CZ183699A3 - 2-Imidazolinylaminobenzoxazolové sloučeniny užitečné jako alfa-2 adrenoceptorové agonisty - Google Patents

Description

2-Jmidazolinylaminobenzoxazolové sloučeniny užitečné jako a-2 adrenoceptorové agonisty

Oblast techniky

Vynález se týká určitých substituovaných (2-imidazolinylamino)benzoxazolových sloučenin. Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny jsou a-2 adrenoceptorové agonisty a jsou užitečné při léčení onemocnění modulovaných a-2 adrenoceptory.

Dosavadní stav techniky

Terapeutické indikace a-2 adrenoceptorových agonistů byly diskutovány v literatuře: Rufollo R. R., A. J. Nichols, J. M. Stadel & J. P. Hieble, „Pharmacologic and Therapeutic Applications of Alpha-2 Adrenoreceptor Subtypes“, Annual Rewiev of Pharmacology & Toxicology, vol. 32 (1993), str. 243-279.

Informace týkající se obecně alfa adrenergických receptorů, agonistů a antagonístů, a dále informace týkající se sloučenin podobné struktury jako jsou sloučeniny popsané v tomto vynálezu, jsou zahrnuty v následujících referencích: Timmermans P. B. M. W. Μ., A. T. Chiu & M. J. M. C. Thoolen, „12.1 α-Adrenergic Receptors“, Comprehensive Medicinal Chemistry, vol. 3, Membranes & Receptors, P. G. Sammes & J. B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), str. 133185; Timmermans P. B. M. W. Μ. & P. A. van Zweiten, „α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists“, Drugs of the Future, vol. 9, No. 1 (leden 1984), str. 41-55; Megens, A. A. Η. P., J. E. Leysen, F. H. L. Awouters & C. J. E. Niemegeers, „Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assesing the ai and a2-Selectivity of Test Compounds: (2) aAdrenoceptor Agonists“ , European Journal of Pharmacology, vol. 129 (1986), str. 57-64; Timmermans, P. B. M. W. M., A. de Jonge, M. J. M. C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P. A. van Zwieten, „Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affmity of a-Adrenoceptor Agonists and Antagonists“, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 27 (1984) str. 495-503; van Meel, J. C. A., A. de Jonge, P. B. M. W. M. Timmermans & P. A. van Zwieten, „Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonist for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat“, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 219, No. 3 (1981), str. 760-67; Chapleo, C. B., J. C. Doxey, P. L. Myers, M. Myers, C. F. C. Smith & M. R. Stillings, „Effects of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic ···· ··· ···· ··· · ···· · ·· · i

······· · · ···· · · · · ·· ·· ··

Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents, European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 24 (1989), str. 619-622; Chapleo, C. B., R. C. M. Butler, D. C. England, P. L. Myers, A. G. Roach, C. F. C. Smith, M. R. Stillings & I. F. Tulloch, „Heteroaromatic Analogues of the a₂Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine“, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 32 (1989), str. 1627-1630; Clare, K. A., M. C. Scrutton & N. T. Thompson, „Effects of a₂-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets“, British Journal of Pharmacology, vol. 82 (1984), str. 467-476; U. S. Patent No. 3,890,319, Danielewicz, Snarey & Thomas, vydaném 17. června 1975 a vU. S. Patent 5,091,528, Gluchowski, vydaném 25. února 1992. Ovšem mnohé sloučeniny strukturně příbuzné se sloučeninami podle tohoto vynálezu nemají aktivitu a specifitu vyžadovanou při léčení onemocnění modulovaných alfa-2 adrenoceptory.

Například, mnohé sloučeniny, které byly shledány účinnými nasálními dekongestanty, mají často nežádoucí vedlejší účinky, jako třeba to, že způsobují hypertensi a insomnii při systematických účinných dávkách. Je zde tedy potřeba nových léčiv, které zajišťují zmírnění nasální kongesce bez toho, aby způsobovaly nežádoucí vedlejší účinky.

Podstata vynálezu

V it *

*

Předmětem vynálezu je zajištění sloučenin a přípravků užitečných při léčení onemocnění modulovaných alfa-2 adrenoceptory.

Předmětem tohoto vynálezu je zajištění nových sloučenin, majících významnou aktivitu při prevenci nebo léčení nasální kongesce, zánětu středního ucha a zánětu paranazálních dutin bez nežádoucích vedlejších účinků.

Předmětem tohoto vynálezu je také zajištění nových sloučenin pro léčení kašle, chronické obstruktivní pulmonámí nemoci (COPD) a/nebo astmatu.

Předmětem vynálezu je také zajištění nových sloučenin pro léčení nemocí a poruch spojených s aktivitou sympatického nervového systému, včetně benigní prostatické hypertrofie, kardiovaskulárních poruch zahrnujících myokardiacké ischemie, kardiackého reperfusního poranění, angíny, kardiacké arytmie a hypertense.

Předmětem vynálezu je také zajištění nových sloučenin pro léčení očních poruch, jako jsou oční hypertense, glaukom, hyperemie, zánět očních spojek a zánět uveálního traktu.

' A ix.*— *

$ &

• ·

Předmětem vynálezu je také zajištění nových sloučenin pro léčení gastrointestinálních onemocnění, jako jsou průjem, syndrom iritabilního střeva, hyperchlorhydrie (hyperacidita) a peptický vřed (uícer).

Předmětem vynálezu je také zajištění nových sloučenin pro léčení migrény.

Předmětem vynálezu je také zajištění nových sloučenin pro léčení bolesti, zneužívání látek a/nebo jejich vynechání.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je zajištění takových sloučenin, které mají dobrou aktivitu při perorálním, parenterálním, intranasálním a/nebo místním podávání.

Vynález se vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce I,

kde :

a) R), R.2 a R3 je každý nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl nebo alkynyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl; nesubstituovaný C1-C3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; C1-C3 alkylamino nebo C1-C3 dialkylamino a halo;

b) R4 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C1-C3 alkanyl; amino, hydroxy, merkapto; C1-C3 alkylthio nebo alkoxy; C1-C3 alkylamino nebo C1-C3 dialkylamino a halo;

c) R5 je vodík nebo alkyl nebo nula

d) je-li R₅ nula, vazba (a) je dvojnou vazbou a

e) imidazolinylaminová skupina je připojena k poloze 5- nebo 6- benzoxazolového kruhu, a enantiomery, optické izomery, stereoizomery, diastereoizomery, tautomery, adiční soli, biohydrolyzovatelné amidy a estery a farmaceutické přípravky obsahující takové sloučeniny a použití těchto sloučenin při prevenci nebo léčení onemocnění, modulovaných alfa-2 adrenoceptory.

Termín „alkanyl“ používaný v tomto vynálezu označuje nasycený uhlovodíkový substituent, s rovným nebo větveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný.

······· · · • · · · ·« ·· ·· ·· · ·

Termín „alkenyl“ používaný v tomto vynálezu, označuje uhlovodíkový substituent s jednou dvojnou vazbou, s rovným nebo větveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný.

Termín „alkylthio“ používaný v tomto vynálezu, označuje substituent, mající strukturu QS-, kde Q je alkanyl nebo alkenyl.

Termín „alkoxy“ používaný v tomto vynálezu, označuje substituent, mající strukturu Q0-, kde Q je alkanyl nebo alkenyl.

Termín „alkylamino“ používaný v tomto vynálezu, označuje substituent, mající strukturu Q-NH-, kde Q je alkanyl nebo alkenyl.

Termín „dialkylamino“ používaný v tomto vynálezu, označuje substituent, mající strukturu Qi-N(Q2)-, kde každé Q je nezávisle alkanyl nebo alkenyl.

„Halo“, „halogen“ nebo „halid“ je chlor, brom, fluor nebo jod.

„Farmaceuticky akceptovatelná sůl“ je kationická sůl, vzniklá na libovolné kyselé (např. karboxylové) skupině nebo anionická sůl, vzniklá na libovolné basické skupině (např. amino), Mnohé tyto soli jsou známé v oboru a jsou popsány ve World Patent Publication 87/05297, Johnston et al., publikované 11. září 1987, zahrnuté zde jako reference. Preferované kationické soli zahrnují soli alkalických kovů (jako sodné nebo draselné), soli kovů alkalických zemin (jako hořčík nebo vápník) a organické soli. Preferované anionické soli zahrnují halidy, sulfonáty, karboxyláty, fosfáty a pod. Zjevně tyto adiční soli zahrnují také soli, které obsahují optické centrum. Například, chirální soli vinné kyseliny mohou být připraveny ze sloučenin podle tohoto vynálezu a tato definice zahrnuje i tyto chirální soli.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou dostatečně basické, aby tvořily adiční soli s kyselinami. Sloučeniny jsou užitečné jak ve formě volné báze tak ve formě adiční soli s kyselinou. Adiční soli s kyselinou jsou v některých případech výhodnější formou pro použití. Kyseliny použité pro přípravu adičních solí kyselin zahrnují s výhodou takové, které tvoří po smíchání s volnou bází farmaceuticky akceptovatelné soli. Tyto soli mají anionty, které jsou relativně neškodné k organismu zvířat, jako jsou savci, v medicinálních dávkách soli, takže výhodné vlastnosti, které má volná báze, nejsou pokaženy žádnými vedlejšími účinky,které by bylo možné připsat na vrub těchto aniontů.

Příklady vhodných adičních solí kyselin zahrnují, ovšem výběr není limitován, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, hydrogensulfát, acetát, trilfuoracetát, nitrát, maleát, citrát, fumarát, formiát, stearát, sukcinát, mallát, malonát, adipát, glutarát, laktát,

• · ·«····· · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· propionát, butyrát, tartarát, methansulfonát, trifluormethansulfonát, p-toluensulfonát, dodecylsulfát, cyklohexansulfamát a pod. Ovšem další vhodné farmaceuticky akceptovatelné soli v rámci platnosti tohoto vynálezu jsou takové, které jsou odvozeny od minerálních nebo organických kyselin. Adiční soli kyselin a bazických látek se připravují několika způsoby. Například, volné báze mohou být rozpuštěny ve vodném alkoholickém roztoku, obsahujícím vhodnou kyselinu a sůl se izoluje odpařením roztoku. Alternativně, mohu být připraveny reakcí volné báze s kyselinou v organickém rozpouštědle tak, aby sůl byla přímo separována. Tam, kde je separace soli obtížná, mohou být sráženy druhým organickým rozpouštědlem nebo mohou být získány zkoncentrováním roztoku.

Ačkoliv medicínsky akceptovatelné soli bazických sloučenin jsou preferovány, jsou všechny adiční soli kyselin v rámci platnosti tohoto vynálezu. Všechny adiční soli kyselin jsou užitečné jako zdroje volné bazické formy, dokonce i když je určitá sůl samotná zamýšlena pouze jako meziprodukt. Například, vznikají-li soli pouze pro účely čištění nebo identifikace nebo jsouli použity jako intermediáty v přípravě medicínsky akceptovatelných solí pomocí ion-exchange procedury, tyto soli jsou jasně zamýšleny jako součást tohoto vynálezu.

„Biohydrolyzovatelný amid“ označuje amid sloučeniny podle tohoto vynálezu, který je snadno převeden in vivo savčím subjektem za vzniku aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu.

„Biohydrolyzovatelný ester“ označuje ester sloučeniny podle tohoto vynálezu, který je snadno převeden in vivo savčím subjektem za vzniku aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu.

„Optický izomer“, „stereoizomer“, „enantiomer“, „diastereoizomer“ mají obvyklý význam známý v oboru (srovnej Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11. vydání). Adiční soli mohou samozřejmě poskytovat optické centrum. Například, tartaráty mohou být připraveny ze sloučenin podle tohoto vynálezu a tato definice zahrnuje takovéto chirální soli. Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že popis racemické směsi samotné popisuje libovolné enantiomery. Jedním popisem je tedy popsána více nezjedná sloučenina.

Termín „zvířata“ zahrnuje „savce“, který zahrnuje „lidi“.

Odborník v oboru rozpozná, že u některých látek podle tohoto vynálezu budou existovat tautomemí formy. Například, je-li R4 hydroxyskupina a vazba (a) je dvojná vazba, je zřejmé, že je zahrnuta keto forma molekuly, kde R4 je oxo a vazba (a) je jednoduchá vazba. V tomto vynálezu tedy popis jedné tautomemí formy popisuje každý z těchto tautomerů. Podobně, je-li ukázána 2-imidazolinylamino forma molekuly, rozumí se samo sebou, že je zahrnuta také 2imidazolinylamino forma molekuly, ačkoliv není konkrétně zobrazena.

• · • · ······· · · • · · · · · ·· ·· ·* ··

Ilustrace konkrétních chráněných forem a dalších derivátů sloučenin obecného vzorce I nejsou míněny jako limitující. Použití jiných užitečných chránících skupin, solných forem a pod. jev rámci znalostí odborníka v oboru.

Jak bylo definováno výše, skupiny substituentů mohou být sami substituovány. Tato substituce může být provedena jedním nebo dvěma substituenty. Tyto substituenty zahrnují ty, _r které jsou uvedeny v C. Hansch a A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in ·* . Chemistry and Biology (1979), zahrnutý zde jako reference. Preferované substituenty zahrnují £ (například) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino, aminoalkyl (např. aminomethyl a pod.), kyano, halo, karboxy, alkoxyacetyl (např. karboethoxy a pod.), thiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (např. piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl apod.), imino, thioxo, >

hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a jejich kombinace. _á

Pro nomenklaturní účely sleduje číslování benzoxazolu konvence IUPAC. V následujícím t příkladu je ukázáno číslování imidazolinylaminových radikálů: φ3* $

6-(2-imidazolinylamino)-

5-(2-imidazolinylamino) r-» iv- 4 ί ^{7 7}

Sloučeniny

Tento vynález zahrnuje sloučeniny mající obecný vzorec

kde :

a) R|, R₂ a R₃ je každý nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl nebo alkynyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl; nesubstituovaný C1-C3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; C1-C3 alkylamino nebo C1-C3 dialkylamino a halo;

b) Ri je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C1-C3 alkanyl; amino, hydroxy, merkapto; C1-C3 alkylthio nebo alkoxy; C1-C3 alkylamino nebo C1-C3 dialkylamino a halo;

* ?

Π v* i «

c) R5 je vodík nebo alkyl nebo nula

d) je-li R-5 nula, vazba (a) je dvojnou vazbou a

e) imidazolinylaminová skupina je připojena k poloze 5- nebo 6- benzoxazolového kruhu, a enantiomery, optické izomery, stereoizomery, diastereoizomery, tautomery, adični soli, biohydrolyzovatelné amidy a jejich estery.

Ve výše uvedeném vzorci je-li imidazolinylamino skupina připojená v poloze 6-, Ri je s výhodou nesubstituovaný alkynyl nebo alkenyl, mající od 1 do asi 3 atomů uhlíku a R2 je s výhodou alkanyl nebo halogen. Ri a R2 jsou nejvýhodněji methyl.

Ve výše uvedené struktuře je-li imidazolinylamino skupina připojená v poloze 5-, R2 je vybrána z nesubstituované alkanyl nebo alkenyl skupiny, mající od 1 do asi 3 atomů uhlíku; cykloalkyl a cykloalkenyl; nesubstituovaný alkylthio nebo alkoxy mající 1 až 3 atomy uhlíku; hydroxy; thiol; kyano a halogen. Ri je s výhodou vodík, kyano, halo nebo methyl. R₂ je také s výhodou alkanyl, výhodněji methyl nebo ethyl, nejvýhodněji ethyl. R2 je také s výhodou cykloalkyl, výhodněji cyklopropyl; R₂ který je alkenyl je s výhodou ethenyl. R2 který je alkylthio nebo alkoxy je s výhodou nasycený, také s výhodou Ci nebo C2, nejvýhodněji methylthio nebo methoxy. R2 který je halo je s výhodou chlor nebo brom.

Preferované sloučeniny podle tohoto vynálezu mají následující struktury:

5-substituovaný

6-substituovaný kde Ri a R2 jsou naznačeny v následující tabulce

Sloučenina_R,_R₂_5- nebo 6-substituce

H CH₃ 52 H CH₂CH₃ 5S r : # < w · r

♦ r- * i · Ϊ

».'3 > i o * 1

Způsob přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se syntetizují s využitím následujících postupů. R1-R7 radikály jsou kvůli přehlednosti vypuštěny, pakliže nejsou připravovány v konkrétním schématu. Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že vypuštěné radikály se zavádí s využitím technik, známých v oboru. Pro účely popisu reprezentuje struktura Π dva typy benzoxazolů. Ty jsou reprezentovány vzorcem ΙΠ, kde X je dusík a Y je síra, a IV kde X je síra a Y je dusík. Pro účely popisu jsou tyto struktury uvedeny níže:

II III IV

Imidazolinylamino skupiny jsou příhodně připravovány z nitro nebo aminosloučenin pomocí následujících syntetických sekvencí:

* : · ·

φ'* ? i i

S výhodou se tyto sloučeniny připravují z nitro nebo aminosloučenin, například těch výše popsaných. Výše uvedené výchozí nitro nebo aminosloučeniny se získávají jedním nebo dvěma syntetickými kroky, zahrnujícími alkylaci, halogenaci (obvykle bromaci) a substituci halogenu. Tyto typy reakcí jsou uvedeny níže:

Alkylační reakce:

Fluorace:

Pd(0)

R₃SnSnR₃

NO,

CH₃CO₂F

O

F

SnR₃ • · ► · · ·

Halogenace, s výhodou bromace:

SnCI₂ X

Br_o

..i

A <· * i

i ři

W'* ¹ · i

S výhodou se chlorace provádí s Cl₂ a jodace pomocí IC1 s využitím stejných reakcí.

Náhrada atomu halogenu:

NO, * $ íl w

* < 'Ϊ • · · ·

.'· . >

i ' ⁴ i ⁴ i

>

t ·' · 7

Zavedení 2-substituentů:

I í t 0 f I t ’ 1 > I

HO no₂

RCOX

H₂N

NO, dehydratační činidlo (X = Cl nebo alkoxy) • · ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ··

Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že výše uvedené ilustrativní reakce jsou známé reakce.

Dále je v rámci znalostí odborníka pozměnit tyto reakce tak, aby byly připraveny sloučeniny podle nároků tohoto vynálezu.

Ve výše uvedených schématech, kde R je alkoxy nebo alkylthio, jsou odpovídající hydroxy nebo thiolové sloučeniny odvozeny od konečných sloučenin s využitím standardní dealkylační procedury (Bhatt et al., „Cleavage ofEthers“, Synthesis, 1983, str. 249-281). / :

Výchozí materiály použité pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu jsou známy, ? : · t vyrobeny známými způsoby nebojsou komerčně dostupné jako výchozí materiál. - |

Je zřejmé, že odborník v oboru organické chemie může provést manipulace bez dalších -A pokynů, to jest rozsah a provádění těchto manipulací jsou v rámci znalostí odborníka v oboru, i : >

Tyto manipulace zahrnují redukci karbonylových sloučenin na odpovídající alkoholy, oxidace, t ' acylace, aromatické substituce, jak elektrofílní tak i nukleofílní, etherifikace, esterifíkace a | < 5 ' saponifíkace a pod. Tyto manipulace jsou diskutovány ve standardních textech jako jsou March, 1¾ ^Tt Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey a Sundberg, Advanced Organic Chemistry (2. vol) g ^>4 a Trošt a Fleming Comprehensive Organic Synthesis (6 vol). Odborník v oboru snadno rozpozná, ♦ že některé reakce je nejlépe provádět jsou-li další funkční skupiny v molekule maskovány nebo ’ * » chráněny, čímž se předejde jakýmkoliv nežádoucím vedlejším reakcím a/nebo se zvýší výtěžek reakce. Často odborník používá chránící skupiny, aby dosáhl zvýšení výtěžku nebo aby zabránil nežádoucím reakcím. Tyto reakce se nalézají v literatuře a jsou v rámci znalostí odborníka J * A/0 v oboru. Příklady mnoha těchto manipulací se nalézají např. v T. Greene, Protecting Groups in > W * Organic Synthesis. | <

Přípravky í

Dalším aspektem vynálezu jsou přípravky, zahrnující bezpečné a účinné množství ♦ - 0 sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli a farmaceuticky 4 1 akceptovatelný nosič. i „Bezpečné a účinné množství“ označuje množství sloučeniny podle tohoto vynálezu, > , které je postačující k vyvolání positivní modifikace při léčených okolnostech, ale které je f * dostatečně nízké pro to, abychom se vyhnuli vážným postranním efektům (při dostatečném poměru účinek/riziko), v rámci důkladného medicínského úsudku. Bezpečné a účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu se bude lišit s věkem a fyzickou kondicí léčeného pacienta, * · podle druhu souběžné terapie, podle konkrétního použitého farmaceuticky akceptovatelného nosiče a podobných faktorů, které jsou v rámci znalostí zkušeností ošetřujícího lékaře.

Příprava a dávkové formy jsou v rámci kompetencí odborníka v oboru. Příklady jsou uvedeny pro odborníky, jsou ovšem nelimitující a předpokládá se, že odborník v oboru může připravit různé obměny nárokovaných přípravků.

Přípravky podle tohoto vynálezu s výhodou obsahují od asi 0,0001 % do asi 99 % ¹ hmotnostních sloučeniny podle tohoto vynálezu, výhodněji od asi 0,01 % do asi 90 % hmotnosti > · # sloučeniny podle tohoto vynálezu. V závislosti na způsobu podáváni a na doprovodné # biodostupnosti, rozpustnosti a rozpouštěcích charakteristikách dávkové formy má dávková forma I ci s výhodou od 10 % do asi 50 %, také s výhodou od 5 % do 10 %, také s výhodou od asi 1 % do · ¹ >

asi 5 % a dále s výhodou od 0,01 % do asi 1 % sloučeniny podle tohoto vynálezu. Frekvence dávkování sloučeniny podle tohoto vynálezu je závislá na farmakokinetických vlastnostech 1 ; /· ' * každého konkrétního činidla (např. biologický poločas rozpadu) a může být určena odborníkem. 1 i Λ* >

Kromě sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují přípravky podle tohoto vynálezu také <. <> < farmaceuticky akceptovatelný nosič. Termín „farmaceuticky akceptovatelný nosič“ označuje 9 jednu nebo více kompatibilních tuhých nebo kapalných plnidel nebo enkapsulujících sloučenin, * ; ’ ^s které jsou vhodné pro podávání savcům. Termín „kompatibilní“ označuje, že komponenty ^s přípravku jsou schopné smíšení se sloučeninou podle tohoto vynálezu popř. navzájem takovým způsobem, že nedochází k žádným interakcím, které by významně snižovaly farmaceutickou účinnost přípravku za podmínek normálního použití. S výhodou, je-li použita kapalná dávková >· ’ forma, jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu rozpustné ve složkách přípravku. Farmaceuticky ) . í akceptovatelný nosič musí mít samozřejmě dostatečně vysokou čistotu a dostatečně nízkou l <

toxicitu, aby prokázal svoji vhodnost pro podávání léčeným savcům. '

Některé příklady látek, které mohou sloužit jako farmaceuticky akceptovatelné nosiče ? · S nebo jejich složky, jsou cukry, jako třeba laktosa, glukosa a sacharosa, škroby, jako třeba < Ί kukuřičný nebo bramborový škrob, celulosa a její deriváty, jako třeba karboxymethylcelulosa, £ ’ $ ethylcelulosa a methylcelulosa, práškovaný tragant, slad, želatina, talek, pevné lubrikanty, jako f 1 třeba kyselina stearová a stearát hořečnatý, síran vápenatý, rostlinné oleje, jako třeba arašídový S ΐ olej, bavlníkový olej, sesamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a theobromový olej, polyoly jako třeba propylenglykol, glycerin, sorbitol, mannitol a polyethylenglykol, alginová kyselina, emulgátory jako třeba Tweens®, smáčecí činidla jako třeba natrium laurylsulfát, barvící látky, chuťové látky, činidla pro tabletování, stabilizátory, antioxidanty, preservativa, voda zbavená • · ···«··· · · ···· ·· ·· ·· ·· * · pyrogenů, isotonický solný roztok a roztoky fosfátových pufrů. Výběr farmaceuticky akceptovatelných nosičů pro použití společně se sloučeninou podle tohoto vynálezu je v zásadě určen způsobem podávání. Má-li být sloučenina podle tohoto vynálezu injektována, je preferovaným farmaceuticky akceptovatelným nosičem sterilní fyziologický roztok se suspensními činidly kompatibilními s krví, jehož pH bylo nastaveno na 7,4.

Preferovaný způsob podávání sloučenin podle tohoto vynálezu je perorální, preferovanou dávkovou formou jsou tedy tablety, kapsle, pastilky, žvýkací tablety a pod. Tyto dávkové formy : » > zahrnují bezpečné a účinné množství sloučenin podle tohoto vynálezu, což je s výhodou od 0,01' mg do 350 mg, výhodněji od asi 0,1 mg do asi 35 mg, na osobu vážící 70 kg. Farmaceuticky M akceptovatelné nosiče vhodné pro přípravu dávkových forem pro perorální podávání jsou dobře t » ~ > známy v oboru. Tablety typicky zahrnují konvenční farmaceuticky kompatibilní adjuvans coby inertní ředidla, jako třeba uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, mannitol, laktosa a celulosa, pojivá . < f ¹ >

jsko jsou škrob, želatina a sacharosa, desintegranty jako jsou škrob, kyselina alginová a kroskaramelosa, lubrikanty jako jsou stearát hořečnatý, kyselina stearová a mastek. Mohou být*..*,.šíř*?* použity také kluzká činidla jako je oxid křemičitý pro úpravu charakteristik toku práškové směsi. , % Barvící činidla jako jsou FD&C barvy mohou být přidány kvůli vzhledu přípravku. Sladidla a ' 4 chuťové látky, jako je aspartám, sacharin, menthol, peppermint a ovocné chutě jsou užitečné adjuvanty pro žvýkací tablety. Kapsle typicky zahrnuje jednu nebo více výše popsaných ředidel.

Výběr složek nosiče závisí na druhotných motivech jako jsou chuť, cena nebo stabilita při < skladování, které nejsou kritické pro účely vynálezu a které mohou být snadno zváženy W' * odborníkem v oboru. > . i

Perorální přípravky také zahrnují kapalné roztoky, emulse, suspenze a pod. * i. ’

Farmaceuticky akceptovatelné nosiče, vhodné pro použití do přípravků podle tohoto vynálezu \ ' M jsou dobře známé v oboru. Takovéto kapalné perorální přípravky s výhodou zahrnují od 0,001 % ř * < do asi 5 % sloučeniny podle tohoto vynálezu, výhodněji od 0,01 % do asi 0,5 % (hmotnostních). /·, ' |

Typické složky nosičů pro sirupy, elixíry, emulze a supenze zahrnují ethanol, glycerol, jt. ·’ i propylenglykol, polyethylenglykol, kapalná sacharosa, sorbitol a voda. Pro suspenze zahrnují * typická suspenzní činidla methylcelulosu, natrium karboxymethylcelulosu, Avicel® RC-591, W trgant a natrium alginát, typická smáčecí činidla zahrnují lecithin a polysorbát 80, typická preservativa zahrnují methyl paraben a benzoát sodný. Perorální kapalné přípravky mohou také obsahovat jednu nebo více komponent jako jsou sladidla, chuťové látky a barvící činidla popsaná výše.

··*«·«· · * ···· · · ·· · · · · · ·

Další přípravky vhodné pro dosažení systematického podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sublinguální a bukální dávkové formy. Tyto přípravky typicky zahrnují jednu nebo více rozpustných plnících látek jako jsou sacharosa, sorbitol a mannitol a pojiv, jako jsou akacie, mikrokrystalická celulosa, karboxymethylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa. Dále mohou být zahrnuty výše uvedené klouzky, lubrikanty, sladidla, koloranty, antioxidanty a chuťové látky.

Přípravky mohou být také použity pro dodání látky podle tohoto vynálezu na místo požadovaného účinku: intranasální dávky pro nasální dekongesci, inhalační látky pro astma á oční kapky, gely a krémy pro oční poruchy.

Preferované přípravky podle tohoto vynálezu zahrnují roztoky nebo emulze, s výhodou vodné roztoky nebo emulze zahrnující bezpečné a účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu, zamýšlené pro místní intranasální podávání. Tyto přípravky s výhodou zahrnují od 0,001 % do asi 25 % sloučeniny podle tohoto vynálezu, výhodněji od 0,01 % do asi 10 %. Podobné přípravky jsou preferovány pro systematické podávání sloučeniny podle tohoto* vynálezu intranasální cestou. Přípravky určené pro systematické dodávání sloučeniny intranasálním dávkováním s výhodou zahrnují podobná množství sloučeniny podle tohoto vynálezu, která byla určena jako bezpečná a účinná pro perorální nebo parenterální podávání. Tyto přípravky použité pro intranasální dávkování také typicky zahrnují bezpečné a účinné množství preservativ, jako jsou benzalkonium chlorid a thimerosal a pod, chelatujících činidel jako jsou edetát sodný a pod, pufrů jako jsou fosfáty, citráty a acetáty, činidel pro úpravu tonicity jako jsou chlorid sodný, chlorid draselný, glycerin, mannitol a další, antioxidanty jako je askorbová kyselina, acetylcystin, metabisulfát sodný a další, aromatických činidel, činidel pro úpravu viskozity jako jsou polymery, včetně celulosy a jejích derivátů a polyvinylalkoholu a kyselin a bází pro úpravu pH těchto vodných přípravků, podle potřeby. Přípravky mohou také zahrnovat lokální anestetika nebo další aktivní látky. Tyto přípravky mohou být použity jako spraye, plyny, kapky a pod.

Další preferované přípravky podle tohoto vynálezu zahrnují vodné roztoky, suspenze a suché práškové přípravky, obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu, určené pro atomizaci a inhalační podávání. Tyto přípravky s výhodou zahrnují od 0,1 % do 50 % sloučeniny podle tohoto vynálezu, výhodněji od 1 % do asi 20 %, množství může být samozřejmě změněno, aby bylo vyhověno podmínkám pacienta a balení. Tyto přípravky také typicky zahrnují propelanty jako jsou chlorfluoruhlovodíky 12/11 a 12/114 a další fluorované . »

t.W '

Ϊ

... 5' ' 4

... i '* * «ř . ' i c «4$» ·»- i

-I

I

·. ' s • « · · • · « » * · · uhlovodíky, které jsou přátelštější k životnímu prostředí nebo další netoxické těkavé látky, rozpouštědla jako je voda, glycerol a ethanol, popř. obsahují podle potřeby kosolventy k rozpuštění nebo suspendování aktivní látky, stabilizátory jako jsou askorbová kyselina, metabisulfít sodný, preservativa jako jsou cetylpyridinium chlorid a benzalkonium chlorid, činidla pro úpravu tonicity jako je chlorid sodný, pufry a chuťová činidla jako sodná sůl sacharínu. Tyto přípravky jsou užitečné pro léčení respiratomích poruch jako je astma a pod.

Další preferované přípravky podle tohoto vynálezu zahrnují vodné roztoky obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu pro intraokulámí podávání. Tyto přípravky s výhodou zahrnují od 0,0001 % do asi 5 % sloučeniny podle tohoto vynálezu, výhodněji od 0,01 % do asi 0,5 %. Tyto přípravky také typicky zahrnují jeden nebo více preservativ, jako jsou benzalkonium chlorid, thimerosal, fenylacetát rtuťnatý, vehikuly jako jsou poloxamery, modifikované celulosy, povidon a čistá voda, činidla pro úpravu tonicity jako jsou chlorid sodný, mannitol a glycerin, pufry jako jsou acetátový, citrátový, fosfátový a borátový pufr, antioxidanty jako třeba natrium metabisulfít, bytylovaný hydroxytoluen a acetylcystein,kyseliny a báze mohou být použity pro nastavení pH těchto přípravků podle potřeby.

Další preferované přípravky podle tohoto vynálezu užitečné pro perorální podávání zahrnují tuhé látky jako jsou tablety a kapsle a kapaliny jako jsou roztoky, suspenze a emulze (s výhodou v měkkých želatinových kapslích), zahrnující bezpečné a účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu. Tyto přípravky s výhodou zahrnují od 0,01 mg do asi 350 mg na dávku, výhodněji od 0,1 mg do asi 35 mg na dávku. Tyto přípravky mohou být potaženy pomocí konvenčních metod, typicky s potahy závislými na pH nebo na čase, takže jsou tyto sloučeniny uvolňovány v gastrointestinálním traktu v různých dobách aby byl prodloužen zamýšlený účinek. Tyto dávkové formy typicky zahrnují (výčet není úplný) jeden nebo více celulosových acetátftalátů, polyvinylacetát ftalátové, hydroxypropylmethyl celulosové ftalátové, ethylcelulosové, Eudragitové® povlaky, vosky a šelaky.

Libovolné přípravky podle tohoto vynálezu mohou případně zahrnovat další aktivní drogy. Příklady těchto aktivních drog (nikoliv vyčerpávající), které mohou být zahrnuty v těchto přípravcích, zahrnují:

: · »

« í >

Antihistaminy, zahrnující:

Hydroxyzin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 25 do přibližně 400 mg, Doxylamin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 3 do asi 75 mg, Pyrilamin, s výhodou v dávce v rozmezí od * · » 4 · asi 6,25 do přibližně 200 mg, Chlorfeniramin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 1 do přibližně 24 mg, Phenindamin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 6,25 do přibližně 150 mg, Dexchlorpheniramin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 0,5 do přibližně 12 mg, Dexbrompheniramin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 0,5 do přibližně 12 mg, Clemastin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 1 do přibližně 9 mg, Diphenhydramin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 6,25 do přibližně 300 mg, Azelastin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 140 do přibližně 1680 pg (při intranasálních dávkách), 1 až asi 8 mg (při orálním dávkování), Acrivastin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 1 do přibližně 24 mg, Levocarbastin (který může být dávkován jako intranasální nebo okulámí lék), s výhodou v dávce v rozmezí od asi 100 do přibližně 800 mg, Mequitazin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 5 do přibližně 20 mg, Astemizol, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 5 do přibližně 20 mg, Ebastin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 5 do přibližně 20 mg, Loratadin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 5 do přibližně 40 mg, Cetirizin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 5 do přibližně 20 mg, Terfenadin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 30 do přibližně 480 mg, Terfenadinové metabolity; Promethazin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 6,25 do přibližně 50 mg, Dimenhydrinat, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 12,5 do přibližně 400 mg, Meclizin, s výhodou v dávce ' ⁴ v rozmezí od asi 6,25 do přibližně 50 mg, Tripelennamin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 6,25 do přibližně 300 mg, Carbonoxamin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 0,5 do přibližně 16 mg, Cyproheptadin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 2 do přibližně 20 mg, Azatadin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 0,25 do přibližně 2 mg, Brompheniramin, s výhodou v dávce ‘ * v rozmezí od asi 1 do přibližně 24 mg, Triprolidin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 0,25 do - i přibližně 10 mg, Cyclizin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 12,5 do přibližně 200 mg, ¹ '

Thonzylamin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 12,5 do přibližně 600 mg, Pheniramin, * s výhodou v dávce v rozmezí od asi 3 do přibližně 75 mg, Cyclizin, s výhodou v dávce v rozmezí '· od asi 12,5 do přibližně 200 mg a další; 1

Antitusika, zahrnující:

Codein, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 2,5 do přibližně 120 mg; Hydrocodon, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 2,5 do přibližně 40 mg; Dextromethorphan, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 2,5 do přibližně 120 mg; Noscapin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 3 do přibližně 180 mg; Benzonatat, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 100 do přibližně 600 mg; Diphenhydramin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 12,5 do přibližně 150 mg; Chlophedianol, ·· ·· « * » · s výhodou v dávce v rozmezí od asi 12,5 do přibližně 100 mg; Clobutinol, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 20 do přibližně 240 mg; Fominoben, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 80 do ·« ·· *· ·* • · · · · 9 * • · · · ·»·· • > * · * Τ » • · · · * r · «·«»·· ·· »· » » * · » * » · <· ·· přibližně 480 mg; Glaucin; Pholcodin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 1 do přibližně 40 mg;

Zipeprol, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 75 do přibližně 300 mg; Hydromorphon, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 0,5 do přibližně 8 mg; Carbetapentan, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 15 do přibližně 240 mg; Caramiphen, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 10 do přibližně 100 mg; Levopropoxyphen, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 25 do přibližně 200 : ·· <

mg a další; —

Protizánětlivé látky, přednostně nesteroidní protizánětlivé látky, (NSAIDS), zahrnující: *

Ibuprofen, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 50 do přibližně 3200 mg; Naproxen, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 62,5 do přibližně 1500 mg; Natrium naproxen, s výhodou v dávce * v rozmezí od asi 110 do přibližně 1650 mg; Ketoprofen, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 25 ? >

do přibližně 300 mg; Indoprofen, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 25 do přibližně 200 mg;

Indomethacin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 25 do přibližně 200 mg; Sulindac, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 75 do přibližně 400 mg; Diflunisal, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 125 do přibližně 1500 mg; Ketorolac, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 10 do přibližně 120 mg; Piroxicam, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 10 do přibližně 40 mg; Aspirin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 80 do přibližně 4000 mg; Meclofenamat, s výhodou v dávce v rozmezí «R· od asi 25 do přibližně 400 mg; Benzydamin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 25 do přibližně *

200 mg; Carprofen, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 75 do přibližně 300 mg; Diclofenac, , M s výhodou v dávce v rozmezí od asi 25 do přibližně 200 mg; Etodolac, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 200 do přibližně 1200 mg; Fenbufen, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 300 * do přibližně 900 mg; Fenoprofen, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 200 do přibližně 3200 mg; 1

Flurbiprofen, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 50 do přibližně 300 mg; Mefenamová kyselina, 1 s výhodou v dávce v rozmezí od asi 250 do přibližně 1500 mg; Nabumeton, s výhodou v dávce i v rozmezí od asi 250 do přibližně 2000 mg; Phenylbutazon, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 100 do přibližně 400 mg; Pirprofen, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 100 do přibližně 800 $ mg; Tolmetin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 200 do přibližně 1800 mg a další;

Analgetika, zahrnující:

Acetaminophen, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 80 do přibližně 4000 mg a další;

• · • · ··· · · ··· · «· · ······· · · ···« · · · ·' e · ·· ··

Expektorans/Mukolytika, zahrnující:

Guaifenesin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 50 do přibližně 2400 mg; N-Acetylcystein, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 100 do přibližně 600 mg; Ambroxol, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 15 do přibližně 120 mg; Bromhexin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 4 do přibližně 64 mg; Terpin hydrát, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 100 do přibližně 1200 mg;

Jodid draselný, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 50 do přibližně 250 mg a další; · *

Anticholinergika (např. Atropinika), přednostně intranasálně nebo orálně podávaná anticholinergika, zahrnující: *

Ipratroprium (přednostně intranasálně), s výhodou v dávce v rozmezí od asi 42 do přibližně 252 pg; Atropin sulfát (přednostně orálně), s výhodou v dávce v rozmezí od asi 10 do přibližně 1000 * pg; Belladonna (přednostně jako extrakt), s výhodou v dávce v rozmezí od asi 15 do přibližně 45 ¹ * mg ekvivalentů; Scopolamin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 400 do přibližně 3200 pg;

Scopolamin methobromid, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 2,5 do přibližně 20 mg; ’ *

Homatropin methobromid, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 2,5 do přibližně 40 mg;

Hyoscyamin (přednostně orálně), s výhodou v dávce v rozmezí od asi 125 do přibližně 1000 pg; Isopropramid (přednostně orálně), s výhodou v dávce v rozmezí od asi 5 do přibližně 20 mg;

Orphenadrin (přednostně orálně), s výhodou v dávce v rozmezí od asi 50 do přibližně 400 mg; ^r

Benzalkoniumchlorid (přednostně intranasálně), s výhodou v dávce v rozmezí od asi 0,005 do •-'á přibližně 0,1 % roztok a další;

Stabilizátory žímých buněk, přednostně intranasálně nebo orálně podávané stabilizátory žímých buněk, zahrnující:

Cromalyn, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 10 do přibližně 60 mg; Nedocromil, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 10 do přibližně 60 mg; Oxatamid, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 15 do přibližně 120 mg; Ketotifen, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 1 do přibližně 4 mg; Lodoxamid, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 100 do přibližně 3000 pg a další;

Leukotrienové antagonisty, včetně Zileutonu a dalších;

Methylxanthiny, zahrnující:

Kaffein, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 65 do přibližně 600 mg; Theophyllin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 25 do přibližně 1200 mg; Enprofyllin; Pentoxifyllin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 400 do přibližně 3600 mg; Aminophyllin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi do přibližně 800 mg; Dyphyllin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 200 do přibližně 1600 mg a další;

Antioxidanty nebo inhibitory radikálů, zahrnující;

Kyselina askorbová, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 50 do přibližně 10000 mg; Tokoferol, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 50 do přibližně 2000 mg; Ethanol, s výhodou v dávce - & v rozmezí od asi 500 do přibližně 10000 mg a další;

Steroidy, s výhodou intranasálně podávané steroidy, zahrnující:

Beclomethason, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 84 do přibližně 336 pg; Fluticason, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 50 do přibližně 400 pg; Budesonid, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 64 do přibližně 256 pg; Mometason, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 50 do přibližně 300 mg; Triamcinolon, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 110 do přibližně 440 pg; Dexamethason, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 168 do přibližně 1008 pg; Flunisolid, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 50 do přibližně 300 pg; Prednison, (přednostně orálně) s výhodou v dávce v rozmezí od asi 5 do přibližně 60 mg; Hydrokortison, (přednostně orálně) s výhodou v dávce v rozmezí od asi 20 do přibližně 300 mg a další;

* >·. ' ;φ

Bronchodilatátory, s výhodou inhalační, zahrnující:

Albuterol, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 90 do přibližně 1080 pg; 2 až asi 16 pg (při orálním dávkování); Epinefrin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 220 do přibližně 1320 pg; Efedrin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 15 do přibližně 240 mg, 250 až 1000 pg (při intranasálním dávkování); Metaproterenol, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 65 do přibližně 780 pg nebo 10 až 80 mg při orálním dávkování; Terbutalin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 200 do přibližně 2400 pg, 2,5 až asi 20 mg při orálním dávkování; Isoetharin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 340 do přibližně 1360 pg; Pirbuterol, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 200 do přibližně 2400 pg; Bitolterol, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 370 do přibližně 2220 pg; Fenoterol, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 100 do přibližně 1200 pg, 2,5 až asi 20 mg při • · • · ··· · · · · · ···· ·· ·· ·· · · · ♦ orálním dávkování; Rimeterol, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 200 do přibližně 1600 pg; Ipratroprium, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 18 do přibližně 216 pg (inhalace) a další;

Antivirální látky, zahrnující:

Amantadin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 50 do přibližně 200 mg; Rimantadin, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 50 do přibližně 200 mg; Enviroxim; Nonoxinoly, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 2 do přibližně 20 mg (s výhodou intranasální forma); Acyklovir, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 200 do přibližně 2000 mg (orálně), 1 až 10 mg (s výhodou intranasální forma; Alfa-Interferon, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 3 do přibližně 36 MIU; BetaInterferon, s výhodou v dávce v rozmezí od asi 3 do přibližně 36 MIU a další; * .i

Oční léky: inhibitory acetylcholinesterázy, např. echothiophat od 0,03 % do asi 0,25 % roztok pro místní použití a další; $

Gastrointestinální léky: protiprůjniové látky, např. loperamid od 0,1 mg do asi 1,0 mg na dávku a subsalicylát busmutu od 25 mg do asi 300 mg na dávku a další. ’

Samozřejmě se předpokládá, že ve výše uvedeném popisu jsou zahrnuty také adiční soli kyselin a basí, estery, metabolity, stereoizomery a enantiomery preferovaných kombinací aktivních látek, stejně jako analoga těchto aktivních látek, která jsou bezpečná a účinná. Je také zřejmé, že aktivní látky mohou být užitečné pro více než jedno výše popsaných použití a tato použití jsou stejně tak zamýšlena. Tento překryv je znám v daném oboru a nastavení dávky pro danou indikaci je v rámci znalostí a schopností zkušeného praktického lékaře.

Způsoby použití

Bez toho aniž bychom byly svázáni teorií, se předpokládá, že primární mechanismus, kterým alfa-2-agonisté zajišťují účinnost je jejich intervence v biologické kaskádě odpovědné za nemoc a/nebo její manifestaci. To může být tam, kde není deficit alfa-2 adrenoceptorové aktivity: tato aktivita může být normální. Podávání alfa-2 agonistů může být ovšem užitečným způsobem při usměrňování onemocnění, podmínek nebo manifestací těchto nemocí.

v20

0 · 0 0 0 · ···

0 0 0 0000 0 **

0 000 0» 00 000 000*000 · ·

0000 00 0· 0· ·· · ’

Termín „nemoc, onemocnění a podmínky“, používané v tomto vynálezu, jsou navzájem zaměnitelné a označují choroby, vztahující se k aktivitě alfa-2 adrenoceptorů nebo které jsou jimi modulovány.

V tomto vynálezu termín „modulovaný alfa-2 adrenoceptory“ nebo „modulovaný alfa-2 adrenoceptorovou aktivitou“ označuje poruchy, podmínky nebo nemoci, kde je alfa-2 adrenoceptorová aktivita účinným prostředkem zmírňujícím nemoc nebo jednu či více biologických manifestací nemoci nebo poruchy, nebo interferuje s jedním nebo více body - Λ biologické kaskády vedoucí k nemoci nebo odpovědné za danou nemoc nebo zmírňuje jeden »w ··’ nebo více symptomů nemoci. Nemoci, podléhající modulaci tedy zahrnují takové, pro které platí: Nedostatek alfa-2 aktivity je příčinnou nemoci nebo jedné či více biologických manifestací, kde aktivita byla pozměněna geneticky infekcí, podrážděním, interními stimuly nebo dalšími podněty;

Nemoc nebo onemocnění nebo pozorovatelná manifestace nebo manifestace nemoci nebo S poruchy jsou mírněny alfa-2 aktivitou. Nedostatek alfa-2 aktivity nemusí být v příčinné souvislosti s nemocí nebo poruchou nebo s její pozorovatelnou manifestací; ,φ

Alfa-2 aktivita interferuje v části biochemické nebo buněčné kaskády, což vede k nemoci nebo * poruše. V tomto ohledu mění alfa-2 aktivita kaskádu a tedy kontroluje nemoc, podmínky nebo 4 poruchu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou obzvláště užitečné pro léčení nasální kongesce W spojené s alergiemi, nachlazením a dalšími onemocněními nosu, stejně jako pro léčení následků · *· kongesce sliznicových membrán (např. zánět paranazálních dutin nebo zánět ucha). Při účinných dávkách bylo shledáno, že mohou být vyloučeny postraimí účinky. y

Přestože mechanismus účinku není omezen na nějaký určitý průběh, má se za to, že sloučeniny podle tohoto vynálezu přinášejí výhody oproti podobným sloučeninám při léčení -ít nasální dekongesce, vzhledem k jejich schopnosti interagovat s alfa-2 adrenoceptory. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou alfa-2 agonisté, které způsobují zaškrcení periferálních vaskulárních vrstev v nosní skořepině.

Alfa-2 adrenoceptory jsou rozmístěny jak uvnitř tak i vně centrálního nervového systému. ’>

Takže ačkoliv to není nezbytné pro aktivitu nebo účinnost, určité nemoci jsou léčeny se i sloučeninami, které působí na alfa-2 adrenoceptory pouze v jednom z těchto regionů. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se liší svoji schopností pronikat do centrálního nervového systému a tedy vyvolat efekt mediovaný prostřednictvím centrálních alfa-2 adrenoceptorů. Například, sloučenina • · ··· · ···· · ·· · • · ·«· ·· ·· ··· ··· ······· · · ··«· ·· ·· ·· ·· ·· vykazující vyšší stupeň aktivity v centrálním nervovém systému je preferována pro indikace centrálního nervového systému před dalšími sloučeninami popsanými dále. Ovšem dokonce i sloučenina, která vykazuje primární periferální aktivitu, může vyvolat akci v centrálním nervovém systému tím, že se zvýší její dávka. Další specificity působení těchto sloučenin může být dosaženo tak, že se sloučenina dodá do místa zamýšleného působení (např. místní aplikací v oku, nosní sliznici nebo respiračním traktu).

Sloučeniny preferované (jejich použití ovšem není omezeno) pro léčení určitých . kardiovaskulárních onemocnění, bolesti, zneužívání látek, vředů a hyperkyselosti zahrnují ty ' ·> sloučeniny, které působí centrálně. Centrálním působením se myslí to, že mají vliv na alfa-2 - >

adrenoceptory v centrálním nervovém systému kromě jejich působení na periferální alfa-2 * .

adrenoceptory. »

Sloučeniny preferované (jejich použití ovšem není omezeno) pro léčení respiračních -* potíží, očních onemocnění, migrény, některých kardiovaskulárních onemocnění a určitých dalších gastrointestinálních poruch jsou aktivní periferálně. Periferální aktivitou se míní to, že·.·^ tyto sloučeniny primárně působí na alfa-2 adrenoceptory na periferii spíše než na centrální Ml nervový systém. Způsoby určení, která látka je centrálně působící a která látka je periferálně *^v působící, jsou dostupné v oboru. *

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro léčení očních onemocnění jako je okulámí hypertense, glaukom, hyperemie, konjunktivitida a uveitida. Sloučeniny se podávají ' < buď perorálně nebo místně jako kapky, spreje, aerosoly, gely nebo krémy přímo na povrch savčího oka.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné při kontrole gastrointestinálních onemocnění jako je průjem, syndrom podrážděných vnitřností, hyperchlorhydrie a peptický vřed. ®

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro nemoci a onemocnění spojené Mř s aktivitou sympatického nervového systému včetně hypertense, myokardiální ischémie, ?? reperfusních poranění, angíny, srdečního sympatolytického efektu, sloučeniny jsou také užitečné , -- >'> jako přídavné látky při anestezi během chirurgických zákroků.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro uvolňování bolesti spojené s různými nemocemi. Sloučeniny se podávají perorálně, parenterálně a/nebo přímou injekcí do cerebrospinální kapaliny.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro profylaxi nebo akutní léčbu migrény. Sloučeniny se podávají perorálně, parenterálně nebo intranasálně.

• ·

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro léčení zneužívání látek, obzvláště při zneužívání alkoholu nebo opiátů a při zmírňování abstinenčních syndromů vyvolaných vysazením těchto látek.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro další nemoci a poruchy, kde by přinesla výhody vasokonstrikce obzvláště pak cév, včetně septického nebo kardiogenního šoku, zvýšeného intralebečního tlaku, hemeroidů, cévní nedostatečnosti, křečových žil a potíží s přechodem.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro neurologické nemoci a poruchy' včetně křečovitosti, epilepsie, ztráta pozornosti při hyperaktivní poruše, Tourettova syndromu a ’ >

poruchách vnímání. * ,

Farmakologická aktivita a selektivita těchto sloučenin může být určena s využitím publikovaných testovacích postupů. Alfa-2 selektivita sloučenin se určuje měřením receptorové .,A vázací afinity a in vitro funkčních schopností v množství tkání, u nichž je známo, že vykazují -¾.

alfa-2 a/nebo alfa-1 receptory. (Viz. The Alfa-2 Adrenergic Receptors, L. E. Limbird, ed.,

Humana Press, Clifton, NJ). Následující in vivo stanovení jsou typicky prováděny na hlodavcích - nebo dalších druzích. Aktivita centrálního nervového systému se určuje měřením lokomotomí ^{1 r} aktivity coby indexu utišení (Viz. např. Spyraki C. & H. Fibiger, „Clonidine-induced Sedation in ¹ Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors“, Journal of Neural Transmission, Vol. 54 (1982), str. 153-163). Aktivita při snižování překrvení nosu se měří W rhinomanometrií jako odhad odporu vzduchu vnose. (Viz. např. Salem S. & E. Clemente, „A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity“, Archives of I Otolaryngology, Vol 96 (1972), str. 524-529). Antiglaukomová aktivita se určuje měřením intraokulámího tlaku. (Viz. např.: Potter D., „Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human )

Dynamics“, Pharmacological Reviews, Vol. 13 (1981), str. 133-153). Protiprůjmová aktivita se <

určuje měřením schopnosti sloučeniny inhibovat průjem vyvolaný prostaglandinem. (Viz. Thollander Μ., P. Hellstrom & T. Svensson, „Suppresion of Castor Oil-Induced Diarrhea by / * Alpha-2 Adrenoceptor Agonists“, Alimentary Pharmacology and Therapeutics, Vol. 5 (1991), >

str. 255-262). Účinnost při léčení syndromu podrážděných vnitřností se určuje měřením » schopnosti sloučeniny snižovat stresem zvýšené vyměšování fekálií. (Viz. Barone F., J. Deegan,

W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro & H. Ormsbee ΙΠ, „Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and colonic transit“, American Journal of Physiology, vol. 258 (1990), str. G329337). Účinnost proti vředům a při snižování hyperchlorhydrie se určuje měřením snižování • · • . . « ··· · ♦ · · ··· · ···· · ·· · * _e ··· ·· ·· ··· ··· ······· · . · ···· ·· ·· ·· ·· ·· sekrece žaludeční kyseliny vyvolané těmito sloučeninami (Viz. např.: Tazi-Saad K., J. Chariot,

M. Del Tacca & C. Róze, „Effect of a2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat“, British Journal of Pharmacology, vol. 106 (1992), str. 790-796).

Protiastmatická aktivita se určuje měřením účinku sloučeniny na bronchokonstrikci spojenou s pulmonárním podnětem jako třeba na inhalované antigeny. (Viz. např.: Chang J., J. Musser &

J. Hand, „Effects of a Novel Leukotriene D4 Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene-D4- and Antigen-Induced - ·· Bronchoconstrictíon in Guinea Pig“, International Archives of Allergy and Applied Immunology, ‘L vol. 86 (1988), str. 48-54 a Delehunt J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson &

W. Abraham, „The Role of Slow-Reacling Substance of Anaphylaxis in the Latě Bronchial ’ ' Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep“, American Reviews of Respirátory Disease, vol. 130 (1984), str. 748-754). Aktivita při kašli se určuje měřením množství a latence · * odezvy kašle na respirační podněty, jako třeba inhalovaná kyselina citrónová. (Viz. např.: 4.

Callaway J. & R. King, „Effects of Inhaled a.2-Adrenoceptor and GABAb Receptor Agonists on ·*» · ^s Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs“, European Journal of ¹ I Pharmacology, vol. 220 (1992), str. 187-195). Sympatolytická aktivita těchto sloučenin se určuje * měřením snížení obsahu katecholaminů v plasmě (Viz. např.: R. Urban, B. Szabo & K. Starke ⁴ „Involvment of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine and UK 14,304“, European Journal of Pharmacology, vol. 282 (1995), *** str. 29-37) nebo měřením snížení aktivity renálních sympatických nervů (Viz. např.: Feng Q„ S. ' Carlsson, P. Thoren & T. Hender, „Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats“, Journal of Pharmacology and ’ Experimental Therapeutics, vol. 261 (1992), str. 1129-1135), čímž zajišťují základ pro jejich užitek při srdečních příhodách a benigní piostatické hypertrofíi. Hypotensivní účinek těchto sloučenin se měří přímo jako snížení středního krevního tlaku (Viz. např.: Timmermans P. & P. % Van Zweiten, „Central and peripheral α-adrenergic effects of some imidazolidines“, European ' * Journal of Pharmacology, vol. 45 (1977), str. 229-236). Klinické studie ukázaly kladný účinek * alfa-2 agonistů pří prevenci myokardiální ischémie během operace (Viz. např.: Talke P., J. Li, U. ^j

Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg & D. Mangano, „Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery“, Anesthesiology, vol. 82 (1995), str. 620-633) a při prevenci angíny (Viz. např.: Wright R. A., P. Decroly, T. Kharkevitch & M. Oliver, „Excercise Tolerance in Angina is Improved by Mivazerol-an a2-Adrenoceptor • ·

Agonist“, Cardiovascular Drugs and Therapy, vol. 7 (1993), str. 929-934). Účinnost těchto sloučenin při kardiálních reperfuzních poraněních bylo prokázáno měřením snížení kardiální nekrózy a neutrofilní infiltrace (Viz. např.: Weyrich A, X. Ma & A. Lefer, „The Role of LArginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat“, Circulation, vol. 86 (1992), str. 279-288). Kardiacký antiarytmický efekt těchto sloučenin byla demonstrována měřením inhibice arytmie vyvolané ouabainem (Viz. např.: Thomas G. & P. Stephen, „Effects of Two Imidazolines (ST-91 and ST-93) on the Cardiac Arrhythmias and * Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig“, Asia-Pacific Journal of Pharmacology, vol. 8 * * (1993), str. 109-113 a Samson R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins & H. Lee, „Electrophysiological * effects of a2-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers“, American Journal of Physiology, vol. 268 (1995), str. H2024-H2035). Vasokonstriktomí aktivita těchto sloučenin se určuje měřením kontrakčních vlastností na izolovaných artériích a cévách in vitro (viz. např.: Flavahan N„ T. Rimele, J. Cooke & M. Vanhoutte, „Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein“, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 230 ’ (1984), str. 699-705). Účinnost těchto sloučenin při snižování vnitrolebečního tlaku se určuje měřením této vlastnosti u subarachnoidálního krvácení na psím modelu (viz. např.: McCormick J„ P. McCormick, J. Zabramski & R. Spetzler, „Intracranial pressure reduction by a centrál alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid hemorrhage“, Neurosurgery, vol. 32 (1993), str. 974-979). Inhibice návalů krve vyvolaných menopausou je demonstrována měřením snížení faciálního krevního toku u krys (viz. např.: Escott K., D. Battie, H. Connor & S. Brain, „The modulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation“, European Journal of Pharmacology, vol. 284 (1995), str. 69-76) jak bylo ukázáno pro alfa-2 adrenergické agonisty v kožním krevním toku na ocase (viz. např.: Redfem W„ M. MacLean, R. Clague & J. McGrath, „The role of alfa-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail“, British Journal of Pharmacology, vol. 114 (1995), str. 1724-1730). Antinociceptivní vlastnosti a schopnost snižovat bolest u těchto sloučenin se demonstruje měřením zvýšení prahové bolesti u hlodavců a u antinociceptivního modelu (viz. např.: Millan M„ K. Bervoets, J.

Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S. Le Marouille-Girardon & A. Gobert, „Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. Π. Evidence for a Role of Rat AIfa-2A Adrenergic Receptors in the Control of Nociception, Motor Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline“, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 270 (1994), str. 958-972).

• · · ·

Protimigrénové účinky těchto sloučenin se zjišťují měřením snížení durálního neurogenického zápalu na stimulaci trigeminálního ganglionu u krys (viz. např.: Matsubara T., M. Moskowitz &

Z. Huang, „UK-14,304, R(-)-alfa-methylhistamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within důra mater by prejunctional mechanisms“, European Journal of Pharmacology, vol. 224 (1992), str. 145-150). Schopnost těchto sloučenin potlačovat syndromy stažení opiátů se určují měřením potlačení zvýšené aktivity sympatického nervstva (viz. např.: Franz D., D. Hare & K. McCloskey, „Spinal sympathetic neurons: possible sites of opiate-withdrawal suppression * by clonidine“, Science, vol. 215 (1982), str. 1643-1645). Antiepileptická aktivita těchto sloučenin se prokazuje měřením inhibice zápalné odezvy (viz. např.: Shouse Μ., M. Bier, J. Langer, O. Alcalde, M. Richkind & R. Szymusiak, „The oc2-agonist clonidine suppresses seizures, whereas the alpha-2 antagonist idazoxan promotes seizures-a microinfusion study in ^ť amygdala-kindled kittens“, Brain Research, vol. 648 (1994), str. 352-356). Byla prokázána * účinnost dalších alfa-2 agonistů při léčení neurologických poruch, včetně nedostatku pozornosti při hyperaktivní poruše a Touretteova syndromu (viz. např.: Chappell Ρ., M. Riddle, L. Scahill, *

K. Lynch, R. Schultz, A. Amsten, J. Leckman & D. Cohen, „Guanfacine treatment of comorbid * attention-defícit hyperaktivity disorder and Tourette’s syndrome: preliminary clinical ^? experience“, Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, vol. 34 (1995), * str. 1140-1146), poruch rozpoznávání (viz. např.: Coull J., „Pharmacological manipulations of the a.2-noradrenergic systém. Effects on cognition“, Drugs and Aging, vol. 5 (1994), str. 116126), křečovitosti (viz. např.: Eyssette M., F. Rohmer, G. Serratrice, J. Warter & D. Boisson, * „Multicenter, double-blind trial of a novel antispastic agent, tizanidine, in spasticity associated with multiple sclerosis“, Current Medical Research & Opinion, vol. 10 (1988), str. 699-708). ’

Další aspekt tohoto vynálezu zahrnuje způsoby prevence nebo léčení nasální kongesce tím, že se podává bezpečné a účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu savci trpícímu ¹ nasální kongescí. Tato nasální kongesce může být spojena s lidskými nemocemi nebo poruchami, které zahrnují (výčet není úplný) sezónní alergickou rýmu, akutní virovou infekci horních cest * dýchacích, zánět paranazálních dutin, trvalou rýmu a vasomotorickou rinitidu. Kromě toho mohou být další poruchy obecně spojeny s kongescí sliznic (např. zánět středního ucha a zánět paranazálních dutin). Každé podávání dávky sloučeniny podle tohoto vynálezu s výhodou zahrnuje dávky v rozmezí od 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji v dávkách od 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Je preferováno orální podávání. Frekvence podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu je s výhodou od jedenkrát denně do asi šestkrát denně, výhodněji • · • · * jedenkrát až čtyřikrát denně. Tyto dávky a frekvence podávání jsou také preferovány pro léčení dalších respiračních nemocí, jako jsou kašel, chronické plicní obstruktivní onemocnění (COPD) a astma. Tyto dávky a frekvence podávání jsou také preferovány pro léčení nemocí, které jsou spojené s kongescí sliznic (např. zánět paranazálních dutin a zánět středního ucha).

Další aspekt tohoto vynálezu zahrnuje způsoby prevence nebo léčení glaukomu podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu savcům trpícím glaukomem nebo majícím riziko jeho výskytu. Při systematickém podávání každá dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu s výhodou zahrnuje od 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Při použití intraokulámího dávkování se s výhodou podávání typický objem (např. 1 nebo 2 kapky) kapalného přípravku, zahrnující od 0,0001 % do asi 5 % sloučeniny podle tohoto vynálezu, výhodněji od asi 0,01 % do asi 0,5 % sloučeniny. Určení přesné dávky a dávkovacího režimu je v rámci kompetence odborníka v oboru. Je preferováno intraokulámí podávání těchto dávek. Frekvence podávání sloučeniny ^J podle tohoto vynálezu je s výhodou jedenkrát až šestkrát denně, výhodněji jedenkrát až čtyřikrát ⁵ denně.

Další aspekt tohoto vynálezu zahrnuje způsoby prevence nebo léčení gastrointestinálních ’ poruch, jako je průjem, syndrom podrážděných vnitřností a peptického vředu podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu savcům, trpícím těmito gastrointestinálními poruchami. Každá dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu se s výhodou pohybuje v rozmezí od 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od 0,001 mg/kg do * asi 0,5 mg/kg. Je preferováno perorální podávání těchto dávek. Frekvence podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu je s výhodou jedenkrát až šestkrát denně, výhodněji jedenkrát až čtyřikrát * denně.

Další aspekt tohoto vynálezu zahrnuje způsoby prevence nebo léčení migrény podáváním * bezpečného a účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu savcům, trpícím touto migrénou. Každá dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu se s výhodou pohybuje v rozmezí od ’ 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Je ¹ preferováno perorální, parenterální nebo intranasální podávání těchto dávek. Frekvence ' perorálního podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu je s výhodou jedenkrát až šestkrát denně, výhodněji jedenkrát až čtyřikrát denně. Frekvence parenterálního dávkování sloučeniny podle tohoto vynálezu je s výhodou jedenkrát až šestkrát denně, výhodněji jedenkrát až čtyřikrát denně nebo infuzi až do požadovaného účinku. Frekvence intranasálního dávkování sloučeniny podle • « · · tohoto vynálezu je s výhodou jedenkrát až šestkrát denně, výhodněji jedenkrát až asi čtyřikrát denně.

Další aspekt tohoto vynálezu zahrnuje způsoby prevence nebo léčení nemocí souvisejících s aktivitou sympatického nervového systému, jako jsou hypertense, myokardiální ischémie, srdeční reperfusní poranění, angína, srdeční arytmie a benigní hypertrofie prostaty, podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu savcům, trpícím touto nemocí nebo poruchou. Každá dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu se s výhodou pohybuje v rozmezí od 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Je preferováno perorální a parenterální podávání těchto dávek. Frekvence?* perorálního podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu je s výhodou jedenkrát až šestkrát denně, výhodněji jedenkrát až čtyřikrát denně. Frekvence parenterálního dávkování sloučeniny podle tohoto vynálezu je s výhodou jedenkrát až šestkrát denně, výhodněji jedenkrát až čtyřikrát denně m nebo infuzi až do požadovaného účinku.

Další aspekt tohoto vynálezu zahrnuje způsoby prevence nebo léčení bolesti, * podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu savcům, trpícím ₄> touto bolestí. Každá dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu se s výhodou pohybuje v rozmezí od 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Je preferováno perorální nebo parenterální podávání těchto dávek. Frekvence perorálního podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu je s výhodou jedenkrát až šestkrát denně, výhodněji jedenkrát 4 až čtyřikrát denně. Frekvence parenterálního dávkování sloučeniny podle tohoto vynálezu je- * s výhodou jedenkrát až šestkrát denně, výhodněji jedenkrát až čtyřikrát denně nebo infuzi až do í* požadovaného účinku.

Další aspekt tohoto vynálezu zahrnuje způsoby prevence nebo léčení zneužívání látek nebo abstinenčních syndromů vzniklých vysazením těchto látek jako jsou alkohol nebo *. opiáty, podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu savcům, trpícím vysazením těchto látek nebo abstinenčními příznaky. Každá dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu se s výhodou pohybuje v rozmezí od 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, * výhodněji od 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Je preferováno perorální podávání těchto dávek. Frekvence perorálního podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu je s výhodou jedenkrát až šestkrát denně, výhodněji jedenkrát až čtyřikrát denně.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady (nejsou zamýšleny jako limitující) poskytují detaily pro syntézu 5imidazolinylaminobenzoxazolů.

Příklad 1

5-(2-Imidazolinylamino)-4-methylbenzoxazol

A. 2,4-dinitro-3-methylanisol. K roztoku 3-methyl-2-nitroanisolu (15,0 g, 89,73 mmol) ve 200 ml octové kyseliny byla po kapkách přidána směs koncentrované kyseliny dusičné (5,70 ml,’ *’ 89,73 mmol, d = 1,41 g/ml) a 40 ml kyseliny octové. Po přidání roztoku kyseliny dusičné bylo po kapkách přidáno 40 ml kyseliny sírové. Reakční směs byla nalita do 500 g ledu a míchána h přičemž došlo ke vzniku bílé sraženiny. Sraženina byla zfiltrována a sušena ve vakuu za * vzniku bílé pevné látky (15,1 g). Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu (20% ethylacetát/hexan) za vzniku 9,20 g 2,4-dinitro-3-methylanisolu. ⁵

B. 4-Amino-3-methyl-2-nitroanisol. Roztok 2,4-dinitro-3-methylanisoIu (5,03 g, 23,7 mmol) ve ‘ 200 ml methanolu byl smíchán s chloridem cínatým. Byl připojen zpětný chladič a směs byla zahřívána na olejové lázni při teplotě 45 °C po dobu 2 h. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a nalita do nasyceného roztoku uhličitanu sodného (300 ml). Směs byla extrahována s dichlormethanem (400 ml). Dichlormethanová vrstva byla sušena nad MgSCU a byla * zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku tmavě oranžové tuhé látky (3,53 g). Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu (30 % ethylacetát/hexan) za vzniku 2,70 g 4- · amino-3-methyl-2-nitroanisolu ve formě oranžové tuhé látky.

C. 3-Methyl-2-nitro-4-trifluoracetamidoanisol. Roztok 4-amino-3-methyl-2-nitroanisolu (3,53 g, 19,37 mmol) a triethylaminu (2,83 ml, 20,34 mmol) ve 25 ml dichlormethanu byl smíchán s anhydridem trifluoroctové kyseliny (2,87 ml, 20,34 mmol). Směs byla míchána 1 h a reakční směs byla poté rozdělena mezi methylenchlorid (50 ml) a chlorovodíkovou kyselinu (50 ml,

1,0 M roztok). Dichlormethanová vrstva byla sušena nad MgSC>4 a zkoncentrována ve vakuu za vzniku 5,37 g 3-methyl-2-nitro-4-trifluoracetamidoanisolu ve formě žluté tuhé látky.

D. 3-Methyl-2-nitro-4-trifluoracetamidofenol. K roztoku 3-methyl-2-nitro-4-trifluoracetamidoanisolu (5,37 g, 19,3 mmol) ve 150 ml suchého dichlormethanu byl při -78 °C pod dusíkovou atmosférou přikapán roztok fluoridu boritého (9,16 ml, 96,9 mmol) v 50 ml suchého dichlormethanu. Po ukončení přidávání byla směs nechána zahřát na laboratorní teplotu a byla « ·

míchána další 1 h při této teplotě. Směs byla ochlazena na -78 °C a bylo po kapkách přidáno 100 ml methanolu. Poté byla směs nechána zahřát na laboratorní teplotu. Reakční směs byla rozdělena mezi vodu (100 ml) a dichlormethan (200 ml). Dichlormethanová vrstva byla sušena nad MgSO4 a zkoncentrována ve vakuu za vzniku 4,81 g 3-methyl-2-nitro-4trifluoracetamidofenolu.

E. 2-Amino-3-methyl-4-trifluoracetamidofenol. Směs 3-methyl-2-nitro-4-trifluoracetamidofenolu (4,81 g, 18,21 mmol) a 10% Pd na uhlíku (0,45 g) ve 100 ml methanolu byla 3 h třepána pod atmosférou vodíku (50 psi). Směs byla zfiltrována přes celit a zbytek zkoncentrován za sníženého tlaku za vzniku 4,25 g 2-amino-3-methyl-4-trifluoracetamidofenolu ve formě červené tuhé látky.

F. 4-Methyl-5-trifluoracetamidobenzoxazol. Roztok 2-amino-3-methyl-5-trifluoracetamidofenolu (4,25 g, 18,15 mmol) a 45 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny v 5,2 ml methanolu byl smíchán s triethylorthoformiátem (2,98 ml, 27,2 mmol). Byla připojena jednoduchá destilační aparatura a směs byla zahřívána na olejové lázni při teplotě 90 °C a methanol byl oddestilován z reakce. Reakční směs byla ochlazena a rozdělena mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (20 ml). Reakční směs byla promyta s 0,1 M vodným roztokem hydroxidu sodného (20 ml), sušena nad MgSO₄ a byla zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku 3,40 g 4-methyl-5-trifluoracetamidobenzoxazolu ve formě oranžové tuhé látky.

G. 5-Amino-4-methyIbenzoxazol. Roztok 4-methyl-5-trifluoracetamidobenzoxazolu (3,45 g, 14,13 mmol) ve 20% směsi vody v methanolu byla smíchána s bezvodým uhličitanem draselným (7,80 g, 56,52 mmol). Byl připojen zpětný chladič a směs byla zahřívána 5 h na 90 °C v olejové lázni. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a byla rozdělena mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Ethylacetátová vrstva byla sušena nad MgSO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku černého zbytku, tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu (50 % ethylacetát/hexan) za vzniku 2,30 g 5-amino-4methylbenzoxazolu ve formě bělavé tuhé látky.

H. 5-isothiokyanato-4-methylbenzoxazol. Roztok 5-amino-4-methylbenzoxazolu (0,59 g, 3,98 mmol) ve 100 ml dichlormethanu byl smíchán s di-2-pyridylthionokarbonátu (1,02 g, 4,39 mmol). Směs byla míchána 2 h a poté byla zkoncentrována ve vakuu za vzniku hnědého zbytku. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu (20% ethylacetát/hexan) za vzniku 0,68 g 5-isothiokyanato-4-methylbenzoxazolu ve formě bílé tuhé látky.

···· ·· · · · · · · · ·

I. 5-[N’-(2-Aminoethyl)thioureido]-4-methylbenzoxazol. Roztok 5-isothiokyanato-4-methylbenzoxazolu (0,68 g, 3,58 mmol) v 75 ml toluenu byl smíchán s ethylendiaminem (0,84 ml, 12,53 mmol). Reakce byla míchána 30 min přičemž došlo ke vzniku sraženiny. Sraženina byla zfiltrována a sušena v peci za vzniku 0,85 g 5-[N’-(2-aminoethyl)thioureido]-4-methylbenzoxazolu ve formě bílé tuhé látky.

J. 5-(2-Imidazolinylamino)-4-methylbenzoxazol. Roztok 5-[N’-(2-aminoethyl)thioureido]-4methylbenzoxazolu (0,85 g, 3,40 mmol) v 75 ml ethanolu byl smíchán s octanem rtuťnatým (1,08 g, 3,40 mmol). Barva se změnila ze žluté na černou. Po hodině míchání byla reakční směs zfiltrována přes celit a zkoncentrována ve vakuu za vzniku viskosního oleje. Tento materiál byl čištěn chrornatografii na silikagelu (1% nasycený roztok hydroxidu amonného/20%methanol/chloroform) za vzniku 0,69 g 5-(2-imidazolinylamino)-4methylbenzoxazolu jako bílé tuhé látky ve formě soli kyseliny octové.

Příklad 2

4-Ethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzoxazol

A. 2,4-dinitro-3-ethylanisol. K roztoku 3-ethyl-2-nitroanisolu (89,73 mmol) ve 200 ml octové kyseliny byla po kapkách přidána směs koncentrované kyseliny dusičné (89,73 mmol, d = 1,41 g/ml) a 40 ml kyseliny octové. Po přidání roztoku kyseliny dusičné bylo po kapkách přidáno 40 ml kyseliny sírové. Reakční směs byla nalita do 500 g ledu a míchána 1 h přičemž došlo ke vzniku bílé sraženiny. Sraženina byla zfiltrována a sušena ve vakuu za vzniku bílé pevné látky. Tento materiál byl čištěn chrornatografii na silikagelu (20% ethylacetát/hexan) za vzniku 2,4-dinitro-3-ethylanisolu.

B. 4-Amino-3-ethyl-2-nitroanisol. Roztok 2,4-dinitro-3-ethylanisolu (23,7 mmol) ve 200 ml methanolu byl smíchán s chloridem cínatým (83,0 mmol). Byl připojen zpětný chladič a směs byla zahřívána na olejové lázni při teplotě 45 °C po dobu 2 h. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a nalita do nasyceného roztoku uhličitanu sodného (300 ml). Směs byla extrahována s dichlormethanem (400 ml). Dichlormethanová vrstva byla sušena nad MgSC>4 a byla zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku surového produktu. Tento materiál byl čištěn chrornatografii na silikagelu (30 % ethylacetát/hexan) za vzniku 4-amino-3-ethyl-2nitroanisolu.

C. 3-Ethyl-2-nitro-4-trifluoracetamidoanisol. Roztok 4-amino-3-ethyl-2-nitroanisolu (19,37 mmol) a triethylaminu (20,34 mmol) ve 25 ml dichlormethanu byl smíchán s anhydridem • · · • · • · · trifluoroctové kyseliny (20,34 mmol). Směs byla míchána 1 h a reakční směs byla poté rozdělena mezi methylenehlond (50 ml) a chlorovodíkovou kyselinu (50 ml, 1,0 M roztok).

Dichlormethanová vrstva byla sušena nad MgSCL a zkoncentrována ve vakuu za vzniku 3ethyl-2-nitro-4-trifluoracetamidoanisolu ve formě tuhé látky.

D. 3-Ethyl-2-nitro-4-trifluoracetamidofenol. K roztoku 3-ethyl-2-nitro-4-trifluoracetamidoanisolu (19,3 mmol) ve 250 ml suchého dichlormethanu byl při -78 °C pod dusíkovou atmosférou přikapán roztok fluoridu boritého (96,9 mmol) v 50 ml suchého dichlormethanu. Po ukončení přidávání byla směs nechána zahřát na laboratorní teplotu a byla míchána další 1 h při této teplotě. Směs byla ochlazena na -78 °C a bylo po kapkách přidáno 100 ml methanolu. Poté byla směs nechána zahřát na laboratorní teplotu. Reakční směs byla rozdělena mezi vodu (100 ml) a dichlormethan (200 ml). Dichlormethanová vrstva byla sušena nad MgSC>4 a zkoncentrována ve vakuu za vzniku 4,81 g 3-ethyl-2-nitro-4trifluoracetamidofenolu.

E. 2-Amino-3-ethyl-4-trifluoracetamidofenol. Směs 3-ethyl-2-nitro-4-trifluoracetamido-fenolu (18,21 mmol) a 10% Pd na uhlíku (0,45 g) ve 100 ml methanolu byla 3 h třepána pod atmosférou vodíku (50 psi). Směs byla zfiltrována přes celit a zbytek zkoncentrován za sníženého tlaku za vzniku 4,25 g 2-amino-3-ethyl-4-trifluoracetamidofenolu.

F. 4-Ethyl-5-trifluoracetamidobeiizoxazol. Roztok 2-amino-3-ethyl-5-trifluoracetamidofenolu (18,15 mmol) a 45 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny v 5,2 ml methanolu byl smíchán s triethylorthoformiátem (27,2 mmol). Byla připojena jednoduchá destilační aparatura a směs byla zahřívána na olejové lázni při teplotě 90 °C a methanol byl oddestilován z reakce. Reakční směs byla ochlazena a rozdělena mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (20 ml). Reakční směs byla promyta s 0,1 M vodným roztokem hydroxidu sodného (20 ml), sušena nad MgSC>4 a byla zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku 3,40 g 4-ethyl-5trifluoracetamidobenzoxazolu.

G. 5-Amino-4-ethylbenzoxazol. Roztok 4-ethyl-5-trifluoracetamidobenzoxazolu (14,13 mmol) ve 20% směsi vody v methanolu (20 ml) byla smíchána s bezvodým uhličitanem draselným (56,52 mmol). Byl připojen zpětný chladič a směs byla zahřívána 5 h na 90 °C v olejové lázni. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a byla rozdělena mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Ethylacetátová vrstva byla sušena nad MgSC>4 a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku černého zbytku.. Tento materiál byl čištěn chromatografii na silikagelu (50 % ethylacetát/hexan) za vzniku 5-amino-4-ethylbenzoxazolu.

···· · * · ·♦»·

9 9 « · · 9 9 · ¹ » · • « 9 9 9 »« · · ··* 9 9 9

9······ · · • 999 99 99 99 99 99

H. 4-Ethyl-5-isothiokyanatobenzoxazol. Roztok 5-amino-4-ethyIbenzoxazolu (3,98 mmol) ve 100 ml díchlormethanu byl smíchán s di-2-pyridylthionokarbonátu (4,39 mmol). Směs byla míchána 2 h a poté byla zkoncentrována ve vakuu za vzniku hnědého zbytku. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu (20% ethylacetát/hexan) za vzniku 4-ethyl-5isothiokyanatobenzoxazolu.

I. 5-[N’-(2-Aminoethyl)thioureido]-4-ethyIbenzoxazol. Roztok 4-ethyI-5-isothiokyanatobenzoxazolu (3,58 mmol) v 75 ml toluenu byl smíchán s ethylendiaminem (12,53 mmol). Reakce byla míchána 30 min přičemž došlo ke vzniku sraženiny. Sraženina byla zfiltrována a sušena v peci za vzniku 0,85 g 5-[N’-(2-aminoethyl)thioureido]-4-ethyl-benzoxazolu ve formě bílé tuhé látky.

J. 4-Ethyl-5-(2-imidazolinyIamino)benzoxazoI. Roztok 5-[N’-(2-aminoethyl)thioureido]-4ethylbenzoxazolu (3,40 mmol) v 75 ml ethanolu byl smíchán s octanem rtuťnatým (3,40 mmol). Barva se změnila ze žluté na černou. Po 4 h míchání byla reakční směs zfiltrována přes celit a zkoncentrována ve vakuu za vzniku viskosního oleje. Tento materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu (1% nasycený roztok hydroxidu amonného/ 20%methanol/chloroform) za vzniku 4-ethyl-5-(2-imidazolinylamino)-4-ethylbenzoxazolu ve formě soli kyseliny octové.

Alternativní vznik imidazolinylaminu z arylaminů

K₂CO₃

30-35 °C

HOAc

O

A. 2-Methylthio-2-imidazolin. 2-Imidazolidinthion (5,0 g) byl přidán do 40 ml absolutního ethanolu za míchání. Pak byl rychle přidán methyljodid (4,3 ml). Reakční směs byla zahřívána na 30-35 °C po dobu 45 min. Tento roztok byl použit přímo do následující reakce.

• · • · · ·

B. N-Karbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin. Uhličitan draselný (10,1 g) byl přidán do směsi A a poté byl za míchání přidán methylchlorformiát (4,2 ml). Po 45 min byla reakční směs zahřáta na 55 °C a nerozpustné soli byly odfiltrovány. Tyto soli byly promyty s 10 ml absolutního methanolu. Filtrát (a ethanolický podíl z promývání) byl ochlazen na -20 °C a rekrystalizovaný produkt byl odfiltrován na Biichnerově nálevce. Produkt byl promyt s 10 ml studeného (-20 °C) absolutního ethanolu. Produkt byl sušen přes noc pod vakuem při laboratorní teplotě za vzniku N-karbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolinu.

C. 5-(2-Imidazolinylamino)-4-methylbenzoxazol. N-Karbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin byl rozpuštěn společně s aminem (1G) z Příkladu 1 v 10% kyselině octové v ethanolu a směs byla zahřívána k refluxu. Po spotřebování výchozího aminu byla reakční směs odbarvena s aktivním uhlím. Směs byla ochlazena, zfiltrována a poté odpařena na odparce. Po krystalizaci a sušení byla získána sloučenina (1J) z Příkladu

S využitím výše uvedených postupů byly získány následující sloučeniny:

• · · • · 9 • ·

Příklad	R1	«2 .	1 «3
3	ί Η	OMe	H
4	Η	SMe	H
5	Η	cyklopropyl	H
6	Η	-CH=CH?	H
7	Η	Cl	H
6	Η	Br	H
9	Η	I	H
10	Me	Me	H
11	OMe	Me	H
12	F	Me	H
13	Cl	Me	H
14	Br	Me	H
15	I	Me	H---
16	Me	Et	H
17	CN	Et	H
18	OMe	Et	H
19	F	Et	H
20	Cl	Et	H
21	Br	Et	H
22	I	Et	H
23	Me	OMe	H
24	CN	OMe	H
25	OMe	OMe	H
26	F	OMe	H
27	Cl	OMe	H
28	Br	OMe	H
29	I	OMe	H
30	F	-CH=CH?	H
31	Ct	-CH=CH?	H

*· β • * · · • · · ·

i 32	Br	-CH=CH?	H
33	I	-CH=CH?	H
34	Me	-CFťCHp	H
35	OMe	-CH-CHp	H
36	CN	-CH=CH?	H
37	F	cyklopropyl	H
38	Cl	cyklopropyl	H
39	Br	cyklopropyl	H
40	I	cyklopropyl	H
41	Me	cyklopropyl	H
42	OMe	cyklopropyl	H
43	CN	cyklopropyl	H
44	Me	Br	H
45	CN	Br	H
46	OMe	Br	H
47	F	Br	H
48	Cl	Br	H
49	Br	Br	H
50	I	Br	H
51	H	Br	Me
52	H	Br	OMe
53	H	Br	Br
54	H	OMe	Me
55	H	OMe	OMe
56	H	OMe	Br

Ri

Příklad	R1	r2	R3
57	Me	-CH=CH?	H
58	Me	OMe	H
59	Cl	Me	H

• · « «· • · » ♦ · « • « « · > · v · « » » · · ·

! 60	Cl	! Cl	Í H
O*	1 Cl	1 Br	> H
1 62	1 Cl	1	1 H
ί 63	Cl	OMe	I H
; 64	1 Br	Me	H
55	i Br	Cl	i i H
; 66	Br	Br	H
1 67	Br	1	H
68	Br	OMe	--1 H
69 ! 1	Me
1 70	1	Cl	H
71	1	Br	H
72	1	1	H
73	1	OMe	H
74	Et	Me	H
75	El	Cl	H
76	Et	Br	H
	Et	1	H
78	Et	OMe	H
79	CN	-CH=CH?	H
80	Me	H	Cl
81	Me	H	Br
82	Me	H	1
83	Cl	H	Cl
84	OMe	-CH=CH?	H
85	Me	Me	Cl
86	Me	Me	Br
87	Me	Me	1
88	Et	Me	H
89	Et	Cl	H

3} • · • fc *·· • · • « · · «· ··

N

R4

O

R₃

Rt

Příklad	R1	r7	R.i	Rx
90	H	Me	H	Me
91	H	El	H	Me
92	H	OMe	H	Me

R1

R₂

Příklad	R1	R?	r3	Rx
93	Me	Me	H	Me

Příklady přípravků a způsobů léčení

Následující příklady ilustrují (nejde o vyčerpávající výčet) přípravky a způsoby jejich použití podle tohoto vynálezu.

Příklad A

Tabletový přípravek pro orální podávání Složka

Sloučenina 2 •JOMikrokrystalická celulosa (Avicel PH 102 ) Fosforečnan divápenatý Tavený silikát (Cab-O-Sil®)

Stearát hořečnatý Celkem =

Množství na tabletu (mg) 20,0 80,0 96,0 1,0 3,0

200,0 mg

Jedna tableta byla polykána pacientem s nasální kongescí. Kongesce byla významně snížena.

Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I byly použity s podobnými účinky.

0 ·· ·· • 0 0 « * 00 «··« 04 « « 0 0 · » 0 » » 0 »· ’<

Příklad Β

Tabletový přípravek pro žvýkání

Složka

Sloučenina 1

Mannitol

Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH 101®) Dextrinizovaná sacharosa (Di-Pac®)

Imitace pomerančové vůně Sacharin sodný

Stearová kyselina

Stearát hořečnatý

FD&C žluť #6

Tavený silikát (Cab-O-Sil®)

Celkem =

Množství na tabletu (mg) 15,0 255,6 100,8 199,5

4.2

1.2 15,0 3,0 3,0 2,7

600,0 mg

Jedna tableta byla žvýkána a polknuta pacientem s nasální kongescí. Kongesce byla významně snížena.

Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I byly použity s podobnými účinky.

Příklad C

Tabletový přípravek pro sublingvální podávání

Složka

Sloučenina 2

Mannitol

Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH 101®) Vůně máty Celkem =

Množství na tabletu (mg) 2,0 2,0 29,0 0,08

33,33 mg

Jedna tableta byla umístěna pod jazyk pacienta s nasální kongescí a byla ponechána rozpustit. Kongesce byla rychle a významně snížena.

Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce 1 byly použity s podobnými účinky.

Příklad D • · · · • · · ·

Roztok pro intranasální podávání

Složka

Sloučenina 1

Benzalkonium chlorid

Thimerosal d-Sorbitol

Glycin

Aromatické látky Čistá voda Celkem =

Složení (% w/v)

0,20

0,02

0,002

5,00

0,35

0,075 doplnit

100,00

Přípravek byl sprejován (0,1 ml) pomocí pumpy do nosní dírky pacienta s nasální kongescí. Kongesce byla významně snížena.

Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I byly použity s podobnými účinky.

Příklad E

Gelový přípravek pro intranasální podávání

Složka Složení (% w/v)

Sloučenina 2 0,10

Benzalkonium chlorid 0,02

Thimerosal 0,002

Hydroxypropyl methylcelulosa (Metolose 65SH4000®) 1,00

Aromatické látky 0,06

Roztok chloridu sodného (0,65 %) doplnit

Celkem = 100,00

Přípravek byl aplikován (0,2 ml) ve formě kapek pomocí kapátka do obou nosních dírek pacienta s nasální kongescí. Kongesce byla významně snížena.

Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I byly použity s podobnými účinky.

Příklad F

Aerosolový přípravek pro inhalaci Složka

Sloučenina 2

Složení (% w/v) 5,0 • · · · • · · ·

Alkohol

Askorbová kyselina Menthol Sacharin sodný propellant (F12, Fl 14)

Celkem =

33,0

0,1

0,1

0,2 doplnit

100,00

Dva nástřiky aerosolového přípravku byly inhalovány z inhalátoru s odměřeným dávkováním pacientem s astmatem. Astmatické projevy byly účinně sníženy.

Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I byly použity s podobnými účinky.

Příklad G

Oční přípravek pro místní aplikaci

Složka Složení (% w/v)

Sloučenina 2 0,10

Benzalkonium chlorid 0,01

EDTA

Hydroxyethylcelulosa (Natrosol b Metabisulfít sodný Roztok chloridu sodného (0,9 %) Celkem =

0,05

0,50

0,10 doplnit

100,00

Přípravek byl podán (0,1 ml) přímo do obou očí pacienta s glaukomem. Intraokulámí tlak byl významně snížen.

Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I byly použity s podobnými účinky.

Příklad H

Kapalný přípravek pro orální aplikaci

Složka Množslví/15 ml dávku

Sloučenina 2 15 mg

Clriorfeniramin maleát 4 mg

Propylenglykol 1,8 g

Ethanol (95%) 1,5 ml

Methanol 12,5 mg ······· · · ···· ·· ·· ·· · · · ·

Eukalyptový olej	7,55 mg
Vonné látky	0,05 ml
Sacharosa	7,65 g
Karboxymethylcelulosa (CMC)	7,5 mg
Mikrokrystalická celulosa a sodná sůl CMC	187,5
(Avicel RC 591®)
Polysorbát 80	3,0 mg
Glycerin	300 mg
Sorbitol	300 mg
FD&C červeň #40	3 mg
Sacharín sodný	22,5 mg
Fosforečnan sodný monobasický	44 mg
Citrát sodný monohydrát	28 mg
Čistá voda	doplnit
CelkeŮi =	15 ml

Jedpa 15 ml dávka kapalného přípravku byla polknuta pacientem s nasální kongescí a výtokem z nosu způsobeným alergickou rýmou. Kongesce a výtok z nosu byly účinně sníženy.

Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I byly použity s podobnými účinky.

Příklad J

Kapalný přípravek pro orální aplikaci

Složka

Sloučenina 2

Sacharosa

Glycerin

Sorbitol

Methylparaben

Propylparaben

Menthol

Eukalyptový qjej

Vonné látky

FD&C červeň #40

Množství/15 ml dávku 30 mg 8,16 g 300 mg 300 mg

19.5 mg

4.5 mg

22.5 mg

7.5 mg 0,07 ml 3,0 mg • ·

Sacharin sodný Čistá voda Celkem = mg doplnit 15 ml

Jedna 15 ml dávka kapalného přípravku bez alkoholu byla polknuta pacientem s nasální kongescí. Kongesce byla významně snížena.

Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I byly použity s podobnými účinky.

Příklad K

Tabletový přípravek pro orální aplikaci Složka

Sloučenina 2

Mikrokrystalická celulosa, NF Škrob 1500, NF Stearát sodný, USP Celkem =

Množství na tabletu (mg) 4

130

100

236 mg

Jedna tableta byla polknuta pacientem s migrénou. Bolest a migréna byla významně potlačena.

Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I byly použity s podobnými účinky.

Příklad L

Tabletový přípravek pro orální aplikaci Složka

Sloučenina 2

Hydroxypropylmethylcelulosa, USP Stearát hořečnatý, USP Bezvodá laktosa, USP Celkem =

Množství na tabletu (mg) 12

200

226 mg

Pro uvolnění bolesti. Dospělí starší 12 let berou jednu tabletu každých dvanáct hodin. Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I byly použity s podobnými účinky.

PříWad M

Příj5«iMek ve formě kapslí pro orální aplikaci • · · · • · • · · ·

Množství na tabletu (mg)

220

300 mg

Složka

Naproxen bezvodý, sodná sůl, USP Sloučenina 2

Hydroxypropylmethylcelulosa, USP Stearát hořečnatý, USP Povidon K-30, USP Talek, USP

Mikrokrystalická celulosa, NF Celkem =

Pro uvolnění symptomů spojených s normální rýmou, sinusitidou nebo chřipkou, včetně nasální kongesce, bolesti hlavy, horečky, bolesti těla a bolesti. Dospělí starší 12 let berou dvě kapsle každých dvanáct hodin.

Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I byly použity s podobnými účinky.

Příklad N

Tabletový přípravek pro orální aplikaci

Složka

Sloučenina 1

Hydroxypropylmethylcelulosa, USP Oxid křemičitý, koloidní, NF Želatizovaný škrob, NF Stearát hořečnatý, USP Celkem =

Množství na tabletu (mg) 6 mg

Pro léčení benigní prostatické hypertrofie. Jedna tableta denně.

Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I byly použity s podobnými účinky.

Příklad O

Tabletový přípravek pro orální aplikaci

Složka

Sloučenina 1

Hydroxypropylmethylcelulosa, USP Stearát hořečnatý, USP

Množství na tabletu (mg) 6 ·····*· · · ··· ·· ·· ·· * · · ·

Povidon K-30, USP	10
Talek, USP	12
Mikrokrystalická celulosa, NF	44
Celkem =	80 mg

Pro léčení alkoholismu nebo závislosti na opiátech. Dospělí starší 12 let berou dvě tablety každých dvanáct hodin.

Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I byly použity s podobnými účinky.

Příklad P

Tabletový přípravek pro orální aplikaci Složka

Sloučenina 2

Hydroxypropylmethylcelulosa, USP Stearát hořečnatý, USP Povidon K-30, USP Talek, USP

Mikrokrystalická celulosa, NF Celkem =

Množství na tabletu (mg) 6 mg

Pro léčení vředů a hyperacidity. Dvě tablety podle potřeby.

Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I byly použity s podobnými účinky.

Příklad Q

Tabletový přípravek pro orální aplikaci

Složky

Komponenta

Sloučenina 2

Nosič:

Pufr citrátu sodného s (procenta hmotnosti nosiče) Lecithin

Karboxymethylcelulosa

Povidon

Methylparaben

Množství na tabletu (mg) Množství 10 mg/ml nosiče

0,48 % 0,53 0,50 0,11 • · • · ······· · · ···· ·· ·· · · · * · ·

Propylparaben 0,011

Pro snížení srdečního reperfusního poranění.

Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I byly použity s podobnými účinky.

Příklad R

Kapalný přípravek pro orální aplikaci Složka

Acetaminofen, USP

Doxylamin sukcinát, USP Dextromethorfan hydrobromid, USP Sloučenina 1

Dow XYZ-40010.00 pryskyřice Fruktosový kukuřičný sirup Polyethylenglykol, NF Propylenglykol, USP Alkohol, USP Citrát sodný, dihydrát, USP Kyselina citrónová, bezvodá, USP Sacharin sodný, USP Vonné látky

Čistá voda

Celkem =

Množství/unci dávky (mg) 1000

12.5 30

16000

3000

3000

2500

150

3.5 3500

29275 mg/unci

Pro uvolňování menších bolestí, bolesti hlavy, bolesti svalů, bolesti v krku a horečky spojené s rýmou nebo chřipkou. Uvolňuje nasální kongesci, kašel způsobený staženým hrdlem nebo drážděním průdušek, rýmu a kýchání spojené s normální chřipkou. Dospělí starší 12 let berou jednu unci kapaliny každých šest hodin.

Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I byly použity s podobnými účinky.

Příklad S

Kapalný přípravek pro orální aplikaci Složky

Naproxen, bezvodý, sodná sůl, USP

Množství/unci dávky (mg) 220

Doxylamin sukcinát, USP	12,5
Dextromethorfan hydrobromid, USP	30
Sloučenina 1	6
Dow XYZ-40010.00 pryskyřice	3
Fruktosový kukuřičný sirup	16000
Polyethylenglykol, NF	3000
Propylenglykol, USP	3000
Alkohol, USP	2500
Citrát sodný, dihydrát, USP	150
Kyselina citrónová, bezvodá, USP	50
Sacharín sodný, USP	20
Vonné látky	3,5
Čistá voda	3800
Celkem =	28795 mg/unci
Pro uvolňování menších bolestí, bolesti hlavy, bolesti svalů, bolesti v krku a horečky
spojené s rýmou pebo chřipkou. Uvolňuje nasální kongesci, kašel způsobený staženým hrdlem
nebo drážděním průdušek, rýmu a kýchání spojené s normální chřipkou. Dospělí starší 12 let
berou jednu unci kapaliny každých šest hodin.
Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce	1 byly použity s podobnými účinky.
Příklad T
Přípravek pro parenterální podávání podle tohoto vynálezu je vyroben z:
Složky	Množství
Pufr citrátu sodného s (procenta hmotnosti nosiče)
Lecithin	0,48 %
Karboxymethylcelulosa	0,53
Povidon	0,50
Methylparaben	0,11
Propylparaben	0,011

Výše uvedené komponenty byly smíchány, za vzniku roztoku. Podává se přibližně 2,0 ml roztoku, intravenosně pacientům, trpícím septickým nebo kardiogenním šokem. Symptomy mizí.

Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I byly použity s podobnými účinky.

Příklad U

Tabletový přípravek pro orální aplikaci

Složka

Sloučenina 1

Hydroxypropylmethylcelulosa, USP Stearát hořečnatý, USP Povidon K-30, USP Talek, USP

Mikrokrystalická celulosa, NF Celkem =

Množství na tabletu (mg) 10 12 mg

Pro léčení srdeční arytmie. Dávky podle předpisu.

Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I byly použity s podobnými účinky.

Příklad V

Tabletový přípravek pro orální aplikaci

Složka

Sloučenina 1

Mikrokrystalická celulosa, NF Škrob 1500, NF Stearát hořečnatý, USP Celkem =

Množství na tabletu (mg) 4

130

100

236 mg

Pro léčení městnavého srdečního selhání. Dávky podle předpisu.

Další sloučeniny mající strukturu obecného vzorce I byly použity s podobnými účinky.

Modifikace předchozích provedení vynálezu jsou možné v rámci znalostí odborníka v oboru na základě návodů a ve světle specifikací známých v současném stavu techniky.

Předpokládají se další kombinace aktivních látek. Příklady léků, které mohou být kombinovány s primárními aktivními látkami jsou zahrnuty v U.S.Patent 4,552,899, Sunshine et al., který je zde zahrnut jako reference. Také všechny ostatní odkazy, které jsou zmíněny v této specifikaci, jsou zde zahrnuty jako reference.

Zatímco byly popsány konkrétní příklady provedení tohoto vynálezu, odborníkům v oboru bude zřejmé, že mohou být provedeny různé změny a modifikace, a to bez toho aniž by • ··* ···· • ···· · · · · • · ··· · · ·· ··· ··· ······· · ··«· ·· ·· · · · · · · byl překročen rozsah tohoto vynálezu. Následující nároky jsou zhotoveny tak, aby všechny tyto modifikace byly zahrnuty v rámci platnosti tohoto vynálezu.

Průmyslová využitelnost

Vynález zahrnuje nové 2-imidazolinylaminobenzoxyzolové sloučeniny užitečné jako agonisty a2 adrenoceptorů. Tyto sloučeniny lze použít pro výrobu přípravků pro léčení různých nemocí, modulovaných cc2 adrenoceptory.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. 2-Imidazolinylaminobenzoxazolové sloučeniny obecného vzorce 1, kde:

   a) Ri, R2 a R3 je každý nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl nebo alkynyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl; nesubstituovaný C1-C3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; C1-C3 alkylamino nebo C1-C3 dialkylamino a halo;

   b) R4 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl; amino, hydroxy, merkapto; C1-C3 alkylthio nebo alkoxy; C1-C3 alkylamino nebo C1-C3 dialkylamino a halo;

   c) R5 je vodík nebo alkyl nebo nula

   d) je-li R5 nula, vazba (a) je dvojnou vazbou

   e) imidazolinylaminová skupina je připojena k poloze 5- nebo 6- benzoxazolového kruhu, a jejich enantiomery, optické izomery, stereoizomery, diastereoizomery, tautomery, biohydrolyzovatelné amidy, biohydrolyzovatelné estery a farmaceuticky akceptovatelné adiční soli.
2. 2. 2-Imidazolinylaminobenzoxazolové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce II, kde 2-imidazolinylaminová skupina je připojena v poloze 5- benzoxazolu a R5 je nula.
3. 3. 2-Imidazolinylaminobenzoxazolové sloučeniny podle nároků 1 a 2, kde:

   • » ······· · · ···· ·· ·· · · ·· · ·

   Ri je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl nebo alkynyl; nesubstituovaný C1-C3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; Ci-C₂ alkylamino nebo Ci-C₂ dialkylamino a halo;

   R₂je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl nebo alkynyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl; nesubstituovaný C1-C3 alkylthio nebo alkoxy; Ci-C₂ alkylamino nebo Ci-C₂ dialkylamino a halo a

   R3 je vodík.
4. 4. 2-Imidazolinylaminobenzoxazolové sloučeniny podle nároků 1 až 3, kde;

   Ri je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl nebo alkynyl; nesubstituovaný C1-C3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; Ci-C₂ alkylamino nebo C]-C₂ dialkylamino a halo;

   R₂ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkenyl nebo alkynyl; nesubstituovaný C1-C3 alkylthio nebo alkoxy; Ci-C₂ alkylamino nebo C]-C₂ dialkylamino a halo a

   R3 je vybrán ze skupiny obsahující nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl nebo alkynyl; nesubstituovaný C1-C3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; amino; Ci*C₂ alkylamino nebo Cr C₂ dialkylamino a halo.
5. 5. 2-Imidazolinylaminobenzoxazolové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce III, kde:

   Ri je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl nebo alkynyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl, nesubstituovaný C1-C3 alkylthio nebo alkoxy a Cj-C₂ alkylamino nebo Ci-C₂ dialkylamino a halo;

   R₂ je vybrán ze skupiny obsahující nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl nebo alkynyl; nesubstituovaný C1-C3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; Ci-C₂ alkylamino nebo Ci-C₂ dialkylamino a halo a

   R3 je vodík..
6. 6. 2-Imidazolinylaminobenzoxazolové sloučeniny podle nároků 1 až 5, kde:

   Ri je vybrán ze skupiny obsahující vodík, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl nebo alkynyl; nesubstituovaný C1-C3 alkylthio nebo alkoxy; C1-C2 alkylamino nebo C1-C2 dialkylamino a halo; R2 je vybrán ze skupiny obsahující nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl nebo alkynyl; nesubstituovaný C1-C3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; C1-C2 alkylamino nebo C1-C2 dialkylamino a halo a

   R3 je vybrán ze skupiny obsahující nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl nebo alkynyl; nesubstituovaný C1-C3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; amino; C1-C2 alkylamino nebo CiC₂ dialkylamino a halo.
7. 7. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu podle libovolného nároku 1 až 6 a jednu nebo více aktivních látek, vybraných ze skupiny obsahující antihistaminika, antitusika, stabilizátory žímých buněk, antagonisty leukotrienů, expektorans/mukolytika, antioxidanty nebo radikálové inhibitory, steroidy, bronchodilatancia, antivirové látky, analgetika, protizánětlivé látky, gastrointestinální a oftalmické látky.
8. 8. Způsob prevence nebo léčení nemocí, modulovaných alfa-2 adrenoceptory, vyznačující se t í m, že se savcům, vyžadujícím takovéto léčení, podává bezpečné a účinné množství alfa-2 adrenoceptorového agonisty podle libovolného nároku 1 až 7.