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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明俗關於具有降血壓活性之味唑駢吡啶衍生物及 其製法。 先前抟術 血管增壓素II為八倨胺基酸組成的生物活性肽，主要 於肺循琛中藉血管增κ素轉化_特異性轉化血管增κ素 I産生。血管增壓素II可收縮血管平滑肌，並促進腎上 腺皮質的醛類脂酵分泌，因而增离血壓。因此眾所周知 ，血管增壓素II受體拮抗劑可用於治療高血壓。 基於前述機轉，已知若干降血思劑，例如味唑駢毗啶 衍生物如2-(低级烷基）-5-(低级烷酵基）-3-(經取代之 聯苯基）甲基-4 ,5,6,7 -四氫咪唑駢〔4,5-c〕吡啶-4-羧 酸及其翳藥可接受性鹽（參見日本特許公開案第279361/ 1 9 9 3號）。 已知化合物臨床使用時有若干問題。例如某些化合物 口服投藥時難以經消化器官吸收，或甚至即使消化器官 吸收良好，其他化合物於吸收後難以在血漿轉成活性形。 於前述情況下，希望開發一種可由消化器官徹底吸收 ，隨後快速於血漿變成活性形之化合物，因此可發揮绝 佳藥理活性。 發明之簡星說明 本發明之一目的係提供一種可由消化器官楸底吸收且 ，快速轉成活性形，藉此顳示強力血管增壓素II拮抗活 性，因此可用作於降血壓劑之新穎眯唑駢吡啶衍生物。 本發明之另一目的傺提供一種味唑駢吡啶衍生物之製法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 。本發明之另一目的傺提供一種醫藥組成物包括作為活 性成分之新穎眯唑駢吡啶衍生物或其醫藥可接受性鹽與 習知可接受性載劑或稀釋劑混合。本發明之又一目 的俗提供一種於溫血動物包含人類治療或預防高血壓之 方法。 發昍；> 譁細說昍 本發明係藺於一種式〔I〕眯唑駢吡啶衍生物：

N—N 式中R1為低级烷基，R2為低级烷豔基，及R3及R4 各自為低级烷基，或二者末端结合生成含3至6镅碩原 子之伸烷基，及其醫藥可接受性 本化合物〔I〕之較佳例為2-正丙基-5-乙醣基-3-〔2 -(1Η-四唑-5-基）聯苯-4-基〕甲基-4 ,5,6,7-四氫眯唑 駢〔4,5-c〕吡啶-4-羧酸（3-戊基）氣羰基氣甲基酯，2-正丙基-5-乙醯基-3-〔 2 ’-(1H-四唑-5-基）聯苯-4-基〕 甲基-4 ,5,6,7-四氫眯唑駢〔4,5-c〕吡啶-4-羧酸琛己 基氧羰基氣甲基酯等。 本化合物〔I〕及其醫藥可接受性鹽可用於人類及其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--- I - - n n ^ In I n n - I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

300896 : 五、發明説明（3 ) 他溫血哺乳動物之高血K預防或治療用藥。 本化合物〔I〕可以自由態形式或其《藥可接受性鹽 作藥用。路藥可接受性鹽較佳為顯示绝佳结晶性的鹽酸 發。 本化合物〔I〕因非對稱硪原子故，以光學異構物形 存在，本發明也包含此等旋光性異構物及其混合物。 本化合物〔I〕或其醫藥可接受性鹽適合口服投藥， 但也可用於注射投藥。本化合物〔I〕或其醫蕹可接受 性鹽可呈與翳藥可接受性載劑或稀釋劑混合之適合供口 服或注射投藥之醫藥製劑形式使用。醫蕖製劑可為固鼸 形式如錠劑，謬囊，散_等，或液釅形式如溶液劑，懸 浮液劑，乳液劑等。注射投藥時本化合物（I)或其醫藥 可接受性鹽可呈注射剤形式用。 本化合物〔I〕或其Β藥可接受性鹽之每日Μ量随病 人年龄、醱重、情況及病情駸重度而異，但口服投蕖時 通常傜於0.01至30ig/kg,較佳於0.Q3至5«ig/kg之範臞 ,注射投藥時通常傜於0.002至lug/kg較佳於0.01至0.3 ng/kg之範圍。 根據本發明，本化合物〔I〕之製法僳經由式〔II〕 化合物： -5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------——-^十衣------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 4 ) 1 1 式 中 Y 為 氫 原 子 或保護 基， 及R 1 及R 2 定 義 如 上， 1 1 或 其 鹽 或 其 於 雜 基之反 應性 衍生 物 與 式 (I II )之化合物 1 反 應 : 〆 —S 請 kj 1 1 X -ch2ocooch. V [ΙΠ] 閱 讀 背 1 1 面 | 之 1 式 中 X 為 反 應 性 殘基， 及R 3及R 4 定 義 如 上 負 意 1 | 而 當 Y 為 保 護 基 時接著 由産 物去 除 保 護 基 〇 事 項 1 I 再 式 C II ) 化 合 物或其 鹽或 其於 羧 基 之 反 應 性 衍生物 輿 填 寫 本 k 化 合 物 C II I〕 之反應， 可藉習知之方法進行。 頁 I 化 合 物 [ II ] 之鹽例 如為 齡金 颺 鹽 » 土 金 騰鹽， 有 1 1 機 胺 鹽 等 〇 化 合 物〔II 〕於 羧基 之 反 應 性 衍 生 物較佳 為 1 I 對 應 酸 豳 酸 酐 ,活性 酯等 。化 合 物 C II I〕 中X表示 1 1 之 反 應 性 殘 基 較 佳為鹵 原子 (例如氯， 溴， 碘等）。 玎 1 例 如 白 由 態 化 合物〔 in 或其 鹽 與 化 合 物 C III〕之 1 1 反 應 傜 於 酸 接 受 劑存在 下進 行。 酸 接 受 劑 包 含 例如_! 金 1 1 屬 磺 酸 鹽 (例如硝酸鉀等) ，敵 金鼷 氫 化 物 (例如氫化納， 1 1 氫 化 鉀 等 )， 鹺金屬烷氣化物（例 如 甲 酵 m 9 乙 酵納， 第 1 三 丁 醇 m 等 ), 有機胺（例如 三烷 胺 • 吡 啶 等 ), _金屬 1 1 碩 酸 氳 鹽 (例如碩酸氫納，碩酸氫鉀等） 〇 1 1 反 應 較 佳 於 適 當溶劑 (例如醚溶劑如二枵烷， 四氫呋喃 1 > 二 -低级烷基甲醛胺， 二- 低级 院 基 亞 眼 9 丙 酮，甲 基 1 1 乙 基 酮 1 乙 酸 乙 酯，乙 腈， 氯仿 • 二 氯 甲 院 等 ,於冷 卻 1： I 至 加 熱 之 溫 度 例如由 -3 0。0 至 1 0 o°c 之 溫 度 » 較佳於 由 10C至室溫之· 溫度進行。 -6 - 1 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐〉

N—R2 R3 ♦ R4 300896 A7 B7 五、發明説明（5 ) 當由上述反應獲得之産物含保護基時，保護基容易藉 習知方法去除。保護基例如為三苯甲基，三-低级烷基矽 烷基，氰基-低级烷基，或低级烷氣苄基。 本化合物〔I〕也可由下述方法製備，經由式〔IV〕 化合物： [IV] COOCH.OCOOCH, 其中R1 ，R2，R3及R4定義如上 或其鹽與式〔V〕化合物反應： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X1-

IV] 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式中X1為反應性殘基，Y定義如上， 或其鹽反應；而當Y為保護基時，接著由産物去除保護 基0 又本化合物〔I〕也可由下述方法製備，經由式〔VI〕 化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（6 )

nh2 [VI] 式中R1及Y定義如上， 或其鹽與式〔VII〕化合物反應 0II , HC- COOCHoOCOOCH： R3 、R4 [VII] 式中R3及R4定義如上， «得式〔V I I I〕化合物·· m -,··I in^i —^1 —^ϋ ·1111 mBV ΛΛ \rmp n^— ^ ’ 1^i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

R3 、R4 式中R1 ,R3，R4及Y定義如上， 接著化合物〔VIII〕與式〔IX〕化合物 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） [VIII] 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 7 ) 1 1 H0 -R 2 〔I X] 1 1 式 中 R 2 定義如上， 1 及 其 嫌 或 其 反 應 性 衍 生 物 反 應 當 Y 為 保 護 基時 接 著 去 請 1 先 1 «1 除 保 護 基 〇 閲 I 讀 1 I 化 合 物 C I V 與 化 合 物 C V〕 之反應可於齡金屬氫化 背 ιέ 1 | 之 1 物 或 m 金 屬 院 氣 化 物 存 在 下 或 於 酸 接 受 劑 存 在下 進 行 〇 注 意 1 | 化 合 物 C V〕 中X 1 表 示 反 應 性 殘 基 之 適 例 為 鹵原 子 P 事 項 1 I 再 人 當 反 應 係 於 齡 金 颶 氫 化 物 或 m 金 羼 烷 氣 化 物存 在 下 進 填 ·& 本 ，表 行 時 鐮 金 颺 氳 化 物 包 含 例 如 氫 化 m « 氫 化 押等 $ m 金 頁 1 屬 院 氧 化 物 包 含 甲 酵 納 乙 酵 m » 第 三 丁 酵 鉀等 〇 反 應 1 1 較 佳 於 適 當 溶 m 於 由 冷 卻 至 加 熱 之 溫 度 » 例 如由 -30°C 至 1 I 5 0°C 之 溫 度 t 較 佳 於 由 -1 ο-c至室溫之溫度進行。 溶黼 1 1 訂 1 包 含 例 如 二 -低级烷基甲醯胺， 二低级烷基亞隳二低级 院 基 乙 酵 胺 $ 及 低 级 院 酵 〇 1 I 當 反 應 傈 於 酸 接 受 劑 存 在 下 進 行 時 9 酸 接 受麵 包 含 例 1 1 如 齡 金 屬 硪 酸 鹽 等 0 反 應 較 佳 於 由 冷 卻 至 加 熱之 溫 度 下 1 1 « 例 如 由 -1 (TC 至 1 oo°c 之 溫 度 進 行 〇 溶 劑 例 如為 丙 酮 9 | 二 甲 基 甲 哲 胺 9 二 甲 亞 碘 等 〇 1 1 本 化 合 物 C I〕 可以二種立醱異構物混合物形式獲得 1 | » 傜 經 由 化 合 物 C V〕 與化合物 C I V〕 於味唑駢吡啶核 1 1 1 - 位 置 或 3- 位 置 反 應 製 備 〇 此 種 情 況 下 異 構 物可 藉 習 知 1 1 方 法 例 如 矽 膠 管 柱 層 析 赘 再 结 晶 等 分 離 〇 f I 化 合 物 c VI 與 化 合 物 C VI I〕 之反應可於有或無酸 或 齡 存 在 下 進 行 〇 當 反 應 係 9 於 酸 或 齡 存 在 下 進行 時 * 酸 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明 ( 8 ) 1 1 包 含 例 如 無 機 酸 (例如豔酸， 硫酸， 磷酸等） 及 有 檐 酸 ( 1 1 例 如 草 酸 9 反 丁 烯 二 酸 等 ), 而齡包含例如無檐ϋ如鹺 1 金 屬 磺 酸 鹽 9 齡 金 屬 m 酸 氫 鹽 等 〇 反 應 % 於 適 當 溶 _ 於 請 1 先 1 4 由 冷 卻 至 加 熱 之 溫 度 9 例 如 由 1 o°c 至 10 〇 °c之溫度， 較 閱 it 1 佳 於 由 室 溫 至 所 用 溶 劑 沸 黏 之 溫 度 下 進 行 〇 溶 劑 包 含 例 背 面 1 I 之 1 如 水 或 低 级 院 酵 » 或 四 氫 呋 喃 二 院 9 或 此 等 溶 劑 與 ί 1 I 水 之 混 合 物 〇 事 項 1 1 化 合 物 C VI II 3 (經由化合物 [V I〕 與化合物 〔VII 再 填 1： 本 反 應 獲 得 )與化合物 C I X] 之反應你藉習知方法進行β 頁 | 例 如 % 於 有 或 無 齡 或 脱 水 縮 合 劑 存 在 下 進 行 〇 1 1 化 合 物 C IX] 可 以 反 應 性 衍 生 物 形 式 例 如 其 酸 m 或 1 | 或 其 酸 鹵 形 式 使 用 e 1 訂 當 反 應 係 於 齡 存 在 下 進 行 時 9 齡 可 為 任 何 習 知 者 » 較 1 佳 有 機 鐮 如 三 低 级 院 胺 » 吡 啶 4 - 二 -(低 级 烷 基 )胺基吡 1 I 啶 » 及 無 機 酸 如 金 屬 硪 酸 氳 鹽 9 m 金 屬 碩 酸 鹽 齡 金 1 1 I 屬 氫 氣 化 物 等 〇 反 應 可 於 適 當 溶 剤 於 由 冷 卻 至 加 熟 之 粗 1 1 度 9 例 如 由 -3 0。。至 1 0 0°C 之 溫 度 1 較 佳 於 由 -1 o°c至所 —V 1 用 溶 m 沸 黏 之 溫 度 下 進 行 〇 溶 m 包 含 例 如 二 氱 甲 院 » 氯 1 1 仿 9 乙 酸 乙 酯 9 四 氫 呋 喃 9 » 9 或 此 等 溶 劑 與 水 之 混 合 1 I 物 Ο 掛 田 反 應 % 於 脱 水 缩 合 劑 存 在 下 進 行 時 » 脱 水 縮 合 m 1 包 含 例 如 二 琛 己 基 甲 二 酵 亞 胺 t 1 - 乙 基 -3 -( 3- 二 甲 胺 基 1 1 -丙基） 甲 二 酵 亞 胺 f 苯 駢 三 唑 -1 -基氣# (二 甲 胺 基 )-m 1： | 氟 磷 酸 鹽 等 〇 可 添 加 反 匾 促 進 劑 如 羥 基 苯 駢 三 唑 N - 1 羥 基 丁 二 醯 亞 胺 等 至 反 應 % 統 〇 反 應 於 適 當 溶 劑 於 由 1 -1 0- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 冷卻至加熱之溫度，例如於由-10 °c至80"C之溫度，較佳 於約室溫下進行。溶劑包含例如二氯甲烷，氛仿，二- 低级烷基甲醛胺，乙腈，四氫呋喃等。 前述反應中，起始化合物可呈自由態形或鹽形使用。 化合物〔VI〕之鹽可為例如氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，草酸 鹽等。化合物〔V〕之鹽可為例如齡金羼鹽等。化合物 [VI]之鹽可為例如氫氛酸鹽，氫溴酸鹽，草酸塩等。化合 物[VIII]之鹽可為例如齡金屬鹽，驗土金屬鹽，重金屬鹽 ，有機胺鹽，與無機酸生成之鹽，與有機酸生成之鹽等 。化合物〔IX〕之鹽可為例如齡金靨鹽齡土金靥鹽等》 化合物〔VII〕可呈其水合物，其酵化物形式。 當如此所得本化合物〔I〕呈外消旋混合物時，外消 旋化合物〔I〕可藉習知方法作光學分割。 起始化合物〔II〕與起始化合物〔VI〕可根據日本特 許公開案第279361/ 1993號掲示之方法製儎。 起始化合物〔IV〕可根據日本待許公開案第1676871 / 1 9 86或101062/ 1990號掲示之方法製備。 起始化合物〔III〕可根據Rep. Yaianouchi Cent.

Res. Lab., No.2, pp. 9 5 ( 1 9 7 4 )掲示之方法製備。起始 化合物〔III〕中，其中X為氱原子之起始化合物〔III〕 ，也可經由氛甲酸甲酯與硫醯氯反應生成單氣甲酸一氯 甲酯，接著單氣甲酸一氱甲酯與式〔X〕酵化合物反應 製備： R 3 / HO - CH 〔X〕 \ R 4 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印袋 A7 B7 五、發明説明（l〇 ) 式中R3及R4定義如上。 本發明窨與申請專利範圃中，低级烷基表示含1至6 値碩原子，較佳1至4個硪原子之烷基。低级烷醒基表 示含2至6個碩原子，較佳2至4個硪原子之烷醯基。 含1至4値硪原子之烷基為甲基，乙基，正丙基，異 丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基等，及含 2至4個磺原子之烷蘿基為乙醯基，丙隹基，丁酵基， 異丁思[基等，及含3至6傾硪原子之伸烷基為三亞甲基 ，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基等。 本發明藉下列實例詳細説明，但絶非僅限於此。 謇例1 (1)2-正丙基-5-乙醯基-3-〔 2 ’-(1H-四唑-5-基）聯苯 -4 -基〕甲基-4,5 ,6,7 -四氫眯唑駢〔4,5-c〕吡啶-4-羧 酸甲基酯1/2反丁烯二酸鹽（300g)經懸浮於《仿（2JI )及 水（1义）之混合物中，混合物以硪酸氫納（50g)中和獲得 2-正丙基-5-乙醯基-3-〔 2、（1H-四唑-5-基）聯苯-4-基〕 甲基- 4,5,6,7 -四氳咪唑駢〔4,5-c〕毗啶-4-羧酸甲基 _ (270g)β 産物（270g)溶解於氯仿（1.5JI )中，於其中加入三乙 胺（65g)及三苯甲基氯（158g)該混合物於室溫下》拌隔 夜。反應溶液經洗滌，乾燥及蒸發以去除溶劑。殘餘物 由乙醇-醚混合物中再结晶«得2-正丙基-5-乙醯基- 3-〔2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）聪苯-4-基〕甲基-4, 5,6,7-四氳眯唑駢〔4,5-(；〕吡啶-4-羧酸甲基酯（325.8£)。 -1 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) M.p. 188-189 °C (分解） F A B - M S ( m / z ) : 7 4 2 ( M + Η ) , 2 4 3 (齡） NMR ( CD C 1 a ) : 0 . 8 5及 0 . 9 6 (二者，t，J= 7·3,3Η)， 1 . 7 3及 2 2 Ο (二者，s,3H) (2) 前述化合物（318g)經懸浮於乙酵（2A )舆四氫呋喃 (200b1)之混合物中，其中加入氫氣化納（20.0g)於水 (20·1)之溶液，混合物於室溫下攪拌隔夜β混合物經蒸 發以去除溶劑，其中加入氰仿（2JI)。混合物經洗滌， 乾燥及蒸發去除溶麵。殘餘物與醚研製獲得2-正丙基- 5-乙醛基-3-〔 2·-(1-三苯甲基-1Η-四唑-5-基）聯苯-4-基〕 甲基-4,5,6,7-四氫眯唑駢〔4,5-(〇吡啶-4-羧酸（319苷）。 FAB-MSU/z): 7 2 8 (Μ + 1 ), 2 4 3 (齡） N M R ( D M S 0 - d 6 ) ί : 〇 . 6 9 及 0 . 7 9 (二者，t，J = 7 . 4，3 Η ), 1.56及 2.02 (二者，s,3Η) (3) 前述化合物（2.92g)溶劑於二甲基甲醒胺（30·1)中 ，其中加入硪酸胛（〇.83g)e混合物以冰冷卻，其中逐 滴加入3 -戊氣羰基氣甲基氯（〇.87g)於二甲基甲醯胺 (5b1)之溶液。添加後，混合物加溫至室溫及於室溫下 攪拌隔夜。混合物内加入乙酸乙酯，混合物經洗滌乾燥 及蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽腰管柱層析純化（溶劑： 正己烷：乙酸乙酷=1:1)獲得2 -正丙基-5-乙酵基- 3- 〔2’-(卜三苯甲基-1H-四唑-5-基）聯苯-4-基〕甲基-4， 5,6,7 -四氫眯唑駢〔4,5-c〕吡啶-4-羧酸3 -戊*羰基氣 甲基酯（2 . 95g)呈焦糖狀物。 -1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I I I I - - I n I - - - n - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 1 ( 12 ) FAB-MS(m/z) : 8 7 2 (M + H) , 2 4 3 ( ife ) N M R ( C D C 1 3 ) J : 4 . 6 0 ( 1 H，五峰），5 . 1 8 ( 2 H，A B q )， 5.61(2H,ABq) (4)前述産物（2.92g)内於以冰冷卻下添加85%甲酸（ 20al),及混合物加溫至室溫並攪拌1小時。反應溶液 以冰-水稀釋，以過濾去除不溶物質及洗滌〇濾液以飽 和硪酸氫納水溶液於以冰冷卻下中和，及以氯仿萃取。 萃取物經洗滌，乾燥及蒸發去除溶劑》殘餘物_矽膠管 柱層析純化（溶劑；氰仿：甲酵=50 : 1)獲得2-正丙基 -5-乙醛基-3-〔2’-(1H-四唑-5-基）聯苯-4-基〕甲基-4 ，5,6 ,7-四氫眯唑駢〔4,5-C〕吡啶-4-羧酸3 -戊氣羰基 甲基酯（2.09g)呈焦糖狀物。産物（0.50g)溶解於乙醇中 ，其中加入27%氣化氫於乙醇溶液，混合物中經蒸發去 除溶劑。殘餘物由乙酵-醚混合物再結晶，«得2-正丙 基-5-乙醯基-3-〔2、（1H-四唑-5-基）聯苯-4-基〕甲基 -4,5,6 ,7 -四氫咪唑駢〔4,5-c〕毗啶-4-羧酸 3 -戊氣羰 基甲基酯鹽酸鹽（〇.31g)e .1 M.p. 198-200°C (分解） FAB-MSU/z): 6 3 0 (M + H), 2 0 7 (_) N M R ( D M S 0 - d 6 ) : 4 . 5 4 ( 1 Η，五峰） (1)實例1-(2)所得2-正丙基-5-乙醯基-3-〔 2'-(1-三 苯甲基-1Η-四唑-5-基）明I苯-4-基〕甲基-4 ,5,6,7-四氫 眯唑駢〔4, 5-c〕吡啶-4-羧酸，及對應起始化合物〔III〕 -1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

A 7 B7 五、發明説明（l3 ) 以實例1-(3)之相同方式處理，獲得表1列舉之化合物。 m__1 實例 编號 R3 R4 FAH-MS (m/z) NMR (CDC13) 6 2-⑴ -ch3 -ch3 844 (M+H) 244 (鹼） 0.85 (3H, t) 5.18 (2H, ABq) 5.57 (2H, ABq) 3-⑴ -(CH2)5- 884 (M+H) 243 (鹼） 0.83 (3H, t) 5.18 (2H, ABq) 5.58 (2H, ABq) (2)前述産物以實例1-(4)之相同方式處理，獲得表2 列舉之化合物。 m__2_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實例 编號 ch3(ch2)2—(/ 1 ς (Tet： 1H-四 丫 n-coch3 ^ cooch2ocooch( · HC1 Tet V 唑-5-基 ） R3 R4 M.p. (°C) FAB-MS (m/z) NMR (DMSU-d6) δ 2- ⑵ -CH3 -ch3 165-169 (分解） 602 (M+H，鹼） 0.83 (3H, t) 1.23 (6H, d) 3- (2) -(CH2)5- 188-189 (分解） 642 (M+H，鹼） 0.83 (3H,t) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297f釐 A7 B7 五、發明説明U4 ) 餺備例1 氛甲酸甲酯（25.0g),硫酵氯（35.7g)及α，α 媒1 贰（異丁膪）（l〇D*g)之混合物遛流8小時•冷卻後反1 混合物以己烷（150«1)稀釋及3-戊酵（24.0g)加入其中 吡啶（42.Og>於冰冷卻下逐滴加入混合物經歷20分鐮並 攪拌。混合物於室溫下攪拌明夜後加入己烷（2〇〇·1)-反應混合物以水洗滌，乾燥，過濾及蒸發去除溶! 餘物於滅壓下蒸《,播得3-戊氣羰基氧甲基氯（26.3^ Β.ρ. 1 0 2 - 1 0 5°C (3“iHg) 靱備2-3 氯甲酸甲酯，硫籮氱及對鼴酵化合物[X〕以製镛例 1之相同方式處理獲得表3列舉之化合物。 ^^1 ^nw In HI nn - Hi· mV i l請先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 轰__3 裂備例 编號 /R3 ci-ch2ocoochC R3 R4 B.p. 2 -ch3 -ch3 65°C (20 mmHg) 3 -(ch2)5- 107-109°C (9 mmHg) 發明：> »果 本發明之眯唑駢吡啶衍生物〔I〕及其醫藥可接受性 鹽•顯示較習知眯唑駢毗啶衍生物更佳的血管增K素 〔II〕拮抗活性，可用於預防或治療溫血動物包含人！ -1 6 - 頃 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X29?公釐） 300896 at B7 五、發明説明（15 ) 之高血壓。例如當使用自生离血壓大鼠檢査其降血壓活 性時，本發明之一種期望化合物2 -正丙基-5-乙醒基- 3-〔2’-(18-四唑-5-基）聯苯-4-基〕甲基-4,5,6,7-四氫 眯唑駢〔4,5-c〕吡啶-4-羧酸 3 -戊基氣羰氣基甲基酯 ，顯示比對應自由態羧酸化合物或對應甲基酯強三倍之 降血壓活性。 此外，本發明化合物〔I〕及醫藥可接受性鹽可於消 化器官徹底吸收，隨後快速變活化形，因此血中濃度髙 。如此本發明化合物〔I〕及其醫蕖可接受性鹽可安金 並適當地作藥用。 此外，本發明之化合物〔I〕及其醫藥可接受性(特 別鹽酸鹽）之結晶性绝佳，因此可以离純度分離。本發 明之化合物〔I〕及其醫藥可接受性鹽對溫度，光線等 安定，因此可優異地用於預防或治療高血壓。 又本發明化合物〔I〕及其醫藥可接受性鹽之毒性低 ，因此作藥用顯示高度安全性。 IU------L-v^------訂------< (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（15·) 實驗成頜書 實驗例 (麻醉狗中血管增壓素II昇壓抑制作用） ⑴實驗方法 正常血壓之狗（體重12.0〜16.8kg; 1群2隻）以戊基 巴比妥麻醉後、在l%Hikkol溶液溶解或懸浮之檢醱0.3 g/kg在十二指腸内投舆。檢體投與之15分、30分及60 分後血管增壓素II在靜脈内投與、對血管增壓素II昇圧之 檢體之昇壓抑制作用由下式算出之昇壓抑制率（％)來 評價。

A - B 血管增壓素II昇壓抑制率（％ ) = —--^ X 100

A A :檢體投與前血管增壓素II添加時之昇壓值 B :檢體投與後血管増壓素II添加時之昇壓值 結果如下表。 0結果 I--------，裝------訂------紙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 被験化合物 (實施例No.) 昇壓抑制串（％) 15分後 30分後 60分後 1⑷ 4 7.9 6 1.6 5 4.8 3⑷ 7 2.6 6 8. 9 6 3.3 -17'- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍第84 103739號「咪唑駢毗啶衍生物及其製法」專利案(86年1月29日修正） 利式 專種 請一 申 1 六、

   物 生 衍 R R / / Η c ο ο C C1為 為自 1 各 R 中R4 式及 Ν II烷 Ν β 為 R 3 及含 , 成 基生 醯合 烷結 β 端 - 末 1 者 'y 二 或 2 R » -基 基烷 鹽基 性丙 正 I 2 可即 藥 ， 醫物 其生 或衍 ，之 基項 烷 1 伸第 之圍 子範 原利 碩專 個誚 6Φ 至如 2 啶 基毗 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. '1T T羧 0 苯4-鹽 聯 _ 性 I ® 受 接 5 /—s Γ# I C 可 唑5-蕖 四 4B Η-t 其 (1駢或 唑， C2昧酯 _ 氬基 -3四甲 基7-氣 醛6,基 受-ΪΕ* ί 接2-a酸 乙 5 欺 4 氣 ―\—/ 基基 甲戊 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 基 丙 -ΪΕ* 2 _ 即T ,苯 生丨 衍 - 5 之 - 項唑 1 四 第 Η 圍(1 範 利C2 專 -誚-3 申基 如醛 3 基 基 甲 0 性 受 C]接 5-可 4,藥 [0 駢其 唑或 眯 -氧酷 四基 7 甲 6:氣 啶 毗 羧 任 中 0 項鹽 3 酸 至邇 項為 1 鹽 第性 圍受 範接 利可 專藥 謓醫 申該 如中 環 之 酸 項 乙 基 羰 氣 基 己 其 物 生 衍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） S00896 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 5.—種製備式〔I〕眯脞駢毗啶衍生物之方法

   N-N Π) 式中R1為Ci - β烷基，R2為Ci - β烷酵基，及R3 及R4各自為Ct - β烷基，或二者末端結合生成含3 至6値碩原子之伸烷基，或其翳藥可接受性鹽，該方 法包括式〔II〕化合物： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   Υ [Π] 式中R1及R2定義如上，及Υ為氫原子或保護基，或 其鹽或其於羧基之反應性衍生物輿式（III)之化合物 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _一-------一 裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 300896「、申請專利範圍 反慝： A8 B8 C8 D8 X-CH,OCOOCH ,R3 、R4 [HI] 式中X為反應性殘基，及R3及R*定義如上， 而當Y為保護基時接著由産物去除保護基，及若有所 需，將産物轉成翳藥可接受性鹽。 一種預防或治療高血壓之翳藥組成物，包含治療有效 量之如申請專利範圍第1項之衍生物，混合習知B藥 可接受性載爾或稀釋劑。 J i 裝訂 f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）