JP2005170939A - 糖尿病の予防・治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用な11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤に関する。
また、本発明は、優れた11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用な新規トリアゾール化合物に関する。
また、本発明は、優れた11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用な新規トリアゾール化合物に関する。
11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1、本明細書中、11β-HSD1と略記することがある)は、不活性型グルココルチコイド(cortisoneあるいは他の11-keto steroid)を活性型グルココルチコイド(cortisolあるいは他の11β-hydroxysteroid)へ変換する酵素であり、組織においてグルココルチコイドの再生を担っている(Endocrinol 142: 1371-1376, 2001)。近年、この11β-HSD1を脂肪特異的に高発現したマウスが、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、肥満、脂質代謝異常(血清トリグリセライドと遊離脂肪酸の増加)、高血圧等を呈することが報告され(Science 294: 2166-2170, 2001; J Clin Invest 112: 83-90, 2003)、11β-HSD1により産生された過剰の活性型グルココルチコイドが前述の病態発症の原因となることが示唆されている。
また、グルココルチコイドが、肝臓において糖新生を亢進させると共に解糖を抑制すること;脂肪において糖の取り込み抑制し、脂肪分解を促進して遊離脂肪酸を増加させること;筋肉において糖の取り込み抑制すること;等が報告されている(Nippon Rinsho 60: 280-285, 2002)。
さらに、11β-HSD1を欠損したマウスでは、絶食時の肝臓において糖新生やグリコーゲン分解の低下が認められ、また高脂肪食飼育時の血糖増加に抵抗性を示すこと(Proc Natl Acad Sci USA 94: 14924-14929, 1997)、さらに血漿中トリグリセライドの低下ならびにHDLコレステロールの増加が認められていること(J Biol Chem 276: 41293-41300, 2001)から、11β-HSD1の阻害薬は、高血糖、肥満、脂質代謝異常、高血圧等を改善することが期待される。
また、グルココルチコイドが、肝臓において糖新生を亢進させると共に解糖を抑制すること;脂肪において糖の取り込み抑制し、脂肪分解を促進して遊離脂肪酸を増加させること;筋肉において糖の取り込み抑制すること;等が報告されている(Nippon Rinsho 60: 280-285, 2002)。
さらに、11β-HSD1を欠損したマウスでは、絶食時の肝臓において糖新生やグリコーゲン分解の低下が認められ、また高脂肪食飼育時の血糖増加に抵抗性を示すこと(Proc Natl Acad Sci USA 94: 14924-14929, 1997)、さらに血漿中トリグリセライドの低下ならびにHDLコレステロールの増加が認められていること(J Biol Chem 276: 41293-41300, 2001)から、11β-HSD1の阻害薬は、高血糖、肥満、脂質代謝異常、高血圧等を改善することが期待される。
11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤としては、以下の化合物が報告されている。
(1)式
[式中、R1はハロゲン等から選ばれる1−5の置換基を有していてよいアダマンチルを;WはNRa(Raは水素原子または1−5のフッ素原子で置換されていてよいC1−6アルキルを示す)または単結合を;XはCH2または単結合を;ZはSまたは単結合を;R2は水素原子、C1−10アルキル等を;R3は水素原子、C1−10アルキル等を示す]で表される化合物(特許文献1参照)。
(2)式
[式中、Tは[R]n (Rは水素原子、アリール等を;nは0−5の整数を示す)でそれぞれ置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環等を;R1は水素原子またはC1−6アルキルを;XはCH2またはCOを;YはCH2,COまたは単結合を;Bは水素原子,C1−6アルキルまたはジメチルアミノメチルを;R2はC1−6アルキル、アジド等を示す]で表される化合物(特許文献2参照)。
(3)式
[式中、Tは[R]n (Rは水素原子、アリール等を;nは0−5の整数を示す)でそれぞれ置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環等を;R1は水素原子またはC1−6アルキルを;A1およびA2は異なって窒素原子またはC−Z (Zはアリール環,ヘテロアリール環等を示す)を示す]で表される化合物(特許文献3参照)。
(4)式
[式中、Tは[R]n (Rは水素原子、アリール等を;nは0−5の整数を示す)でそれぞれ置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環等を;R1は水素原子またはC1−6アルキルを;B1およびB2は異なってB3またはZ (Zはアリール環、ヘテロアリール環等を示す)を;B3は水素原子,C1−6アルキルまたはジメチルアミノメチルを示す]で表される化合物(特許文献4参照)。
(1)式
[式中、R1はハロゲン等から選ばれる1−5の置換基を有していてよいアダマンチルを;WはNRa(Raは水素原子または1−5のフッ素原子で置換されていてよいC1−6アルキルを示す)または単結合を;XはCH2または単結合を;ZはSまたは単結合を;R2は水素原子、C1−10アルキル等を;R3は水素原子、C1−10アルキル等を示す]で表される化合物(特許文献1参照)。
(2)式
[式中、Tは[R]n (Rは水素原子、アリール等を;nは0−5の整数を示す)でそれぞれ置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環等を;R1は水素原子またはC1−6アルキルを;XはCH2またはCOを;YはCH2,COまたは単結合を;Bは水素原子,C1−6アルキルまたはジメチルアミノメチルを;R2はC1−6アルキル、アジド等を示す]で表される化合物(特許文献2参照)。
(3)式
[式中、Tは[R]n (Rは水素原子、アリール等を;nは0−5の整数を示す)でそれぞれ置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環等を;R1は水素原子またはC1−6アルキルを;A1およびA2は異なって窒素原子またはC−Z (Zはアリール環,ヘテロアリール環等を示す)を示す]で表される化合物(特許文献3参照)。
(4)式
[式中、Tは[R]n (Rは水素原子、アリール等を;nは0−5の整数を示す)でそれぞれ置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環等を;R1は水素原子またはC1−6アルキルを;B1およびB2は異なってB3またはZ (Zはアリール環、ヘテロアリール環等を示す)を;B3は水素原子,C1−6アルキルまたはジメチルアミノメチルを示す]で表される化合物(特許文献4参照)。
一方、トリアゾール化合物としては、以下の化合物が報告されている。
(5)電子写真感光体として有用な式
[式中、R1,R2およびR3は置換基を有してもよいアルキル基,アラルキル基,アリール基あるいは複素環基を;Ar1およびAr2は置換基を有してもよいアリール基あるいは複素環基を示す]で表される化合物(特許文献5参照)。
(6)紫外線安定化剤として有用な式
[式中、Zは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、または水素原子もしくは置換されていてよいC1−12低級アルキルを含む窒素原子を;R1およびR2は水素原子、低級アルキル等を;R3〜R7は水素原子、低級アルキル等を示す]で表される化合物(特許文献6参照)。
(7)紫外線安定化剤として有用な式
[式中、XおよびYは炭素原子または窒素原子を;Zは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、または水素原子もしくは置換されていてよいC1−12低級アルキルを含む窒素原子を;R1およびIは水素原子、クロロ、ブロモ等を;R2〜R6は水素原子、低級アルキル等を示す]で表される化合物(特許文献7参照)
(8)式
[式中、Rは-(CH2)5-Me、-(CH2)6-Me、-(CH2)7-Me、-(CH2)9-Me、-(CH2)11-Meまたは-(CH2)13-Meを示す]で表される化合物(非特許文献1参照)
(9)抗菌剤として有用な式
[式中、R3はBu,CH2PhまたはCH2CH2NEt2を示す]で表される化合物(非特許文献2参照)
(10)次式化合物:
(非特許文献3、4、5など参照)
(5)電子写真感光体として有用な式
[式中、R1,R2およびR3は置換基を有してもよいアルキル基,アラルキル基,アリール基あるいは複素環基を;Ar1およびAr2は置換基を有してもよいアリール基あるいは複素環基を示す]で表される化合物(特許文献5参照)。
(6)紫外線安定化剤として有用な式
[式中、Zは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、または水素原子もしくは置換されていてよいC1−12低級アルキルを含む窒素原子を;R1およびR2は水素原子、低級アルキル等を;R3〜R7は水素原子、低級アルキル等を示す]で表される化合物(特許文献6参照)。
(7)紫外線安定化剤として有用な式
[式中、XおよびYは炭素原子または窒素原子を;Zは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、または水素原子もしくは置換されていてよいC1−12低級アルキルを含む窒素原子を;R1およびIは水素原子、クロロ、ブロモ等を;R2〜R6は水素原子、低級アルキル等を示す]で表される化合物(特許文献7参照)
(8)式
[式中、Rは-(CH2)5-Me、-(CH2)6-Me、-(CH2)7-Me、-(CH2)9-Me、-(CH2)11-Meまたは-(CH2)13-Meを示す]で表される化合物(非特許文献1参照)
(9)抗菌剤として有用な式
[式中、R3はBu,CH2PhまたはCH2CH2NEt2を示す]で表される化合物(非特許文献2参照)
(10)次式化合物:
(非特許文献3、4、5など参照)
本発明の目的は、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用な11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤を提供することである。
本発明のさらなる目的は、優れた11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用な新規トリアゾール化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、優れた11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用な新規トリアゾール化合物を提供することである。
本発明は
(1)式
[式中、R1は水素原子または置換されていてもよい環状基を;
R2は置換されていてもよい環状基を;
Arはさらに置換されていてもよい5または6員芳香族複素環を;
L1およびL2は、同一または異なって、(1)結合手、(2)置換されていてもよい2価の炭化水素基または(3)式:−(akn1)m−X−(akn2)n− (akn1およびakn2は同一または異なってC1−6アルキレンを;mおよびnは同一または異なって0または1を;Xは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR3−、−SO2NR3−または−NR3SO2− (R3は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す)を示す)で示される基を示す。
ただし、1)Arで示される5または6員芳香族複素環がトリアゾールであるとき、Arは置換基としてそれぞれ置換されていてもよいアダマンチル基またはアダマンチルメチル基を有さず、
2)Arで示される5または6員芳香族複素環がチアゾール、チアジアゾールまたはチオフェンであるとき、Arは置換基として、置換されたスルフォニルアミノ基を有しない。]で表される化合物もしくはその塩[本明細書中、化合物(I)と略記することがある]またはそのプロドラッグを含有してなる11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤;
(2)化合物(I)またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防・治療剤;
(3)式
[式中、R1aおよびR2は同一または異なって置換されていてもよい環状基を;
R4は置換されていてもよいC7−13アラルキル基を;
L1aおよびL2aは、同一または異なって、(1)結合手または(2)置換されていてもよい2価の炭化水素基を示す。
ただし、1)R1a−L1aおよびR2−L2aのいずれもそれぞれ置換されていてもよいアダマンチル基またはアダマンチルメチル基でなく、
2)L1aおよびL2aが結合手であるとき、
2−1)R1aおよびR2は、同時に、1個の置換されたアミノ基で置換されたフェニル基、または3個のアルコキシ基で置換されたフェニル基でなく、
2−2)R1aおよびR2のいずれも、置換されていてもよいフェノキシカルボニル基で置換されたフェニル基でない。]で表される化合物[4−ベンジル−3−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール、4−ベンジル−3,5−ジフェニル−4H−1,2,4−トリアゾール、4−(4−ブロモベンジル)−3,5−ジフェニル−4H−1,2,4−トリアゾール、3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール、4−ベンジル−3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール、4−ベンジル−3,5−ビス(4−メチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール、4−ベンジル−3−(2−メチルフェニル)−5−(4−フェニルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール、2−(3,5−ジフェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−フェニルエタノン、4−ベンジル−3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−(2−フリル)−4H−1,2,4−トリアゾール、{2−[4−ベンジル−5−(2−フェニルビニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]フェニル}アミンおよび3,4−ジベンジル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾールを除く]またはその塩[本明細書中、化合物(II)と略記することがある];
(4)R1aおよびR2が、同一または異なって、ハロゲン原子;ヒドロキシ基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基;および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基である化合物(II);
(5)L1aが結合手である化合物(II);
(6)L2aが結合手、C1-10アルキレンまたはC3-10シクロアルキレンである化合物(II);
(7)R4がハロゲン原子;ヒドロキシ基;シアノ基;ニトロ基;C1−3アルキレンジオキシ基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基;チオール基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基;C1-6アルキル−カルボニル基;およびC1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基である化合物(II);
(8)化合物(II)のプロドラッグ;
(9)化合物(II)またはそのプロドラッグを含有してなる医薬;
などに関する。
(1)式
[式中、R1は水素原子または置換されていてもよい環状基を;
R2は置換されていてもよい環状基を;
Arはさらに置換されていてもよい5または6員芳香族複素環を;
L1およびL2は、同一または異なって、(1)結合手、(2)置換されていてもよい2価の炭化水素基または(3)式:−(akn1)m−X−(akn2)n− (akn1およびakn2は同一または異なってC1−6アルキレンを;mおよびnは同一または異なって0または1を;Xは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR3−、−SO2NR3−または−NR3SO2− (R3は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す)を示す)で示される基を示す。
ただし、1)Arで示される5または6員芳香族複素環がトリアゾールであるとき、Arは置換基としてそれぞれ置換されていてもよいアダマンチル基またはアダマンチルメチル基を有さず、
2)Arで示される5または6員芳香族複素環がチアゾール、チアジアゾールまたはチオフェンであるとき、Arは置換基として、置換されたスルフォニルアミノ基を有しない。]で表される化合物もしくはその塩[本明細書中、化合物(I)と略記することがある]またはそのプロドラッグを含有してなる11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤;
(2)化合物(I)またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防・治療剤;
(3)式
[式中、R1aおよびR2は同一または異なって置換されていてもよい環状基を;
R4は置換されていてもよいC7−13アラルキル基を;
L1aおよびL2aは、同一または異なって、(1)結合手または(2)置換されていてもよい2価の炭化水素基を示す。
ただし、1)R1a−L1aおよびR2−L2aのいずれもそれぞれ置換されていてもよいアダマンチル基またはアダマンチルメチル基でなく、
2)L1aおよびL2aが結合手であるとき、
2−1)R1aおよびR2は、同時に、1個の置換されたアミノ基で置換されたフェニル基、または3個のアルコキシ基で置換されたフェニル基でなく、
2−2)R1aおよびR2のいずれも、置換されていてもよいフェノキシカルボニル基で置換されたフェニル基でない。]で表される化合物[4−ベンジル−3−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール、4−ベンジル−3,5−ジフェニル−4H−1,2,4−トリアゾール、4−(4−ブロモベンジル)−3,5−ジフェニル−4H−1,2,4−トリアゾール、3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール、4−ベンジル−3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール、4−ベンジル−3,5−ビス(4−メチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール、4−ベンジル−3−(2−メチルフェニル)−5−(4−フェニルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール、2−(3,5−ジフェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−フェニルエタノン、4−ベンジル−3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−(2−フリル)−4H−1,2,4−トリアゾール、{2−[4−ベンジル−5−(2−フェニルビニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]フェニル}アミンおよび3,4−ジベンジル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾールを除く]またはその塩[本明細書中、化合物(II)と略記することがある];
(4)R1aおよびR2が、同一または異なって、ハロゲン原子;ヒドロキシ基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基;および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基である化合物(II);
(5)L1aが結合手である化合物(II);
(6)L2aが結合手、C1-10アルキレンまたはC3-10シクロアルキレンである化合物(II);
(7)R4がハロゲン原子;ヒドロキシ基;シアノ基;ニトロ基;C1−3アルキレンジオキシ基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基;チオール基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基;C1-6アルキル−カルボニル基;およびC1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基である化合物(II);
(8)化合物(II)のプロドラッグ;
(9)化合物(II)またはそのプロドラッグを含有してなる医薬;
などに関する。
本発明の11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤は、優れた活性を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用である。
また、化合物(II)は、優れた11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用である。
また、化合物(II)は、優れた11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用である。
以下、式(I)中の各記号の定義について詳述する。
R1またはR2で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば芳香族基、非芳香族環状基などが挙げられる。
芳香族基としては、例えば芳香族炭化水素基、芳香族複素環基などが挙げられる。
該芳香族炭化水素基としては、例えばC6-14アリール基などが挙げられる。
該C6-14アリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリルなどが挙げられる。なかでもフェニルが好ましい。
芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5〜7員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら5〜7員の単環式芳香族複素環基と、1ないし2個の窒素原子を含む6員環、ベンゼン環または1個の硫黄原子を含む5員環とが縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)などの単環式芳香族複素環基;
キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル)、キナゾリル(例、2−キナゾリル、4−キナゾリル)、キノキサリル(例、2−キノキサリル)、ベンゾフリル(例、2−ベンゾフリル、3−ベンゾフリル)、ベンゾチエニル(例、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル)、ベンゾオキサゾリル(例、2−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール−1−イル、ベンズイミダゾール−2−イル)、インドリル(例、インドール−1−イル、インドール−3−イル)、インダゾリル(例、1H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル、1H−ピロロ[2,3-b]ピリジン−6−イル)、イミダゾピリジニル(例、1H−イミダゾ[4,5-b]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5-c]ピリジン−2−イル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダゾ[4,5-b]ピラジン−2−イル)などの縮合芳香族複素環基などが挙げられる。
R1またはR2で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば芳香族基、非芳香族環状基などが挙げられる。
芳香族基としては、例えば芳香族炭化水素基、芳香族複素環基などが挙げられる。
該芳香族炭化水素基としては、例えばC6-14アリール基などが挙げられる。
該C6-14アリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリルなどが挙げられる。なかでもフェニルが好ましい。
芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5〜7員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら5〜7員の単環式芳香族複素環基と、1ないし2個の窒素原子を含む6員環、ベンゼン環または1個の硫黄原子を含む5員環とが縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)などの単環式芳香族複素環基;
キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル)、キナゾリル(例、2−キナゾリル、4−キナゾリル)、キノキサリル(例、2−キノキサリル)、ベンゾフリル(例、2−ベンゾフリル、3−ベンゾフリル)、ベンゾチエニル(例、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル)、ベンゾオキサゾリル(例、2−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール−1−イル、ベンズイミダゾール−2−イル)、インドリル(例、インドール−1−イル、インドール−3−イル)、インダゾリル(例、1H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル、1H−ピロロ[2,3-b]ピリジン−6−イル)、イミダゾピリジニル(例、1H−イミダゾ[4,5-b]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5-c]ピリジン−2−イル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダゾ[4,5-b]ピラジン−2−イル)などの縮合芳香族複素環基などが挙げられる。
非芳香族環状基としては、例えば非芳香族環状炭化水素基、非芳香族複素環基などが挙げられる。
該非芳香族環状炭化水素基としては、例えばそれぞれベンゼン環と縮合していてもよいC3-9シクロアルキル基、C3-9シクロアルケニル基およびC4-9シクロアルカジエニル基などが挙げられる。
ここで、C3-9シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.2.2]ノニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[4.2.1]ノニルなどが挙げられる。
C3-9シクロアルケニル基としては、例えば2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イルなどが挙げられる。
C4-9シクロアルカジエニル基としては、例えば2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イルなどが挙げられる。
該非芳香族環状炭化水素基としては、例えばそれぞれベンゼン環と縮合していてもよいC3-9シクロアルキル基、C3-9シクロアルケニル基およびC4-9シクロアルカジエニル基などが挙げられる。
ここで、C3-9シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.2.2]ノニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[4.2.1]ノニルなどが挙げられる。
C3-9シクロアルケニル基としては、例えば2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イルなどが挙げられる。
C4-9シクロアルカジエニル基としては、例えば2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イルなどが挙げられる。
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5〜7員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら5〜7員の単環式非芳香族複素環基と、1ないし2個の窒素原子を含む6員環、ベンゼン環または1個の硫黄原子を含む5員環とが縮合した基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル)、ピペリジニル(例、ピペリジノ)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル)、ヘキサメチレンイミニル(例、ヘキサメチレンイミン−1−イル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン−3−イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン−3−イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン−3−イル)、オキソイミダゾリジニル(例、2−オキソイミダゾリジン−1−イル)、ジオキソイミダゾリジニル(例、2,4−ジオキソイミダゾリジン−3−イル)、ジオキソオキサゾリジニル(例、2,4−ジオキソオキサゾリジン−3−イル)、ジオキソチアゾリジニル(例、2,4−ジオキソチアゾリジン−3−イル)、ジオキソイソインドリル(例、1,3−ジオキソイソインドール−2−イル)、オキソオキサジアゾリル(例、5−オキソオキサジアゾール−3−イル)、オキソチアジアゾリル(例、5−オキソチアジアゾール−3−イル)、オキソピペラジニル(例、3−オキソピペラジン−1−イル)、ジオキソピペラジニル(例、2,3−ジオキソピペラジン−1−イル、2,5−ジオキソピペラジン−1−イル)などが挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル)、ピペリジニル(例、ピペリジノ)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル)、ヘキサメチレンイミニル(例、ヘキサメチレンイミン−1−イル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン−3−イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン−3−イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン−3−イル)、オキソイミダゾリジニル(例、2−オキソイミダゾリジン−1−イル)、ジオキソイミダゾリジニル(例、2,4−ジオキソイミダゾリジン−3−イル)、ジオキソオキサゾリジニル(例、2,4−ジオキソオキサゾリジン−3−イル)、ジオキソチアゾリジニル(例、2,4−ジオキソチアゾリジン−3−イル)、ジオキソイソインドリル(例、1,3−ジオキソイソインドール−2−イル)、オキソオキサジアゾリル(例、5−オキソオキサジアゾール−3−イル)、オキソチアジアゾリル(例、5−オキソチアジアゾール−3−イル)、オキソピペラジニル(例、3−オキソピペラジン−1−イル)、ジオキソピペラジニル(例、2,3−ジオキソピペラジン−1−イル、2,5−ジオキソピペラジン−1−イル)などが挙げられる。
R1またはR2で示される「環状基」は、好ましくは芳香族基、さらに好ましくはC6-14アリール基である。
R1またはR2で示される「環状基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);ヒドロキシ基;シアノ基;アジド基;ニトロ基;ニトロソ基;カルボキシル基;スルホ基;アミジノ基;C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC2-6アルケニル基(例、エテニル、1−プロペニル);C3-9シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル);C6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル);芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリル);非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニル);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC2-6アルケニルオキシ基(例、エテニルオキシ);C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ);C7-13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ);C6-14アリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ);チオール基;1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);C7-13アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ);C6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ);C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、C1-6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル)、C1-6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、C6-14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)およびC7-13アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル)から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基;C1-6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル);C1-6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル);C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル);C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基;C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基などが挙げられる。
これら置換基のなかでも、ハロゲン原子;ヒドロキシ基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基などが好ましい。
このような置換基としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);ヒドロキシ基;シアノ基;アジド基;ニトロ基;ニトロソ基;カルボキシル基;スルホ基;アミジノ基;C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC2-6アルケニル基(例、エテニル、1−プロペニル);C3-9シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル);C6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル);芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリル);非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニル);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC2-6アルケニルオキシ基(例、エテニルオキシ);C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ);C7-13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ);C6-14アリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ);チオール基;1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);C7-13アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ);C6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ);C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、C1-6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル)、C1-6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、C6-14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)およびC7-13アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル)から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基;C1-6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル);C1-6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル);C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル);C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基;C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基などが挙げられる。
これら置換基のなかでも、ハロゲン原子;ヒドロキシ基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基などが好ましい。
R1またはR2で示される「置換されていてもよい環状基」は、好ましくはハロゲン原子;ヒドロキシ基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基(好ましくはフェニル)である。
R1は水素原子または置換されていてもよい環状基を示すが、好ましくは置換されていてもよい環状基である。
Arで示される「さらに置換されていてもよい5または6員芳香族複素環」における「5または6員芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5または6員の芳香族複素環が挙げられる。
「5または6員芳香族複素環」の好適な例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール(例、1,2,4−トリアゾール、1,2,3−トリアゾール)、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンなどが挙げられる。
「5または6員芳香族複素環」は、さらに好ましくはトリアゾール、イミダゾール、ピリジンであり、特に好ましくはトリアゾールである。
「5または6員芳香族複素環」の好適な例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール(例、1,2,4−トリアゾール、1,2,3−トリアゾール)、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンなどが挙げられる。
「5または6員芳香族複素環」は、さらに好ましくはトリアゾール、イミダゾール、ピリジンであり、特に好ましくはトリアゾールである。
Arで示される「5または6員芳香族複素環」は、−L1−R1および−L2−R2 (式中の記号は前記と同意義を示す)以外に、置換可能な位置にさらに1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記R1で示される「環状基」における置換基として例示したものが挙げられる。また、Arで示される「5または6員芳香族複素環」が有していてもよい置換基としては、置換されていてもよいC7-13アラルキル基なども挙げられる。
該C7-13アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。該C7-13アラルキル基は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、前記R1で示される「環状基」における置換基として例示したものが挙げられる。
「置換されていてもよいC7-13アラルキル基」は、好ましくは、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);ヒドロキシ基;シアノ基;ニトロ基;C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ);チオール基;1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);C1-6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル);C1-6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル);などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基(好ましくは、ベンジル、フェネチル)である。
Arで示される「5または6員芳香族複素環」が有していてもよい置換基は、好ましくは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC7-13アラルキル基などである。
該C7-13アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。該C7-13アラルキル基は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、前記R1で示される「環状基」における置換基として例示したものが挙げられる。
「置換されていてもよいC7-13アラルキル基」は、好ましくは、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);ヒドロキシ基;シアノ基;ニトロ基;C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ);チオール基;1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);C1-6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル);C1-6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル);などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基(好ましくは、ベンジル、フェネチル)である。
Arで示される「5または6員芳香族複素環」が有していてもよい置換基は、好ましくは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC7-13アラルキル基などである。
Arで示される「さらに置換されていてもよい5または6員芳香族複素環」は、好ましくは1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC7-13アラルキル基などから選ばれる置換基をそれぞれさらに有していてもよいトリアゾール、イミダゾールまたはピリジン(好ましくはトリアゾール)であり、さらに好ましくは置換されていてもよいC7-13アラルキル基で置換されたトリアゾールである。Arは特に好ましくは、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基(好ましくは、ベンジル、フェネチル)で置換されたトリアゾールである。
L1およびL2は、同一または異なって、(1)結合手、(2)置換されていてもよい2価の炭化水素基または(3)式:−(akn1)m−X−(akn2)n− (akn1およびakn2は同一または異なってC1−6アルキレンを;mおよびnは同一または異なって0または1を;Xは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR3−、−SO2NR3−または−NR3SO2− (R3は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す)を示す)で示される基を示す。
L1またはL2で示される「置換されていてもよい2価の炭化水素基」における「2価の炭化水素基」としては、例えば炭素数1〜10の2価の炭化水素基が挙げられ、具体的には、
(1)C1-10アルキレン(例、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(C2H5)−、−(CH(CH3))2−、−(CH2)2C(CH3)2−、−(CH2)3C(CH3)2−、−C(C2H5)2−、−CH2−C(CH3)(C2H5)−);
(2)C2-10アルケニレン(例、−CH=CH−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH=CH−CH2−CH2−、−C(CH3)2−CH=CH−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−);
(3)C2-10アルキニレン(例、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−CH2−C≡C−CH2−CH2−);
(4)C3-10シクロアルキレン(例、1,1−シクロプロピレン、1,2−シクロプロピレン、1,1−シクロブチレン、1,2−シクロブチレン、1,3−シクロブチレン、1,1−シクロペンチレン、1,2−シクロペンチレン、1,3−シクロペンチレン、1,1−シクロヘキシレン、1,2−シクロヘキシレン、1,3−シクロヘキシレン、1,4−シクロヘキシレン);などが用いられる。
2価の鎖状炭化水素基は、好ましくはC1-10アルキレン、C3-10シクロアルキレンなどである。
L1またはL2で示される「置換されていてもよい2価の炭化水素基」における「2価の炭化水素基」としては、例えば炭素数1〜10の2価の炭化水素基が挙げられ、具体的には、
(1)C1-10アルキレン(例、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(C2H5)−、−(CH(CH3))2−、−(CH2)2C(CH3)2−、−(CH2)3C(CH3)2−、−C(C2H5)2−、−CH2−C(CH3)(C2H5)−);
(2)C2-10アルケニレン(例、−CH=CH−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH=CH−CH2−CH2−、−C(CH3)2−CH=CH−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−);
(3)C2-10アルキニレン(例、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−CH2−C≡C−CH2−CH2−);
(4)C3-10シクロアルキレン(例、1,1−シクロプロピレン、1,2−シクロプロピレン、1,1−シクロブチレン、1,2−シクロブチレン、1,3−シクロブチレン、1,1−シクロペンチレン、1,2−シクロペンチレン、1,3−シクロペンチレン、1,1−シクロヘキシレン、1,2−シクロヘキシレン、1,3−シクロヘキシレン、1,4−シクロヘキシレン);などが用いられる。
2価の鎖状炭化水素基は、好ましくはC1-10アルキレン、C3-10シクロアルキレンなどである。
L1またはL2で示される「2価の炭化水素基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);ヒドロキシ基;シアノ基;ニトロ基;カルボキシル基;スルホ基;1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ);チオール基;1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);などが挙げられる。
akn1またはakn2で示されるC1−6アルキレンとしては、前記「置換されていてもよい2価の炭化水素基」として例示したC1-10アルキレンのうち炭素数1〜6のものが用いられる。
R3で示される「置換されていてもよいC1-6アルキル基」における「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルなどが挙げられる。該「C1-6アルキル基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);ヒドロキシ基;シアノ基;ニトロ基;カルボキシル基;スルホ基;1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ);チオール基;1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);などが挙げられる。
R3で示される「置換されていてもよいC1-6アルキル基」における「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルなどが挙げられる。該「C1-6アルキル基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);ヒドロキシ基;シアノ基;ニトロ基;カルボキシル基;スルホ基;1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ);チオール基;1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);などが挙げられる。
Xは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR3−、−SO2NR3−または−NR3SO2−を示すが、好ましくは−S−などである。
L1およびL2は、好ましくは、同一または異なって、結合手または置換されていてもよい2価の炭化水素基である。ここで、「置換されていてもよい2価の炭化水素基」は、好ましくはC1-10アルキレンもしくはC3-10シクロアルキレンである。
L1は、さらに好ましくは結合手である。
L2は、さらに好ましくは結合手、C1-10アルキレン(好ましくは、−CH2−、−(CH2)2−、−C(CH3)2−)またはC3-10シクロアルキレン(好ましくは、1,1−シクロプロピレン、1,1−シクロペンチレン、1,1−シクロヘキシレン)である。
L1およびL2は、好ましくは、同一または異なって、結合手または置換されていてもよい2価の炭化水素基である。ここで、「置換されていてもよい2価の炭化水素基」は、好ましくはC1-10アルキレンもしくはC3-10シクロアルキレンである。
L1は、さらに好ましくは結合手である。
L2は、さらに好ましくは結合手、C1-10アルキレン(好ましくは、−CH2−、−(CH2)2−、−C(CH3)2−)またはC3-10シクロアルキレン(好ましくは、1,1−シクロプロピレン、1,1−シクロペンチレン、1,1−シクロヘキシレン)である。
化合物(I)において、
1)Arで示される5または6員芳香族複素環がトリアゾールであるとき、Arは置換基としてそれぞれ置換されていてもよいアダマンチル基またはアダマンチルメチル基を有さず、
2)Arで示される5または6員芳香族複素環がチアゾール、チアジアゾールまたはチオフェンであるとき、Arは置換基として、置換されたスルフォニルアミノ基を有しない。
1)Arで示される5または6員芳香族複素環がトリアゾールであるとき、Arは置換基としてそれぞれ置換されていてもよいアダマンチル基またはアダマンチルメチル基を有さず、
2)Arで示される5または6員芳香族複素環がチアゾール、チアジアゾールまたはチオフェンであるとき、Arは置換基として、置換されたスルフォニルアミノ基を有しない。
化合物(I)の好適な具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
R1およびR2が、同一または異なって、ハロゲン原子;ヒドロキシ基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基(好ましくはフェニル);
Arが1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC7-13アラルキル基などから選ばれる置換基をそれぞれさらに有していてもよいトリアゾール、イミダゾールまたはピリジン(好ましくはトリアゾール);
L1およびL2が、同一または異なって、結合手または置換されていてもよい2価の炭化水素基;である化合物。
R1およびR2が、同一または異なって、ハロゲン原子;ヒドロキシ基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基(好ましくはフェニル);
Arが1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC7-13アラルキル基などから選ばれる置換基をそれぞれさらに有していてもよいトリアゾール、イミダゾールまたはピリジン(好ましくはトリアゾール);
L1およびL2が、同一または異なって、結合手または置換されていてもよい2価の炭化水素基;である化合物。
化合物(I)は、好ましくは化合物(II)である。
以下、式(II)中の各記号の定義について詳述する。
R1aで示される「置換されていてもよい環状基」としては、前記R1として例示したものが用いられる。R1aは好ましくはハロゲン原子;ヒドロキシ基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基(好ましくはフェニル)である。
R2は、式(I)および式(II)において、同意義である。
R4で示される「置換されていてもよいC7−13アラルキル基」としては、前記Arで示される「5または6員芳香族複素環」における置換基として例示したものが用いられる。R4は好ましくは、ハロゲン原子;ヒドロキシ基;シアノ基;ニトロ基;C1−3アルキレンジオキシ基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基;チオール基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基;C1-6アルキル−カルボニル基;およびC1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基であり;さらに好ましくは、ハロゲン原子、C1−3アルキレンジオキシ基およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基(好ましくは、ベンジル、フェネチル)である。
L1aまたはL2aで示される「置換されていてもよい2価の炭化水素基」としては、前記L1として例示したものが用いられる。
L1aは、好ましくは結合手である。
L2aは、好ましくは結合手、C1-10アルキレン(好ましくは、−CH2−、−(CH2)2−、−C(CH3)2−)またはC3-10シクロアルキレン(好ましくは、1,1−シクロプロピレン、1,1−シクロペンチレン、1,1−シクロヘキシレン)である。
式(II)において、L1aが結合手で、L2aがC1-10アルキレンもしくはC3-10シクロアルキレンであることが好ましい。
以下、式(II)中の各記号の定義について詳述する。
R1aで示される「置換されていてもよい環状基」としては、前記R1として例示したものが用いられる。R1aは好ましくはハロゲン原子;ヒドロキシ基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基(好ましくはフェニル)である。
R2は、式(I)および式(II)において、同意義である。
R4で示される「置換されていてもよいC7−13アラルキル基」としては、前記Arで示される「5または6員芳香族複素環」における置換基として例示したものが用いられる。R4は好ましくは、ハロゲン原子;ヒドロキシ基;シアノ基;ニトロ基;C1−3アルキレンジオキシ基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基;チオール基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基;C1-6アルキル−カルボニル基;およびC1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基であり;さらに好ましくは、ハロゲン原子、C1−3アルキレンジオキシ基およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基(好ましくは、ベンジル、フェネチル)である。
L1aまたはL2aで示される「置換されていてもよい2価の炭化水素基」としては、前記L1として例示したものが用いられる。
L1aは、好ましくは結合手である。
L2aは、好ましくは結合手、C1-10アルキレン(好ましくは、−CH2−、−(CH2)2−、−C(CH3)2−)またはC3-10シクロアルキレン(好ましくは、1,1−シクロプロピレン、1,1−シクロペンチレン、1,1−シクロヘキシレン)である。
式(II)において、L1aが結合手で、L2aがC1-10アルキレンもしくはC3-10シクロアルキレンであることが好ましい。
化合物(II)において、
1)R1a−L1aおよびR2−L2aのいずれもそれぞれ置換されていてもよいアダマンチル基またはアダマンチルメチル基でなく、
2)L1aおよびL2aが結合手であるとき、
2−1)R1aおよびR2は、同時に、1個の置換されたアミノ基で置換されたフェニル基、または3個のアルコキシ基で置換されたフェニル基でなく、
2−2)R1aおよびR2のいずれも、置換されていてもよいフェノキシカルボニル基で置換されたフェニル基でない。
また、式(II)で表される化合物は、4−ベンジル−3−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール、4−ベンジル−3,5−ジフェニル−4H−1,2,4−トリアゾール、4−(4−ブロモベンジル)−3,5−ジフェニル−4H−1,2,4−トリアゾール、3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール、4−ベンジル−3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール、4−ベンジル−3,5−ビス(4−メチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール、4−ベンジル−3−(2−メチルフェニル)−5−(4−フェニルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール、2−(3,5−ジフェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−フェニルエタノン、4−ベンジル−3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−(2−フリル)−4H−1,2,4−トリアゾール、{2−[4−ベンジル−5−(2−フェニルビニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]フェニル}アミンおよび3,4−ジベンジル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾールを含まない。
1)R1a−L1aおよびR2−L2aのいずれもそれぞれ置換されていてもよいアダマンチル基またはアダマンチルメチル基でなく、
2)L1aおよびL2aが結合手であるとき、
2−1)R1aおよびR2は、同時に、1個の置換されたアミノ基で置換されたフェニル基、または3個のアルコキシ基で置換されたフェニル基でなく、
2−2)R1aおよびR2のいずれも、置換されていてもよいフェノキシカルボニル基で置換されたフェニル基でない。
また、式(II)で表される化合物は、4−ベンジル−3−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール、4−ベンジル−3,5−ジフェニル−4H−1,2,4−トリアゾール、4−(4−ブロモベンジル)−3,5−ジフェニル−4H−1,2,4−トリアゾール、3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール、4−ベンジル−3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール、4−ベンジル−3,5−ビス(4−メチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール、4−ベンジル−3−(2−メチルフェニル)−5−(4−フェニルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール、2−(3,5−ジフェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−フェニルエタノン、4−ベンジル−3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−(2−フリル)−4H−1,2,4−トリアゾール、{2−[4−ベンジル−5−(2−フェニルビニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]フェニル}アミンおよび3,4−ジベンジル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾールを含まない。
化合物(II)の好適な具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
[化合物A]
R1aおよびR2が、同一または異なって、ハロゲン原子;ヒドロキシ基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基(好ましくはフェニル);
R4がハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);ヒドロキシ基;シアノ基;ニトロ基;C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ);チオール基;1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);C1-6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル);C1-6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル);などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基(好ましくは、ベンジル、フェネチル);
L1aおよびL2aが結合手;である化合物。
[化合物B]
R1aおよびR2が、同一または異なって、ハロゲン原子;ヒドロキシ基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基(好ましくはフェニル);
R4がハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);ヒドロキシ基;シアノ基;ニトロ基;C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ);チオール基;1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);C1-6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル);C1-6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル);などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基(好ましくは、ベンジル、フェネチル);
L1aが結合手でL2aがC1-10アルキレン(好ましくは、−CH2−、−(CH2)2−、−C(CH3)2−)もしくはC3-10シクロアルキレン(好ましくは、1,1−シクロプロピレン、1,1−シクロペンチレン、1,1−シクロヘキシレン);である化合物。
[化合物A]
R1aおよびR2が、同一または異なって、ハロゲン原子;ヒドロキシ基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基(好ましくはフェニル);
R4がハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);ヒドロキシ基;シアノ基;ニトロ基;C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ);チオール基;1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);C1-6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル);C1-6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル);などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基(好ましくは、ベンジル、フェネチル);
L1aおよびL2aが結合手;である化合物。
[化合物B]
R1aおよびR2が、同一または異なって、ハロゲン原子;ヒドロキシ基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基(好ましくはフェニル);
R4がハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);ヒドロキシ基;シアノ基;ニトロ基;C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル);1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ);チオール基;1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);C1-6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル);C1-6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル);などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基(好ましくは、ベンジル、フェネチル);
L1aが結合手でL2aがC1-10アルキレン(好ましくは、−CH2−、−(CH2)2−、−C(CH3)2−)もしくはC3-10シクロアルキレン(好ましくは、1,1−シクロプロピレン、1,1−シクロペンチレン、1,1−シクロヘキシレン);である化合物。
化合物(I)および化合物(II)における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物(I)に変化する化合物である。化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など);化合物(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など);化合物(I)のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
化合物(II)のプロドラッグとしては、化合物(I)のプロドラッグと同様のものが挙げられる。
また、化合物(I)および化合物(II)は、同位元素(例、3H、14C、35S、125Iなど)などで標識されていてもよい。
さらに、化合物(I)および化合物(II)は、無水物であっても、水和物であってもよい。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
化合物(II)のプロドラッグとしては、化合物(I)のプロドラッグと同様のものが挙げられる。
また、化合物(I)および化合物(II)は、同位元素(例、3H、14C、35S、125Iなど)などで標識されていてもよい。
さらに、化合物(I)および化合物(II)は、無水物であっても、水和物であってもよい。
化合物(I)、化合物(II)、またはそのプロドラッグ(以下、単に本発明化合物と略記することがある)は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物(例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等)に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、D−マンニトール、D−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、D−マンニトール、D−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール、D−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号などの食用色素)、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ)などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール、D−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号などの食用色素)、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ)などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤(舌下錠、口腔内崩壊錠を含む)、カプセル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤;および注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤)、外用剤(例、経皮製剤、軟膏剤)、坐剤(例、直腸坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤(例、徐放性マイクロカプセル)であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量などにより異なるが、例えば、約0.1〜100重量%である。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤(例、徐放性マイクロカプセル)であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量などにより異なるが、例えば、約0.1〜100重量%である。
例えば、経口剤は、有効成分に、賦形剤(例、乳糖,白糖,デンプン,D−マンニトール)、崩壊剤(例、カルボキシメチルセルロースカルシウム)、結合剤(例、α化デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン)または滑沢剤(例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000)などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子;ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE〔オイドラギットE(商品名)、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子;プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL(商品名)、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL−30D55(商品名)、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS(商品名)、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子;セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
該コーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子;ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE〔オイドラギットE(商品名)、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子;プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL(商品名)、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL−30D55(商品名)、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS(商品名)、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子;セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
注射剤は、有効成分を分散剤(例、ポリソルベート80,ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリエチレングリコール,カルボキシメチルセルロース,アルギン酸ナトリウム)、保存剤(例、メチルパラベン,プロピルパラベン,ベンジルアルコール,クロロブタノール,フェノール)、等張化剤(例、塩化ナトリウム,グリセリン,D−マンニトール,D−ソルビトール,ブドウ糖)などと共に水性溶剤(例、蒸留水,生理的食塩水,リンゲル液)あるいは油性溶剤(例、オリーブ油,ゴマ油,綿実油,トウモロコシ油などの植物油;プロピレングリコール)などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤(例、サリチル酸ナトリウム,酢酸ナトリウム)、安定剤(例、ヒト血清アルブミン)、無痛化剤(例、ベンジルアルコール)等の添加物を用いてもよい。
本発明化合物は、優れた11β-HSD1阻害作用を有し、哺乳動物(例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト)に対し、各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。また、本発明化合物は、選択的な11β-HSD1阻害作用を有するため、毒性(例、急性毒性、慢性毒性、心毒性、癌原性、遺伝毒性)が低く、副作用も少ない。
本発明化合物は、糖尿病(例、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等)の予防・治療剤;高脂血症(例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL血症、食後高脂血症等)の予防・治療剤;動脈硬化の予防・治療剤;耐糖能不全[IGT(Impaired Glucose Tolerance)]の予防・治療剤;インスリン分泌促進剤;および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、1999年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上、75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上、随時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl未満または75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満を示す状態」(正常型)でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、1997年にADA(米国糖尿病学会)から、1998年にWHOから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上であり、かつ、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上を示す状態である。
本発明化合物は、糖尿病(例、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等)の予防・治療剤;高脂血症(例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL血症、食後高脂血症等)の予防・治療剤;動脈硬化の予防・治療剤;耐糖能不全[IGT(Impaired Glucose Tolerance)]の予防・治療剤;インスリン分泌促進剤;および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、1999年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上、75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上、随時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl未満または75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満を示す状態」(正常型)でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、1997年にADA(米国糖尿病学会)から、1998年にWHOから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上であり、かつ、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl未満であり、かつ、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl以上200mg/dl未満を示す状態である。さらに、ADAの報告によれば、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl以上126mg/dl未満の状態をIFG(Impaired Fasting Glucose)と呼ぶ。一方、WHOの報告によれば、該IFG(Impaired Fasting Glucose)のうち、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満である状態をIFG(Impaired Fasting Glycemia)と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、IFG(Impaired Fasting Glucose)およびIFG(Impaired Fasting Glycemia)の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、IFG(Impaired Fasting Glucose)またはIFG(Impaired Fasting Glycemia)から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、IFG(Impaired Fasting Glucose)およびIFG(Impaired Fasting Glycemia)の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、IFG(Impaired Fasting Glucose)またはIFG(Impaired Fasting Glycemia)から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症[例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症(例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症)、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害]、肥満症、骨粗鬆症、悪液質(例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質)、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患(例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患)、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害(例、脳梗塞、脳卒中)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、メタボリックシンドローム(2型糖尿病、耐糖能異常あるいはインスリン抵抗性の内、少なくとも一つを有し、肥満、脂質代謝異常、高血圧あるいは微量アルブミン尿の内、少なくとも2つ以上を併せ持つ状態)、クッシング症候群、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍(例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌)、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患(例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎(非アルコール性脂肪性肝炎を含む)、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷(アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む))、内臓肥満症候群などの予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、酸化LDL産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合併症の予防または治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵(β細胞)機能改善、膵(β細胞)再生、膵(β細胞)再生促進などにも用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患(例、心筋梗塞などの心血管イベント)の2次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、酸化LDL産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合併症の予防または治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵(β細胞)機能改善、膵(β細胞)再生、膵(β細胞)再生促進などにも用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患(例、心筋梗塞などの心血管イベント)の2次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常1回量として約0.01〜100mg/kg体重、好ましくは0.05〜30mg/kg体重、さらに好ましくは0.1〜10mg/kg体重であり、この量を1日1回〜3回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤などの薬剤(以下、併用薬剤と略記する)と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む2種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01〜100重量部用いればよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01〜100重量部用いればよい。
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体(例、INS−1)、経口インスリン製剤)、インスリン抵抗性改善剤(例、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは塩酸塩)、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくはマレイン酸塩)、レグリキサン(Reglixane)(JTT-501)、GI-262570、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(MCC-555)、YM-440、DRF-2593、BM-13.1258、KRP-297、R-119702、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(CS-011)、FK-614、WO99/58510に記載の化合物(例えば(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸)、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール(Tesaglitazar)(AZ−242)、ラガグリタザール(Ragaglitazar)(NN-622)、ムラグリタザール(Muraglitazar)(BMS-298585)、ONO-5816、BM-13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921)、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、PPARγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート)、ビグアナイド剤(例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩(例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩))、インスリン分泌促進剤[スルホニルウレア剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール)、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物]、GPR40アゴニスト、GLP-1受容体アゴニスト[例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131]、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド)、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸ナトリウム)、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、NVP−DPP−278、PT−100、P32/98、LAF−237、P93/01、TS-021、MK−431、BMS-477118)、β3アゴニスト(例、CL−316243、SR−58611−A、UL−TG−307、SB−226552、AJ−9677、BMS−196085、AZ40140)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤)、SGLT(sodium-glucose cotransporter)阻害剤(例、T−1095)、11β-HSD1阻害薬(例、BVT-3498)、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬(例、AS-2868)、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬(WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735等に記載の化合物)、グルコキナーゼ活性化薬(例、Ro-28-1675)などが挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット(SNK−860)、CT−112)、神経栄養因子およびその増加薬(例、NGF、NT−3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例、4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−[3−(2−メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール))、神経再生促進薬(例、Y−128)、PKC阻害剤(例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate;LY−333531))、AGE阻害剤(例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT766)、ALT-711、EXO-226、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン)、ソマトスタチン受容体作動薬(例、BIM23190)、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1(ASK-1)阻害薬が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えばHMG−CoA還元酵素阻害剤(例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン(イタバスタチン)、ロスバスタチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩、カルシウム塩))、スクアレン合成酵素阻害剤(例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、N−[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸)、フィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート)、ACAT阻害剤(例、アバシマイブ(Avasimibe)、エフルシマイブ(Eflucimibe))、陰イオン交換樹脂(例、コレスチラミン)、プロブコール、ニコチン酸系薬剤(例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol))、イコサペント酸エチル、植物ステロール(例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol))等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えばHMG−CoA還元酵素阻害剤(例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン(イタバスタチン)、ロスバスタチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩、カルシウム塩))、スクアレン合成酵素阻害剤(例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、N−[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸)、フィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート)、ACAT阻害剤(例、アバシマイブ(Avasimibe)、エフルシマイブ(Eflucimibe))、陰イオン交換樹脂(例、コレスチラミン)、プロブコール、ニコチン酸系薬剤(例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol))、イコサペント酸エチル、植物ステロール(例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol))等が挙げられる。
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸)、カルシウム拮抗剤(例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン)、カリウムチャンネル開口薬(例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121)、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬(例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス;MCH受容体拮抗薬(例、SB-568849;SNAP-7941;WO01/82925およびWO01/87834に含まれる化合物);ニューロペプチドY拮抗薬(例、CP-422935);カンナビノイド受容体拮抗薬(例、SR-141716、SR-147778);グレリン拮抗薬;11β−HSD1阻害薬(例、BVT-3498))、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット、ATL-962)、β3アゴニスト(例、CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子))、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL-15849)、摂食抑制薬(例、P-57)等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬(例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス;MCH受容体拮抗薬(例、SB-568849;SNAP-7941;WO01/82925およびWO01/87834に含まれる化合物);ニューロペプチドY拮抗薬(例、CP-422935);カンナビノイド受容体拮抗薬(例、SR-141716、SR-147778);グレリン拮抗薬;11β−HSD1阻害薬(例、BVT-3498))、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット、ATL-962)、β3アゴニスト(例、CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子))、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL-15849)、摂食抑制薬(例、P-57)等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5−フルオロウラシルまたはその誘導体)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシン、アドリアマイシン)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも5−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インターフェロン、インターロイキン(IL))、コロニー刺激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン)などが挙げられ、なかでもIL−1、IL−2、IL−12などのインターロイキンが好ましい。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5−フルオロウラシルまたはその誘導体)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシン、アドリアマイシン)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも5−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インターフェロン、インターロイキン(IL))、コロニー刺激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン)などが挙げられ、なかでもIL−1、IL−2、IL−12などのインターロイキンが好ましい。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium))、ワルファリン(例、ワルファリンカリウム)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバン(aragatroban))、血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase))、血小板凝集抑制薬(例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride))などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカトニン(elcatonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galanthamine)等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン(apomorphine)、クエン酸シルデナフィル(sildenafil citrate)等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例、ジスチグミン)等が挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカトニン(elcatonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galanthamine)等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン(apomorphine)、クエン酸シルデナフィル(sildenafil citrate)等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例、ジスチグミン)等が挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン)、プロゲステロン誘導体(例、メゲステロールアセテート)、糖質ステロイド(例、デキサメサゾン)、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤(例、エイコサペンタエン酸)、成長ホルモン、IGF−1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF−α、LIF、IL−6、オンコスタチンMに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤(好ましくはスルホニルウレア剤)などである。
上記併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。2種以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとしては、例えば、以下の組み合わせが挙げられる。
1)インスリン分泌促進剤(好ましくはスルホニルウレア剤)およびα−グルコシダーゼ阻害剤;
2)インスリン分泌促進剤(好ましくはスルホニルウレア剤)およびビグアナイド剤;
3)インスリン分泌促進剤(好ましくはスルホニルウレア剤)、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤;
4)インスリン抵抗性改善剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤;
5)インスリン抵抗性改善剤およびビグアナイド剤;
6)インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤。
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤(好ましくはスルホニルウレア剤)およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
上記併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。2種以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとしては、例えば、以下の組み合わせが挙げられる。
1)インスリン分泌促進剤(好ましくはスルホニルウレア剤)およびα−グルコシダーゼ阻害剤;
2)インスリン分泌促進剤(好ましくはスルホニルウレア剤)およびビグアナイド剤;
3)インスリン分泌促進剤(好ましくはスルホニルウレア剤)、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤;
4)インスリン抵抗性改善剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤;
5)インスリン抵抗性改善剤およびビグアナイド剤;
6)インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤。
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤(好ましくはスルホニルウレア剤)およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する製造法1〜4、あるいはこれらに準ずる方法にしたがって製造することができる。
[製造法1]
式(I)においてArがピリジン、L2が-NHSO2-である化合物(Ia)は、例えば、以下に示すように、化合物(III)と化合物(IV)とを反応させることにより製造することができる。
[式中、Xは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す]
Xで示される「脱離基」としては、例えばハロゲン原子(例、塩素、臭素、ヨウ素)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ)などが挙げられる。該「脱離基」は、好ましくは、ハロゲン原子である。
本発明化合物は、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する製造法1〜4、あるいはこれらに準ずる方法にしたがって製造することができる。
[製造法1]
式(I)においてArがピリジン、L2が-NHSO2-である化合物(Ia)は、例えば、以下に示すように、化合物(III)と化合物(IV)とを反応させることにより製造することができる。
[式中、Xは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す]
Xで示される「脱離基」としては、例えばハロゲン原子(例、塩素、臭素、ヨウ素)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ)などが挙げられる。該「脱離基」は、好ましくは、ハロゲン原子である。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン、ピリジンなどが好ましい。
化合物(IV)の使用量は、化合物(III)に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし100℃である。
反応時間は、例えば約0.5時間ないし1日である。
本反応は、塩基の存在下に行ってもよい。該塩基としては、例えば水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属;炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ金属塩;水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属;カリウム tert−ブトキシドなどのアルカリ金属C1−6アルコキシド;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属塩;トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、DBU(1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデス−7−エン)などのアミン類;などが挙げられる。なかでも、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどが好ましい。塩基の使用量は、化合物(III)に対し、通常0.1ないし100当量、好ましくは1ないし10当量である。
化合物(IV)としては、市販品を用いることができる。また、化合物(IV)は、自体公知の方法(例えば新実験化学講座14巻P1784 (1977) 丸善;オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ、第2版、1巻、p630 (1986)、アカデミックプレス社;などに記載の方法)により製造することもできる。
化合物(III)としては、市販品を用いることができる。また、化合物(III)は、自体公知の方法(例えばジャーナル オブ オーガニックケミストリー 58(4) 887(1993);ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー 57(22)5917(1992);などに記載の方法)により製造することもできる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン、ピリジンなどが好ましい。
化合物(IV)の使用量は、化合物(III)に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし100℃である。
反応時間は、例えば約0.5時間ないし1日である。
本反応は、塩基の存在下に行ってもよい。該塩基としては、例えば水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属;炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ金属塩;水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属;カリウム tert−ブトキシドなどのアルカリ金属C1−6アルコキシド;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属塩;トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、DBU(1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデス−7−エン)などのアミン類;などが挙げられる。なかでも、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどが好ましい。塩基の使用量は、化合物(III)に対し、通常0.1ないし100当量、好ましくは1ないし10当量である。
化合物(IV)としては、市販品を用いることができる。また、化合物(IV)は、自体公知の方法(例えば新実験化学講座14巻P1784 (1977) 丸善;オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ、第2版、1巻、p630 (1986)、アカデミックプレス社;などに記載の方法)により製造することもできる。
化合物(III)としては、市販品を用いることができる。また、化合物(III)は、自体公知の方法(例えばジャーナル オブ オーガニックケミストリー 58(4) 887(1993);ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー 57(22)5917(1992);などに記載の方法)により製造することもできる。
[製造法2]
式(I)においてArが置換されていてもよいC7−13アラルキル基で置換されたイミダゾールであり、L2が-S-である化合物(Ib)およびL2が-S(O)p- (pは1または2を示す)である化合物(Ic)は、例えば、以下に示す方法により製造することができる。
[式中の記号は前記と同意義を示す]
本製造法では、化合物(VII)と化合物(VIII)とを反応させて化合物(VI)を製造し、該化合物(VI)と化合物(V)とを反応させて化合物(Ib)を製造し、該化合物(Ib)を酸化反応に付して、化合物(Ic)を製造する。
式(I)においてArが置換されていてもよいC7−13アラルキル基で置換されたイミダゾールであり、L2が-S-である化合物(Ib)およびL2が-S(O)p- (pは1または2を示す)である化合物(Ic)は、例えば、以下に示す方法により製造することができる。
[式中の記号は前記と同意義を示す]
本製造法では、化合物(VII)と化合物(VIII)とを反応させて化合物(VI)を製造し、該化合物(VI)と化合物(V)とを反応させて化合物(Ib)を製造し、該化合物(Ib)を酸化反応に付して、化合物(Ic)を製造する。
化合物(Ic)は、化合物(Ib)を酸化反応に付すことにより製造することができる。
酸化反応は、自体公知の方法にしたがって、例えば酸化剤を用いて行われる。該酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、クロム酸、四酢酸鉛、酸化銀、酸化銅、ハロゲン酸、ジメチルスルホキシド、有機過酸(例、メタクロロ過安息香酸)、酸素などが挙げられる。また、酸化反応は、電極酸化などによっても行われる。酸化剤は、好ましくはメタクロロ過安息香酸などの有機過酸である。
酸化反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
酸化剤の使用量は、化合物(Ib)に対し、p=1の化合物(Ic)を製造する場合、通常0.5ないし2当量、好ましくは1なし1.3当量であり、p=2の化合物(Ic)を製造する場合、通常2ないし10当量、好ましくは2ないし4当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし100℃、好ましくは0℃ないし60℃である。
反応時間は、例えば約0.5時間ないし1日である。
酸化反応は、自体公知の方法にしたがって、例えば酸化剤を用いて行われる。該酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、クロム酸、四酢酸鉛、酸化銀、酸化銅、ハロゲン酸、ジメチルスルホキシド、有機過酸(例、メタクロロ過安息香酸)、酸素などが挙げられる。また、酸化反応は、電極酸化などによっても行われる。酸化剤は、好ましくはメタクロロ過安息香酸などの有機過酸である。
酸化反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
酸化剤の使用量は、化合物(Ib)に対し、p=1の化合物(Ic)を製造する場合、通常0.5ないし2当量、好ましくは1なし1.3当量であり、p=2の化合物(Ic)を製造する場合、通常2ないし10当量、好ましくは2ないし4当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし100℃、好ましくは0℃ないし60℃である。
反応時間は、例えば約0.5時間ないし1日である。
化合物(Ib)は、自体公知の方法(例えばジャーナル オブ コンビナトリアルケミストリー 4(4) 315 (2002)に記載の方法)に従い、例えば化合物(VI)と化合物(V)とを、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
該塩基としては、化合物(III)と化合物(IV)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトン、テトラヒドロフランなどが好ましい。
化合物(V)の使用量は、化合物(VI)に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。また、塩基の使用量は、化合物(VI)に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし100℃である。
反応時間は、例えば約0.2時間ないし1日である。
該塩基としては、化合物(III)と化合物(IV)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトン、テトラヒドロフランなどが好ましい。
化合物(V)の使用量は、化合物(VI)に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。また、塩基の使用量は、化合物(VI)に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし100℃である。
反応時間は、例えば約0.2時間ないし1日である。
化合物(V)としては、例えば市販のハロゲン化物を用いることができる。また、化合物(V)は、自体公知の方法(例えば新実験化学講座、14巻、P307 (1977)、丸善;オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ、第2版、1巻、p148(1986)、アカデミックプレス社;などに記載の方法)により製造することもできる。
化合物(VI)は、自体公知の方法(例えばジャーナル オブ コンビナトリアルケミストリー 4(4) 315 (2002)などに記載の方法)に従い、例えば化合物(VII)と化合物(VIII)とを、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
該塩基としては、例えば化合物(III)と化合物(IV)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、エタノール、テトラヒドロフランなどが好ましい。
化合物(VII)の使用量は、化合物(VIII)に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。塩基の使用量は、化合物(VII)に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし100℃である。
反応時間は、例えば約0.2時間ないし1日である。
該塩基としては、例えば化合物(III)と化合物(IV)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、エタノール、テトラヒドロフランなどが好ましい。
化合物(VII)の使用量は、化合物(VIII)に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。塩基の使用量は、化合物(VII)に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし100℃である。
反応時間は、例えば約0.2時間ないし1日である。
化合物(VII)としては、例えば市販のイソチオシアネート類を用いることができる。また、化合物(VII)は、自体公知の方法(例えば新実験化学講座、14巻、P1503 (1977)、丸善;オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ、第2版、1巻、p371 (1986)、アカデミックプレス社;などに記載の方法)により製造することもできる。
化合物(VIII)としては、例えば市販のアミノケトン類を用いることができる。また、化合物(VIII)は、自体公知の方法(例えばジャーナル オブ オーガニック ケミストリー 51(17)3374(1986);ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサヤティー 70 1388(1948);ジャーナル オブ ヘテロサイクリックケミストリー 24 297(1987)などに記載の方法)により製造することができる。
化合物(VIII)としては、例えば市販のアミノケトン類を用いることができる。また、化合物(VIII)は、自体公知の方法(例えばジャーナル オブ オーガニック ケミストリー 51(17)3374(1986);ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサヤティー 70 1388(1948);ジャーナル オブ ヘテロサイクリックケミストリー 24 297(1987)などに記載の方法)により製造することができる。
[製造法3]
化合物(I)に含まれる化合物(II)は、例えば、以下に示す方法により製造することができる。
[式中、R5は水素原子またはC1−6アルキル基を、Qは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す]
R5で示されるC1−6アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどが挙げられる。
Qで示される「脱離基」としては、例えばハロゲン原子(例、塩素、臭素、ヨウ素)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ)、C1−6アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ)などが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオなどが好ましい。
化合物(I)に含まれる化合物(II)は、例えば、以下に示す方法により製造することができる。
[式中、R5は水素原子またはC1−6アルキル基を、Qは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す]
R5で示されるC1−6アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどが挙げられる。
Qで示される「脱離基」としては、例えばハロゲン原子(例、塩素、臭素、ヨウ素)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ)、C1−6アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ)などが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオなどが好ましい。
化合物(II)は、自体公知の方法(例えばジャーナル オブ メディシナルケミストリー 41 1299(1998);WO00/06570などに記載の方法)に従い、例えば化合物(IX)と化合物(X)とを、環化反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、1−ブタノール、ピリジンなどが好ましい。
化合物(IX)の使用量は、化合物(X)に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常-20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし150℃である。
反応時間は、例えば約1時間ないし72時間である。
化合物(IX)としては、例えば市販のアシルヒドラジドを用いることができる。また、化合物(IX)は、後述する製造法4における化合物(XVI)と同様にして製造することもできる。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、1−ブタノール、ピリジンなどが好ましい。
化合物(IX)の使用量は、化合物(X)に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常-20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし150℃である。
反応時間は、例えば約1時間ないし72時間である。
化合物(IX)としては、例えば市販のアシルヒドラジドを用いることができる。また、化合物(IX)は、後述する製造法4における化合物(XVI)と同様にして製造することもできる。
化合物(X)は、例えば化合物(XI)から、以下に述べる方法により製造することができる。
化合物(X)において、Qがハロゲン原子である化合物は、化合物(XI)を自体公知のハロゲン化反応(例えば、ジャーナル オブ ケミカルソサヤティー 1527(1951);ジャーナル オブ ケミカルソサヤティー ケミカルコミュニケーションズ 9 1129(1994);EP94/7510などに記載の方法)に付すことによって製造することができる。
本反応は、例えばハロゲン化剤を用いて行われる。該ハロゲン化剤としては、例えばチオニルクロリド、チオニルブロミド、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、ホスゲンなどの無機酸ハロゲン化物が用いられる。なかでも、チオニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化リンなどが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中もしくは、無溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもトルエン、四塩化炭素などが好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物(XI)に対し、通常1当量ないし100当量、好ましくは1当量ないし10当量である。
反応温度は、通常-20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし150℃である。
反応時間は、例えば約1時間ないし16時間である。
化合物(X)において、Qがハロゲン原子である化合物は、化合物(XI)を自体公知のハロゲン化反応(例えば、ジャーナル オブ ケミカルソサヤティー 1527(1951);ジャーナル オブ ケミカルソサヤティー ケミカルコミュニケーションズ 9 1129(1994);EP94/7510などに記載の方法)に付すことによって製造することができる。
本反応は、例えばハロゲン化剤を用いて行われる。該ハロゲン化剤としては、例えばチオニルクロリド、チオニルブロミド、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、ホスゲンなどの無機酸ハロゲン化物が用いられる。なかでも、チオニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化リンなどが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中もしくは、無溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもトルエン、四塩化炭素などが好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物(XI)に対し、通常1当量ないし100当量、好ましくは1当量ないし10当量である。
反応温度は、通常-20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし150℃である。
反応時間は、例えば約1時間ないし16時間である。
化合物(X)において、QがC1−6アルコキシである化合物は、化合物(XI)を自体公知のアルキル化反応(例えば、オーガニック シンセシス 3172(1951);シンセティック コミュニケーション18(14) 1625(1988);ジャーナル オブ アメリカン ケミカルソサヤティー 103(2)461(1981);WO00/06570などに記載の方法)に付すことにより製造することができる。
本反応は、例えばアルキル化剤を用いて行われる。該アルキル化剤としては、例えばトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸などが用いられる。なかでも、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートなどが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもジクロロメタン、トルエンなどが好ましい。
アルキル化剤の使用量は、化合物(XI)に対し、通常1当量ないし20当量、好ましくは1当量ないし5当量である。
反応温度は、通常-50℃ないし200℃、好ましくは-20℃ないし150℃である。
反応時間は、例えば約1時間ないし16時間である。
本反応は、例えばアルキル化剤を用いて行われる。該アルキル化剤としては、例えばトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸などが用いられる。なかでも、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートなどが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもジクロロメタン、トルエンなどが好ましい。
アルキル化剤の使用量は、化合物(XI)に対し、通常1当量ないし20当量、好ましくは1当量ないし5当量である。
反応温度は、通常-50℃ないし200℃、好ましくは-20℃ないし150℃である。
反応時間は、例えば約1時間ないし16時間である。
化合物(X)において、QがC1−6アルキルチオである化合物は、自体公知の方法(例えば、ヘテロサイクルズ 26(2) 359(1987);シンセシス 9677(1989);ヘテロサイクルズ 29(11) 2051(1989);などに記載の方法)に従い、化合物(XI)をチオアミド化反応に付した後、得られるチオアミド化合物をアルキル化反応に付すことにより製造することができる。
チオアミド化反応は、通常チオアミド化剤を用いて行われる。該チオアミド化剤としては、例えばローソン試薬、五硫化二リンなどが挙げられる。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもトルエン、キシレンなどが好ましい。
チオアミド化剤の使用量は、化合物(XI)に対し、通常1当量ないし20当量、好ましくは1当量ないし5当量である。
反応温度は、通常室温ないし200℃、好ましくは室温ないし150℃である。
反応時間は、例えば約1時間ないし16時間である。
チオアミド化反応は、通常チオアミド化剤を用いて行われる。該チオアミド化剤としては、例えばローソン試薬、五硫化二リンなどが挙げられる。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもトルエン、キシレンなどが好ましい。
チオアミド化剤の使用量は、化合物(XI)に対し、通常1当量ないし20当量、好ましくは1当量ないし5当量である。
反応温度は、通常室温ないし200℃、好ましくは室温ないし150℃である。
反応時間は、例えば約1時間ないし16時間である。
アルキル化反応は、通常アルキル化剤を用いて行われる。該アルキル化剤としては、例えばトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、フェニルで置換されていてよいハロゲン化アルキル(例、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ベンジル)などが用いられる。なかでも、フェニルで置換されていてよいハロゲン化アルキル、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートなどが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ピリジンなどが好ましい。
アルキル化剤の使用量は、チオアミド化合物に対し、通常1当量ないし20当量、好ましくは1当量ないし10当量である。
反応温度は、通常室温ないし200℃、好ましくは室温ないし120℃である。
反応時間は、例えば約1時間ないし16時間である。
本反応は、塩基の存在下に行ってもよい。該塩基としては、化合物(III)と化合物(IV)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましい。塩基の使用量は、チオアミド化合物に対し、通常1ないし100当量、好ましくは1ないし10当量である。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ピリジンなどが好ましい。
アルキル化剤の使用量は、チオアミド化合物に対し、通常1当量ないし20当量、好ましくは1当量ないし10当量である。
反応温度は、通常室温ないし200℃、好ましくは室温ないし120℃である。
反応時間は、例えば約1時間ないし16時間である。
本反応は、塩基の存在下に行ってもよい。該塩基としては、化合物(III)と化合物(IV)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましい。塩基の使用量は、チオアミド化合物に対し、通常1ないし100当量、好ましくは1ないし10当量である。
化合物(XI)としては、市販品を用いることができる。また、化合物(XI)は、化合物(XII)と化合物(XIII)とを、自体公知のアミド化反応(例えば、新実験化学講座、14巻、P1134(1977)、丸善;オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ、第2版、1巻、p316(1986)、アカデミックプレス社;などに記載の方法)に付すことにより製造することができる。
化合物(XII)としては、例えば市販品を用いることができる。また、化合物(XII)は、自体公知の方法(例えば、新実験化学講座、14巻、P921、P1000(1977) 丸善;オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ、第2版、1巻、p236、p289(1986)、アカデミックプレス社;などに記載の方法)により製造することができる。
化合物(XIII)としては、例えば市販品を用いることができる。また、化合物(XIII)は、自体公知の方法(例えば、新実験化学講座、14巻、P1332(1977)、丸善;オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ、第2版、1巻、p378(1986)、アカデミックプレス社;などに記載の方法)により製造することができる。
化合物(XII)としては、例えば市販品を用いることができる。また、化合物(XII)は、自体公知の方法(例えば、新実験化学講座、14巻、P921、P1000(1977) 丸善;オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ、第2版、1巻、p236、p289(1986)、アカデミックプレス社;などに記載の方法)により製造することができる。
化合物(XIII)としては、例えば市販品を用いることができる。また、化合物(XIII)は、自体公知の方法(例えば、新実験化学講座、14巻、P1332(1977)、丸善;オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ、第2版、1巻、p378(1986)、アカデミックプレス社;などに記載の方法)により製造することができる。
[製造法4]
化合物(II)のうち、L2aが-S-である化合物(IIa)およびL2aが-S(O)p- (pは1または2を示す)である化合物(IIb)は、例えば、以下に示す方法により製造することができる。
[式中の記号は前記と同意義を示す]
化合物(II)のうち、L2aが-S-である化合物(IIa)およびL2aが-S(O)p- (pは1または2を示す)である化合物(IIb)は、例えば、以下に示す方法により製造することができる。
[式中の記号は前記と同意義を示す]
化合物(IIb)は、化合物(IIa)を、前記製造法2における化合物(Ib)の酸化反応と同様の反応に付すことにより製造することができる。
化合物(IIa)は、自体公知の方法(例えば、ジャーナル オブ コンビナトリアルケミストリー 4(4) 315 (2002);ジャーナル オブ メディシナルケミストリー 27(12) 1565(1984);などに記載の方法)に従い、例えば化合物(XIV)と化合物(V)とを、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
該塩基としては、化合物(III)と化合物(IV)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトン、テトラヒドロフランなどが好ましい。
化合物(V)の使用量は、化合物(XIV)に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
塩基の使用量は、化合物(XIV)に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし100℃である。
反応時間は、例えば約0.2時間ないし1日である。
化合物(V)としては、例えば市販のハロゲン化物を用いることができる。また、化合物(V)は、自体公知の方法(例えば、新実験化学講座、14巻、P307(1977)、丸善;オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ、第2版、1巻、p148(1986)、アカデミックプレス社;などに記載の方法)により製造することもできる。
該塩基としては、化合物(III)と化合物(IV)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトン、テトラヒドロフランなどが好ましい。
化合物(V)の使用量は、化合物(XIV)に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
塩基の使用量は、化合物(XIV)に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし100℃である。
反応時間は、例えば約0.2時間ないし1日である。
化合物(V)としては、例えば市販のハロゲン化物を用いることができる。また、化合物(V)は、自体公知の方法(例えば、新実験化学講座、14巻、P307(1977)、丸善;オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ、第2版、1巻、p148(1986)、アカデミックプレス社;などに記載の方法)により製造することもできる。
化合物(XIV)は、自体公知の方法(例えば、ジャーナル オブ メディシナルケミストリー 27(12) 1565(1984))に従い、例えば化合物(XV)を、塩基の存在下、環化反応に付すことにより製造することができる。
該塩基としては、化合物(III)と化合物(IV)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、エタノール、テトラヒドロフランなどが好ましい。
塩基の使用量は、化合物(XV)に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし150℃である。
反応時間は、例えば約0.2時間ないし1日である。
該塩基としては、化合物(III)と化合物(IV)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、エタノール、テトラヒドロフランなどが好ましい。
塩基の使用量は、化合物(XV)に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし150℃である。
反応時間は、例えば約0.2時間ないし1日である。
化合物(XV)は、自体公知の方法(例えばジャーナル オブ メディシナルケミストリー 27(12) 1565(1984))に従い、例えば化合物(VII)と化合物(XVI)とを、付加反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、エタノール、テトラヒドロフランなどが好ましい。
化合物(VII)の使用量は、化合物(XVI)に対し、通常1当量ないし2当量、好ましくは1当量ないし1.1当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし120℃である。
反応時間は、例えば約0.2時間ないし12時間である。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、エタノール、テトラヒドロフランなどが好ましい。
化合物(VII)の使用量は、化合物(XVI)に対し、通常1当量ないし2当量、好ましくは1当量ないし1.1当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし120℃である。
反応時間は、例えば約0.2時間ないし12時間である。
化合物(XVI)としては、例えば市販のアシルヒドラジドを用いることができる。また、化合物(XVI)は、以下に述べる方法により化合物(XII)から製造することもできる。
化合物(XVI)は、自体公知の方法(例えば、ジャーナル オブ メディシナルケミストリー 27(12) 1565(1984)などに記載の方法)に従い、例えば化合物(XII)[R5=C1−6アルキル]とヒドラジンとを縮合反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、エタノール、テトラヒドロフランなどが好ましい。
ヒドラジンの使用量は、化合物(XII)[R5=C1−6アルキル]に対し、通常1当量ないし5当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常室温ないし200℃、好ましくは室温ないし150℃である。
反応時間は、例えば約0.2時間ないし1日である。
化合物(XVI)は、自体公知の方法(例えば、ジャーナル オブ メディシナルケミストリー 27(12) 1565(1984)などに記載の方法)に従い、例えば化合物(XII)[R5=C1−6アルキル]とヒドラジンとを縮合反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、エタノール、テトラヒドロフランなどが好ましい。
ヒドラジンの使用量は、化合物(XII)[R5=C1−6アルキル]に対し、通常1当量ないし5当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常室温ないし200℃、好ましくは室温ないし150℃である。
反応時間は、例えば約0.2時間ないし1日である。
化合物(XVI)は、自体公知の方法(例えば、オーガニックレター 4(11) 1903(2002)などに記載の方法)に従い、例えば化合物(XII)[R5=水素原子]と保護ヒドラジンとを縮合反応に付し、得られるアシルヒドラジドを脱保護反応に付すことにより製造することができる
該保護ヒドラジンとしては、例えばtert-ブチルカルバゼート(Bocヒドラジン)、ベンジルカルバゼート(Zヒドラジン)などが挙げられる。
該「縮合反応」は、例えば以下に示す「脱水縮合剤を用いる方法」または「カルボキシの反応性誘導体を用いる方法」により行われる。
i) 脱水縮合剤を用いる方法
化合物(XII)[R5=水素原子]、1ないし5当量の保護ヒドラジン、および1ないし2当量の脱水縮合剤を、不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、1ないし1.5当量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)および(または)触媒量ないし5当量の塩基の共存下に反応を行ってもよい。
「脱水縮合剤」としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(WSC)などが挙げられる。なかでもWSCが好ましい。
「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒(好ましくはアセトニトリル)、アミド系溶媒(好ましくはDMF)、 ハロゲン化炭化水素系溶媒(好ましくはジクロロメタン)、エーテル系溶媒(好ましくはTHF)などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
「塩基」としては、化合物(III)と化合物(IV)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンなどが好ましい。
反応温度は、例えば0ないし30℃である。
反応時間は、例えば1ないし24時間である。
該保護ヒドラジンとしては、例えばtert-ブチルカルバゼート(Bocヒドラジン)、ベンジルカルバゼート(Zヒドラジン)などが挙げられる。
該「縮合反応」は、例えば以下に示す「脱水縮合剤を用いる方法」または「カルボキシの反応性誘導体を用いる方法」により行われる。
i) 脱水縮合剤を用いる方法
化合物(XII)[R5=水素原子]、1ないし5当量の保護ヒドラジン、および1ないし2当量の脱水縮合剤を、不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、1ないし1.5当量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)および(または)触媒量ないし5当量の塩基の共存下に反応を行ってもよい。
「脱水縮合剤」としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(WSC)などが挙げられる。なかでもWSCが好ましい。
「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒(好ましくはアセトニトリル)、アミド系溶媒(好ましくはDMF)、 ハロゲン化炭化水素系溶媒(好ましくはジクロロメタン)、エーテル系溶媒(好ましくはTHF)などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
「塩基」としては、化合物(III)と化合物(IV)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンなどが好ましい。
反応温度は、例えば0ないし30℃である。
反応時間は、例えば1ないし24時間である。
ii)カルボキシの反応性誘導体を用いる方法
化合物(XII)[R5=水素原子]の反応性誘導体と1ないし5当量(好ましくは1ないし3当量)の保護ヒドラジンとを、不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、1ないし10当量、好ましくは1ないし3当量の塩基の共存下に反応を行ってもよい。
化合物(XII)[R5=水素原子]の「反応性誘導体」としては、例えば酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、C1−6アルキル−カルボン酸、C6−10アリール−カルボン酸またはC1−6アルキル炭酸との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはN−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル)などが挙げられる。
「置換基を有していてもよいフェノール」における置換基としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素)、ニトロなどが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし6個である。
「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例としては、例えばフェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノールなどが挙げられる。反応性誘導体は、好ましくは酸ハライドである。
「不活性溶媒」としては、例えばエーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アセトニトリル、THF、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。
「塩基」としては、化合物(III)と化合物(IV)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどが好ましい。
反応温度は、通常−20℃ないし50℃、好ましくは室温である。
反応時間は、通常5分間ないし40時間、好ましくは1ないし18時間である。
化合物(XII)[R5=水素原子]の反応性誘導体と1ないし5当量(好ましくは1ないし3当量)の保護ヒドラジンとを、不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、1ないし10当量、好ましくは1ないし3当量の塩基の共存下に反応を行ってもよい。
化合物(XII)[R5=水素原子]の「反応性誘導体」としては、例えば酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、C1−6アルキル−カルボン酸、C6−10アリール−カルボン酸またはC1−6アルキル炭酸との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはN−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル)などが挙げられる。
「置換基を有していてもよいフェノール」における置換基としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素)、ニトロなどが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし6個である。
「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例としては、例えばフェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノールなどが挙げられる。反応性誘導体は、好ましくは酸ハライドである。
「不活性溶媒」としては、例えばエーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アセトニトリル、THF、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。
「塩基」としては、化合物(III)と化合物(IV)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどが好ましい。
反応温度は、通常−20℃ないし50℃、好ましくは室温である。
反応時間は、通常5分間ないし40時間、好ましくは1ないし18時間である。
脱保護反応は、例えばアシルヒドラジドを、鉱酸(例、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸)等の酸またはアルカリ金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム)等の塩基の水溶液中、好ましくは20℃ないし140℃に保持することにより行う。該酸または塩基の使用量は、アシルヒドラジドに対して、通常1ないし100当量、好ましくは1ないし40当量である。酸または塩基の強さとしては通常、0.1規定ないし18規定、好ましくは1規定ないし12規定である。
反応時間は、通常0.5時間ないし48時間、好ましくは1時間ないし24時間である。
保護ヒドラジンとして、tert-ブチルカルバゼート(Bocヒドラジン)を用いる場合、すなわち、保護基がt-ブトキシカルボニル基である場合、脱保護反応は、アシルヒドラジドを有機酸(例、トリフルオロ酢酸、ぎ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸)に溶解し、通常-20℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし100℃に保持することにより行うこともできる。該有機酸の使用量は、アシルヒドラジドに対して、通常1ないし100当量、好ましくは1ないし40当量である。
脱保護反応は、パラジウム、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト、酸化白金等を触媒として、例えばエタノール等のアルコール系溶媒や酢酸等の溶媒中で、常圧あるいは必要に応じて加圧下に、アシルヒドラジドを接触還元反応に付すことにより行うこともできる。
化合物(XII)としては、例えば市販品を用いることができる。また、化合物(XII)は、自体公知の方法(例えば、新実験化学講座、14巻、P921、P1000(1977)、丸善;オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ、第2版、1巻、p236、p289(1986)、アカデミックプレス社;などに記載の方法)により製造することもできる。
反応時間は、通常0.5時間ないし48時間、好ましくは1時間ないし24時間である。
保護ヒドラジンとして、tert-ブチルカルバゼート(Bocヒドラジン)を用いる場合、すなわち、保護基がt-ブトキシカルボニル基である場合、脱保護反応は、アシルヒドラジドを有機酸(例、トリフルオロ酢酸、ぎ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸)に溶解し、通常-20℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし100℃に保持することにより行うこともできる。該有機酸の使用量は、アシルヒドラジドに対して、通常1ないし100当量、好ましくは1ないし40当量である。
脱保護反応は、パラジウム、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト、酸化白金等を触媒として、例えばエタノール等のアルコール系溶媒や酢酸等の溶媒中で、常圧あるいは必要に応じて加圧下に、アシルヒドラジドを接触還元反応に付すことにより行うこともできる。
化合物(XII)としては、例えば市販品を用いることができる。また、化合物(XII)は、自体公知の方法(例えば、新実験化学講座、14巻、P921、P1000(1977)、丸善;オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ、第2版、1巻、p236、p289(1986)、アカデミックプレス社;などに記載の方法)により製造することもできる。
前記「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどが用いられる。
前記「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素などが用いられる。
前記「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどが用いられる。
前記「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが用いられる。
前記「アミド系溶媒」としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなどが用いられる。
前記「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトンなどが用いられる。
前記「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)などが用いられる。
前記「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノールなどが用いられる。
前記「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素などが用いられる。
前記「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどが用いられる。
前記「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが用いられる。
前記「アミド系溶媒」としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなどが用いられる。
前記「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトンなどが用いられる。
前記「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)などが用いられる。
前記「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノールなどが用いられる。
本発明化合物を製造する際、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基またはカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)、ベンゾイル、C7−13アラルキル−カルボニル(例、ベンジルカルボニルなど)、C7−13アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニルなど)、トリチル、フタロイル、N,N−ジメチルアミノメチレン、シリル(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど)、C2−6アルケニル(例、1−アリルなど)などが挙げられる。これらの基は、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど)またはニトロなどで置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど)、C7−13アラルキル(例、ベンジルなど)、フェニル、トリチル、シリル(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど)、C2−6アルケニル(例、1−アリルなど)などが挙げられる。これらの基は、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど)またはニトロなどで置換されていてもよい。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)、ベンゾイル、C7−13アラルキル−カルボニル(例、ベンジルカルボニルなど)、C7−13アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニルなど)、トリチル、フタロイル、N,N−ジメチルアミノメチレン、シリル(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど)、C2−6アルケニル(例、1−アリルなど)などが挙げられる。これらの基は、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど)またはニトロなどで置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど)、C7−13アラルキル(例、ベンジルなど)、フェニル、トリチル、シリル(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど)、C2−6アルケニル(例、1−アリルなど)などが挙げられる。これらの基は、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど)またはニトロなどで置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど)、フェニル、トリチル、C7−13アラルキル(例、ベンジルなど)、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニルなど)、ベンゾイル、C7−13アラルキル−カルボニル(例、ベンジルカルボニルなど)、2−テトラヒドロピラニル、2−テトラヒドロフラニル、シリル(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど)、C2−6アルケニル(例、1−アリルなど)などが挙げられる。これらの基は、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピルなど)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど)またはニトロなどで置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(例、1,3−ジオキサンなど)、非環状アセタール(例、ジ−C1−6アルキルアセタールなど)などが挙げられる。
また、これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis),John Wiley and Sons 刊(1980)に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど)などを使用する方法、還元法などが用いられる。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(例、1,3−ジオキサンなど)、非環状アセタール(例、ジ−C1−6アルキルアセタールなど)などが挙げられる。
また、これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis),John Wiley and Sons 刊(1980)に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど)などを使用する方法、還元法などが用いられる。
また、上記の各製造法により得られる本発明化合物は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各種原料化合物は、前記と同様の公知の手段などによって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
本発明化合物の製造に際し、原料化合物が塩を形成し得る場合には、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。
本発明化合物の製造に際し、原料化合物が塩を形成し得る場合には、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシンなど)との塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
2)キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO−OVM(トーソー社製)あるいは、ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB(ジーエルサイエンス社製)などのキラルカラムを使用して分離する。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシンなど)との塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
2)キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO−OVM(トーソー社製)あるいは、ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB(ジーエルサイエンス社製)などのキラルカラムを使用して分離する。
3)ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内にヒドロキシまたは1級もしくは2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内にヒドロキシまたは1級もしくは2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物(I)は、結晶であってもよい。
化合物(I)の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法などが挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子(溶媒組成、pH、温度、イオン強度、酸化還元状態等)または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、除冷法、反応法(拡散法、電解法)、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム等)、飽和炭化水素類(例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、ケトン類(例、アセトン等)、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシド等)、酸アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)等)、エステル類(例、酢酸エチル等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等)、水などが用いられる。これらの溶媒は単独あるいは2種以上を適当な割合(例、1:1ないし1:100(容積比))で混合して用いられる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法(封管法、気流法)、気相反応法、化学輸送法などが挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法(引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法)、帯溶融法(ゾーンレベリング法、フロートゾーン法)、特殊成長法(VLS法、液相エピタキシー法)などが挙げられる。
結晶化法の好適な例としては、化合物(I)またはその塩を20〜120℃の温度下に、適当な溶媒(例、メタノール、エタノールなどのアルコール類など)に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下(例えば、0〜50℃、好ましくは0〜20℃)に冷却する方法などが挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過などによって単離することができる。
化合物(I)の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法などが挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子(溶媒組成、pH、温度、イオン強度、酸化還元状態等)または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、除冷法、反応法(拡散法、電解法)、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム等)、飽和炭化水素類(例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、ケトン類(例、アセトン等)、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシド等)、酸アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)等)、エステル類(例、酢酸エチル等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等)、水などが用いられる。これらの溶媒は単独あるいは2種以上を適当な割合(例、1:1ないし1:100(容積比))で混合して用いられる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法(封管法、気流法)、気相反応法、化学輸送法などが挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法(引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法)、帯溶融法(ゾーンレベリング法、フロートゾーン法)、特殊成長法(VLS法、液相エピタキシー法)などが挙げられる。
結晶化法の好適な例としては、化合物(I)またはその塩を20〜120℃の温度下に、適当な溶媒(例、メタノール、エタノールなどのアルコール類など)に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下(例えば、0〜50℃、好ましくは0〜20℃)に冷却する方法などが挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過などによって単離することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器(ヤナコ、MP−500D型またはBuchi、B−545型)またはDSC(示差走査熱量分析)装置(SEIKO、EXSTAR6000)等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性など)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現など)に優れ、医薬として極めて有用である。
一般に、融点は、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性など)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現など)に優れ、医薬として極めて有用である。
本発明は、以下の参考例、実施例、実験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、参考例および実施例中の略号は次の意味を有する。
s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:クワルテット、m:マルチプレット、brs:幅広いシングレット、J:カップリング定数
また、参考例および実施例中、室温とは1〜30℃を意味し、%は特記しない限り重量%を示す。
さらに、以下の参考例に記載の遺伝子操作法は、成書(Maniatisら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、1989年)に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
配列番号:1
以下の参考例1AにおけるPCR反応で使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号:2
以下の参考例1AにおけるPCR反応で使用したプライマーの塩基配列を示す。
なお、参考例および実施例中の略号は次の意味を有する。
s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:クワルテット、m:マルチプレット、brs:幅広いシングレット、J:カップリング定数
また、参考例および実施例中、室温とは1〜30℃を意味し、%は特記しない限り重量%を示す。
さらに、以下の参考例に記載の遺伝子操作法は、成書(Maniatisら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、1989年)に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
配列番号:1
以下の参考例1AにおけるPCR反応で使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号:2
以下の参考例1AにおけるPCR反応で使用したプライマーの塩基配列を示す。
参考例1A
ヒト11βHSD1遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒト11βHSD1遺伝子のクローニングは、ヒト肝臓cDNA(クロンテック,QUICK-Clone cDNA)を鋳型とし、Tannin,G.M.らが報告(J.Biol.Chem.,266(25),16653-16658,(1991))しているヒト11βHSD1遺伝子の塩基配列を参考に作製した以下のプライマーセットを用いたPCR反応により行った。
hhsd1-EcoS:
5’-AAAGAATTCGCCATGGCTTTTATGAAAAAATATCTCCTCCC-3’ (配列番号:1)
hhsd1-PstA:
5’-AAAACTGCAGCTACTTGTTTATGAATCTGTCCAT-3’ (配列番号:2)
PCR反応はPyrobestポリメラーゼ(宝酒造)添付のプロトコールに従って行った。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、11βHSD1遺伝子を含む0.9 kbのDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素EcoRI, PstIで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られた2断片を回収し、制限酵素EcoRI, PstIで消化したプラスミドpFASTBAC1 (インビトロジェン)へライゲーションし、発現プラスミドpFB-hHSD1を作製した。挿入断片の塩基配列を確認し、目的の配列と一致していることを確認した。さらに、BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン)を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC-HHSD1を調製した。
参考例2A
ヒト11βHSD1酵素の調製
Sf-21細胞(インビトロジェン)を1x106 cells/mlとなるように10%牛胎児血清を含むSf-900 II SFM培地(インビトロジェン)(150ml)に播種した後、27℃で24時間培養した。培養物に参考例1Aで得られた組換えバキュロウイルスBAC-HHSD1を1.0ml添加した後、さらに72時間培養した。培養液から遠心分離(2000rpm、10min)により細胞を分離した後、PBSで細胞を2回洗浄した。細胞を緩衝液(100mM スクロース、50mM 塩化カリウム、40mM燐酸二水素カリウム、30mM Ethylenediamine Tetraacetic acid (EDTA)、1X Protease inhibitor complete EDTA Free (ロシュ),pH7.2)(15ml)に懸濁した後、ホモジナイザー(POLYTRON)処理(20000rpm、30秒間)を3回行って細胞を破砕した。遠心分離(35000rpm、60分間)して得られたミクロソーム画分を10mLの緩衝液(5%グリセロールを含むPBS)に懸濁した。得られる懸濁液をホモジナイザー(POLYTRON)処理(10000rpm、10秒間)し、−80℃で保存して得られたミクロソーム画分を後述する実験例においてヒト11βHSD1酵素として用いた。
ヒト11βHSD1遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒト11βHSD1遺伝子のクローニングは、ヒト肝臓cDNA(クロンテック,QUICK-Clone cDNA)を鋳型とし、Tannin,G.M.らが報告(J.Biol.Chem.,266(25),16653-16658,(1991))しているヒト11βHSD1遺伝子の塩基配列を参考に作製した以下のプライマーセットを用いたPCR反応により行った。
hhsd1-EcoS:
5’-AAAGAATTCGCCATGGCTTTTATGAAAAAATATCTCCTCCC-3’ (配列番号:1)
hhsd1-PstA:
5’-AAAACTGCAGCTACTTGTTTATGAATCTGTCCAT-3’ (配列番号:2)
PCR反応はPyrobestポリメラーゼ(宝酒造)添付のプロトコールに従って行った。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、11βHSD1遺伝子を含む0.9 kbのDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素EcoRI, PstIで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られた2断片を回収し、制限酵素EcoRI, PstIで消化したプラスミドpFASTBAC1 (インビトロジェン)へライゲーションし、発現プラスミドpFB-hHSD1を作製した。挿入断片の塩基配列を確認し、目的の配列と一致していることを確認した。さらに、BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン)を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC-HHSD1を調製した。
参考例2A
ヒト11βHSD1酵素の調製
Sf-21細胞(インビトロジェン)を1x106 cells/mlとなるように10%牛胎児血清を含むSf-900 II SFM培地(インビトロジェン)(150ml)に播種した後、27℃で24時間培養した。培養物に参考例1Aで得られた組換えバキュロウイルスBAC-HHSD1を1.0ml添加した後、さらに72時間培養した。培養液から遠心分離(2000rpm、10min)により細胞を分離した後、PBSで細胞を2回洗浄した。細胞を緩衝液(100mM スクロース、50mM 塩化カリウム、40mM燐酸二水素カリウム、30mM Ethylenediamine Tetraacetic acid (EDTA)、1X Protease inhibitor complete EDTA Free (ロシュ),pH7.2)(15ml)に懸濁した後、ホモジナイザー(POLYTRON)処理(20000rpm、30秒間)を3回行って細胞を破砕した。遠心分離(35000rpm、60分間)して得られたミクロソーム画分を10mLの緩衝液(5%グリセロールを含むPBS)に懸濁した。得られる懸濁液をホモジナイザー(POLYTRON)処理(10000rpm、10秒間)し、−80℃で保存して得られたミクロソーム画分を後述する実験例においてヒト11βHSD1酵素として用いた。
参考例1 1−エチル−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−チオン
2−アミノアセトフェノン塩酸塩(1.72g)、トリエチルアミン(3.03g)、エタノール(20ml)の混合物に、エチルイソチオシアネート(0.87g)を加え、90℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え、晶出物をろ取した。得られた晶出物、2規定水酸化ナトリウム水溶液(5ml)、エタノール(10ml)の混合物を90℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に2規定塩酸を加え、pH2とし、晶出物をろ取した。得られた晶出物を水、n-ヘキサンで洗浄し、表題化合物(1.10g,収率54%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.24(3H, t, J=5.4Hz), 4.14(2H, q,J=5.4Hz), 6.70(1H, s), 7.45-7.54(3H, m), 8.08(2H, d, J=5.1Hz), 10.70(1H, brs).
参考例2 2−ベンゾイル−N−エチルヒドラジンカルボチオアミド
ベンゾイルヒドラジン(4.08g)、エタノール(30ml)の混合物に、エチルイソチオシアネート(2.61g)を加え、100℃で4時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にエタノール-ジエチルエーテル(1:1)の混合液を加え、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(3.28g,収率49%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.06(3H, t, J=5.7Hz), 3.44-3.49(2H, m), 7.49(2H, t, J=5.4Hz), 7.58(1H, t, J=5.4Hz), 7.92(2H, d, J=5.4Hz),8.10(1H, brs), 9.25(1H, brs), 10.31(1H, brs).
参考例3 4−エチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
2−ベンゾイル−N−エチルヒドラジンカルボチオアミド(2.23g)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)の混合物を、120℃で3時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、pH2とし、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(1.75g,収率85%) を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.35(3H, t, J=5.4Hz), 4.17(2H, q, J=5.4Hz), 7.51-7.60(5H, m), 11.86(1H, brs).
2−アミノアセトフェノン塩酸塩(1.72g)、トリエチルアミン(3.03g)、エタノール(20ml)の混合物に、エチルイソチオシアネート(0.87g)を加え、90℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え、晶出物をろ取した。得られた晶出物、2規定水酸化ナトリウム水溶液(5ml)、エタノール(10ml)の混合物を90℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に2規定塩酸を加え、pH2とし、晶出物をろ取した。得られた晶出物を水、n-ヘキサンで洗浄し、表題化合物(1.10g,収率54%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.24(3H, t, J=5.4Hz), 4.14(2H, q,J=5.4Hz), 6.70(1H, s), 7.45-7.54(3H, m), 8.08(2H, d, J=5.1Hz), 10.70(1H, brs).
参考例2 2−ベンゾイル−N−エチルヒドラジンカルボチオアミド
ベンゾイルヒドラジン(4.08g)、エタノール(30ml)の混合物に、エチルイソチオシアネート(2.61g)を加え、100℃で4時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にエタノール-ジエチルエーテル(1:1)の混合液を加え、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(3.28g,収率49%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.06(3H, t, J=5.7Hz), 3.44-3.49(2H, m), 7.49(2H, t, J=5.4Hz), 7.58(1H, t, J=5.4Hz), 7.92(2H, d, J=5.4Hz),8.10(1H, brs), 9.25(1H, brs), 10.31(1H, brs).
参考例3 4−エチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
2−ベンゾイル−N−エチルヒドラジンカルボチオアミド(2.23g)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)の混合物を、120℃で3時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、pH2とし、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(1.75g,収率85%) を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.35(3H, t, J=5.4Hz), 4.17(2H, q, J=5.4Hz), 7.51-7.60(5H, m), 11.86(1H, brs).
参考例4 N−エチル−2−(フェニルアセチル)ヒドラジンカルボチオアミド
フェニル酢酸ヒドラジド(7.50g)、エタノール(50ml)の混合物に、エチルイソチオシアネート(4.36g)を加え、100℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にエタノール-ジエチルエーテル(1:1)の混合液を加え、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(8.50g、収率71%)を白色粉末として得た。
融点:162−163℃
参考例5 N−エチル−2−(3−フェニルプロパノイル)ヒドラジンカルボチオミド
3−フェニルプロパン酸ヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:178−179℃
参考例6 2−アセチル−N−エチルヒドラジンカルボチオアミド
アセトヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:155−156℃
参考例7 N−エチル−2−オクタノイルヒドラジンカルボチオアミド
オクタン酸ヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:132−133℃
フェニル酢酸ヒドラジド(7.50g)、エタノール(50ml)の混合物に、エチルイソチオシアネート(4.36g)を加え、100℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にエタノール-ジエチルエーテル(1:1)の混合液を加え、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(8.50g、収率71%)を白色粉末として得た。
融点:162−163℃
参考例5 N−エチル−2−(3−フェニルプロパノイル)ヒドラジンカルボチオミド
3−フェニルプロパン酸ヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:178−179℃
参考例6 2−アセチル−N−エチルヒドラジンカルボチオアミド
アセトヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:155−156℃
参考例7 N−エチル−2−オクタノイルヒドラジンカルボチオアミド
オクタン酸ヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:132−133℃
参考例8 2−(シクロヘキシルカルボニル)−N−エチルヒドラジンカルボチオアミド
シクロヘキシルカルボン酸ヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:204−205℃
参考例9 N−エチル−2−(2−ピリジンカルボニル)ヒドラジンカルボチオアミド
2−ピリジンカルボン酸ヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:203−204℃
参考例10 N−エチル−2−(フロイル)ヒドラジンカルボチオアミド
2−フランカルボン酸ヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:184−185℃
参考例11 2−(2−クロロベンゾイル)−N−エチルヒドラジンカルボチオアミド
2−クロロ安息香酸ヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:167−168℃
参考例12 N−エチル−2−(2−メトキシベンゾイル)ヒドラジンカルボチオアミド
2−メトキシ安息香酸ヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:174−175℃
シクロヘキシルカルボン酸ヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:204−205℃
参考例9 N−エチル−2−(2−ピリジンカルボニル)ヒドラジンカルボチオアミド
2−ピリジンカルボン酸ヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:203−204℃
参考例10 N−エチル−2−(フロイル)ヒドラジンカルボチオアミド
2−フランカルボン酸ヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:184−185℃
参考例11 2−(2−クロロベンゾイル)−N−エチルヒドラジンカルボチオアミド
2−クロロ安息香酸ヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:167−168℃
参考例12 N−エチル−2−(2−メトキシベンゾイル)ヒドラジンカルボチオアミド
2−メトキシ安息香酸ヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:174−175℃
参考例13 N−エチル−2−(2−メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボチオアミド
2−メチル安息香酸ヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:176−177℃
参考例14 2−(2−ブロモベンゾイル)−N−エチルヒドラジンカルボチオアミド
2−ブロモ安息香酸ヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:160−161℃
参考例15 2−(3−クロロベンゾイル)−N−エチルヒドラジンカルボチオアミド
3−クロロ安息香酸ヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:204−205℃
参考例16 5−ベンジル−4−エチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例4で得られたN−エチル−2−(フェニルアセチル)ヒドラジンカルボチオアミド(2.10g)と2規定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)の混合物を、120℃で3時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、pH2とし、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(1.14g,収率58%) を白色粉末として得た。
融点:156−157℃
2−メチル安息香酸ヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:176−177℃
参考例14 2−(2−ブロモベンゾイル)−N−エチルヒドラジンカルボチオアミド
2−ブロモ安息香酸ヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:160−161℃
参考例15 2−(3−クロロベンゾイル)−N−エチルヒドラジンカルボチオアミド
3−クロロ安息香酸ヒドラジドから参考例4と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点:204−205℃
参考例16 5−ベンジル−4−エチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例4で得られたN−エチル−2−(フェニルアセチル)ヒドラジンカルボチオアミド(2.10g)と2規定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)の混合物を、120℃で3時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、pH2とし、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(1.14g,収率58%) を白色粉末として得た。
融点:156−157℃
参考例17 4−エチル−5−(2−フェニルエチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例5で得られたN-エチル−2−(3−フェニルプロパノイル)ヒドラジンカルボチオアミドから、参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:139−140℃
参考例18 4−エチル−5−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例6で得られた2−アセチル−N−エチルヒドラジンカルボチオアミドから参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:132−133℃
参考例19 4−エチル−5−ヘプチルー2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例7で得られたN−エチル−2−オクタノイルヒドラジンカルボチオアミドから参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:80−81℃
参考例20 5−シクロヘキシル−4−エチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例8で得られた2−(シクロヘキシルカルボニル)−N−エチルヒドラジンカルボチオアミドから参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:186−187℃
参考例21 4−エチル−5−(2−ピリジル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例9で得られたN−エチル−2−(2−ピリジンカルボニル)ヒドラジンカルボチオアミドから参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:201−202℃
参考例5で得られたN-エチル−2−(3−フェニルプロパノイル)ヒドラジンカルボチオアミドから、参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:139−140℃
参考例18 4−エチル−5−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例6で得られた2−アセチル−N−エチルヒドラジンカルボチオアミドから参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:132−133℃
参考例19 4−エチル−5−ヘプチルー2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例7で得られたN−エチル−2−オクタノイルヒドラジンカルボチオアミドから参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:80−81℃
参考例20 5−シクロヘキシル−4−エチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例8で得られた2−(シクロヘキシルカルボニル)−N−エチルヒドラジンカルボチオアミドから参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:186−187℃
参考例21 4−エチル−5−(2−ピリジル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例9で得られたN−エチル−2−(2−ピリジンカルボニル)ヒドラジンカルボチオアミドから参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:201−202℃
参考例22 4−エチル−5−(2−フロイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例10で得られたN−エチル−2−(フロイル)ヒドラジンカルボチオアミドから参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:169−170℃
参考例23 5−(2−クロロフェニル)−4−エチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例11で得られた2−(2−クロロベンゾイル)−N−エチルヒドラジンカルボチオアミドから参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:200−201℃
参考例24 4−エチル−5−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例12で得られたN−エチル−2−(2−メトキシベンゾイル)ヒドラジンカルボチオアミドから参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:171−172℃
参考例25 4−エチル−5−(2−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例13で得られたN−エチル−2−(2−メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボチオアミドから参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:189−190℃
参考例10で得られたN−エチル−2−(フロイル)ヒドラジンカルボチオアミドから参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:169−170℃
参考例23 5−(2−クロロフェニル)−4−エチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例11で得られた2−(2−クロロベンゾイル)−N−エチルヒドラジンカルボチオアミドから参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:200−201℃
参考例24 4−エチル−5−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例12で得られたN−エチル−2−(2−メトキシベンゾイル)ヒドラジンカルボチオアミドから参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:171−172℃
参考例25 4−エチル−5−(2−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例13で得られたN−エチル−2−(2−メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボチオアミドから参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:189−190℃
参考例26 5−(2−ブロモフェニル)−4−エチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例14で得られた2−(2−ブロモベンゾイル)−N−エチルヒドラジンカルボチオアミドから参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:198−199℃
参考例27 5−(3−クロロフェニル)−4−エチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例15で得られた2−(3−クロロベンゾイル)−N−エチルヒドラジンカルボチオアミドから参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:160−161℃
参考例28 4−メチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
ベンゾイルヒドラジン(6.80g)とエタノール(50ml)の混合物に、メチルイソチオシアネート(3.40ml)を加え、90℃で30分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加え、晶出物をエタノールから再結晶した。得られた結晶と2規定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)の混合物を90℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、pH2とし、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(1.43g,収率54%)を白色粉末として得た。
融点167℃
参考例14で得られた2−(2−ブロモベンゾイル)−N−エチルヒドラジンカルボチオアミドから参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:198−199℃
参考例27 5−(3−クロロフェニル)−4−エチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
参考例15で得られた2−(3−クロロベンゾイル)−N−エチルヒドラジンカルボチオアミドから参考例16と同様の方法で表題化合物を得た。
融点:160−161℃
参考例28 4−メチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
ベンゾイルヒドラジン(6.80g)とエタノール(50ml)の混合物に、メチルイソチオシアネート(3.40ml)を加え、90℃で30分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加え、晶出物をエタノールから再結晶した。得られた結晶と2規定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)の混合物を90℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、pH2とし、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(1.43g,収率54%)を白色粉末として得た。
融点167℃
参考例29 5−フェニル−4−プロピル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
ベンゾイルヒドラジン(3.40g)とエタノール(50ml)の混合物に、n−プロピルイソチオシアネート(2.60ml)を加え、90℃で30分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加え、晶出物をエタノールから再結晶した。得られた結晶と2規定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)の混合物を90℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、pH2とし、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(3.20g,収率61%)を白色粉末として得た。
融点110℃
参考例30 4、5−ジフェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
ベンゾイルヒドラジン(2.70g)とエタノール(50ml)の混合物に、フェニルソチオシアネート(2.40ml)を加え、90℃で30分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加え、晶出物をエタノールから再結晶した。得られた結晶と2規定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)の混合物を90℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、pH2とし、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水によって洗浄した後、濃縮し、残留物をエタノールから再結晶し、表題化合物(2.51g,収率49%)を白色粉末として得た。融点287℃
参考例31 4−ベンジル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
ベンゾイルヒドラジン(4.10g)とエタノール(50ml)の混合物に、ベンジルイソチオシアネート(4.00ml)を加え、90℃で30分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加え、晶出物をエタノールから再結晶した。得られた結晶と2規定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)の混合物を90℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、pH2とし、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(5.35g,収率67%)を白色粉末として得た。
融点188℃
ベンゾイルヒドラジン(3.40g)とエタノール(50ml)の混合物に、n−プロピルイソチオシアネート(2.60ml)を加え、90℃で30分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加え、晶出物をエタノールから再結晶した。得られた結晶と2規定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)の混合物を90℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、pH2とし、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(3.20g,収率61%)を白色粉末として得た。
融点110℃
参考例30 4、5−ジフェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
ベンゾイルヒドラジン(2.70g)とエタノール(50ml)の混合物に、フェニルソチオシアネート(2.40ml)を加え、90℃で30分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加え、晶出物をエタノールから再結晶した。得られた結晶と2規定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)の混合物を90℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、pH2とし、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水によって洗浄した後、濃縮し、残留物をエタノールから再結晶し、表題化合物(2.51g,収率49%)を白色粉末として得た。融点287℃
参考例31 4−ベンジル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
ベンゾイルヒドラジン(4.10g)とエタノール(50ml)の混合物に、ベンジルイソチオシアネート(4.00ml)を加え、90℃で30分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加え、晶出物をエタノールから再結晶した。得られた結晶と2規定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)の混合物を90℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、pH2とし、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(5.35g,収率67%)を白色粉末として得た。
融点188℃
参考例32 5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
ベンゾイルヒドラジン(2.70g)とエタノール(50ml)の混合物に、フェネチルイソチオシアネート(2.4ml)を加え、90℃で30分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加え、晶出物をエタノールから再結晶した。得られた結晶と2規定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)の混合物を90℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、pH2とし、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水によって洗浄した後、濃縮し、残留物をエタノールから再結晶し、表題化合物(3.70g,収率66%)を白色粉末として得た。
融点109℃
参考例33 3−[(3−クロロプロピル)チオ]−4−エチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例3で得られた4−エチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(411mg)、1−ブロモ−3−クロロプロパン(0.20ml)、炭酸カリウム(304mg)およびアセトン(30ml)の混合物を60℃で1時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1,容積比)溶出部から、表題化合物(490mg,収率87%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.33(3H, t, J=7.2Hz), 2.36(2H, m),3.46(2H, t, J=6.8Hz), 3.74(2H, t, J=6.4Hz), 3.98(2H, q, J=7.2Hz), 7.49-7.52(3H, m), 7.58-7.62(2H, m).
ベンゾイルヒドラジン(2.70g)とエタノール(50ml)の混合物に、フェネチルイソチオシアネート(2.4ml)を加え、90℃で30分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加え、晶出物をエタノールから再結晶した。得られた結晶と2規定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)の混合物を90℃で1時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、pH2とし、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水によって洗浄した後、濃縮し、残留物をエタノールから再結晶し、表題化合物(3.70g,収率66%)を白色粉末として得た。
融点109℃
参考例33 3−[(3−クロロプロピル)チオ]−4−エチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例3で得られた4−エチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(411mg)、1−ブロモ−3−クロロプロパン(0.20ml)、炭酸カリウム(304mg)およびアセトン(30ml)の混合物を60℃で1時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1,容積比)溶出部から、表題化合物(490mg,収率87%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.33(3H, t, J=7.2Hz), 2.36(2H, m),3.46(2H, t, J=6.8Hz), 3.74(2H, t, J=6.4Hz), 3.98(2H, q, J=7.2Hz), 7.49-7.52(3H, m), 7.58-7.62(2H, m).
参考例34 N−エチルベンズアミド
70%エチルアミン水溶液(6.44g)およびTHF(20ml)の混合物に、氷冷下、ベンゾイルクロリド(7.03g)、THF(10ml)の混合物を滴下し、15分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に1規定塩酸、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を水洗後、濃縮し、表題化合物(7.00g,収率94%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.26(3H, t, J=5.7Hz), 3.47-3.54(2H, m),6.14(1H, brs), 7.41-7.44(2H, m), 7.47-7.52(1H, m), 7.75-7.77(2H, m).
参考例35 2−(2,6−ジクロロフェノキシ)アセトヒドラジド
2,6−ジクロロフェノール(3.26g)、ブロモ酢酸メチル(3.06g)、炭酸カリウム(3.32g)およびアセトン(20ml)の混合物を50℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物に、ヒドラジン1水和物(501mg)およびエタノール(15ml)の混合物を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え、晶出物をろ取し、表題化合物(2.00g,収率85%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:3.99(2H, d, J=3.3Hz), 4.62(2H, s), 7.07(1H, t, J=6.0Hz), 7.33(2H, d, J=6.0Hz), 8.09(1H, brs).
参考例36 エチル(2E)−3−(2,6−ジクロロフェニル)アクリレート
2,6−ジクロロベンズアルデヒド(3.50g)、ジエチルホスホノ酢酸エチル(4.93g)およびDMF(50ml)の混合物に、氷冷下、60%水素化ナトリウム(880mg)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を水洗後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(97:3,容積比)溶出部から、表題化合物(2.80g,収率57%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.36(3H, t, J=5.4Hz), 4.30(2H, q, J=5.4Hz), 6.59(1H, d, J=12.3Hz),7.19(1H, t,J=6.0Hz), 7.36(2H, d,J=6.0Hz), 7.79(1H, d ,J=12.3Hz).
70%エチルアミン水溶液(6.44g)およびTHF(20ml)の混合物に、氷冷下、ベンゾイルクロリド(7.03g)、THF(10ml)の混合物を滴下し、15分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に1規定塩酸、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を水洗後、濃縮し、表題化合物(7.00g,収率94%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.26(3H, t, J=5.7Hz), 3.47-3.54(2H, m),6.14(1H, brs), 7.41-7.44(2H, m), 7.47-7.52(1H, m), 7.75-7.77(2H, m).
参考例35 2−(2,6−ジクロロフェノキシ)アセトヒドラジド
2,6−ジクロロフェノール(3.26g)、ブロモ酢酸メチル(3.06g)、炭酸カリウム(3.32g)およびアセトン(20ml)の混合物を50℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物に、ヒドラジン1水和物(501mg)およびエタノール(15ml)の混合物を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え、晶出物をろ取し、表題化合物(2.00g,収率85%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:3.99(2H, d, J=3.3Hz), 4.62(2H, s), 7.07(1H, t, J=6.0Hz), 7.33(2H, d, J=6.0Hz), 8.09(1H, brs).
参考例36 エチル(2E)−3−(2,6−ジクロロフェニル)アクリレート
2,6−ジクロロベンズアルデヒド(3.50g)、ジエチルホスホノ酢酸エチル(4.93g)およびDMF(50ml)の混合物に、氷冷下、60%水素化ナトリウム(880mg)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を水洗後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(97:3,容積比)溶出部から、表題化合物(2.80g,収率57%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.36(3H, t, J=5.4Hz), 4.30(2H, q, J=5.4Hz), 6.59(1H, d, J=12.3Hz),7.19(1H, t,J=6.0Hz), 7.36(2H, d,J=6.0Hz), 7.79(1H, d ,J=12.3Hz).
参考例37 メチル 3−(2,6−ジクロロフェニル)プロピオネート
参考例36で得られたエチル(2E)−3−(2,6−ジクロロフェニル)アクリレート(810mg)をメタノール(15ml)に溶解し、金属マグネシウム(238mg)を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を1規定塩酸にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を水洗後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(9:1,容積比)溶出部から、表題化合物(740mg,収率96%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.56-2.61(2H, m), 3.25-3.29(2H, m),3.72(3H, s),7.10(1H, t, J=6.0Hz), 7.28(2H, d, J=6.0Hz).
参考例38 3−(2,6−ジクロロフェニル)プロパノヒドラジド
参考例37で得られたメチル 3−(2,6−ジクロロフェニル)プロピオネート(740mg)、ヒドラジン1水和物(159mg)およびエタノール(15ml)の混合物を、室温で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、晶出物をろ取し、表題化合物(560mg,収率76%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.40-2.44(2H, m), 3.26-3.31(2H, m), 3.91(2H, brs), 6.69( 1H,brs), 7.10(1H, t, J=6.0Hz), 7.29(2H, d, J=6.0Hz).
参考例39 N−(2−フェネチル)ベンズアミド
フェネチルアミン(6.90ml)、トリエチルアミン(7.70ml)およびTHF(20ml)の混合物に、ベンゾイルクロライド(5.80ml)のTHF溶液(10ml)を0℃で滴下し、30分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、濃縮し、残留物をエタノールから再結晶し、表題化合物(10.70g,収率86%)を白色粉末として得た。
融点115℃
参考例40 2−メチル−2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド
α、α−ジメチルフェニル酢酸(1.0g)、チオニルクロリド(5ml)およびトルエン(5ml)の混合物を、60℃で7時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、さらにトルエンを加え濃縮した。残留物のN,N−ジメチルアセトアミド溶液(5ml)を、フェネチルアミン(0.76ml)のN,N−ジメチルアセトアミド溶液(10ml)に室温で滴下し、16時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3,容積比)溶出部から、表題化合物(1180mg,収率73%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.53 (6H, s), 2.69 (2H, t, J=6.8Hz), 3.42(2H, q, J=6.8Hz), 5.13(1H, brs), 6.99 (2H, m), 7.18-7.33 (8H, m).
参考例36で得られたエチル(2E)−3−(2,6−ジクロロフェニル)アクリレート(810mg)をメタノール(15ml)に溶解し、金属マグネシウム(238mg)を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を1規定塩酸にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を水洗後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(9:1,容積比)溶出部から、表題化合物(740mg,収率96%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.56-2.61(2H, m), 3.25-3.29(2H, m),3.72(3H, s),7.10(1H, t, J=6.0Hz), 7.28(2H, d, J=6.0Hz).
参考例38 3−(2,6−ジクロロフェニル)プロパノヒドラジド
参考例37で得られたメチル 3−(2,6−ジクロロフェニル)プロピオネート(740mg)、ヒドラジン1水和物(159mg)およびエタノール(15ml)の混合物を、室温で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、晶出物をろ取し、表題化合物(560mg,収率76%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.40-2.44(2H, m), 3.26-3.31(2H, m), 3.91(2H, brs), 6.69( 1H,brs), 7.10(1H, t, J=6.0Hz), 7.29(2H, d, J=6.0Hz).
参考例39 N−(2−フェネチル)ベンズアミド
フェネチルアミン(6.90ml)、トリエチルアミン(7.70ml)およびTHF(20ml)の混合物に、ベンゾイルクロライド(5.80ml)のTHF溶液(10ml)を0℃で滴下し、30分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、濃縮し、残留物をエタノールから再結晶し、表題化合物(10.70g,収率86%)を白色粉末として得た。
融点115℃
参考例40 2−メチル−2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド
α、α−ジメチルフェニル酢酸(1.0g)、チオニルクロリド(5ml)およびトルエン(5ml)の混合物を、60℃で7時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、さらにトルエンを加え濃縮した。残留物のN,N−ジメチルアセトアミド溶液(5ml)を、フェネチルアミン(0.76ml)のN,N−ジメチルアセトアミド溶液(10ml)に室温で滴下し、16時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3,容積比)溶出部から、表題化合物(1180mg,収率73%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.53 (6H, s), 2.69 (2H, t, J=6.8Hz), 3.42(2H, q, J=6.8Hz), 5.13(1H, brs), 6.99 (2H, m), 7.18-7.33 (8H, m).
参考例41 2−エチル−2−フェニルブタン酸メチル
60%水素化ナトリウム(6.00g)とテトラヒドロフラン(150ml)の混合物に、フェニル酢酸メチル(7.20ml)とテトラヒドロフラン(70ml)の混合物を0℃で滴下し、30分間かき混ぜた後、ヨードエタン(10ml)を同温度で加え、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:40,容積比)溶出部から、表題化合物(6.56g,収率64%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.73 (6H, t, J=7.6Hz), 2.05 (4H, m), 3.64 (3H, s), 7.20-7.27 (3H, m), 7.28-7.34 (2H, m).
参考例42 2−エチル−2−フェニルブタン酸
カリウムtert−ブトキシド(23.5g)とジエチルエーテル(400ml)の混合物に、水(0.96ml)を0℃で加え、30分間かき混ぜた。参考例41で得られた2−エチル−2−フェニルブタン酸メチル(5.00g)とジエチルエーテル(20ml)の混合物を同温度で滴下し、反応混合物を室温で16時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、濃塩酸でpH5とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、表題化合物(2.81g,収率60%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.77 (6H, t, J=7.6Hz), 2.07 (4H, m), 7.21-7.27 (1H, m), 7.33 (4H, m).
参考例43 2−エチル−2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)ブタンアミド
参考例42で得られた2−エチル−2−フェニルブタン酸(2.00g)およびチオニルクロリド(10ml)の混合物を、60℃で7時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加え濃縮後、さらにトルエンを加え濃縮した。得られた残留物とジメチルアセトアミド(5ml)の混合物を、2−フェニルエタンアミン(1.30ml)とジメチルアセトアミド(10ml)の混合物に滴下し、室温で16時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加え抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:5,容積比)溶出部から、表題化合物(1.50g,収率49%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:0.70 (6H, t, J=7.6Hz), 1.96 (4H, q, J=7.6Hz), 2.69 (2H, t, J=6.8Hz), 3.45 (2H, dt, J=6.0,6.0Hz), 5.15 (1H, brs), 6.99 (2H, m), 7.16-7.33 (8H, m).
60%水素化ナトリウム(6.00g)とテトラヒドロフラン(150ml)の混合物に、フェニル酢酸メチル(7.20ml)とテトラヒドロフラン(70ml)の混合物を0℃で滴下し、30分間かき混ぜた後、ヨードエタン(10ml)を同温度で加え、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:40,容積比)溶出部から、表題化合物(6.56g,収率64%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.73 (6H, t, J=7.6Hz), 2.05 (4H, m), 3.64 (3H, s), 7.20-7.27 (3H, m), 7.28-7.34 (2H, m).
参考例42 2−エチル−2−フェニルブタン酸
カリウムtert−ブトキシド(23.5g)とジエチルエーテル(400ml)の混合物に、水(0.96ml)を0℃で加え、30分間かき混ぜた。参考例41で得られた2−エチル−2−フェニルブタン酸メチル(5.00g)とジエチルエーテル(20ml)の混合物を同温度で滴下し、反応混合物を室温で16時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、濃塩酸でpH5とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、表題化合物(2.81g,収率60%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.77 (6H, t, J=7.6Hz), 2.07 (4H, m), 7.21-7.27 (1H, m), 7.33 (4H, m).
参考例43 2−エチル−2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)ブタンアミド
参考例42で得られた2−エチル−2−フェニルブタン酸(2.00g)およびチオニルクロリド(10ml)の混合物を、60℃で7時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加え濃縮後、さらにトルエンを加え濃縮した。得られた残留物とジメチルアセトアミド(5ml)の混合物を、2−フェニルエタンアミン(1.30ml)とジメチルアセトアミド(10ml)の混合物に滴下し、室温で16時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加え抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:5,容積比)溶出部から、表題化合物(1.50g,収率49%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:0.70 (6H, t, J=7.6Hz), 1.96 (4H, q, J=7.6Hz), 2.69 (2H, t, J=6.8Hz), 3.45 (2H, dt, J=6.0,6.0Hz), 5.15 (1H, brs), 6.99 (2H, m), 7.16-7.33 (8H, m).
参考例44 2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパン酸メチル
60%水素化ナトリウム(6.00g)とジメチルホルムアミド(100ml)の混合物に、(4−メチルフェニル)酢酸メチル(8.20g)とジメチルホルムアミド(30ml)の混合物を0℃で滴下し、30分かき混ぜた後、ヨウ化メチル(8.60ml)を加え、35℃で16時間かき混ぜた。反応混合物に5%硫酸水素カリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:40,容積比)溶出部から、表題化合物(6.60g,収率69%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.56 (6H, s), 2.32 (3H, s), 3.64 (3H, s), 7.13 (2H, d, J=8.8Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0Hz).
参考例45 2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパン酸
参考例44で得られた2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパン酸メチル(5.00g)と2規定水酸化ナトリウム水溶液(50ml)の混合物を、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、pH5とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、表題化合物(2.70g,収率58%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.58 (6H, s), 2.33 (3H, s), 7.15 (2H, d, J=8.0Hz), 7.28 (2H, m).
参考例46 2−メチル−2−(4−メチルフェニル)−N−(2-フェニルエチル)プロパンアミド
参考例45で得られた2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパン酸から、参考例43と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51 (6H, s), 2.34 (3H, s), 2.68 (2H, t, J=6.8Hz), 3.40 (2H, dt, J=6.8,6.8Hz), 5.15 (1H, brs), 6.99 (2H, m), 7.10-7.22 (6H, m), 7.30 (1H, m).
60%水素化ナトリウム(6.00g)とジメチルホルムアミド(100ml)の混合物に、(4−メチルフェニル)酢酸メチル(8.20g)とジメチルホルムアミド(30ml)の混合物を0℃で滴下し、30分かき混ぜた後、ヨウ化メチル(8.60ml)を加え、35℃で16時間かき混ぜた。反応混合物に5%硫酸水素カリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:40,容積比)溶出部から、表題化合物(6.60g,収率69%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.56 (6H, s), 2.32 (3H, s), 3.64 (3H, s), 7.13 (2H, d, J=8.8Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0Hz).
参考例45 2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパン酸
参考例44で得られた2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパン酸メチル(5.00g)と2規定水酸化ナトリウム水溶液(50ml)の混合物を、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物に1規定塩酸を加え、pH5とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、表題化合物(2.70g,収率58%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.58 (6H, s), 2.33 (3H, s), 7.15 (2H, d, J=8.0Hz), 7.28 (2H, m).
参考例46 2−メチル−2−(4−メチルフェニル)−N−(2-フェニルエチル)プロパンアミド
参考例45で得られた2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパン酸から、参考例43と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51 (6H, s), 2.34 (3H, s), 2.68 (2H, t, J=6.8Hz), 3.40 (2H, dt, J=6.8,6.8Hz), 5.15 (1H, brs), 6.99 (2H, m), 7.10-7.22 (6H, m), 7.30 (1H, m).
参考例47 3−クロロ−N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド
3−クロロベンゾイルクロリドと2−(4−フルオロフェニル)エタンアミンから、参考例39と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.91 (2H, t, J=7.2Hz), 3.69 (2H, dt, J=6.0,6.0Hz), 6.08 (1H, brs), 7.01 (2H, m), 7.19 (2H, m), 7.35 (1H, t, J=7.6Hz), 7.46 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.69 (1H, m).
参考例48 2−クロロ−N−(2−フェニルエチル)ベンズアミド
2−クロロベンゾイルクロリドと2−フェニルエタンアミンから、参考例39と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.75 (2H, dt, J=7.2,7.2Hz), 6.20 (1H, s), 7.21-7.38 (8H, m), 7.60 (1H, m).
参考例49 2−[(1−フェニルシクロプロピル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチル
1−フェニルシクロプロピルカルボン酸(1.00g)、1−エチルー3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(WSC)(1.80g)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.00g)およびジメチルホルムアミド(50ml)の混合物に、tert−ブチルヒドラジンカルボキシラート(0.82g)を室温で加え、2時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1,容積比)溶出部から、表題化合物(1.18g,収率69%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.14 (2H, q, J=4.0Hz), 1.45 (9H, s), 1.66 (2H, q, J=4.0Hz), 6.29 (1H, brs), 6.89 (1H, brs), 7.36 (3H, m), 7.46 (2H, m).
3−クロロベンゾイルクロリドと2−(4−フルオロフェニル)エタンアミンから、参考例39と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.91 (2H, t, J=7.2Hz), 3.69 (2H, dt, J=6.0,6.0Hz), 6.08 (1H, brs), 7.01 (2H, m), 7.19 (2H, m), 7.35 (1H, t, J=7.6Hz), 7.46 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.69 (1H, m).
参考例48 2−クロロ−N−(2−フェニルエチル)ベンズアミド
2−クロロベンゾイルクロリドと2−フェニルエタンアミンから、参考例39と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.75 (2H, dt, J=7.2,7.2Hz), 6.20 (1H, s), 7.21-7.38 (8H, m), 7.60 (1H, m).
参考例49 2−[(1−フェニルシクロプロピル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチル
1−フェニルシクロプロピルカルボン酸(1.00g)、1−エチルー3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(WSC)(1.80g)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.00g)およびジメチルホルムアミド(50ml)の混合物に、tert−ブチルヒドラジンカルボキシラート(0.82g)を室温で加え、2時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1,容積比)溶出部から、表題化合物(1.18g,収率69%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.14 (2H, q, J=4.0Hz), 1.45 (9H, s), 1.66 (2H, q, J=4.0Hz), 6.29 (1H, brs), 6.89 (1H, brs), 7.36 (3H, m), 7.46 (2H, m).
参考例50 1−フェニルシクロプロパンカルボヒドラジド
参考例49で得られた2−[(1−フェニルシクロプロピル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチル(1.18g)、酢酸エチル(10ml)および4規定塩酸・酢酸エチル溶液(6ml)の混合物を、室温で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール−ヘキサンから再結晶し、表題化合物を塩酸塩として得た。得られた塩酸塩を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(580mg,収率77%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.09 (2H, q, J=3.2Hz), 1.61 (2H, q, J=3.2Hz), 3.77 (2H, d, J=4.4Hz), 6.46 (1H, brs), 7.30-7.40 (5H, m).
参考例51 2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸メチル
[4−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸メチルから、参考例44と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.60 (6H, s), 3.61 (3H, s), 7.45 (2H, d, J=8.4Hz), 7.58 (2H, d, J=8.0Hz).
参考例52 2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸
参考例51で得られた2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸メチルから、参考例45と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.63 (6H, s), 7.51 (2H, d, J=8.0Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8Hz).
参考例49で得られた2−[(1−フェニルシクロプロピル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチル(1.18g)、酢酸エチル(10ml)および4規定塩酸・酢酸エチル溶液(6ml)の混合物を、室温で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール−ヘキサンから再結晶し、表題化合物を塩酸塩として得た。得られた塩酸塩を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(580mg,収率77%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.09 (2H, q, J=3.2Hz), 1.61 (2H, q, J=3.2Hz), 3.77 (2H, d, J=4.4Hz), 6.46 (1H, brs), 7.30-7.40 (5H, m).
参考例51 2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸メチル
[4−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸メチルから、参考例44と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.60 (6H, s), 3.61 (3H, s), 7.45 (2H, d, J=8.4Hz), 7.58 (2H, d, J=8.0Hz).
参考例52 2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸
参考例51で得られた2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸メチルから、参考例45と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.63 (6H, s), 7.51 (2H, d, J=8.0Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8Hz).
参考例53 2−{2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチル
参考例52で得られた2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸から、参考例49と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45 (9H, s), 1.63 (6H, s), 6.32 (1H, brs), 6.88 (1H, brs), 7.54 (2H, d, J=8.0Hz), 7.63 (2H, d, J=8.0Hz).
参考例54 2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノヒドラジド
参考例53で得られた2−{2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルから、参考例50と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.67 (6H, s), 3.86 (2H, brs), 6.47 (1H, brs), 7.47-7.66 (4H, m).
参考例55 2−[2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパノイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチル
参考例45で得られた2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパン酸から、参考例49と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45 (9H, s), 1.60 (6H, s), 2.34(3H, s),6.25 (1H, brs), 6.81 (1H, brs), 7.18 (2H, d, J=8.0Hz), 7.31 (2H, d, J=8.0Hz).
参考例52で得られた2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸から、参考例49と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45 (9H, s), 1.63 (6H, s), 6.32 (1H, brs), 6.88 (1H, brs), 7.54 (2H, d, J=8.0Hz), 7.63 (2H, d, J=8.0Hz).
参考例54 2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノヒドラジド
参考例53で得られた2−{2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルから、参考例50と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.67 (6H, s), 3.86 (2H, brs), 6.47 (1H, brs), 7.47-7.66 (4H, m).
参考例55 2−[2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパノイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチル
参考例45で得られた2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパン酸から、参考例49と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45 (9H, s), 1.60 (6H, s), 2.34(3H, s),6.25 (1H, brs), 6.81 (1H, brs), 7.18 (2H, d, J=8.0Hz), 7.31 (2H, d, J=8.0Hz).
参考例56 2−メチル−2−(4-メチルフェニル)プロパノヒドラジド
参考例55で得られた2−[2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパノイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルから、参考例50と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.57 (6H, s), 2.34 (3H, s), 3.77 (2H, s), 6.42 (1H, brs), 7.16 (2H, d, J=8.4Hz), 7.25 (2H, m).
参考例57 インダン−1−カルボン酸メチル
四酢酸鉛(8.86g)とトルエン(150ml)の混合物に、3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(7.50ml)、メタノール(20ml)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(15.0ml)を加え、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物に水、ジイソプロピルエーテルを加えて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:12,容積比)溶出部から、表題化合物(780mg,収率22%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.35 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.07 (1H, t, J=6.8Hz), 7.21 (3H, m), 7.37 (1H, d, J=6.8Hz).
参考例58 インダン−1−カルボヒドラジド
参考例57で得られたインダン−1−カルボン酸メチル(780mg)、エタノール(10ml)およびヒドラジン一水和物(10ml)の混合物を90℃で70時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、水、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(490mg,収率63%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.32-2.50 (2H, m), 2.89-2.96 (1H, m), 3.02-3.10 (1H, m), 3.90 (3H, m), 6.75 (1H, brs), 7.19-7.29 (4H, m).
参考例55で得られた2−[2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパノイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルから、参考例50と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.57 (6H, s), 2.34 (3H, s), 3.77 (2H, s), 6.42 (1H, brs), 7.16 (2H, d, J=8.4Hz), 7.25 (2H, m).
参考例57 インダン−1−カルボン酸メチル
四酢酸鉛(8.86g)とトルエン(150ml)の混合物に、3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(7.50ml)、メタノール(20ml)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(15.0ml)を加え、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物に水、ジイソプロピルエーテルを加えて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:12,容積比)溶出部から、表題化合物(780mg,収率22%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.35 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.07 (1H, t, J=6.8Hz), 7.21 (3H, m), 7.37 (1H, d, J=6.8Hz).
参考例58 インダン−1−カルボヒドラジド
参考例57で得られたインダン−1−カルボン酸メチル(780mg)、エタノール(10ml)およびヒドラジン一水和物(10ml)の混合物を90℃で70時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、水、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(490mg,収率63%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.32-2.50 (2H, m), 2.89-2.96 (1H, m), 3.02-3.10 (1H, m), 3.90 (3H, m), 6.75 (1H, brs), 7.19-7.29 (4H, m).
参考例59 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸
1−[(トリメチルシリル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボニトリル(10.70g)に、塩化スズ(II)二水和物(40g)、酢酸(40ml)および濃塩酸(40ml)を順次加え、100℃で65時間かき混ぜた。反応混合物に水、塩化メチレンを加えて抽出し、有機層を2規定水酸化カリウム水溶液で洗浄後、得られた水層を濃塩酸でpH2とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:22,容積比)溶出部から、表題化合物(5.34g,収率70%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.73-1.82 (1H, m), 1.93-2.07 (2H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 2.72-2.88 (2H, m), 3.85 (1H, t, J=6.0Hz), 710-7.23 (4H, m).
参考例60 2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)ヒドラジンカルボン酸 tert−ブチル
参考例59で得られた1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸から、参考例49と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46 (9H, s), 1.80-2.01 (3H, m), 2.31 (1H, m), 2.74-2.91 (2H, m), 3.76 (1H, t, J=5.2Hz), 6.38 (1H, brs), 6.93 (1H, brs), 7.13-7.24 (4H, m).
参考例61 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボヒドラジド
参考例60で得られた2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)ヒドラジンカルボン酸 tert−ブチルから、参考例50と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69-1.87 (2H, m), 1.90-1.99 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.81 (2H, m), 3.70(1H, t J=5.2Hz), 3.86 (2H, brs), 6.55 (1H, brs), 7.07-7.22 (4H, m).
1−[(トリメチルシリル)オキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボニトリル(10.70g)に、塩化スズ(II)二水和物(40g)、酢酸(40ml)および濃塩酸(40ml)を順次加え、100℃で65時間かき混ぜた。反応混合物に水、塩化メチレンを加えて抽出し、有機層を2規定水酸化カリウム水溶液で洗浄後、得られた水層を濃塩酸でpH2とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:22,容積比)溶出部から、表題化合物(5.34g,収率70%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.73-1.82 (1H, m), 1.93-2.07 (2H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 2.72-2.88 (2H, m), 3.85 (1H, t, J=6.0Hz), 710-7.23 (4H, m).
参考例60 2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)ヒドラジンカルボン酸 tert−ブチル
参考例59で得られた1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸から、参考例49と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46 (9H, s), 1.80-2.01 (3H, m), 2.31 (1H, m), 2.74-2.91 (2H, m), 3.76 (1H, t, J=5.2Hz), 6.38 (1H, brs), 6.93 (1H, brs), 7.13-7.24 (4H, m).
参考例61 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボヒドラジド
参考例60で得られた2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)ヒドラジンカルボン酸 tert−ブチルから、参考例50と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69-1.87 (2H, m), 1.90-1.99 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.81 (2H, m), 3.70(1H, t J=5.2Hz), 3.86 (2H, brs), 6.55 (1H, brs), 7.07-7.22 (4H, m).
参考例62 2−ナフトヒドラジド
2−ナフタレンカルボン酸メチルから、参考例58と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.19 (2H, s), 7.52-7.61 (3H, m), 7.79 (1H, m), 7.86-7.94 (3H, m), 8.29 (1H, s).
参考例63 1-フェニルーN-(2-フェニルエチル)シクロペンタンカルボキシアミド
1-フェニル−1−シクロペンタンカルボン酸(1.90g)、チオニルクロリド(5ml)およびトルエン(5ml)の混合物を、100℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、さらにトルエンを加え濃縮した。残留物にアセトニトリル(10ml)、2−フェニルエチルアミン(2.42g)を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に1規定塩酸、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルより再結晶し、表題化合物(2.30g,収率78%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-1.68 (2H, m), 1.68-1.88 (2H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.38-2.45 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=6.8Hz), 3.36-3.41(2H, m), 5.16(1H, brs), 6.91-6.94 (2H, m), 7.14-7.24 (3H, m), 7.24-7.33 (3H, m).
参考例64 1-フェニルーN-(2-フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキシアミド
1-フェニル−1−シクロヘキサンカルボン酸から、参考例63と同様にして、表題化合物を得た(収率72%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35-1.60 (6H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.17-2.23 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=6.8Hz), 3.37-3.42(2H, m), 5.20(1H, brs), 6.88-6.92 (2H, m), 7.15-7.23 (3H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.33-7.34 (4H, m).
2−ナフタレンカルボン酸メチルから、参考例58と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.19 (2H, s), 7.52-7.61 (3H, m), 7.79 (1H, m), 7.86-7.94 (3H, m), 8.29 (1H, s).
参考例63 1-フェニルーN-(2-フェニルエチル)シクロペンタンカルボキシアミド
1-フェニル−1−シクロペンタンカルボン酸(1.90g)、チオニルクロリド(5ml)およびトルエン(5ml)の混合物を、100℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、さらにトルエンを加え濃縮した。残留物にアセトニトリル(10ml)、2−フェニルエチルアミン(2.42g)を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に1規定塩酸、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルより再結晶し、表題化合物(2.30g,収率78%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-1.68 (2H, m), 1.68-1.88 (2H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.38-2.45 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=6.8Hz), 3.36-3.41(2H, m), 5.16(1H, brs), 6.91-6.94 (2H, m), 7.14-7.24 (3H, m), 7.24-7.33 (3H, m).
参考例64 1-フェニルーN-(2-フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキシアミド
1-フェニル−1−シクロヘキサンカルボン酸から、参考例63と同様にして、表題化合物を得た(収率72%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35-1.60 (6H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.17-2.23 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=6.8Hz), 3.37-3.42(2H, m), 5.20(1H, brs), 6.88-6.92 (2H, m), 7.15-7.23 (3H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.33-7.34 (4H, m).
参考例65 (2−クロロフェニル)酢酸メチル
2−クロロフェニル酢酸(10.24g)、10%塩化水素―メタノール溶液(30ml)およびメタノール(50ml)の混合物を室温で4時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルおよび炭酸水素ナトリウム溶液を加えて抽出した。ジエチルエーテル層を水洗し、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9,容積比)溶出部から、表題化合物(11.00g,収率99%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.72 (3H, s), 3.79(2H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.38-7.41 (1H, m).
参考例66 2−(2−クロロフェニル)-2−メチルプロパン酸メチル
参考例65で得られた (2−クロロフェニル)酢酸メチルから、参考例44と同様にして、表題化合物を得た(収率77%)。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.62 (6H, s), 3.68 (3H, s), 7.18-7.21 (1H, m), 7.26-7.29 (1H, m), 7.34-7.36 (1H, m), 7.40-7.43 (1H, m).
参考例67 2−(2−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸
参考例66で得られた2−(2−クロロフェニル)-2−メチルプロパン酸メチル(5.30g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(20ml)およびメタノール(20ml)の混合物を、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に1規定塩酸およびジエチルエーテルを加えて抽出した。ジエチルエーテル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をヘキサンで洗浄して表題化合物(3.90g,収率79%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.65 (6H, s), 7.18-7.29 (2H, m), 7.35-7.43 (2H, m).
2−クロロフェニル酢酸(10.24g)、10%塩化水素―メタノール溶液(30ml)およびメタノール(50ml)の混合物を室温で4時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルおよび炭酸水素ナトリウム溶液を加えて抽出した。ジエチルエーテル層を水洗し、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9,容積比)溶出部から、表題化合物(11.00g,収率99%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.72 (3H, s), 3.79(2H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.38-7.41 (1H, m).
参考例66 2−(2−クロロフェニル)-2−メチルプロパン酸メチル
参考例65で得られた (2−クロロフェニル)酢酸メチルから、参考例44と同様にして、表題化合物を得た(収率77%)。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.62 (6H, s), 3.68 (3H, s), 7.18-7.21 (1H, m), 7.26-7.29 (1H, m), 7.34-7.36 (1H, m), 7.40-7.43 (1H, m).
参考例67 2−(2−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸
参考例66で得られた2−(2−クロロフェニル)-2−メチルプロパン酸メチル(5.30g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(20ml)およびメタノール(20ml)の混合物を、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に1規定塩酸およびジエチルエーテルを加えて抽出した。ジエチルエーテル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をヘキサンで洗浄して表題化合物(3.90g,収率79%)を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.65 (6H, s), 7.18-7.29 (2H, m), 7.35-7.43 (2H, m).
参考例68 2−(2−クロロフェニル)−2−メチル−N−(2-フェニルエチル)プロパンアミド
参考例67で得られた 2−(2−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸から、参考例63と同様にして、表題化合物を得た(収率93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.58 (6H, s), 2.75 (2H, t, J=7.2Hz), 3.44-3.49 (2H, m), 5.14 (1H, brs), 7.04-7.07 (2H, m), 7.13-7.29 (5H, m), 7.36-7.38 (1H, m), 7.41-7.43 (1H, m).
参考例69 2−(4−クロロフェニル)−2−メチル−N−(2-フェニルエチル)プロパンアミド
2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸から、参考例63と同様にして、表題化合物を得た(収率99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50 (6H, s), 2.70 (2H, t, J=6.8Hz), 3.41-3.46 (2H, m), 5.08 (1H, brs), 6.98-7.01 (2H, m), 7.17-7.28 (7H, m).
参考例70 (3−クロロフェニル)酢酸メチル
(3−クロロフェニル)酢酸から、参考例65と同様にして、表題化合物を得た(収率93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.60 (2H, s), 3.70(3H, s), 7.14-7.19 (1H, m), 7.24-7.26 (2H, m),7.28(1H, s).
参考例67で得られた 2−(2−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸から、参考例63と同様にして、表題化合物を得た(収率93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.58 (6H, s), 2.75 (2H, t, J=7.2Hz), 3.44-3.49 (2H, m), 5.14 (1H, brs), 7.04-7.07 (2H, m), 7.13-7.29 (5H, m), 7.36-7.38 (1H, m), 7.41-7.43 (1H, m).
参考例69 2−(4−クロロフェニル)−2−メチル−N−(2-フェニルエチル)プロパンアミド
2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸から、参考例63と同様にして、表題化合物を得た(収率99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50 (6H, s), 2.70 (2H, t, J=6.8Hz), 3.41-3.46 (2H, m), 5.08 (1H, brs), 6.98-7.01 (2H, m), 7.17-7.28 (7H, m).
参考例70 (3−クロロフェニル)酢酸メチル
(3−クロロフェニル)酢酸から、参考例65と同様にして、表題化合物を得た(収率93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.60 (2H, s), 3.70(3H, s), 7.14-7.19 (1H, m), 7.24-7.26 (2H, m),7.28(1H, s).
参考例71 2−(3−クロロフェニル)-2−メチルプロパン酸メチル
参考例70で得られた (3−クロロフェニル)酢酸メチルから、参考例44と同様にして、表題化合物を得た(収率72%)。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.56 (6H, s), 3.66 (3H, s), 7.19-7.27 (3H, m), 7.32-7.33 (1H, m).
参考例72 2−(3−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸
参考例71で得られた2−(3−クロロフェニル)-2−メチルプロパン酸メチルから、参考例67と同様にして、表題化合物を得た(収率91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.59 (6H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.37-7.39 (1H, m).
参考例73 2−(3−クロロフェニル)−2−メチル−N−(2-フェニルエチル)プロパンアミド
参考例72で得られた 2−(3−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸から、参考例63と同様にして、表題化合物を得た(収率90%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50 (6H, s), 2.71 (2H, t, J=6.8Hz), 3.42-3.46 (2H, m), 5.11 (1H, brs), 6.99-7.02 (2H, m), 7.13-7.29 (7H, m).
参考例70で得られた (3−クロロフェニル)酢酸メチルから、参考例44と同様にして、表題化合物を得た(収率72%)。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.56 (6H, s), 3.66 (3H, s), 7.19-7.27 (3H, m), 7.32-7.33 (1H, m).
参考例72 2−(3−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸
参考例71で得られた2−(3−クロロフェニル)-2−メチルプロパン酸メチルから、参考例67と同様にして、表題化合物を得た(収率91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.59 (6H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.37-7.39 (1H, m).
参考例73 2−(3−クロロフェニル)−2−メチル−N−(2-フェニルエチル)プロパンアミド
参考例72で得られた 2−(3−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸から、参考例63と同様にして、表題化合物を得た(収率90%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50 (6H, s), 2.71 (2H, t, J=6.8Hz), 3.42-3.46 (2H, m), 5.11 (1H, brs), 6.99-7.02 (2H, m), 7.13-7.29 (7H, m).
実施例1 3−クロロ−2−メチル−N−(6−メチルピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
2−アミノ−6−メチルピリジン(108mg)、3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニルクロリド(225mg)およびピリジン(5ml)の混合物を、室温で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を水洗後、濃縮し、残留物をアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(3:1,容積比)溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物を酢酸エチルに溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液を加え、晶出物をろ取し、表題化合物(170mg,収率51%)を白色粉末として得た。酢酸エチルーメタノールから再結晶した。
融点:144−146℃
実施例2 2−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−1−エチル−5−フェニル−1H−イミダゾール
参考例1で得られた1−エチル−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−チオン(250mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(239mg)、炭酸カリウム(249mg)およびアセトン(20ml)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:6,容積比)溶出部から、表題化合物(380mg,収率86%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.09(3H, t, J=5.1Hz), 3.87(2H, q, J=5.1Hz), 4.55(2H, s), 7.14(1H, s), 7.15(1H, t, J=5.4Hz), 7.31(2H, d, J=5.4Hz), 7.34-7.50(5H, m).
実施例3 3−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例3で得られた4−エチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(410mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(391mg)、炭酸カリウム(332mg)およびアセトン(20ml)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:6,容積比)溶出部から、表題化合物(587mg,収率81%)を白色粉末として得た。酢酸エチルより再結晶した。
融点:109−110℃
2−アミノ−6−メチルピリジン(108mg)、3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニルクロリド(225mg)およびピリジン(5ml)の混合物を、室温で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を水洗後、濃縮し、残留物をアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(3:1,容積比)溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物を酢酸エチルに溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液を加え、晶出物をろ取し、表題化合物(170mg,収率51%)を白色粉末として得た。酢酸エチルーメタノールから再結晶した。
融点:144−146℃
実施例2 2−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−1−エチル−5−フェニル−1H−イミダゾール
参考例1で得られた1−エチル−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−チオン(250mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(239mg)、炭酸カリウム(249mg)およびアセトン(20ml)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:6,容積比)溶出部から、表題化合物(380mg,収率86%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.09(3H, t, J=5.1Hz), 3.87(2H, q, J=5.1Hz), 4.55(2H, s), 7.14(1H, s), 7.15(1H, t, J=5.4Hz), 7.31(2H, d, J=5.4Hz), 7.34-7.50(5H, m).
実施例3 3−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例3で得られた4−エチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(410mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(391mg)、炭酸カリウム(332mg)およびアセトン(20ml)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:6,容積比)溶出部から、表題化合物(587mg,収率81%)を白色粉末として得た。酢酸エチルより再結晶した。
融点:109−110℃
実施例4 3−ベンジル−5−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例16で得られた5−ベンジル−4−エチル−2,4−ジヒドロー3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(200mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(180mg)、炭酸カリウム(170mg)及びアセトニトリル(15ml)の混合物を60℃で1時間かき混ぜた。反応液を水にあけ、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物を酢酸エチルーヘキサンから再結晶し、表題化合物(310mg、収率89%)を白色粉末として得た。
融点:74−75℃
実施例5 3−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−5−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例17で得られた4−エチル−5−(2−フェニルエチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(200mg),2,6−ジクロロベンジルクロリド(185mg)、炭酸カリウム(180mg)及びアセトニトリル(10ml)の混合物を60℃で30分間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチルと水を加え抽出した。有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(3:2、容積比)溶出部から表題化合物(320mg、収率95%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.13 (3H, t, J=7.2Hz), 2.95-3.05 (2H, m), 3.15-3.25(2H, m), 3.67(2H, q, J=7.2Hz), 4.65 (2H, s), 7.20-7.35 (8H, m).
実施例6 3−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例18で得られた4−エチル−5−メチル−2,4−ジヒドロ−3H-1,2,4−トリアゾール−3−チオン(200mg),2,6−ジクロロベンジルクロリド(280mg)、炭酸カリウム(230mg)およびアセトニトリル(10ml)の混合物を5時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル(50ml)、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール(10:10:1、容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶した(390mg、収率92% )。
融点:125−126℃
参考例16で得られた5−ベンジル−4−エチル−2,4−ジヒドロー3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(200mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(180mg)、炭酸カリウム(170mg)及びアセトニトリル(15ml)の混合物を60℃で1時間かき混ぜた。反応液を水にあけ、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物を酢酸エチルーヘキサンから再結晶し、表題化合物(310mg、収率89%)を白色粉末として得た。
融点:74−75℃
実施例5 3−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−5−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例17で得られた4−エチル−5−(2−フェニルエチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(200mg),2,6−ジクロロベンジルクロリド(185mg)、炭酸カリウム(180mg)及びアセトニトリル(10ml)の混合物を60℃で30分間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチルと水を加え抽出した。有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(3:2、容積比)溶出部から表題化合物(320mg、収率95%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.13 (3H, t, J=7.2Hz), 2.95-3.05 (2H, m), 3.15-3.25(2H, m), 3.67(2H, q, J=7.2Hz), 4.65 (2H, s), 7.20-7.35 (8H, m).
実施例6 3−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例18で得られた4−エチル−5−メチル−2,4−ジヒドロ−3H-1,2,4−トリアゾール−3−チオン(200mg),2,6−ジクロロベンジルクロリド(280mg)、炭酸カリウム(230mg)およびアセトニトリル(10ml)の混合物を5時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル(50ml)、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール(10:10:1、容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶した(390mg、収率92% )。
融点:125−126℃
実施例7 3−[(2,6-ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−5−ヘプチル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例19で得られた4−エチル−5−ヘプチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン (200mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(190mg)、炭酸カリウム(160mg)及びアセトニトリル(10ml)の混合物を2時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル(30ml)、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(97:3,容積比)溶出部から、表題化合物(310mg,収率91%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89 (3H, t, J=7.2Hz), 1.20-1.45 (11H, m), 1.75-1.85(2H, m), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 3.77 (2H, q, J=7.2Hz), 4.63 (2H, s), 7.15-7.85 (3H, m).
実施例8 3−シクロヘキシル−5−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−4H−1,2−4−トリアゾール
参考例20で得られた5−シクロヘキシル−4−エチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(200mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(200mg)、炭酸カリウム(170mg)及びアセトニトリル(10ml)の混合物を60℃で40分間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル(30ml)、水を加え抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル−メタノール(50:30:1、容積比)溶出部から、表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルーヘキサンから再結晶した(330mg、収率 94%)。
融点:110−111℃
実施例9 2−{5−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピリジン
参考例21で得られた4−エチルー5−(2−ピリジニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(200mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(210mg)、炭酸カリウム(180mg)及びアセトニトリル(10ml)の混合物を80℃で90分間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル(30ml)、水を加え抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物(330mg、収率93%)を無色結晶として得た。
融点:123−124℃
参考例19で得られた4−エチル−5−ヘプチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン (200mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(190mg)、炭酸カリウム(160mg)及びアセトニトリル(10ml)の混合物を2時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル(30ml)、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(97:3,容積比)溶出部から、表題化合物(310mg,収率91%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89 (3H, t, J=7.2Hz), 1.20-1.45 (11H, m), 1.75-1.85(2H, m), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 3.77 (2H, q, J=7.2Hz), 4.63 (2H, s), 7.15-7.85 (3H, m).
実施例8 3−シクロヘキシル−5−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−4H−1,2−4−トリアゾール
参考例20で得られた5−シクロヘキシル−4−エチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(200mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(200mg)、炭酸カリウム(170mg)及びアセトニトリル(10ml)の混合物を60℃で40分間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル(30ml)、水を加え抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル−メタノール(50:30:1、容積比)溶出部から、表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルーヘキサンから再結晶した(330mg、収率 94%)。
融点:110−111℃
実施例9 2−{5−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ピリジン
参考例21で得られた4−エチルー5−(2−ピリジニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(200mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(210mg)、炭酸カリウム(180mg)及びアセトニトリル(10ml)の混合物を80℃で90分間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル(30ml)、水を加え抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物(330mg、収率93%)を無色結晶として得た。
融点:123−124℃
実施例10 3−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−5−(2−フリル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例22で得られた4−エチル−5−(2−フリル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール(200mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(220mg)、炭酸カリウム(180mg)及びアセトニトリル(10ml)の混合物を60℃で40分間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル(30ml)、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:1、容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した(350mg、収率 96%)。
融点:82−83℃
実施例11 3−(2−クロロフェニル)−5−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例23で得られた5−(2−クロロフェニル)−4−エチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(200mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(180mg)、炭酸カリウム(150mg)及びアセトニトリル(8ml)の混合物を80℃で90分間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル(30ml)、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(3:2、容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した(310mg、収率 93%)。
融点:132−133℃
実施例12 3−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−5−(2−メトキシフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例24で得られた4−エチルー5−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(200mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(180mg)、炭酸カリウム(160mg)及びアセトニトリル(10ml)の混合物を80℃で40分間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル(30ml)、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンー酢酸エチル(1:1、容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルから再結晶した(320mg、収率 95%)。
融点:182−184℃
参考例22で得られた4−エチル−5−(2−フリル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール(200mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(220mg)、炭酸カリウム(180mg)及びアセトニトリル(10ml)の混合物を60℃で40分間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル(30ml)、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:1、容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した(350mg、収率 96%)。
融点:82−83℃
実施例11 3−(2−クロロフェニル)−5−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例23で得られた5−(2−クロロフェニル)−4−エチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(200mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(180mg)、炭酸カリウム(150mg)及びアセトニトリル(8ml)の混合物を80℃で90分間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル(30ml)、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(3:2、容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した(310mg、収率 93%)。
融点:132−133℃
実施例12 3−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−5−(2−メトキシフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例24で得られた4−エチルー5−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(200mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(180mg)、炭酸カリウム(160mg)及びアセトニトリル(10ml)の混合物を80℃で40分間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル(30ml)、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンー酢酸エチル(1:1、容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルから再結晶した(320mg、収率 95%)。
融点:182−184℃
実施例13 3−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−5−(2−メチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例25で得られた4−エチル−5−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H―1,2,4−トリアゾール−3−チオン(200mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(196mg)、炭酸カリウム(160mg)及びアセトニトリル(10ml)の混合物を80℃で1時間、かき混ぜた。反応液に酢酸エチル(30ml)、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:1、容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。エーテル−ヘキサンから再結晶した(330mg、収率 95%)。
融点:118−119℃
実施例14 3−(2−ブロモフェニル)−5−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−4H-1,2,4−トリアゾール
参考例26で得られた5−(2−ブロモフェニル)−4−エチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(200mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(170mg)、炭酸カリウム(150mg)及びアセトニトリル(10ml)の混合物を80℃で90分間、かき混ぜた。反応液に酢酸エチル(30ml)、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(2:3、容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。エーテルから再結晶した(300mg、収率 96%)。
融点:143−144℃
実施例15 3−(3−クロロフェニル)−5−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例27で得られた5−(3−クロロフェニル)−4−エチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(200mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(190mg)、炭酸カリウム(170mg)及びアセトニトリル(10ml)の混合物を80℃で90分間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル(30ml)、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(3:2、容積比)溶出部から表題化合物(320mg、収率、96%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(3H, t, J=7.2Hz), 3.91(2H, q, J=7.2Hz), 4.76(2H, s), 7.15-7.65(7H, m).
参考例25で得られた4−エチル−5−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H―1,2,4−トリアゾール−3−チオン(200mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(196mg)、炭酸カリウム(160mg)及びアセトニトリル(10ml)の混合物を80℃で1時間、かき混ぜた。反応液に酢酸エチル(30ml)、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:1、容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。エーテル−ヘキサンから再結晶した(330mg、収率 95%)。
融点:118−119℃
実施例14 3−(2−ブロモフェニル)−5−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−4H-1,2,4−トリアゾール
参考例26で得られた5−(2−ブロモフェニル)−4−エチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(200mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(170mg)、炭酸カリウム(150mg)及びアセトニトリル(10ml)の混合物を80℃で90分間、かき混ぜた。反応液に酢酸エチル(30ml)、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(2:3、容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。エーテルから再結晶した(300mg、収率 96%)。
融点:143−144℃
実施例15 3−(3−クロロフェニル)−5−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例27で得られた5−(3−クロロフェニル)−4−エチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(200mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(190mg)、炭酸カリウム(170mg)及びアセトニトリル(10ml)の混合物を80℃で90分間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル(30ml)、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(3:2、容積比)溶出部から表題化合物(320mg、収率、96%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(3H, t, J=7.2Hz), 3.91(2H, q, J=7.2Hz), 4.76(2H, s), 7.15-7.65(7H, m).
実施例16 3−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4−メチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例28で得られた4−メチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(383mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(391mg)、炭酸カリウム(332mg)およびアセトン(20ml)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1,容積比)溶出部から得られた粉末を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物(490mg,収率70%)を白色粉末として得た。
融点:123℃
実施例17 3−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−5−フェニル−4−プロピル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例29で得られた−フェニル−4−プロピル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(439mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(391mg)、炭酸カリウム(332mg)およびアセトン(20ml)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部より得られた固体を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物(570mg,収率75%)を白色粉末として得た。
融点:115℃
実施例18 3−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4、5−ジフェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例30で得られた4、5−ジフェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(253mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(195mg)、炭酸カリウム(152mg)およびアセトン(20m)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から得られた固体を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物(253mg,収率61%)を白色粉末として得た。
融点:163℃
参考例28で得られた4−メチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(383mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(391mg)、炭酸カリウム(332mg)およびアセトン(20ml)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1,容積比)溶出部から得られた粉末を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物(490mg,収率70%)を白色粉末として得た。
融点:123℃
実施例17 3−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−5−フェニル−4−プロピル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例29で得られた−フェニル−4−プロピル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(439mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(391mg)、炭酸カリウム(332mg)およびアセトン(20ml)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部より得られた固体を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物(570mg,収率75%)を白色粉末として得た。
融点:115℃
実施例18 3−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−4、5−ジフェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例30で得られた4、5−ジフェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(253mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(195mg)、炭酸カリウム(152mg)およびアセトン(20m)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から得られた固体を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物(253mg,収率61%)を白色粉末として得た。
融点:163℃
実施例19 4−ベンジル−3−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例31で得られた4−ベンジル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(535mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(391mg)、炭酸カリウム(332mg)およびアセトン(20m)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から、表題化合物(620mg,収率72%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.71(2H, s), 5.06(2H, s), 6.92(2H, m), 7.18(1H, m), 7.26-7.33(5H, m), 7.40-7.52(5H, m).
実施例20 3−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例32で得られた5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(281mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(195mg)、炭酸カリウム(152mg)およびアセトン(20ml)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:6,容積比)溶出部から得られた固体を酢酸エチルーヘキサンより再結晶し、表題化合物(335mg,収率76%)を白色粉末として得た。
融点:143℃
実施例21 3−(ベンジルチオ)−4−エチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例3で得られた4−エチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(410mg)、ベンジルクロリド(0.23ml)、炭酸カリウム(332mg)およびアセトン(20m)の混合物を、60℃で4時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1,容積比)溶出部から得られた固体を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物(320mg,収率54%)を白色粉末として得た。
融点:87℃
参考例31で得られた4−ベンジル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(535mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(391mg)、炭酸カリウム(332mg)およびアセトン(20m)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から、表題化合物(620mg,収率72%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.71(2H, s), 5.06(2H, s), 6.92(2H, m), 7.18(1H, m), 7.26-7.33(5H, m), 7.40-7.52(5H, m).
実施例20 3−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例32で得られた5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(281mg)、2,6−ジクロロベンジルクロリド(195mg)、炭酸カリウム(152mg)およびアセトン(20ml)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:6,容積比)溶出部から得られた固体を酢酸エチルーヘキサンより再結晶し、表題化合物(335mg,収率76%)を白色粉末として得た。
融点:143℃
実施例21 3−(ベンジルチオ)−4−エチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例3で得られた4−エチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(410mg)、ベンジルクロリド(0.23ml)、炭酸カリウム(332mg)およびアセトン(20m)の混合物を、60℃で4時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1,容積比)溶出部から得られた固体を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物(320mg,収率54%)を白色粉末として得た。
融点:87℃
実施例22 3−[(2−クロロベンジル)チオ]−4−エチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例3で得られた4−エチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(410mg)、2−クロロベンジルクロリド(0.25ml)、炭酸カリウム(332mg)およびアセトン(20m)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:6,容積比)溶出部から得られた固体をジイソプロピルエーテルより再結晶し、表題化合物(550mg,収率83%)を白色粉末として得た。
融点:87℃
実施例23 3−[(3−クロロベンジル)チオ]−4−エチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例3で得られた4−エチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(205mg)、3−クロロベンジルクロリド(0.13ml)、炭酸カリウム(152mg)およびアセトン(15m)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1,容積比)溶出部から、表題化合物(280mg,収率85%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.19(3H, t, J=7.2Hz), 3.82(2H, q, J=7.2Hz), 4.46(2H, s), 7.23-7.27(3H, m), 7.35(1H, m), 7.49-7.52(3H, m), 7.55-7.59(2H, m).
実施例24 3−[(シクロヘキシルメチル)チオ]−4−エチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例3で得られた4−エチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(205mg)、ブロモメチルシクロヘキサン(0.14ml)、炭酸カリウム(152mg)およびアセトン(20ml)の混合物を、60℃で5時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:6,容積比)溶出部から、表題化合物(280mg,収率85%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.00-1.31(5H, m), 1.33(3H,t,J=7.2Hz), 1.65-1.77(4H, m), 1.93(2H, m), 3.25(2H, d, J=6.8Hz), 3.98(2H, q, J=7.2Hz), 7.50(3H, m), 7.60(2H, m).
参考例3で得られた4−エチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(410mg)、2−クロロベンジルクロリド(0.25ml)、炭酸カリウム(332mg)およびアセトン(20m)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:6,容積比)溶出部から得られた固体をジイソプロピルエーテルより再結晶し、表題化合物(550mg,収率83%)を白色粉末として得た。
融点:87℃
実施例23 3−[(3−クロロベンジル)チオ]−4−エチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例3で得られた4−エチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(205mg)、3−クロロベンジルクロリド(0.13ml)、炭酸カリウム(152mg)およびアセトン(15m)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1,容積比)溶出部から、表題化合物(280mg,収率85%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.19(3H, t, J=7.2Hz), 3.82(2H, q, J=7.2Hz), 4.46(2H, s), 7.23-7.27(3H, m), 7.35(1H, m), 7.49-7.52(3H, m), 7.55-7.59(2H, m).
実施例24 3−[(シクロヘキシルメチル)チオ]−4−エチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例3で得られた4−エチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(205mg)、ブロモメチルシクロヘキサン(0.14ml)、炭酸カリウム(152mg)およびアセトン(20ml)の混合物を、60℃で5時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:6,容積比)溶出部から、表題化合物(280mg,収率85%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.00-1.31(5H, m), 1.33(3H,t,J=7.2Hz), 1.65-1.77(4H, m), 1.93(2H, m), 3.25(2H, d, J=6.8Hz), 3.98(2H, q, J=7.2Hz), 7.50(3H, m), 7.60(2H, m).
実施例25 4−エチル−3−(ヘプチルチオ)−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例3で得られた4−エチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(308mg)、1−ブロモヘプタン24ml)、炭酸カリウム(208mg)およびアセトン(20ml)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:6,容積比)溶出部から、表題化合物(430mg,収率94%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:0.89(3H, t, J=6.8Hz), 1.24-1.37(9H, m), 1.46(2H, m), 1.81(2H, m), 3.32(2H, t, J=7.2Hz), 3.98(2H, q, J=7.2Hz), 7.50(3H, m), 7.60(2H, m).
実施例26 3−{[2−(2,6−ジクロロフェニル)エチル]チオ}−4−エチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
2,6−ジクロロフェネチルアルコール(382mg)、トリエチルアミン(0.31ml)および塩化メチレン(20ml)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(0.17ml)を加え、得られた混合物を室温で20時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水により洗浄後、濃縮し、得られた残渣と、参考例3で得られた4−エチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(205mg)、炭酸カリウム(152mg)およびアセトン(20ml)の混合物を、60℃で16時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から、表題化合物(190mg,収率50%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.32(3H, t, J=7.2Hz), 3.47(2H, m), 3.56(2H, m), 4.00(2H, q, J=7.2Hz), 7.11(1H, t, J=8.0Hz), 7.29(2H, d, J=8.0Hz), 7.51(3H, m), 7.61(2H, m).
実施例27 3−{[3−(2,6−ジクロロフェノキシ)プロピル]チオ}−4−エチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例33で得られた3−[(3−クロロプロピル)チオ]−4−エチル−5−フェニル−4−H−1,2,4−トリアゾール(150mg)、2,6−ジクロロフェノール(86mg)、炭酸カリウム(80mg)、ヨウ化カリウム(8mg)およびDMF(20ml)の混合物を、90℃で6時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水によって洗浄した後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から、表題化合物(100mg,収率46%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.34(3H, t, J=7.2Hz), 2.40(2H, m) 3.64(2H, t, J=7.2Hz), 4.00(2H, q, J=7.2Hz), 4.19(2H, t, J=5.6Hz), 7.00(1H, t, J=7.6Hz), 7.29(2H, d, J=8.0Hz), 7.51(3H, m), 7.61(2H, m).
参考例3で得られた4−エチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(308mg)、1−ブロモヘプタン24ml)、炭酸カリウム(208mg)およびアセトン(20ml)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:6,容積比)溶出部から、表題化合物(430mg,収率94%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:0.89(3H, t, J=6.8Hz), 1.24-1.37(9H, m), 1.46(2H, m), 1.81(2H, m), 3.32(2H, t, J=7.2Hz), 3.98(2H, q, J=7.2Hz), 7.50(3H, m), 7.60(2H, m).
実施例26 3−{[2−(2,6−ジクロロフェニル)エチル]チオ}−4−エチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
2,6−ジクロロフェネチルアルコール(382mg)、トリエチルアミン(0.31ml)および塩化メチレン(20ml)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(0.17ml)を加え、得られた混合物を室温で20時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水により洗浄後、濃縮し、得られた残渣と、参考例3で得られた4−エチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(205mg)、炭酸カリウム(152mg)およびアセトン(20ml)の混合物を、60℃で16時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から、表題化合物(190mg,収率50%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.32(3H, t, J=7.2Hz), 3.47(2H, m), 3.56(2H, m), 4.00(2H, q, J=7.2Hz), 7.11(1H, t, J=8.0Hz), 7.29(2H, d, J=8.0Hz), 7.51(3H, m), 7.61(2H, m).
実施例27 3−{[3−(2,6−ジクロロフェノキシ)プロピル]チオ}−4−エチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例33で得られた3−[(3−クロロプロピル)チオ]−4−エチル−5−フェニル−4−H−1,2,4−トリアゾール(150mg)、2,6−ジクロロフェノール(86mg)、炭酸カリウム(80mg)、ヨウ化カリウム(8mg)およびDMF(20ml)の混合物を、90℃で6時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水によって洗浄した後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から、表題化合物(100mg,収率46%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.34(3H, t, J=7.2Hz), 2.40(2H, m) 3.64(2H, t, J=7.2Hz), 4.00(2H, q, J=7.2Hz), 4.19(2H, t, J=5.6Hz), 7.00(1H, t, J=7.6Hz), 7.29(2H, d, J=8.0Hz), 7.51(3H, m), 7.61(2H, m).
実施例28 3−[(2,6−ジクロロフェノキシ)メチル]−4−エチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例34で得られたN−エチルベンズアミド(298mg)およびチオニルクロリド(2ml)の混合物を、100℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加え濃縮後、さらにトルエンを加え濃縮した。残留物にトルエン(10ml)、参考例35で得られた2−(2,6−ジクロロフェノキシ)アセトヒドラジド(470mg)を加え、120℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を水洗後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(9:1,容積比)溶出部から、表題化合物(398mg,収率57%)を白色粉末として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。
融点:161−162℃
実施例29 3−[2−(2,6−ジクロロフェニル)エチル]−4−エチルー5−フェニルー4H−1,2,4−トリアゾール
参考例34で得られたN−エチルベンズアミド(298mg)および参考例38で得られた3−(2,6−ジクロロフェニル)プロパノヒドラジド(466mg)から、実施例28と同様の方法で表題化合物(210mg,収率30%)を白色粉末として得た。ジイソプロピルエーテルから再結晶した。
融点:103−104℃
実施例30 3−ベンジル−4−エチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例34で得られたN−エチルベンズアミド(298mg)およびフェニル酢酸ヒドラジド(300mg)から、実施例28と同様の方法で表題化合物(298mg,収率57%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.02(3H, t, J=5.4Hz), 3.84(2H, q, J=5.4Hz), 4.28(2H, s), 7.28-7.35(5H, m), 7.47-7.49(3H, m), 7.57-7.60(2H, m).
参考例34で得られたN−エチルベンズアミド(298mg)およびチオニルクロリド(2ml)の混合物を、100℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加え濃縮後、さらにトルエンを加え濃縮した。残留物にトルエン(10ml)、参考例35で得られた2−(2,6−ジクロロフェノキシ)アセトヒドラジド(470mg)を加え、120℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を水洗後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(9:1,容積比)溶出部から、表題化合物(398mg,収率57%)を白色粉末として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。
融点:161−162℃
実施例29 3−[2−(2,6−ジクロロフェニル)エチル]−4−エチルー5−フェニルー4H−1,2,4−トリアゾール
参考例34で得られたN−エチルベンズアミド(298mg)および参考例38で得られた3−(2,6−ジクロロフェニル)プロパノヒドラジド(466mg)から、実施例28と同様の方法で表題化合物(210mg,収率30%)を白色粉末として得た。ジイソプロピルエーテルから再結晶した。
融点:103−104℃
実施例30 3−ベンジル−4−エチル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例34で得られたN−エチルベンズアミド(298mg)およびフェニル酢酸ヒドラジド(300mg)から、実施例28と同様の方法で表題化合物(298mg,収率57%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.02(3H, t, J=5.4Hz), 3.84(2H, q, J=5.4Hz), 4.28(2H, s), 7.28-7.35(5H, m), 7.47-7.49(3H, m), 7.57-7.60(2H, m).
実施例31 3,5−ジフェニル−4−(2−フェネチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例39で得られたN−(2−フェネチル)ベンズアミド(676mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、100℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加え濃縮後、さらにトルエンを加え濃縮した。残留物にトルエン(10ml)、ベンゾイルヒドラジン (408mg)を加え、120℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を水洗後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール(5:1:1,容積比)溶出部から得られた粉末を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物(530mg,収率54%)を白色粉末として得た。
融点:171℃
実施例32 4-[5-フェニル-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
1) 窒素気流下、ワング樹脂(ポリマーラボラトリー社、PL-Wang resin、製品番号1463−6689、23.2g,1.70mmol/g,250〜300μm)、トリフェニルホスフィンジブロミド(50 g)をジクロロメタン (200 mL)にけん濁し、室温で攪拌した。樹脂をろ取し、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルで洗浄し、真空加熱下(40℃)乾燥し,ブロモワング樹脂(26.98g)を得た。樹脂へのブロム基の導入率は、元素分析値より1.50 mmol Br/gであった。
2) p-ヒドロキシ安息香酸メチル(23.74g)、炭酸セシウム (50.83 g)、18−クラウン−6 (41.23 g)および前記1)で得られたブロモワング樹脂(26 g) を、ジメチルアセトアミド(400 mL)にけん濁し、95℃で16時間攪拌した。樹脂をろ取し、ジメチルアセトアミド (300 mL x 3),ジメチルホルムアミド (300 mL x 3), ジメチルホルムアミド/水(1:1)混合溶媒(300mL x3), ジメチルホルムアミド (300 mL x3), メタノール (200 mL x3) で順次洗浄した。得られた樹脂を真空加熱下(40℃)12時間乾燥し、メチル p-ヒドロキシ ベンゾアート樹脂(29.95 g)を得た。
3) 前記2)で得られたメチル p-ヒドロキシ ベンゾアート樹脂(28 g)を、0.2Mカリウム トリメチルシラノラートテトラヒドロフラン溶液(300 mL)に潤浸させ、室温で48時間振とうした。樹脂をろ取し、テトラヒドロフラン(2回)、テトラヒドロフラン/水(1:1)混合溶媒(2回)、テトラヒドロフラン(2回)で洗浄した。得られた樹脂を5% 酢酸/テトラヒドロフラン溶媒に10分間浸潤させた後ろ過し、再び5% 酢酸/テトラヒドロフラン溶媒に10分間浸潤させた。樹脂をろ取後、テトラヒドロフラン(2回),ジエチルエーテル(2回)で洗浄し、真空加熱下(40℃)12時間乾燥し、p-ヒドロキシ 安息香酸樹脂(27.80g)を得た。市販のp−ヒドロキシ安息香酸を標品として、p−ヒドロキシ安息香酸の樹脂への担持量を測定したところ,1.10 mmol/gであった。
4) 前記3)で得られたp−ヒドロキシ安息香酸樹脂(2.0g)、2−フェニルエチルアミン(1.07g)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス- ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート(PyBOP,5.72g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,1.49g)、ジイソプロピルエチルアミン(1.42g)をN−メチルピロリドン(30mL)にけん濁し、室温で18時間振とうした。樹脂をろ取し、N―メチルピロリドン、メタノールで洗浄し、4-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド樹脂を得た。
ESI−MS;m/Z=242(M+H)+
5) 前記4)で得られた4-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド樹脂(2,2mmol)、ローソン試薬(3.56g)をテトラヒドロフラン(30mL)にけん濁し、室温で16時間振とうした。樹脂をろ取し,テトラヒドロフランで洗浄し、4-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)ベンゼンカルボチオアミド樹脂を得た。,ESI−MS;m/z= 258(M+H)+
6) 前記5)で得られた4-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)ベンゼンカルボチオアミド樹脂(2.2mmol)、ヨウ化メチル (984mg)、炭酸カリウム (606mg)およびテトラヒドロフラン(30mL)の混合物を、室温で16時間振とうした。樹脂をろ取し,テトラヒドロフラン,テトラヒドロフラン/水(1:1)混合溶媒、テトラヒドロフランで洗浄し、4-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)ベンゼンカルボイミドチオ酸メチル樹脂を得た。
ESI−MS;m/Z=272(M+H)+
7) 前記6)で得られた4-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)ベンゼンカルボイミドチオ酸メチル樹脂(2.2mmol)、ベンズヒドラジド(1.20g)およびトルエン(30mL)の混合物を100℃で16時間攪拌した。樹脂をろ取後,トルエン(3回),テトラヒドロフラン(3回),ジクロロメタン(3回)で洗浄し、4-[5-フェニル-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール樹脂を得た。
ESI−MS;m/Z=342(M+H)+
8) 前記7)で得られた4-[5-フェニル-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール樹脂(2.2mmol)を、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1:1)溶液(30mL)にけん濁し、室温で90分間攪拌した。樹脂をろ去し,ろ液を真空下濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーにて精製した。精製物を、酢酸エチル/テトラヒドロフランに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、4-[5-フェニル-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール(317mg)を無色結晶として得た。
融点:222−223℃,ESI−MS;m/Z=342(M+H)+
APCI−MSI;m/Z=342(M+H)+
参考例39で得られたN−(2−フェネチル)ベンズアミド(676mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、100℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加え濃縮後、さらにトルエンを加え濃縮した。残留物にトルエン(10ml)、ベンゾイルヒドラジン (408mg)を加え、120℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を水洗後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール(5:1:1,容積比)溶出部から得られた粉末を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物(530mg,収率54%)を白色粉末として得た。
融点:171℃
実施例32 4-[5-フェニル-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
1) 窒素気流下、ワング樹脂(ポリマーラボラトリー社、PL-Wang resin、製品番号1463−6689、23.2g,1.70mmol/g,250〜300μm)、トリフェニルホスフィンジブロミド(50 g)をジクロロメタン (200 mL)にけん濁し、室温で攪拌した。樹脂をろ取し、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルで洗浄し、真空加熱下(40℃)乾燥し,ブロモワング樹脂(26.98g)を得た。樹脂へのブロム基の導入率は、元素分析値より1.50 mmol Br/gであった。
2) p-ヒドロキシ安息香酸メチル(23.74g)、炭酸セシウム (50.83 g)、18−クラウン−6 (41.23 g)および前記1)で得られたブロモワング樹脂(26 g) を、ジメチルアセトアミド(400 mL)にけん濁し、95℃で16時間攪拌した。樹脂をろ取し、ジメチルアセトアミド (300 mL x 3),ジメチルホルムアミド (300 mL x 3), ジメチルホルムアミド/水(1:1)混合溶媒(300mL x3), ジメチルホルムアミド (300 mL x3), メタノール (200 mL x3) で順次洗浄した。得られた樹脂を真空加熱下(40℃)12時間乾燥し、メチル p-ヒドロキシ ベンゾアート樹脂(29.95 g)を得た。
3) 前記2)で得られたメチル p-ヒドロキシ ベンゾアート樹脂(28 g)を、0.2Mカリウム トリメチルシラノラートテトラヒドロフラン溶液(300 mL)に潤浸させ、室温で48時間振とうした。樹脂をろ取し、テトラヒドロフラン(2回)、テトラヒドロフラン/水(1:1)混合溶媒(2回)、テトラヒドロフラン(2回)で洗浄した。得られた樹脂を5% 酢酸/テトラヒドロフラン溶媒に10分間浸潤させた後ろ過し、再び5% 酢酸/テトラヒドロフラン溶媒に10分間浸潤させた。樹脂をろ取後、テトラヒドロフラン(2回),ジエチルエーテル(2回)で洗浄し、真空加熱下(40℃)12時間乾燥し、p-ヒドロキシ 安息香酸樹脂(27.80g)を得た。市販のp−ヒドロキシ安息香酸を標品として、p−ヒドロキシ安息香酸の樹脂への担持量を測定したところ,1.10 mmol/gであった。
4) 前記3)で得られたp−ヒドロキシ安息香酸樹脂(2.0g)、2−フェニルエチルアミン(1.07g)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス- ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート(PyBOP,5.72g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt,1.49g)、ジイソプロピルエチルアミン(1.42g)をN−メチルピロリドン(30mL)にけん濁し、室温で18時間振とうした。樹脂をろ取し、N―メチルピロリドン、メタノールで洗浄し、4-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド樹脂を得た。
ESI−MS;m/Z=242(M+H)+
5) 前記4)で得られた4-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド樹脂(2,2mmol)、ローソン試薬(3.56g)をテトラヒドロフラン(30mL)にけん濁し、室温で16時間振とうした。樹脂をろ取し,テトラヒドロフランで洗浄し、4-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)ベンゼンカルボチオアミド樹脂を得た。,ESI−MS;m/z= 258(M+H)+
6) 前記5)で得られた4-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)ベンゼンカルボチオアミド樹脂(2.2mmol)、ヨウ化メチル (984mg)、炭酸カリウム (606mg)およびテトラヒドロフラン(30mL)の混合物を、室温で16時間振とうした。樹脂をろ取し,テトラヒドロフラン,テトラヒドロフラン/水(1:1)混合溶媒、テトラヒドロフランで洗浄し、4-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)ベンゼンカルボイミドチオ酸メチル樹脂を得た。
ESI−MS;m/Z=272(M+H)+
7) 前記6)で得られた4-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)ベンゼンカルボイミドチオ酸メチル樹脂(2.2mmol)、ベンズヒドラジド(1.20g)およびトルエン(30mL)の混合物を100℃で16時間攪拌した。樹脂をろ取後,トルエン(3回),テトラヒドロフラン(3回),ジクロロメタン(3回)で洗浄し、4-[5-フェニル-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール樹脂を得た。
ESI−MS;m/Z=342(M+H)+
8) 前記7)で得られた4-[5-フェニル-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール樹脂(2.2mmol)を、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1:1)溶液(30mL)にけん濁し、室温で90分間攪拌した。樹脂をろ去し,ろ液を真空下濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーにて精製した。精製物を、酢酸エチル/テトラヒドロフランに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、4-[5-フェニル-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール(317mg)を無色結晶として得た。
融点:222−223℃,ESI−MS;m/Z=342(M+H)+
APCI−MSI;m/Z=342(M+H)+
実施例32と同様にして、以下の実施例33〜48に記載の化合物を合成した。
実施例33 4-[5-(1H-インドール-3-イルメチル)-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=395(M+H)+
実施例34 4-[5-(4-tert-ブチルフェニル)-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=398(M+H)+
実施例35 4-[5-ビフェニル-4-イル-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=418(M+H)+
実施例36 4-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=372(M+H)+
実施例37 4-{4-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-5-ヘプチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}フェノール
APCI−MS;m/Z=424(M+H)+
実施例33 4-[5-(1H-インドール-3-イルメチル)-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=395(M+H)+
実施例34 4-[5-(4-tert-ブチルフェニル)-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=398(M+H)+
実施例35 4-[5-ビフェニル-4-イル-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=418(M+H)+
実施例36 4-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=372(M+H)+
実施例37 4-{4-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-5-ヘプチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}フェノール
APCI−MS;m/Z=424(M+H)+
実施例38 4'-[4-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-5-(1H-インドール-3-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ビフェニル-4-オール APCI−MS;m/Z=531(M+H)+
実施例39 4-[4-ブチル-5-(4-ペンチルフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=364(M+H)+
実施例40 4'-{5-ベンジル-4-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ビフェニル-4-オール
APCI−MS;m/Z=492(M+H)+
実施例41 4-[5-ヘプチル-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=364(M+H)+
実施例42 4-{5-ベンジル-4-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}フェノール
APCI−MS;m/Z=416(M+H)+
実施例39 4-[4-ブチル-5-(4-ペンチルフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=364(M+H)+
実施例40 4'-{5-ベンジル-4-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ビフェニル-4-オール
APCI−MS;m/Z=492(M+H)+
実施例41 4-[5-ヘプチル-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=364(M+H)+
実施例42 4-{5-ベンジル-4-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}フェノール
APCI−MS;m/Z=416(M+H)+
実施例43 4-[5-ベンジル-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=356(M+H)+
実施例44 4-[5-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-(4-メチルベンジル)- 4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=385(M+H)+
実施例45 4-[5-ベンジル-4-(4-メチルベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=354(M−H)−
実施例46 4-[5-ベンジル-4-(3,4-ジメトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=400(M−H)−
実施例47 4-[4-(2-フェニルエチル)-5-(2-チエニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=348(M+H)+
実施例48 4-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=386(M+H)+
実施例49 3−(1−メチル−1−フェニルエチル)−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例40で得られた2−メチル−2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド(239mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加え濃縮後、さらにトルエンを加え濃縮した。残留物にトルエン(10ml)、ベンゾイルヒドラジン (121mg)を加え、80℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を水洗後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から表題化合物(59.0mg,収率18%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.89(6H, s), 1.94(2H, m), 3.75(2H, m), 6.32(2H, m), 7.08(3H, m), 7.29-7.44(5H, m), 7.52(3H, m), 7.63(2H, m).
APCI−MS;m/Z=356(M+H)+
実施例44 4-[5-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-(4-メチルベンジル)- 4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=385(M+H)+
実施例45 4-[5-ベンジル-4-(4-メチルベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=354(M−H)−
実施例46 4-[5-ベンジル-4-(3,4-ジメトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=400(M−H)−
実施例47 4-[4-(2-フェニルエチル)-5-(2-チエニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=348(M+H)+
実施例48 4-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
APCI−MS;m/Z=386(M+H)+
実施例49 3−(1−メチル−1−フェニルエチル)−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例40で得られた2−メチル−2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド(239mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、60℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加え濃縮後、さらにトルエンを加え濃縮した。残留物にトルエン(10ml)、ベンゾイルヒドラジン (121mg)を加え、80℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を水洗後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から表題化合物(59.0mg,収率18%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.89(6H, s), 1.94(2H, m), 3.75(2H, m), 6.32(2H, m), 7.08(3H, m), 7.29-7.44(5H, m), 7.52(3H, m), 7.63(2H, m).
実施例50 3−フェニル−5−(1−フェニルシクロプロピル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例39で得られたN−(2−フェネチル)ベンズアミド(450mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に参考例50で得られた1−フェニルシクロプロパンカルボヒドラジド(352mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物(420mg,収率57%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.44 (2H, m), 1.61 (2H, m), 2.39 (2H, t, J=8.4Hz), 4.02 (2H, t, J=8.4Hz), 6.65 (2H, m), 7.16 (3H, m), 7.22-7.38 (5H, m), 746-7.50 (3H, m), 7.56 (2H, m).
実施例51 3−(1−エチル−1−フェニルプロピル)−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例43で得られた2−エチル−2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)ブタンアミド(500mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド (230mg)、トルエン(10ml)を加え、80℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、表題化合物(422mg,収率63%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:0.71 (6H, t, J=7.2Hz), 1.94 (2H, m), 2.38 (4H, q, J=7.2Hz), 3.71 (2H, m), 6.31 (2H, m), 7.08 (3H, m), 7.31 (3H, m), 7.40 (2H, m), 7.52 (3H, m), 7.62 (2H, m).
実施例52 3−{1−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,3−トリアゾール
参考例39で得られたN−(2−フェネチル)ベンズアミド(450mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に参考例54で得られた 2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノヒドラジド(352mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール(10:10:1,容積比)溶出部から表題化合物(35mg,収率6%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.90 (6H, s), 2.01 (2H, m), 3.72 (2H, m), 6.28 (2H, m), 7.09 (3H, m), 7.47-7.54 (5H, m), 7.62-7.69 (4H, m).
参考例39で得られたN−(2−フェネチル)ベンズアミド(450mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に参考例50で得られた1−フェニルシクロプロパンカルボヒドラジド(352mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物(420mg,収率57%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.44 (2H, m), 1.61 (2H, m), 2.39 (2H, t, J=8.4Hz), 4.02 (2H, t, J=8.4Hz), 6.65 (2H, m), 7.16 (3H, m), 7.22-7.38 (5H, m), 746-7.50 (3H, m), 7.56 (2H, m).
実施例51 3−(1−エチル−1−フェニルプロピル)−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例43で得られた2−エチル−2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)ブタンアミド(500mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド (230mg)、トルエン(10ml)を加え、80℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、表題化合物(422mg,収率63%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:0.71 (6H, t, J=7.2Hz), 1.94 (2H, m), 2.38 (4H, q, J=7.2Hz), 3.71 (2H, m), 6.31 (2H, m), 7.08 (3H, m), 7.31 (3H, m), 7.40 (2H, m), 7.52 (3H, m), 7.62 (2H, m).
実施例52 3−{1−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,3−トリアゾール
参考例39で得られたN−(2−フェネチル)ベンズアミド(450mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に参考例54で得られた 2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノヒドラジド(352mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール(10:10:1,容積比)溶出部から表題化合物(35mg,収率6%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.90 (6H, s), 2.01 (2H, m), 3.72 (2H, m), 6.28 (2H, m), 7.09 (3H, m), 7.47-7.54 (5H, m), 7.62-7.69 (4H, m).
実施例53 3−[1−メチル−1−(4−メチルフェニル)エチル]−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例46で得られた2−メチル−2−(4−メチルフェニル)−N−(2-フェニルエチル)プロパンアミド(560mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で5時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド (272mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1,容積比)溶出部から表題化合物(50.6mg,収率7%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.87 (6H, s), 1.97 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.75 (2H, m), 6.31 (2H, m), 7.09 (3H, m), 7.23 (4H, m), 7.52 (3H, m), 7.63 (2H, m).
実施例54 3−(3−クロロフェニル)−4−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[1−メチル−1−(4−メチルフェニル)エチル]−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例47で得られた3−クロロ−N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド(555mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に参考例56で得られた2−メチル−2−(4-メチルフェニル)プロパノヒドラジド (385mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で30時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から表題化合物(74.5mg,収率9%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.86 (6H, s), 1.96 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.75 (2H, m), 6.31 (2H, m), 6.79 (2H, t, J=8.4Hz), 7.29 (4H, s), 7.43-7.53 (3H, m), 7.64 (1H, s).
実施例55 3−[2,3−ジヒドロ−1H−(1−インデニル)]−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例39で得られたN−(2−フェネチル)ベンズアミド(225mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に参考例58で得られたインダン−1−カルボヒドラジド(176mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1,容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルから再結晶した(219mg,収率60%)。
1H-NMR (CDCl3)δ:2.40 (1H, m), 2.50-2.69 (3H, m), 3.04 (1H, m), 3.17 (1H, m), 4.14 (2H, m), 4.58 (1H, t, J=8.8Hz), 6.68 (2H, m), 7.10 (1H, d, J=7.2Hz), 7.16-7.26 (5H, m), 7.20 (3H, m), 7.32 (1H, d, J=7.2Hz), 7.62 (2H, m).
参考例46で得られた2−メチル−2−(4−メチルフェニル)−N−(2-フェニルエチル)プロパンアミド(560mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で5時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド (272mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1,容積比)溶出部から表題化合物(50.6mg,収率7%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.87 (6H, s), 1.97 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.75 (2H, m), 6.31 (2H, m), 7.09 (3H, m), 7.23 (4H, m), 7.52 (3H, m), 7.63 (2H, m).
実施例54 3−(3−クロロフェニル)−4−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[1−メチル−1−(4−メチルフェニル)エチル]−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例47で得られた3−クロロ−N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド(555mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に参考例56で得られた2−メチル−2−(4-メチルフェニル)プロパノヒドラジド (385mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で30時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から表題化合物(74.5mg,収率9%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.86 (6H, s), 1.96 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.75 (2H, m), 6.31 (2H, m), 6.79 (2H, t, J=8.4Hz), 7.29 (4H, s), 7.43-7.53 (3H, m), 7.64 (1H, s).
実施例55 3−[2,3−ジヒドロ−1H−(1−インデニル)]−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例39で得られたN−(2−フェネチル)ベンズアミド(225mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に参考例58で得られたインダン−1−カルボヒドラジド(176mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1,容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルから再結晶した(219mg,収率60%)。
1H-NMR (CDCl3)δ:2.40 (1H, m), 2.50-2.69 (3H, m), 3.04 (1H, m), 3.17 (1H, m), 4.14 (2H, m), 4.58 (1H, t, J=8.8Hz), 6.68 (2H, m), 7.10 (1H, d, J=7.2Hz), 7.16-7.26 (5H, m), 7.20 (3H, m), 7.32 (1H, d, J=7.2Hz), 7.62 (2H, m).
実施例56 3−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−5−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例39で得られたN−(2−フェネチル)ベンズアミド(225mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に参考例61で得られた1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボヒドラジド(190mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1,容積比)溶出部から表題化合物(138mg,収率36%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.81 (1H, m), 1.97 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.90 (2H, m), 4.01 (2H, m), 4.57 (1H, dd, J=6.4, 10.8Hz), 6.57 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=8.0Hz), 7.15 (6H, m), 7.53 (3H, m), 7.65 (2H, m).
実施例57 3−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例48で得られた2−クロロ−N−(2−フェニルエチル)ベンズアミド(520mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に4−クロロベンゾヒドラジド(341mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−塩化メチレン(1:1:1,容積比)溶出部から、表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルより再結晶した(230mg,収率29%)。
1H-NMR (CDCl3)δ:2.56 (2H, t, J=6.8Hz), 4.19 (2H, t, J=6.8Hz), 6.63 (2H, m), 7.11-7.22 (4H, m), 7.35 (1H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 7.46-7.56 (6H, m).
実施例58 3−(2−クロロフェニル)−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例39で得られたN−(2−フェネチル)ベンズアミド(450mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に2−クロロベンゾヒドラジド(341mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−塩化メチレン−メタノール(5:10:10:1,容積比)溶出部から表題化合物(240mg,収率33%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:2.57 (2H, t, J=7.2Hz), 4.20 (2H, t, J=7.2Hz), 6.65 (2H, d, J=6.8Hz), 7.10-7.20 (4H, m), 7.33 (1H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 7.47 (1H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 7.54 (4H, m), 7.63 (2H, m).
参考例39で得られたN−(2−フェネチル)ベンズアミド(225mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に参考例61で得られた1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボヒドラジド(190mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1,容積比)溶出部から表題化合物(138mg,収率36%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.81 (1H, m), 1.97 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.90 (2H, m), 4.01 (2H, m), 4.57 (1H, dd, J=6.4, 10.8Hz), 6.57 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=8.0Hz), 7.15 (6H, m), 7.53 (3H, m), 7.65 (2H, m).
実施例57 3−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例48で得られた2−クロロ−N−(2−フェニルエチル)ベンズアミド(520mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に4−クロロベンゾヒドラジド(341mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−塩化メチレン(1:1:1,容積比)溶出部から、表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルより再結晶した(230mg,収率29%)。
1H-NMR (CDCl3)δ:2.56 (2H, t, J=6.8Hz), 4.19 (2H, t, J=6.8Hz), 6.63 (2H, m), 7.11-7.22 (4H, m), 7.35 (1H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 7.46-7.56 (6H, m).
実施例58 3−(2−クロロフェニル)−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例39で得られたN−(2−フェネチル)ベンズアミド(450mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に2−クロロベンゾヒドラジド(341mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−塩化メチレン−メタノール(5:10:10:1,容積比)溶出部から表題化合物(240mg,収率33%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:2.57 (2H, t, J=7.2Hz), 4.20 (2H, t, J=7.2Hz), 6.65 (2H, d, J=6.8Hz), 7.10-7.20 (4H, m), 7.33 (1H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 7.47 (1H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 7.54 (4H, m), 7.63 (2H, m).
実施例59 3−(2−ナフチル)−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例39で得られたN−(2−フェネチル)ベンズアミド(450mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に参考例62で得られた2−ナフトヒドラジド(372mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−塩化メチレン−メタノール(4:10:6:1,容積比)溶出部から表題化合物(280mg,収率37%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:2.61 (2H, t, J=7.2Hz), 4.42 (2H, t, J=7.2Hz), 6.64 (2H, d, J=6.8Hz), 7.07-7.18 (3H, m), 7.51-7.67 (8H, m), 7.89-8.02 (4H, m).
実施例60 3−ベンジル−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例39で得られたN−(2−フェネチル)ベンズアミド(420mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に2−フェニルアセトヒドラジド(300mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール(10:10:1,容積比)溶出部から表題化合物(517mg,収率76%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:2.47 (2H, t, J=8.0Hz), 3.99 (2H, t, J=7.2Hz), 4.08 (2H, s), 6.71 (2H, m), 7.20 (3H, m), 7.28 (3H, m), 7.36 (2H, m), 7.47-7.54 (5H, m).
実施例61 3−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−5−(2−チエニル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例39で得られたN−(2−フェネチル)ベンズアミド(338mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にチオフェン−2−カルボヒドラジド(213mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1,容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶した(206mg,収率41%)。
1H-NMR (CDCl3)δ:2.80 (2H, t, J=7.6Hz), 4.40 (2H, t, J=7.6Hz), 6.80 (2H, m), 7.18 (4H, m), 7.47-7.55 (7H, m).
参考例39で得られたN−(2−フェネチル)ベンズアミド(450mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に参考例62で得られた2−ナフトヒドラジド(372mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−塩化メチレン−メタノール(4:10:6:1,容積比)溶出部から表題化合物(280mg,収率37%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:2.61 (2H, t, J=7.2Hz), 4.42 (2H, t, J=7.2Hz), 6.64 (2H, d, J=6.8Hz), 7.07-7.18 (3H, m), 7.51-7.67 (8H, m), 7.89-8.02 (4H, m).
実施例60 3−ベンジル−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例39で得られたN−(2−フェネチル)ベンズアミド(420mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に2−フェニルアセトヒドラジド(300mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール(10:10:1,容積比)溶出部から表題化合物(517mg,収率76%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:2.47 (2H, t, J=8.0Hz), 3.99 (2H, t, J=7.2Hz), 4.08 (2H, s), 6.71 (2H, m), 7.20 (3H, m), 7.28 (3H, m), 7.36 (2H, m), 7.47-7.54 (5H, m).
実施例61 3−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−5−(2−チエニル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例39で得られたN−(2−フェネチル)ベンズアミド(338mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にチオフェン−2−カルボヒドラジド(213mg)、トルエン(10ml)を加え、100℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1,容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶した(206mg,収率41%)。
1H-NMR (CDCl3)δ:2.80 (2H, t, J=7.6Hz), 4.40 (2H, t, J=7.6Hz), 6.80 (2H, m), 7.18 (4H, m), 7.47-7.55 (7H, m).
実施例62 3―フェニルー5−(1−フェニルシクロペンチル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,3−トリアゾール
参考例63で得られた1-フェニルーN-(2-フェニルエチル)シクロペンタンカルボキシアミド(400mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド (186mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(180mg,収率34%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.50-1.92 (6H, m), 2.34-2.40 (2H, m), 2.64-2.70 (2H, m), 3.81-3.85 (2H, m), 6.38-6.41 (2H, m), 7.10-7.11 (3H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.35-7.44 (4H, m), 7.49-7.55 (3H, m), 7.60-7.65 (2H, m).
実施例63 3―フェニルー5−(1−フェニルシクロヘキシル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,3−トリアゾール
参考例64で得られた1-フェニルーN-(2-フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキシアミド(615mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド (272mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で24時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1,容積比)溶出部から表題化合物(72mg,収率9%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35-1.50 (1H, m), 1.61-1.71 (3H, m), 1.79-1.89 (4H, m), 2.09-2.15 (2H, m), 2.62-2.65 (2H, m), 3.78-3.82 (2H, m), 6.36-6.38 (2H, m), 7.09-7.10 (3H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.39-7.40 (4H, m), 7.50-7.51 (3H, m), 7.59-7.61 (2H, m).
実施例64 3−(1−メチル−1−フェニルエチル)−5−(4−ニトロフェニル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例40で得られた2−メチル−2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド(802mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に4−ニトロベンゾヒドラジド (272mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で24時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1,容積比)溶出部から表題化合物(210mg,収率17%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.91 (6H, s), 1.95-1.99 (2H, m), 3.83-3.87 (2H, m), 6.33-6.35 (2H, m), 7.09-7.11 (3H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 7.41-7.46 (2H, m), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz), 8.37 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例63で得られた1-フェニルーN-(2-フェニルエチル)シクロペンタンカルボキシアミド(400mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド (186mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(180mg,収率34%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.50-1.92 (6H, m), 2.34-2.40 (2H, m), 2.64-2.70 (2H, m), 3.81-3.85 (2H, m), 6.38-6.41 (2H, m), 7.10-7.11 (3H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.35-7.44 (4H, m), 7.49-7.55 (3H, m), 7.60-7.65 (2H, m).
実施例63 3―フェニルー5−(1−フェニルシクロヘキシル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,3−トリアゾール
参考例64で得られた1-フェニルーN-(2-フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキシアミド(615mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド (272mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で24時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1,容積比)溶出部から表題化合物(72mg,収率9%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35-1.50 (1H, m), 1.61-1.71 (3H, m), 1.79-1.89 (4H, m), 2.09-2.15 (2H, m), 2.62-2.65 (2H, m), 3.78-3.82 (2H, m), 6.36-6.38 (2H, m), 7.09-7.10 (3H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.39-7.40 (4H, m), 7.50-7.51 (3H, m), 7.59-7.61 (2H, m).
実施例64 3−(1−メチル−1−フェニルエチル)−5−(4−ニトロフェニル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例40で得られた2−メチル−2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド(802mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に4−ニトロベンゾヒドラジド (272mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で24時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1,容積比)溶出部から表題化合物(210mg,収率17%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.91 (6H, s), 1.95-1.99 (2H, m), 3.83-3.87 (2H, m), 6.33-6.35 (2H, m), 7.09-7.11 (3H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 7.41-7.46 (2H, m), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz), 8.37 (2H, d, J=8.4Hz).
実施例65 4−[5−(1−メチルー1−フェニルエチル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]アニリン
実施例64で得られた3−(1−メチル−1−フェニルエチル)−5−(4−ニトロフェニル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール(150mg)、塩化すず(II)2水和物(2.74g)およびエタノール(50ml)の混合物を70℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に2規定水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥 (硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(4:1,容積比)溶出部から表題化合物(130mg,収率93%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.86 (6H, s), 1.98-2.05 (2H, m), 3.70-3.74 (2H, m), 3.91 (2H, brs), 6.38-6.40 (2H, m), 6.78 (2H, d, J=8.4Hz), 7.10-7.11 (3H, m), 7.30-7.43 (7H, m).
実施例66 3−ビフェニルー4−イルー5−(1−メチル−1−フェニルエチル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例40で得られた2−メチル−2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド(535mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に4−ビフェニルカルボン酸ヒドラジド (425mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で24時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥 (硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1,容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルより再結晶した(160mg,収率18%)。
融点:232−233℃
実施例67 3−[1−(2−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例68で得られた2−(2−クロロフェニル)−2−メチル−N−(2-フェニルエチル)プロパンアミド(905mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド (408mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で48時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1,容積比)溶出部から表題化合物(750mg,収率62%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.95 (6H, s), 2.15-2.19 (2H, m), 3.62-3.66 (2H, m), 6.27-6.30 (2H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.40-7.44 (2H, m), 7.50-7.55 (3H, m), 7.60-7.67 (3H, m).
実施例64で得られた3−(1−メチル−1−フェニルエチル)−5−(4−ニトロフェニル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール(150mg)、塩化すず(II)2水和物(2.74g)およびエタノール(50ml)の混合物を70℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に2規定水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥 (硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(4:1,容積比)溶出部から表題化合物(130mg,収率93%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.86 (6H, s), 1.98-2.05 (2H, m), 3.70-3.74 (2H, m), 3.91 (2H, brs), 6.38-6.40 (2H, m), 6.78 (2H, d, J=8.4Hz), 7.10-7.11 (3H, m), 7.30-7.43 (7H, m).
実施例66 3−ビフェニルー4−イルー5−(1−メチル−1−フェニルエチル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例40で得られた2−メチル−2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド(535mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に4−ビフェニルカルボン酸ヒドラジド (425mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で24時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥 (硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1,容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルより再結晶した(160mg,収率18%)。
融点:232−233℃
実施例67 3−[1−(2−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例68で得られた2−(2−クロロフェニル)−2−メチル−N−(2-フェニルエチル)プロパンアミド(905mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド (408mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で48時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1,容積比)溶出部から表題化合物(750mg,収率62%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.95 (6H, s), 2.15-2.19 (2H, m), 3.62-3.66 (2H, m), 6.27-6.30 (2H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.40-7.44 (2H, m), 7.50-7.55 (3H, m), 7.60-7.67 (3H, m).
実施例68 N−{4−[5−(1−メチルー1−フェニルエチル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾールー3−イル]フェニル}ベンズアミド
実施例65で得られた4−[5−(1−メチルー1−フェニルエチル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]アニリン(60mg)、トリエチルアミン(20mg)およびテトラヒドロフラン(1ml)の混合物に、ベンゾイルクロリド(22mg)を加えて、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に、炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物(62mg,収率81%)を白色粉末として得た。
融点:241−242℃
実施例69 3−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例69で得られた2−(4−クロロフェニル)−2−メチル−N−(2-フェニルエチル)プロパンアミド(905mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド (408mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で48時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1,容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルーヘキサンより再結晶した(350mg,収率29%)。
融点:163−164℃
実施例70 3−[1−(3−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例73で得られた2−(3−クロロフェニル)−2−メチル−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド(905mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド(408mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で36時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1,容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルーヘキサンより再結晶した(310mg,収率26%)。
融点:168−169℃
実施例65で得られた4−[5−(1−メチルー1−フェニルエチル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]アニリン(60mg)、トリエチルアミン(20mg)およびテトラヒドロフラン(1ml)の混合物に、ベンゾイルクロリド(22mg)を加えて、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に、炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物(62mg,収率81%)を白色粉末として得た。
融点:241−242℃
実施例69 3−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例69で得られた2−(4−クロロフェニル)−2−メチル−N−(2-フェニルエチル)プロパンアミド(905mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド (408mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で48時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1,容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルーヘキサンより再結晶した(350mg,収率29%)。
融点:163−164℃
実施例70 3−[1−(3−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例73で得られた2−(3−クロロフェニル)−2−メチル−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド(905mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド(408mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で36時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1,容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルーヘキサンより再結晶した(310mg,収率26%)。
融点:168−169℃
実施例71 3−(4−メトキシフェニル)−5−(1−メチル−1−フェニルエチル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例40で得られた2−メチル−2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド(700mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に4−メトキシベンゾヒドラジド (435mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で20時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥 (硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(260mg,収率25%)を白色粉末として得た。
融点:210−211℃
実施例72 3−(4−クロロフェニル)−5−(1−メチル−1−フェニルエチル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例40で得られた2−メチル−2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド(700mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で2時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に4−クロロベンゾヒドラジド(447mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で40時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥 (硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(323mg,収率31%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.88 (6H, s), 1.94-1.98 (2H, m), 3.73-3.78 (2H, m), 6.34-6.36 (2H, m), 7.10-7.12 (3H, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.49 (2H, d, J=8.8Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8Hz).
実施例73 N−{4−[5−(1−メチルー1−フェニルエチル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾールー3−イル]フェニル}−3−フェニルプロパンアミド
実施例65で得られた4−[5−(1−メチルー1−フェニルエチル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]アニリン(70mg)、トリエチルアミン(20mg)およびテトラヒドロフラン(1ml)の混合物に、3−フェニルプロピオニルクロリド(31mg)を加えて、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に、炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチルーヘキサンより再結晶し、表題化合物(82mg,収率87%)を白色粉末として得た。
融点:233−234℃
参考例40で得られた2−メチル−2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド(700mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に4−メトキシベンゾヒドラジド (435mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で20時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥 (硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(260mg,収率25%)を白色粉末として得た。
融点:210−211℃
実施例72 3−(4−クロロフェニル)−5−(1−メチル−1−フェニルエチル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例40で得られた2−メチル−2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド(700mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で2時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に4−クロロベンゾヒドラジド(447mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で40時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥 (硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(323mg,収率31%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.88 (6H, s), 1.94-1.98 (2H, m), 3.73-3.78 (2H, m), 6.34-6.36 (2H, m), 7.10-7.12 (3H, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.49 (2H, d, J=8.8Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8Hz).
実施例73 N−{4−[5−(1−メチルー1−フェニルエチル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾールー3−イル]フェニル}−3−フェニルプロパンアミド
実施例65で得られた4−[5−(1−メチルー1−フェニルエチル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]アニリン(70mg)、トリエチルアミン(20mg)およびテトラヒドロフラン(1ml)の混合物に、3−フェニルプロピオニルクロリド(31mg)を加えて、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に、炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチルーヘキサンより再結晶し、表題化合物(82mg,収率87%)を白色粉末として得た。
融点:233−234℃
実施例74 3−(2−クロロフェニル)−5−(1−メチル−1−フェニルエチル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例40で得られた2−メチル−2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド(400mg)およびチオニルクロリド(3ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に2−クロロベンゾヒドラジド (255mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥 (硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1,容積比)溶出部から表題化合物(45mg,収率8%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.90 (6H, s), 1.97-2.01 (2H, m), 3.56-3.61 (2H, m), 6.27-6.30 (2H, m), 7.05-7.10 (3H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 7.38-7.44 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m).
実施例75 3−(3−クロロフェニル)−5−(1−メチル−1−フェニルエチル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例40で得られた2−メチル−2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド(600mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に3−クロロベンゾヒドラジド (383mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥 (硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1,容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルより再結晶した(88mg,収率10%)。
融点:217−218℃
参考例40で得られた2−メチル−2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド(400mg)およびチオニルクロリド(3ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に2−クロロベンゾヒドラジド (255mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥 (硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1,容積比)溶出部から表題化合物(45mg,収率8%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.90 (6H, s), 1.97-2.01 (2H, m), 3.56-3.61 (2H, m), 6.27-6.30 (2H, m), 7.05-7.10 (3H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 7.38-7.44 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m).
実施例75 3−(3−クロロフェニル)−5−(1−メチル−1−フェニルエチル)−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール
参考例40で得られた2−メチル−2−フェニル−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド(600mg)およびチオニルクロリド(5ml)の混合物を、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に3−クロロベンゾヒドラジド (383mg)、トルエン(20ml)を加え、80℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥 (硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(4:1,容積比)溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルより再結晶した(88mg,収率10%)。
融点:217−218℃
実験例1
11βHSD1阻害活性の測定
酵素反応はポリプロピレン製の96ウェルプレート(コーニング)中で行った。参考例2Aで得られたミクロソーム画分を、100μg/mlの濃度になるように、緩衝液(30mM Tris-HCl, 1mM EDTA, 0.1% BSA, pH7.2)で希釈した。得られる希釈液22.5μlに、試験化合物のジメチルスルホキシド溶液2.5 μlを添加した後、室温で5分間インキュベートした。得られる懸濁液に基質溶液(500nM コルチゾン、400μM NADPH)25μlを添加し、室温で60分間反応させた後、2mM 18-β-glycyrrhetinic acid (シグマ) 溶液5μlを添加して反応を停止した。生成されたコルチゾールを以下の競合ELISAで定量した。
100mM 燐酸ナトリウム緩衝液(pH9.0)で抗マウスIgG抗体(ケミコン)を5μg/mlの濃度に懸濁した。得られる懸濁液100μlを96ウェル ブラック プレート(マキシソープ、ヌンク)に添加し、4℃で一晩インキュベートすることにより1次抗体を固定化した。プレートを0.05% Tween20 (バイオラッド)を含むPBSで洗浄した後、PBSで希釈した30%ブロックエース(雪印)300μlを添加し、室温で1時間以上ブロッキングを行った後、0.05% Tween20を含むPBSで洗浄した。緩衝液(30mM Tris-HCl, 1mM EDTA, pH7.2)で4倍希釈した抗コルチゾール抗体(アッセイデザイン)100μlをプレートに添加し、室温で90分間インキュベートした。プレートを0.05% Tween20を含むPBSで4回洗浄した後、酵素反応液25μlとアルカリホスファターゼ結合コルチゾール (アッセイデザイン)25μlを添加し、室温で120分間インキュベートした。プレートを0.05% Tween20を含むPBSで4回洗浄した後、アルカリホスファターゼ用発光基質Immun star (Enhancer plus, バイオラッド) 50μlを添加した。プレートを室温で10分間インキュベートした後、Arvoマルチラベルカウンター(ワラック)で発光量を測定した。11βHSD1活性を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度(IC50値)をPRISM2.01(グラフパッド ソフトウェア社)にて算出した。結果を表1に示す。
[表1]
試験化合物 IC50値
(実施例番号) (nM)
1 200
7 39
16 4000
29 180
11βHSD1阻害活性の測定
酵素反応はポリプロピレン製の96ウェルプレート(コーニング)中で行った。参考例2Aで得られたミクロソーム画分を、100μg/mlの濃度になるように、緩衝液(30mM Tris-HCl, 1mM EDTA, 0.1% BSA, pH7.2)で希釈した。得られる希釈液22.5μlに、試験化合物のジメチルスルホキシド溶液2.5 μlを添加した後、室温で5分間インキュベートした。得られる懸濁液に基質溶液(500nM コルチゾン、400μM NADPH)25μlを添加し、室温で60分間反応させた後、2mM 18-β-glycyrrhetinic acid (シグマ) 溶液5μlを添加して反応を停止した。生成されたコルチゾールを以下の競合ELISAで定量した。
100mM 燐酸ナトリウム緩衝液(pH9.0)で抗マウスIgG抗体(ケミコン)を5μg/mlの濃度に懸濁した。得られる懸濁液100μlを96ウェル ブラック プレート(マキシソープ、ヌンク)に添加し、4℃で一晩インキュベートすることにより1次抗体を固定化した。プレートを0.05% Tween20 (バイオラッド)を含むPBSで洗浄した後、PBSで希釈した30%ブロックエース(雪印)300μlを添加し、室温で1時間以上ブロッキングを行った後、0.05% Tween20を含むPBSで洗浄した。緩衝液(30mM Tris-HCl, 1mM EDTA, pH7.2)で4倍希釈した抗コルチゾール抗体(アッセイデザイン)100μlをプレートに添加し、室温で90分間インキュベートした。プレートを0.05% Tween20を含むPBSで4回洗浄した後、酵素反応液25μlとアルカリホスファターゼ結合コルチゾール (アッセイデザイン)25μlを添加し、室温で120分間インキュベートした。プレートを0.05% Tween20を含むPBSで4回洗浄した後、アルカリホスファターゼ用発光基質Immun star (Enhancer plus, バイオラッド) 50μlを添加した。プレートを室温で10分間インキュベートした後、Arvoマルチラベルカウンター(ワラック)で発光量を測定した。11βHSD1活性を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度(IC50値)をPRISM2.01(グラフパッド ソフトウェア社)にて算出した。結果を表1に示す。
[表1]
試験化合物 IC50値
(実施例番号) (nM)
1 200
7 39
16 4000
29 180
製剤例1(カプセルの製造)
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例2(錠剤の製造)
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例2(錠剤の製造)
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
本発明の11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤は、優れた活性を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用である。
また、化合物(II)は、優れた11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用である。
また、化合物(II)は、優れた11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用である。
Claims (9)
- 式
[式中、R1は水素原子または置換されていてもよい環状基を;
R2は置換されていてもよい環状基を;
Arはさらに置換されていてもよい5または6員芳香族複素環を;
L1およびL2は、同一または異なって、(1)結合手、(2)置換されていてもよい2価の炭化水素基または(3)式:−(akn1)m−X−(akn2)n− (akn1およびakn2は同一または異なってC1−6アルキレンを;mおよびnは同一または異なって0または1を;Xは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR3−、−SO2NR3−または−NR3SO2− (R3は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す)を示す)で示される基を示す。
ただし、1)Arで示される5または6員芳香族複素環がトリアゾールであるとき、Arは置換基としてそれぞれ置換されていてもよいアダマンチル基またはアダマンチルメチル基を有さず、
2)Arで示される5または6員芳香族複素環がチアゾール、チアジアゾールまたはチオフェンであるとき、Arは置換基として、置換されたスルフォニルアミノ基を有しない。]で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤。 - 式
[式中、R1は水素原子または置換されていてもよい環状基を;
R2は置換されていてもよい環状基を;
Arはさらに置換されていてもよい5または6員芳香族複素環を;
L1およびL2は、同一または異なって、(1)結合手、(2)置換されていてもよい2価の炭化水素基または(3)式:−(akn1)m−X−(akn2)n− (akn1およびakn2は同一または異なってC1−6アルキレンを;mおよびnは同一または異なって0または1を;Xは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR3−、−SO2NR3−または−NR3SO2− (R3は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す)を示す)で示される基を示す。
ただし、1)Arで示される5または6員芳香族複素環がトリアゾールであるとき、Arは置換基としてそれぞれ置換されていてもよいアダマンチル基またはアダマンチルメチル基を有さず、
2)Arで示される5または6員芳香族複素環がチアゾール、チアジアゾールまたはチオフェンであるとき、Arは置換基として、置換されたスルフォニルアミノ基を有しない。]で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防・治療剤。 - 式
[式中、R1aおよびR2は同一または異なって置換されていてもよい環状基を;
R4は置換されていてもよいC7−13アラルキル基を;
L1aおよびL2aは、同一または異なって、(1)結合手または(2)置換されていてもよい2価の炭化水素基を示す。
ただし、1)R1a−L1aおよびR2−L2aのいずれもそれぞれ置換されていてもよいアダマンチル基またはアダマンチルメチル基でなく、
2)L1aおよびL2aが結合手であるとき、
2−1)R1aおよびR2は、同時に、1個の置換されたアミノ基で置換されたフェニル基、または3個のアルコキシ基で置換されたフェニル基でなく、
2−2)R1aおよびR2のいずれも、置換されていてもよいフェノキシカルボニル基で置換されたフェニル基でない。]で表される化合物[4−ベンジル−3−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール、4−ベンジル−3,5−ジフェニル−4H−1,2,4−トリアゾール、4−(4−ブロモベンジル)−3,5−ジフェニル−4H−1,2,4−トリアゾール、3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール、4−ベンジル−3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール、4−ベンジル−3,5−ビス(4−メチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール、4−ベンジル−3−(2−メチルフェニル)−5−(4−フェニルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール、2−(3,5−ジフェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−フェニルエタノン、4−ベンジル−3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−5−(2−フリル)−4H−1,2,4−トリアゾール、{2−[4−ベンジル−5−(2−フェニルビニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]フェニル}アミンおよび3,4−ジベンジル−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾールを除く]またはその塩。 - R1aおよびR2が、同一または異なって、ハロゲン原子;ヒドロキシ基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基;および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基である請求項3記載の化合物。
- L1aが結合手である請求項3記載の化合物。
- L2aが結合手、C1-10アルキレンまたはC3-10シクロアルキレンである請求項3記載の化合物。
- R4がハロゲン原子;ヒドロキシ基;シアノ基;ニトロ基;C1−3アルキレンジオキシ基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基;チオール基;1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基;C1-6アルキル−カルボニル基;およびC1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7-13アラルキル基である請求項3記載の化合物。
- 請求項3記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
- 請求項3記載の化合物あるいはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
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-
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