ES2208663T3 - Isoxazol sulfonamidas sustituidas y su uso como antagonista de endotelina. - Google Patents

Isoxazol sulfonamidas sustituidas y su uso como antagonista de endotelina.

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ES2208663T3 ES95113383T ES95113383T ES2208663T3 ES 2208663 T3 ES2208663 T3 ES 2208663T3 ES 95113383 T ES95113383 T ES 95113383T ES 95113383 T ES95113383 T ES 95113383T ES 2208663 T3 ES2208663 T3 ES 2208663T3
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Abstract

LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA INHIBEN LA ACTIVIDAD DE ENDOTELINA. LOS SIMBOLOS SON DEFINIDOS COMO SIGUE: R1, R2, R3 Y R4 ESTAN DIRECTAMENTE ENLAZADOS A UN CARBONO DE ANILLO Y CADA UNO ES INDEENDIENTEMENTE (A) HIDROGENO, (B), ALKILO, ALKENILO, ALKINILO, ALKOXI, CICLOALKILO, CICLOALKILALKILO, CICLOALENILALKENILO, CICLOALKENILALKILO, ARILO, ARILOXI, ARALKILO O ARLKOXI, CUALQUIERA DE ESTOS PEDE ESTAR SUSTITUIDO CON Z1, Z2 Y Z3, (C) HALO, (D) HIDROXI, (E) CIANO, (F) NITRO, (G) -C(O)H O -C(O)R5, (H) CO2 0 CO2 R5 , (I) -Z4,-NR6R7, (J) -Z4-N(R10)-Z5-NR8R9; O (K) R3 Y R4 JUNTOS PUEDEN TAMBIEN SER ALKILENO O ALKENILENO, CUALQUIER DE ELLOS PUEDE ESTAR SUSTIUIDO CON Z1, Z2 Y Z3 COMPLETANDO UN ANILLO AROMATICO O INSATURADO, SATURADO DE 4 A 8 ELEMENTOS JUNTO CON LOS ATOMOS DE CARBONO A LOS QUE ESTAN UNIDOS. Y LOS SIMBOLOS RESTANTES SON COMO SE DEFINEN EN LA ESPECIFICACION.

Description

Isoxazol sulfonamidas sustituidas y su uso como antagonista de endotelina.
Esta invención se refiere a antagonistas de la endotelina útiles, entre otros, para el tratamiento de la hipertensión.
Como en la técnica anterior, el documento EP-A-0 569 193 describe sulfonamidas de bifenilisoxazol que son antagonistas de endotelina. Chan M. F. y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 201, 228 (1994), Stein P. D. et al., J. Med. Chem., 37, 229 (1994) y los documentos EP-A-0 558 258, EP-A-0 526 708, EP-A-0 510 526, WO-A-94/27979 publicado el 8 de diciembre de 1994, EP-A-0 626 174 publicado el 30 de noviembre de 1994 y EP-A-0 640 596 publicado el 1 de marzo de 1995 describen otras sulfonamidas de antagonistas de la endotelina y sus análogos.
Los compuestos de la invención de la fórmula
1
sus enantiómeros y diastereómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son antagonistas del receptor de endotelina útiles, entre otros, como agentes antihipertensivos. A lo largo de esta especificación, los símbolos anteriores se definen como se indica a continuación:
uno de X e Y es N y el otro es O;
cada uno de R^{1} y R^{2} se une directamente a un carbono del anillo y cada uno es independientemente
(a) hidrógeno,
(b) alquilo, o
(c) -C(O)-NH_{2};
cada uno de R^{3} y R^{4} se une directamente a un átomo del anillo y cada uno es independientemente alquilo;
cada uno de R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente entre
(a) hidrógeno,
(b) hidroxi,
(c) alquilo,
(d) alquilo sustituido con 1-3 grupos hidroxi,
(e) amino,
(f) alquenilo,
(g) carboxamida,
(h) oxazolilo,
(i) oxazolilo sustituido con 1-3 grupos alquilo,
(j) oxazolilalquilo,
(k) arilalquenilo,
(l) arilo,
(m) arilo sustituido con 1-3 grupos alquilo,
(n) alcoxialquilo,
(o) -(alquil)N(H)(COH),
(p) -(alquil)N(H)(CO_{2}-alquilo),
(q) -(alquil)N(H)(CO-N(H)-alquilo),
(r) -(alquil)N(H)(SO_{2}-alquilo),
(s) -(alquil)N(H)(CO-alquilo),
(t) -(alquil)N(H)(CO-N(H)-arilo),
(u) -(alquil)N(alquil)(CO-alquilo),
(v) -(alquil)N(haloalquil)(CO-alquilo) en el que haloalquilo tiene 1-3 grupos halo,
(w) -(alquil)N(cicloalquil)(CO-arilo),
(x) -(alquil)N(H)(CO-arilo),
(y) -CO_{2}-alquilo,
(z) -(alquil)N(H)(CO-haloalquilo) en el que haloalquilo tiene 1-3 grupos halo,
(aa) -C(O)NH-alquilo,
(bb) -(alquil)N(H)(CO-haloarilo) en el que haloarilo tiene 1-3 grupos halo,
(cc) -(alquil)N(alquil)(CO-arilo),
(dd) -(alquil)N(alquil)(CO-cicloalquilo),
(ee) alquenilo sustituido con 1-3 grupos alquilo,
(ff) -(alquil)cicloalquilo en el que cicloalquilo está sustituido con 1-3 grupos alquilo, y
(gg) -(alquil)(SO_{2})(alquilo);
J es O, S, N o NR^{15};
K y L son N o C, con la condición de que al menos uno de K o L es C;
R^{15} es hidrógeno, alquilo, hidroxietoximetilo o metoxietoximetilo; y
p es 0 o un número entero de 1 a 2.
Preferiblemente, cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente hidrógeno, hidroxi, amino, oxazolilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, carboxamida o un alquilo C_{1}-a-C_{4} sustituido como se ha definido anteriormente.
Preferiblemente, cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-a-C_{4}.
Preferiblemente, cada uno de R^{3} y R^{4} es independientemente alquilo C_{1}-a-C_{4}, más preferiblemente cada uno de R^{3} y R^{4} son metilo.
Preferiblemente, cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente hidrógeno, hidroxi, oxazolilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, carboxamida o un alquilo C_{1}-a-C_{4} sustituido como se ha definido anteriormente.
Cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-a-C_{4}; cada uno de R^{3} y R^{4} es independientemente alquilo C_{1}-a-C_{4}; y cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente hidrógeno, hidroxi, oxazolilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, carboxamida o un alquilo C_{1}-a-C_{4} sustituido como se ha definido anteriormente.
Cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-a-C_{4}; cada uno de R^{3} y R^{4} son metilo; y cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente hidrógeno, hidroxi, oxazolilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, carboxamida o un alquilo C_{1}-a-C_{4} sustituido como se define en la Reivindicación 1.
En una realización preferida p es 0. En otra realización, p es 1.
Por consiguiente, en una realización preferida, p es 0; cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-a-C_{4}; cada uno de R^{3} y R^{4} son metilo; y cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente hidrógeno, hidroxi, oxazolilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, carboxamida o un alquilo C_{1}-a-C_{4} sustituido como se define en la Reivindicación 1.
En otra realización, p es 1; cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-a-C_{4}; cada uno de R^{3} y R^{4} son metilo; y cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente hidrógeno, hidroxi, oxazolilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, carboxamida o un alquilo C_{1}-a-C_{4} sustituido como antes.
Un compuesto de la invención es N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular la sal sódica del mismo.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno relacionado con la endotelina que comprende un compuesto como se ha definido anteriormente, en una cantidad eficaz para ello y un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable.
La invención se refiere además a una composición farmacéutica como se ha definido anteriormente que comprende además al menos un antagonista del receptor de angiotensina II (AII), inhibidor de renina, inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) o inhibidor dual de endopeptidasa neutra (NEP)-ACE.
En una realización particular de la composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno relacionado con la endotelina, dicha composición comprende el compuesto N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para ello y un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable.
La invención se refiere al uso de un compuesto definido anteriormente de forma general para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con la endotelina en un mamífero, y también a su uso en el que dicho compuesto se usa en combinación con al menos un antagonista del receptor de angiotensina II (AII), inhibidor de renina, inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) o inhibidor dual de endopeptidasa neutra (NEP)-ACE.
Como realizaciones diferentes, la invención se refiere al uso de un compuesto como se ha descrito anteriormente de forma general para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos seleccionados entre hipertensión, hipertensión pulmonar, trastornos celulares renales, glomerulares o mesangiales, endotoxemia, isquemia, aterosclerosis, restenosis, hemorragia subaracnoide e hipertrofia prostática benigna.
Además, la invención se refiere al uso de un compuesto como se ha descrito anteriormente de forma general para la fabricación de un medicamento para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero.
La invención también se refiere al uso de un compuesto como se ha descrito anteriormente de forma general para la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento celular.
La invención se refiere además al uso del compuesto N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero, o para la fabricación de un medicamento para tratar la hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar primaria, hipertrofia prostática benigna, cáncer, migraña, trastornos celulares renales, glomerulares o mesangiales o asma.
A continuación se muestran las definiciones de los términos usados en esta memoria descriptiva. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de esta memoria descriptiva, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se limite de otra forma en casos específicos.
El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 7 átomos de carbono.
El término "alcoxi" se refiere a alquil-O-.
El término "arilo" se refiere a fenilo, naftilo y bifenilo.
El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace. Se prefieren los grupos de dos a cuatro átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono.
Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos se seleccionan para proporcionar restos y compuestos estables.
Los compuestos de fórmula I forman sales que también están en el alcance de esta invención. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas y fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, en el aislamiento o purificación de los compuestos de esta invención.
Los compuestos de fórmula I pueden formar sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio; con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, con bases orgánicas tales como diciclohexilamina, t-butilamina, benzatina, N-metil-D-glucamida e hidrabamina y con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Tales sales pueden obtenerse por reacción del compuesto I con el ión deseado en un medio en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Cuando los sustituyentes R^{1} a R^{2} o R^{11} a R^{14} comprenden un resto básico, tal como amino o amino sustituido, el compuesto I puede formar sales con una diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales sales incluyen las formadas con ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido maleico, bencenosulfonato, toluenosulfonato y otros diversos sulfonatos, nitratos, fosfatos, boratos, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares. Tales sales pueden formarse por reacción del compuesto I en una cantidad equivalente del ácido en un medio en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Además, cuando los sustituyentes R^{1} a R^{2} o R^{11} a R^{14} comprenden un resto básico tal como amino, pueden formarse agentes bipolares ("sales inertes").
Ciertos de los sustituyentes R^{1} a R^{4} o R^{11} a R^{14} del compuesto I pueden contener átomos de carbono asimétricos. Tales compuestos de fórmula I pueden existir, por lo tanto, en formas enantiomérica y diastereomérica y en las mezclas racémicas de las mismas. Todas están en el alcance de esta invención. Además, el compuesto I puede existir en forma de enantiómeros incluso en ausencia de carbonos asimétricos. Todos esos enantiómeros están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula I son antagonistas de ET-1, ET-2 y/o ET-3 y son útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con los niveles de ET incrementados (por ejemplo, diálisis, trauma y cirugía) y de todos los trastornos dependientes de endotelina. De esta manera, son útiles como agentes antihipertensivos. Mediante la administración de un compuesto que tiene uno (o una combinación) de los compuestos de esta invención, se reduce la presión sanguínea de un huésped mamífero hipertensivo (por ejemplo, un ser humano). También son útiles en la hipertensión inducida por el embarazo y en el coma (preeclampsia y eclampsia), hipertensión portal aguda e hipertensión secundaria al tratamiento con eritropoyetina.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con la función celular renal, glomerular y mesangial, incluyendo insuficiencia renal aguda y crónica, lesión glomerular, daño renal secundario a la edad avanzada o relacionado con la diálisis, nefrosclerosis (especialmente nefrosclerosis hipertensiva), nefrotoxicidad (incluyendo nefrotoxicidad relacionada con los agentes para imagen y contraste y con la ciclosporina), isquemia renal, reflujo vesicoureteral, glomerulosclerosis y similares. Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con la función paracrina y endocrina.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de la endotoxemia o choque endotóxico así como choque hemorrágico.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en enfermedades hipóxicas e isquémicas y como agentes anti-isquémicos para el tratamiento de, por ejemplo, isquemia cardiaca, renal y cerebral y reperfusión (tal como la que sucede tras la cirugía de bypass cardiopulmonar), vasoespasmo coronario y cerebral y similares.
Además, los compuestos de esta invención también pueden ser útiles como agentes anti-arrítmicos; agentes anti-anginales; agentes anti-fibroladores; agentes anti-asmáticos; agentes anti-ateroscleróticos y anti-arterioscleróticos; aditivos a soluciones cardioplégicas para bypass cardiopulmonares; como ayuda a la terapia trombolítica; y agentes anti-diarreicos. Los compuestos de esta invención puede ser útiles en la terapia para el infarto de miocardio; terapia para enfermedad vascular periférica (por ejemplo, enfermedad de Raynaud y enfermedad de Takayashu); tratamiento de hipertrofia cardiaca (por ejemplo, cardiomiopatía hipertrófica); tratamiento de hipertensión pulmonar primaria (por ejemplo, plexogénica, embólica) en adultos y en el recién nacido e hipertensión pulmonar secundaria a insuficiencia cardiaca, radiación y lesión quimioterapéutica u otro trauma; tratamiento de trastornos vasculares del sistema nervioso central, tales como apoplejía, migraña y hemorragia subaracnoide; tratamiento de trastornos del comportamiento del sistema nervioso central; tratamiento de enfermedades gastrointestinales tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, daño de la mucosa gástrica, úlcera y enfermedad isquémica del intestino; tratamiento de enfermedades basadas en la vesícula biliar o en el conducto biliar tales como colangitis; tratamiento de la pancreatitis; regulación del crecimiento celular; tratamiento de la hipertrofia prostática benigna; restenosis posterior a angioplastia o posterior a cualquier procedimiento que incluya un transplante; terapia para la insuficiencia cardiaca congestiva incluyendo inhibición de fibrosis; inhibición de la dilatación ventricular izquierda, remodelado y disfunción; y tratamiento de la hepatotoxicidad y muerte súbita. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad drepanocítica incluyendo el inicio y/o la evolución de las crisis de dolor de esta enfermedad; tratamiento de las consecuencias nocivas de tumores productores de ET tales como hipertensión resultante de hemangiopericitoma; tratamiento de una enfermedad hepática temprana y avanzada y lesión incluyendo las complicaciones relacionadas (por ejemplo, hepatotoxicidad, fibrosis y cirrosis); tratamiento de enfermedades espásticas del tracto urinario y/o de la vejiga; tratamiento del síndrome hepatorrenal; tratamiento de enfermedades inmunológicas que implican vasculitis tal como lupus, esclerosis sistémica, crioglobulinemia mixta; y tratamiento de fibrosis asociada con disfunción renal y hepatotoxicidad. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en la terapia para trastornos metabólicos y neurológicos; cáncer; diabetes mellitus dependiente de insulina y no dependiente de insulina; neuropatía; retinopatía; síndrome de insuficiencia respiratoria materno; dismenorrea; epilepsia; apoplejía hemorrágica e isquémica; remodelado óseo; psoriasis; y enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, osteoartritis, sarcoidosis y dermatitis eccematosa (todos los tipos de dermatitis).
Los compuestos de esta invención también pueden formularse en combinación con inhibidores de la enzima de conversión de la endotelina (ECE), tales como fosforamidón; antagonistas del receptor de tromboxano; agentes de apertura del canal de potasio (por ejemplo, hirudina y similares); inhibidores del factor de crecimiento tales como los moduladores de la actividad de PDGF; antagonistas del factor de activación de plaquetas (PAF); antagonistas del receptor de angiotensina II (AII); inhibidores de renina; inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) tales como captopril, zofenopril, fosinopril, ceranalpril, alacepril, enalapril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril y sales de tales compuestos; inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP); inhibidores duales de NEP-ACE; inhibidores de reductasa de HMG CoA tales como pravastatina y mevacor; inhibidores de escualeno sintasa; complejantes de ácidos biliares tales como questran; bloqueantes de los canales de calcio; activadores del canal de potasio; agentes beta-adrenérgicos; agentes antiarrítmicos; diuréticos, tales como clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida o benzotiazida así como ácido etacrínico, tricrinafeno, clorotalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtereno, amilorida y esprinolactona y sales de tales compuestos; y agentes trombolíticos tales como activador tisular del plasminógeno (tPA), tPA recombinante, estreptoquinasa, uroquinasa, prouroquinasa y complejo activador del plasminógeno-estreptoquinasa anisoilado (APSAC). Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito más adelante y otro agente farmacéuticamente activo en su intervalo de dosificación adecuado. Los compuestos de esta invención también pueden formularse con, o son útiles junto con, agentes antifúngicos e inmunosupresores tales como anfotericina B, ciclosporinas y similares para contrarrestar la concentración glomerular y la nefrotoxicidad secundaria a tales compuestos. Los compuestos de esta invención también pueden usarse junto con hemodiálisis.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral a diversas especies de mamíferos conocidas por someterse a tales enfermedades, por ejemplo, seres humanos, en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50 mg/kg y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 mg/kg (o de aproximadamente 1 a aproximadamente 2500 mg, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 2000 mg) en dosis unitarias o divididas de 2 a 4 diarias.
La sustancia activa puede utilizarse en una composición tal como un comprimido, cápsula, solución o suspensión que contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg por dosificación unitaria de un compuesto o una mezcla de compuestos de fórmula I o en forma tópica para la curación de heridas (del 0,01 al 5% en peso del compuesto de fórmula I, de 1 a 5 tratamientos al día). Pueden estar compuestos de una manera convencional con un vehículo, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, aromatizante, etc. fisiológicamente aceptable, o con un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno), como se denomina para la práctica farmacéutica aceptada.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica para tratar enfermedades vasculares periféricas y como tales pueden formularse en forma de crema o pomada.
Los compuestos de fórmula I también pueden formularse en composiciones tales como soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral. Aproximadamente de 0,1 a 500 miligramos de un compuesto de fórmula I se componen con un vehículo, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, etc. fisiológicamente aceptable, en una forma de dosificación unitaria como se denomina para la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en estas composiciones o preparaciones es tal que se obtiene una dosis adecuada en el intervalo indicado.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse como se indica a continuación.
Esquema I
2
Como se representa mediante el Esquema I anterior, los compuestos del título 4 pueden prepararse mediante acoplamiento catalizado con Pd(O) de un intermedio de ácido fenilsulfonamida-borónico protegido 2 con un haluro de arilo 4-heterocíclico 1 en presencia de una base adecuada, tal como carbonato potásico acuoso, y un disolvente, tal como una mezcla de tolueno y etanol.
Un intermedio de ácido borónico 2 puede prepararse a partir de 2-bromofenilsulfonamida 5 (preparación de la cual se describe en la Publicación EP número 0.569.193 (1993)) por litiación con un alquillitio adecuado (tal como n-butillitio), posterior tratamiento con un trialquilborato (por ejemplo, triisopropilborato) y finalmente añadiendo un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico acuoso (Esquema II):
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Esquema II
3
"Prot" es un grupo protector apropiado para la función sulfonamida, también descrito en la Publicación EP número 0.569.193 (1993).
Los compuestos del título también pueden sintetizarse mediante una vía alternativa mostrada a continuación (Esquema III):
Esquema III
4
Como se ha representado anteriormente, un haluro de arilo 4'-heterocíclico 6 (véase también el compuesto 1) puede convertirse en un intermedio de ácido borónico 7 mediante la secuencia mostrada. Este compuesto 7, después del acoplamiento catalizado con Pd(O) con un compuesto 5 puede proporcionar un análogo de biarilo 3, que después de la desprotección puede conducir al compuesto del título 4.
En ciertos casos, los heteroátomos J y K o L pueden requerir protección para preparar el ácido borónico 7, y/o para facilitar la reacción de acoplamiento para fabricar el compuesto 3. (Por ejemplo, cuando J y K o L son N, uno de los grupos puede protegerse mediante un grupo protector adecuado tal como t-butoxicarbonilo, etc.). También, en ciertos casos, el ácido borónico puede reemplazarse con unas especies de estaño y/o el grupo halo puede reemplazarse con un resto -OSO_{2}CF_{3} para realizar la reacción de acoplamiento catalizada con Pd. Para las estrategias generales en la síntesis de biarilo, véase: Bringmann y col., Angew. Chem. Inst., Ed. Engl. 29 (1990) 997-991.
En los esquemas anteriores, los grupos específicos R^{11}-R^{14} se seleccionan para ser compatibles con las condiciones de reacción mostradas. Además, los grupos específicos R^{11}-R^{14} pueden convertirse en grupos R^{11}-R^{14} alternativos, antes o después del acoplamiento del Compuesto 1 con el Compuesto 2, o del Compuesto 5 con el Compuesto 7, usando procedimientos conocidos en la técnica.
Síntesis de los compuestos 1 y 6
Los compuestos 1 y 6 pueden prepararse mediante los siguientes Esquemas. Se preparan 2-ariloxazoles como se representa mediante el Esquema IV, Procedimientos A-H; se preparan 4-ariloxazoles como se representa mediante el Esquema V, Procedimientos A-B; se preparan 5-ariloxazoles como se representa mediante el Esquema VI, Procedimientos A-B; se preparan tiazoles como se representa mediante el Esquema VII, Procedimientos A-B; se prepararon imidazoles como se representa mediante el Esquema VIII; se preparan 2-fenilalquiloxazoles como se representa mediante el Esquema IX, Procedimientos A-B; se preparan pirazoles como se representa mediante el Esquema X; se preparan 3-arilisoxazoles como se representa mediante el Esquema XI; se preparan 5-arilisoxazoles como se representa mediante el Esquema XII; y se preparan N-arilimidazoles como se representa mediante el Esquema XIII. En estos esquemas, R^{11} y R^{12} también se seleccionan para ser compatibles con las condiciones de reacción mostradas.
A. 2-Ariloxazoles
Esquema IV. Procedimiento A
5
Un compuesto acilamino 9 se prepara como se ha representado anteriormente y puede ciclarse en un oxazol 10 usando una diversidad de agentes deshidratantes. Para una evaluación de este y otros procedimientos de síntesis de oxazol, véase: Lakhan y col., Adv. Het. Chem., 17 (1974), 99.
Esquema IV. Procedimiento B
6
Como se muestra, calentando juntos una mezcla de una benzamida 11 y un compuesto de \alpha-halocarbonilo 12 se proporciona el oxazol correspondiente 13. Este procedimiento se ha usado mucho para proporcionar oxazoles 2,4-disustituidos. Para una evaluación, véase: Lakhan y col., Adv. Het. Chem., 17, (1979) 99-211.
Esquema IV. Procedimiento C
7
Un éster 15 puede prepararse dejando reaccionar una \alpha-halocetona con un ácido benzoico 14 en presencia de una base tal como trietilamina, o esterificando con una \alpha-hidroxicetona apropiada. El compuesto 15, después del tratamiento con acetato amónico en ácido acético, proporciona un oxazol 16.
Esquema IV. Procedimiento D
8
Ciertos carbinoles acetilénicos tales como el compuesto 17 pueden reaccionar directamente con un arilnitrilo 18, proporcionando un 5-metiloxazol, 19. (Véase, por ejemplo, Y. Yura, Patente Japonesa 29849 (1964).)
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema IV. Procedimiento E
9
Una amida acetilénica 22, después del calentamiento, se cicla en un derivado de oxazol 23.
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Esquema IV. Procedimiento F
10
Un oxazol 4,5-no sustituido 26 puede prepararse condensando una 4-bromobenzamida 11 con un carbonato de vinileno 25 a temperatura elevada en presencia de un agente tal como ácido polifosfórico. (Véase, por ejemplo, Ferrini, y col., Angew. Chem. Internat. Ed., Vol. 2, 1963, 99).
Esquema IV. Procedimiento G
11
La ciclación del derivado de N-(2,2-dicloroetil)amida 27, preparado mediante los procedimientos conocidos en la técnica, en presencia de una base adecuada tal como etóxido sódico, también puede proporcionar el derivado de oxazol 26. (Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 3.953.465).
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Esquema IV. Procedimiento H
12
Calentando juntos una mezcla de cloruro de aroílo 21 con una oxima 29 en la que R^{1} y R^{2} son alquilo, preparada mediante los procedimientos conocidos en la técnica, puede proporcionarse el derivado de oxazol 10. (Véase, por ejemplo, Bhatt, M. V. y Reddy, A. S., Tet. Lett., 21, 2359 (1980)).
Esquema IV. Procedimiento I
13
Calentando juntos una mezcla de cloruro de aroílo 21 con un triazol 25' en el que R es trimetilsililo, preparado mediante los procedimientos conocidos en la técnica, en un disolvente adecuado tal como tolueno puede proporcionarse el derivado de oxazol 26. (Véase, por ejemplo, Williams, E. L., Tet. Lett., 33, 1033-1036 (1992)).
También es posible preparar el derivado de oxazol 26 por tratamiento de cloruro de aroílo 21 con triazol (en el que R es hidrógeno) en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico seguido del calentamiento de la mezcla hasta una temperatura óptima.
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B. 4-Ariloxazoles
Esquema V. Procedimiento A
14
El tratamiento de un derivado de \alpha-bromoacetofenona 30 con una amida a temperaturas elevadas (típicamente 130-150ºC) proporciona un 4-ariloxazol 31.
Esquema V. Procedimiento B
15
Ciertos isonitrilos \alpha-metalizados 32, preparados mediante los procedimientos conocidos en la técnica, reaccionan con haluros de acilo, imidazoles u otros grupos acilo activados, proporcionando oxazoles 2-no sustituidos 33 en los que R^{2} es alquilo.
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C. 5-Ariloxazoles
Esquema VI. Procedimiento A
16
La acilación de una \alpha-aminoacetofenona 34, con un cloruro de acilo, proporciona el compuesto 35. El compuesto 35, después de la ciclación usando un agente deshidratante adecuado tal como ácido sulfúrico, proporciona un oxazol 36. (Este procedimiento es similar al descrito en el Esquema IV, Procedimiento A).
Esquema VI. Procedimiento B
17
Un 4-halobenzaldehído 37 se trata con tosilmetilisoisocianuro 38 en presencia de una base, tal como carbonato potásico, en un disolvente adecuado, tal como metanol, proporcionando un derivado de 5-ariloxazol 39. (Véase, por ejemplo, A. M. Van Leusen, y col., Tet. Lett., 2369 (1972)).
D. Tiazoles
Esquema VII. Procedimiento A
18
Un ácido 4-bromofenilborónico 41 puede acoplarse con un 2-bromotiazol sustituido apropiadamente 42 en presencia de un catalizador de Pd(O), una base adecuada (por ejemplo, carbonato potásico acuoso) y un disolvente, proporcionando un tiazol 40.
Esquema VII. Procedimiento B
19
La condensación de p-bromobenzonitrilo 18 con una \alpha-tiocetona proporciona directamente un derivado de tiazol 44.
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E. Imidazoles
Esquema VIII
20
La condensación de un derivado de benzaldehído 37 con glioxal y amoniaco proporciona un derivado de 2-arilimidazol 45. (Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 3.682.949). Este compuesto también puede sustituirse haciéndolo reaccionar con un haluro de alquilo en presencia de una base adecuada, proporcionando, por ejemplo, un derivado de N-alquilo 46.
Para una evaluación sobre la síntesis de imidazol, véase: Adv. Het. Chem., 27, (1980), 241-323.
F. 2-Fenilalquiloxazoles
Esquema IX. Procedimiento A
21
Pueden prepararse 2-fenilalquiloxazoles 48, en los que p es 1 ó 2, no sustituidos en las posiciones 4 y 5, por calentamiento junto con una fenilalquilamida 47 con carbonato de vinileno 25 en presencia de un agente tal como ácido polifosfórico.
Esquema IX. Procedimiento B
22
Puede prepararse oxazol 2-arilalquil-4-sustituido 51, en el que R^{1} es alquilo y n es 1 ó 2, partiendo de un nitrilo 49 como se ha mostrado anteriormente. (Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 4.168.379).
G. Pirazoles
Esquema X
23
El derivado de pirazol 52 puede prepararse calentándose junto con la hidrazina de arilo 53 con epiclorohidrina en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
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H. 3-Arilisoxazoles
Esquema XI
24
El tratamiento de la oxima 54, preparada mediante procedimientos conocidos en la técnica, con HCl/Oxone, y el posterior tratamiento con una base tal como trietilamina, proporciona un óxido de arilnitrilo. El óxido de arilnitrilo típicamente no se aísla, sino que se hace reaccionar con acetato de vinilo y después la mezcla se calienta en un ácido (por ejemplo, HCl) en un disolvente adecuado tal como etanol, proporcionando el derivado de 3-arilisoxazol 55.
I. 5-Arilisoxazoles
Esquema XII
25
Una cetona \alpha,\beta-insaturada 56, preparada mediante procedimientos conocidos en la técnica, después del tratamiento con hidroxilamina proporciona el correspondiente derivado de oxima. La ciclación de este material en presencia de yodo y yoduro potásico proporciona el derivado de 5-arilisoxazol 57. R^{1} en este esquema es alquilo. (Véase, por ejemplo, J. Het. Chem., 30, 467 (1993)).
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J.N-Arilimidazoles
Esquema XIII
26
El análogo de N-arilimidazol 59 puede prepararse mediante un acoplamiento de Ullmann convencional, conocido en la técnica, del 1,4-dibromobenceno 58 con imidazol en presencia de una sal de cobre tal como CuBr.
Ahora, la invención se describirá con más detalle mediante los siguientes ejemplos de tratamiento, que son las realizaciones preferidas de la invención. Estos ejemplos se entienden como ilustrativos y no como limitantes.
Ejemplo 1 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
27
A. 2-(Bromofenil)oxazol
Una mezcla de 4-bromobencenocarboxamida (4 g, 20 mmol), carbonato de vinileno (1,72 g, 20 mmol) y 10 g de ácido polifosfórico se calentó a 170ºC durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre 200 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con 2 x 150 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico combinado se lavó con 100 ml de agua y 50 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 10:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto A (2,49 g, 56%) en forma de un sólido blanco.
B. 2-Borono-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N'-(metoxietoximetil)bencenosulfonamida
A una solución de 2-bromo-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N'-(metoxietoximetil)bencenosulfonamida (5,67 g, 13,52 mmol, preparada como se ha descrito en el documento EP 0.569.193 (1993)) en 70 ml de tetrahidrofurano a -78ºC, se le añadió n-butillitio (solución 2 M en ciclohexano, 8,11 ml, 16,23 mmol) durante 10 minutos. La solución resultante se agitó a -78ºC durante 15 minutos y se añadió borato de triisopropilo (1,52 g, 8,06 mmol). Después, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC, se añadió ácido clorhídrico acuoso al 10% y la solución se agitó durante 10 minutos. La mezcla se concentró hasta 120 ml y se extrajo con 
\hbox{4 x 60}
ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, dando el compuesto B (4,25 g, 82%) en forma de una goma amarilla clara. C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B (315 mg, 0,82 mmol) y el compuesto A (456 mg, 2,05 mmol) en 7,5 ml de tolueno y 6 ml de etanol al 95% en una atmósfera de argón, se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (95 mg, 0,082 mmol) seguido de 4,5 ml de carbonato sódico acuoso 2 M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 4 horas, se enfrió y se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó y se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto C (279 mg, 70%) en forma de una goma incolora.
D.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto C (276 mg, 0,57 mmol) en 10 ml de etanol al 95% se le añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N y se calentó a reflujo durante 1 hora y 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después, se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo con 3 x 40 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:1 de diclorometano/metanol, produciendo el compuesto del título (117 mg, 52%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 90-98ºC (amorfo).
Análisis calculado para C_{20}H_{17}N_{3}O_{4}S:
Calculado: C, 60,75; H, 4,33; N, 10,63; S, 8,11;
Encontrado: C, 60,80; H, 4,15; N, 10,38; S, 8,12.
Ejemplo 2 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-tiazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
28
A. 2-(4-Bromofenil)tiazol
A una solución de ácido 4-bromofenilborónico (3,01 g, 15 mmol) y 2-bromotiazol (9,84 g, 60 mmol) en 120 ml de tolueno y 96 ml de etanol al 95% en una atmósfera de argón, se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) 
\hbox{(1,04
g,}
0,9 mmol), seguido de 72 ml de carbonato sódico acuoso 2 M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 1 hora y 15 minutos, se enfrió y se diluyó con 300 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó, se lavó con 100 ml de agua y 100 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 30:1 de Hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto A (2,0 g, 56%) en forma de un sólido blanco. B.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-tiazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del Ejemplo 1 (320 mg, 0,83 mmol) y el compuesto A (400 mg, 1,67 mmol) en 7,5 ml de tolueno y 6 ml de etanol al 95% en una atmósfera de argón, se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (96 mg, 0,083 mmol), seguido de 4,5 ml de carbonato sódico acuoso 2 M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 3 horas, se enfrió y se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó, se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 2,5:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto B (291 mg, 70%) en forma de una goma incolora.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-tiazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B (290 mg, 0,58 mmol) en 10 ml de etanol al 95%, se le añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después, se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo con 3 x 40 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:1 de diclorometano/metanol, produciendo el compuesto del título 8180 mg, 75%) en forma de un sólido blanquecino.
P.f. 87-97ºC (amorfo).
Análisis calculado para C_{20}H_{17}N_{3}O_{3}S_{2} \cdot 0,34 H_{2}O:
Calculado: C, 57,52; H, 4,27; N, 10,06; S, 15,35;
Encontrado: C, 57,68; H, 4,08; N, 9,90; S, 15,06.
Ejemplo 3 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(4,5-dimetil-2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
29
A. Ácido 4-bromobenzoico, 2-oxo-1-metilpropiléster
A 3-hidroxi-2-butanona (1,32 g, 15 mmol) y cloruro de 4-bromobenzoílo (3,29 g, 15 mmol) en 15 ml de diclorometano a 0ºC, se le añadieron gota a gota 5 ml de piridina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se le añadieron 150 ml de acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó con 2 x 50 ml de ácido clorhídrico al 10%, 30 ml de agua y 30 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 10:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto A (3,4 g, 84%) en forma de un sólido blanco.
B. 2-(4-Bromofenil)-4,5-dimetiloxazol
Una mezcla del compuesto A (3,4 g, 12,54 mmol), acetato amónico (9,67 g, 125,4 mmol) y 10 ml de ácido acético se calentó a 100ºC durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre 150 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se lavó con 50 ml de agua y 50 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 25:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto B (1,52 g, 48%) en forma de un sólido blanco.
C.N-83,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(4,5-dimetil-2-oxazolil)-N-[(2-metoxi-etoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del Ejemplo 1 (320 mg, 0,83 mmol) y el compuesto B anterior (420 mg, 1,67 mmol) en 7,5 ml de tolueno y 6 ml de etanol al 95% en una atmósfera de argón, se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (96 mg, 0,083 mmol), seguido de 4,5 ml de carbonato sódico acuoso 2 M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 4 horas, se enfrió y se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó, se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de hexano/etanol, produciendo el compuesto C (300 mg, 70%) en forma de una goma incolora.
D.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(4,5-dimetil-2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto C (300 mg, 0,59 mmol) en 10 ml de etanol al 95%, se le añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo con 3 x 40 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (178 mg, 72%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 96-102ºC (amorfo).
Análisis calculado para C_{22}H_{21}N_{3}O_{4}S \cdot 0,24 H_{2}O:
Calculado: C, 61,76; H, 5,06; N, 9,82; S, 7,49;
Encontrado: C, 61,67; H, 4,76; N, 9,91; S, 7,59.
Ejemplo 4 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
30
A. 5-(4-Bromofenil)oxazol
Una mezcla de 4,74 g (25,6 mmol) de p-bromobenzaldehído, 5,0 g (25,6 mmol) de tosilmetilisocianuro y 4,25 g (30,7 mmol) de carbonato potásico anhidro en 150 ml de metanol se calentó a reflujo durante 3 horas. Después, el disolvente se evaporó y al sólido residual se le añadieron 150 ml de agua. El sólido castaño-blanco se filtró y se lavó varias veces con agua y después se secó, produciendo el compuesto A (3,65 g, 64%).
B.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(5-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,8 g (2,08 mmol) del compuesto B del Ejemplo 1 y 0,12 g (0,1 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en 25 ml de tolueno en una atmósfera de argón, se le añadieron 15 ml de carbonato sódico acuoso 2 M seguido de 0,70 g (3,12 mmol) del compuesto A en 15 ml de etanol al 95%. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con 3 x 75 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre 50 g de gel de sílice usando 2:1 de Hexanos/acetato de etilo, produciendo 0,49 g (49%) del compuesto B en forma de una goma incolora.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,49 g (1,01 mmol) del compuesto B en 10 ml de etanol al 95%, se le añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después, la mezcla se concentró y se diluyó con 50 ml de agua. La solución se neutralizó a pH 7 usando bicarbonato sódico acuoso saturado y después se acidificó a pH 4 usando ácido acético glacial. El sólido blanco obtenido se filtró y se secó (0,37 g). La cristalización en diclorometano/acetato de etilo/Hexanos produjo 0,23 g (58%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f. 189-191ºC.
Análisis calculado para
C_{20}H_{17}N_{3}O_{4}S \cdot 0,28 H_{2}O:
Calculado: C, 60,00, H, 4,42; N, 10,49; S, 8,01;
Encontrado: C, 60,10; H, 4,17; N, 10,39; S, 8,04.
Ejemplo 5 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
31
A. 4-(4-Bromofenil)oxazol
Una mezcla de 5,0 g (18 mmol) de \alpha,p-dibromoacetofenona y 4,05 g (89,9 mmol) de formamida se agitó en un baño de aceite a 130ºC durante 3 horas. Después, la mezcla se vertió en 150 ml de hielo/agua y la solución se extrajo con 3 x 10 ml de éter. Los extractos de éter combinados se lavaron una vez con agua, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre 200 ml de gel de sílice usando 3:1 de Hexanos/acetato de etilo, produciendo 1,3 g (32%) del compuesto A en forma de un sólido pardo claro.
B.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,668 g (1,74 mmol) del compuesto B del Ejemplo 1 y 0,104 g (0,09 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en 25 ml de tolueno en una atmósfera de argón se le añadieron 15 ml de carbonato sódico acuoso 2 M seguido de 0,52 g (2,32 mmol) del compuesto A en 15 ml de etanol al 95%. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con 3 x 75 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre 50 g de gel de sílice usando 2:1 de Hexanos/acetato de etilo, produciendo 0,43 g (51%) del compuesto B en forma de una goma incolora.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,75 g (1,55 mmol) del compuesto B en 8 ml de acetonitrilo a 0ºC en una atmósfera de argón se le añadieron cloruro de trimetilsililo (2,01 g) y yoduro sódico 82,73 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla se diluyó con 10 ml de agua y se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 10 ml de tiosulfato sódico acuoso saturado, se secó y se evaporó. Este material se purificó por HPLC preparativa de fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente A al 68% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 32% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones apropiadas se recogieron, se neutralizaron con bicarbonato sódico acuoso a pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. La solución se acidificó a pH 4 usando ácido acético glacial y el sólido blanco se filtró y se secó, proporcionando 0,33 g (54%) del compuesto del título.
P.f. 85-93ºC (amorfo).
Análisis calculado para
C_{20}H_{17}N_{3}O_{4}S \cdot 0,21 H_{2}O:
Calculado: C, 60,18; H, 4,40; N, 10,53; S, 8,03;
Encontrado: C, 60,27; H, 4,05; N, 10,44; S, 7,88.
Ejemplo 6 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-metil-4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
32
A. 4-(4-Bromofenil)-2-metiloxazol
Una mezcla de 2,4-dibromoacetofenona (2,78 g, 10 mmol) y acetamida (1,48 g, 25 mmol) se calentó a 130ºC durante 3 horas. Esta mezcla se vertió en 30 g de hielo y se le añadieron 150 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con 30 ml de hidróxido sódico 1 N, 30 ml de ácido clorhídrico 1 N y 30 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 15:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto A (1,29 g, 54%) en forma de un sólido blanco.
B.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-metil-4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto A (402 mg, 1,7 mmol) y el compuesto B del Ejemplo 1 (259 mg, 0,68 mmol) en 6,5 ml de tolueno y 5,2 ml de etanol al 95% en una atmósfera de argón se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (78 mg, 0,068 mmol) seguido de 3,9 ml de carbonato sódico acuoso 2 M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 3,5 horas, se enfrió y se diluyó con 40 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó y se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto B (183 mg, 54%) en forma de una goma incolora.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-metil-4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B (180 mg, 0,36 mmol) en 6 ml de etanol al 95% se le añadieron 6 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N y la combinación se calentó a reflujo durante 55 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después, se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se lavó con 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:1 de diclorometano/metanol, produciendo el compuesto del título (56 mg, 38%) en forma de un sólido amarillo claro.
P.f. 90-100ºC (amorfo).
Análisis calculado para C_{21}H_{19}N_{3}O_{4}S:
Calculado: C, 61,60; H, 4,68; N, 10,26; S, 7,83;
Encontrado: C, 61,56; H, 4,33; N, 9,85; S, 7,94.
Ejemplo 7 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(4-metil-2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
33
A. 2-(4-Bromofenil)-4-metilisoxazol
Se añadieron en porciones 4-bromobenzonitrilo (9,1 g, 50 mmol) y alcohol propargílico (2,8 g, 50 mmol) en 12,5 ml de ácido sulfúrico concentrado a -15ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 3 horas, se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se vertió en 200 ml de agua enfriada con hielo, se neutralizó con bicarbonato sódico y se extrajo con 3 x 200 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico combinado se lavó con 50 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 30:1 de Hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto A (1,44 g, 12%) en forma de un sólido blanco.
B.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(4-metil-2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del Ejemplo 1 (320 mg, 0,83 mmol) y el compuesto A (397 mg, 1,67 mmol) en 7,5 ml de tolueno y 6 ml de etanol al 95% en una atmósfera de argón, se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (96 mg, 0,083 mmol) seguido de 4,5 ml de carbonato sódico acuoso 2 M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 4 horas, se enfrió y se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó, se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. EL residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de Hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto B (300 mg, 72%) en forma de una goma incolora.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(4-metil-2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B (300 mg, 0,60 mmol) en 10 ml de etanol al 95% se le añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después, se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo con 3 x 40 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:1 de diclorometano/metanol, produciendo el compuesto del título (200 mg, 81%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 85-95ºC (amorfo).
Análisis calculado para C_{21}H_{19}N_{3}O_{4}S \cdot 0,25 H_{2}O:
Calculado: C, 60,92; H, 4,75; N, 10,15; S, 7,74;
Encontrado: C, 61,15; H, 4,60; N, 9,89; S, 7,62.
Ejemplo 8 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-metil-2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
34
A. 2-(4-Bromofenil)-5-metiloxazol
A cloruro de 4-bromobenzoílo (4,39 g, 20 mmol) en 40 ml de diclorometano a 0ºC se le añadió propargilamina (1,10 g, 20 mmol) seguido de trietilamina (4,05 g, 40 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadieron 150 ml de acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó con 2 x 40 ml de agua 40 ml de salmuera, se secó y se concentró, dando 4-bromo-N-(2-propinil)benzamida. Se añadió 4-bromo-N-(2-propinil)benzamida a 47 ml de ácido sulfúrico concentrado enfriado con hielo. La reacción se agitó a 5-10ºC durante 3 horas y a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en 500 ml de agua enfriada con hielo, se neutralizó con carbonato sódico a pH 8 y se extrajo con 3 x 250 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 200 ml de agua y 100 ml de salmuera, se secaron y se concentraron, produciendo el compuesto A (4,5 g, 95%) en forma de un sólido amarillo claro.
P.f. 61-63ºC.
B.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(5-metil-2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del Ejemplo 1 (320 mg, 0,83 mmol) y el compuesto A (397 mg, 1,67 mmol) en 7,5 ml de tolueno y 6 ml de etanol al 95% en una atmósfera de argón se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (96 mg, 0,083 mmol) seguido de 4,5 ml de carbonato sódico acuoso 2 M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 3 horas, se enfrió y se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó, se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de Hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto B (298 mg, 72%) en forma de una goma incolora.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-metil-2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B (298 mg, 0,60 mmol) en 10 ml de etanol al 95% se le añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después, se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo con 3 x 40 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:1 de diclorometano/metanol, produciendo el compuesto del título (147 mg, 60%) en forma de un sólido blanquecino.
P.f. 90-100ºC (amorfo).
Análisis calculado para C_{21}H_{19}N_{3}O_{4}S:
Calculado. C, 61,60; H, 4,68; N, 10,26; S, 7,83;
Encontrado: C, 61,39; H, 4,11; N, 10,03; S, 7,61.
Ejemplo 9 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1H-pirazol-1-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
35
A. 1-(4-Bromofenil)-1H-pirazol
A epiclorohidrina (4 g, 43,23 mmol) y clorhidrato de 4-bromofenilhidrazina (19,32 g, 86,46 mmol) en 20 ml de etanol al 60% se le añadió gota a gota trietilamina (8,75 g, 12,05 mmol). La mezcla se calentó lentamente y después se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo se calentó a 170ºC durante 30 minutos y a 200ºC durante 10 minutos más. Se añadieron 150 ml de agua y la mezcla se extrajo con 3 x 200 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico combinado se lavó con 50 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 40:1 de Hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto A (2,92 g, 30%) que se cristalizó en hexano, dando agujas amarillas.
P.f. 72-74ºC.
B.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(1H-pirazol-1-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del Ejemplo 1 (320 mg, 0,83 mmol) y el compuesto A (372 mg, 1,67 mmol) en 7,5 ml de tolueno y 6 ml de etanol al 95% en una atmósfera de argón se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (96 mg, 0,083 mmol) seguido de 4,5 ml de carbonato sódico acuoso 2 M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 2,5 horas, se enfrió y se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó, se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 2,5:1 de Hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto B (280 mg, 70%) en forma de una goma incolora.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1H-pirazol-1-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B (280 mg, 0,58 mmol) en 10 ml de etanol al 95% se le añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después, se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo con 3 x 40 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:0,8 de diclorometano/metanol, produciendo el cromatografió sobre gel de sílice (161 mg, 70%) en forma de un sólido blanquecino.
P.f. 88-98ºC (amorfo).
Análisis calculado para C_{20}H_{18}N_{4}O_{3}S \cdot 0,12 H_{2}O:
Calculado: C, 60,56; H, 4,64; N, 14,12; S, 8,08;
Encontrado: C, 61,26; H, 4,52; N, 13,96; S, 8,06.
Ejemplo 10 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[1-[(2-metoxietoxi)metil]-1H-imidazol-2-il][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
36
A. 2-(4-Bromofenil)-1H-imidazol
A 4-bromobenzaldehído (9,25 g, 50 mmol) y glioxal (solución acuosa al 40% en peso, 11,6 ml, 80 mmol) en 20 ml de etanol se le añadieron gota a gota 60 ml de hidróxido amónico acuoso al 30%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se hizo ligeramente alcalino mediante la adición de hidróxido sódico acuoso y se extrajo con 3 x 300 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en 100 ml de metanol y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se trituró con 20 ml de éter etílico, dando el compuesto A en forma de un sólido pardo (1,8 g, 16%).
B. 2-(4-Bromofenil)-1-[(2-metoxietoxi)metil]-1H-imidazol
Al compuesto A (400 mg, 1,79 mmol) en 18 ml de tetrahidrofurano se le añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 86 mg, 2,15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió gota a gota cloruro de metoxietoximetilo (335 mg, 2,59 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. Se añadieron 100 ml de acetato de etilo y el líquido orgánico se lavó con 20 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:400:1 de Hexano/acetato de etilo/trietilamina, produciendo el compuesto B (390 mg, 70%).
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxil)metil]-4'-[1-[(2-metoxietoxi)metil]-1H-imidazol-2-il][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del Ejemplo 1 (722 mg, 1,88 mmol) y el compuesto B anterior (390 mg, 1,25 mmol) en 11,25 ml de tolueno y 9 ml de etanol al 95% en una atmósfera de argón, se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (145 mg, 0,125 mmol) seguido de 6,75 ml de carbonato sódico acuoso 2 M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 3 horas, se enfrió y se diluyó con 75 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó, se lavó con 15 ml de agua y 15 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:0,2 de acetato de etilo/trietilamina, produciendo el compuesto C (400 mg, 56%) en forma de una goma incolora.
D.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazoil)-4'-[1-[(2-metoxietoxi)metil]-1H-imidazol-2-il][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto C (400 mg, 0,70 mmol) en 12 ml de etanol al 95% se le añadieron 12 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después, se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial. Se añadieron 200 ml de acetato de etilo y el líquido orgánico se lavó con 20 ml de agua y 20 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:4:0,2 de diclorometano/metanol/hidróxido amónico, produciendo el compuesto del título (210 mg, 62%), que se cristalizó en acetato de etilo/Hexano, proporcionando cristales blancos.
P.f. 81-84ºC.
Análisis calculado para C_{24}H_{26}N_{4}O_{5}S \cdot 0,24 H_{2}O:
Calculado: C, 59,20; H, 5,48; N, 11,51; S, 6,58;
Encontrado: C, 59,25; H, 5,42; N, 11,46; S, 6,39.
Ejemplo 11 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[1-[(2-hidroxietoxi)metil]-1H-imidazol-2-il][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
37
A.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[1-[(2-hidroxietoxi)metil]-1H-imidazol-2-il][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto del título del Ejemplo 10 (120 mg, 0,25 mmol) en 2,5 ml de diclorometano a 0ºC, se le añadió gota a gota tribromuro de boro (solución 1 M en diclorometano, 0,37 ml, 0,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0-3ºC durante 45 minutos. Se añadieron 5 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado y se agitó durante 10 minutos. Después, la mezcla se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial y se extrajo con 3 x 40 ml de 100:5 de diclorometano/metanol. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente A al 62% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 38% (metanol al 90%, agua al 10%, tetrahidrofurano al 0,1%), proporcionando el compuesto del título (80 mg, 69%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 93-103ºC.
Análisis calculado para C_{23}H_{24}N_{4}O_{5}S \cdot 0,75 H_{2}O:
Calculado: C, 57,31; H, 5,33; N, 11,62; S, 6,65;
Encontrado: C, 57,61; H, 5,04; N, 11,33; S, 6,55.
Ejemplo 12 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1-metil-1H-imidazol-2-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, sal de litio
38
A. 2-(4-Bromofenil)-1-metil-1H-imidazol
Al compuesto A del Ejemplo 10 (700 mg, 3,14 mmol) en 7,8 ml de tetrahidrofurano y 7,8 ml de dimetilformamida se le añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 151 mg, 3,77 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió gota a gota yodometano (891 mg, 6,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. Se añadieron 100 ml de acetato de etilo y el líquido orgánico se lavó con 20 ml de agua y 20 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:1:0,1 de diclorometano/metanol/hidróxido amónico, produciendo el compuesto A (500 mg, 67%).
B.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(1-metil-1H-imidazol-2-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del Ejemplo 1 (320 mg, 0,83 mmol) y el compuesto A (395 mg, 1,67 mmol) en 7,5 ml de tolueno y 6 ml de etanol al 95% en una atmósfera de argón, se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) 96 mg, 0,83 mmol) seguido de 4,5 ml de carbonato sódico acuoso 2 M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 3 horas, se enfrió y se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó, se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:1,5:0,1 de diclorometano/metanol/bicarbonato amónico, produciendo el compuesto A (254 mg, 61%) en forma de una goma incolora.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1-metil-1H-imidazol-2-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, sal de litio
A una solución del compuesto B (250 mg, 0,50 mmol) en 9 ml de etanol al 95% se le añadieron 9 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después, se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo con 200 ml de acetato de etilo y 20 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:6:0,3 de diclorometano/metanol/bicarbonato amónico, produciendo N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1-metil-1H-imidazol-2-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 8189 mg, 92%), que se disolvió en hidróxido de litio 1 N, se añadió a una columna HP-20 y se eluyó con agua y después con 10:3 de agua/metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f. >200ºC desc.
Análisis calculado para C_{21}H_{19}N_{4}O_{3}SLi \cdot 2,75 H_{2}O:
Calculado: C, 54,37; H, 5,32; N, 12,08; S, 6,91;
Encontrado: C, 54,58; H, 5,05; N, 11,87; S, 6,80.
Ejemplo 13 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1H-imidazol-2-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, sal de litio
39
A. Ácido 2-(4-bromofenil)-1H-imidazol-1-carboxílico, 1,1-dimetiletiléster
Al compuesto A del Ejemplo 10 (446 mg, 2 mmol) en 20 ml de acetonitrilo se le añadieron dicarbonato de di-t-butilo (524 mg, 2,4 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (24,4 mg, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. EL residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 6:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto A (500 mg, 77%) en forma de un aceite amarillo.
B. 4'-[1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonil]-1H-imidazol-2-il]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)-metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del Ejemplo 1 (496 mg, 1,29 mmol) y el compuesto A (500 mg, 1,55 mmol) en 11,25 ml de tolueno y 9 ml de etanol al 95% en una atmósfera de argón, se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (149 mg, 0,129 mmol) seguido de 6,75 ml de carbonato sódico acuoso 2 M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 3 horas, se enfrió y se diluyó con 75 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó, se lavó con 15 ml de agua y 15 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 40:60:0,2 de hexano/acetato de etilo/trietilamina, produciendo el compuesto B (380 mg, 51%) en forma de una goma incolora.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1H-imidazol-2-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, sal de litio
A una solución del compuesto B (380 mg, 0,65 mmol) en 12 ml de etanol al 95% se le añadieron 12 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N y se calentó a reflujo durante 1 hora y 45 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después, se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial y se extrajo con 3 x 80 ml de 100:5 de diclorometano/metanol. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en hidróxido de litio 1 N y se cromatografió sobre una columna HP-20 eluida con agua y después con 10:2 de agua/metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (180 mg, 69%).
P.f. >220ºC desc.
Análisis calculado para C_{20}H_{17}N_{4}O_{3}SLi \cdot 2,06 H_{2}O:
Calculado: C, 54,91; H, 4,87; N, 12,81; S, 7,33;
Encontrado: C, 54,99; H, 4,78; N, 12,73; S, 6,95.
Ejemplo 14 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-metil-4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
40
A. 4-(4-Bromofenil)-5-metiloxazol
A 4'-bromopropiofenona (3,52 g, 16,5 mmol) y formamida (10,81 g, 240 mmol) a 50ºC se le añadió gota a gota bromo (2,40 g, 15 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó de 50ºC a 130ºC durante 20 minutos y después se calentó a 130ºC durante 4 horas. Después de enfriar, se añadieron 150 ml de acetato de etilo y el líquido se lavó con 2 x 20 ml de agua y 20 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 40:1 de Hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto A (1,59 g, 45%).
B.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(5-metil-4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del Ejemplo 1 (384 mg, 1,0 mmol) y el compuesto A (408 mg, 1,7 mmol) en 9 ml de tolueno y 7,2 ml de etanol al 95% en una atmósfera de argón, se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (116 mg, 0,10 mmol) seguido de 5,4 ml de carbonato sódico acuoso 2 M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 3 horas, se enfrió y se diluyó con 60 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó, se lavó con 15 ml de agua y 15 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 2,5:1 de Hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto B (317 mg, 64%) en forma de una goma incolora.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-metil-4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B (300 mg, 0,60 mmol) en 10 ml de etanol al 95% se le añadió ácido clorhídrico acuoso 6 N y se calentó a reflujo durante 1 hora. la mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después, se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo con 3 x 40 ml de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente A al 30% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 70% (metanol al 90%, agua al 10%, tetrahidrofurano al 0,1%), proporcionando el compuesto del título (150 mg, 61%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 86-96ºC (amorfo).
Análisis calculado para C_{21}H_{19}N_{3}O_{4}S \cdot 0,16 H_{2}O:
Calculado: C, 61,17; H, 4,72; N, 10,19; 7,77;
Encontrado: C, 61,20; H, 4,35; N, 10,16; S, 7,58.
Ejemplo 15 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1H-imidazol-1-ilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
41
A.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2-bromo-bencenosulfonamida
A una solución de 3,0 g (11,74 mmol) de cloruro de 2-bromobencenosulfonilo se le añadieron 1,32 g (11,74 mmol) de 3,4-dimetil-5-isoxazolamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se añadió a 150 ml de agua enfriada con hielo y se filtró. El filtrado se acidificó a pH 2 usando ácido clorhídrico acuoso 6 N y el sólido gris se filtró y se secó. El sólido se cristalizó en metanol/agua, produciendo 4,0 g (>100%) del compuesto A en forma de agujas cristalinas castañas (p.f. 125-126ºC; R_{f} = 0,51 (metanol al 10%/diclorometano)).
B. 2-Bromo-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N'-(metoxietoximetil)-bencenosulfonamida
A una solución de 1,1 g (3,33 mmol) del compuesto A en 15 ml de THF a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se le añadieron en porciones 0,19 g (4,8 mmol) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, se añadió cloruro de metoxietoximetilo (0,55 g, 4,4 mmol) y la solución se agitó durante una noche. La mezcla se concentró, se diluyó con 30 ml de agua y se extrajo con 40 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron, proporcionando 1,2 g (87%) del compuesto B en forma de una goma parda.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-metil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B y ácido 4-metilbencenoborónico (4,76 g, 35 mmol) en 250 ml de tolueno y 200 ml de etanol al 95% en una atmósfera de argón, se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,43 g, 2,1 mmol) seguido de 150 ml de carbonato sódico acuoso 2 M. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2,5 horas, se enfrió y se diluyó con 300 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó, se lavó con 200 ml de agua y 200 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 5:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto C (9,0 g, 60%) en forma de una goma incolora.
R_{f} = 0,74, gel de sílice, 1:1 de Hexano/acetato de etilo.
D. 4'-(Bromometil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)-metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto C (7,7 g, 17,89 mmol) en 180 ml de tetracloruro de carbono, se le añadieron n-bromosuccinimida (4,14 g, 23,25 mmol) y peróxido de benzoílo (385 mg, 1,59 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de diclorometano, se lavó con 2 x 100 ml de agua y 100 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 4:1 de hexano/acetato de etilo, proporcionando el compuesto D (3,64 g, 40%) en forma de una goma incolora.
R_{f} = 0,38, gel de sílice, 2:1 de Hexano/acetato de etilo.
E.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1H-imidazol-1-ilmetil)-N-[(2-metoxietoxi)-metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto D (400 mg, 0,79 mmol) e imidazol (133 mg, 1,95 mmol) se les añadió carbonato potásico (K_{2}CO_{3}) (326 mg, 2,36 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas y después a 50ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó con 50 ml de acetato de etilo, se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:1,5 de diclorometano/metanol, produciendo el compuesto E (220 mg, 56%) en forma de una goma incolora.
R_{f} = 0,52, gel de sílice, 10:1 de triclorometano/metanol.
F.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1H-imidazol-1-ilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto E (220 mg, 0,44 mmol) en 6 ml de etanol al 95%, se le añadieron 6 ml de HCl acuoso 6 N. La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y se concentró. La mezcla de reacción se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso saturado (NaHCO_{3}) y después se acidificó a pH <5 con ácido acético. La filtración de la mezcla proporcionó un sólido blanco (91 mg, 50%) que se disolvió en HCl 1 N y se concentró al vacío, dando la sal clorhidrato del compuesto del título en forma de un sólido blanco (p.f. 150ºC desc.).
R_{f} = 0,27, gel de sílice, 10:1 de diclorometano/metanol.
Análisis calculado para C_{21}H_{20}N_{4}O_{3}S
1,1 H_{2}O \cdot 0,8 HCl:
Calculado: C, 55,02; H, 5,28; N, 12,22; S, 6,99; Cl, 6,19.
Encontrado: C, 54,67; H, 4,88; N, 11,97; S, 6,93; Cl, 6,30.
Ejemplo 16 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(3-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
42
A. Bromuro de 4-bromo-N-hidroxibencenocarboximidoílo
A una solución 0,5 M de ácido clorhídrico en dimetilformamida se le añadieron 8,5 g (42,5 mmol) de oxima de 4-bromobenzaldehído y se enfrió a 5ºC. Después, se añadieron en porciones 13 g de oxone. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en 300 ml de agua fría y se extrajo con 2 x 150 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 150 ml de ácido clorhídrico acuoso 0,5 N y salmuera (150 ml), se secaron y se evaporaron, proporcionando 7,9 g (79%) del compuesto A.
B. 5-(Acetiloxi)-3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol
Una mezcla de 4,0 g (17,06 mmol) del compuesto A, 7,34 g (85,3 mmol) de acetato de vinilo y 1,9 g (18,76 mmol) de trietilamina en 50 ml de tolueno se agitó a 75ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se añadió a 150 ml de agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cristalizó en Hexanos/acetato de etilo, produciendo 3,6 g (74%) del compuesto B en forma de un sólido blanco.
C. 3-(4-Bromofenil)isoxazol
A una solución de 3,0 g (10,56 mmol) del compuesto B en 100 ml de etanol absoluto se le añadieron 5 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N y la solución se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentró hasta aproximadamente 10 ml y la solución se neutralizó usando bicarbonato sódico acuoso. La mezcla resultante se extrajo con 2 x 50 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre 100 g de gel de sílice usando 9:1 de Hexanos/acetato de etilo, produciendo 1,6 g (68%) del compuesto C en forma de un sólido blanco.
D.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(3-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,45 g (1,17 mmol) del compuesto B del Ejemplo 1 y 0,058 g (0,05 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en 20 ml de tolueno en una atmósfera de argón se le añadieron 12 ml de carbonato sódico acuoso 2 M seguido de 0,315 g (1,4 mmol) del compuesto C en 12 ml de etanol al 95%. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre 50 g de gel de sílice usando 2:1 de Hexanos/acetato de etilo, produciendo 0,27 g (56%) del compuesto D en forma de una goma incolora.
E.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(3-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,26 g (0,54 mmol) del compuesto D en 10 ml de etanol al 95% se le añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después, la mezcla se concentró, se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con 3 x 25 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua, se secaron y se evaporaron (0,21 g). Este material se purificó por HPLC preparativa de fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente B al 67% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido clorhídrico al 0,1% y disolvente A al 33% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones apropiadas se recogieron, se neutralizaron con bicarbonato sódico acuoso a pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. Después, la solución se acidificó a pH 4 usando ácido acético glacial y el sólido blanco se filtró y se secó, proporcionando 0,13 g (61%) del compuesto del título.
P.f. 85-90ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{17}N_{3}O_{4}S \cdot 0,26 H_{2}O:
Calculado: C, 60,04; H, 4,41; N, 10,50; S, 8,01;
Encontrado: C, 60,04; H, 4,30; N, 10,50; S, 8,15.
Ejemplo 17 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil-metil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
43
A. 4-Bromobencenoacetamida
A una solución de 6 g (27,9 mmol) de ácido 4-bromofenilacético en 200 ml de diclorometano en una atmósfera de argón se le añadieron 14 ml de una solución 2 M de cloruro de oxalilo en diclorometano. Después, se añadieron cuatro gotas de dimetilformamida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se evaporó y se secó al vacío. El residuo se disolvió en 150 ml de metanol y a la mezcla se le añadieron 30 ml de hidróxido amónico acuoso al 28%. La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se diluyó con 150 ml de agua. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó, produciendo 5,1 g (85%) del compuesto A.
B. 2-[(4-Bromofenil)metil]oxazol
Una mezcla del compuesto A (2 g, 9,34 mmol) y carbonato de vinileno (0,9 g, 10,45 mmol) en 6 g de ácido polifosfórico se calentó a 170ºC durante 3 horas. El residuo se añadió a 100 ml de agua y se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre 200 ml de gel de sílice usando 2:1 de Hexanos/acetato de etilo, proporcionando 1,12 g (50%) del compuesto C en forma de un sólido blanco.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil-metil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,6 g (1,56 mmol) del compuesto B del Ejemplo 1 y 0,092 g (0,08 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en 30 ml de tolueno en una atmósfera de argón se le añadieron 15 ml de carbonato sódico acuoso 2 M seguido de 0,45 g (1,87 mmol) del compuesto B anterior en 15 ml de etanol al 95%. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre 200 ml de gel de sílice usando 2:1 de Hexanos/acetato de etilo, produciendo 0,72 g (93%) del compuesto C en forma de una goma incolora.
D.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,7 g (1,41 mmol) del compuesto C en 15 ml de etanol al 95% se le añadieron 15 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después, la mezcla se concentró, se diluyó con 250 ml de agua y se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua, se secaron y se evaporaron, proporcionando 0,41 g de una goma incolora. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente B al 67% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente A al 23% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones apropiadas se recogieron, se neutralizaron con bicarbonato sódico acuoso a pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. Después, la solución se acidificó a pH 4 usando ácido clorhídrico diluido y el sólido blanco resultante se filtró y se secó, proporcionando 0,098 g (17%) del compuesto del título.
P.f. 65-70ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,80 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,27-8,02 (m, 10H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 6,99, 11,20, 34,67, 108,10, 127,54, 128,32, 128,92, 129,47, 130,82, 133,15, 133,44, 135,95, 137,91, 138,51, 139,37, 141,25, 154,69, 162,27, 163,42.
Ejemplo 18 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
44
A. 1-(4-Bromofenil)-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
Una solución de 7,0 g (35,2 mmol) de 4-bromoacetofenona en 7 ml de N,N-dimetilformamida dietil acetal se calentó a reflujo durante 20 horas. Después, la solución se diluyó con 10 ml de éter y se enfrió a 0ºC. El sólido cristalino amarillo se filtró y se secó, proporcionando el compuesto A (6,85 g, 77%).
B. 5-(4-Bromofenil)isoxazol
A una solución de 6,2 g (24,4 mmol) del compuesto A en 70 ml de metanol a 0ºC se le añadió una solución de 3,31 g (29,27 mmol) de ácido hidroxilamina-O-sulfónico en 20 ml de metanol durante un periodo de 3 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de una solución saturada fría de bicarbonato sódico (200 ml) y agua enfriada con hielo (200 ml). La mezcla resultante depositó 5,1 g de un sólido amarillo claro. Después, la recristalización de este material en Hexano/acetato de etilo proporcionó 3,12 g (57%) del compuesto B en forma de un sólido blanquecino.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,56 g (1,46 mmol) del compuesto 1 del Ejemplo 1 y 0,081 g (0,07 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en 25 ml de tolueno en una atmósfera de argón se le añadieron 15 ml de carbonato sódico acuoso 2 M seguido de 0,49 g (2,18 mol) del compuesto B en 15 ml de etanol al 95%. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre 50 g de gel de sílice usando 2:1 de Hexanos/acetato de etilo, produciendo 0,26 g (37%) del compuesto C en forma de una goma incolora.
D.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,25 g (0,52 mmol) del compuesto C en 10 ml de etanol al 95% se le añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después, la mezcla se concentró, se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua, se secaron y se evaporaron (0,21 g). Este material se purificó por HPLC preparativa de fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente B al 69% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente A al 31% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones apropiadas se recogieron y se neutralizaron con bicarbonato sódico acuoso a pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. La solución se acidificó a pH 4 usando ácido acético glacial y el sólido blanco se filtró y se secó, proporcionando 0,11 g (53%) del compuesto del título.
P.f. 85-90ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{27}N_{3}O_{4}S \cdot 0,27 H_{2}O:
Calculado: C, 60,02; H, 4,42; N, 10,50; S, 8,01;
Encontrado: C, 60,16; H, 4,24; N, 10,36; S, 8,16.
Ejemplo 19
45
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-hidroxi-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida A. Ácido 4-bromo-3-hidroxibenzoico
Se añadió lentamente bromo (58 g, 19 ml, 0,36 mol) en ácido acético (50 ml) durante 2 horas a una solución de ácido 3-hidroxibenzoico (50 g, 0,36 mol) en ácido acético (145 ml) con agitación a 15ºC. Después de agitar a 15ºC durante una hora más y después a temperatura ambiente durante 17 horas, el sólido formado se filtró y se aclaró con ácido acético (20 ml). El secado por la aplicación de aire comprimido a través del filtro durante 4 horas produjo 23,5 g (30%) del compuesto A.
B. Ácido 4-bromo-3-hidroxibenzoico, éster metílico
Se añadió ácido sulfúrico (concentrado, 9,4 ml) a una solución del compuesto A (23,5 g, 0,11 mol) en metanol (350 ml). Después de calentar a reflujo durante 19 horas, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el pH se llevó a aproximadamente 4 con bicarbonato sódico saturado. Después de evaporar el metanol, la solución restante se transfirió a un embudo de decantación. La extracción con éter (2 x 200 ml), lavando las capas orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), y el secado sobre sulfato de magnesio produjeron 25 g de producto bruto después de la evaporación del disolvente. La recristalización en éter/hexano produjo 13,3 g (53%) del compuesto B.
C. Ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico, éster metílico
Se añadieron sulfato de dimetilo (6,4 ml, 67 mmol) y carbonato potásico (10 g) a una solución del compuesto B (13,3 g, 57 mmol) en acetona (86 ml). Después de calentar a reflujo durante 19 horas, la reacción se enfrió, el precipitado se retiró por filtración y el filtrado se evaporó al vacío, produciendo 14,7 g de producto bruto. La cromatografía ultrarrápida (sílice, 50 mm de diámetro, acetato de etilo al 10%/hexano) produjo 13,9 g del compuesto C (100%).
D. Ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico
Se añadió hidróxido potásico (2 N, 120 ml, 240 mmol) a una solución del compuesto C (19 g, 79 mmol) en metanol (670 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5,5 horas, se añadió agua (100 ml) y el m etanol se retiró al vacío. La solución restante se extrajo con cloruro de metileno y después se acidificó con ácido clorhídrico 6 N a pH 1,5. La extracción con cloruro de metileno (1 x 500 ml y 2 x 200 ml) produjo 17 g (93%) del compuesto D después de la evaporación del disolvente.
E. 4-Bromo-3-metoxibenzamida
Una solución del compuesto D (17 g, 73 mmol) y dimetilformamida (0,3 ml) en cloruro de tionilo (18 ml, 3,5 mol) se calentó a 60ºC durante 2 horas. Después de evaporar la reacción al vacío y destilar azeotrópicamente con tolueno (dos veces), el residuo se disolvió en tetrahidrofurano 830 ml) y se añadió lentamente a una solución concentrada y agitada vigorosamente de hidróxido amónico (95 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en un desecador al vacío durante una noche, produciendo 17 g (100%) del compuesto E.
F. 2-(4-Bromo-3-metoxifenil)oxazol
Se añadió ácido polifosfórico (18 g) al compuesto E (8,5 g, 37 mmol) y la mezcla se calentó y se agitó hasta que fue homogénea. Se añadió carbonato de vinileno (3,2 g, 2,4 ml, 37 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 160ºC durante 2 horas, tiempo durante el cual la mezcla de reacción desprendió gas y se volvió negra y gomosa. Después de enfriar, se añadieron agua y éter, se mezcló y se decantó (tres veces). Las capas decantadas se filtraron a través de Celite® y el filtrado se transfirió a un embudo de decantación. La capa orgánica se lavó con agua (10 ml) e hidróxido sódico 1 N (30 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio, produciendo el producto bruto después de la evaporación del disolvente. Cualquier sólido restante en el matraz de reacción y en la capa de filtro de Celite® se aclaró con diclorometano (3 x 10 ml) que después se lavó con hidróxido sódico 1 N (30 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. Las dos porciones de producto brutos hacían un total de 3,6 g. La cromatografía ultrarrápida (sílice, 50 mm de diámetro, acetato de etilo al 30%/hexano) produjo 2,3 g (24%) del compuesto F.
P.f. 68,5-70,5ºC.
G.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-metoxi-N-(2-metoxietoximetil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una solución del compuesto B del Ejemplo 1 (2,3 g, 2,9 mmol) en etanol (rociado con argón 20 minutos, 16 ml) se añadió a una solución del compuesto F (1,1 g, 4,4 mmol) en tolueno (rociado con argón 20 minutos, 32 ml). A esta solución se le añadió una solución de carbonato sódico (1,0 g) en agua (rociado con argón 20 minutos, 16 ml) seguido de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,28 g, 0,24 mmol). Después de calentar a reflujo en una atmósfera de argón durante 2 horas, la solución se enfrió y se vertió en salmuera (40 ml). La extracción con acetato de etilo (2 x 150 ml) y el secado de las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio produjeron 4,1 g del producto bruto después de la evaporación del disolvente. La cromatografía ultrarrápida (sílice, 50 mm de diámetro, acetato de etilo al 40%/hexano) produjo 0,50 g (34%) del compuesto G.
H.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-metoxi-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una solución del compuesto G (0,45 g, 0,88 mmol) en etanol (13,4 ml) y ácido clorhídrico 6 N (13,4 ml) se agitó a 90ºC. Después de 3,5 horas, el etanol se evaporó al vacío y el residuo se transfirió a un embudo de decantación con diclorometano/agua. La extracción con diclorometano (2 x 50 ml) y el secado sobre sulfato de magnesio produjeron 0,37 g (100%) del compuesto H después de la evaporación del disolvente.
I.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)(-2'-hidroxi-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se añadió tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 6,2 ml, 6,2 mmol) a una solución del compuesto H (0,33 g, 0,77 mmol) en cloruro de metileno (27 ml) con agitación a -78ºC. Después de agitar a -78ºC durante 30 minutos, el baño de enfriamiento se retiró. Después de agitar durante un total de 2,5 horas, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación con diclorometano/agua. El pH se llevó a 3,5 con bicarbonato sódico saturado. La extracción con diclorometano (2 x 70 ml) y el secado sobre sulfato de magnesio produjeron 0,68 g del producto bruto después de la evaporación del disolvente. Dos cromatografías ultrarrápidas (sílice, 22 mm de diámetro, metanol al 6%/diclorometano y sílice, 15 mm de diámetro, acetato de etilo al 50%/diclorometano) produjeron 60 mg (19%) del compuesto del título.
P.f. 111,0-115,0ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{17}N_{3}O_{5}S \cdot 0,15 C_{4}H_{8}O_{2} \cdot 0,40 H_{2}O:
Calculado: C, 57,29; H, 4,43; N, 9,73; S, 7,42;
Encontrado: C, 57,30; H, 4,58; N, 9,37; S, 7,18.
Ejemplo 20
450
2-[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil][1,1'-bifenil-4-il]-4-oxazol-carboxamida A. 2-(4-Bromofenil)-4-oxazolilcarboxaldehído
Una mezcla del compuesto A del Ejemplo 7 (810 mg, 3,40 mmol), dióxido de selenio (1,89 g, 17 mmol) y 6,8 ml de dioxano se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 60:1 de diclorometano/acetato de etilo, produciendo el compuesto A (406 mg, 47%) en forma de un sólido amarillo claro.
B.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(4-formil-2-oxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del Ejemplo 1 (772 mg, 2,0 mmol) y el compuesto A (390 mg, 1,55 mmol) en 15 ml de tolueno y 12 ml de etanol al 95% en una atmósfera de argón se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (116 mg, 0,1 mmol) seguido de 9 ml de carbonato sódico acuoso 2 M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 1 hora, se enfrió y se diluyó con 80 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó, se lavó con 15 ml de agua y 15 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 3:2 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto B (290 mg, 37%) en forma de una goma incolora.
C. 2-[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]-sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]-4-oxazolocarboxamida
Al compuesto B (285 mg, 0,56 mmol) anterior y ácido sulfámico (108 mg, 1,11 mmol) en 5,6 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se le añadió una solución enfriada con hielo de clorito sódico (101 mg, 1,11 mmol) en 5,6 ml de agua. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 minutos. Se añadieron 50 ml de diclorometano y el líquido orgánico se lavó con 10 ml de salmuera, se secó y se concentró, dando ácido 2-[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]-sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]-4-oxazolocarboxílico.
A ácido 2-[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]-sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]-4-oxazolocarboxílico y 0,014 ml de dimetilformamida en 5,6 ml de diclorometano se les añadió cloruro de oxalilo (2 M en diclorometano, 0,56 ml, 1,11 mmol), se agitó durante 0,5 horas y se concentró. A esta mezcla se le añadieron 10 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de hidróxido amónico concentrado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos y se concentró. El líquido orgánico se lavó con 15 ml de agua y 15 ml de salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:4 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto C (245 mg, 84% para las tres etapas) en forma de una goma incolora.
D. 2-[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]-4-oxazolocarboxamida
A una solución del compuesto C (240 mg, 0,46 mmol) en 4,6 ml de acetonitrilo a 0ºC se le añadió cloruro de trimetilsilicona (297 mg, 2,74 mmol) seguido de yoduro sódico (410 mg, 2,74 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron 5 ml de agua y se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se lavó con 5 ml de tiosulfato sódico acuoso saturado y 5 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente A al 37% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 63% (metanol al 90%, agua al 10%, tetrahidrofurano al 0,1%, proporcionando el compuesto del título (122 mg, 61%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 195ºC desc.
Análisis calculado para C_{21}H_{18}N_{4}O_{5}S \cdot 0,23 H_{2}O:
Calculado: C, 57,00; H, 4,20; N, 12,66; S, 7,24;
Encontrado: C, 57,01; H, 4,10; N, 12,65; S, 7,18.
Ejemplo 21 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazol)-2'-[(formilamino)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
46
A. 4-Bromo-3-metilbenzamida
A una solución de 10 g (46,5 mmol) de ácido 4-bromo-3-metilbenzoico en 200 ml de diclorometano en una atmósfera de argón se le añadieron 30 ml de una solución 2 M de cloruro de oxalilo en diclorometano. Después, se añadieron cuatro gotas de dimetilformamida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se evaporó y se secó al vacío. El residuo se disolvió en 100 ml de metanol y a la mezcla se le añadieron 25 ml de hidróxido amónico acuoso al 28%. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se diluyó con 500 ml de agua. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó, produciendo 8,9 g (89%) del compuesto A.
B. 2-(4-Bromo-3-metilfenil)oxazol
Una mezcla del compuesto A (12 g, 56 mmol) y carbonato de vinileno (6,5 g, 75,5 mmol) en 25 g de ácido polifosfórico se calentó a 170ºC durante 3 horas. Después, el residuo se añadió a 700 ml de agua y se extrajo con 3 x 250 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre 200 g de gel de sílice usando diclorometano, proporcionando 6,7 g (50%) del compuesto B en forma de un sólido blanco.
C. 2-[4-Bromo-3-(bromometil)-fenil]oxazol
Una mezcla del compuesto B (6,5 g, 27,3 mmol), N-bromosuccinimida (9,72 g, 54,6 mmol) y peróxido de benzoílo (250 mg) en 250 ml de tetracloruro de carbono se calentó a reflujo durante 8 horas mientras se iluminaba la solución con una lámpara solar. Después, la mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró, proporcionando 10 g de un sólido amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional alguna.
D. 2-Bromo-5-(2-oxazolil)benzaldehído
A una solución de 7 g del compuesto C bruto en 15 ml de dimetilsulfóxido anhidro en una atmósfera de argón se le añadieron 5,5 g de N-óxido de trimetilamina anhidro (preparado como se describe en Soderquist y col. Tet. Letters., 27, 3961 (1986)) y la mezcla se agitó a 55ºC durante 6 horas. Después, la mezcla se enfrió, se añadió a 150 ml de hielo/agua y se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre 300 ml de gel de sílice usando 8:1 de Hexanos/acetato de etilo, produciendo 2,2 g (46% para dos etapas) del compuesto D en forma de un sólido blanco.
E.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-formil-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 2,3 g (6 mmol) del compuesto B del Ejemplo 1 y 0,3 g (0,26 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en 40 ml de tolueno en una atmósfera de argón se le añadieron 20 ml de carbonato sódico acuoso 2 M seguido de 1,0 g (6,28 mmol) del compuesto D en 20 ml de etanol al 95%. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre 200 ml de gel de sílice usando 1:1 de Hexanos/acetato de etilo, produciendo 1,69 g (55%) del compuesto E en forma de una goma incolora.
F.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-formil-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 1,68 g (3,28 mmol) del compuesto E en 30 ml de etanol al 95% se le añadieron 30 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después, la mezcla se concentró, se diluyó con 250 ml de agua y se extrajo con 3 x 150 ml de acetato de etilo. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua, se secaron y se evaporaron, proporcionando 1,46 g (90%) del compuesto F en forma de una goma incolora.
G. 2'-(Aminoetil)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,28 g (0,66 mmol) del compuesto F en 25 ml de metanol se le añadieron 5 g de acetato amónico y 1 g de tamices moleculares 3 \ring{A} y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,42 g, 1,98 mmol) y la mezcla se agitó durante 45 minutos más. La solución se filtró, se concentró hasta 10 ml, se diluyó con 25 ml de agua y se extrajo con 3 x 25 ml de acetato de etilo. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua, se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre 15 g de gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano, produciendo 0,1 g (36%) del compuesto G en forma de un sólido blanco.
H.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(formilamino)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,06 g (0,14 mmol) del compuesto G en 10 ml de diclorometano a 0ºC se le añadieron 0,02 g de anhídrido fórmico acético y 0,02 g de trietilamina. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con 10 ml de diclorometano y se lavó con 20 ml de ácido clorhídrico acuoso 0,1 N y después con 20 ml de agua. La capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente B al 56% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente A al 44% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones apropiadas se recogieron, se neutralizaron con bicarbonato sódico acuoso a pH 7 y se concentraron a 10 ml. Después, la solución se acidificó a pH 4 usando ácido clorhídrico diluido y el sólido blanco se filtró y se secó, proporcionando 0,013 g (21%) del compuesto del título.
P.f. 105-109ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,87 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,89 (ABc, J = 4,1, 15,8 Hz, 1H), 4,50 (ABc, J = 7,6, 15,8 Hz, 1H), 6,63 (s a, 1H), 7,03-7,93 (m, 10H), 8,14 (s, 1H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 6,83, 10,90, 39,80, 108,68, 124,26, 124,95, 127,29, 128,18, 128,79, 129,77, 130,26, 130,26, 130,52, 132,19, 133,58, 137,44, 137,61, 138,42, 138,88, 139,58, 154,37, 161,53, 162,25.
Ejemplo 22 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(metoxicarbonil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
47
A.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(metoxicarbonil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto G del Ejemplo 21 (75 mg, 0,18 mmol) en 3,5 ml de tetrahidrofurano se le añadió trietilamina (35 mg, 0,35 mmol) seguido de cloroformiato de metilo (17 mg, 0,18 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron más trietilamina (18 mg, 0,18 mmol) y cloroformiato de metilo (17 mg, 0,18 mmol) y la reacción se agitó a 40ºC durante 1,5 horas más. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente A al 42% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 58% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%), proporcionando el compuesto del título (30 mg, 35%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 110-120ºC (amorfo).
Análisis calculado para C_{23}H_{22}N_{4}O_{6}S \cdot 0,41 H_{2}O:
Calculado: C, 56,39; H, 4,69; N, 11,44; S, 6,54;
Encontrado: C, 56,11; H, 4,48; N, 11,19; S, 6,49.
Ejemplo 23 N-[[2'-[[3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N'-metilurea
48
A.N-[[2'-[[3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1-bifenil]-2-il]metil]-N'-metilurea
Al compuesto G del Ejemplo 21 (75 mg, 0,18 mmol) en 7,1 ml de tetrahidrofurano, se le añadió isocianato de metilo (71 mg, 1,24 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente A al 46% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 54% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%), proporcionando el compuesto del título (38 mg, 45%) en forma de un sólido blanco.
P.f. >150ºC, desc.
Análisis calculado para C_{23}H_{23}N_{5}O_{5}S \cdot 0,45 H_{2}O \cdot 0,2 CH_{2}Cl_{2}:
Calculado: C, 55,00, H, 4,83; N, 13,82; S, 6,33;
Encontrado: C, 54,57; H, 4,58; N, 13,61; S, 5,95.
Ejemplo 24 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'[[(metilsulfonil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
49
A.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'[[(metilsulfonil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto G del Ejemplo 21 (75 mg, 0,18 mmol) y trietilamina (54 mg, 0,53 mmol) en 7,1 ml de tetrahidrofurano se le añadió cloruro de metanosulfonilo (57 mg, 0,5 mmol). La reacción se agitó a 45ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después, se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo con diclorometano. El líquido orgánico se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente A al 47% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 53% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%), proporcionando el compuesto del título (27 mg, 30%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 110-120ºC (amorfo).
Análisis calculado para C_{22}H_{22}N_{4}O_{6}S_{2} \cdot 0,14 CH_{3}COOH:
Calculado: C, 52,37; H, 4,45; N, 10,96; S, 12,56;
Encontrado: C, 52,443; H, 4,37; N, 10,76; S, 12,11.
Ejemplo 25 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-oxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]acetamida
50
A.N-[[2-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]acetamida
A una solución de 0,075 g (0,177 mmol) del compuesto G del Ejemplo 21 en 10 ml de diclorometano a 0ºC se le añadieron 0,019 g (0,19 mmol) de anhídrido acético y 0,019 g de trietilamina. Después, la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con 10 ml de diclorometano y se lavó con 20 ml de ácido clorhídrico acuoso 0,1 N y después con 20 ml de agua. La capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente B al 58% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente A al 42% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones apropiadas se recogieron, se neutralizaron con bicarbonato sódico acuoso a pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. La solución se acidificó a pH 4 usando ácido clorhídrico diluido y el sólido blanco se filtró y se secó, proporcionando 0,041 g (50%) del compuesto del título.
P.f. 105-107ºC.
Análisis calculado para C_{23}H_{22}N_{4}O_{5}S \cdot 0,42 H_{2}O:
Calculado: C, 58,27; H, 4,86; N, 11,82; S, 6,76;
Encontrado: C, 58,38; H, 4,71; N, 11,71; S, 6,93.
Ejemplo 26 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N'-fenilurea
51
A.N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N'-fenilurea
Al compuesto G del Ejemplo 21 (25 mg, 0,059 mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano se le añadió isocianato (56 mg, 0,47 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente A al 33% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 67% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%), proporcionando el compuesto del título (18 mg, 56%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,82 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,99-4,38 (m, 2H), 6,06 (s a, 3H), 6,91-8,03 (m, 15H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 7,60, 11,81, 42,65, 109,39, 119,92, 123,29, 124,13, 127,10, 128,26, 129,61, 130,68, 130,79, 132,96, 134,80, 137,72, 139,56, 140,00, 140,25, 140,43, 155,63, 156,58.
Ejemplo 27 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil-N'-propilurea
52
A.N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N'-propilurea
Al compuesto G del Ejemplo 21 (20 mg, 0,047 mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano se le añadió isocianato (36 mg, 0,424 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:4,5 de diclorometano/metanol, produciendo el compuesto del título (16 mg, 67%) en forma de un sólido amarillo claro.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 7,10-8,12 (m, 9H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta 6,57, 10,58, 11,62, 24,37, 42,91, 124,83, 125,06, 127,97, 129,10, 129,62, 103,34, 131,67, 133,11, 133,74, 139,83, 140,44, 140,87, 141,24, 141,96, 160,91, 162,99, 163,42.
Ejemplo 28 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilacetamida
53
A.N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilacetamida
A una solución de 0,15 g (0,35 mmol) del compuesto F del Ejemplo 21 en 15 ml de diclorometano se le añadieron metilamina (solución al 33% en etanol absoluto, 0,13 ml, 1,06 mmol), ácido acético glacial (0,12 g, 2 mmol) y 1 g de tamices moleculares 3 \ring{A}. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,22 g, 1,06 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. Después, la solución se filtró, se lavó una vez con agua, se secó y se evaporó. El residuo así obtenido se disolvió en 10 ml de diclorometano y se le añadieron 0,072 g (0,70 mmol) de anhídrido acético y 0,071 g (0,70 mmol) de trietilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente B al 58% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente A al 42% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones apropiadas se recogieron, se neutralizaron con bicarbonato sódico acuoso a pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. La solución se acidificó a pH 4 usando ácido acético glacial y el sólido blanco se filtró y se secó, proporcionando 0,069 g (41%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro.
P.f. 105-115ºC.
Ejemplo 29 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]benzamida
54
A.N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-il]metil]benzamida
Al compuesto G del Ejemplo 21 (70 mg, 0,17 mmol) y cloruro de benzoílo (23 mg, 0,17 mmol) en 3,3 ml de diclorometano se le añadió trietilamina (37 mg, 0,36 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente A al 33% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 67% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%), proporcionando el compuesto del título (30 mg, 34%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 128-135ºC (amorfo).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,91 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 4,16-4,76 (m, 2H), 7,13-8,13 (m, 14H).
Ejemplo 30 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,2-dimetilpropanamida
55
A.N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,2-dimetilpropanamida
Al compuesto G del Ejemplo 21 (105 mg, 0,25 mmol) y cloruro de trimetilacetilo (30 mg, 0,25 mmol) en 4,9 ml de diclorometano se le añadió trietilamina (55 mg, 0,54 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente A al 33% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 67% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%), proporcionando el compuesto del título (52 mg, 34%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 122-128ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,18 (s, 9H), 1,93 (s, 3H),2 ,18 (s, 3H), 3,96-4,46 (m, 2H), 7,24-8,05 (m, 9H).
Ejemplo 31 Éster metílico del ácido 2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-carboxílico
56
A. Ácido 2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-carboxílico
Al compuesto F del Ejemplo 21 (2,20 g, 5,20 mmol) y ácido sulfámico (1,01 g, 10,39 mmol) en 52 ml de THF a 0ºC se le añadió una solución enfriada con hielo de clorito sódico (940 mg, 10,39 mmol) en 52 ml de agua. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 minutos y después se diluyó con 150 ml de diclorometano. El líquido orgánico se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando disolvente A al 43% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 57% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%), proporcionando el compuesto A (503 mg, 22%) en forma de un sólido blanco.
B. Éster metílico del ácido 2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-carboxílico
Al compuesto A (258 mg, 0,59 mmol) en 5,9 ml de THF a 0ºC se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (209 mg, 1,29 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora se añadió 1 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un a noche. Se añadieron 3 ml más de metanol y la mezcla se calentó a 50ºC durante 1 hora más. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 10 ml de HCl acuoso 0,5 N y se agitó durante 10 minutos. Se añadieron 60 ml de acetato de etilo y el líquido orgánico se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuos e purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando disolvente A al 34% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 66% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%), proporcionando el compuesto del título (98 mg, 37%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 106-112ºC (amorfo). Rf = 0,54, gel de sílice, 20:1 de diclorometano/metanol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,84 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 7,27-8,62 (m, 10H).
Ejemplo 32 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(1-hidroxi-1-metiletil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
57
A.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(1-hidroxi-1-metiletil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto del título del Ejemplo 31 (87 mg, 0,19 mmol) en 1,9 ml de THF a 0ºC se le añadió bromuro de metilmagnesio (1,4 M en 75:25 de tolueno/THF, 0,43 ml, 0,60 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió más bromuro de metilmagnesio (1,4 M en 75:25 de tolueno/THF, 0,069 ml, 0,096 mmol) y se agitó durante 10 minutos más. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo y ácido acético (45 mg, 0,77 mmol) y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando disolvente A al 37% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 63% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%), proporcionando el compuesto del título (40 mg, 46%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 112-118ºC (amorfo). Rf = 0,27, gel de sílice, 20:1 de diclorometano/metanol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,46 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 7,11-8,08 (m, 10H).
Ejemplo 33 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2-metilpropanamida
58 
\newpage
A.N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2-metil-propanamida
Al compuesto G del Ejemplo 21 (70 mg, 0,17 mmol) y cloruro de isobutirilo (18 mg, 0,17 mmol) en 3,3 ml de diclorometano se le añadió trietilamina (37 mg, 0,36 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente A al 38% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 62% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%), proporcionando el compuesto del título (36 mg, 44%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 112-120ºC (amorfo). Rf = 0,31, gel de sílice, 20:1 de diclorometano/metanol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,13 (m, 6H), 1,93 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,42 (s, 1H), 4,04-4,43 (m, 2H), 6,56-8,40 (m, 11H).
Ejemplo 34 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,2,2-trifluoroacetamida
59
A.N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,2,2-trifluoroacetamida
Al compuesto G del Ejemplo 21 (40 mg, 0,094 mmol) en 1,9 ml de diclorometano, se le añadió trietilamina (19 mg, 0,19 mmol) seguido de anhídrido trifluoroacético (20 mg, 0,94 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente A al 37% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 63% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%), proporcionando el compuesto del título (20 mg, 41%) en forma de un sólido blanco. P.f. 112-120ºC (amorfo). Rf = 0,31, gel de sílice, 20:1 de diclorometano/metanol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,94 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 4,03-4,56 (m, 2H), 7,06-8,06 (m, 10H).
Ejemplo 35 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metilamino)carbonil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
60
A.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metilamino)carbonil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto A del Ejemplo 31 (124 mg, 0,28 mmol) en 2,8 ml de THF a 0ºC se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (101 mg, 0,62 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió 1 ml de metilamina (al 40% en agua) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron 10 ml de HCl 1 N y se agitó durante 3 minutos. La mezcla se extrajo con 50 ml de acetato de etilo y el extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se disolvió en 3 ml de una solución en agua de bicarbonato sódico saturado y se filtró. El filtrado se acidificó a pH<5 con bisulfato sódico y después se filtró, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (80 mg, 63%).
P.f. 122-131ºC.
Rf = 0,11, gel de sílice, 20:1 de diclorometano/metanol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,89 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,76 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 6,53-8,16 (m, 11H).
Ejemplo 36 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2',4'-bis(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
61
A. Ácido 2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[(2-metiletoxi)metil]amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-carboxílico
Al compuesto E del Ejemplo 21 (525 mg, 1,03 mmol) y ácido sulfámico (199 mg, 2,05 mmol) en 14,7 ml de THF a 0ºC se le añadió una solución enfriada con hielo de clorito sódico (186 mg, 2,05 mmol) en 14,7 ml de agua. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 minutos y después se diluyó con 100 ml de diclorometano. El líquido orgánico se separó y se lavó con salmuera, se secó y se concentró, proporcionando el compuesto A en forma de una goma que se usó sin purificación adicional.
B. Cloruro de 2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)[(2-metiletoxi)metil]amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-carbonilo
Al compuesto A y 0,026 ml de DMF en diclorometano se le añadió cloruro de oxalilo (2 M en diclorometano, 1,3 ml, 2,6 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró, dando el compuesto B.
C.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metiletoxi)metil]-2',4'-bis(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una mezcla del compuesto B, 1H-1,2,3-triazol (71 mg, 1,03 mmol) y carbonato potásico (936 mg, 6,8 mmol) en 4,1 ml de sulfolano se calentó a 140ºC durante 3 horas. La mezcla se diluyó con 100 ml de acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 50:70:0,1 de hexano/acetato de etilo/trietilamina, produciendo el compuesto C.
D.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2',4'-bis(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto C en 10 ml de etanol al 95% se le añadieron 10 ml de HCl 6 N. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y se concentró. El residuos e neutralizó a pH \sim5 con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando disolvente A al 35% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 65% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%), proporcionando el compuesto del título (56 mg, 12% para cuatro etapas) en forma de un sólido blanco.
P.f. 108-113ºC (amorfo). Rf = 0,30, gel de sílice, 20:1 de diclorometano/metanol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,90 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 7,02-9,61 (m, 12H).
\newpage
Ejemplo 37 y Ejemplo 38
(Z)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazoil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-feniletenil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
62
(E)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-feniletenil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
63
A. (Z)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metiletoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)-2'-[2-feniletenil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
y
B. (E)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metiletoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)-2'-[2-feniletenil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A cloruro de benciltrifenilfosfonio (300 mg, 0,77 mmol) en 7,7 ml de THF a -78ºC se le añadió n-butillitio (2 M en pentano, 0,39 ml, 0,78 mmol). El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos antes de enfriarse de nuevo a -78ºC. Se añadió el compuesto E del Ejemplo 21 (304 mg, 0,59 mmol) a -78ºC y la reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadieron 10 ml de agua y 40 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó y se lavó con cloruro amónico acuoso saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo una mezcla de los compuestos A y B.
C. (Z)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-feniletenil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
y
D. (E)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-feniletenil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de los compuestos A y B en 6 ml de etanol al 95% se le añadieron 6 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se le añadieron 80 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando disolvente A al 22% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B a. 78% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%), proporcionando el compuesto C, el compuesto el título del Ejemplo 37 (73 mg, 19% para dos etapas) en forma de un sólido blanco.
P.f. 102-109ºC (amorfo), Rf = 0,32 (gel de sílice, 20:1 de diclorometano/metanol).
La columna de HPLC se eluyó con los mismos disolventes, proporcionando además una mezcla que se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:2 de diclorometano/metanol, dando el compuesto D, el compuesto del título del Ejemplo 38 (27 mg, 7% para dos etapas) en forma de un sólido amarillo claro.
P.f. 109-116ºC (amorfo), Rf = 0,32 (gel de sílice, 20:1 de diclorometano/metanol).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) del compuesto del título del Ejemplo 37: \delta 1,86 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 6,38-6,51 (m, J = 12,3 Hz, 2H), 6,60-7,98 (m, 15H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) del compuesto del título del Ejemplo 38: \delta 1,74 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 6,72-7,10 (m, J = 16,4 Hz, 2H), 7,17-7,98 (m, 15H).
Ejemplo 39 4-Cloro-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]fenilacetamida
64
A. 4-Cloro-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-il]-metil]fenilacetamida
A una solución de 0,20 g (0,47 mmol) del compuesto G del Ejemplo 21 en 15 ml de diclorometano se le añadieron 0,082 g (0,47 mmol) de cloruro de 4-clorobenzoílo y 0,104 g (1,03 mmol) del trietilamina. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente B al 79% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente A al 21% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones apropiadas se recogieron y se neutralizaron con bicarbonato sódico acuoso a pH 7 y se concentró hasta 10 ml. Después, la solución se acidificó a pH 4 usando ácido acético glacial y el sólido blanco se filtró y se secó, proporcionando 0,033 g (12,5%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f. 130-134ºC.
Ejemplo 40 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,2,2-trimetilpropanami-da
65
A.N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]-metil]-N,2,2-trimetilpro-panamida
A una solución de 0,25 g (0,59 mmol) del intermedio formado en la preparación del compuesto A del Ejemplo 28 en 10 ml de diclorometano se le añadieron 0,078 g (0,65 mmol) de cloruro de pivaloílo y 0,131 g (1,30 mmol) de trietilamina. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa sobre una columna OSD S10 de 30 x 500 mm usando disolvente B al 75% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente A al 25% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones apropiadas se recogieron y se neutralizaron con bicarbonato sódico acuoso a pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. Después, la solución se acidificó a pH 4 usando bisulfato sódico acuoso y el sólido blanco se filtró y se secó, proporcionando 0,036 g (12%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f. 125-130ºC.
Ejemplo 41 N-[[2'-[[3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzamida
66
A.N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]-metil]-N-metilbenzamida
A una solución de 0,25 g (0,59 mmol) del intermedio formado en la preparación del compuesto A del Ejemplo 28 en 10 ml de diclorometano se le añadieron 0,10 g (0,71 mmol) de cloruro de benzoílo y 0,13 g (1,3 mmol) de trietilamina. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente B al 68% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente A al 32% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones apropiadas se recogieron, se neutralizaron con bicarbonato sódico acuoso a pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. Después, la solución se acidificó a pH 4 usando bisulfato sódico acuoso y el sólido blanco se filtró y se secó, proporcionando el compuesto del título 0,075 g (23%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 132-140ºC.
Ejemplo 42 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-oxazolil-5-il-4'-oxazol-2-il[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
67
A.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-oxazolil-5-il-4'-oxazol-2-il-[1,1'-bifenil]-2-sulfona-mida
Una solución del Compuesto F del Ejemplo 21 (300 mg, 0,57 mmol), isocianuro de tosilmetilo (112 mg, 0,57 mmol) y carbonato potásico (95 mg, 0,69 mmol) en 4 ml de metanol se calentó a reflujo durante dos horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se preabsorbió sobre Celite® y el polvo resultante se cargó en una columna de gel de sílice de 2,5 x 20 cm. La elución se realizó con un gradiente por etapas de 200 ml de acetato de etilo:hexano, 50:50 a acetato de etilo en intervalos del 10%. Las fracciones puras se concentraron, produciendo 96 mg (30%) del compuesto A en forma de un aceite amarillo claro.
B.N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-oxazolil-5-il-4'-oxazol-2-il-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una mezcla del compuesto A (90 mg, 0,16 mmol), HCl 6 N (1,6 ml) y etanol (1,6 ml) se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (75 ml) y una solución saturada de cloruro amónico (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). El secado (MgSO_{4}) y la concentración produjeron un sólido rosa. Los intentos de disolver este sólido en una solución de NaHCO_{3} fracasaron y la suspensión resultante se filtró y se lavó minuciosamente con agua. El secado a alto vacío produjo 30 mg (41%) del compuesto del título en forma de un sólido rosa claro.
P.f. 212-218ºC (desc.)
^{1}H RMN (DMSO-d^{6}): \delta 1,56 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 5,82 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,32 (s, 2H), 8,34 (s, 1H).
Otros compuestos contemplados por la presente invención incluyen los siguientes compuestos:
1. N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilciclopropa-
namida;
2. N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,2-dimetil-N-(1-metiletil)propanamida;
3. N-Ciclopropil-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfinil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,2-di-
metilpropanamida;
4. N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,2-dimetil-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida;
5. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[2-(1-metiletil)-5-oxazolil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
6. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil-2'-(4-oxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
7. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[2-(1-metiletil)-4-oxazolil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
8. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-oxazolilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
9. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[5-(1-metiletil)-2-oxazolil]-metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
10. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[4-(1-metiletil)-2-oxazolil]-metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
11. (E)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(4-metil-2-pentenil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
12. (Z)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(4-metil-2-pentenil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
13. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(4-metilpentil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
14. trans-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[2-(1-metiletil)ciclopropil]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfo-
namida;
15. cis-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[2-(1-metiletil)ciclopropil]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfona-
mida;
16. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1':2',1''-terfenil]-2-sulfonamida;
17. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-3''-(1-metiletil)-4'-(2-oxazolil)[1,1':2',1''-terfenil]-2-sulfonamida;
18. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4''-(1-metiletil)-4'-(2-oxazolil)[1,1':2',1''-terfenil]-2-sulfonamida;
19. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(2-metilpropoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
20. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[2-(1-metiletoxi)etil]-4'-(2-oxazoil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida; y
21. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[2-[(1-metiletil)sulfonil]etil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida.
Los compuestos anteriores corresponden (por número) a las siguientes estructuras:
68
680
681
682
69
690
691
692
70
700
701
702
71
710
711
712
72
720
721
722
73

Claims (45)

1. Un compuesto de fórmula
74
o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
uno de X e Y es N y el otro es O;
cada uno de R^{1} y R^{2} se une directamente a un carbono del anillo y cada uno es independientemente
(a) hidrógeno,
(b) alquilo, o
(c) -C(O)-NH_{2};
cada uno de R^{3} y R^{4} se une directamente a un átomo del anillo y cada uno es independientemente alquilo;
cada uno de R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} se selecciona independientemente entre
(a) hidrógeno,
(b) hidroxi,
(c) alquilo,
(d) alquilo sustituido con 1-3 grupos hidroxi,
(e) amino,
(f) alquenilo,
(g) carboxamida,
(h) oxazolilo,
(i) oxazolilo sustituido con 1-3 grupos alquilo,
(j) oxazolilalquilo,
(k) arilalquenilo,
(l) arilo,
(m) arilo sustituido con 1-3 grupos alquilo,
(n) alcoxialquilo,
(o) -(alquil)N(H)(COH),
(p) -(alquil)N(H)(CO_{2}-alquilo),
(q) -(alquil)N(H)(CO-N(H)-alquilo),
(r) -(alquil)N(H)(SO_{2}-alquilo),
(s) -(alquil)N(H)(CO-alquilo),
(t) -(alquil)N(H)(CO-N(H)-arilo),
(u) -(alquil)N(alquil)(CO-alquilo),
(v) -(alquil)N(haloalquil)(CO-alquilo) en el que haloalquilo tiene 1-3 grupos halo,
(w) -(alquil)N(cicloalquil)(CO-arilo),
(x) -(alquil)N(H)(CO-arilo),
(y) -CO_{2}-alquilo,
(z) -(alquil)N(H)(CO-haloalquilo) en el que haloalquilo tiene 1-3 grupos halo,
(aa) -C(O)NH-alquilo,
(bb) -(alquil)N(H)(CO-haloarilo) en el que haloarilo tiene 1-3 grupos halo,
(cc) -(alquil)N(alquil)(CO-arilo),
(dd) -(alquil)N(alquil)(CO-cicloalquilo),
(ee) alquenilo sustituido con 1-3 grupos alquilo,
(ff) -(alquil)cicloalquilo en el que cicloalquilo está sustituido con 1-3 grupos alquilo, y
(gg) -(alquil)(SO_{2})(alquilo);
J es O, S, N o NR^{15};
K y L son N o C, con la condición de que al menos uno de K o L es C;
R^{15} es hidrógeno, alquilo, hidroxietoximetilo o metoxietoximetilo; y
p es 0 o un número entero de 1 a 2.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente hidrógeno, hidroxi, amino, oxazolilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, carboxamida o un alquilo C_{1}-a-C_{4} sustituido como se ha definido en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-a-C_{4}.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R^{3} y R^{4} es independientemente alquilo C_{1}-a-C_{4}.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R^{3} y R^{4} es metilo.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente hidrógeno, hidroxi, oxazolilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, carboxamida o un alquilo C_{1}-a-C_{4} sustituido como se ha definido en la reivindicación 1.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-a-C_{4}; cada uno de R^{3} y R^{4} es independientemente alquilo C_{1}-a-C_{4}; y cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente hidrógeno, hidroxi, oxazolilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, carboxamida o un alquilo C_{1}-a-C_{4} sustituido como se ha definido en la reivindicación 1.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-a-C_{4}; cada uno de R^{3} y R^{4} son metilo; y cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente hidrógeno, hidroxi, oxazolilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, carboxamida o un alquilo C_{1}-a-C_{4} sustituido como se define en la Reivindicación 1.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que p es 0.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que p es 1.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que p es 0; cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-a-C_{4}; cada uno de R^{3} y R^{4} son metilo; y cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente hidrógeno, hidroxi, oxazolilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, carboxamida o un alquilo C_{1}-a-C_{4} sustituido como se define en la Reivindicación 1.
12. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que p es 1; cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-a-C_{4}; cada uno de R^{3} y R^{4} son metilo; y cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente hidrógeno, hidroxi, oxazolilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo, carboxamida o un alquilo C_{1}-a-C_{4} sustituido como se ha definido en la Reivindicación 1.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por:
Éster metílico del ácido 2'-[[3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)(1,1'-bifenil]-2-carboxílico;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(1-hidroxi-1-metiletil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-[[2'-[3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)(1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2-metilpropanamida;
N-[[2'-[3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]sulfonil]-2,2,2-trifluoroaceta-
mida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metil-amino)carbonil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2',4'-bis(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
(Z)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-feniletenil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
(E)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-feniletenil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
4-Cloro-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-amino)sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]fenilacetamida;
N-[[2'-[[3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,2,2-trimetilpropana-
mida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-oxazolil-5-il-4'-oxazol-2-il-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilciclopropana-
mida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,2-dimetil-N-(1-metil-etil)propanamida;
N-Ciclopropil-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,2-dimetilpropanamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,2-dimetil-N-(2,2,2-
trifluoroetil)propanamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[2-(1-metiletil)-5-oxazolil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(4-oxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[2-(1-metiletil)-4-oxazolil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-oxazolilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[5-(1-metiletil)-2-oxazolil]-metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[4-(1-metiletil)-2-oxazolil]-metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
(E)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(4-metil-2-pentenil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
(Z)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(4-metil-2-pentenil)-4'-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(4-metilpentil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
trans-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[2-(1-metiletil)ciclopropil]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
cis-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[2-(1-metiletil)ciclopropil]metil]-4'-(2-oxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonami-
da;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1':2',1''-terfenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-3''-(1-metiletil)-4'-(2-oxazolil)[1,1':2',1''-terfenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4''-(1-metiletil)-4'-(2-oxazolil)[1,1':2',1''-terfenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(2-metilpropoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[2-(1-metiletoxi)etil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida; y
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[2-[(1-metiletil)sulfonil]etil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida.
14. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por:
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-tiazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(4,5-dimetil-2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-metil-4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(4-metil-2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-metil-2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1H-pirazol-1-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[1-[(2-metoxietoxi)metil]-1H-imidazol-2-il][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[1-[(2-hidroxietoxi)metil]-1H-imidazol-2-il][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1-metil-1H-imidazol-2-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1H-imidazol-2-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-metil-4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1H-imidazol-1-ilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(3-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil-metil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-hidroxi-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
2-[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil](1,1'-bifenil]-4-il]-4-oxazol-carboxamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(formilamino)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(metoxicarbonil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-[[2'-[[3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)(1,1'-bifenil]-2-il]-metil-N'-metilurea;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(metilsulfonil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-[[2'-[[3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]acetamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]-metil]-N'-fenilurea;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N'-propilurea;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]-metil]-N-metilacetamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]-metil]benzamida; y
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]-metil]-2,2-dimetilpropanamida.
15. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por:
N-(3,4-.Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-tiazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1H-pirazol-1-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1-metil-1H-imidazol-2-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-hidroxi-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
2-[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]-4-oxazol-carboxamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(formilamino)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(metoxicarbonil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]-metil]-N'-metilurea;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(metil-sulfonil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]acetamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]-metil]-N'-fenilurea;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N'-propilurea;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]-metil]-N-metilacetamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]-metil]benzamida; y
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]-metil]-2,2-dimetilpropanamida.
16. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por
Éster metílico del ácido 2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-carboxílico;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(1-hidroxi-1-metiletil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2-metilpropanamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,2,2-trifluoroacetamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metil-amino)carbonil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2',4'-bis(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
(Z)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxqazolil)-2'-(2-feniletenil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
(E)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-feniletenil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
4-Cloro-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-il]metil]fenilacetamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)(1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,2,2-trimetilpropanamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]-sulfonil]-4-(2-oxazolil)(1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzamida; y
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-oxazolil-5-il-4'-oxazol-2-il-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida.
17. Un compuesto de la reivindicación 1, que es N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El compuesto de la reivindicación 17, que es N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida.
19. El compuesto de la reivindicación 17, que es la sal sódica de N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida.
20. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno relacionado con la endotelina que comprende un compuesto de la reivindicación 1 en una cantidad eficaz para el mismo y un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable.
21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20 comprende además al menos un antagonista del receptor de angiotensina II (AII), inhibidor de renina, inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) o inhibidor dual de endopeptidasa neutra (NEP)-ACE.
22. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno relacionado con la endotelina que comprende un compuesto de la reivindicación 17 en una cantidad eficaz para el mismo y un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 17 para uso como agente terapéutico.
24. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos relacionados con la endotelina en un mamífero.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicho compuesto de la reivindicación 1 se usa en combinación con al menos un antagonista del receptor de angiotensina II (AII), inhibidor de renina, inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) o inhibidor dual de endopeptidasa neutra (NEP)-ACE.
26. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para tratar la hipertensión.
27. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para tratar la hipertensión pulmonar.
28. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para tratar trastornos celulares renales, glomerulares o mesangiales.
29. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para tratar la endotoxemia.
30. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para tratar la isquemia.
31. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para inhibir el crecimiento celular.
\newpage
32. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para tratar la aterosclerosis.
33. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para tratar la restenosis.
34. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para tratar la hemorragia subaraquinoide.
35. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para tratar la hipertrofia prostática benigna.
36. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero.
37. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 para fabricar un medicamento para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero.
38. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 para fabricar un medicamento para tratar la hipertensión.
39. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 para fabricar un medicamento para tratar hipertensión pulmonar.
40. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 para fabricar un medicamento para tratar la hipertensión pulmonar primaria.
41. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 para fabricar un medicamento para tratar la hipertrofia prostática benigna.
42. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 para fabricar un medicamento para tratar el cáncer.
43. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 para fabricar un medicamento para tratar la migraña.
44. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 para fabricar un medicamento para tratar trastornos celulares renales, glomerulares o mesangiales.
45. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 para fabricar un medicamento para tratar el asma.
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