TW461890B - Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides - Google Patents

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TW461890B
TW461890B TW084107851A TW84107851A TW461890B TW 461890 B TW461890 B TW 461890B TW 084107851 A TW084107851 A TW 084107851A TW 84107851 A TW84107851 A TW 84107851A TW 461890 B TW461890 B TW 461890B
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dimethyl
oxazolyl
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compound
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TW084107851A
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Natesan Murugesan
Joel Charles Barrish
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Description

麻件-461890 修 % 84107851 號專利申請案中文说明宽修正買 B7 民爾86年2 Λ县
五、發明説明（1电充跑a Q 此應用是延'續在1 9 9 5年：6月7日所提出申請案序 列號碼0 8/4 8 7，3 5 7之部份連續申請案，該申請 案依次爲在1 9 9 5年1月4日所提出申請案序列號碼 0 8/ 3 6 8 ，2.8 5之部份連續申請案，該申請案依次 又爲在1 9 9 4年8月2 6日所提出申請案序列號碼 0 8/2 9 7 ，1 8 7之部份連續申請案。這些應用之全 部連續內容在此文件中被合併參考。 本發明係關於內皮素對抗劑是有用的，特別是在高血 壓之處理。 下.式之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂--- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 '^^ I - 其對映結構體與非對映體及其藥學上可接受之塩類爲 內皮素受體對抗劑是有用的，特別是做爲抗高血壓試劑。 在本篇專利說明書中之符號定義如下： X與Y之一爲N而另一爲0 ; R1，R2，R3與R4各自鍵結至環碳且各自爲 .(a )氣： 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 6 1 89 0 a? B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、餐明説明（2 ) (b)烷基，烯基，炔基，烷氧基，環烷基，環烷基 焼基，環嫌基，環嫌基焼基’芳香基，芳氧基，芳病基或 芳烷氧基，任何之一可被Z 1，Z 2與Z 3取代； (c )鹵素； (d )羥基： (e )氰基； (f )硝基； (g)-C(0)H 或- C(〇)R5; (h ) - C 0 2 Η 或-C 0 2 R 5 : (i) -Z4-NR6R7； (j) -Z4—N(R10)-Z5-NR8R9;或 (k ) R 3與R 4結合，亦可能爲伸垸基或伸烯基，不 論是何者均可被z1，Z 2及Z 3所取代，與其附屬之碳原 子結合而完成一 4 -至8 —原子數之飽和，不飽和或芳香 基環； R 5爲烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，環 烯基，環烯基烷基，芳香基或芳烷基，任何之一均可由Z 1，Z 2與Z 3取代； R6，R7，R8，R9與 R1◦各自爲： (a )氣；或 (b )烷基，環烷基，環烷基烷基，環烯基烷基，芳 香基或芳烷基，任何之一均可由Z1，Z2與Z3取代：或 R 6與R 7結合，可能爲伸烷基或伸烯基，不論爲何者 均可由Z1，Z2與Z3取代，與其附屬之氮原子結合而完 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公董） 461890 乂7 五、4明説明（3 ) 成一 3 —至8 一原子數之飽ίο或不飽和環：或R8，R9與 ri。中任何之二者結合爲伸焼基或伸嫌基，不論爲何者均 可由Z1，Z2與Z3取代，與其附屬之原子結合而完成— 3 一至8 —原子數之飽和或不飽和環； R η，R 12，R 13 與 R 14各自爲 (a )氫； (b) 烷基，烯基，炔基，烷氧基，環烷基，環烷基 烷基，環烯基，環烯基烷基，芳香基，芳氧基，芳烷基或 芳烷氧基，任何之一可被Z 1，Z 2與Z 3取代： (c) 雜環，經取代之雜環或雜環氧基； (d )鹵素； (e )羥基； (f )氰基； (g )硝基； (h)-C(0)H 或- C(0)R5;-(i ) 一（：〇2只或—C〇2R5; (j) -SH，-S(0)nR5， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閣讀背面之注意事項再填窝本頁) —S (0) m— OH, — S ( 0 ) m — 0 R 5 » S(0)m0R5，
-O-S (0)m-0H 或 —〇—S ( 0 ) m - 0 R 5 I (k) -Z4-NR6R7;或 (1 ) - Z 4 - N (R10) - Z5-NR8R9； z 1，z 2與z 3各自爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 461890 ih Α7 Β7 五、發明説明（ (a )氣； (b )鹵素 (c )羥基 (d )烷基 (e )烯基 (f )芳香基； (g )芳烷基； (h )焼氧基； ’ (i )芳氧基.； (.j )芳烷氧基； (k )雜環，經取代之雜環或雜環氧基； (l)-SH，—S(〇）nR6， -S ( 0 ) m—〇 Η ; -S ( 0 ) m- 0 Z 6 ，—0_S (〇）mZ6， -O-S (0)m〇H 或 一 O-S (0)m〇Z6; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (m ) 氧基 (n )硝基 (o )氛基 (p) -C (Ο) H 或一 C (Ο) Z6 (q ) — C〇2H 或— C〇2Z6; (r ) - Z4-NR7R8； (s ) - Z 4 - N ( Z 1 1 ) - Z 5 - H ； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4 6 1890 at B7 五、奋明説明（5)
(t )一 Z 4 - N (Z 11) -Z 5 — Z 6 ;或 (U )— Z 4 - N (ζ 11) -Z 5 — N Z 7 Z Z 4與Z 5各自爲 (a )單鍵； ( b)-Z9-S( 0)n-Z10-； (C ) - Z9-C (Ο) - Ζ 10-； (e ) - Ζ9-〇-Ζ10-； (i)-Z9_S-Zi〇—; (g〉- Ζ 9 - Ο - ( Ο ) - Ζ 10 -;或 (h)-Z9— C (Ο)-Ο — Ζ10—; Ζ 6爲烷基，由一，二或三鹵素取代之烷基，烯基， 炔基，環烷基，環院基烷基，環烯基，環烯基烷基，芳香 基，由一，二或三齒素所取代之芳香基，經三鹵烷基取代 之芳香基或芳烷基。 Ζ 7與Ζ 8各自爲氫，烷基，環烷基，環烷基烷基，環 烯基烷基，芳香基或芳烷基，或Ζ 7與Ζ 8結合而爲伸烷基 或伸烯基，與其附屬爲氮原子結合而完成- 3 —至8 —原 子數之飽和或不飽和環； Ζ 9與z 1Q各自爲單鍵，烯基，伸烷基或伸烯基 7 1 1 (a )氫：或 (b )烷基，經一，二或三鹵素取代之烷基，環烷基 ，環烷基烷基，環烯基烷基，芳香基或芳烷基； 或者Z 7，Z 8與Z 11其中任何二者結合而爲伸烷基或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面乏注意事項再填寫本頁) -一° 4 6 18 9 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（6) 伸烯基，與其附屬之原子結合而完成一 3 —至8 -原子數 之飽和或不飽和環； J 爲〇，S，N 或 NR15; K與L爲N或C，以K或L至少一者爲C爲條件； R 15爲氫，烷基，羥基乙氧基甲基或甲氧，基乙 '氧基.甲 基； 每一個m爲1或2 ; 每一個η爲0，1或2 ;且 Ρ爲0或從1至2之整數。 對於化合物I ，較佳爲： R 1與R 2各自爲氫，烷基，烷氧基，芳香基，羥基焼 基，—C〇2R5 或— Ζ4— NR6R7; R 3與R 4各i烷基：而R 11與R 12各爲氫，羥基，胺 基，雜環，烯基，羧草醯胺或經取代之較低碳數之烷基。 更佳之化合物，其中 R 1與R 2各自爲較低碳數之烷基或氫； R 3與R 4各自較低碳數之烷基，特別是甲基；而 R11與R12各自爲氫，羥基，雜環，烯基，羧草醯胺 或經取代之較低碳數之烷基。 ·、 下列所述爲本申請專利文件中所使用術語之定義。這 些定義應用於本篇申請專利範圍文件之全部，爲個別使用 或做爲另一基團之一部份除非在特殊例子中另外限制。 術語％烷基'或Μ完一 #參照具有1至1 〇碳原子， 較佳爲1至7碳原子之直鏈或支鏈烴基。表示式 >較低碳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -•9 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 4 6 1 8 9 0 A7 B7 五、奋明説明（7) 原子數之烷基'參照1至4被原子之烷基。 術語、院氧基〃參照院基一 〇 —。 術語、芳香.基"或·'芳-"參照苯基，棻基與二苯基 〇 術語、烯基"參照具有至少一雙鍵之2至1 0碳原子 之直鏈或支鏈烴基。其中較佳爲2至4碳原子之基團。 術語Μ夬基"參照具有至少—三鍵之2至1 0碳原子 之直鏈或支鏈基團。較佳爲.2至4碳原子之基團。· 術語、伸烷基"參照1至5碳原子之直鏈橋連接〜| 鍵（例如：一（C Η 2 ) χ—，其中X爲1至5 )，該壤鍵 可由1至3較低碳數之烷基所取代。 術語、伸烯基"參照具有一或二雙鍵（該雙鍵被 所連接）之2至5碳原子之直鏈橋，一該單鍵可由1 $ 3 較低碳數之院基所取代。實例爲- (：Η=(：Η-(：ίί = ch -，- ch2-ch = ch -，- ch2-ch = Ch -C Η 2 — * — C (CH3) 2CH=CH —及 -CH (C2H5) - CH = CH-〇 術語 '伸炔基，參照在其中具有一三鍵（該三鍵; 鍵所連接，而該鍵可由具有1至3較低碳數之烷基所$ π )之2至5碳原子之直鏈橋。實例爲：一C = C—， —CH2— C = C— > — CH ( C Η 3 ) 一 CeC -及 -C = C - C Η ( C 2 Η 5 ) C Η 2 - 〇 術語"碳酸醯烷基'參照式一C (0)烷基之基團。 術語'^環烷基'與 '"環烯基'參照3至8碳原子之環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~： -10 - ·!Ί、 -製 . 訂 ：々 /„\ -(\ f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁j 461 89 0 Δ7 A / B7 五、奋明説明（8) 烴基。 術語％羥基烷基#參照包含一或多羥基自由基之烷基
，如：- CH2CH2〇H，- CH2CH2〇HCH2〇H ，一CH (CH2〇H) 2及同樣之基團。 術語 ''雜環"，、雜環的，參照一選擇性經取代完全 飽和或不飽和環，芳香基或非芳香基環基，例如：爲4至 7原子數之單環，7至1 1原子數之雙環，或1 osi 5 原子數之三環系統，其中具有至少一雜原子在至少含一碳 原子之環上。雜環上之每一環包含具有1 ， 2或3雜原子 (選自氮原子，氧原子或硫原子）之雜原子，其中氮與硫 雜原子可選擇性地被氧化而氮原子雜原子可選擇性地被成 季鹼化，雜環基可在任一雜原子或碳原子上連接。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 單環雜環基之實例包括：吡咯烷基，吡咯基，吡唑基 ，噁唑啉基，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基， 噁唑基，噁唑烷基，異噁唑烷基，異噁唑基，噻唑基，_ 二唑基，_唑烷基，異睡唑基，異_唑焼基，呋喃基，四 氫呋喃基，卩塞嗯基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2 -噁 哌啶基，2 —噁哌嗪基，2 —噁吡咯並烷基，2-噁吖庚 因基，吖庚因基，4 -哌啶酮基，吡啶基，吡嗪基，..嘧啶 基，噠嗪基，四氫呋喃基，嗎啉基，睡嗎啉基，_嗎啉， 亞砚，睡嗎啉酮，1 ，3 —二氧戊烷及四氫一1 ，1—二 氧噻嗯基，及其類似物。 二環雜環基之實例包括：吲跺基，苯並瞜唑基，苯並 噁唑基，.苯並卩塞嗯基，奎寧環，喹啉基，四-氫異_啉基 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）
4 61 89 0 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’異晻啉基，苯並咪嗤基，苯苯吡喃基，中氮芘，苯並呋 .喃基，色酮基，香豆素基，苯並吡喃基，噌啉基，喹噁啉 基，矧唑基，吡咯並吡啶基，糠醯吡啶基（如：糖醯〔2 ’ 3 — c〕吡啶基，糠醯〔3，2_b〕吡啶基或糠醯〔 2，3 _ b〕吡啶基），二氫異吲跺基，二氫喳唑啉基（ 如3 ，4 —二氫一 4_氧基一喹哇啉基）及其類似物。 三環雜環基之實例包括：叶唑基，苯並咪唑基，菲繞 啉基，吖啶基，菲啶基，咕噸基及類似物。 表示式*經取代雜環'參照在1 ，2或3位置由下列 所取代.之雜環： (a )烷基，特別是較低碳數之烷基； (b )羥基（或被護羥基）； (c )鹵素； (d )氧代.（意即=〇 )； (e )胺基，烷基胺基或二烷基胺基； (f )烷氧基； ' (g )碳環，如：環烷基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (h )羧基： (i )雜環氧基； (j )烷氧基羰基，如：未飽和之較低碳數之烷氧基 幾基， (k )氨基甲醯，烷基氨基甲醯或二烷基氨基甲醯： (1 )巯基： (m )硝基： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 12 - 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 461890 A7 ___ B7 五、發明説明（1〇) (η )氰基； (〇 )碳焼氧基： (Ρ )磺醯胺撑，磺醯胺撑烷基或磺醯胺撑二烷基； (Q ) R 5- C - Ν -；
II I Ο R 6 (r)R5-S〇2-N-； .(s )芳香基； (t )烷基羰基氧基； (U)芳香基羰基氧基； (V )芳硫基； (W )芳氧基； (X )烷硫基； (y )甲醯； (z )芳基烷基；或 (a >)經烷基，環烷基，烷氧基，羥基，胺基，烷 基胺基，二烷基胺基，鹵素或三鹵素烷、基所 取代之芳香基。 術語"雜環氧基"意義爲雜環經由氧橋鍵結。 在本篇專利申請文件中，選擇其基團與取代物而提供 安部份及化合物。 式I形式埴之化合物亦在本發明範圍之內。雖其他塩 本紙^尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） ~ -13 - I ------丨裝—^-----訂------Λ. .( ； . -/—\ —·- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 6 1 89 0 A7 _B7_ 五、發明説明（u) 類亦是有用的，但製藥上可接受的塩（意即非毒性，生理 學上可接受的）是較佳的，例如，本發明之孤立或純化之 化合物。 式I之化合物可與鹼金屬（如：鈉、鉀與鋰）或與鹼 土金靥（如：鈣與鎂），與有機鹼（如：二環己胺、第三 丁基胺，苯醯胺，N —甲基-D -還原葡萄糖醯胺與羥基 胺），及與胺基酸（如：精胺酸，賴胺酸及其類似物）而 形成塩。此塩可由下列方式獲得：在塩類沈澱之媒介與接 著凍乾之媒介中，藉由反應化合物I與所期望之離子而獲 得。 當R 1至R 4或R 11至R 14之取代物包含鹼性部份時（ 例如：胺基酸或經取代之胺基酸），則化合物I可與不同 之有機及無機酸而形成塩。，此塩包含與下列成份所形成之 化合物：氫氯酸，溴化氫，甲烷磺酸，硫酸，乙酸，馬來 酸，苯磺酸塩，甲苯磺酸塩及不同之其他磺酸塩，硝酸塩 ，磷酸塩，硼酸塩，醋酸塩，酒石酸塩，順-丁烯二酸塩 ，檸檬酸塩，琥珀酸塩，苯甲酸塩，抗壞血酸塩，柳酸塩
V 及其類似物。此類塩可在塩類沈澱或接著凍乾之水性媒介 中，藉由反應化合物與等量之酸而獲得。 另外，當R1與R4或R11至R14取代物包含鹼性部份 ，如：胺，偶極離子（"內塩'）亦可形成。 某些化合物I之R 1至R4及R 11至R 14取代物可包含 不對稱碳原子。因此，此類式I之化合物可存在於左右對 稱或非對稱異構形成與其消旋混合物中。這些均是在本發 ........ -........ ,··1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -------裝------訂------ΙΛ ,( (. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -14 -
461890 .修』 本V耳Ά . B' 37 - z. U 五、發明説明（1巧 明之範圍之內。此外，甚至在無不對稱礙原子存在下，化 合物I亦可以左右對稱異構物形式存在。所有此類對映結 構體均爲本發明之範圍之內。 式I之化合物爲ΕΤ— 1，ΕΤ-2與/或ET-3 之敵手，在處理關聯增加Ε Τ程度之症狀（例如，洗腎， 外傷與外科手術）及所有依賴內皮素失調是有用的。因此 ，其做爲抗高血壓劑是有用的。藉由服用具有本發明之一 化合物（或結合物）之組成物，可降低高血壓哺乳動物（ 例如：人類〉之血壓。其在治療導致懷孕高血壓與昏迷（ 前驚厥與驚厥）.，急性的門靜脈高血壓與紅血球生成素續 發性高血壓亦是有用的。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之化合物在治療下列疾病亦是有用的：腎臟， 腎絲球與腎絲球環門間質素之細胞功能，包括急性與慢性 腎臟衰竭，腎絲球損害，對於老年人之續發性腎臟損害或 關於洗腎，腎硬化（特別是高血壓的腎硬化），對腎臟有 害物（包含關於腎毒的與對照劑之意義及環:孢子），腎臟 局部缺血，主要膀胱與輸尿管之回流，腎血管球硬化與其 類似物。本發明之化合物在處理關於外分泌與內分物能失 調亦是有用的。 本發明之化合物在治療內毒素或內毒素休克及出血性 休克亦是有用的。 本發明之化合物在組織缺氧與局部缺血之疾病亦是有 用的，且做爲治療下列疾病之抗局部缺血劑，例如：心職 病的，腎臟病與大腦局部缺血及抗缺血劑（如：發生以下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）_ 15 _ -- 461890 A7 B7 __ 五、發明説明（13) 的心肺的副行路手術），冠狀動脈的及大腦血管痙攣及其 類似疾病。 另外，本發明之化合物做爲下列試劑亦是有用的：抗 心律不整劑；抗心絞痛劑；抗肌微纖維顫動劑；抗氣喘劑 ;抗動物脈粥樣硬化與抗動脈硬化劑：對於兄、肺之副行路 心臟麻痺溶液之添加劑；溶解血栓的治療之附屬物：抗痢 疾劑。本發明之化合物在下列所述亦是有用的：對於心肌 (衰竭）梗塞之.治療；對於周圍血管疾病（例如：雷諾氏 (Raynaud )疾病與塔卡亞素氏（Takayashu )疾病）；心 臟肥大治療（例如：肥大的心肌症）：成人與新出生兒童 主要肺病高血壓之治療.（例如：叢原的，插子的）及肺病 高血壓續發心臟疾病，輻射與化學治療傷害，或其他外傷 ;中樞神經系統血管疾病之治療，如：中風，偏頭痛與蛛 網膜下出血；中樞神經系統行爲疾病之治療；胃與腸的疾 病之治療，如：潰瘍性之結腸炎，克羅思（Crohn )病， 胃的黏膜損害，胃潰瘍與局部缺血的內臟疾病；膽本或膽 汁導管塩基之疾病，如：膽管炎；胰臟炎之治療；細胞成 長之調整；良性前列腺肥大之治療；下列血管整形或下列 任何程序，包含移殖之再狹管；對於充血性的心臟衰..竭之 治療，包括纖維組織生成抑制；左心室擴張，改型與官能 障礙之抑制；與毒肝的與突然死亡之治療。本發明之化合 物用於治療鐮刀狀細胞疾病是有用的，包括此疾病疼痛危 險期之開始且/或發展：治療ET所產生腫瘤之有害結果 ，如從血管外皮細胞瘤所導致之高血壓；早期與先進的肝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、?τ_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 16 A7 B7 五、發明説明（14) 臟疾病與傷害，包括跟隨之併發症（例如：肝纖維變性與 硬化）；尿道且/或膀胱之張力過高之疾病之治療；肝腎 症候群之治療；牽涉血管炎免疫學之疾病之治療，如狼瘡 ，全身的硬化，經混合之冷凝球蛋白血，與關於腎臟官能 障礙與肝毒素纖維變性之治療。本發明之化合物治療下列 狀況亦是有效的，新陳代謝與神經學之失調；癌症；依賴 性胰島素與非依韻性胰島素之糖尿病：神經性病變：視網 膜病變；母體呼吸困頓症候群；經痛：癲癎；·出血與缺血 突然發作；骨頭重疊；乾癬：與慢性發炎疾病，如：類風 濕性關節炎，增生性關節炎，類肉瘤疾與濕疹之皮膚炎（ 所有形式之皮膚炎）〇 本發明之化合物亦可與內皮素結合形成而轉變酵素（ E C E )抑制劑，如：磷氧醯胺；凝血噁烷受體對抗劑； 鉀頻道開啓，物；凝血酵素抑制劑（例如：水蛭素與其類似 物）：成長因子抑制劑，如：P D G F活性之調節體；血 …小板活性因子（P A F )對抗劑；血管收縮素I I ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A I I )受體對抗劑；腎酵素抑制劑；血管收縮素轉化酵 素（AC E )抑制劑，如：captopril, zofenopril, fosinopri 1 ,coranaprol ,alacepri 1 ,enalapri 1 ,delapri 1 ,pentopri 1 ,quinapri 1，ramipri 1，1 isinopri 丨與此化合物 塩：中性內胜肽酶（N E P )抑制劑；二元N Έ p _ A C E抑制劑；Η M G C〇A還原酶抑制劑，如p r a v a， s tat i n與me vacGr ;鯊烯合成酶抑制劑；膽酸多價螯合劑 如quest ran ;鈣頻道阻擋物；鉀頻道活化劑：/? 一腎上腺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ Η - 461 890 A7 B7__ 五、發明説明（15) 素激導性劑；抗心律不整劑：利尿劑，如：氯磺晡唑，氫 氯苯卩塞嗪，氟甲基磺胺苯駢_嗪啶，氫氟甲基磺胺苯駢噻 ' ·.、 嗪啶，苄氟P塞嗪，甲基氯磺_唑，三氯甲基_唑.，多瞎嗪 或苯駢Pi二瞭，及埃酒克林酸，tricrynafen，chlorthalidone,furosemide, musolimine, bumetanide, triamter-ene,amiloride, spironolactone與此化合物之塩；與溶解 血栓劑，如：組織胞漿素原活化劑（t P A )，重組劑 t PA鏈球菌激酶，尿激素，前尿激素與茴香醯化胞漿素 原鏈球菌激素酶活化劑複合物（APS AC) 。若所形成 之量爲固定服用量，此結合產品採用描述於下之劑量範圍 內之化合物及其他在其認可劑量規定範圍之內之藥學上活 化劑。本發明之化合物亦可與下列成份形成，或有用與下 列成份結合：抗眞菌劑與抑制劑免疫力劑，如：結節性鏈 ..! 徽素屬衍化而成的抗生物（a m p h 〇 r e r i c i π B )，環孢靈與 類似物抗腎絲球收縮與對此化合物腎毒素續發性。本發明 之化合物亦可使用於與血液析離結合1 r ·. ί ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之化合物對於已知易遭受此類疾病之不同晡乳 動物種類，例如：人類，用口服或注射之方式服用，而 有_效之服用量範圍約0 · 1至約1.0 〇mg/k g之內， 較佳爲0 . 2至約5 Gmg/k g而更佳爲約0 . 5至約 2 5mg/kg (或從約1至約2 5 0 Omg，較佳從5 至2 0 0 0 m g )，每天一次或分開2至4次服用。 可利用之活性物質組成物，做爲傷口痊癒使用爲藥片 、膠囊，溶液或懸浮液（式I之化合物之混合物或化合物 本紙張尺度適财家標準（CNS )八4絲（21GX297公釐） ： -18 - 461890 A7. B7_ 五、發明説明（16) 每單位服用量約5至5 0 0 mg或局部組成物）。其可以 傳統之方法與生理學上可接受之下列物品複合：溶液或載 體，賦形劑，接合料，防腐劑，安定劑，香料等等，或與 局體載體，如：p 1 as t i base (磺物油與聚乙烯膠化）如同 被製藥上可接受一樣實行。 本發明之化合物亦可局部地有助於治療神經末梢之血 管之疾病且可以如乳育或軟膏之形式組成。 式I之化合物亦可以如無菌溶液或懸浮液之組成物而 形成，以非口服之方式服用。式I化合物約0 . 1至 5 0 0毫党與下列生物學上可接受之成份複合：溶液，載 體，賦形劑，接合料，防腐劑，安定劑等等，做爲藥理上 '可接受實行之需要單位服用量形式。在這些組成物或調配 之活化物質之量是在指示範圍之適當服用量。 本發明之化合物可以下列之方式製備： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莧) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19 -
4 61 89 Q A7 B7 五、發明説明（17)
圖解I
halo(其中ha 1 〇爲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 溴或碘）
移除保護基 4 (其中、p r 〇 t'爲 —保護基） 1pd (0),鹼，溶劑 ：' _3_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2KKX黯着）—
46189Q A7 B7 五、發明説明（18) 如上圖解I所描述，標題化合物i_可由下述方式製備 :在適合之鹸（如：碳酸鉀），與溶劑（如：甲苯與乙醇 之混合物）之存在下，由Pd (0)催化耦合具有適當保 護基之苯基磺酸醯胺一2 -硼酸中間物與4 —雜環芳香 基鹵化物1 。 硼酸中間物1可由下列方式製備：從2 —溴苯基磺酸 醯胺(其製備描述於E P刊物號碼〇，5 6 9，1 9 3 (1 9 9 3 )藉由與適當之烷基鋰（如：正丁基鋰）鋰化 ，其後以三烷基硼酸塩（例如：三異丙基硼酸塩）處理， 最後加入水性酸（如水性氫氯酸）（圖解I I ): 圖解 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. -8 ?13
R4 R 14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1烷基鋰 2三烷基硼酸塩 i 3HC1 Η0·
OH
B
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -21 - 461890 A 7 B7 五、發明説明（19) 在磺醯胺作用，A P r cT 爲一適當之保護基，亦 描述於EP刊物號碼0，569，193 (1993)。 此標題化合物亦可由一如下所示（圖解I I I )之交 互途徑而合成： )}_-------裝------訂------Λ .. . ^/(\' _\' (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（_威格（2獻赠）_ 22 _ 461890 A7 B7 五、發明説明（2〇)
圖解I I I
R R1
13 R1
12 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ..裝. C) ΐ Pd(〇)+化合物 7 X· Prot
R3';. R4 驗/溶劑 訂 R1 (CH2)p R2
Ru
R12
-SO 2N-
R 13.
X
Prot Γ 'r4 R3 旅
R 14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 移除保護基 化合物4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -23 - 461890 A7 B7 五、發明説明（21) 如上所述，4 > -雜環芳'香基鹵化物(亦參見化合 物丄_)能經由所示之順序而轉變爲硼酸中間物_1_。此化合 物工_，在Pd (0)之催化下，與化合物卫_頼合而提供一 二芳香基類似物，此相似物晚保護基作用而獲得標題 化合物i_。 在某些實例中，雜原子J與K或L可需要保護而製備 硼酸丄_，且/或幫助耦合反應而製備化合物1。（例如： 當U與K或L爲N時，基團之一可藉由一適當保護基，如 :第三丁氧基羰基等，而保護）。而在某些實例中，硼酸 可由錫種類所取代/且或鹵素基可由一OS 〇2C F3部份 所取代而進行P d -催化耦合反應。在二芳香基合成之一 般方法，參見：Bringmann et al.，Angew. Chem. Inst·.. ，Ed,Engl .29 ( 1 99 0 ) 977 - 9 9 1 0 在上面掘解中，特殊之R11- R14基係選擇適合所示 之反應條件。另外，特殊之R 11 — R 14基可轉變爲替代之 R u — R 14基，無論在化合物.1與化合物2，或 化合物5與化合物7之前或之後耦合，均使用此技藝已知 之方法。
N 化合物1與6之合成 化合物丄_與i可藉由下列圖解而製備。如圖解I V所 述，方法A — Η，製備2 -芳香基噁唑：如圖解V所述， 方法A — Β，製備4 —芳香基噁唑；如圖解V I所述，方 法A — Β，製備5 —芳香基噁唑：如圖解VI I所述，方 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） I； 裝 訂y ( _'/L (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 24 6 1890 A7 B7 五、發明説明（22) 法A - B，製備睡唑；如圖g V I I I所述，製備咪唑： 如圖解I X所述，方法A — B，製備2 -苯基烷基噁唑； 如圖解X所述，製備吡唑；如圖解X I所述，製備3 -芳 香基異噁唑；如圖解X I I所述，製備5 —芳香基異噁唑 :與如圖解XI I I所述，製備N —芳香基咪哩。在這些 圖解之中，R 11與R 12亦是選擇適合所示之反應條件。 A 2 —芳香基噁唑 圖解I V .方法i COC1
R12 + R2 R1. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R1 R2 Ο NH
〇 II •C· I ch-nh2 >12
>12 如上所述製備胺化合物J_且可使用不同之脫水劑而環 化至噁唑10。對於此例之回顧與噁唑合成之其他方法， 參見：Lakhan et al..Adv. Het. Chem.,17 ( 1 974 ), 99 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（210X297公釐） JJ. -裝 訂 旅 _j (請先閲讀背面之注意事項再势寫本頁) -25 - 1 6 1 8 9 Ok A7 B7 五、發明説明（23)
圖解I V .方法B
R 12 〇II r2-C-CH2X 12 X = Gl# Br,工 加熱 R2
R 13 12 ._裝 訂 為 c' C (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如所示，苯醯胺11與α —鹵素羰基化合物12之混 合物一起加熱而獲得符合之噁唑13 〇此方法曾廣大使用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -26 - 461890 A7 B7 24y 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明( 於提供2，4-二經取代之噁唑。對於回顧，參見：Lak han e t a 1 . Ad v . H e t. Ch em . . 1 7 . ( 1 9 7 9 ) 99 - 2 1 1 ° 丨 j:--------裝------訂--------Λ ,.c ..,(X (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 27 - i 6 1 8 9 Ο ： 五、發明説明（25)
圖解I V .方法C A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
COOH
R^O^H-R2 OH 酯化作用
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 461890 A7 _B7__五、發明説明（2》 酯類1 5可藉由下列方式製備：在鹼，例如：三乙基 胺，之存在下，由α —鹵代酮與苯甲酸14之反應，或苯 甲酸（1 4 )與一適當之α —羥基酮發生酯化作用。化合 物1 5，在乙酸中，藉由與乙酸銨之處理而提供噁唑16
圖解I V .方法D CH ill cI CH， \ r2 OH XL·
Br 18 加熱 入請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
某些快的甲醇，如化合物17 ，能直接與芳香基睛反 應而提供5 —甲基噁唑，19。(參見，例如，Y . Yura , 日本專利29849(1964)。）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 - 4 ο 1 89 0 A7 B7 五、發明説明（27)
圖解I V .方法E CH IIIc cocl
2ϋ
R 12
CH
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） hi
12 3 1 89 0 B7 五、發明説明（28)
乙炔醯胺22 ，藉由加熱而環化至噁唑衍生物 圖解I V .方法F + 〇丫。 〇 25. 加熱
26 R12 4，5 -未經取代之噁唑26可由下列方式製備：在 如聚磷酸存在下，在高溫，藉由濃縮4 —溴苯醯胺與乙烯 撑碳酸塩25。（參見，例如，Ferrini, et al.， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A n g e w . Chem. Internat.Ed. .Vol _2,,1963,9 9° ) 0 cl
R12 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31
4 6 189 Q 五、發明説明（29) 在適合鹼，如：乙醇鈉之存在下，藉由此藝岜知之方 法而製備，N — ( 2，2 —二氯乙基）醯胺衍生物2 7之 環化作用亦可提供噁哩衍生物26。（參見，例如：美國 專利號碼3，953，465。）。 圖解I V .方法Η C0C1 Br 21 ——
Br (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 10. 一起加熱芳醯基氯化物21與肟29 (其中R 1與R 2 爲焼基）之混合物，藉由此技藝已知之方法製備，可提供 噁唑衍生物10。（參見，例如：Bhatt，M.V.及Reddy.A. S. ,Tet . Lett . . ϋ 2359 ( 1 980 ) ) 〇
圖解I V .方法I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32 - !l 6 1 89 0:五、發明説明（30) COCl A7 B7
>12
•N 25'
N-R
R 12 一起加熱芳醯基氯化物21與三唑2 5 > (其中R爲 三甲基甲矽烷基）之混合物，藉由此技藝已知之方法而製 備，在適合之溶劑（如：甲苯）中，可提供噁唑衍生物 2 6。(參見，例如：Wi 1 丨 i ams，E . L . Te t . Le 11 . ,31, 1 033 - 1 036 ( 1 99 2 ) ) 〇 亦可能藉由處理芳醯基氯化物2 1與三唑（其中R爲 氫），在適合之鹼（例如：碳酸鉀）存在下，接著加熱混 合物至最理想之溫度而製備噁唑衍生物J_§_。
B 芳基噁唑
圖解V .方法A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 泉.， 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33 - 4 6 189 0 Α7 Β7 五、發明説明（31) R2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 在高溫（典型上爲13 0 - 15 0 °C)，處理α -溴 乙醯苯衍生物30與醯胺，提供4 —芳香基噁唑31。 圖解V .方法Β
本紙張尺度適用侧家標準（™見格⑺™瘦） 461890 A7 B7 五、發明説明（32) 某些α —經金屬取代之異睛3 2 ，藉由此技藝已知之 方法製備，與醯基鹵化物，咪唑或其他活化醯基反應而提 供2 —未經取代之噁唑3 3 (其中R 2爲烷基或芳香基）
C . 5 —芳香基噁唑 圖解V I .方法A
^COCl 34
Q’ NH 35 ?12 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Br
α -胺基乙醯苯3 4與醯基氯化物之醯化，提供化合 物3 5 〇化合物35使用適當之脫水劑（如：硫酸）而環 化獲得噁哩3 6。(此方法類似於圖解I V .方法A之描 述例）〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝-------訂 -----^---泉 I ''. . Γ. . . C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 35 461890 A7 B7
五、發明説明（33) 圖解V I .方法B CHO
R 12 + TSCH2N=C 38 (Ts = Tosyl) K2C03
39 R 12 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在鹼存在之下（如：碳酸鉀），在適當之溶劑（如： 甲醇）中，處理4 —鹵素苯甲醛3 7與甲苯磺醢甲基異氣 化物3 8而提供5 -芳香基噁唑衍生物39。(參見，例 如：A.M.Van Leusen, et al·, T e t.L e 11. 2 369 91972)) D . _唑
圖解V I I .方法A
R R1 12
R2
Pd(〇) - 鹼/溶劑
12 R 4α 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -36 - 46 1 89 0 A7 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 '發明説明（34) 在存在有p d ( 0 )催化劑及適當之鹼（例如：水性 碳酸鉀）與溶劑之下，4 —漠苯基硼酸41與適當經取代 之2 -溴_哗4 2親合而產生_唑40 °
圖解V
方法B
CN
〇 Q-t—R12 + HS-CHa-C-R! R2
(請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 對—溴苄腈18與 物4 4° 硫酮之冷凝直接產生_唑衍生
唑 咪 E 準 i標 家 國 一國 一中 ;用 適 尺 張 紙
46189Q A7 B7 五、發明説明（35) 圖解」y ill
CHO
+ CHOCHO + NH3 37 加熱
45 R 12 1 /驗 ·': 姿-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R1 A5. R 12 、τ 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 苯甲酸衍生物與乙二醛及氨之冷凝，產生2 —芳 香咪哩衍生物。（參見，例如，美國專利號碼 3 ’ 6 8 2，9 4 9 )。此化合物在適當之鹸存在下與烷 基鹵化物反應而進一步取代，產生，例如：N —烷基衍生 物4 6 0 對於咪唑合成之回顧，參見，Adv.HRh.nbpm ，2]_,( 1 980 ) , 24 1 - 323 ° F . 2 -苯基烷某噁唑
圖解I X .方法A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 5 1890 A7 B7 五、發明説明（
(CH2)p-CONH2
Rl2 + 〇{""}〇 丫 ΡΡΑ 〇 25
2 —苯基焼m，其申—Hi或飞，在4與&莅瘇 未被取代，可由下列方式製備：在存有如聚磷酸劑之下’ 一起加熱苯基烷基醯胺4 7與乙烯撑碳酸谅XX·。
圖I X .方法B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製
ch2 -r1 51
本紙張尺度適用中國國家揉準（（：奶）八4規格（210父297公釐）_39_ 461890 五、發明説明（37) 2 —芳香基烷基一 4 —經取代之噁唑5 1 ，其中R 1 爲烷基，η爲1或2，可由起始於睛4 9 ，依上示之方法 製備。（參見，例如，美國專利號碼4 ，1 6 8，3 7 9
G .吡唑 圖解X
53
(C2H5)3N
EtOH
52 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一起加熱芳香基聯胺5 3與環氧氯丙烷，在存有適當 之鹼，如：三乙基胺，而製備吡唑衍生物5
H. 3—苦香某異噁唑 圖解X I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐）Λ -40 - 46 189(1 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（38) R11· f=N\ 1 HCl/Oxom 2 (C2H5Hr
Br S4 3
OAc 4 HCl/EtOH
>12 肟5 4 (由此技藝已知之方法所製備）與HC 1 / Ox one處理，其後與鹼（如：三乙基胺）處理而產生芳基 腈氧化物。此芳基腈氧化物典型上不被孤立，但與乙烯基 醋酸塩反應，然後在酸（例如：H C 1 )，在適合之溶劑 (如：乙醇）中加熱此混合物而產生3 —芳香基異噁唑衍 生物5 5。 I. 5—芳香基異噁唑
圖解X I I
1 νη2οη R12 碘化鉀 R1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 4 61 89 Ο Α7 Β7 五、發明説明（39) 由此技藝已知之方法製備之 ，万一来飽和嗣5 與羥基胺處理而產生相當之肟衍生物。在碘與碘化鉀存在 之下，此物質之環化而提供5 -芳香基異噁唑衍生物5 7 。在此圖解中，R1爲烷基或芳香基。（參見，例如， J.Het. Chem..30.467(1993))° J . N —芳基咪唑
圖解X I I I
Br
R12
N
CuBr
R12 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 在銅塩之存在下，如CuBr，1，4 —二溴苯5 8 與咪唑由此技藝已知之標準烏爾曼（U1 lman )耦合而製備 N _芳基咪唑類似物5 9。 本發明將更進一步由下列實例描述，此實例爲本發明 之較佳體系。這些實例意指說明而非限制。 m N — ( 3，4_二甲基一5 —冀噁唑某）一4 ^―( —噁唑某）ί 1 ，1 > 一 基]—2 —碏醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42 - 461890 Μ Β7 五、發明説明（40)
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A . ( 4 —漠苯基）噁唑 4 —溴苯羰草醯胺（4 g，2 0 m m 〇 5 )，乙烯基 碳酸塩（1 . 7 2 g，2 Ommoj?)與1 0克之聚磷酸 之混合物，在1 7 0 °C加熱3小時。在冷卻之後，此混合 物分配在2 0 OmL水與2 0 OmL乙基碳酸塩之間。水 層以2 X 1 50mL乙基醋酸塩萃取。結合之液體以 I 0 0 m L水與5 〇 m L塩水洗滌，乾燥並濃縮之。剩餘 物使用10 :1己烷/乙基醋酸塩在矽膠上進行色層分析 而提供白色固體化合物A ( 2 . 4 9克，5 6 % )。 B · 2 —澳一N — ( 3 ，4 —二甲某一5 —基噁唑某）一 一 （甲氣某乙氣基甲基）苯磺醯胺 在—7 8°C，7 Om 1之四氫呋晡之2-溴—N -（ 3 ，4_二甲基一5 —異噁唑基）一N — — （甲氧基乙 氧基甲基）苯磺醯胺（5. 6 7克，13. 5 2 m m ο ^ ，如E P 0 ，5 6 9 ，1 9 3 ( 1 9 9 3 )所述之方法製 備）溶液中，以超過1 0分鐘之時間，添加正丁基鋰（在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） m -43 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 -ij 4 6 1890 A7 ________B7_ 五、發明説明（41) 環己烷 2 Μ 溶液，8 . 1 1 nV L，1 6 . 2 3 m m 〇 芡） Ο 所得之溶液在—7 8 °C搅祥1 5分鐘且添加二異丙基 硼酸塩（1.5 2克，8.0 6111111〇艾）°然後此混合 物溫至室溫並攪拌2小時。混合物冷卻至0°C，添加1 0 %水性氫氯酸（1 2 0 m L )，溶液攪拌1 〇分鐘。混合 物濃縮至1 2 OmL且以4X6 OmL乙基醋酸塩萃取。 結合之有機萃取物每以1 0 0 > L之塩水洗滌，^燥（ Mg S〇4)並濃縮而獲得淡黃色膠之化合物B ( 4. 25 克，82%)。 .C N- (3，4 —二甲基一5_ 異噁基）一N — [ (2 —甲氢某乙氧基）甲某]-4 ^ - ( 2 —噁唑基）ί 1 ， 基〕一2 —磺醯胺 .在教'1氣之下，化合物B(315mg，0. 82 mmoi) ，化合物 A(4 5 6mg，2. 0 5 m m 〇 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )在7. 5ml之甲苯與6ml之95%乙醇中之溶液， 加入四（三苯基膦）鈀（0) (95mg，0. 082 mmoj) ，接著加入4. 5mL之2M水性碳酸鈉。反 應混合物在7 5 °C加熱4小時，冷卻並以5 0 m L之乙基 醋酸塩稀釋。分離有機液體並以1OmL水與10mL塩 水洗滌，乾燥並澳縮之。剩餘物使用2 : 1己烷/乙基醋 酸塩在矽膠上進行色曆分析而提供無色膠之化合物C < 279mg，70%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -44 - A7 B7 461890 五、發明説明（42) D • N — ( 3 9 4 — 二 甲 華 — 5 — 異 噁 哗 棊 ) ―― 4 — ( 2 嗶 唑 基 ) ( 1 9 1 c? J". 芣 蒂 1 2 磺 醑 胺 在 1 0 m L 9 5 % 乙 醇 中 T 之 化 合 物 C ( 2 7 6 m g 9 0 5 7 m m 0 ) 溶 液 中 9 加 入 6 N 水 性 氣 氯 酸 1 0 m L 5 並 回 流 1 小 時 又 1 0 分 AtV- 鍾 0 濃 縮 此 反 應 混 合 物 使 用 m 酸 氣 鈉 溶 液 調 整 溶 液 之 P Η 値 至 8 〇 然 以 冰 醋 酸 酸 化 至 P Η 5 0 混 合 物 以 3 X 4 0 m L 乙 基 醋 酸 塩 萃 取 0 有 機 液 體 以 1 0 m L 水 與 1 0 m L 塩水 洗 滌 9 乾 燥 並 濃 縮 之 0 剩 餘 物 使用 1 0 0 1 二. 氯 甲 焼 / 甲 醇 ， 在 矽 膠 上 進 行 色 層 分 析 而 提 供 白 色 固 體 之 標 題 化 合 物 ( 1 1 7 m S 5 2 % ) 0 熔 點 • • 9 0 — 9 8 °c ( 非 結 晶 質 的） 對 於 C 2 0 Η 17 N 3〇4 S 之 分 析 實 際 値 • 1 實 際 値 • C 5 6 0 • 7 5 ； Η 9 4 * 3 3 Ν 1 0 • 6 3 9 S 9 8 * 1 1 • ， 理 論 値 • • C 9 6 0 • 8 0 < Η 9 4 • - 1 5 » Ν 1 1 0 3 8 S 9 8 1 2 0 例2 -( N — (3 ，4 —二甲基一5 —里嘁唑某）一4 一 一睐唑基）〔1 ，1 h苯某1 — 2-磺酿胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 46 1 890 A7_ B7 五、發明説明（43)_
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A . 2 —（4 —溴苯甚唑在氬氣之下，對於在12 OtnL甲苯與9 6mL之 95%乙醇中之4 —溴苯基硼酸（3. 〇1克，15 111〇〇芡），2-溴噻唑（9. 8 4克，6〇111111〇又）之溶液，加入四（三苯基膦）鈀（〇 ) ( 1 . 〇 4克， 0_ 9mmoi?)，接著加入7 2mL之2M水性碳酸鈉 。反應混合物在7 5 °C加熱1小時又1 5分鐘，冷卻並以 3 0 OmL之乙基醋酸塩稀釋。分離有機液體並以1〇 〇 mL與1 G QmL塩水洗滌，乾燥並濃縮之。剩餘物使用 3 0 : 1己烷/乙基醋酸塩在矽膠上進行色層分析而提供 白色固體化合物A ( 2 . 0克，5 6%)。 B . N — ( 3，4 —二甲某一5 —基噁唑某）一 N —〔 (2 -甲氣基乙氣某）甲某1-4、一 (2—睐唑基）〔 1，1 > —二苯基]—2 —碰醯胺 在氬氣之下，對於在7. 5mL甲苯與6mL95% 乙醇之從例1之化合物B (320mg，0. 83 本紙張尺度適用中國國家標準（峰規格（膽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-
、tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 46 1 89 0 A7 A 7 B7 五、發明説明（44) mmoi)與化合物 A (4 OOmg ，1· 6 7 m m ο 5 )之溶液中，加入四（三苯基膦）鈀（0) (9 6mg， 〇 〇 8 3 m m ο 5 )，接著加入4. 5mL之2MA性 碳酸鈉。反應混合物在7 5 °C加熱3小時，冷卻並以5 0 m L之乙基醋酸塩稀釋。分離有機液體並以1 0 m L水與 1 0 m L塩水洗滌，乾燥並濃縮。剩餘物使用2 · 5 : 1 己烷/乙基醋酸埴在矽膠上進行色層分析而提供無色膠之 化合物B(291mg，70%)。 C . N — (3，4 —二甲基一5 —異噁唑某）一4 β-(2 — _唑基）ί 1 ，1 > —二苯基]一2—碏醯胺 對於在1 0mL9 5%乙醇之化合物Β ( 2 9 0 m g ，0 · 5 8mmo $ )之溶液中，_加入1 0m_L6N水性 氫氯酸並回流1小時。反應混合應濃縮之並使用碳酸氫鈉 溶液調整溶液之pH爲8。然後使用冰醋酸酸化至pH5 。混合物以3X4 OmL乙基醋酸塩萃取。有機液體以 1. 0 m L水與1 0 m L塩水洗滌，乾燥並濃縮之。剩餘使 用1 0 0 : 1二氯甲烷/甲醇在矽膠上進行色層分析而提 供灰白色之固體標題化合物（1 8 Omg , 7 5%)、。 熔點：8 7 - 9 7 °C (非結晶質的） 對於C2〇Hi7N3〇3S2.〇. 3 4H2〇之分析實際値： 實際値：C，5 7. 52;H，4. 27: N，10. 〇6:S，15. 35; 理論値：C，57. 6 8 ； Η » 4 . 0 8 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .丨装，
、1T -47 - A7 46 彳 890 B7 一i ' ' " " * 1 1 "................. "― 11 1 II ' I " ———— 五、發明説明（45) N，9 _ 9 0 ; s，1 5 . 0 6° M-3_ N — (3 ，4 -二甲基一5-異噁唑某）一4 (4 ，5 —二甲基一2 —噁唑某1 ，1 ——二苯基]—2 -碰醯胺
A . 4 一溴苯甲酸，2 —氧代一 1 一甲基丙基酯 在0°C，1 5mL二氯甲烷之3 -羥基-2 - 丁酮（ 1. 3 2克，15171111〇]?)與4一溴苯甲醯氯化物（ 3. 2g，1 5mmoJ?)之溶液中，逐滴加入5mL吡 啶。在室溫，攪拌反應物5小時，加入1 5 0 m L乙基醋 酸塩過濾之。濾出物以2X5 OmLl 0 %氫氯酸3 0 m L水及3 0 m L塩水洗滌，乾燥'並濃縮之。剩餘物使用 1〇 :1己烷/乙基醋酸塩在矽膠上進行色層分析而提供 白色固體化合物A(3. 4克，84%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 1 I 裝 ^ 訂 泉 (請先閱讀背面之注意事項再4(k本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -48 - 461890 A7 B7 五、發明説明（46) Β . 2 — ( 4 -溴苯某）一’4 '，5 —二甲某囉唑 化合物A (3. 4克，12. 54mmo芡），醋酸 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 敍（9. 67 克，12. 54mm〇i)及 10mL 乙酸 之混合物在1 0 0 °C加熱4小時。在冷卻之後，混合物分 配於1 5 OmL水與2 0 〇mL乙基醋酸墙之間。有機液 體以5 0 m L水與5 0 m L塩水洗滌，乾燥並濃縮之。剩 餘物使用2 5 : 1己烷/乙基醋酸塩在矽膠上進行色層分 析而提供白色固體化合物B (、1 . 5 2克，4 8 % _)。 C . N— ( 3 ，4 —二甲某一5 —基噁唑某）一 4 (4 ，5——二甲基一2 -噁唑基）一N —〔 （ 2 -甲氣某 乙氧某）甲基]〔1 ，1 > —二苯基1 _ 2 —碏醯胺 在氬氣之下，在7. 51111^之甲苯與61111^之9 5% 乙醇之從例1之化合物B(320mg，0. 83 mmoJ?)與上面之化合物B(4 2 Omg，1. 6 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 mmo又）之溶液中，加入四（三苯基膦）鈀（0 )( 96mg，〇. 〇83mmo芡），接著加入45mL之 2 Μ水性碳酸鈉。在7 5 °C反應混合物加熱4小時，冷卻 並以5 OmL之乙基醋酸塩稀釋。分離有機相並以1_ 0 m L水及1 〇 m L塩水洗滌，乾燥並濃縮之。剩餘物使用 2 : 1己烷乙醇在矽膠上進行色層分析而提供無色樹膠之 化合物 C ( 3 0 〇 m g，7 0 % )。 D · N - (3 ，4 一二甲基一5 —異噁唑基）一4 β- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210x297公釐）~ -49 - 4 6 1 89 0 A7 B7五、發明説明（47) 4 ，5 —二甲某—2 —噁唑某）〔1 ，1 — 一二苯基1 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 一碴醯胺 在1 OmL之9 5%乙醇之化合物c ( 3 O Omg， 〇. _5 9mm〇j?)之溶液中.，加入1 OmL之6N水性 氫氯酸並回流1小時。濃縮反應混合物，並使用碳酸氫鈉 溶液調整溶液之P Η爲8。然後使用冰醋酸酸化化至p Η 5。混合物以3X4 OmL乙基醋酸塩萃取。有機液以1 0 m L水與1 0 m L塩水洗滌，乾燥並濃縮之。剩餘物在 使用1:1乙烷/乙基醋酸塩之矽膠上進行色層分析而提 供白色固體之標題化合物（1 7 8 m g，7 2 % )。 熔點：9 6 — 1 0 2 °C (無結晶質的） 對於C22H21N3〇4S · 0 . 2 4 H2〇之分析實際値： 實際値：C ，6 1 7 6 ; Η，5 · 06； N，9.82;S，7.49; 理論値：C，6 1 _ 6 7 ; Η，4 · 76; N，9.91;S，7.59° 例4 N- ( 3 ，4 —二甲基一5 —基噁唑某）一4 > — ( 5 一噁唑基）〔1，1>一二苯某1一2_磺醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 泉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -50 - 61 89 0 ^ B7 五、發明説明（48)
A 5 ~ ( 4 —漤苯基）噁唑 在1 5 0 m L之甲醇之4 · 7 4克（2 5 . 6 mm〇j^)對一溴苯甲醛，5. 0 克（2 5. 6 mm 〇 5 )甲苯磺醯甲基異氟化物及4. 25克（30. 7 mm 〇 $ )無水碳酸鉀之混合物，回流3小時。然後，蒸 發溶劑，對剰餘固體加入1 5 0 m L之水。過濾褐白色固 體並以水洗滌多次，然後乾燥而獲得產物化合物A( 3.6 5 克 64%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B · N — ( 3，4一二甲基~5-里噁唑基）一N-〔 (2 —甲氢某乙氣某.）甲某1 — 4 — — ( 5 —噁唑基)〔 1，1 二苯某]-2 —碏醯胺 在氬氣之下，在2 5mL甲苯之0·· 8克從例1之化 合物 B(2. 08mmo 芡）與 0. 12 克（0. 1 mm 〇 5 )之四（三苯基膦）鈀（〇 )之溶液中，加入 1 5mL之2M水性碳酸鈉，接著加入在1 5mL9 5% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) _ -51 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 189 0 A7 A 7 B7 五、發明説明（49) 乙 醇 中 之 化 合 物 A 0 * 7 0 克 ( 3 1 2 m m 0 5 )° 合 物 回 流 3 小 時 ， 以 1 0 0 m L 水 稀 釋 並 以 3 X 7 5 m 之 乙 基 醋 酸 萃 取 0 結 合 之 有 取 萃 取 物 每 以 1 0 0 m L 搶 水 洗 滌 9 乾 燥 並 蒸 發 之 0 剩 餘 物 在 使 用 己 焼 / 乙 基醋 墙 2 • 1 之 矽 膠 上 進 行 色 層 分 析 而 提 供 /frrr*. 色 樹 膠 之 化合 B 0 • 4 9 克 ( 4 9 % ) 0 C N ( 3 9 4 — 甲 棊 5 異 嗎 哗 某 ) 4 . ( 5 _ 囉 唑 華 ) ( 1 , 1 二 苹 某 1 2 磺 醯 胺. 在 1 0 ΤΏ L 之 9 5 % 乙 醇 之 0 4 9 克 ( 1 0 1 m m 0 ) 化 合 物 B 之 溶 液 中 加 入 1 0 m L 6 Ν 水性 氯 酸 並 回 流 1 小 時 0 然 後 濃 縮 此 混 合 物 並 以 5 0 m L之 稀 釋 0 使 用 飽 和 水 性 碳 酸 氫 鈉 中 和 溶 液 至 P Η 爲 7 ，然 使 用 冰 醋 酸 酸 化 至 P Η 爲 4 0 獲 得 之 白 色 固 體 過 濾 並乾 ( 0 3 7 克 ) 0 從 二 氯 甲 焼 / 乙 基 醋 酸 塩 / 己 院 再結 而 提 供 白 色 固 體 之 標 題 化 合 物 0 2 3 克 ( 5 8 % )0 熔 點 : 1 8 9 — 1 9 1 °c 對 於 C 2 0 Η 1 7 N 3〇4 S .· 0 * 2 8 Η 2〇之分析實際値 實 際 値 • C 9 6 0 0 0 Η > 4 4 2 » Ν 9 1 0 4 9 S ， 8 * 0 1 « 理 論 値 • C 6 0 1 0 Η 9 4 • 1 7 > Ν 9 1 0 3 9 S 9 8 0 4 0 例5 j. ^ _ I 訂 ' 7. - -- (請先閲讀背面之注意事項再本頁) ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -52 - 4 6 1 890 at _ _B7 __ 五、發明説明（5〇) N — ( 3 ，4 —二甲基一 5—異囉嗤基）一4_— ( 4 一噁哗某）ί 1 ，1> —二苯基]—2 -磺醯胺
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A · 4 _ ( 4 —溴苯某）噁哗 5 . 0克（1 8mmo又）之or，對一二溴乙醯苯與 4 . 0 5克（8 9 · 9 m m 〇 t)之甲醯胺之混合物在 1 3 0°C油浴中攪拌3小時。然後，此混合物被灌入 1 5 OmL之冰/水且溶液以3X1 0 OmL之醚萃取。 結合魅萃取物以水洗滌，乾燥並蒸發之。剩餘物在2 0 0 mL使用己烷/乙基醋酸塩3:1之矽膠上進行色層分析 而提供淡棕色固體之化合物A 1 . 3克（3 2 % )。、 B . N — (3，4 —二甲基—5 —異囉唑基）—N — ί (2 —甲氣某乙氣某）甲某1 一4 / 一（ 4 一噁唑基）ί 1，1>一二苯基]-2—碏醯胺 在氬之下，25mL之甲苯中之0· 668克（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -53 - 4 61 890 A7 B7 五、發明説明（51) 1. 7 4mm〇i?)從例1之化合物與0. 10 4克（ 〇 . 0 9mtno又）之四（三苯基膦）鈀（0 ).之溶液中 ，加入15mL之2M水性碳酸鈉，接著加入在15mL 9 5%乙醇中之0.5 2克（2.3 2111111〇芡）之化合 物A。混合物回流3小時，以1 0 0 m L之水稀釋並以3 X 7 m L之乙基醋酸塩萃取。結合之有機萃取物以1 0 0 mL之塩水洗滌，乾燥並蒸發之。剩餘物在5 0克之使用 己烷/乙基醋酸塩2 :1之矽膠上進行色層分析而提供無 色樹膠之化合物B 0 . 4 3克（5 1 % )。 C . N — ( 3，4一二甲基一5-異噁唑基）一4 .(4_噁唑某）「1，1> —二苯某1-2—磺醯胺 在氬之下，0°C，8mL之乙腈中之0. 75克（ 1 . 5 5 m m 〇 5)之化合物B之溶液中，加入三甲基甲 矽烷基氯化物（2 · 0 1克）與碘化鈉（2 · 7 3克）， 在室溫攪拌此混合物1小時。然後，此混合物以1 0 m L 之水稀釋並以1 0 OmL之乙基醋酸塩萃取。有機層以 lOmL之飽和水性硫代硫酸鈉洗滌，乾燥並蒸發之。此 物質藉由在反相製備HP LC使用6 8 %溶劑A ( 9 0 % 甲醇，1 0%水，0· 1%三氟乙酸）與32%溶劑B (
1 0%甲醇，9 0%水，0. 1%三氟乙酸）在3 0X 500mm ODS S10塔上進行純化。收集適當部 份並以水性二碳酸鈉中和至pH爲7並濃縮至1 OmL。 使用冰醋酸酸化溶液至p Η爲4且此白色固體經過濾與乾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ~~： -54 - ——^-------.裝------訂-------泉 . Γ) (. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印袋 46 1 890 A7 _ B7 五、發明説明（52) 媪 /ίτν 而 提 供 標 題 化 合物 0 • 3 3 克 ( 5 4 % )。 熔 點 ·· 8 5 — 9 3 °C ( 非 結 晶 質 的 ) 對於 C 2 0 Η 1 7 Ν 3 0 4 S 鲁 0 2 1 Η 2〇分析之實際値 實 際 値 • C 9 6 0 . 1 8 Η ， 4 . 4 0 ； Ν ， 1 0 . 5 3 S 9 8 0 3: 理 論 値 • • C 9 6 0 . 2 7 Η > 4 . 0 5 ； Ν 9 1 0 . 4 4 S 9 7 8 8 ° 例6 N__-〈3二·二甲棊 -基唑某）一4 一 一 (2-甲 棊..二4 -嚼—哩..基）.〔1丄j _二笼某i — 2 -碴醯胺
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A · A —（ 4 —溴苯基）一2 —田某噁唑 2 ，4 -二溴乙醯苯（2. 78克，1 〇mm 〇艾） 與乙醯胺，（1. 48克，25mm〇i)之混合物在 1 3 0 °C加熱3小時。此混合物被灌至3 0克冰上並加入 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X29?公釐） * 55 - 4 6 189α： Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 *發明説明 ( 5- 丨） 1 5 0 m. L 之 乙 基 醋 酸 塩 0 分 離 有 機 層 9 並 以 3 0 m L 1 N 氫 氧 化 鈉 ， 3 0 m L 1 N 氣 氯 酸 與 3 0 m L 塩 水 洗 滌 乾 燥 ΖΡΓζ 並濃 縮 之 0 剩 餘 物 在 使 用 1 5 • 1 己 烷 / 乙 基 醋 酸 塩 之 矽 膠 上 層 析 而 提 供 之 化 合 物 A ( 1 • 2 9 克 1 5 4 % ) 〇 B N ( 3 ， 4 甲 蒂 5 異 噁 哗 棊 ) N ( ( 2 甲 氧 基 乙 氧 華 ) 甲 某 1 4 一 ( 2 一 甲 基 '一 4 一 噁 唑 基 ) ί 1 9 1 >* 苹 基 1 2 _ 磺 醯 胺 在 Μ 之 下 9 6 5 m L 甲 苯 與 5 2 m L 之 9 5 % 乙 醇 之 化 合 物 A ( 4 0 2 τη g 9 1 . 7 m m 0 ) 與 從例1 之 化 合 物 Β ( 2 5 9 ΠΊ g 0 • 6 8 m m 0 ) 之 溶 液 中 > 加 入 四 ( 三 苯 基 膦 ) 鈀 ( 0 ) ( 7 8 m g ， 0 * 0 6 8 m m 0 ) 且 接 著 加 入 3 9 m L 之 2 Μ 水性 碳 酸 鈉 0 反 應 混 合 物 在 7 5 °C 加 熱 3 5 小 時 9 冷 卻 後 以 4 0 m L 之 乙 基 醋 酸 塩 稀 釋 0 分 離 有 機 液 並 以 1 0 m L 水 與 1 0 m L 塩 水 洗 滌 乾 燥 並 濃 縮 之 0 剩 餘 物 在 使 用 2 • 1 己 焼 / 乙 基 醋 酸 塩 之 矽 膠 上 層 析 而 提 供 m 色 樹 膠 之 化 合 物 B ( 1 8 3 m 8 ， 5 4 % ) 0 \ • C N ( 3 ， 4 一 甲 某 5 異 噁 唑 碁 ) 4 一 ( 2 甲 荸 4 噁 哗 華 ) r 1 1 〆 — 二 苹 棊 ) 2 — 磺 醯 胺 對 於 在 6 m L 9 5 % 乙 醇 之 化 合 物 B ( 1 8 0 m g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）广广 -56 - 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 6 1 89 0 Β7五、發明説明（54) ，0 . 3 6mmo ί )之溶液中，加入6m 1之6N水性 氫氯酸且此結合物回流5 5分鐘。濃縮反應混合物，且使 甩碳酸氫鈉溶液調整溶液之pH爲8。然後，使用冰醋酸 酸化至PH5。混合物以3X3 OmL乙基醋酸塩萃取。 有機液以1OmL塩水洗滌，乾燥及濃縮之。剩餘物在使 用1 0 0 : 1二氯甲烷/甲醇之矽膠上進行色層分析而提 供淡黃色固體之標題產物（5 6mg，3 8%)。 熔點：90 — 100 °C (無結晶質的） 對於C21H19N3〇4S〇分析之實際値： 實際値：C，61.60;H，4.68; N，1 0 . 2 6 ; S，7 · 8 3 ; 理論値：C，6 1 . 5 6 ; Η，4 . 3 3 : Ν，9 · 8 5 ; S，7 . 9 4° 例7 Ν— ( 3，4 一二甲基一5 —里瞒唑基）一4 > — ( 4 -甲基-2—噁唑基）〔1，1 二苯基〕—2—礎酿 Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 -泉 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2I0X297公釐） 46 1890 A7 _______B7 五、發明説明（55) .-CH3
ch3 ri 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A · _2__ (. 4 —讀:苯某）一4 一甲某嚼哩 在一15°C在12. 5mL濃縮硫酸中，加入4 —溴 卞睛_( 9 _ .1克，5 Ommoj.)與炔两醇（2. 8克.， 5〇mmoj?)。在〇°C攪拌反應物3小時，緩慢溫至室 溫並攪拌過液。混合物灌至2 〇 O mL冰水中，以碳酸氫 鈉中和並以3 X 2 〇 OmL乙基醋酸塩萃取。結合之有機 相以5 0 m L塩水洗滌，乾燥並濃縮之。剩餘物在使用 3 0 : 1己烷/乙基醋酸塩之矽凝膠上進行層析而提供白 色固體之化合物A ( 1 . 4 4克，1 2 % )。 B · 一N — (3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑某）一N — ί _(2~~甲氧某乙氯某）申基]_4 一 一 （4_甲某一2 — 囉唑基）Γ1 ，1 二苯基1 — 2 —磺醯胺 在氬之下，在7. 5111]^甲苯與51111^之9 5%乙醇 之從例1化合物.B (320mg，.0. 83mmo芡）與 化合物A ( 3 9 7mg，1 · 6 7mm〇i )之溶液中， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -58 - 4 6 1 890 A7 B7 五、發明説明（56) 加入四（三苯基膦）鈀（0厂（9 6 m g，〇 · 0 8 3 m m ο 5 ) ，_接著加入4. 5mL之2\1水性碳_酸鈉。反 應混合物在7 5 Ό加熱4小時，冷卻後以5 0 m L之乙基 醋酸塩稀釋。分離有機液，以1 〇 m L水與1 〇 m L塩水 洗滌，乾燥並濃縮之。剩餘物在使用2:1己烷/乙基醋 酸塩之矽凝膠上進行層析而提供無色樹脂之化合物B ( 300mg，72%)。 C · N - (3，4 —二甲某一 5-異噁唑某）—4 > — (4 —甲某一2 —噁唑基）Γ 1，1 — 一二苯基]一 2 — 磺醯胺 在1 0mL9 5%乙醇之化合物B ( 3 Ο 0 m g， 0 . 6 Ommo又）之溶液中，加.入1 〇niL之6N水牲 氫氯酸並回流1小時。濃縮反應混合物並使用碳酸氫鈉溶 液調整溶液之pH爲8。然後，使用冰醋酸酸化至PH爲 5。混合物以3X4 OmL乙基醋酸塩萃取。有機液以 1 0 m L水與1 〇 m L塩水洗滌，乾燥並濃縮之。剩餘物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -裝—^ '' /\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在使用1 0 0 :1二氯甲烷/甲醇之矽凝膠上進行層析而 提供白色固體之標題化合物（2 0 Omg，8 1%).。 熔點：8 5 - 9 5 °C (非結晶質的） 對於C21H19N3〇4S · 0 . 2 5 H2〇分析實際値： 實際値：C，60.92;H，4.75; N，1 0 . 1 5 ; S，7 . 7 4 ; 理論値：C，61. 1 5 ； Η » 4 . 60; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -59 - 461890 A7 B7_ 五、奋明説明（57) N，9 . 8 9 ； S '* 7.62° 例8 N - ( 3，4~~ 二甲基—5 - 基囉哩基）—4_— ( 5 一甲基—2 —囉哩基） 〔1 ’ 1_一二苹革1 — 2 —碌酿
I ch3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 II S 一N II Η 0
CH3 i
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A . 2— ( 4 —滇苯某）一5 —甲基噁唑 在0 °C，在4 0 m L二氯甲烷之4 -溴苯甲醯氯化物 (4. 39克，20mmoiM中，加入炔丙胺（ 1. 10克，2 0mm〇e)，接著加入三乙基胺（、 4 . 0 5克，4 0mmo$)。混合物在室溫攪拌4 0分 鐘。加入1 5 OmL之乙基醋酸塩並過濾之。濾出液以2 X 4 0 m L水與4 0 m L塩水洗條，乾燥並澳縮而得到4 —溴一 N -（ 2 —丙炔基）苯醯胺。4 —溴一 N — ( 2 — 丙炔基）苯醯胺加至經冰冷卻之4 7mL濃縮硫酸中。反 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -60 - A7 B7 461890 五、發明説明（58) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 應物在5 — 1 〇 攪拌3小時並在室溫過夜。混合物被灌 至5 0 OmL冰水中，以碳酸鈉中和至PH爲8並以3X 2 5 OmL乙基醋酸塩萃取。結合之有機萃取物以2 0 0 m L水與1 〇 〇 m L塩水洗滌，乾燥並濃縮而提供淡黃色 固體之化合物A(4. 5克，95%)。 熔點：6 1 — 6 3 °C 〇 B N — (3 ，4 -二甲某一5 -異噁唑某）一N —〔._ (2 —申氣基乙氧基)甲基〕一_4 一 一 （5 —甲基 噁唑某）ί 1 ，1 > —二苯某]—2 —磺醯胺 在截之下，於7 . 5.m.L甲苯與6mL之9 5 %乙.醇 之從例1之化合物B ( 3 2 Omg，0. 8 3mmoi) 與化合物A ( 3 9 7mg，1 · 67mmoj?)之溶液中 ，加入四（三苯基膦）鈀（0 ) ( 9 6 m g，0 · 083 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 mm〇e)，接著加入4. 5mL之2Μ水性氫氯酸。反 應混合物在7 5 °C加熱3小時，經冷卻並以5 0 m L之乙 基醋酸塩稀釋。分離有機液並以1 0 m L水與1 0 m L塩 水洗滌，乾燥並濃縮之。剩餘物在使用2 :1己烷/乙基 醋酸塩之矽凝膠上進行層析而提供無色樹膠之化合物、B ( 298mg,72%)〇 C · N — ( 3，4 -二甲某一5_县噁唑基）一4 — 一 丄5 -甲基-2-囉唑某）「1 ，1 二宠某1 -2- 磺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -61 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 4 6 189 0 Α7 Β7 五、奋明説明（59) 在1 OmL之9 5%乙醅中之化合物B ( 2 9 8mg » 0 , 6 Ommo£)之溶液中，加入1 0mL2 6N水 性氫氯酸並回流1小時。澳縮反應混合物並使用碳酸氫鈉 溶液調整溶液之p Η爲8。然後，以冰醋酸酸化至ρ Η爲 5。混合物以3X4 OmL乙基醋酸塩萃取。有機液以 1OmL水與1OmL塩水洗條，乾燥並濃縮之。剩餘物 在使用1 0 0 :1二氯甲烷/甲醇之矽凝膠上進行厝析而 提供灰白色固體之標題化合物（1 4 ，6 0%)。 熔點：9 0 — 1 0 0 °C (無結晶質的〉 對C21H19N3〇4S分析之實際値： 實際値：C，61,6〇:H，4.68; N v 1 0 . 2 6 ； S v 7 . 8 3; 理論値·· C ，6 1 · 3 9 ; Η，4 . 11; N，10.03:S，7.61o fl " 例9 N— ( 3，4 —二甲基一5 —異囉哇基）一4 一（ 1 Ν —吡唑一 1—基）〔1 ，1二苯基〕—2~磺醯胺 本紙張又度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210x297公釐）π 62 —-------裝-- : 1 /, (請先閣讀背面之注意事項.，再填寫本頁) 、νβ -耒_ 4 6 1 89 0 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、奁明説明（60) ο
A · 1 — ( 4 —澳苯某）一1 Η —吡唑 在2 Om 1 6 0%乙醇中之環氧氯丙烷（4克， 4 3. 2 3 m m 〇又）與4 -溴苯基聯胺氯化氫（ 19. 3 2克，8 6. 4 6 mmoi2)中，逐滴加入三乙 基胺（8. 75克，12. 〇5mmo文）。混合物緩慢 升溫，然後回流1小時。蒸發溶劑，剩餘物在1 7 0 °C加 熱3 0分鐘且在2 0 0 °C另外再加熱1 0分鐘。加入 1 5 OmL水，混合物以3%X2 0 OmL乙基醋酸塩萃 取。結合之有機液以5 OmL塩水洗滌，乾燥並濃縮之。 剩餘物在使用4 0 : 1己烷/乙基醋酸塩之矽凝膠上進行 層祈而提供化合物A (2. 9 2克，3 0%)。化合、物A 從己烷結晶而得到黃色針狀結晶體。 熔點：72-74 °C〇 B . N — ( 3，4 —二甲基一5 — 里囉唑某）一N — (2 —甲氧基乙氣基）甲基]一 4 >—( 1 —吡唑—1二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -63 - 461890 五、發明説明（61) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 A7 B7 棊 ) ( 1 9 1 — —mm, 苹 某 1 _ 2 _ 磺 醣 胺 在 氬 之 下 9 於 7 5 ΤΠ L 甲 苯 與 6 m L 9 5 % 乙 醇 中 之 從 例 1 化 合 物 B ( 3 2 0 m g 9 0 8 3 m m 0 又 ) 與 /-V 請 化 合 物 A ( 3 7 2 m g 9 1 6 7 m m 0 又 ) 之 溶 液 中 9 閱 讀 加 入 四 ( 三 苯 基 膦 ) 鈀 ( 0 ) ( 9 6 m g 9 0 • 0 8 3 背 之 m m 0 又 ) ， 接 著 加 入 4 5 m L 之 2 Μ 水 性 碳酸 鈉 0 反 注 意 應 混 合 物 在 7 5 V 加 熱 2 5 小 時 9 經 冷卻 並 以 5 0 m L 事 項 再 之 乙 乙 基 醋 酸 塩 稀 釋 0 分 離 有 機 液 9 以 1 0 m L 水與 1 0 填\ 寫 本 m L 塩 水洗 滌 乾 燥 並濃 縮 之 0 剩 餘 物 在 使 用 2 • 5 1 頁 己 焼 / 乙 基 醋 酸 塩 之矽 凝 膠 上 進 行 層 析 而 獏 得 m 色 樹 膠 之 化 合物 B ( 2 8 0 m g ， 7 0 % ). 0 C N ( 3 4 _ . 甲 苇 5 嗶 唑 基 ) 4 〆 ( 1 Η — 吡 唑 _ 1 _ _ 某 ) ί 1 1 二 苹 某 ) 2 磺 1 胺 在 1 0 m L 9 5 % 乙 醇 中 之 化 合 物 Β ( 2 8 0 m S > ( 0 5 8 m m 0 ) 之 溶 液 中 9 加 入 1 0 m L 之 6 N 水性 氣 氯 酸 並 回 流 1 小 時 0 濃 縮 反 應 混 合 物 並 使 用 ηϋ m 峻 氫 鈉 溶 液而 調 整 溶 液 之 P Η 爲 8 0 然 後 ， 以 冰 醋 酸 酸 化 至 P Η 爲 5 0 此 混 合 物 以 3 X 4 0 m L 乙 基 醋 酸 塩 萃 取 0 有 概 液以 1 0 m L 水 與 1 0 m L 塩 水 洗 滌 5 乾 燥 並 濃 縮 之 0 剩 餘 物 在 使 用 1 0 0 : 0 8 二 氯 甲 烷 /.甲 醇 之 矽 凝 膠 上 進 行 層、' 析 而 提 供 灰 白 色 固 體 之 檫 題 化 合 物 ( 1 6 1 ΓΏ g > 7 0 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -64 - 4 6 1890 B7__ 五、發明説明（62) 熔點：88-98 °C (無結晶質的） 對於C2〇H18N4〇3S · 0 . 1 2 H2〇分析之實際値： 値 際 實 値 論 rml 理 c N c Ν 6 1 6 1 6 2 6 6 5 1 2 9
H s H S 4 8 2 6 6 0 5 0 ο
N 3 4 基 唑 囉 異 I 5 I 基 甲 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 「（ 2 —申氣葚7.氬某）甲某1 1 Η —咪唑一2 —基〕 1,，1 > —二茉基]—2_碏醯胺 訂
ch3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 2 — ( 4 —溴茏基）—1 Η -咪唑_ 在20mL甲醇中之4 —溴苯甲醛（9. 25克， 5 0mmo 5 )與乙二醛（4 〇重量％，水溶液， 1 1 . 6mL，_8 Ommo 5.)之溶液中’逐滴加入6 0 mL 3 0%水性氫氧化胺。混合物在.室溫撹拌過夜。在眞 空之下蒸發溶劑。剩餘物藉由加入水性氫氧化鈉而成爲些 微鹼性，並以3X3 OmL乙基醋酸埴萃取。結合之有機 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 461890 : 五、發明説明'（63) 萃取物經乾燥並濃縮之。剩餘物在1 0 OmL甲醇中溶解 並過濾。濃縮濾出液且剩餘物以2 0 m L乙基醚硏製而得 到棕色固體之化合物A ( 1 . 8克，1 6 % )。 B . 2— ( 4 —溴苯基）一1一（ （ 2 —甲氧基乙氣某） 甲某1 一 1 Η —咪唑 ， 在1 8mL四氫呋喃之化合物A ( 4 0 Omg， 1 . 79mmoj?)中，加入氫化鈉（60%在礦物油， 8 6mg，2. 1 5mmo又）。混合物在室溫撹拌1 0 分鐘。逐滴加入甲氧基乙氧基甲基氯化物（3 3 5mg， 2. 59mm〇i)。在室溫攪拌反應物2小時並濃縮之 。加入1 0 0 m L乙基醋酸塩而有機液以2 0 m L水與 1 0 m L塩水洗滌，乾燥並濃縮之。剩餘物在使用1 0 0 :40 0 :1己烷/乙基醋酸塩/三乙基胺之矽凝膠上進 行層析而提供化合物B ( 39 Omg，7 0%)。 C N -（ 3，4 —二甲基-5—里瞒唑基）一N —[ (2 —甲氣基乙氧基）甲基一4 < 一「1 一 ί (2 —甲氧 某乙氬某）甲基]一（1Η —咪唑一 2 —某）ί 1 ，1 > —二苯基]_2 —礙酿胺 在氬之下，於1 1 . 2 5mL甲苯與9mL之9 5% 乙醇中之從例1化合物B(7 2 2mg，l. 8 8 mmo5)與上面之化合物B(390mg，l. 25 mmo$)之溶液中，加入四（三苯基鱗）鈀（〇)( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. 訂 -66 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 461890 五、發明説明（64) 145mg，0. 125mm〇j?)，接著加入 6. 75 mL之2M水性碳酸鈉。反應混合物在7 5 °C加熱3小時 ，經冷卻並以乙基醋酸塩稀釋。分離有機相，以1 5 m L 水與15mL塩水洗滌，乾燥並濃縮之。剩餘物在使用 100:0. 2乙基醋酸塩/三乙基胺之矽凝膠上進行層 析而提供無色樹膠之化合物C ( 4 0 Omg，5 6%) 0 D . N — ( 3，4 —二甲某一5 —異噁唑基）一4 > — 〔1— f (2 —甲氣某乙氢某）甲某〕一1H —咪唑一 2 —基]〔1，1 二苯某1 一2 —磺醯胺 在1 2mL之9 5%乙醇中之化合物C( 4 0 0mg ，0. 70mmo$)之溶液中，加入12mL之6N水 性氫氯酸並回流1小時。濃縮反應混合物且使用碳酸氫鈉 溶液調整溶液之p Η爲8。然後，以冰醋酸酸化至p Η爲 5。加入2 0 0 m L乙基醋酸塩，而有機液以2 0 mL水 與2 OmL塩水洗滌，乾燥並濃縮之。剩餘物在使用 100:4:0. 2二氯甲烷/甲醇/氫氧化胺之矽凝膠 上進行層析而提供標題化合物（2 1 0 m g，6 2 % )， 而標題化合物從乙基醋酸塩/己烷結晶而提供白色晶體。 熔點：8 1 — 8 4 °C (非結晶質的）. 對C24H26N3〇5S · 0 . 2 4 H2〇分析之實際値： 實際値：C，59.20;H，5.48; N，ll. 51; S， 6. 58: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） ^. Ί~ ; 11 訂 - - /_\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -67 - 4 6 t 890 A7 ' _B7_ 五、發明説明（65) 理論値：C，5 9 . 2 5 ; Η，5 . 42; Ν ， 1 1 · 4 6 ; S ， 6 3 9°
〕〔，1 ，1 >一二苯基Ί — 2. —碏磕胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在0°C，2. 5mL二氯甲烷中之例10之標題化合 物（1 2 Omg ，0 . 2 5mmo爻）中，逐滴加入三溴
S 化硼（在二氯甲烷1M溶液，30. 37mL，0. 37 〇1111〇又）。反應混合物在〇 — 3 0°(：攪拌4 5分鐘。加 入5mL飽和之水性碳酸鈉並搅拌10分鐘。然後，以冰 醋酸酸化混合物至pH爲5並以3X4 OmLl 0 〇 : 5 二氣甲烷/甲醇萃取。乾燥並濃縮經結合之有機萃取物° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 189 0 A7 B7 五、發明説明（66) 剩餘物藉由製備HPLC使用6 2%溶劑A ( 1 0%甲醇 ，90%水，0.1%三氟乙酸）與38%溶劑B(90 %甲醇，10%水），0.1%四氫呋喃）在30X50 mm 0 D S S 1 0塔上進行純化而提供白色固體之標 題化合物（80mg，69%)。
熔點：9 3 — 1 0 3 °C 對C23H24N4〇5S · 0 . 7 5 H2〇分析之實際値： 實際値：C，57.31;H，5.33; N，1 1 6 2 ; S，6 . 6 5; 理論値：C，57. 61;Η，5· 04; N，ll. 33;S，6. 55° 例1 2 N — ( 3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑基）一4 >— ( 1 —甲基_1H —咪唑一2 —基）〔1 ，1 二苯基]— 2 —磺醯胺鋰塩
A . 2 — (4 —溴苯基）一1—甲某一1H —咪唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 訂 461890 A7 B7 五、發明説明(67) 在7. 8mL四氫呋喃與'7. 8mL二甲基甲醯胺中 之從例 10 化合物 A(700mg，3. 1 4 m m o ) 中，加入氫化鈉（6 0 %在礦物油，1 5 1 m g， 3. 77mm〇5)。混合物在室溫攪拌1〇分鐘。逐滴 加入碘化甲烷（8 9 lmg，6. 2 8mmo又）。反應 混合物在室溫攪拌1小時並濃縮之。加入1 0 OmL乙基 ( 醋酸塩且有機液以2 0 m L水與2 0 m L塩水洗滌，乾燥 並濃縮之。剩餘物在使用1 0 0 : 1 : 0 . 1二氯甲烷/ 甲醇/氫氧化胺之砍凝膠上進行層析而提供化合物A( 500mg，67%)。 B . N — ( 3，4 —二甲基—5-異囉唑基）一N —「 (2 —甲氣基乙氧某）甲基]—4 > - ( 1—甲基一 1H —咪唑—2 —基）ί 1 ，1> —二苯基1 -2 —磺醯胺 在氬之下，於7 . 5mL甲苯與6mL 9 5%乙醇中 之從例1化合物B(320mg，0. 83mmoj?)與 化合物A ( 3 9 5mg，. 1 . 6.7mmo芡）之溶液中， 加入四（三苯基膦）鈀（0) (96mg，0. 083 mmoj?)，接著加入4. 5mL之2M水性碳酸鈉_。反 應混合物在7 5 °C加熱3小時，經冷卻後，以5 0 m L乙 基醋酸塩稀釋。分離有機液並以1 0 m L水與1 0 m L塩 水洗滌，乾燥並濃縮之。剩餘物在使用1 0 0 : 1 . 5 : 0. 1二氣甲烷/甲醇/二碳酸銨之矽凝膠上進行層析而 提供無色樹膠之化合物A ( 2 5 4mg，6 1%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~ -70 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. -* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 461890 五、發明説明（68) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 η N ( 3 9 4 — 二 甲 棊 一 5 — 異 囉 唑 碁 ) — 4 一 ( 1 甲 苄 1 Η 咪 哗 2 — 棊 ) 1 1 — 二 苹 華 ) 2 磺 醯 胺鍟 在 9 m L 之 9 5 % 乙 醇 中 之 化 合 物 Β ( 2 5 0 m S 9 0 5 0 m m 0 ) 之 溶 液 中 9 加 入 9 m L 之 6 N 水性 氣 氯 酸 並 回 流 1 小 時 0 濃 縮 反 應 混 合 物 並 使 用 碳 酸 氣 鈉 溶 液 調 整 溶 液 之 P Η 爲 8 0 然 後 使 用 冰 醋 酸 酸 化 至 P Η 爲 5 0 混 合 物 以 2 0 0 m L 乙 基 醋 酸 搶萃 取 9 而 有 機 層 以 2 0 m L 水與 2 0 m L 塩 水 洗 滌 1 乾 m /ρκ 並 、*u« 濃 縮 0 剩 餘 物 在 使 用 1 0 0 ： 6 ： 0 3 二 氯 甲 焼 / 甲 醇 二 碳 酸 銨 之 矽 凝 膠 上 進 行 層 析 而 提 供 N — ( 3 9 4 一 二 甲 基 — 5 — 異 噁 哩 基 ) — 4 — ( ( 1 —. 甲 基 — 1 Η — 咪 哩 — 2 — 基 ) ( 1 9 1 〆 一 二 苯 基 〕 2 一 磺 醯 胺 ( 1 8 9 m g 9 9 2 % ) 9 該 化 合 物 溶 解 於 1 Ν 氣 氧 化 鋰 > 加 至 Η P — 2 0 塔 中 且 以 水洗 滌 9 然 後 以 1 0 : 3 水 / 甲 醇 洗 滌 而 提 供 白 色 固 體 之 標 題 化 合 物 0 ' 熔 點 > 2 0 0 °c 對 C 2 1 Η 1 9 N 4 0 3 S L • 2 7 5 Η 2◦分析之實際値 實 際 値 ； C 9 5 4 3 7 Η 9 5 3 2 N ， 1 2 0 8 S ， 6 9 1 理 論 値 C ， 5 4 5 8 Η 9 5 0 5 N ， 1 1 8 7 S 9 6 8 0 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· 訂 -71 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 189 0 A7 B7 五、發明説明（69) 例1 3 N — (3 ，4 —二甲基一5-異噁唑基）一4 /— ( 1 H —咪唑一2_基）〔1 ，1 > —二苯基]—2 —磺醯胺 ，鋰惊 '
A . 2 — (4 —溴苯基）一1H —咪唑一1一羧酸，1， 1 —二甲基乙基酯 在2 OmL乙睛中之從例1 0化合物A ( 4 4 6mg ，2 mmoj?)中，加入二一第三丁基二碳酸塩（524 mg，2 . 4mmo 5 )與4 —二甲基胺基Hit啶（ 2 4. 4mg，0. 2mmo义）。反應混合物在室、溫攪 拌過夜並濃縮之。剩餘物在使用6 :1己烷/乙基醋酸塩 之矽凝膠上進行層析而提供淡黃色油狀之化合物A( 500mg»77%)°
B . 4 >一 ί ( 1 ，1—二甲氣某乙氣某）羰基]一 1H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------1¾衣------1T------.泉 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -72 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 <461 890 A7 __B7__ 五、#明説明(70) 一咪唑一2—某]-N— ( 3'，4 —二甲基一5 —異噁唑 基）一 N —〔（2—甲氧某乙氣某）一甲基1 〔1，1 一 —二苯基〕_ 2 —磺醯胺 在氬之下，於11 . 2 5mL甲苯與9mL之9 5% 乙醇中之從例1化合物B ( 4 9 6mg，1 · 2 9 mm〇5)與化合物A(500mg，l. 55mmo^ )之溶液中，加入四（三苯基膦）鈀（0 ) ( 1 4 9mg ，0129mm〇5)，接著加入6. 75mL之2M 水性碳酸鈉。反應混合物在7 5 °C加熱3小時，經冷卻後 ，以7 5 m L乙基醋酸塩稀釋。分離有機液並以1 5 m L 水與1 5 m L塩水洗滌，乾燥並濃縮之。剩餘在使用4 0 :6 0 : 0 · 2己烷/乙基醋酸塩/三乙基胺之矽凝膠上 進行層析而提供無色樹膠之化合物B ( 3 8 0 m g，5 1 % )。 C . N— ( 3，4 —二甲基—5 -異囉哇基）一4_— (1H —味哩 ~~ 2 —基）ί 1，1_~~ 二苯基]—2~~ 礙 醯胺，鋰捺 在1 2mL之9 5%乙醇中之化合物Β ( 3 8 0.、mg ，0. 6 5mmoi?)之溶液中，加入1 2ml之6N水 性氫氯酸。澳縮反應混合物並使用碳酸氫鈉溶液調整溶液 之p Η爲8。然後，使用冰醋酸酸化至p Η爲5 ，以3 X 8 OmLl 0 0 : 5二氯甲烷/甲醇萃取。乾燥有機萃取 物並澳縮之。剩餘物溶解於1 N氫氧化鋰並在Η P _ 2 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝-
、tT 泉. 161890 A7 B7 五、發明説明（71) 塔中進行層析，以水洗滌，然後1 0 : 2水/甲醇洗滌而 提供白色固體之，標題化合物（1 8 Omg，6 9%) 。 熔點> 2 2 0 °C 對CsoHuNaOsS L i · 2 · 0 6 H2O分析之實際値 實際値： C，5 4 · 9 1 ； Η » 4 . 8 7 ； N，1 2 . 8 1 : S，7 . 3 3 ； 理論値： C，5 4 . 9 9 ; Η，4 . 7 8 ； N ， 1 2 . 7 3 : S ， 6 · 9 5 ° 例1 4 N - ( 3 -二甲基一5 -異噁唑基） ;^ 批衣 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基一 4——噁唑基） —二苯基〕一2 —礎 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 醯胺
A . 4 — (4 _溴苯基）_ 5 —甲某噁唑 在5 0°C對於一溴丙醯苯（3. 5 2克， 1 6 . 5mmoJ2)與甲醯胺（10. 81 克，240 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 74 - 4 6 1 89〇 A7 B7 五、發明説明（72) m m 〇芡），逐滴加入溴（2' _ 40克，15mmo^) (以超過1 0分鐘加入）。反應混合物從5 0°C加熱至 ，1 3 0 °C以超過2 0分鐘加熱週期），然後在1 3 0 °C 加熱4小時。在冷卻之後，加入1 5 OmL乙基醋酸塩且 此液體以2X2 OmL水及2 OmL塩水洗滌之，乾燥並 濃縮之。剩餘物在使用4 0 :1己烷/乙基醋酸塩之矽凝 膠上進行層析而提供化合物A ( 1. 5 9克，4 5%)。 B . N - ( 3，4 —二甲基一 5 —基噁唑某）—N —「 (2 —甲氧基乙.氧基）甲基]—4 / — ( 5 -甲基一4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 —噁唑某）〔1 ，1 β —二苯某〕—2-摘醯胺 在氬之下，於9mL甲苯與7 . 2m L之9 5%乙醇 中之從例1化合物B(384mg，l. Ommo芡）與 化合物A (4 0 8mg，1. 7mmo芡）之溶液中，加 入四（三苯基鱗）鈀（0) (116 mg，0· 10 mmo$)，接著加入5，4mL之2M水性碳酸鈉。反 應混合物在7 5 °C加熱3小時，經冷卻並以6 0 m L之乙 基醋酸塩稀釋。分離有機液並以1 5mL水與1 5mL塩 水洗滌。乾燥並濃縮之。剩餘物在使用2 . 5 : 1 /乙基 醋酸塩之矽凝膠上進行層析而提供無色樹膠之化合物B ( 317mg，64%)。 C . N— ( 3 ，4~二甲某一5 —異噁唑某）一4 >一 (5 —甲基一4一噁唑基）〔1 ，1 二苯基]一 2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -75 - 4 6 1 89 0 a7 B7 五、發明説明（73) 碏醯胺 在1 OmL之9 5%乙醇之化合物B ( 3 0 Omg， 0 . 6 Ommo 5 )之溶液中，加入1 OmL之6N之水 性氫氯酸並回流1小時。濃縮反應混合物並使用‘碳酸氫鈉 溶液調整溶液之p Η爲8。然後，以冰醋酸酸化至p Η爲 5。混合物以3X4 OmL乙基醋酸塩萃取，以1 OmL 水與1 0 in L塩水洗滌，乾燥並濃縮之。剩餘物藉由製備 HPLC在使用3 0%溶劑A ( 1 0%甲醇，9 0%水， ，0. 1%三氟乙酸）與7 0%溶劑B ( 9 0%甲醇， 1 0%水，0. 1%四氫呋喃）之3 0X5 0 Omm 0 D S S 10塔上進行純化而提供白色固體之標題化合 .物（1 5 0 m g，6 1 % )。 熔點：8 6 — 9 6 °C (無結晶質的） 對C 21 Η 19N 3 0 4 S · 0 . 1 6 Η 2 0分析之實際値： 實際値：C，6 1 . 1 7 ; Η，4 . 7 2 ; N，10.19:S，7.77: 理論値：C，61. 20;H，4. 35; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N，10. 16;S，7· 58。 例1 5 N — ( 3 ，4_ —二甲某一5 — 異囉哇基）一4 / — ( 1 H —咪哗一1一某甲基）〔1 ，1 二苯基〕一 2 —磺 醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -76 '46 1 89 0 A7 B7 五、發明説明（74)
ch3 A . N -( 二甲某一 5 _里瞒唑基） -溴 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 苯磺醯胳 在1 0 m L之吡啶中之3 · 0 g (11. 74 m m ο 5 )之2 —溴苯硫醯基氯化物之溶液中，加入 1 . 3 2 克（1 1 · 7 4 m m ο 芡）之 3 ，4 -二甲基一 5 -異噁唑基胺。混合物在氬之下，於室溫攪拌過夜，加 入1 5 0 m L之冰水並過濾出。濾出液使用6 Ν水性氫氣 酸酸化至pH爲2，過濾灰色固體並乾燥之。此固體從甲 醇/水結晶而提供4 \ 0克（> 1 0 0 % )之化合物A， 爲褐色結晶體（：熔點1 2 5 — 1 2 6 ^：;尺，=0· 5 1 (10%甲醇/二氯甲烷））。 B . 2_溴一 N- ( 3，4 —二甲某_5 —異噁唑某） —N > —(甲氣基乙氣基甲基）苯碏醯胺 在氬之下，於室溫1 5mL之THF中之北合物A ( 1. 1克，3. 33mmoi2)之溶液中，加入〇. 19 克（4. 8mm〇i)之氫化氯（60%懸浮物於礦物油 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -77 - 4 6 1 89 0 A7 __B7_ 五、奋明説明（75) 中），在室溫搅拌溶液1 〇芬鐘。然後，加入甲氧基乙氧 基甲基氯化物（〇. 5 5克，4 4111111〇$)，然後溶液 携半過夜。濃縮此混合物並以3 OmL水稀釋，以4 0 mL之乙基醋酸塩萃取。結合之有機萃取物以5 OmL之 塩水洗滌，乾燥並蒸發而提供1. 2克（8 7%)棕色樹 脂之化合物B。 C · N— ( 3，4 —二甲基一5 —異噁唑基）一Ν — Γ (2 —申氬某乙氯基）甲某1 - 4 / -甲某f 1 ，1 / — 二苯基]一 2 -磺醯胺 在氬之下，於2 5 OmL甲苯與2 0 OmL之9 5% 乙醇中之化合物B，4 —甲基苯酸（4. 76克，35 m m 〇 $ )之溶液中，加入四（三苯基膦）鈀（〇 )( 2 4 3,克，2. lmmo芡），接著加入15 OmL之2 Μ水性碳酸鈉。反應混合物在8 0 °C加熱2 · 5小時，經 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 冷卻後，以3 0 〇 m L之乙基醋酸塩稀釋。分離有機液並 以2 0 0 m L水與2 0 0 m L塩水洗滌，乾燥並濃之。剩 餘物在使用5:1己烷/乙基醋酸塩之矽凝膠上進行層析 而提供無色樹膠之化合物C (9. 0克，6 0%)。、、 R f = 0 . 7 4，矽凝膠，1 : 1己烷/乙基酯酸塩。 D _ 4 > -(滇甲基）一N - ( 3 ，4 -二甲基一5 -異 瞒唑某）一N —〔 （2 —甲氣基乙氣某）甲基]〔1 ， 1 二苯某]一2-磺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210χ297公釐） ： 4 6 1890 A7 B7 五、鮝明説明（76) 在1 8 0 m L四氯化碳中之化合物C ( 7 . 7克， 17. 8 9 m m 〇 )，加入正一溴琥珀醯亞胺（ 4 . 14克，2 3. 2 5mmo芡）與苯甲醯過氧化物（ 3 8 5mg，l. 5 9mmoj?)。反應回流 1. 5 小時 。在冷卻之後，反應混合物以2 0 0 m L二氯甲烷稀釋， 以2 X 1 0 0 m L水與1 0 0 m L塩水洗滌，乾燥並濃縮 之。剩餘物在以4:1己烷/乙基醋酸塩洗滌之矽凝膠上 進行層析而提供無色樹膠之化合物D ( 3 · 6 4克，4 0 % ) 〇 R f = 0 . 3 8，矽凝膠'，2 : 1己烷/乙基醋酸塩 E . N- (3，4 -二甲基-5-異囉唑某）-4 '-(1H —咪唑一1—基甲基）一N — ί ( 2 —甲氧基乙氧 請 先. 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 狀 本 頁 裝 訂 基）甲某] 二苯基] 2 —碏醯胺 對化合物D ( 4 0 0 m g ，0 . 7 9 m m 〇艾）與咪 吡（1 3 3 m g，1 . 9 5 m m 〇义），加入碳酸鉀（ K 2 C Ο 3 ) (3 2 6mg，2. 3 6mm〇5) 。在室溫
，反應搅半1 0小時，然後在5 0 °C，攪拌1小時。混合 物以5 0 m L乙基醋酸塩稀釋，以1 0 m L水與1 〇.、m L 塩水洗滌，乾燥並濃縮之。剩餘物在使用1 0 0 : 1. 5 二氯甲烷/甲醇之矽凝膠上進行層析而提供無色樹膠之化 合物 E (22 Omg，56%) °Rf=0. 52 ，矽凝 膠，10:1三氣甲烷/甲醇。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 泉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -79 - 46 1 89 α Α7 Β7 五、發明説明（77) F . N— ( 3，4-二甲某一'5 —異噁唑基）一4 / 一 (1H —映吡一1—某甲某）〔1 ，1 > —二苯基1 ~2 -碕醯胺 在6mL之9 5%乙醇中之化合物E ( 2 2 Omg， 0 . 4 4mmo i?)溶液中，加入6mL之6N水性 HC1。反應回流2小時，經冷卻後並濃縮之。反應混合 物以飽和水性碳酸氫鈉（NaHC〇3)中和，然後以乙 酸酸化至pH< 5。過濾混合物而提供白色固體（9 lm g，50%) ，其可溶解於1N HC1 ，在眞空之下濃 縮之而得白色固體之標題化合物之氯化氫塩（熔點： 1 5 0 °C ) ° R f= 0 . 2 7 ，矽凝膠，10:1二氯甲烷/甲醇。 對〇2 1只2(^4〇33-1.1112〇*〇.811(：1分析 之實際値： 實際値：C，55. 02;Η，5· 28; N，12. 22;S，6. 99;
Cl. 6 . 19° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 理論値：C，5 4 . 6 7 ; H，4 . 8 8 ； N,11.97;S，6.93; c 1 ，6 · 3 0 〇 例1 6 >j — ( 3 ，4 -二甲基 _5 —里嘁唑基）一4，一，q —里瞒唑某）一4 > — ( 3_里瞒唑基）__〔 1 » Ί ^ -- 本紙張尺度逋用中國國家標準（cns )A4規格（210x 297公釐）""""ΖΓ_ ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 461 89 0 A7 B7 五、養明説明（78) 苹基〕—2 —磺醯胺
A . 4 一溴一 N —羥某苯羧亞胺基溴化物 在二甲基甲醯胺中，加入8. 5克（42· 5 m m ο 5 )之4 —溴苯甲醛肟，並冷卻至5 °C。然後加入 1 3克之發氧方。混合物緩慢溫至室溫並攪拌8小時。反 應混合物漕至3 0 QmL之冰水並以2X1 5 OmL之醚 萃取。結合之有機萃取物以15OmL之0. 5N水性氫 氯酸與塩水（1 5 OmL)洗滌，乾燥並蒸發而提供（ 7 . 9克（7 9 % )之化合物A。 B . 5 —(乙酿氣基）—3 — ( 4 —漠苯基）—4，5 — 二氫異噁唑 ' 在5 OmL之甲苯中之4. 0克（17. 0 6 111111〇芡）之化合物八，7. 34克（85. 3 m m 〇 ^ )之乙烯基酯酸塩及1. 9克（18. 76mmoj?)之 三乙基胺之混合物在7 5 °C搅拌2小時。冷卻混合物並加 1 5 OmL之水。分離有機層並以2 X 5 Om 1之乙基醋 本紙1^尺度適用中國國家標準（〇阳）八4规格（210父297公釐） —~： -81 - —1.-------裝------訂-------.A - --·.''. ,/1\ /'1' (請先閱讀背面之注意事項再填窝本I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 6 1890 B7__ 五、發明説明（79) 酸塩萃取。結合之有機萃取物以1 0 0 m L之塩水洗滌， 乾燥並蒸發之。剩餘物從己烷/乙基醋酸塩結晶而提供白 色固體之3. 6克（7 4%)之化合物B。 C . 3 - ( 4 -溴苯某）異噁哩_ 在1 0 OmL之無水乙醇中之化合物B 3 . 〇克（ 10. 5 6mmo j?)之溶液中，加入5mL之6N水性 氫氯酸，溶液回流3小時。混合物的濃縮至約1 〇 m L， 溶液使用水性碳酸氫鈉中和。結合之有機萃取物以1 〇 〇 m L塩水洗滌，乾燥並蒸發。剩餘物在使用己烷/乙基醋 酸埴9 : 1之1 0 0克矽凝膠上進行層析而提供1 . 6 g (6 8 % )之白色固體化合物C。 D · N- (3，4-二甲某_5_異噁唑基）一 N —〔 (2 —甲氧基乙氣某）甲基]—4 > 一（ 3 —異噁唑基） 厂1 ，1 丫 一二苯某]-2 -磺醯胺 在氬之下，於2OmL甲苯中之0. 45克（ 1. 17mm〇i)從例1化合物B與058克（ 0 / 0 5mmoi?)之四（三苯基膦）鈀（0 )之溶、液中 ，加入1 2 m L之2 Μ水性碳酸鈉，接著加入0 . 315 克（1. 4mm〇i)在12mL95%乙醇中之化合物 C。混合物回流2小時，以1 0 0 m L水稀釋，以3 X 5 OmL之乙基醋酸塩萃取。結合之有機萃取物以1 0 0 mL塩水洗滌，乾燥並蒸發之。剩餘物在5 0克使用己烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） — -82 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装.
，1T 46 189 0 A7 B7 __ 五、發明説明（8〇) 1 /乙基醋酸塩2 : 1之矽凝膠上進行層析而提供0 . 2 7 克（5 6%)之無色樹膠之化合物D ° E N — ( 3，4 一二申某一 5 —異囉唑基）_z_i_1—Z-(3-基囉唑某）ί 1，1 ' 一二苯基Ί — 2 —磺酿1 在10mL之9 5%乙醇中之〇· 26克（〇_ 54 mmo β )化合物D之溶液中，加入1 之6 N水性 氫氯酸並回流1小時。然後，濃縮混合物，以5 0 m L水 稀釋並以3 X 2 5 m L之乙基醋酸塩萃取。結合之有機萃 取物以水洗滌，乾燥並蒸發1 〇 _ 2 1克）。此物質藉由 在使用6 7%溶劑B ( 9 0%甲醇，1 〇%水，〇·丄％ 三氟乙酸）與3 3%溶劑A ( 1 0%甲醇，9 0%水， 0· 1%三氟乙酸）之 30X50 mm ODS S10 塔之反相製備Η P L C進行純化。收集適當部份，並以水 性碳酸氫鈉中和至pH爲7並濃縮至1OmL。然後，溶 液以冰醋酸酸化至p Η爲4 ，過濾白色固體，乾燥之而提 供0. 13克（61%)之標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 熔點：8 5 — 9 0 °C ' 對C 2〇H 17N 3〇 4S . 0 · 2 6 Η 2〇分析之實際値: 實際値：C ，6 0 . 0 4 ; Η，4 · 41: N，10. 50;S，8. 01; 理論値：C，60. 04;H，4. 30; N，10. 5 0 ； S » 8 . 1 5 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -83 - 4 6 1 89 0 Α7 ___Β7__ 五、發明説明（81) 例1 7 Ν — （ 3 ， 4 -二甲基一5 —罌噁唑某）—4 一一
A . 4 一溴苯乙醯胺 在氬之下於2 0 OmL之二氯甲烷中之6克（ 27. 9mm〇5)之4 —溴苯基乙醇之溶液中，加入 1 4 m L於二氯甲烷中之氯化草醯2 Μ溶液。然後，加入 4滴之二甲基甲醢胺，在室溫攪袢混合物1小時。在眞空 中蒸發並乾燥溶液。剩餘物溶解於1 5 OmL之甲醇，加 3 0 m L之2 8 %水性氫化鈉至混合物中。在室溫攪拌溶 液過夜，然後以1 5 0 m L水稀釋，以水洗滌並乾燥、而提 供5. 1克（8 5%)之化合物A。 B . 2 — ί ( 4 —溴苯基）甲基噁唑 在6克之聚磷酸中之化合物A ( 2克，9 . 3 4 mmo β )與伸乙烯基碳酸塩（0 . 9克，1 0 . 4 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 訂 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 84 - A7 461890 B7____ 五、發明説明（82) m m 〇 5 )之混合物，於1 7 0 °C加熱3小時。剩餘物加 入1 0 OmL之水，以2X1 O OmL乙基醋酸塩萃取。 結合之有機萃取物以水洗滌，乾燥並蒸發之。剩餘物在 2 0 OmL使用己烷/乙基醋酸塩2 : 1之矽凝膠上進行 層析而提供1 .1 2克（5 0%)之白色固體化合物C。 C · N— ( 3，4一二甲基一5 —異噁唑某）一N —〔 (2-甲氣某乙氣某）甲基〕一4 >一（ 2 —異噁哇基甲 某）f 1，1 < —二苯某]—2 —磺醯胺 在氬之下，於30mL甲苯之0· 6克（1· 56 m m 〇芡）從例1化合物B與0 . 0 9 2克（0 . 08 m m 〇 5 )之四（三苯基膦）鈀（〇 )之溶液中，加入 1 5mL之2M之水性碳酸鈉，接著加入0 . 4 5克（ 1. 87mmoi2)於15mL之95%乙醇之上述化合 物B。混合物回流2小時，以1 0 0 m L水稀釋並以3 0 X 5 OmL之乙基醋酸塩萃取。結合之有機萃取物以 1 0 GmL之塩水洗滌，乾燥並蒸發之。剩餘物在2 0 0 mL使用己烷/乙基醋酸塩2 :1之矽凝膠上進行層析而 提供0. 72克（93%)無色樹膠之化合物C。、 D · N — (3 ，4 —二甲基一5 —異囉哩某）一4 > — (2 —觫唑某甲某）〔1 ，1 一一二苯基1 2 —聛网庐 在15mL之9 5%乙醇中之0. 7克（1· 4 1 mmo $ )化合物C之溶液中，加入1 5mL之6 N水性 本紙浪尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2丨οχ297公釐)~~ ' — JI. . 裝 訂 旅 . c C. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟、那中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 1 89 Ο Α7 __Β7_：__ 五、發明説明（83) 氫氣酸並回流1小時。然後，濃縮混合物，以2 5 Ο m L 水稀釋並以3X5 OmL之乙基醋酸塩萃取。結合之有機 萃取物以水洗滌，乾燥並蒸發而提供0. 41克之無色樹 膠。剩餘物藉由反相製備HPLC於3 0 X 5 0 Omm ODS S1 0塔上（使用6 7 %溶劑B (9 0 %甲醇， 10%水，0· 1%三氟乙酸）與2 3%溶劑A (10% 甲醇，9 0%水，0· 1%三氟乙酸））進行純化。收集 適當之部份並以水性碳酸氫鈉中和至P Η爲7並濃縮至 1 OmL。然後，使用稀釋之氫氯酸酸化至pH爲4，並 過濾剩餘之白色固體，乾燥之而提供0. 098(17% )之標題化合物。 熔點：6 5 — 7 0 °C ^-NMRCCDCla) ： δ 1 · 8 Ο ( s，3 Η )，2 · 1 1 ( s，3 Η )， 4 . 1 6 ( s，2 Η ) ，7 . Ο 4 ( s，1 Η )， 7 . 2 7 - 8. 02 (m，10H)。 13C NMR(CDC13) 6 . 9 9 * 1 1. 20，34. 67，108. 10， 1 2 7. 54，128. 3 2 » 1 2 8 . 92， '' 1 2 9. 47 > 130. 82，133. 15， 1 3 3. 44，135. 95，137. 91， 13 8. 51，139. 3 7，141. 25， 1 5 4. 69， 162. 27， 163. 42° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公焱） i LI ^------]裝--^------訂------^ /V- -... (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 1〇90 a7 _B7 五、發明説明（84) m i-L- Ν— ( 3，4 —二甲基一5 —異噁唑某）一4 <一 一異噁唑基）〔1，1 / —二苯某]一 2 -磺醯胺
A . 1—_( 4 —溴苯基）一3—（二申甚畔甚）一2 —丙 .烯-酮 對在7m L之N，N —二甲基甲醯胺二乙基乙縮醛中 之7 · 0 ( 3 5 · 2 m m 〇又）之4 -漠，乙醯苯溶液回流 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 0小時。然後溶液以1 0 0 m L醚稀釋並冷卻至0°(：。 過濾黃色結晶固體並乾燥之而提供化合物A(6. 85克 ，7 7 % )。 B . 5 — ( 4 —溴苯某）異噁唑 在0 °C，7 0 m L之甲醇中之6 . 2(24.4 mmo ί )之化合物A之溶液中，以超過3分鐘之時間加 入在2 0mL甲醇中之3. 3 1克（2 9. 2 7 m m ο ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）〇f? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 1 890 A7 B7 五、發明説明（85) )之羥基胺一鄰—磺酸。於室溫攪拌1小時之後，反應混 合物被灌至冷且飽和之碳酸氫鈉溶液（2 0 OmL)與冰 水（2 0 OmL)之混合物中。所得之混合物經沈澱而得 淡黃色固體5. 1克。在己烷/乙基醋酸塩中再結晶此物 質而提供3 .12克（5 7%)之灰白色固體化合物B ° C · N — ( 3，4一 二甲基一5 —基噁唑基）_N —〔（ 2 —甲氧基乙氧基）甲基]—4 < — (5 —異噁唑基）〔__ 1，1 / 一二茏某1 一 2 —碏醯胺 在氬之下，於25mL甲苯中之〇· 5 6克（ 1. 4_6mmo$)從例1化合物A及〇. 〇8.1克（ 0 . 0 7mm〇5)四（三苯基膦）把（〇 )之溶液中’
加入1 5 m L之2 Μ水性碳酸鈉，接著加入於1 5 m L· 9 5%乙醇中之0. 4 9克（2. 18mmo5)化合物B 。混合物回流2小時，以1 0 0 m L水稀釋並以3 X 5 0 mL乙基醋酸塩萃取。結合之有機萃取物以1 0 0mLi盒 水洗滌，乾燥並蒸發。剩餘物在使用己烷/乙基醋酸塩2 :1之矽凝膠上進行厝析而提供〇 . 2 6克（3 7%、）無 色樹膠之化合物C。 D · N - (3，4 —二甲某 一5 — 異噁哔苇）—4 一二-(5 -罌噁唑某）ί 1，1 >一二苹甚]一 2_磺醯腔-在10mL95%乙醇中之0· 2 5克（〇. 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 ' 〇〇 4 6 1 89 0 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 、發明説明 ( 86 ) 1 | m m 0 ) 化 合 物 C 之 溶 液 Φ 5 加 入 1 0 m L 之 6 η 水 性 I 氫 氯 酸 並 回 流 1 小 時 〇 然 後 9 濃 縮 混 合 物 9 以 1 0 0 m L .. 1 1 」 水 稀 釋 並 以 3 X 5 0 τη L 之 乙 基 醋 酸 塩萃 取 0 結 合 之 有 機 /*—N I 請- 1 1 萃 取 物 以 水 洗 滌 9 經 乾 燥 並 蒸 發 之 ( 0 ' 2 1 克 ) 0 藉 由 先 閱- 讀 I I 反 相 製 備 Η P L C 在 使 用 6 9 % 溶 劑 Β ( 9 0 % 甲 醇 9 背 Λ 1 | 之 1 1 0 % 水 f 0 . 1 % 三 氟 乙 酸 ) 與 3 1 % 溶 劑 A ( 1 0 % 注 意 1 甲 醇 J 9 0 % 水 0 * 1 % 三 氟 乙 酸 ) 之 3 0 X 5 0 0 項 4. 1 m m 0 D S S 1 0 塔 上 進 行 純 化 此 物 質 0 收 集 週 當 之 填（ 寫、. 本 1 裝 部 份 並 以 水性 碳 酸 氫 鈉 中 和 至 P Η 爲 7 並 濃 縮 至 1 0 m L 頁 1 1 0 溶液使 用 冰 醋 酸 酸 化 至 Ρ Η 爲 4 9 過 濾 此 白 色 固 體 9 乾 1 I 燥 而 提 供 0 1 1 克 ( 3 3 % ) 之 標 題 化 合 物 0 1 1 I 熔 點 8 5 —- 9 0 °c 1 訂 對 C 2 0 Η 1 7 N 3 0 ^ S • 0 2 7 Η 2 0分析之實際値 1 1 實 際 値 • • C 9 6 0 0 2 Η ) 4 * 4 2 1 | N 1 1 0 5 0 S 1 8 • 0 1 1 I 理 論 値 : C 6 0 1 6 Η > 4 • 2 4 (: Λ I N 9 1 0 • 3 6 ： S 9 8 * 1 7 〇 1 1 1 例 1 9 S 1 1 1 N — ( 3 9 4 _ 二 甲 基 一 5 一 異 願 哗 華 ) 2 一 羥 ’ 1 一 4 > 丄 2 噁唑某 ) 〔 1 1 1 一 苯某 ) 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 聽胺 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- 4 6 1 89 0 A7 B7 五、發明説明（87) r=\ N八 0
A 4 —溴一 3 —羥某苯甲酸 在乙酸（50mL)之溴（58克，19mL， 0 . 3 6 m ο 1 )中，於1 5 °C並攪拌，緩慢加入（以超 過之小時之時間）於乙酸（1 4 5mL)中之3 —羥基苯 酸（5 0克，0 . 3 6 m ο 1 )之溶液。在1 5 °C，再携 拌1小時之後，然後於室溫攪拌1 7小時，過減所形成之 固體並以乙酸（2 OmL )沖洗。藉經由過濾包之空氣乾 燥4小時而提供2 3 . 5克（3 0 % )之化合物A。 B . 4 —溴一 3 —禅某苯甲酸，甲某酯 在甲醇（3 5 0 m 1 )之化合物A ( 2 3 . 5克， 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0. 1 1 m ο I )之溶液中，加入硫酸（濃縮的，9 · 4 m L )。在回流1 9小時之後，允許反應冷卻至室溫、且以 飽和碳酸氫鈉將P Η帶至約4。在蒸發甲醇之後，殘留之 溶液傅送至分離漏斗。以醚萃取（2X2 0 OmL)，以 塩水洗滌結合之有機層，於溶劑蒸發之後在硫酸鎂上乾燥 ，而提供未經加工之產品。從醚/己烷再結晶而提供 13. 3克（53%)之化合物B。 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4 6 1890 a? _ B7 五、發明説明（88) C . 4 -漠一3 -申氬甚苯甲酸，甲某酯 於丙酮（8 6mL)之化合物B (1 3· 3克，57 mmo5)溶液中，加入二甲基硫酸塩（6. 4 m L * 6 7 m m 〇 5 )與碳酸鉀（1 0克）。在回流1 9小時之 後，冷卻反應物，濾掉沈澱物，在眞空中蒸發濾出物而提 供14· 7克之未經加工之產品。閃光層析（矽，50 mm直徑1〇%乙基醋酸塩/己烷）而提供13. 9克之 化合物C ( 1 〇 0 % )。 D . 4 一溴一3 ~甲氣某茏甲酸 在甲醇（670mL)中之化合物C (19克，79 m m 〇 jT)之溶液中，加入氫化鉀（2 N，2 .0 m L， 2 4 0 m m 〇 5 )。在室溫搅拌5 . 5小時之後，加入 水（1 0 0 m L )並在眞空中移除甲醇。殘留溶液以伸甲 基氯化物萃取，然後以6 N氫氯酸酸化至p Η爲1 · 5。 在溶劑蒸發之後之伸甲基氯化物萃取（1 X 5 OmL與2 X2 0 OmL)而提供1 7克（9 3%)之化合物D。 E . 4 一溴一 3 ~甲氣基苯醯胺 在亞硫醢氯（1 8mL，3. 5mo 1 )中之化合物 D ( 1 7克，7 3mmo β )與二甲基甲醯胺之溶液，在 6 0 °C加熱2小時。在眞空中蒸發反應物之後，並與甲苯 共沸（二次），剩餘物溶解於四氫呋喃（3 OmL)，並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） ΊΙ— I ""裝 HI . 訂 I I I I ^ 旅 - ( ./(X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 1890 at ___B7 __ 五、奋明説明（89) 緩慢加入攙拌之濃縮氫化銨洛液（9 5 m L )。過濾沈濂 物並以水洗滌，於眞空乾燥器中乾燥過夜而提供1 7克（ 1 〇 0 % )之化合物E。 F . 2 —（ 4 —溴一3 —甲氣某茏某）噁唑 聚磷酸（18克）加至化合物E (8. 5克，3 7 mm ο )中，混合物經加熱，攪半直至均質爲止。加入 .伸乙嫌基碳酸谅（3. 2克，2. 4mL，37mtn〇i 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )，於1 6 0 °C，攪拌反應混合物2小時，在此時間中， 反應混合物引出氣體並轉變爲黑且黏性的。在冷卻之後， 加入水與乙醚，混合之並移入其他容器（三次）。經由 .Cel it e®過濾輕輕倒出層，且濾出物傳送至分離漏斗中。 有機層以水（1 0 m L )洗滌，並以1 N氫化鈉（3 0 m L )洗條，在溶劑蒸發之後在硫酸鎂上乾燥而提供未經 加工之產品。任何殘留於反應燒瓶與Celite®過濾器襯墊 之固體以二氣甲烷（3 X 1 0 m L )潤洗，然後以1 N氫 化鈉（3 OmL )洗滌並在硫酸鎂上乾燥。未經加工之產 品之二部份共計3. 6克。閃光層析（矽，5Omm直徑 ，3 0 %乙基醋酸塩/己烷）而提供2 . 3 ( 2 4 % )之 化合物F 〇 G N- (3，4-二甲某一 5 —噁唑基）一 2 甲氣 基一 N— ( 2 —甲氣基乙氣基甲基）一4 (2 —噁唑 某）〔1，1<一二苯某]~2-碴醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）nn 4 6 1 89 0 a? _ ___Β7_^_ 五、發明説明（90) · 在乙醇中（將氬引入2 0m i η，1 6mL )之從例 1化合物Β(2· 3克· 2. 9mmoj?)之溶液中，加 入在甲苯（將氬引入2 0分鐘，3 2mL)中之化合物F (1 · 1克，4. 4mm 〇又）。在此溶液中加入在水中 (將氬引入2 0分鐘，1 6 m L )之碳酸鈉溶液，接著加 入四（三苯基膦）鈀（0) (0. 28克，0· 24 m m 〇 J2 )。在氬之下，回流2小時之後，冷卻此溶液並 灌至塩水中（4 0 m L )。以乙基醋酸塩（2 X 1 5 0 m L )萃取，在溶劑蒸發之後經由硫酸鎂乾燥結合之有機 層而提供4· 1克之未經加工產品。閃光層析（矽，5 0 mm直徑，4 0%乙基醋酸塩/己烷）提供〇 . 5 0克（ • 3 4 % )之化合物G。 H . Ν - ( 3 ，4 —二甲基一5 —晶噁唑甚）一2 > — 甲氣基一4 / - ( 2-噁唑基）ί 1 ，1 二苯某1 - 2 -磺醯胺 在乙醇（13..4mL)與6Ν氫氯酸（13. 4 mL)中之化合物G(0. 45克’〇. 88mm〇5) 之溶液，於9 0 °C搅拌之。在3 . 5小時之後，於眞、空蒸 發乙醇，而剩餘物傳送至具有二氯甲烷/水之分離漏斗中 。以二氣甲烷（2 X 5 0 m L )萃取，在溶劑蒸發之後經 由硫酸鎂上乾燥而提供0 . 3 7克（1〇 〇%)之化合物 Η 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ' -93 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 461890 五、發明説明（91) • N - ( 3 ，4 一 二甲基 ~~ 一一（2 —臃唑某）〔1， —異囉唑基）— -L-二一二苯基〕一2-碏醯 於伸甲基氯化物（2 7 m L ，〇 7 7 m m 〇 j?)之溶 8 °C，攪拌3 0分鐘之後， 時之攪拌之後，反應混合物 Μ漏斗中。以飽和之碳酸氫 氯甲烷（2 X 7 0 m L )萃 乾燥而提供0. 68克之未 较，2 5 m m直徑，6 %甲 直徑，5 0 %乙基醋酸塩/ 1 9 % )之標題化合物。 0 °c 5 C 4 Η 8 0 2 0 . 4 Ο Η 2 Ο '----------^-- “ 一 · /.. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 京 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在一7 )中之化合.物 液中，加入三 移除冰浴，在 傳送至真有二 鈉調整P Η至 取，在溶劑蒸 經加工之產品 醇/二氯甲烷 二氯甲烷）而 熔點：1 1 1 對 C 2〇Η 17Ν 分析之寅際値 實際値：C， Ν， 理論値：C， Ν ，
〇C，具 Η ( 〇 溴化硼 總合計 氯甲烷 約3 . 發之後 ，二閃 與矽， 提供6 .0 — 3 0 5 S 有撹 • 3 。在 拌， 3克 2 . 5小 /水之分 5。以二 酸鎂 析（ mm s ( 5 . 經硫 光層 0 m 11 0 .2 9 ; Η，4 7 3 : S，7 . .3 0 : Η，4 3 7 ； S » 7 . 例2 0 2 ί ί ( 3 ， 4 甲基一5 一基噁唑基） 胺基]一硫醯〕〔1，1> 一二苯基1 一 4 -基〕一 4 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） • 94 - 4 1 89 Ο Α7 Β7 五、發明説明（92)
Dig唑一碳醯胺 NHz
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A · 2 —（ 4_湟笨基）一 4 一噁唑羧蔭- 從例7化合物（8 1 0 m g，3 · 4 0 m m 〇又）’ 二氧化硒（1. 89克，17111111〇又）與6· 8mL 二 噁烷之混合物，回流2 4小時。在冷卻之後，過濾混合物 ，並濃縮濾出液。剩餘物在使用6 0 : 1二氯甲烷/乙基 醋酸塩之矽膠上進行層析而提供淡黃色固體之化合物A ( 406mg>47%) ° B N - ( 3 ，4一 二甲基一5 -里噁唑某）一4 '一_ (4-申醯某一2 —囉唑基）-N —「（ 2 —甲氣基乙氧 某）甲某]il，l>一二笨某1一2—碏醯胺 在氬之下，於1 5mL甲苯與1 2mL9 5%乙醇中 之化合物A(390mg，l. 5 5 m ο 1 )，從例1化 合物B(772mg，2. Omm〇ί)之溶液中，加入 四（三苯基膦）鈀（〇) (116mg，〇· lmmoi 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i 6 1 89 0 at B7 五、—明説明（93) )，接著加入9mL之2M水性碳酸鈉。在75°c，反應 混合物加熱1小時，經冷卻，以8 0 m L之乙基醋酸塩稀 釋。分離有機液，以15mL水與15mL塩水洗滌，乾 燥並濃縮之。剩餘物在使用3:2己烷/乙基醋酸塩之矽 凝膠上進行層析而提供而提供無色樹膠之化合物B ( 290 mg，37%)。 C . 2 —〔2，一「Γ ( 3，4 —二甲基一5 —基囉睞某 Γ ( 2 —甲氣基乙氣基）甲基]胺基]—疏醯ί Γ，1 / 一二苯基]—4 一基]—4 一噁唑碳醯胺 在0°C，於5 . 6mL四氫呋喃之上述化合物B( 2 8 5 m g，0 . 5 6 m m ο β )與胺基磺酸（1 0 8 mg，1. llmmoj?)，加入於5. 6mL水中之亞 氯酸鈉（10 lmg，1 . 1 lmmoj?)冰冷溶液。此 混合物於0°C撹拌3分鐘。加入5 OmL二氯甲烷，且有 機液以1 0 m L塩水洗滌，乾燥之並濃縮而得到2 -〔 2 一 一〔〔（3 ，4 —二甲基一 5-異噁唑基）〔（2 —甲 氧基乙氧基）甲基〕胺基〕一硫醯〕〔1 ，1 > 一二苯基 〕_4_基〕一 4 —噁唑羧酸。 、 對於2 —〔 2 > —〔 〔 （ 3，4 一二甲基一5 -異噁 唑基）〔（2—甲氧基乙氧基）甲基〕胺基〕一硫醢〕〔 1，1 / 一二苯基〕一 4 一基〕_4 —噁唑羧酸與在 5. 6mL二氯甲烷之0.014mL二甲基甲醯胺，加 入草醯基氯化物（2M於二氣甲烷，0 . 5 6mL， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 1 89 0 g； 五、發明説明（94) 1 . 1 1 m τη 〇 )，攪拌（Γ . 5小時時並濃縮之。對此 混合物，加入1OmL四氫呋喃與2mL濃縮之氫化銨。 反應混合物於室溫搅拌50分鐘並濃縮之。有機液以15 m L水與15 m L塩水洗滌，乾燥並蒸發之。剩餘物在使 用1: 4己烷/乙基醋酸塩之矽凝膠上進行層析而提供無 色樹膠之化合物C ( 2 4 5mg，8 4%，三步驟）。 D . 2-ί2/-〔 ί (3，4 —二甲某一 5-異蠛唑某 胺某1 —硫醯]f 1，1 / —二苯基1 — 4 一基]—4 一 囉哗碳醯胺 在0 °C，於4 . 6 m L乙腈中之化合物C ( 2 4 0 m g » 0 . 4 6mmo $ )溶液中，加入氯化三甲基碎（ 2 9 7 m g » 2 . 7 4mmo芡）.，接著加入碘化鈉（ 4 1 0 m g » 2 . 7 4mm〇5)。混合物於室溫攪样1 小時。加入5 m L水並以5 0 m L乙基醋酸塩萃取。有機 液以5mL飽和水性硫代硫酸鈉與5mL塩水滌，乾燥並 濃縮之。剩餘物藉由製備HPLC在使用3 7%溶劑A ( 10%甲醇，9 0%水，0. 1%三氟乙酸）與6 3%溶 劑B ( 9 0 %甲醇，1 0 %水，0 · 1 %三氟乙酸）之 30X500 mm ODS S10塔上進行純化而提供 白色固體之標題化合物（1 2 2mg，61%)。
熔點：1 8 5 °C 對於C21H18N4〇5S · 0. 2 3H2〇分析之實際値： 實際値：C，57. 0 0 ； Η » 4 . 20: 本紙張尺度適用.中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •棄· 、νβ .ί. -97 - 461890 五、發明説明（95) N，1 2 6 6 ; S，7 · 2 4; 理論値：C，57. 0 1 ； Η * 4 . 1〇; Ν » 12. 6 5 ; S，7 . 1 8 〇 例2 1 Ν —（3 ，4一 二甲某一5 -異覷啤某）一2 > —〔__ί 甲醯某脓某）甲基〕一4 / —(八一瞒唑基）_〔 1，…」 —二茏某1 — 2 —磺醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· Ο ΚΙ
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A . 4 一溴一 3 —甲基苯醯胺 在氬之下，於2 0 OmL二氯甲烷中之1 〇克（ 4 6. 5mm〇5) 4 —溴一3 —甲基苯甲酸之溶液中， 加入3 OmL於二氯甲烷之2M乙二醯氯溶液。然筆，加 入4滴二甲基甲醯胺，且此混合物於室溫搅拌1小時。溶 液於眞空中蒸發並乾燥。剩餘物溶解於1 0 OmL之甲醇 中，對此混合物加入2 5mL之2 8%水性氫化銨。於室 溫搅拌此溶液3小時，然後以5 0 0 m L水稀釋。過濾所 得之白色固體，並以水洗滌而得到8 . 9克（8 9 % )之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 98 461890 五、發明説明（96) 化合物A。 一 B . 2 —（ 4 —溴一3 —甲某苯某）噁唑 化合物A(12克，56mmoj?)與在25克聚磷 酸中之伸乙烯基碳酸塩（6 . 5克，7 5 · 5mmo芡） 之混合物，在1 7 0 °C加熱3小時。然後，於7 0 〇 m L 水中加入此剩餘物並以3X2 5 OmL之乙基醋酸塩萃取 。結合之有機萃取物以水.洗滌，乾燥並蒸發之。剩餘物在 使用二氯甲烷之2 0 0克矽凝膠上進行層析而提供白色固 體之化合物B 6 · 7克（5 0 % )。 C 2 —〔 4 -溴一3 —(溴甲基）一苯某]—噁唑 化合物B ( 6 . 5克，2 7 · 3 m m 〇芡），N —溴 琥珀醯亞胺（9. 72克，54. 6mmojM與在 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 250mL四氯化碳之過氧化二苯甲醯（250mg)之 混合物，回流8小時，一方面以太陽燈照射溶液。然後冷 卻並過濾此混合物。澳縮滤出物而提供淡黃色固體10克 ，該固體不需任何更進一步之純化而用於下一步驟。 D · 2 -漠—5 -（ 2 -噁唑基）苯申醛 在氬之下，於15mL無水二甲基亞砚中之7克未經 加工之化合物C之溶液中，加入5 · 5克無乂三甲基胺N 个 —氧化物（製備方式描述於Soderquist et al..，Tet·
Letters . , 2 7 ，3 961 (1986))，且此混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇'〆297公釐） 61890 ：77 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 、發明説明 ( 97) 於 5 5 °C 攪 拌 6 小 時 〇 然 後 ，… 冷 卻 此 混 合 物 9 加 入 1 5 0 m L 之 / 水 且 以 3 X 1 0 0 ΤΠ L 之 乙 基 醋 酸 塩萃 取 〇 結 合 之 有 機 萃 取 物 以 1 0 0 m L 之 塩 水 洗 滌 乾 燥 並 蒸 發 0 剩 餘 物 在使 用 己 院 / 乙 基 醋 酸 塩 8 • 1 之 3 0 0 m L 矽 凝 膠 上 進 行 層 析 而 提 供 白 色 固 體 之 化 合 物 D ( 4 6 % 二 步 驟 ) 2 2 克 0 E N ( 3 > 4 一 甲 基 5 異 噁 唑 碁 ) 2 一 甲 酶 棊 N ( 2 甲 氧 碁 乙 氧 碁 ) 甲 棊 1 4 〆 ( 2 哗 華 ) ί 1 ， 1 苹 基 2 — 磺醯 胺 在 Μ 之 下 9 於 4 0 m L 甲 苯 之 2 . 3 克 ( 6 m ΠΊ 0 .) 從 例 1 化 合 物 B 與 0 3 克 ( 0 2 6 m m 0 又 ) 之 四 C '— 苯 基 膦 ) 鈀 ( 〇 ) 之 溶 液 中 加 入 2 0 m L 之 2 Μ 水 性 碳 酸 鈉 ， 接 著 加 入 於 2 0 m L 5 0 % 乙 醇 中 之 1 0 克 ( 6 2 8 m m 0 ί ) 化 合 物 D 0 混 合 物 回 流 2 小 時 9 以 1 0 0 m L 水 稀 釋 並 以 3 X 5 0 m L 之 乙 基 醋 酸 塩 萃 取 0 結 合 之 有 機 萃 取 物 以 1 0 0 m L 之 塩 水 洗 滌 9 乾 燥 並 蒸 發 之 〇 剩 餘 物 在 使 用 己 焼 / 乙 基 醋 酸 塩 1 1 之 2 0 0 m L 矽凝 膠 上 進 行 層 析 而 提 供 1 6 9 克 ( 5 5 % ) 無 色、 樹 膠 之 化 合 物 E 0 F N ( 3 9 4 _ 甲 某 5 ' 異 嗶 哗 華 ) 2 甲 醯 棊 _ 4 〆 ( 2 _ 嗶 哗 棊 ) ( 1 9 1 一· _ 二 苹 華 ) _ 2 _磺醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 100 461890 A 7 B7 五、發明説明（98) 在30mL95%乙醇中'之1. 68克（3. 28 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) mmo i?)之化合物E之溶液中，加入30mL之6 N水 性氫氯酸並回流1小時。然後濃縮此混合物並以2 5 0 mL之水稀釋，以3 X 1 5 OmL之乙基醋酸塩萃取。然 後，結合之有機萃取物以水洗滌，乾燥並蒸發而提供1 . 4 6克（9 0%)無色樹膠化合物F。 G . 2 / —(胺某乙基）一N- ( 3，4 —二甲基 一5 — 里噁唑一基）一4 >一（ 2 —噁唑基）Tl ，1 / 一二苯 某1 _ 2 —碏醯胺 在2 5mL甲醇中之0. 2 8克（0. 6 6mmo又 )之化合物F之溶液中，加入5克之醋酸銨與1克之3 A 分子篩，並在室溫攪拌1小時。加入三乙醯氧基氫化硼'( 0. 42克，1· 98mm〇5)，此混合物再搅拌另一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 5分鐘。過滤溶液，濃縮至1 0 m L，以2 5 m L之水 稀釋並以3X2 5mL之乙基醋酸埴萃取。然後，結合之 有機萃取物以水洗滌，乾燥並蒸發。剩餘物在使用於二氯 甲烷中5%甲醇之15克矽膠上進行層析而提供〇.1克 (36%)之白色固體化合物G。 \
I Η . Ν — (3 ，4一二甲某一5 —異噁唑基）一2 > — ί(甲醯某胺某）甲某]—4>一（2_噁唑基）ίΐ，、 1 >一二苯某1 — 2 —磺醯胺 在〇°C，於10mL之二氯甲烷中之0 . 〇 6克（ 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 101 - 461890 五、發明説明（99) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 1 4 m m 0 β ) 之 化 合 物 之 溶 液 中 9 加 入 0 • 0 2 克 之 乙 酸 甲 酸 酐 與 0 0 2 克 三 乙 基 胺 0 此 混 合 物 緩 慢 升 至 室 溫 並 撹 拌 1 小 時 0 混 合 物 以 1 0 m L 之 二 氯 甲 烷稀 釋 9 以 2 0 m L 之 0 1 Ν 水性 氫 氯 酸 洗 滌 9 然 後 以 2 0 m L 之 水 洗 滌 0 乾 燥 並 蒸 發 有 機 層 0 剩 餘 物 藉 由 反相 製 備 Η P L C 在 使 用 5 6 % 溶 劑 B ( 9 0 % 甲 醇 9 1 0 % 水 ， 0 1 % 三 氣 乙 酸 ) 與 4 4 % 溶 劑 A ( 1 0 % 甲 醇 ， 9 0 % 水 9 0 • 1 % 三 氣 乙 酸 ) 之 3 0 X 5 0 0 m m 0 D S S 1 0 塔 上 進 行 純 化 0 收 集 Μ 適 當 部 份 9 以 水 性 碳 酸 氫 鈉 中 和 至 P Η 爲 7 並 濃 縮 至 1 0 m L 0 然 後 溶 液 使 用 稀 釋 之 氫 氯 酸 酸 化 至 P Η 爲 4 9 過 濾 並 乾 燥 此 白 色 固 體 而 提 供 0 0 1 3 克 ( 2 1 % ) 之 標 題 化 合 物 〇 熔 點 * 1 0 5 — 1 0 9 °C 0 rH N M R (C D C ： 1 3 ) δ 1 - 8 7 ( S ， 3 Η ) 5 2 • 1 2 ( S 3 Η ) ) 3 * 8 9 ( A Β Q ， J 二 4 * 1 9 1 5 8 Η Z 9 1 Η ) 5 4 5 0 ( A Β Q 9 J — 7 • 6 9 1 5 8 Η Z 9 1 Η ) 1 6 6 3 ( b r S 9 1 Η ) > 7 0 3 — 7 9 3 ( m ， 1 0 Η ) 9 8 * 1 4 ( S 9 1 Η ) 0 13 C Ν Μ R ( C D G 1 3 ) :t 6 • 8 3 、 1 0 9 0 9 3 9 8 0 ， 1 0 8 6 8 9 1 2 4 2 6 9 1 2 4 9 5 ， 1 2 7 2 9 y 1 2 8 • 1 8 • 1 2 8 * 7 9 5 1 2 9 * 7 7 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -102 - 461890 A7 B7 五、發明説明（10}) 1 3 0 . 2 6 ，1 3 0 . 2 r， 1 3 0 . 5 2 ， 1 3 2 . 1 9 ，1 3 3 . 5 8 ， 1 3 7 . 4 4 ， 1 3 7 . 6 1 ，1 3 8 . 4 2 ， 1 3 8 . 8 8 ， 1 3 9 . 5 8 ，1 5 4 . 3 7 ， 1 6 1 . 5 3 ， 1 6 2. 2 5 ° 例2 2 Ν — ( 3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑基）_2 ί 申氧某羰基）胺某]甲某1 — 4 ( 2 —噁唑某） ，1 > —二苯基]—2 —磺醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A . N — ( 3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑基）_2 ' — 〔ί (甲氣某羰基）胺基]甲某]—4 (2 —噁唑基 ，1 二苯某1 2 磺醯胺 在3 . 5mL四氫呋喃中之從例2 1化合物G ( 7 5 m g » 0 . 1 8mmo又）中，加入三乙基胺.（3 5mg ，0. 3 5 m m 〇 ^ )，接著加入甲基氯甲酸塩（17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -103 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 461890
五、發明説明（W m g » 0 • 1 8 m m 0 又 )0* 反應於室溫搅拌1小時。另 外加入三 乙基胺 ( 1 8 m g ， 0 ...1.8mmo 5 )與甲基 氯甲酸塩 ( 1 7 m g 5 0 .1 8 mm_〇5)，此反應於 4 0 °C另外再搅拌 1 5 小時 〇 濃縮反應混合物，剩餘物 藉由製備Η P L C在使用 4 2 %溶劑A ( 1 0 %甲醇， 9 0 %水 ， 0 • 1 %三氟乙酸） 與5 8%溶劑B ( 9 0% 甲醇，1 0 %水 > 0 * 1 %三氟乙酸）之30X500 mm 0 D S s 1 0 塔上進行純化而提供白色固體之標 題化合物 ( 3 0 m g > 3 5 % ) 0 熔點：1 1 0 — 1 2 0 °C (無結晶質的） 對 c 23h 2 2 N 4〇6 s • 0 .4 1 H2〇分析之實際値： 實際値： C ， 5 6 ·. 3 9 ；Η 9 4 . 6 9； N 9 1 1 • 4 4 ；S 9 6 _ 5 4; 理論値： C ， 5 6 • 1 1 ；Η 4 . 4 8； N > 1 1 1 9 ；S 9 6.49° 3 2 例
N 21 3 4 5 I 基 甲 胺 \—/ 基 唑 噁 異 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 醯 硫 4 基 唑 噁 - 2 苯 21 蓋 某 甲
N 素 尿 基 甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 x 297公釐) 104 - 461890五、發明説明（ A7 B7 ,Ν
A . N - ί Γ 2 ί ί 3，4 —二甲某一5 —基蟪唑基 )胺某1 -硫醯1 — 4 - ( 2 —噁唑某）Γ 1 ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 理論値：C，54. 5 7 ； Η * 苯某1 — 2 —基1甲基] 在7. lmL四氫呋喃中 mg，0. 18mmo 又）中 mg，l. 2 4 m m 〇 5 )。 之。剩餘物藉由製備HPLC % 甲醇，9 〇 % 水，0 . 1 % (9 0 % 甲醇，1 0 % 水，0 5 0 0 mm Ο D S S 1 0 之標題化合物（3 8mg，4 熔點 > 1 5 0 °C。 對於 C23H23N5O5S · 0 . 0 · 2CH2C12〉分析之實 實際値：C，55. 0 0 ； Η
Ν ， 1 3 . 8 2 ； S / —甲基尿素 之從例2 1化合物G ( 7 5 ，加入甲基異氰酸酯（7 1 反應於室溫攪拌過夜並濃縮 在使用4 6 %溶劑A ( 1 0 三氟乙酸）與5 4%溶劑B .1%三氟乙酸）之3 0X 塔上進行純化而提供白色固 5 % )。 4 5 Η 2 0 際値： »4.83 »6.33 5 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -105 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 461 890 A7 _____B7 五、發明説明（10& N，1 3 . 6 1 ; s，5 . 9 5 ° 例2 4 N 二.（3，4 -二甲荜一5一 里矓唑某）_2 - —〔 「 (,乎.碁碕醵）胺棊）甲基1 — 4，一（ 2 —噁唑基）ί 1 ，1.—'—二苯碁〕一—碏醯胺 H3C — S- Ν
II
Α ·忍 _ 3 ，4 — 甲基—5_里噁唑某）—2 / _ 〔_[_(甲棊硫酸〉胺基]甲葚〕—4 - — ( 2 —噁唑基） 〔1 ，1 / —二苹碁1一 2 —磋酹阼 在7_ lmL四氫呋喃中之從例2 1化合物〇 (7 5 mg，0· 18mmo又〉與三乙基胺（54mg， 、 0 . 5 3tnmo )2)中，加入甲烷硫醯氯化物（57mg ，0· 5mmoJ?)。反應於4 5°C攪拌2小時。濃縮反 應混合物並以碳酸氯鈉溶液調整溶液之p Η爲8。然後， 使用冰醋酸酸化至ΡΗ爲5。混合物以二氯甲燒萃取。澳 縮有機液，而剩餘物藉由製備HP LC在使用4 7 %溶劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 6 1 8 9 Ο β7 五、發明説明（1〇)4 A ( 1 0 %甲醇，9 0 %水ν 0. 1%三氟乙酸）與53 %溶劑Β (9 0%甲醇，1 0%水，0. 1%三氟乙酸） 之3 0X5 0 0mm 0 D S S10塔上進行純行而提 供白色固體之標題化合物（2 7mg，3 0%)。 熔點：1 1 0 — 1 2 0 °C (無結晶質的） 對 C22H22N4〇6S2.0. 14CH3COOH 之分析之 實際値： 實際値：C，52.37;H，4.45; N，1 0 · 9 6 ; S，1 2 · 5 6 ; 理論値：C，52. 43;H，4. 37; N，10.76;S，12.11° 例2 5 Ν — Γ ί 2 Γ ί 3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑某）胺 基〕~~硫酿]一 4 — ( 2 —囉哩基）〔1，1_—二苯 基]—2 —基]甲基]乙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（™規格⑺ο'χ·瘦） 4 6 1 890 _ β7 __ 五、發明説明（— A . 1^—[>[~2'—「〔3.，.‘4一二甲基一5—異嚼哩基 —硫酿〕一4 — ( 2 —囉邮基）〔1 ’ 1 苹 華 ] 一 2 —— 華 甲 華 ) 乙 在 0 °C 9 於 1 0 m L 之 0 - 1 7 7 m ΤΏ 0 9. ) 之 從 入 0 • 0 1 9 克 ( 0 • 1 9 0 0 1 9 克 之 三 乙 基 胺 0 拌 1 小 時 0 混 合 物 以 1 0 m m L 之 0 • 1 Ν 水 性 氫氯酸 0 乾 燥 並 蒸 發 有 機 層 0 剩 餘 用 5 8 % 溶 劑 Β ( 9 0 % 甲 乙 酸 ) 與 4 2 % 溶 劑 A ( 1 % 三 氟 乙 酸 ) 之 3 0 X 5 0 進 行純 化 0 收 集 適 當 之 部 份 爲 7 並 濃 縮 至 1 0 m L 0 溶 4 9 過 濾 並 乾 燥 白 色 固 體 而 之 標 題 化 合 物 〇 熔 點 ： 1 0 5 — 1 0 7 °C 對 C 2 3 Η 2 2 N 4 0 5 S • 0 實 際 値 C 9 5 8 2 7 _ » N 9 1 1 • 8 2 理 論 値 • • C ί 5 8 * 3 8 N > 1 1 7 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 醯胺 二氯甲烷中之0. 075克（ 例2 1化合物G之溶液中，加 mmo )之乙酸肝與_ 然後混合物緩慢溫至室溫並攪 L之二氯甲烷稀釋並以2 0 洗滌，然後以2 0 m L水洗滌 物藉由反相製備HP LC在使 醇，1 0 %水，0 . 1 %三氣 〇% 甲醇，90% 水，0. 1 0mm Ο D S S10 塔上 並以水性碳酸氫鈉中和至p Η 液使用稀釋氫氯酸酸化至p H 提供 0 0 4 1 克（5 0 % ) 4 2 Η 2〇分析之實際値： Η，4 · 8 6; S，6 . 7 6; Η，4 . 7 1; 5 ， 6 . 9 3 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -108 4 6 1 89 Ο A7 B7 五、發明説明（ 例2 6 … N — f ί 2 V— ί 〔 3 ，4 —二甲某一5 —異噁唑基）胺
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 苯某]—2 —基]甲基]N^ —苯某尿素 在3mL四氫呋喃中之從例2 1化合物G ( 2 5mg ，0. 059mm〇5)中，加入苯基異氰酸酯（56 mg * 0 . 4 7mm〇5)。反應於室溫攪拌過夜_濃縮
S
之。剩餘物藉由製備HPLC在使用3 3%溶劑A ( 1 0 %甲醇，9 0 %水，0 . 1 %三氟乙酸）與6 7 %溶劑B
(9 0%甲醇，1 0%水，0. 1%三氟乙酸）之30X 5 0 0 mm 0 D S S10塔上進行純化而提供白色固 體之標題化合物（18mg，56%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
4 6 1 89 0 A
B 五、發明説明（ 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 a ) ： ά Η 3 9 s /V 2 8
Η 3， 5 /IV 6 IX 3 9 9 6 ο s 1 9
R Μ ΝC Η , 5 2 ) 1 ，Η ，3) m 1 m 1 ( ， { c8 Γ 3 D 3 b ο c Η ο 6 τχ 8 4 5 6 ο 1 9 3 9 2 3 2 IX， 2 9 2
3 IX
2 IX 1Μ 6 ， 9 2 IX， 6 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 3 IX 1Μ 8 6 3 6 9 0^ 3 1， 9 7 ο 8 3 1Μ 9 3 1， 2 7 4 1 ο ο 4 1 3 4 5 6 3 5 6
5 IX 8 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 110 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 1 89 0 a7 B7 五、發明説明（1〇^ A Ν — 〔 〔 2 — ( ( 3 9 .4 — 二 甲 碁 — 5 ~異噁唑基 ) 胺基 硫醯 ) 4 ( 2 嚼唑基 ) 1 ? 1 —二苯 棊 2 碁 〕 甲 棊 〕 N 〆 丙基尿素 在 3 m L 四氫呋喃中之從例 2 1 化合物G (2 0 m g » 0 0 4 7 m m 0 ) 中 9 加入丙基異氰酸酯（3 6 m g 9 0 4 2 4 m m 0 ) 0 反應混合物於室溫攪拌過夜 並濃縮之 〇 剩餘物在使用 1 0 0 ： 4 5 二氯'甲烷/甲醇 之矽凝膠上進行層析而提供淡黃色固體之標題化合物（ 1 6 m g 6 7 % ) 0 1 Η N M R (C D C 1 3 ) : S 0 8 9 ( t ， j = 7 H Z 9 3 Η ) ， 1 4 6 ( m 5 2 H ) ， 1 • 7 0 ( S 3 Η )， 2 1 0 ( s 5 3 H ) 9 3 0 6 ( t 9 j = 7 H z 9 2 Η 9 4 0 8 (s，2 Η ) 9 7 1 〇 — 8 1 2 ( m 5 9 Η ) 0 13 C Ν M R ( C D 〇 D ) ： 8 6 5 7 ， 1 0 5 8 9 1 1 6 2 > 2 4 3 7 ， 4 2 9 1 ， 1 2 4 8 3 9 1 2 5 0 6 9 1 2 7 • 9 7 ， 1 2 9 1 〇 9 1 2 9 6 2 5 1 3 0 • 3 4 9 1 3 1 6 7 ， 1 3 3 1 1 9 1 3 3 ' 7 4 ， 1 3 9 8 3 ， 1 4 0 4 4 9 1 4 0 • 8 7 1 4 1 2 4 9 1 4 1 9 6 ， 1 6 0 9 1 > 1 6 2 9 9 1 6 3 4 2 0 [Ί.-------^------ΐτ . . . .(\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 16 1 890五、發明説明（10》 例2 8 N - 「「2 / — ί ί 3 ， Μ Β7 某硫m — 4 — ( 2 —瞒唑基· 2 —某1甲某]N —甲某乙酿· 田甚一 5 —基囉唑某）胺 > _二苯基1 一 r 1 ， /^\
A · N -〔 2 -ί 田某一5 —異噁哇基 ] .^1 裝 ^ 訂. + (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )胺基1硫醯〕一 4 —( 瞒唑）〔 » 1 苯基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m 在15mL·之二氯甲烷中之〇· 15克（0. 3 5 m m 〇 5 )之從例2 1化合物F之溶液中’加入甲基胺（ 33%溶液在無水乙醇中，0. 13mL，l. 06 111.111〇芡）.，冰醋酸（0· 12 克，2mmoi?)l^、l 克 之3 A分子篩。混合物於室溫攪拌1小時。加入三醋酸氫 化硼（0. 22克，1. 06mmo5)，且此混合物攪 拌過夜。過濾溶液，以水洗滌，乾燥並蒸發之。因此所獲 得之剩餘物溶解於10mL之二氯甲烷中，加入 0. 072克（0· 070mmo又）之乙酸酐與 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -112 46 1 890 b7 五、發明説明（d 0. 071克（0· 70m mo又）之三乙基胺。混合物 於室溫搅拌16小時並蒸發之。剩餘物藉反相製備 Η P L C在使用5 8 %溶劑B ( 9 0 %甲醇，1 0 %水， 0.1%三氟乙酸）與42%溶劑A(10%甲醇，90 %水，0.1%三氟乙酸）之30X500mm ODS S 1 0塔上進行純化。收集適當之部份，以水性碳酸氫鈉 中和至PH7並濃縮至1OmL。溶液使用冰醋酸酸化至 p Η爲4，過濾並乾燥白色固體而提供0. 0 6 9克（ 4 1%)淡黃色固體之標題化合物。
熔點：1 0 5 — 1 1 5 °C .例2 9 N - ί〔2 — —〔〔 3，4 -二甲基一5 -里瞒哔某）胺-甚硫赫1 — 4 — ( 2 —噁唑基）ί 1 ，1 > —二苯基〕一—一 2 —某1甲某]甲基苯醯胺 ' I. 1, I 束 ~訂 ： - j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
一二苯基〕 46 1 890 . A7 ___ B7 --- I ------------------— 五、發明説明（ 某一硫醯〕一 4 ~ ( 2 -噁哗基） 一 2 —基〕甲基Ί苯醯胺 在3 · 3mL二氯甲烷中之從例2 1化合物G ( 7 0 mg，〇. l7mrn〇^)與苯甲醯氯（23mg， 0. 17mm〇芡）中，加入三乙基胺（37mg， '0· 3 6mm〇5)。反應於室溫攪拌ι_ 5小時並濃縮 之。剩餘物藉製備HPLC在使用3 3%溶劑A ( 1 0% 甲醇，9 0 %水，〇 · 1 %三氟乙酸）與6 7 %溶劑B ( 90%甲醇，10%水，〇_ 1%三氟乙酸）之3〇x 500mm ODSS1〇塔上進行純化而提供白色固 體之標題化合物（3_ 0 m g，3 _4 %..)。 熔點：128 — 135 °C (無結晶質的） 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ： 1 · 9 1 ( s，3 Η )， 2 1 8 ( s，3 Η )， 4 - 16-4. 7 6 ( m，2 Η )， 7 · 13-8· 1 3 ( m ’ 1 4 Η )。 例3 0 N —〔 〔 2 — —「Γ 3 ，4 —二甲甚一 5 —異噁唑某）胳 基一硫醯〕—4— ( 2 —噁唑基）f 1，1 <一二苯某1 —2-基〕甲基1 一2 ，2 —二甲某戸醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I . I n I I I 訂 ” - .. c.. . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央操準局員工消費合作杜印製 -114 _ A7 B7 五、發明説明（id
CH3 A . N - ί ί 2 丄〔3 ，4 甲基一5 —戛囉唑基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ) 胺基一硫酿] 二（2 —噁唑某）「 二.苯 某]—2 —基〕甲甚1 2 甲基丙醯胺 在 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲烷中之從例 m m o芡）與 m o殳）中， 芡）。'反應於 P L C在使用 .1 %三氟乙 水，0 · 1 % S 1 0塔上進 m g，3 4 % °C 〇 1 a ) ： ά »1.93 (
9 m L 1 0 5 m g * 0 . 2 5 30mg，0_ 2 5m mg，〇. 5 4 m m 〇 之。剩餘物藉由製備H %甲醇，9 0 %水，〇 (9 Ο % 甲醇，1 Ο % 5 0 0 mm 0 D S 體之標題化合物（5 2 熔點 1 2 2 -，1 2 8 XH N M R ( C D C 1 . 1 8 ( s . 9 H ) 2 1化合物G ( 三甲基乙基氯化物（ 加入三乙基胺（5 5 室溫攪拌過夜並濃縮 3 3 % 溶劑 A ( 1 0 酸）與6 7 %溶劑B 三氟乙酸）之3. Ο X 行純化而提供白色固 s ， 3 Η ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 115 4 6 t B9 〇 A7 _B7__ 五、發明説明（11$ 2 . 18 (s，3H) ，3 9 6 - 4 · 4 6 ( m，2 Η )，7. 2 4 - 8. 05 (m，9H) 0
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —2 ~羥酸 在0°C，於5 2mL THF中之從例2 1化命物F (2. 2 0克，5. 2 0mm〇j?)與胺基摘酸（
1 . 0 1 克，10. 3 9mm〇i)中，加入於 52mL 水中之經冰冷卻亞氣酸鈉溶液（9 4 0 m g，1 0 . 39 m m 〇又）。混合物於0 °C搅拌2小時，然後以1 5 0 m L二氯甲烷稀釋。分離有機層，以塩水洗滌，經乾燥並濃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 116 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 46 1 89 0 五、發明説明（
縮之。剩餘物藉由製HP L C'在使用4 3%溶劑A ( 1 0 %甲醇，9 0%水，0. 1%三氟乙酸）與5 7%溶劑B (9 0 %甲醇，1 0 %水，0 . 1 R三氟乙酸）之〇 d S S 1 0塔上進行純化而提供白色固體之化合物a ( 5 0 3 m g，2 2 % )。 B . 2 ί ί ( 3，4 —二申基-5 —異噁唑某）胺 -基〕硫藤]—4一（2-囉哗基）〔1，1 二苯基·〕 _ .2 —羥酸甲基酯 在0 °C，於5 _ 9 m L T H F之化合物A ( 2 5 8 mg，0_ 5 9mm〇i)中，加入 1 ，1 一一裁基二咪 唑（2 0 9mg，1 _ 2 9mmo又）。在室溫攪拌1小 時後，加入1 mL甲醇且反應混合物於室溫攪拌過夜。加 入另外之3 m L甲醇且混合物在5 0°C另外加熱1小時。 在冷卻至室溫之後，加入1 0 m L 0 . 5 N水性Η c 1並 攪拌1 α分鐘。加入6 OmL乙基醋酸塩並分離有機層， 以塩水洗滌，經乾燥並濃縮之。剩餘物藉由製備Η P L C 在使用3 4%溶劑A ( 1 0%甲醇，9 0%水，0. 1 % 三氣乙酸）與6 6 %溶劑B (( 9 0 %甲醇，1 0 %水， \ 0. 1%三氟乙酸）之ODS S 10塔上進行純化而提 供白色固體之標題化合物（98mg，3 7%)。 熔點：1 0 6 — 1 1 2 °C (無結晶質的）。 R f = 0 . 5 4 ，矽凝膠，2 0 : 1二氯甲烷/甲醇。 1 H NMR(CDC13):在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. 訂 117 4 6 1 89 Ο Α7 Β7 五、發明説明（ 1. 84 (s，3H) ，2 · 1 7 ( 3 . 7 3 ( s，3 Η )， 7. 27 — 8. 62 (m，10H) 例3 2 Η Ν~~ (3，4 ~~ 二甲基—5 —異囉哩基）—2_—( 一羥基一1-甲基乙基）—4> — (2-噁唑基）〔 1 一二苯基]—2 —礦醯胺
〇 II S— N 〇 H
Os N
CH3 ch3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A N — ( 3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑基）一2 > — 經濟部中央標準局負工消費合作社印裂 (1—羥基一1—甲基乙基）一4> — (2 —噁唑基）〔 1，1 / —二苯基]—2 —磺醯胺
N 在0°C，於1. 9mL THF中之例3 1標題化合 物（8 7mg，0· 1 9mmoj?)中，加入甲基鎂溴化 物（1. 4m 於甲苯/ THF 7 5：25*0. 43 mL，0. 6 0：11111〇又）。反應於0°(：攪拌10分鐘並
於室溫搅拌3小時。加入額外之甲基鎂溴化物（1. 4M 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -118 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印袈 4 6 t 89 0 五、發明説明（11¾ 於甲苯 / T H F 7 5 : 2 5，0 · 0 6 9 m L， 0 . 0 9 6 m m 〇 ^ )，並携持另外之分鐘。反應以 冰水及乙酸（4 5mg，0. 77mm〇5)驟冷，並搅 拌1 0分鐘。混合物以乙基醋酸塩萃取，有機萃取物以塩 水洗滌，經乾燥並濃縮之。剩餘物藉由製備H P L C在使 用3 7 %溶劑A ( 1 0 %甲醇，9 0 %水，〇 . 1 %三氟 乙酸）與63%溶劑B (9 0%甲醇，1 〇%水，0. 1 %三氟乙酸）之ODS S10塔上進行純化而提供白色 固體之標題化合物（4 0 m g，4 6 % )。 熔點：1 1 2 - 1 1 8 °C (無結晶質的）。
Rf=0. 2 7，矽凝膠，2 0 :1=二氯甲烷/甲醇。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ： <? 1.46(s，3H)，3):d 1 · 7 6 ( s，3 Η )， 1 . 9 1 ( s ’ 3 Η )， 2 · 1 9 ( s，3 Η )， 7 · 1 1 - 8 · 0 8 ( m，1 0 Η ) 例3 3 s N —〔 〔 2 > —〔 〔 （ 3 ，4一二甲基一5 —基噁唑基 )胺基1硫醯1 — 4 — (2 —噁唑某）il ，1 二苯 基〕一2 —基]甲基]—2 —甲某丙醯胳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ~ 119 · 4 6 1 89 0 A7 B7 五、發明説明（
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A · ^^-〔〔2>—〔〔（3，4」二甲某一5-里噁唑 —某）胺基]硫醯]—4 一（2 -噁唑某）ί 1 ，1 二苯基]—2 —基1甲基1 — 2 —甲某丙醯胺 於3 3 m L二氯甲烷中之從例2 1化合物G ( 7 0 mg，0 . 1 7mmo又）與異丁醯基氯化物（1 8mg ，0 . 1 7mmo^ )中，加入三.乙基胺（3 7mg， 0. 3 6mm〇j?)。反應於室溫攪拌2小時並濃縮之。 剩餘物藉由製備HPLC在使用3 8%溶劑A ( 1 0%甲 醇，9 0 %水，0. 1%三氟乙酸）與6 2%溶劑B (9 〇%甲醇，1 〇%水，〇. 1%三氟乙酸）之3 0X 5 0 0 mm 0 D S S10塔上進行純化而提供白色固 體之標題化合物（36mg，44%)。 熔點：1 1 2 — 1 2 0°C (無結晶質的）。 R f = 0 . 3 1 ，矽凝膠，2 0 : 1二氯甲烷/甲醇。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ： cS-1.13(m，6H)，1.93(s，3H)， 2 . 1 9 ( s，3 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 良 -120 - 46 1 89 Ο Α7 Β7 五、發明説明（id 2 . 4 2 ( m，1 Η )， 4 . 0 4 — 4. 43 (m， 6. 5 6 — 8. 40 (m， Η Η 例3 4 Ν - 〔 ί 2 ί ί ( 3 -二甲某一5 —異噁哩基 )胺基]硫醯]-4- (2 —噁唑基）ίΐ， 某1甲某1 — 2 ，2 ，2 —三氟乙醯胺 二苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇 II S-N "Η Ο 0、 Ν
CH3 ch3 A . Ν 2 ί ί ( 3 ， 4 —二甲基一5 —異囉哩 (2 —噁哇某）ί 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 某）胺某1硫醯]_ 二苯基]甲基]一 2 ，2 ，2 —三氟乙醯胺 於1. 9mL二氯甲烷中之從例21化合物G(_40 mg，0. 094mm〇5)中，加入三乙基胺（19 mg，0. 1 9 m m 〇 5 )，接著加入三氟乙酸酐（2 0 mg，0. 094mmo$)。反應於室溫搅拌2小時並 澳縮。剩餘物藉由製備Η P L C在使用3 7 %溶劑A ( 1 0%甲醇，90%水，0. 1%三氟乙酸）與6 3%溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -121 - Α7 46 1 89 Ο 五、發明説明（id 劑B ( 9 Ο %甲酸，1 Ο % 7j<，Ο . 1 %三氟乙酸）之 3 0X5 0 Omm 0 D S S 1 0塔上進行純化而提供 白色固體之標題化合物（2 Omg，4 1%)。 熔點：1 1 2 — 1 2 0 °C (無結晶質的）。R f = 0. 3 1 ，矽凝膠，2 0 : 1二氯甲烷/甲醇。 1 H NMR(CDC13) 1.94(s，3H)， 2.19(s，3H)， 4 . Ο 3 - 4 . 5 6 ( m，2 Η )， 7 . 0 6 - 8. 06 (m，10H)。 例3 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
N (3 ，4 —二甲基一5 —異囉唑基）一2 ί ( 甲某胺基）羥基 噁唑基）〔1 ， 二苯基1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 —磺醯胺 h3chn
A . N_ ( 3 ，4 -二甲某一5 —異噁唑某）一2 「（甲某胺某）羰某1一一（2—囉唑某）〔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） -122 A7 B7 46 1 89 0s 五、發明説明（12J) / —二茏某1 - 2 -磺磕胺… 在0°C，於2，8mL THF中之從例3 1化合物 A(124mg，0. 28mmo芡）中，加入1，1’ 一羰基二咪唑（1 0 lmg，0· 6 2mmoJ?)。在室
溫搅拌2小時之後，加入1 m L甲基胺（4 0 %於冰中） ，反應且室溫攪半3小時。加入10mLIN HC1並 携拌3分鐘。混合物以5 OmL乙基醋酸塩萃取，而有機 萃取物以水與塩水洗滌，經乾燥並濃縮之。剩餘物溶解於 3 m L飽和碳酸氫鈉水溶液中並經過濾。濾出液以硫酸氫 鈉酸化至pH< 5，然後過濾而得到白色固體之標題產物 (8 0 m g » 6 3 % ) 0 熔點：1 2 2 - 1 3 1 °C R r= 0 . 1 1 ，矽凝膠，2 0 : 1二氯甲烷/甲醇。 VH NMR(CDC13) ：<5· 1 . 8 9 ( s，3 Η )， 2 . 2 0 ( s，3 Η )， 3 . 7 3 ( s * 3 Η ) » 2 . 7 6 ( d，J = 3 . 5 H z，3 H )， 6 _ 5 3 — 8 . 1 6 ( m，1 1 H )。 例3 6 N - ( 3，4 -二甲基一5 -異噁唑基）一2 > ，4 > 雙（2-噁唑某）—二苯某1— 2 —碏醯胺 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -123 - 461 89Q A7 ___ B7 五、發明説明（
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 唑基）「1，1>一二苯某~1甲某Ί— 2 -錄酔 在0 °C，於1 4 . 7 m L T H F中之從例2 1化合 物E(525mg，l. 03mmoJM與胺基磺酸（ 19 9mg，2. 0 5mm〇5)中，加入於 14. 7 m L水中之亞氯酸鈉（1 8 6 m g · 2 · 0 5 m m 〇 J2 ) 經冰冷卻之溶液。混合物於0 °C攪拌2分鐘，然後以 1 0 0 m L二氯甲烷稀釋。分離有機層，並以塩水洗滌， 經乾燥並濃縮而提供樹膠之化合物A (不需更進一步，之 純化而可使用）。
S B . 2 —〔 （3，4 -二申某—县噁唑基）〔（ 2 —甲氣基乙氣基）甲基]胺某1硫醯]—4一（ 2 —噁 唑基）ί 1，1二苯某1甲某1 羰基第化物. 在二氯甲烷中之化合物Α與0_ 〇2 6m.L DMF 中，加入乙二醯氯（2 Μ於二氯甲烷，1· 3mL’ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 124 6 1 890 at Β7___ 五、發明説明（id 2. 6mmo)2)。反應於室溫搅拌1小時並濃縮而得到 化合物B。 C . N - ( 3 ，4 —二田某一5 —里噁唑某）一N —〔一 (2-甲氯某乙氣基）甲某1一2 > ，4 > —雙（2 —啜 唑基）「1，1 二苯基]一 2 —磺醯胺 對於在4. lmL環碩烷中之化合物B，1H-1， 2，3 -三唑（7 lmg，1. 03mmo芡）與碳酸鉀 .(9 3 6mg，6 . 8_mmo 芡）之混合物_，在 1 4 0°C. 加熱3小時。混合物以1 〇 0 m L乙基醋酸塩稀釋，以塩 水與水洗滌，經乾燥並濃縮之。剩餘物在使用5 〇 : 7 0 :0. 1己烷/乙基醋酸塩/三乙基胺之矽凝膠上進行層 析而提供化合物C。 D . N ~~ (3，4 —二甲基—5~~ 異囉哩基）—2_’4 > —雙（2 —噁唑基）il ，1 > —二苯某Ί — 2 —碏醯
I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在1 OmL (9 5%乙醇中之化合物C中，加入1 0 m L 6 N N H C 1 。混合物回流1小時並澳縮之。剩餘 、 物以碳酸氫鈉中和至ρ Η爲〜5且以乙基醋酸塩萃取。有 機萃取物以塩水洗滌，經乾燥並濃縮之。剩餘物藉由製備 只卩1^(：在使用3 5%溶劑八（10%甲醇，9 0%水， 0 . 1%三氟乙酸）與65%溶劑Β (90%甲醇，10 %水，0. 1%三氟乙酸）之ODS S 1 0塔上進行純 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2_97公釐） 125 - 461890 五、發明説明（12》 化而提供白色固體之標題化合物（5 6mg，1 2%四步 } 點 驟熔 1 1 I 8 ο 1 ο 2， 膠 凝 矽, ο 3 C D C /__\ R Μ Ν Η
f ο R 醇 〇 甲 } \ 的烷 質甲 晶氯 結二 β 無 1 : ___V OC \—/ 3 ο 9 s 9 s Η Η 3 3 2 ο Η 2 1， Γη /IV 1 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 3 例 與 7 3 Μ ζ 一 Ν 4 基 甲 基 唑 噁 異 基 唑 噁- 21 2 基 烯 乙 基 苯 .1 2 一 基 苯 胺 醯 磺 - 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與
E
N
η 31 4 基 唑 噁 異- 5 a 4 2 基 唑 噁 2 基 烯 乙 基 苯 1 2 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) Μ規格⑺0X2⑽） 46 1 89 0 A7 B7 五、發明説明_ ( 12^ 一一二茏某1 — 2 _碏醯胺' —
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A ( 7 Ί Ν __ ί 3 9 4 一 二 甲 基 — 5 — 異 囉 唑 基 ) — N r ( 9 甲 華 氧 棊 ) 甲 華 ] 一 4 > 一 ( 2 II 1 噁 唑 碁 ) ? ( ?, 苹 苯 乙 烯 華 ) ί 1 ， 1 〆 _ — 苹 基 .— 2 — τΆ W 酿 胺 與 A ( F Ν ___ ( 3 4 一 二 甲 棊 — 5 一 異 囉 碁 ) — N r ( 2 甲 氣 華 氧 華 ) 甲 棊 〕 _ 4 一 _ ( 2 — 嗶 唑 華 ) ? ( 苹 某 乙 烯 苯 ) 丄 1 9 1 _ 二 苹 蓋 ) 一 2 一 磺 酿 肢 在 一 7 8 °C 9 於 7 7 m L T Η F 中 之 苯 甲 基 三 苯 基 鱗 氯 化 物 ( 3 0 0 m g ， 0 7 7 m m 0 9. ) 中 \ 加 入 正 丁 基 鋰 ( 2 Μ 於 戊 燒 中 9 0 • 3 9 m L 9 0 • 7 8 m m 0 父 ) 〇 移 除 冰 浴 並 在 再 次 冷 卻 至 一 7 8 °C 之 前 9 於 室 溫 攪 拌 混 合 物 4 5 分 鐘 〇 在 — 7 8 °C 加 入 從 例 2 1 之 化, △ α 物 Ε ( 3 0 4 m 8 9 0 5 9 m m 0 Si ) 9 .然 後 反 abt 於 室 溫 撹 拌 2 5 小 時 0 加 入 1 0 m L 水 與 4 0 m L 乙 基 醋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -127 - 461 89 0 a? B7 五、發明説明（12¾ 酸塩。分離有機液，並以飽和水性氯化銨與塩水洗滌，經 乾燥並溴縮之。剩餘物在使用2:1己烷/乙基醋酸塩之 矽凝膠上進行層析而提供化合物A與B之混合物。 C · (Z) — N— ( 3，4 —二甲基一5 —異噁唑基） —4 — ( 2 —囉哩基）~ 2 ~ ( 2 —苯基乙嫌基）— —二茏某1—2 —碴醯胺 與 D · (E) — N— ( 3，4 —二甲基一5 —異噁唑某） -4 一 一 ( 2 一噁唑基）一 2 > —（2 —苯基乙烯基）一 [1，1 > 一二苯基]一 2 —碏醯胺 在6 m L 9 5 %乙醇中之化合物A之溶液中，加入 6 m L之6 N水性氫氯酸並回流1小時。濃縮反應混合物 並加入8 0 m L乙基醋酸塩。分離有機液並以塩水洗滌， 經乾燥並濃縮之。剩餘物藉由製備HPLC在使用2 2% 溶劑A (10%甲醇，9 0%水，0. 1%三氟乙酸）與 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 78%溶劑B (90%甲醇，10%水，0.1%三氟乙 酸）之ODS S 1 0塔上進行純化而提供化合物C，爲 白色固體之例3 7之標題化合物（7 3mg，二步驟19 % )。 熔點：1 0 2 - 1 0 9 °C (無結晶質的），R f = 0 . 3 2 (矽凝膠，2 0 : 1二氣甲烷/甲醇）。 H P L C塔以相同溶劑做更進一步之洗滌而提供一種 混合物，其爲在使用1 0 0 : 2二氯甲烷/甲醇之矽凝膠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 189 Ο 47 Α7 Β7五、發明説明（12〗 上進行層析而得到化合物D '，'爲淡黃色固體之例3 8之標 題化合物（27mg，二步驟7%)。 熔點：1 0 9 — 1 1 6 °C (無結晶質的），R f = 0 . 32 (矽凝膠，20 : 1二氯甲烷/甲醇）。 1H NMR(CDC13)(例3 7之標題化合物） 1. 86 (s，3H) ，2. 16 (s，3H)， 6 . 38 — 6. 51(m，J = 12. 3Hz，2H)， 6.6 0 — 7.98(m，15H)。 例3 8之標題化合物之1 Η N M R ( C D C 1 a )： Π，7 4 ( s，3 H )， 2 . 0 1 ( s，3 H )， 6 . 7 2-7. 10 (m，J = 16. 4Hz，2H)， 7. 17-7. 98(m，15H)。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ----Ί------裝------訂------泉 ” - 一/-、'( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -129 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 461890 A7 B7五、發明説明（12冬. A · 4 —氯一 N —「「？，，一「ί (3 ，4 一 二甲基一5 一基噁唑基）胺某]硫Μ] -4一（ 2—噁唑基）〔1， ΐ / —二苯基〕甲某·]茏某乙醯胺 對於在1 5mL之二氯甲烷中之從例2 1化合物G ( 0. 20克，0. 47mmoi)之溶液，加入〇· 〇8 2克（〇. 4 7mmoJ?)之4 —氯苯甲酸氯與〇_ 1 〇 4克（1 · 〇 3 m m 〇 5 )之三乙基胺。然後，混合物於 室溫攪拌16小時並蒸發之。剩餘物藉由反相製備 Η P L C在使用7 9 %溶劑B ( 9 0 %甲醇，1 0 %水. ，0 · 1 %三氟乙酸）與2 1 %溶劑A ( 1 0 %甲醇， 9 0%水，0 . 1%三氟乙酸）之3 0 X5 0 Omm ODS S1 0塔上進行純化。收集適當之部份，並以 水性碳酸氫鈉中和至pH爲7且濃縮至1OmL。溶液使 用冰醋酸酸化至pH爲4 ，而過濾白色固體，經乾燥而提 供白色固體之標題化合物0. 033克（12. 5%)。 熔點：1 3 0 - Γ 3 4 °C。 \ 例4 0 N - ί ί 2 > —〔 ί (3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑基） 胺基]硫醯]—4— ( 2 —噁唑基）ί 1 ，1 >一二苯某 ]甲基1 — Ν，2 ，2 —三甲基丙酺胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -130 - 4 6 1 89 0 A7 B7 五、發明説明（
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對於在1 0 m L之二氣甲烷中之從例2 8製備化合物 A所形成之中間物〇_ 25克（〇. 5 9mmojr)之溶 液，加入〇· 078克（〇_ 65mm〇5)之特戊酿氯 與0. 131克（1. 3〇mmoi?)之三乙基胺。然後 在室溫攙拌此混合物1 6小時並蒸發之。剩餘物藉由反相 製備HPLC在使用2 5%溶劑B ( 9 0%甲醇，1 0% 水，0 . 1 %三氟乙酸）與7 5 %溶劑B ( 1 0 %甲醇， 90%水，0· 1%三氟乙酸）之3 0X5 0 Omm 〇 D S S 10塔上進行純化。收集適當之部份並科水性 碳酸氫鈉中和至pH爲7且濃縮至1OmL。溶液使用水 性碳酸氫鈉酸化至pH爲4 ，過濾白色固體並經乾燥而提 供白色固體0. 036克（12%)之標題化合物。
熔點 1 2 5 — 1 3 0 °C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 461890 A7 B7 ___五、發明説明（12$ 例41 Μ- ί Γ2，一（3，4 ——甲某—5 —異噁唑基）胺基 1硫醯]—4一（2 —瞒哗某）ί 1，1 — — 5苹碁〕一 2 —基1申某]_Ν —甲某宠醯胺-
.(請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. 訂 A . N -「〔 2 ^ - ( 3，4 一二甲基一 5 -異囉唑基」 胺基]硫_酿]—4 — ( 2 —嚼哗基」—[__1—I_1-~ -~苹-¾ ]—2 —基]甲基]—N -甲基苯麗 對於在1 OmL之二氯甲烷中之從例2 8製備化合物 A所形成之中間物0 · 2 5克（〇 . 5 9 m L )之溶液， 加入0. 10克（0. 71mm〇e)之苯甲醯氯與 0. 13克（1. 3mmoj?)之三乙基胺。然後，.混合 物在室溫搅拌16小時並蒸發之。剩餘物藉由反相製備 HPLC在使用6 8%溶劑B ( 9 0%甲醇，1 0%水， 0 . 1 %三氟乙酸）與3 2 %溶劑A ( 1 0 %甲醇，9 0 %水，0.1%三氟乙酸）之30X500mm ODS S10塔上進行純化。收集適當部份並以水性碳酸氫鈉中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' 良 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 '461 890 A7 B7 五、發明説明（13¾ 和至pH爲7且濃縮至1 Om_L。溶液使用水性碳酸氫鈉 酸化至pH爲4，過濾白色固體並經乾燥而提供 克 5 7 ο 2 3 1 點 熔 % OC 3 ο 2 4 〇 物 合 化 題 標 體 固 色 白 之
M 2
N 41 基 哩 噁 異 I 5 1| 3 2 唑 噁 5 基 41 唑 噁 2 基 I - — -ΓΤ *------^装-- ' . . :, .. ..._\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 3 4 Μ 基 甲 \-/ 基 氧 乙 基 氣 ΝΙ 甲 .1 A 2 基 唑 噁 異 - 5 N: 21 4 I 基 I 5 I I 基 唑 噁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 後 蓋 二 2 I 唑 噁 基 苯 2一 胺 醯 磺 在 6 4 5 g2 m 1 0-1 ο ^ 3 物 <化 F 氟 物異 合基 化甲 1 薇 2 磺 例苯 從甲 之， 中 } 醇 5 甲 ο 之m L m m 7 之 溫 室 ， 至 g卻 m 冷 5 在 9 ο ί 時 紳小 酸 2 碳流 與回 -液 〇< 溶 ο 之 m) m 5 7 ο 5 m m o 9 在 裝 末 2 粉加 之增 得步 所逐 而以 ， 是 收滌 吸洗 前.。 上上 ® 塔 te膠 li凝 ce矽 在m 物 合 混 應 X 反 5 2 ο
C o o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 133 - I 6 1 89 Ο A7 B7 五、發明説明（13i mL之乙基醋酸塩：己烷，5' Ο : 5 Ο ，對乙基醋酸塩在 1 〇%間隔下進行之。濃縮純部份而提供9 6mg ( 3 0 % )之淡黃色油化合物A。 B . N —（ 3，4 一二甲基一 5 —異噁唑基）一 2 > —瞒 唑基一5 —某一4，一噁唑某—2 —基—〔1，1，一二 笨某1 — 2 —碴醯胺
化合物 A ( 90mg，0 · 1 6mmo i?)與 6N HC1(1. 6mL)，乙醇（1. 6mL)之混合物回 流2 . 5小時。在冷卻至室溫之後，於眞空中移除溶劑且 剩餘物分配於乙基醋酸塩（7 5mL )與飽和氯化敍溶液 (5 0 m L )之間。有機層以水（5 0 m L )及塩水（ 5 0 m L )洗滌。乾燥（M g S 0 4 )並濃縮而提供粉紅 色固體。試圖溶解此固體於飽和N a H C 〇3溶液，但不 成功，過濾所得之懸浮液並完全以水洗滌。在高眞空之下 乾燥而提供淡粉紅色固體之標題化合物3 Omg ( 4 1% )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)
熔點：212-218 °C 1 H NMR (DMSO-de) ： S . 1. 56(S，3H) ，2. 06(s，3H)， 5.82(s，lH)， 7 . 2 1 ( d，J = 8 H z，1 H )， 7.36(m，lH)，7.47(s，lH)， 7 . 7 9 ( m » 2 H ) > 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4 6 1 89 Ο A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（13i 7. 92 (d，J = 8Hz ’ 1 Η )， 8 · 1 3 ( m 1 Η ) ，8 3 2 ( s，2 Η )， 8 . 3 4 ( s，1 Η ) 0 本發明所預期之其他化合物包含下列化合物： 1. N-〔 〔2 ^― (. 3 ，4 —二甲基一 5—異噁唑 基）胺基〕硫醯〕一 4 — ( 2 —噁唑基）〔1 ，1 > 一二 苯基〕一2 —基〕甲基〕一 N —甲基苯醯胺； 2. N —〔 〔2(3，4 —二甲基一5 —異噁唑 基）胺基〕硫醯〕一4 — (2 —噁唑基）〔1 ，1 - 一二 苯基〕一2 —基〕甲基〕一 2 ，2_二甲基一N — (1 — 甲基乙基）丙醢胺； 3· N —環丙基一N —〔 〔2'— (3，4 一 二甲基 一 5 —異噁唑基）胺基〕硫醯〕一4— ( 2 —噁唑基）〔 I，1 / -二苯基〕—2 —基〕甲基〕一2，2 —二甲基 丙醯胺： 4. N — 〔 〔2〆一（3 ，4 —二甲基— 5-·異囉哩 基）胺基〕硫醯〕-4— (2-噁唑基）〔1，1 / —二 苯基〕一2 —基〕甲基〕一2 ，2 —二甲基一 N —（2 ’ 2，2—三氟乙基）丙醯胺； 、 5· N— (3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑基）—2 一 一〔2— ( 1—甲基乙基）一5 —噁唑基〕一 4 " 一（2 —噁唑基）〔1，1 > _二苯基〕一 2 —磺醯胺； 6. N- (3，4 —二甲基-5-異噁唑基）—2 一 一（4 一 噁唑基）一4 > — (2 -噁唑基）〔1，1 一一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -135 - 46 1 89 0 A7 B7 五、發明説明（& 二苯基〕—2 —磺酿胺； 7. N — (3，4 —二甲基_5_異噁唑基）一2 一 —〔2 — (1—甲基乙基）一4 —囉哩基〕一4 — (2 —噁唑基）〔1，1/ —二苯基〕一2 —磺醯胺； 8. N — (3，4_二甲基一5 —異噁唑基）一4 / —(2_噁唑基）—2 (2 —噁唑基甲基）〔1 ， 1 —二苯基〕—2 —礙酿胺； 9. N — (3，4 —二甲基一5 —異噁唑基）一4 > —(2 —噁唑基）—2，一〔 〔5 — (1—甲基乙基）_ 2 —噁唑基〕甲基〕〔1，1 二苯基〕—2 —磺醯胺 10. N — (3 ，4_二甲基一5 —異噁唑基）一 4，_ ( 2 —噁唑基）一2 / —〔 〔 4— ( 1_甲基乙基 )_2 —噁唑基〕甲基〕〔1 ，1二苯基〕一2 —磺 醯胺； 1 1 . (E) — N— (3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑 基）—2 (4 —甲基2 —戊基）—4 ' — (2 —囉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 哇基）〔1 ，1 >一二苯基〕一2 —磺醢胺； 12. (Z)-N-(3，4-二甲基一5-異囉唑 基）一2 (4 —甲基一2-戊基）一4 一 一（2-噁 唑基）〔1 ，1 二苯基〕—2_磺醯胺； 1 3. N — (3 ，4一二甲基一5 —異噁唑基）一 2 一 一 (4-甲基乙基）一4 一 一 (2 -噁唑基）〔1 ， 1 > 一二苯基〕一2 —磺醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -136 - A7 4 6 1 890 B7 五、發明説明（13i 1 4 .反式一N_ ( 3，4 一二甲基一5 —異噁唑基 )一2 〔 〔2- (1_甲基乙基）環丙基〕甲基〕一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 ―― (2 —噁唑基）〔1 ，1 < 一二苯基〕一 2 —磺醯 胺； 1 5.順式一N— (3，4 —二甲基一5 —異噁唑基 )—2>—〔 〔2— (1_甲基乙基）環丙基〕甲基〕一 4，一（2 —噁唑基）〔1，1 > —二苯基〕—2 —磺醯 胺： 1 6· N - (3，4 -二甲基一5-異囉唑基）—— 4 一一（2 —噁唑基）〔1 ，1 一 ： 2 一，1，一二苯基 苯〕一 2 —磺醯胺； 1 7. N — (3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑基）一 3，一（ 1—甲基乙基）一4 / — ( 2—噁唑基）〔1 ， 1 — : 2 >，—二苯基苯〕—2 —磺醯胺； 1 8· N — (3 ，4_二甲基一5 —異噁唑基）一 4V — ( 1—甲基乙基）一4，一（ 2 —噁唑基）〔1 ， 1 < : 2，1〃 —二苯基苯〕—2 —磺醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 9. N — (3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑基）一 2> —〔 （2 —甲基丙氧基）甲基〕_4 > — (2 —噁唑 基）〔1，1 > —二苯基〕—2—磺醯胺： 2 0. N — (3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑基）一 2 一一〔2— ( 1—甲基乙氧基）乙基〕.一4 —( 2 — 噁唑基）〔1 ，1 - 一二苯基〕一 2 -磺醯胺.；與 2 1· N - (3 ，4 -二甲基一5 —異噁唑基）_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -137 - 4 6 1 89 Ο Α7 Β7五、發明説明（13¾ 2 一一〔2 —〔 （1—甲基乙·基）硫醯〕乙基〕一4—_ (2 —嚼哩基）〔1 ’ 1 > 一二苯基〕一 2 —礎醯胺。 上面化合物對應（由號碼）下列結構： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 f=\
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格·（ 210X297公釐）_ 138 4 6 1 89 Ο Α7 Β7 五、發明説明（
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8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 139 4 6 1 89 0 A7 B7 五、發明説明（13> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) W^t^W(CNS)A4^( 210X297^)_ _ 461 39 〇 at _Β7 五、發明説明（13《
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o /nh ,'s~6 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 141 461 890 at B7 五、發明説明（13¾ r=\
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 f=\
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Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -142 4 6 t 890 A7 B7 五、奋明説明（14J)
21 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 890 六、申請專利範圍 附件二 A : ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________1 ...........................—----------1第8 4 1 0 7 8 5 1號專利申請案 j1’ 年巧| ；A 1 補充丨 中文申請專利範圍修正本---- ' ~~— ^ 民國8 9年9月修正 1. 一種下式之化合物或其藥學上可接受之塩，
    其 中 X 與Y其 一爲 N ， 而 另一 爲0 ， R 1與R 2 各自 直接 鍵 結至 環碳且各自爲 ( a )氫 ，( b ) 羥 基， (C ) C…烷 基， (d ) C 1 - 7院氧基： >或彳 (e ) -C (0 ) N Η 2 ； R 3與R 4 各自 爲（ a )氫 ，（b ) C … •烷基 ，或（ C ) 鹵 素； R 1 3與R 14各 自爲 氫 » R 1 1與R 12各 自爲 ( a ) 噁唑基，（b : )噁唑基一 C 1 - 4院基^ (c ) 氫！ 1 (d : )羥基，（e ) C α- 7烷基 (f)C2_7 烯基，（g)-C02R5，（h)—Z4 — NReR7， （ i ) C3_8環烷基一Ci_4烷基，或（j ) C 6-12芳基，其中（a ) ， （ b ) ， （ e ) ’ （ f )，（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 1 89 0 as Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 i )或（j )可經Z 1，Z 2及Z 3取代；其中 R 5爲C : _ 7烷基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 尺^與尺？各自爲（3)氫或（b) Ci_7烷基； ZhZ2與Z3各自爲（a)羥基，（b) Ce —12芳 基，烷基，（dj-Zd—NCZiy—Z5 -Η，( e ) - Z 4- N ( Z 1 1 ) - Z 5 - Z 6 > ( f )— Z4— N (Z11) - Z5— NZ7Z8，（g) Ci — 7 烷基或 (h ) C：!-7院基—S 02—;其中 Z6爲（a ) Ci —7烷基或（b ) C6_12芳基’’其中 每一者皆可經一，二或三個鹵素取代，或（c)C 3 _8環烷基； Z7與Z8各自爲（a)氫，（b)Ci_7烷基或（c )C β_12芳基； Z11爲（a )氫，（b ) C：l-7烷基或Ci_T烷基，其 可經一，二或三個鹵素取代，或（c) C 3_ 8環院基； Z4與Z5各自爲（a) —單鍵，（b)— Z9_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S ( 0 ) n - Z 1 0 -，( C ) — Za-C (0) - Z 10 -， (d) - Z9-0-Z10，或（e)-Z9-C (0) — 0 — Z1。一；其中 Z9與Z1。各自爲（a ) —單鍵或（b ) Ci_7烯基； J 爲 0，S，N 或 NR15; K與L爲N或C，以K或L至少一者爲C爲條件； R15爲氫，Cpt烷基，羥基一C2 — 8烷氧基—Cpa 烷基或C i_4烷基—C 2_e烷氧基-C i_4烷基； 每一個n爲Ο ，1或2 ;且 本紙浪尺度適用中國國家楼準（CNS) Α4規格（21 Οχ 297公釐） ~ -2 - 4 6 1 89 0 Αΰ1 C8 ____ D8 六、申請專利範圍 P爲0或從1至2之整數。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3與R4 各自爲C;i-7院基。 3 _如申請專利範圍第1項之化合物，其中R11與 R12各自爲氫’羥基，胺基，噁唑基，C2 —7烯基或醯胺 基。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri與R2 各自爲氫或C i _4烷基。 5 _如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri與R4 各自爲1至4碳原子之烷基。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 3與R4 各爲甲基》 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1與 R2各自爲氫或<3^4烷基；113與114各自爲1至4碳原子 之烷基；且R11與R12各自爲氫，羥基，噁唑基，C2_7 烯基或醯胺基。 8.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1與R2 各自爲氫或Ci_4烷基；113與114各爲甲基；且 R11與R12各自爲氫·羥基，噁唑基，C2_7烯基或醯胺基 〇 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中p爲〇。 1 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中P爲1 〇 1 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中！）爲0 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — ' "~~ -3 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、tT ϋ 經濟部智慧財產局員'工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 189 Ο ^ Λ 8 说 C8 08 六、申請專利範圍 ;R1與R2各自爲氫或Ci_4烷基；尺3與114各爲甲基； 且R11與R12各自爲氫，羥基，噁唑基，c2_7烯基或醯 胺基。 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中p爲1 ;R1與R2各自爲氫或C]：_4烷基；R3與R4各爲甲基； 且R11與R12各自爲氫，羥基，噁唑基，C2_7烯基或醯胺 基。 1 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，係選自下列 2 > —〔 〔 （3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑基）胺基 〕硫醯〕一4 — (2 —噁唑基）〔1 ，1 / —聯苯基〕— 2 —羧酸甲基酯； Ν — (3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑基）一2 > —（ 1—羥基—1—甲基乙基）—4 (2 —噁唑基）〔1 ，1 / —聯苯基〕-2 -磺醯胺； Ν —〔 〔2< — 〔 〔 （3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑 基）胺基〕硫醯〕一 4 — ( 2 —噁唑基）〔1 ，1 / —聯 苯基〕_2 —基〕甲基〕—2 —甲基丙醯胺； Ν -〔 〔2 / — 〔 〔 （3 ，4-二甲基一5-異噁唑 基）胺基〕硫醯〕—4 — (2 —噁唑基）〔1，1> —聯 苯基〕一2 —基〕甲基〕—2，2 ，2 —三氟乙醯胺； Ν— (3 ，4 —二甲基—5 —異噁唑基）—2 〃 —〔 (甲基—胺基）羰基〕—4> — (2 —噁唑基）〔1 ， 1 / —聯苯基〕一 2 —磺醯胺； 本紙張尺度適用卞國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ · -4 - -----------Γ裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 46 1 89 0 A8 C8 1)8 六、曱請專利範圍 N — (3 ，4一二甲基一5—異噁唑基）一2 / ， 4> —雙（2 —噁唑基）〔1，1> 一聯苯基〕—2 —磺 醯胺； (Z) — N— (3 ，4_二甲基一5 —異噁唑基）一 4> — (2 —噁唑基）—2>—(2 -苯基乙烯基）〔1 ，1 ' 一聯苯基〕—2 —磺醯胺； (E) — N— (3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑基）一 4 >—(2 —噁唑基）—2 / — (2 —苯基乙烯基）〔1 ，1> —聯苯基〕—2_磺醯胺； 4 —氯一N — 〔 〔2 —〔 〔 （3 ，4 —二甲基一5 —異 噁唑基）胺基〕硫醯〕—4 — (2 —噁唑基）〔1 ，1 / —聯苯基〕—2 -基〕甲基〕—N —乙基乙醯胺/ N -〔 〔2/ -〔 〔 （3 ，4一 二甲基一5 —異噁唑 基）胺基〕硫醯〕_4 — (2_噁唑基）〔1 ，1 / _聯 苯基〕—2 —基〕甲基〕—N，2 ，2 —三甲基丙醯胺； N —〔 〔2> — 〔 〔 （3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑 基）胺基〕硫醯〕一 4 — (2 —噁唑基）〔1 ，1 / —聯 苯基〕一 2 —基〕甲基〕一Ν —甲基苯醯胺； '/ Ν — ( 3 ，4 _二甲基—5 —異噁唑基）一 2 / —噁 嗤基—5基一 4 一嚼哩基基—〔1 ，1 —聯苯 基〕—2 -礦酿胺； Ν -〔 〔2> — 〔 〔 （3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑 基）胺基〕硫醯〕—4 — ( 2 —噁唑基）〔1 ，. 1 > —聯 苯基〕_2 —基〕甲基〕—Ν —甲基環丙醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n I n n n n 1^1 一口、I I i n 1^1 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 1 89 0 gg c;s D8 六、申請專利範圍 N - 〔 〔2> — 〔 〔 （3 ，4 —二甲基 _5_ 異噁唑 基）胺基〕硫醯〕—4 — (2 —噁唑基）〔1 ，1 > —聯 苯基〕一 2 —基〕甲基〕2 ，2 —二甲基一N — (1—甲 基乙基）丙醯胺； N — 環丙基一N-〔 〔2 / —〔 〔 （3 ，4 —二甲基 一 5 —異噁唑基）胺基〕硫醯〕一 4 一（2_噁唑基）〔 1 ，1 〃一聯苯基〕一2 —基〕甲基〕.一2 ，2—二甲基 丙醯胺； N —〔 〔2 / — (3 ，4一二甲基一5 —異噁唑基） 胺基〕硫醯〕一 4 一（2 —噁唑基）〔1，1> —聯苯基 〕一2 —基〕甲基〕一2 ，2 -二甲基一N - (2 ，2 ， 2_三氟乙基）丙醯胺； N— (3 ，4一二甲基—5 —異噁唑基）_2 / —〔 2 — (1 —甲基乙基）一5 —噁唑基〕_4> — (2 —噁 唑基）〔1 ，1 聯苯基〕一 2 —磺醯胺； N — (3 ，4_二甲基—5 —異噁唑基）一2 / —( 4 —噁唑基）—4> — (2 —噁唑基）〔1 ，1 / —聯苯 基〕一 2 —磺醯胺； N — (3 ，4 —二甲基—5 —異噁唑基）—2 / —〔 2 —（1 一甲基乙基）一4 —噁唑基〕—4 > — (2 —噁 唑基）〔1，1 / —聯苯基〕-2-磺醯胺； N - (3，4-二甲基—5 —異噁唑基）一4 / -( 2 —噁唑基）—2，一（2 —噁唑基甲基）〔1 ，1 / — 聯苯基〕_2 —磺醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 士"*.曰* IK n ^^1 1^1 n n ^^1 I n n ^^1—'-Λ.·-·· n K n 1^1 n ^^1 1 1 ^^1 ^^1 ^^1 I I i'芽 Λ§ Λ_Α,(ν. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 C8 1)8 461890 六、申請專利範圍 N — (3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑基）一4< —( 2—噁唑基）一2一一〔〔5—(1—甲基乙基）一2— 噁唑基〕甲基〕〔1 ，1 / —聯苯基〕—2 —磺醯胺； N_ (3 ，4 —二甲基一5—異噁唑基）一4> —( 2-噁唑基）一2 / —〔 〔4 — (1—甲基乙基）一2-噁唑基〕甲基〕〔1 ，1 / 一聯苯基〕—2 —磺醯胺； (E) — N— (3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑基）一 2 / - (4 —甲基—2 —戊'基）-4 / — (2 -噁唑基） 〔1，1/ 一聯苯基〕一2 -磺醯胺； (Z) — N - (3，4 —二甲基-5-異噁唑基）— 2 > — (4 —甲基—2 —戊基）_4 > — (2 —噁唑基） 〔1，1> 一聯苯基〕一2 —磺醯胺； N — (3 ’ 4_二甲基—5 —異嚼哩基）—2 —（ 4 —甲基戊基）—4> — (2 —噁唑基）〔1 ，1 > —聯 苯基〕一 2 —磺醯胺； 反式—N— (3 ，4 —二甲基—5 —異噁唑基）一 2〃一〔 〔2 — (1 —甲基乙基）環丙基〕甲基〕一 一（2 —卩惡哇基）〔1，1 —聯苯基〕一 2_擴酿胺； 順式-N- (3 ，4 —二甲基—5-異噁唑基）— 2<_〔 〔2 — (1 —甲基乙基）環丙基〕甲基〕一 一（2 —噁唑基）〔1 ，1 > —聯苯基〕—2 —磺醯胺； N — (3 ’ 4“二甲基—5 —異嚼哩基）—4 —( 2 —噁唑基）〔1，1一：2 一 ’1，—聯三苯〕—2 — 磺醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 7 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.-------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 1890 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N— (3 ，4 —二甲基—5 —異噁唑基）—3' _ ( 1 一甲基乙基）一4>一 （2—噁唑基）〔1 ’ 1 一 ： 2 >，1'—聯三苯〕-2-磺醯胺； N— (3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑基）一4'—( 1—甲基乙基）一4一一 （2 —噁唑基）〔1 ，1 一： 2<，1" 一聯三苯〕—2_磺醯胺； N — (3 ，4 —二甲基-5 —異噁唑基）一2>_ 〔 (2 —甲基丙氧基）甲基〕一4 > — (2 —噁唑基）〔1 ，1 〃 —聯苯基〕—2 —磺醯胺； ； N— (3 ，4_二甲基一5_異噁唑基）一2> —〔 (2 — 1—甲基乙氧基）甲基〕一4 / — (2 —噁唑基） 〔1 ，1 > —聯苯基〕一2 —磺醯胺；與 N — (3 ，4 —二甲基—5-異噁唑基）—2 / —〔 2_ (1—甲基乙基）硫醯〕乙基〕一 4 < — (2 —噁唑 基）〔1 ，1 〃 -聯苯基〕—2 —磺醯胺； 1 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，係選自下列 N - (3 ，4—二甲基一5 —異噁唑基）一4 > —( 4，5 —二甲基—2 —噁唑基）〔1 ’ 1 / —聯苯基〕一 2 —磺醯胺； N — (3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑基）一4> —( 2 —甲基—4 —噁唑基）〔1 ，1 / 一聯苯基〕—2 — 磺醯胺； N— (3 ，4 —二甲基一5 —異B惡哩基）一4 —( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .·—裝 訂'14 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8 ~ ABCD 4 6 1Β 9 0 六、申請專利範圍 5 —甲基一 2 —噁唑基）〔1 ，1 / 一聯苯基〕—2 — 磺醯胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν — (3 ，4一二甲基—5 —異噁唑基）—4〃 —（ 1Η —吡唑一1—基）〔1’.1/ 一聯苯基〕—2 —磺 醯胺； Ν — (3 ，4 —二甲基—5 —異噁唑基）—4 / —〔 1— 〔 （2 —甲氧基乙氧基）甲基〕一1Η —咪唑一2 — 基）〔1 ，1/ —聯苯基〕—2 —磺醯胺； Ν— (3 ，4 —二甲基—5 —異噁唑基）一4^一〔 1一〔 （2 —羥基乙氧基）甲基〕一1Η —咪唑—2 — 基〕〔1 ，1，-聯苯基〕—2 —磺醯胺； Ν —（3 ，4 —二甲基—5 —異噁唑基）—4^—( 1Η —咪哩一2 -基）〔1 ，1 聯苯基〕_2.—擴 醯胺； Ν — (3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑基）一4〃一 （ 1Η —咪吡—1一基甲基）〔1，1 > —聯苯基〕—2 —磺醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν— (3 ，4 —二甲基—5 —異噁唑基）_4 > —( 5 -異噁唑基）〔1 ，1 / —聯苯基〕—2 —磺醯胺； 2-〔2 > —〔 〔 （3 ，4一二甲基一5 —異噁唑基 )胺基〕硫醯〕〔1 ，1 > —聯苯基〕—4 —基〕—4 — 噁唑羧醯胺； Ν— (3 ，4 —二甲基一5 —異囉哩基）—2 —〔 (甲醯基胺基）甲基〕一 4 (2 —噁唑基）〔1 ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -9 - 4 6 1890 as C8 D8 六、申請專利範圍 1 聯苯基〕—2 —磺醯胺； N — (3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑基）一2 / —〔 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔（甲氧基羰基）胺基〕甲基〕一 4 / - (2 —噁唑基） 〔1 ，1 "―聯苯基〕—2 —擴醯胺； N —〔 〔2〃一〔 〔 （3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑 基）胺基〕硫醯〕—4 — (2-噁唑基）〔1 ，1 / 一聯 苯基〕一 2 —基〕甲基〕_N< —甲基尿素； N— (3 ，4 —二甲基—5 —異噁唑基）一 2 〃 —〔 〔（甲基硫醯）胺基〕甲基〕—4 / 一（2 —噁唑基甲基 )〔1 ，1 > —聯苯基〕—2 —磺醯胺； N —〔 〔2/ —〔 〔 （3，4 —二甲基—5— 異噁唑 基）胺基〕硫醯〕一4 — (2-噁唑基）〔1 ，1 > —聯 苯基〕一2—基〕甲基〕乙醯胺； N —〔 〔 2 / —〔 〔 （ 3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑 基）胺基〕硫醯〕—4 一（2 —噁唑基）〔1 ，1 / —聯 苯基〕一2 —基〕甲基〕_N/_甲基尿素； N —〔 〔2> —〔 〔 （3 ，4 一二甲基一 5— 異噁唑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基）胺基〕硫醯〕一 4 — (2_噁唑基）〔1 ，1 >_聯 苯基〕一 2 —基〕甲基〕—N> —丙基尿素； Ν —〔〔2> —〔〔（3，4 —二甲基—5 —異噁唑 基）胺基〕硫醯〕一 4 — (2 —噁唑基）〔1 ，1 / —聯 苯基〕一2 —基〕甲基〕一Ν> —甲基乙醯胺； Ν —〔 〔2 > — 〔 〔 （3 ，4 -二甲基一5 —異噁唑 基）胺基〕硫醯〕一4 — (2 -噁唑基）〔1 ，1 / —聯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） " ~~ -10 - 4 6 ο 9 8 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 苯基〕一2 —基〕甲基〕苯醯胺；與 N — 〔 〔2 / _〔 〔 （3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑 基）胺基〕硫醯〕_4_ (2 —噁唑基）〔1 ，1 / —聯 苯基〕一2 —基〕甲基〕—2 ，2 —二甲基丙醯胺。 1 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，係爲： N — (3 ，4一二甲基—5-異噁唑基）一4<—( 1H—吡唑基—1—基）〔1 ，1 > —聯苯基〕—2 —磺 醯胺； 1 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，係選:自下列 2>_〔〔（3，4 —二甲基一5 —異噁唑基）胺基 〕硫醯〕—4 — (2 -噁唑基）〔1 ，1 / 一聯苯基〕— 2 —羧酸甲基酯； Ν —〔 〔 （3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑基）—2 一 —(1—羥基一1—甲基乙基）一4 (2 —噁唑基） —聯苯基〕—2 —磺醯胺； Ν —〔 〔2< —〔 〔 （3 ，4—二甲基一5 —異噁哩 基）胺基〕硫醯〕_4 一（2_噁唑基）〔1 ，1 聯 苯基〕—2 —基〕甲基〕一 2 —甲基丙醯胺；< Ν —〔 〔2/-〔 〔 （3 ，4 —二甲基一5 —異噁哩 基）胺基〕硫醯〕—4 — (2 —噁唑基）〔1 ，1 / —聯 苯基〕—2 —基〕甲基〕—2 ，2 ，2 —三氟乙醯胺； Ν— (3 ，4 —二甲基—5 —異噁唑基）一2 < —〔 (甲基胺基）羰基〕一4〃—（2 —噁唑基）〔1，1 一 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ~ -11 - ---------^------ΐτ------i //IV- ./f\^ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) d61890 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、 申請專利範圍 1 1 — 聯 苯 基 ) — 2 — 礦 醯 胺 1 1 N — ( 3 4 — 二 甲 基 — 5 — 異 噁 唑 基 ) — 2 1 I 4 — 雙 ( 2 — 噁 唑 基 ) ( 1 > 1 >· 一 聯 苯 基 — 2 — 擴 1 1 I 醯 胺 η 先 1 1 聞 I ( Z ) — N — ( 3 4 — 二 甲 基 5 — 異 噁 唑 基 ) — 讀 背 1 面 I 4 — ( 2 — 嚼 唑 基 ) — 2 — ( 2 一 苯 基 乙 烯 基 ) C 1 之 注 音 1 ， 1 〆 — 聯 苯 基 — 2 — 礎 醯 胺 思 事 項 1 I 再（ 1 | ( E ) N ( 3 4 .— 一 甲 基 -- 5 — 異 噁 唑 基 ) 填 寫 本 裝 — 4 〆 — ( 2 一 噁 唑 基 ) — 2 — ( 2 一 苯 基 乙 烯 基 ) C 頁 1 I 1 1 〆 — 聯 苯 基 ) — 2 — 擴 醯 胺 1 1 I 4 — 氛 — N — C [ 2 一 — C C ( 3 4 — — 甲 基 一 5 1 1 I — 異 噁 唑 基 ) — 4 — ( 2 — 噁 唑 基 ) 一 C 1 1 一 聯 苯 1 訂 基 ] — 2 — 基 甲 基 ) 苯 基 乙 醯 胺 1 1 N — C C 2 - 一 C C ( 3 4 — 二 甲 基 — 5 — 異 噁 唑 1 1 基 ) 胺 基 ) 硫 醯 ) — 4 一 ( 2 — 噁 唑 基 ) 〔 1 1 — 聯 1 苯 基 ] — 2 — 基 ] 甲 基 ] — N 2 » 2 — 二 甲 基 丙 醯 胺 » V it I N — C C 2 - — C C ( 3 4 一 二 甲 基 — 5 一 異 噁 唑 1 1 基 ) 胺 基 ) 硫 醯 ) — 4 — ( 2 一 噁 唑 基 ) 〔 1 1 — 聯 1 1 苯 基 — 2 — 基 ) 甲 基 ) — N — 甲 基 苯 醯 胺 與 1 1 N — ( 3 4 — 二 甲 基 — 5 — 異 噁 唑 基 ) — 2 〆 — 噁 1 唑 基 — 5 一 基 一 4 — 噁 唑 基 — 2 一 基 — C 1 > 1 - — 聯 1 1 苯 基 — 2 — 擴 醯 胺 〇 1 | 1 7 一 種 具 內 皮 素 抑 制 活 性 之 藥 學 組 成 物 9 其 可 用 1 I 於 治 療 哺 乳 動 物 之 內 皮 素 失 調 > 且 其 包 含 對 治 療 內 皮 素 失 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -12 - 461890 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 調有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之藥學組成物，其可 用於治療高血壓’且其包含對治療血壓有效量之如申請專 利範圍第1項之化合物。 1 9 .如申請專利範圍第1 7項之藥學組成物，其可 用於治療肺部張力過高，且其包含對治療肺部張力過高有 效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 2 0 ·如申請專利範圍第1 7項之藥學組成物，其可 用於治療腎 '腎絲球或腎絲球環門間質細胞失調，且其包 含對治療腎、腎絲球或腎絲球環間質細胞，有效量之如申 ^.. 請專利範圔第1項之化合物。 2 1 .如申請專利範圍第1 7項之藥學組成物，其可 用於治療內毒素，且其包含對治療內毒素有效量之如申請 專利範圍第1項之化合物。 2 2 .如申請專利範圍第1 7項之藥學組成物，其可 用於治療缺血，且其包含對治療缺血有效量之如申請專利 範圍第1項之化合物。 2 3 .如申請專利範圍第1 7項之藥學組成物，其可 用於抑制細胞成長，且其包含對細胞成長抑制有效量之如 申請專利範圍第1項之化合物。 2 4 .如申請專利範圍第17項之藥學組成物，其可 種用於治療動脈硬化症，且其包含對治療動脈硬化症有效 量之如申請專利範圍第1項之化合物。 2 5 .如申請專利範圍第1 7項之藥學組成物’其可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） ---------1 裝.-- (請先閱讀背面之注意事項再4'寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13 - 46 1 89 0 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 用於治療再狹窄，且其包含對治療再狹窄有效量之如申請 專利範圍第1項之化合物。 2 6 .如申請專利範圍第1 7項之藥學組成物，其可 用於治療蛛網膜下的出血，且其包含對治療蛛網膜下出血 有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 2 7 .如申請專利範圍第1 7項之藥學組成物，其可 用於治療良性攝護腺張力過大，且其包含對治療良性攝護 腺張力過大有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 2 8.如申請專利範圍第17項之藥學組成物/其可 用於治療哺乳動物中之充血的心臟衰竭，且其包含對治療 哺乳動物充血之心臟衰竭有效量之如申請專利範圍第1項 之化合物。 29 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲N —( 3 ，4 —二甲基-5 —異噁唑基）一4 > — (2 —噁唑基 )〔1 ，1 > —聯苯基〕—2 —磺醯胺，或其藥學上可接 受之鹽類。 3 0 .如申請專利範圍第2 9項之化合物，其爲N — (3 ，4 —二甲基—5 —異噁唑基）—4/ — (2 —噁唑 基）〔1 ，1 / —聯苯基〕一 2 —擴醯胺。 3 1 ·如申請專利範圍第2 9項之化合物，其爲N — (3 , 4 —二甲基一5 —異噁唑基）—4，一（2 —噁唑 基）〔1,1聯苯基〕一2-磺醯胺之鈉鹽。 3 2 .如申請專利範圍第2 8項之藥學組成物’包含 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） ，， -14 - ---------1裝------訂-------沭 (.請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 在 61 890 六、申請專利範圍 可治療充血性心臟衰竭之有效量之如申請專利範圍第2 9 項之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物’其爲N—( 3 ，4 —二甲基_5 -異囉哩基）—4 — (2 —瞎哗基 )〔1 ，1 / —聯苯基〕—2 —磺醯胺’或其藥學上可接 受之鹽類。 3 4 ·如申請專利範圍第3 3項之化合物’其爲N — (3，4 —二甲基一 5 —異螺唑基）—4 — (2— _唑 基）〔1，1< —聯苯基〕一2 -磺醯胺。 3 5 ·如申請專利範圍第3 3項之化合物’其爲N — (3 ，4 —二甲基一5·—異嚼哩基）—4 " 一（2— _嗤 基）〔1 ’ 1 - 一聯苯基〕一2_磺醯胺之鈉鹽。 3 6 .如申請專利範圍.第2 8項之藥學組成物’包含 可治療充血性心臟衰竭之有效量之如申請專利範圍第3 3 項之化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 7 如申請專利範圍第1項之化合物’其爲N_ ( 3 ，4 —二甲基—5 —異噁唑基）—4 ' — (2 —噁唑基 )〔1 ’ 1 '一聯苯基〕一 2 -磺醯胺，或其藥學上可接 之鹽類。 . ,,ΓΤΓΐ. 3 8 ·如申請專利範圍第3 7項之化合物’其爲N -(3 ，4 —二甲基一5 —異噁唑基）—4'一（5 —噁哩 基）〔1 ，1 ' 一聯苯基〕—2—礎醯胺。 3 9 .如申請專利範圍第3 7項之化合物，其爲N — (3 ，4_二甲基一5 —異噁唑基）—4- — (5 —噁哩 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15 - Α8 Β8 C8 D8 4 6 1 89 0 六、申請專利範圍 基）〔1 ，1 / —聯苯基〕—2 —磺醯胺之鈉鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 〇 .如申請專利範圍第2 8項之藥學組成物’包含 可治療充血性心臟衰竭之有效量之如申請專利範圍第3 7 項之化合物。 4 1 .如申請專利範圍第1項之化合物’其爲N —( 3 ，4 —二甲基一 5 —異π惡哩基）—4 一（4 —卩惡哩基 )〔1 ，1 — 一聯苯基〕—2 —磺醯胺’或其藥學上可接 受之鹽類。 4 2 ·如申請專利範圍第4 1項之化合物’其;^!^ — (3 ，4 —二甲基—5 —異嚼哩基）.一4'一 Γ4 —囉唾 基）〔1，1< 一聯苯基〕—2 —磺醯胺。 4 3 ·如申請專利範圍第4 1項之化合物，其爲Ν _ (3 ，4 —二甲基一5—異D惡嗤基）一4，—（4 —嚼哩 基）〔1 ，1 - 一聯苯基〕—2 -磺醯胺之鈉鹽。 4 4 .如申請專利範圍第2 8項之藥學組成物’包含 可治療充血性心臟衰竭之有效量之如申請專利範圍第4 1 項之化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 5 .如申請專利範圍第1項之化合物’其爲N —( 3 ，4 —二甲基一 5 —異噁唑基）_4 — — (4 —甲基一 2 -噁唑基）〔1 ，1 >一聯苯基〕一 2 -磺醯胺’或其 藥學上可接受之鹽類。 4 6 ·如申請專利範圍第4 5項之化合物，其爲N — (3 ，4 —二甲基一5_異噁唑基厂—4 > — (4 —甲基 —2 —嚼哩基）〔1 ’ 1 聯苯基〕一 2 —磺醯胺’或 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -16 - 46 1 890 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 其藥學上可接受之鹽類。 47 ·如申請專利範圍第45項之化合物，其爲N_ (3 ，4 —二甲基一5 —異嚼哩基）_4 — (4 —甲基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 2 —嚼哩基）〔1’1 一聯本基〕—擴醯胺之鈉 鹽。 4 8 .如申請專利範圍第2 8項之藥學組成物，包含 可治療充血性心臟衰竭之有效量之如申請專利範圍第4 5 項之化合物。 4 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲k—( 3 ，4 —二甲基—5 —異噁唑基）一4 (1—甲基— 1H —咪哩基—2 -基）〔1’1 —聯本基〕—2 —擴 '醯胺，或其藥學上可接受之鹽類。 5 0 .如申請專利範圍第4 9項之化合物，其爲N-(3 ，4一二甲基一5 —異噁唑基）一4< — (1—甲基 —1 Η —咪嗤基—2—基）〔1 ’ 1 / -聯苯基〕-2-磺醯胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 1 .如申請專利範圍第4 9項之化合物，其爲Ν — (3 ，4 一二甲基一 5 —異噁唑基）一4 > — (1 一甲基 —1Η —咪唑基—2 —基）〔1 ’ 1 > —聯苯基〕—2 — 磺醢胺之鈉鹽。 5 2 ·如申請專利範圍第2 8項之藥學組成物，包含 可治療充血性心臟衰竭之有效量之如申請專利範圍第4 9 項之化合物。 5 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲Ν-( 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS) Α4規格（210x297公董) ~ 17 - Α8 Β8 C8 D8 4 6 1 89 0 六、申請專利範圍 3 ，4 —二甲基一5 —異嚼哩基）—4 一 一（5 —甲基一 4 —嚷哩基）〔1 ，1 > 一聯苯基〕一 2 一磺醯胺，或其 藥學上可接受之鹽類。 5 4 .如申請專利範圍第5 3項之化合物’其爲N — (3 ，4-二甲基一5 —異噁唑基）—4 (5 —甲基 一 4 一噁唑基）〔1 ，1 / —聯苯基〕—2一磺醯胺。 5 5 .如申請專利範圍第5 3項之化合物’其爲N — ..(3 ，4 —二甲基一 5 —異嚼哩基）— (5 —甲基 — 4 一嚼哩基）〔1 ，1 —聯苯基〕—2—磺酸胺之鈉 鹽° 5 6 .如申請專利範圍第2 8項之藥學組成物’包含 可治療充血性心臟衰竭之有效量之如申請專利範圍第5 3 項之化合物。 5 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物’其爲N_ ( 3 ，4_二甲基—5 —異噁唑基）一4 β — (3 —噁唑基 )〔1 ，1 > 一聯苯基〕—2 —磺醯胺’或其藥學上可接 受之鹽類。 5 8 ·如申請專利範圍第5 7項之化合物’其爲Ν — (3 ，4_二甲基_5_異噁唑基）_4 > — (3 —噁唑 基）〔1，1,_聯苯基〕—2 —礎醯胺。 59.如申請專利範圍第57項之化合物，其爲Ν— (3，4 —二甲基一5 —異噁唑基）一4 / — (3 —噁唑 基）〔1 ，1 >一聯苯基〕—2 -礦醯胺之鈉鹽。 6 0 .如申請專利範圍第2 8項之藥學組成物，包含 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ，裝 訂 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 461890 六、申請專利範圍 可治療充血性心臟衰竭之有效量之如申請專利範圍第5 7 項之化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物’其爲N —( 3 ，4 —二甲基一 5 —異噁唑基）—4 / — (2 —噁哇基 一甲基）〔1 ，1 > 一聯苯基〕一 2 —磺醯胺，或其藥學 上可接受之鹽類》 6 2 .如申請專利範圍第6 1項之化合物，其爲N — (3 ，4一二甲基—5 —異嚼哩基）—4— — (2 —嚼哩 基—甲基）〔1 ，1 聯苯基〕—2 —磺醯胺。’ 6 3 ·如申請專利範圍第6 1項之化合物’其爲N — (3，4 —二甲基一 5 —異嚼唑基）一 4 ' — (2 —噁唑 基-甲基）〔1 ，1 / —聯苯基〕磧醯胺之鈉鹽。 6 4 .如申請專利範圍第2 8項之藥學組成物，包含 可治療充血性心臟衰竭之有效量之如申請專利範圍第6 1 項之化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲Ν -( 3 ，4 —二甲基—5 -異噁唑基）—羥基一 4> — (2 —噁唑基）〔1 ，1 聯苯基〕—2 —磺醯胺，或 其藥學上可接受之鹽類。 6 6 .如申請專利範圍第6 5項之化合物’其爲Ν — (3，4 —二甲基一5 —異噁唑基）一2，一羥基_4 一 —(2 —噁唑基）〔1 ，1 / —聯苯基〕—2—磺醯胺。 6 7 .如申請專利範圍第6 5項之化合物’其爲N — (3，4—二甲基一5-異噁唑基）—2 ――羥基-4 一 ;氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） _ 19 - 4 6 1 89 Ο Α8 Β8 C8 D8 、申請專利範圍 一（2 —噁唑基〕〔1 一聯苯基〕一 2 —磺醯胺之 鹽 內 含 包 物 成 組 學 藥 之 項 8 2 第 圍 範 利 專 請 串 如 第 圍 範 利 專 請 串 如 之 量 效 有 之 竭 衰 臟 心 性 。 血物 充合 療化 治之 可項 6 5 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20 - 麻件-461890 修 % 84107851 號專利申請案中文说明宽修正買 B7 民爾86年2 Λ县 五、發明説明（1电充跑a Q 此應用是延'續在1 9 9 5年：6月7日所提出申請案序 列號碼0 8/4 8 7，3 5 7之部份連續申請案，該申請 案依次爲在1 9 9 5年1月4日所提出申請案序列號碼 0 8/ 3 6 8 ，2.8 5之部份連續申請案，該申請案依次 又爲在1 9 9 4年8月2 6日所提出申請案序列號碼 0 8/2 9 7 ，1 8 7之部份連續申請案。這些應用之全 部連續內容在此文件中被合併參考。 本發明係關於內皮素對抗劑是有用的，特別是在高血 壓之處理。 下.式之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    訂--- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 '^^ I - 其對映結構體與非對映體及其藥學上可接受之塩類爲 內皮素受體對抗劑是有用的，特別是做爲抗高血壓試劑。 在本篇專利說明書中之符號定義如下： X與Y之一爲N而另一爲0 ; R1，R2，R3與R4各自鍵結至環碳且各自爲 .(a )氣： 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 461890 ih Α7 Β7 五、發明説明（ (a )氣； (b )鹵素 (c )羥基 (d )烷基 (e )烯基 (f )芳香基； (g )芳烷基； (h )焼氧基； ’ (i )芳氧基.； (.j )芳烷氧基； (k )雜環，經取代之雜環或雜環氧基； (l)-SH，—S(〇）nR6， -S ( 0 ) m—〇 Η ; -S ( 0 ) m- 0 Z 6 ，—0_S (〇）mZ6， -O-S (0)m〇H 或 一 O-S (0)m〇Z6; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (m ) 氧基 (n )硝基 (o )氛基 (p) -C (Ο) H 或一 C (Ο) Z6 (q ) — C〇2H 或— C〇2Z6; (r ) - Z4-NR7R8； (s ) - Z 4 - N ( Z 1 1 ) - Z 5 - H ； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
    4 61 89 0 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’異晻啉基，苯並咪嗤基，苯苯吡喃基，中氮芘，苯並呋 .喃基，色酮基，香豆素基，苯並吡喃基，噌啉基，喹噁啉 基，矧唑基，吡咯並吡啶基，糠醯吡啶基（如：糖醯〔2 ’ 3 — c〕吡啶基，糠醯〔3，2_b〕吡啶基或糠醯〔 2，3 _ b〕吡啶基），二氫異吲跺基，二氫喳唑啉基（ 如3 ，4 —二氫一 4_氧基一喹哇啉基）及其類似物。 三環雜環基之實例包括：叶唑基，苯並咪唑基，菲繞 啉基，吖啶基，菲啶基，咕噸基及類似物。 表示式*經取代雜環'參照在1 ，2或3位置由下列 所取代.之雜環： (a )烷基，特別是較低碳數之烷基； (b )羥基（或被護羥基）； (c )鹵素； (d )氧代.（意即=〇 )； (e )胺基，烷基胺基或二烷基胺基； (f )烷氧基； ' (g )碳環，如：環烷基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (h )羧基： (i )雜環氧基； (j )烷氧基羰基，如：未飽和之較低碳數之烷氧基 幾基， (k )氨基甲醯，烷基氨基甲醯或二烷基氨基甲醯： (1 )巯基： (m )硝基： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 12 - 461890 .修』 本V耳Ά . B' 37 - z. U 五、發明説明（1巧 明之範圍之內。此外，甚至在無不對稱礙原子存在下，化 合物I亦可以左右對稱異構物形式存在。所有此類對映結 構體均爲本發明之範圍之內。 式I之化合物爲ΕΤ— 1，ΕΤ-2與/或ET-3 之敵手，在處理關聯增加Ε Τ程度之症狀（例如，洗腎， 外傷與外科手術）及所有依賴內皮素失調是有用的。因此 ，其做爲抗高血壓劑是有用的。藉由服用具有本發明之一 化合物（或結合物）之組成物，可降低高血壓哺乳動物（ 例如：人類〉之血壓。其在治療導致懷孕高血壓與昏迷（ 前驚厥與驚厥）.，急性的門靜脈高血壓與紅血球生成素續 發性高血壓亦是有用的。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之化合物在治療下列疾病亦是有用的：腎臟， 腎絲球與腎絲球環門間質素之細胞功能，包括急性與慢性 腎臟衰竭，腎絲球損害，對於老年人之續發性腎臟損害或 關於洗腎，腎硬化（特別是高血壓的腎硬化），對腎臟有 害物（包含關於腎毒的與對照劑之意義及環:孢子），腎臟 局部缺血，主要膀胱與輸尿管之回流，腎血管球硬化與其 類似物。本發明之化合物在處理關於外分泌與內分物能失 調亦是有用的。 本發明之化合物在治療內毒素或內毒素休克及出血性 休克亦是有用的。 本發明之化合物在組織缺氧與局部缺血之疾病亦是有 用的，且做爲治療下列疾病之抗局部缺血劑，例如：心職 病的，腎臟病與大腦局部缺血及抗缺血劑（如：發生以下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）_ 15 _ -- A7 B7 五、發明説明（14) 臟疾病與傷害，包括跟隨之併發症（例如：肝纖維變性與 硬化）；尿道且/或膀胱之張力過高之疾病之治療；肝腎 症候群之治療；牽涉血管炎免疫學之疾病之治療，如狼瘡 ，全身的硬化，經混合之冷凝球蛋白血，與關於腎臟官能 障礙與肝毒素纖維變性之治療。本發明之化合物治療下列 狀況亦是有效的，新陳代謝與神經學之失調；癌症；依賴 性胰島素與非依韻性胰島素之糖尿病：神經性病變：視網 膜病變；母體呼吸困頓症候群；經痛：癲癎；·出血與缺血 突然發作；骨頭重疊；乾癬：與慢性發炎疾病，如：類風 濕性關節炎，增生性關節炎，類肉瘤疾與濕疹之皮膚炎（ 所有形式之皮膚炎）〇 本發明之化合物亦可與內皮素結合形成而轉變酵素（ E C E )抑制劑，如：磷氧醯胺；凝血噁烷受體對抗劑； 鉀頻道開啓，物；凝血酵素抑制劑（例如：水蛭素與其類似 物）：成長因子抑制劑，如：P D G F活性之調節體；血 …小板活性因子（P A F )對抗劑；血管收縮素I I ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A I I )受體對抗劑；腎酵素抑制劑；血管收縮素轉化酵 素（AC E )抑制劑，如：captopril, zofenopril, fosinopri 1 ,coranaprol ,alacepri 1 ,enalapri 1 ,delapri 1 ,pentopri 1 ,quinapri 1，ramipri 1，1 isinopri 丨與此化合物 塩：中性內胜肽酶（N E P )抑制劑；二元N Έ p _ A C E抑制劑；Η M G C〇A還原酶抑制劑，如p r a v a， s tat i n與me vacGr ;鯊烯合成酶抑制劑；膽酸多價螯合劑 如quest ran ;鈣頻道阻擋物；鉀頻道活化劑：/? 一腎上腺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ Η - 890 六、申請專利範圍 附件二 A : ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________1 ...........................—----------1第8 4 1 0 7 8 5 1號專利申請案 j1’ 年巧| ；A 1 補充丨 中文申請專利範圍修正本---- ' ~~— ^ 民國8 9年9月修正 1. 一種下式之化合物或其藥學上可接受之塩，
    其 中 X 與Y其 一爲 N ， 而 另一 爲0 ， R 1與R 2 各自 直接 鍵 結至 環碳且各自爲 ( a )氫 ，( b ) 羥 基， (C ) C…烷 基， (d ) C 1 - 7院氧基： >或彳 (e ) -C (0 ) N Η 2 ； R 3與R 4 各自 爲（ a )氫 ，（b ) C … •烷基 ，或（ C ) 鹵 素； R 1 3與R 14各 自爲 氫 » R 1 1與R 12各 自爲 ( a ) 噁唑基，（b : )噁唑基一 C 1 - 4院基^ (c ) 氫！ 1 (d : )羥基，（e ) C α- 7烷基 (f)C2_7 烯基，（g)-C02R5，（h)—Z4 — NReR7， （ i ) C3_8環烷基一Ci_4烷基，或（j ) C 6-12芳基，其中（a ) ， （ b ) ， （ e ) ’ （ f )，（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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