2Сl2).
Е. N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил]-4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
К раствору продукта, полученного на Стадии D (0,157 г, 0,25 ммол), в 2 мл ацетонитрила добавляют триметилхлорсилан (0,157 г, 1,45 ммол) и иодистый натрий (0,15 г, 1,45 ммол) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют дополнительные порции триметилхлорсилан (0,078 г, 0,726 ммол) и йодистый натрий (0,075 г, 0,726 ммол) и смесь перемешивают дополнительно в течение 1 часа. Смесь разбавляют 20 мл 1%-ного водного раствора тиосульфата натрия и экстрагируют 3•12 мл EtOAc. Объединенный органический экстракт промывают один раз водой, сушат и упаривают. Остаток очищают с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке 30x500 мм с ODS S10 с использованием 70% растворителя В (90% МеОН, 10% Н2О, 0,1% трифторуксусной кислоты ("TFA")) и 30% растворителя А (10% МеОН, 90% H2O, 0,1% TFA). Соответствующие фракции собирают и нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия до рН 7 и концентрируют до 10 мл. Затем раствор подкисляют до рН 4 с использованием водного раствора бисульфата натрия и белое твердое вещество отфильтровывают и сушат с получением 0,036 г (28%) обозначенного в заглавии этого примера продукта в виде твердого вещества белого цвета, т пл. 110-117oС (аморфное).
Новые промежуточные соединения, полученные на стадиях А, В и D вышеприведенного примера, также заявляются в данном изобретении.
ПРИМЕР 4
Альтернативный способ получения N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамида
А. 4-[[[2'-[[(4,5-Диметил-3-изоксазолил)амино] сульфонил]-4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-ил]метил]амино]-2,2-диметилбутановая кислота
К продукту, полученному на стадии Е из примера 1 (2,00 г, 4,72 ммол), 3-карбокси-3-метилбутиламмоний хлориду (1,58 г, 9,45 ммол, полученному как описано в J. Chem. Res. (S)., 414-415 (1993)) и молекулярным ситам 3А в 47 мл CH2Cl2 добавляют АсОН (0,85 г, 14,17 ммол) и затем добавляют ацетат натрия (0,775 г, 9,45 ммол).
Смесь перемешивают в течение 10 минут и добавляют триацетоксиборгидрид натрия (3,00 г, 14,17 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и 40 минут, разбавляют 100 мл CH2Cl2 и фильтруют через целит. Фильтрат промывают 2•30 мл Н2О, 30 мл рассола, сушат и концентрируют с получением остатка, содержащего обозначенный в заглавии продукт.
Rf(силикагель)=0,06 (СН2Сl2: метанол 10:1).
В. N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид
Весь остаток, полученный на стадии А, растворяют в 50 мл СН2Сl2 и добавляют 1,3-диизопропилкарбодиимид (775 мг, 6,14 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и разбавляют 50 мл СН2Сl2, промывают 30 мл Н2О, 30 мл рассола, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 50:50:1 гексан/ЕtOАс/АсОН с получением обозначенного в заглавии этого примера продукта (1,47 г, 60% на две стадии) в виде твердого вещества белого цвета, п. пл. 206-208oС (ЕtOН/Н2О).
Новое промежуточное соединение, полученное на стадии А вышеприведенного примера, также заявляется в данном изобретении. Это промежуточное соединение само по себе может найти применение в качестве антагониста эндотелина для лечения эндотелинзависящих расстройств.
ПРИМЕР 5
In vivo функциональная активность N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамида
Превосходная in vivo функциональная активность испытуемого (обозначенного в заглавии) соединения (включая биодоступность, эффективность и продолжительность действия и метаболическую устойчивость) продемонстрирована следующим образом.
(A) Биодоступность
Применяя метод, приведенный в примере 2(А), определили, что биодоступность испытуемого соединения составляет примерно 78%.
(B) Вазопрессорный тест
Применяя метод, приведенный в Примере 2(B)(i), определили, что доза испытуемого (обозначенного в заглавии) соединения, вызывающая 50% ингибирования (подавления) сосудосуживающей (прессорной) реакции big ET-1 (ED50), составляет, примерно, 0,01 мкмол/кг.
Эффективность и продолжительность действия испытуемого соединения демонстрируют результаты, приведенные в табл. 2, которые получены при применении метода, описанного в примере 2(B)(ii).
(С) Предсистемная метаболическая стабильность внутри желудочно-кишечного тракта
Используя методы, описанные в примере 2(С), получили следующие данные стабильности испытуемого (обозначенного в заглавии) соединения.
In vitro
Количество испытуемого (обозначенного в заглавии) соединения, остающегося интактным после термостатирования с гомогенатом содержимого слепой кишки крысы в течение 1 часа, составляло 100%.
In vivo
Количество испытуемого (обозначенного в заглавии) соединения, остающегося интактным в желудочно-кишечном тракте крыс через 9 часов после перорального приема дозы вещества, составляло 100%.

Claims (15)

1. Соединение N-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-ил] метил] -N, 3,3-триметилбутанамид или его соль.
2. Соединение по п. 1, которое представляет собой N-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-ил] метил] -N, 3,3-триметилбутанамид или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Соединение по п. 1, которое представляет собой N-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-ил] метил] -N, 3,3-триметилбутанамид.
4. Соединение по п. 1, которое представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, такую, как литиевая, натриевая или калиевая соль или соль с основанием, являющимся органическим амином.
5. Соединение, представляющее собой N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-формил-N-[(2-метоксиэтокси)метил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид.
6. Соединение, представляющее собой N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-формил-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид.
7. Соединение, представляющее собой N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(метиламино)метил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид.
8. Соединение N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид или его соль.
9. Соединение по п. 8, которое представляет собой N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Соединение по п. 8, которое представляет собой N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид.
11. Соединение по п. 8, которое представляет собой фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного соединения, такую, как литиевая, натриевая или калиевая соль или соль с основанием, являющимся органическим амином.
12. Соединение, представляющее собой N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-(гидроксиметил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид.
13. Соединение, представляющее собой 2'-(бромметил)-N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-N-[(2-метоксиэтокси)метил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид.
14. Соединение, представляющее собой N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил] -N-[(2-метоксиэтокси)метил] -4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-сульфонамид.
15. Соединение, представляющее собой 4-[[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино] сульфонил] -4-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил] -2-ил] метил] амино] -2,2-диметилбутановую кислоту.
RU99118903/04A 1997-01-30 1998-01-26 Антагонисты эндотелина: n-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино]сульфонил]-4-(2-оксазолил)[1,1'- бифенил]-2-ил]метил]-n,3,3-триметилбутанамид и n-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил ]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид и их соли RU2183632C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3583297P 1997-01-30 1997-01-30
US60/035,832 1997-01-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99118903A RU99118903A (ru) 2001-07-27
RU2183632C2 true RU2183632C2 (ru) 2002-06-20

Family

ID=21885049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99118903/04A RU2183632C2 (ru) 1997-01-30 1998-01-26 Антагонисты эндотелина: n-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино]сульфонил]-4-(2-оксазолил)[1,1'- бифенил]-2-ил]метил]-n,3,3-триметилбутанамид и n-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил ]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид и их соли

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6043265A (ru)
EP (1) EP0996618B1 (ru)
JP (1) JP2002513397A (ru)
KR (1) KR20000070584A (ru)
CN (1) CN1117738C (ru)
AR (1) AR015358A1 (ru)
AT (1) ATE254115T1 (ru)
AU (1) AU730111B2 (ru)
BR (1) BR9807098A (ru)
CA (1) CA2279178A1 (ru)
CZ (1) CZ236299A3 (ru)
DE (1) DE69819729T2 (ru)
ES (1) ES2205451T3 (ru)
HU (1) HUP0001310A3 (ru)
IL (1) IL130622A (ru)
NO (1) NO313142B1 (ru)
NZ (1) NZ336380A (ru)
PL (1) PL334773A1 (ru)
RU (1) RU2183632C2 (ru)
TW (1) TW536540B (ru)
WO (1) WO1998033780A1 (ru)
ZA (1) ZA98759B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2513521C2 (ru) * 2008-01-17 2014-04-20 Новартис Аг Способ и промежуточные соединения для получения производных 5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты

Families Citing this family (214)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
EE04156B1 (et) 1997-04-28 2003-10-15 Texas Biotechnology Corporation Sulfoonamiidid endoteliini vahendatud haiguste ravimiseks
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
KR100572080B1 (ko) 1997-10-17 2006-04-17 유로진 리미티드 레닌-안지오텐신계 억제제의 용도
WO1999047138A1 (en) * 1998-03-17 1999-09-23 Warner-Lambert Company Statin-matrix metalloproteinase inhibitor combinations
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
SK18822000A3 (sk) 1998-07-06 2001-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Bifenylsulfónamidy ako duálne antagonisty angiotenzínového a endotelínového receptora
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
EP1237888B1 (en) * 1999-12-15 2006-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
AU2464301A (en) 1999-12-31 2001-07-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US7645898B2 (en) * 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7855229B2 (en) * 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US6639082B2 (en) * 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US6573285B2 (en) * 2000-12-21 2003-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Method for preventing or treating pain by administering an endothelin antagonist
US20030040534A1 (en) * 2001-04-16 2003-02-27 Hughes David E. Enantiomers of N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide
GEP20074098B (en) 2001-09-21 2007-05-10 Bristol Myers Squibb Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
EP1572892A4 (en) * 2001-10-18 2007-08-22 Bristol Myers Squibb Co HUMAN GLUCAGON-LIKE-PEPTIDE-1 MIMICS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED CONDITIONS
US8853266B2 (en) * 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
US7772433B2 (en) * 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7435824B2 (en) * 2002-04-19 2008-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of potassium channel inhibitors
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US20040009972A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-15 Ding Charles Z. Benzodiazepine inhibitors of mitochondial F1F0 ATP hydrolase and methods of inhibiting F1F0 ATP hydrolase
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
WO2004021997A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
ATE469645T1 (de) * 2002-10-23 2010-06-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
EP1567487A4 (en) * 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
US8309603B2 (en) * 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
WO2004066929A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
CL2004000545A1 (es) * 2003-03-18 2005-01-28 Pharmacia Corp Sa Organizada B Uso de un antagonista de los receptores de aldosterona y un antagonista de receptores de endotelina para el tratamiento o profilaxis de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopatia y enfermedades cardiovascul
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US6846836B2 (en) * 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) * 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7772232B2 (en) * 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
PL1750862T3 (pl) * 2004-06-04 2011-06-30 Teva Pharma Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US7429611B2 (en) 2004-09-23 2008-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole inhibitors of 15-lipoxygenase
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7754755B2 (en) * 2004-09-23 2010-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 15-lipoxygenase
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US8143425B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US20060128726A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-15 Xuebao Wang Process for preparing novel crystalline forms of (2S)-1-[[(7R)-7-(3,4-dichlorophenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazolo[1,5]pyrimidine-6-yl]carbonyl]-2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine, novel stable forms produced therein and formulations
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7368458B2 (en) * 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7361766B2 (en) 2005-01-12 2008-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7459564B2 (en) 2005-01-13 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biaryl compounds as factor XIa inhibitors
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006078621A2 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-n- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
EP1846410B1 (en) * 2005-02-10 2009-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
EP1879881A2 (en) 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
AU2006249869A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Bristol-Myers Squibb Company N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2007002635A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007002634A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ATE502924T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
AU2006261828A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
KR20080034171A (ko) * 2005-07-28 2008-04-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 세로토닌 수용체 효능제 및 길항제로서의 치환된테트라히드로-1ｈ-피리도[4,3,ｂ]인돌
EP1757290A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
US7534804B2 (en) * 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
WO2007027454A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
ES2453981T3 (es) 2005-08-31 2014-04-09 University Of Tennessee Research Foundation Tratamiento de síntomas de enfermedad renal con moduladores selectivos de receptor de andrógenos (SARM)
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
EP1976873A2 (en) * 2006-01-11 2008-10-08 Brystol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
RU2435585C2 (ru) * 2006-04-13 2011-12-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Антагонисты рецептора эндотелина, предназначенные для ранней стадии идиопатического фиброза легких
WO2007139589A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
KR101460999B1 (ko) 2006-07-12 2014-11-17 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 치환된 아실아닐리드 및 그의 사용 방법
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
BRPI0714526A2 (pt) 2006-08-24 2013-04-30 Univ Tennessee Res Foundation acilanilidas substituÍdas e seus mÉtodos de uso
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9623021B2 (en) * 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CA2676066C (en) 2007-01-22 2016-06-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
US8546394B2 (en) 2007-04-17 2013-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazine 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP5309131B2 (ja) * 2007-04-23 2013-10-09 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのキノリン−カルボキサミド誘導体
CN101668759A (zh) 2007-05-04 2010-03-10 百时美施贵宝公司 [6,5]-双环gpr119g蛋白-偶合受体激动剂
PE20090222A1 (es) * 2007-05-04 2009-03-27 Bristol Myers Squibb Co Compuestos [6,6] y [6,7]-biciclicos como agonistas del receptor acoplado a la proteina g gpr119
CN101754972A (zh) * 2007-05-18 2010-06-23 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
PT2173737E (pt) 2007-07-17 2012-03-19 Bristol Myers Squibb Co Método para modular receptor gpr119 acoplado a proteína g e compostos seleccionados
WO2009018065A2 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
JP5504171B2 (ja) * 2007-12-26 2014-05-28 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのヘテロサイクリックピラゾール−カルボキサミド
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
EP2805939B1 (en) 2008-05-19 2018-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as factor IXA inhibitors.
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
US20100256153A1 (en) 2009-03-27 2010-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing or reducing risk of mortality
ES2769357T3 (es) 2009-06-16 2020-06-25 Pfizer Formas farmacéuticas de apixaban
EP2462123B1 (en) 2009-08-04 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 4,5,6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor ixa inhibitors
PL2498759T3 (pl) 2009-11-13 2019-03-29 Astrazeneca Ab Formulacje tabletek o natychmiastowym uwalnianiu
LT2498758T (lt) 2009-11-13 2018-11-26 Astrazeneca Ab Dvisluoksnės tabletės formuluotės
AU2010319438B2 (en) 2009-11-13 2015-05-21 Astrazeneca Uk Limited Reduced mass metformin formulations
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
EA201270755A1 (ru) 2010-04-08 2013-03-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Аналоги пиримидинилпиперидинилоксипиридинона в качестве модуляторов рецептора gpr119
EP2558461B1 (en) 2010-04-14 2015-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
WO2011140161A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators
WO2011140160A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl compounds as gpr119 modulators
JP5705984B2 (ja) 2010-08-23 2015-04-22 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ阻害剤を製造するための中間体の調製方法
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
KR101458334B1 (ko) 2010-12-23 2014-11-04 퍼듀 퍼머 엘피 탬퍼 저항성 고체 경구 투여 형태
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
CA2853024C (en) 2011-11-11 2017-08-22 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
CN104334557A (zh) 2012-04-06 2015-02-04 辉瑞公司 二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂
WO2013173198A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as gpr119 modulators
MY169219A (en) 2012-06-11 2019-03-19 Bristol Myers Squibb Co Phosphoramidic acid prodrugs of 5 - [5 - phenyl- 4 - (pyridin- 2 - ylmethylamino) quinazolin- 2 - yl] pyridine- 3 ? sulfonamide
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
KR102122941B1 (ko) 2012-07-13 2020-06-15 지티엑스, 인코포레이티드 선택적 안드로겐 수용체 조절자(sarms)를 이용한 안드로겐 수용체(ar) 양성 유방암의 치료 방법
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9499482B2 (en) 2012-09-05 2016-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2014039411A1 (en) 2012-09-05 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
SI2919780T1 (sl) * 2012-11-14 2018-12-31 Bial - Portela & Ca., S.A. Derivati 1,3-dihidroimidazol-2-tiona za uporabo v zdravljenju pljučne arterijske hipertenzije in poškodbe pljuč
SG11201503923XA (en) 2012-11-20 2015-06-29 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1
US9242966B2 (en) 2013-03-11 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazines as potassium ion channel inhibitors
CN105026399B (zh) 2013-03-11 2017-06-23 百时美施贵宝公司 作为钾离子通道抑制剂的吡咯并三嗪类化合物
EP2970199A1 (en) 2013-03-11 2016-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Isoquinolines as potassium ion channel inhibitors
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
JP6386527B2 (ja) 2013-03-11 2018-09-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロピリダジン
JP6348582B2 (ja) 2013-10-09 2018-06-27 ファイザー・インク プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬
US9580422B2 (en) 2013-10-22 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Isotopically labeled triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
AU2015233094B2 (en) 2014-03-17 2017-04-27 Pfizer Inc. Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders
RS58597B1 (sr) 2014-04-04 2019-05-31 Pfizer Biciklično-spojena heteroaril ili aril jedinjenja i njihova upotreba kao irak4 inhibitora
EP3131897B8 (en) 2014-04-16 2022-08-03 Merck Sharp & Dohme LLC Factor ixa inhibitors
SG11201609050UA (en) 2014-05-30 2016-12-29 Pfizer Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
WO2016103097A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
PE20180503A1 (es) 2015-05-05 2018-03-09 Pfizer 2-tiopirimidinonas
JP2018516254A (ja) 2015-05-29 2018-06-21 ファイザー・インク バニン１酵素の阻害薬としての新規なヘテロ環化合物
JP6827959B2 (ja) 2015-06-17 2021-02-10 ファイザー・インク 三環式化合物およびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
BR112018002071A2 (pt) 2015-08-13 2018-09-18 Pfizer compostos heteroarílicos ou arílicos fundidos bicíclicos
SI3341367T1 (sl) 2015-08-27 2021-05-31 Pfizer Inc. Biciklične kondenzirane heteroarilne ali arilne sestavine kot modulatorji IRAK-4
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
ES2871251T3 (es) 2015-12-29 2021-10-28 Pfizer 3-Azabiciclo[3.1.0]Hexanos sustituidos como inhibidores de la cetohexocinasa
CA3030381A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Pfizer Inc. Pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
US10604541B2 (en) 2016-07-22 2020-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
US20210169881A1 (en) 2017-11-30 2021-06-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an sglt-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
KR20210034039A (ko) 2018-07-19 2021-03-29 아스트라제네카 아베 다파글리플로진을 사용하는 HFpEF의 치료 방법 및 이를 포함하는 조성물
MX2021002428A (es) 2018-08-31 2023-01-02 Pfizer Combinaciones para tratamiento de ehna/ehgna y enfermedades relacionadas.
WO2020068661A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
EP3972596A1 (en) 2019-05-20 2022-03-30 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
EP3990452A1 (en) 2019-06-28 2022-05-04 Pfizer Inc. 5-(thiophen-2-yl)-1h-tetrazole derivatives as bckdk inhibitors useful for treating various diseases
TW202115086A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
JP2022554277A (ja) 2019-10-30 2022-12-28 パフューズ セラピューティクス， インコーポレイテッド エンドセリンレセプターアンタゴニストを使用する眼疾患の処置
CN115103842A (zh) 2020-02-06 2022-09-23 珀弗斯治疗股份有限公司 用于治疗眼部疾病的组合物
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
PE20231215A1 (es) 2020-06-09 2023-08-17 Pfizer Compuestos espiro como antagonistas del receptor de melanocortina 4 y usos de los mismos
US20220023252A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
CA3218251A1 (en) * 2021-04-30 2022-11-03 Perfuse Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and intravitreal drug delivery systems for the treatment of ocular diseases
KR20240022646A (ko) 2021-06-22 2024-02-20 앨커메디신, 인크. 화합물, 엔도텔린 a 수용체 길항제 및 의약 조성물
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide
WO2023100061A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Pfizer Inc. 3-phenyl-1-benzothiophene-2-carboxylic acid derivatives as branched-chain alpha keto acid dehydrogenase kinase inhibitors for the treatment of diabetes, kidney diseases, nash and heart failure
WO2023105387A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Pfizer Inc. Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2024075051A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Pfizer Inc. Hsd17b13 inhibitors and/or degraders
WO2024084360A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers
WO2024084390A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Compounds for the activation of ampk

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB804036A (en) * 1956-03-02 1958-11-05 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of a sulphanilamide of the isoxazole series
US2888455A (en) * 1956-09-04 1959-05-26 Shionogi & Co New sulfonamide and process for producing the same
DE1059459B (de) * 1956-09-04 1959-06-18 Shionogi & Co Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wertvollen 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazols
CH364506A (de) * 1956-09-04 1962-09-30 Shionogi & Co Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wirksamen 3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazols
GB897440A (en) * 1960-02-08 1962-05-30 Shionogi & Co Improvements in or relating to sulfonamides
GB1473433A (ru) * 1975-10-09 1977-05-11 Banyu Pharmaceutical Co Ltd Hi
US4415496A (en) * 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
DE3276313D1 (en) * 1981-09-24 1987-06-19 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Sulphonamides
US4661479A (en) * 1982-02-19 1987-04-28 Merck And Co., Inc. Bicyclic lactams as antihypertensives
EP0194548A3 (de) * 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5464853A (en) * 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2005741C (en) * 1988-12-26 1998-06-02 Hiroyoshi Hidaka Quinoline sulfonoamino compounds having vessel smooth muscle relaxation activity
US5082838A (en) * 1989-06-21 1992-01-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use
DE19675036I2 (de) * 1990-02-19 2004-10-21 Novartis Ag Acylverbindungen.
CA2079343A1 (en) * 1990-03-30 1991-10-01 Eric E. Allen Substituted pyrazoles, isoxazoles and isothiazoles
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
TW270116B (ru) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
CZ287406B6 (cs) * 1991-11-05 2000-11-15 Smithkline Beecham Corporation Indanové a indenové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
SE9103397D0 (sv) * 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
TW224462B (ru) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
TW215434B (ru) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU4376893A (en) * 1992-05-19 1993-12-13 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
TW287160B (ru) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
EP0617001B1 (en) * 1993-03-19 2000-01-26 Merck & Co. Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
CA2121724A1 (en) * 1993-04-21 1994-10-22 Toshifumi Watanabe Methods and compositions for the prophylactic and/or therapeutic treatment of organ hypofunction
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
DE59409631D1 (de) * 1993-07-15 2001-02-15 Hoffmann La Roche Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
IL116916A (en) * 1995-02-06 2000-09-28 Bristol Myers Squibb Co Substituted biphenyl sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE19509950A1 (de) * 1995-03-18 1996-09-19 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
CZ299246B6 (cs) * 1995-04-04 2008-05-28 Encysive Pharmaceuticals Inc. Sulfonamid, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití pro výrobu léciva
UA58494C2 (ru) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Производные n-гетероарилпиридинсульфонамида, фармацевтическая композиция, способ получения и способ противодействия влияниям эндотелина
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2513521C2 (ru) * 2008-01-17 2014-04-20 Новартис Аг Способ и промежуточные соединения для получения производных 5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты

Also Published As

Publication number Publication date
IL130622A (en) 2003-01-12
BR9807098A (pt) 2000-04-18
AU6134998A (en) 1998-08-25
DE69819729D1 (de) 2003-12-18
KR20000070584A (ko) 2000-11-25
NO993691L (no) 1999-07-29
WO1998033780A1 (en) 1998-08-06
NZ336380A (en) 2001-04-27
IL130622A0 (en) 2000-06-01
AR015358A1 (es) 2001-05-02
CZ236299A3 (cs) 1999-11-17
ATE254115T1 (de) 2003-11-15
NO993691D0 (no) 1999-07-29
EP0996618A4 (en) 2000-05-03
EP0996618B1 (en) 2003-11-12
TW536540B (en) 2003-06-11
JP2002513397A (ja) 2002-05-08
DE69819729T2 (de) 2004-09-23
AU730111B2 (en) 2001-02-22
HUP0001310A2 (hu) 2001-06-28
HUP0001310A3 (en) 2001-07-30
NO313142B1 (no) 2002-08-19
CN1244862A (zh) 2000-02-16
US6043265A (en) 2000-03-28
CA2279178A1 (en) 1998-08-06
ZA98759B (en) 1999-07-29
EP0996618A1 (en) 2000-05-03
PL334773A1 (en) 2000-03-13
ES2205451T3 (es) 2004-05-01
CN1117738C (zh) 2003-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2183632C2 (ru) Антагонисты эндотелина: n-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино]сульфонил]-4-(2-оксазолил)[1,1'- бифенил]-2-ил]метил]-n,3,3-триметилбутанамид и n-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил ]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид и их соли
RU2141953C1 (ru) Сульфамидные соединения или их фармацевтически пригодные соли и способ ингибирования рецепторов ета
US6080774A (en) Substituted biphenylsulfonamide endothelin antagonists
ES2208663T3 (es) Isoxazol sulfonamidas sustituidas y su uso como antagonista de endotelina.
US5378715A (en) Sulfonamide endothelin antagonists
RU2159770C2 (ru) Замещенные бифенилсульфонамиды, фармацевтическая композиция на их основе, способ антагонистического воздействия на эндотелин
EP0558258B1 (en) N-isoxazole-naphthylsulfonamide derivatives and their use as endothelin antagonists
JPH07242616A (ja) 抗血栓剤としてのペプチドアルデヒド類
US5780473A (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
EP0725067A1 (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5846985A (en) Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
WO2005009392A2 (en) Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
CN102131802A (zh) 用作凝血酶抑制剂的新型杂环甲酰胺
TWI534142B (zh) Azole derivatives
WO2019235553A1 (ja) アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ
US6515136B1 (en) Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US20030040534A1 (en) Enantiomers of N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide
US6639082B2 (en) Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
JP3387948B2 (ja) 新規なフェニルアラニン誘導体またはその塩
US6313308B1 (en) Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
RU2209815C2 (ru) Способы получения бифенилизоксазолсульфонамидов
WO1997033886A1 (en) Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
NZ620339B2 (en) N-hetero-ring-substituted amide derivative

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20040127