SK74999A3 - 2-imidazolinylaminobenzoxazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists - Google Patents

Description

Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M. J.M.C.Thoolen, B. Wilffert, H.Batink & P. A. van Zweiten, „Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 27(1984) str. 495-503 ; van Meel, J.C.A., A.de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans & P.A. van Zweiten „Selectivity of Some Alpha Andrenoceptor Agonist for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Andrenoceptors in the Normotensive Rat, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 219, No. 3 (1981), str. 760-67; Chapleo, C.B., J.C.Doxey, P.L.Myers, M. Myers, C.F.C.Smith & M.R.Stillings, „Effects of

1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Štandard α-Adrenoreceptor Agents, European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 24(1989), str. 619-622; Chapleo,

C.B., R.C.M.Butler, D.C.England, P.L.Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M. R. Stillings & I.F. Tulloch, „Heteroaromatic Analogues of the a2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine, _B I

Journal of Medicinal Chemistry, vol. 32 (1989), str. 1627-1630; Čiare, K.A., M.C. Scrutton & N.T. Thompson, „Effects of a₂Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets, Britissh Journal of Pharmacology, vol. 82 (1984), str. 467-476; US patent č. 3,890,319, Danielewicz, Snarey & Thomas, vydanom

17. júna 1975 a v US patente 5,091,528, Gluchowski, vydanom 25. februára 1992. Avšak mnohé zlúčeniny štruktúrne príbuzné so zlúčeninami podía tohoto vynálezu nemajú aktivitu a špecificitu požadovanú pri liečení ochorení modulovaných alfa-2andrenoceptormi.

Napríklad, mnohé zlúčeniny, ktoré boli uznané ako účinné nosné dekogestanty, majú často nežiadúce vedlajšie účinky, ako napríklad to, že spôsobujú hypertenziu a inzomniu pri systematických účinných dávkach. Sú preto potrebné nové liečivá, ktoré zaisťujú zmiernenie nazálnej kongescie bez toho, aby spôsobovali nežiadúce vedlajšie účinky.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny a prípravky užitočné pri liečení ochorení modulovaných alfa-2-andrenoceptormi.

' Predmetom tohoto vynálezu je zistenie nových zlúčenín, ktoré majú významnú aktivitu pri prevencii alebo liečení nazálnej kongescie, zápalu stredného ucha a zápalu paranazálnych dutín bez nežiadúcich vedlajšich účinkov.

Predmetom tohto vynálezu sú tiež nové zlúčeniny na liečenie kašla, chronickej obštruktivnej pulmonárnej choroby (COPD) a/alebo astmy.

Predmetom vynálezu sú taktiež nové zlúčeniny na liečenie chorôb a porúch spojených s aktivitou sympatického nervového systému, vrátane benígnej prostatickej hypertrofie, kardiovaskulárnych porúch zahrňujúcich ischémiu myokardu, kardiálneho reperfúzneho poranenia, anginy, kardiálnej arytmie a hypertenzie.

Predmetom' vynálezu sú taktiež zlúčeniny na liečenie očných' porúch, ako je očná hypertenzia, glaukóm, hyperémia, zápal očných spojiviek a zápal uveálneho traktu.

Predmetom vynálezu sú taktiež zlúčeniny na liečenie gastrointestinálnych chorôb, ako sú hnačka, syndróm iritabilného čreva, hyperchlorhydria (hyperacidita) a peptický vred (ulcer).

Predmetom vynálezu sú taktiež zlúčeniny na liečenie migrény.

Predmetom vynálezu sú taktiež zlúčeniny na liečenie bolesti, zneužívania látok a/alebo ich vynechanie.

Ďalším predmetom tohoto vynálezu sú také zlúčeniny, ktoré majú dobrú aktivitu pri perorálnom, parenterálnom, intranazálnom a/alebo miestnom podávaní.

Vynález sa vzťahuje na zlúčeniny všeobecného vzorca I,

kde :

a) R¹, R² a R³ je každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodik, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl alebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl ; nesubstituovaný C1-C3 alkyltio alebo alkoxy; hydroxy; tio; kyano; amino; C1-C3 dialkylamino a halo;

b) R⁴ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, C1-C3 alkanyl; amino, hydroxy, merkapto; C1-C3 alkyltio alebo alkoxy; C1-C3 alkylamíno alebo C1-C3 dialkylamino a halo;

c) R⁵ je vodík alebo alkyl alebo nula

d) ak je R⁵ nula, väzba (a) je dvojitou väzbou a

e) imidazolinylaminová skupina je pripojená k polohe 5- alebo 6-benzoxazoového kruhu a enantioméry, optické izoméry, stereoizoméry, diastereoizoméry, tautoméry, adičné soli, biohydrolyzované amidy a esteŕy a farmaceutické prípravky obsahujúce takéto zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín pri prevencii alebo liečení chorôb, modulovaných alfa-2adrenoceptormi.

Termín „alkanyl používaný v tomto vynáleze označuje nasýtený uhľovodíkový substituent s rovným alebo vetveným reťazcom, nesubstituovaný alebo substituovaný.

Termín „alkenyl používaný v tomto vynáleze, označuje uhľovodíkový substituent s jednou dvojnou väzbou, s rovným alebo vetveným reťazcom, nesubstituovaný alebo substituovaný.

Termín „alkyltio používaný v tomto vynáleze, označuje substituent, ktorý má štruktúru Q-S-, kde Q je alkanyl alebo alkenyl.

Termín „alkoxy používaný v tomto vynáleze, označuje substituent, ktorý ma štruktúru Q-Ο-, kde Q je alkanyl alebo alkenyl.

Termín „alkylamino používaný v tomto vynáleze, označuje substituent, ktorý má štruktúru Q-NH-, kde Q je alkanyl alebo alkenyl.

Termín „dialkylamino používaný v tomto vynáleze, označuje

substituent, ktorý má	štruktúru Qi-N(Q2)	-, kde	každé	Q je
nezávisle alkanyl alebo	alkenyl.
„Halo, „halogén	alebo „halid je	chlór,	bróm,	fluór
alebo jód.
„Farmaceutický akceptovateľná soľ	je katiónová	soľ,

vzniknutá na ľubovoľnej kyslej (napr. karboxylovej) skupine alebo aniónová soľ, vzniknutá na ľubovoľnej bázickej skupine (napr. amino). Mnohé tieto soli sú známe v odbore a sú popísané vo World Patent Publication 87/05297, Johnston et al.,' publikovanej 11. septembra 1987, zahrnutej tu ako referencia. Preferované katiónové soli zahrňujú soli alkalických kovov (ako sodné alebo draselné), 'soli kovov alkalických-zemin (ako horčík alebo vápnik) a organické soli. Preferované aniónové soli zahrňujú halidy, sulfonáty, karboxyláty, fosfáty a pod. Hlavne tieto adičné soli zahrňujú taktiež soli, ktoré obsahujú optické centrum. Napríklad, chirálne soli vinnej kyseliny môžu byť pripravené zo zlúčenin podľa tohoto vynálezu a táto definícia zahrňuje aj tieto chirálne soli.

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú dostatočné bázické, aby tvorili adičné soli s kyselinami. Zlúčeniny sú užitočné ako vo forme voľnej bázy tak vo forme adičnej soli s kyselinou. Adičné soli s kyselinou sú v niektorých prípadoch výhodnejšou formou na použitie. Kyseliny použité na prípravu adičných soli zahrňujú s výhodou také, ktoré tvoria po zmiešani s voľnou bázou farmaceutický akceptovateľné soli. Tieto soli majú anióny, ktoré sú relatívne neškodné na organizmus zvierat, ako sú cicavce, v medicinálnych dávkach soli, takže výhodné vlastnosti, ktoré má voľná báza, nie sú pokazené žiadnymi vedľajšími účinkami, ktoré by bolo možné pripísať na vrub týchto aniónov.

Príklady vhodných adičných solí kyselín zahrňujú, avšak výber nie je limitovaný, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, hydrogénsulfát, acetát, trifluoracetát, nitrát, maleát, citrát, fumarát, formiát, stearát, sukcinát, malát, malonát, adipát, glutarát, laktát, propionát, butyrát, tartarát, metansulfonát, trifluormetansulfonát, p-toluénsulfonát, dodecylsulfát, cyklohexansulfamát a pod. Avšak ďalšie vhodné farmaceutický akceptovateľné soli v rámci platnosti tohoto vynálezu sú také, ktoré sú odvodené od minerálnych alebo organických kyselín. Adičné soli kyselín a bázických látok sa pripravujú niekoľkými spôsobmi. Napríklad, voľné bázy môžu byť rozpustené vo vodnom alkoholickom roztoku, obsahujúcom vhodnú kyselinu a soľ sa izoluje odparením roztoku. Alternatívne, môžu byť pripravené reakciou voľnej bázy s kyselinou v organickom rozpúšťadle tak, aby sol bola priamo separovaná. Tam, kde je separácia solí ťažká, môžu byť zrazené druhým organickým rozpúšťadlom alebo môžu byť získané skoncentrovaním roztoku.

Hoci medicínsky akceptovateľné soli bázických zlúčenín sú preferované, sú všetky adičné soli kyselín v rámci platnosti tohoto vynálezu. Všetky adičné soli kyselín sú užitočné ako zdroje voľnej bázickej formy, dokonca aj keď je určitá soľ samotná chápaná iba ako medziprodukt. Napríklad, ak vznikajú soli iba na účely čistenia alebo identifikácie, alebo ak sú použité ako medziprodukty pri príprave medicínsky akceptovateľných solí pomocou iónovej výmeny, tieto soli sú jasne chápané ako súčasť tohoto vynálezu.

„Biohydrolyzovateľný amid¹¹ označuje amid zlúčeniny podľa tohoto vynálezu, ktorý je ľahko premenený in vivo cicavčím subjektom za vzniku aktívnej zlúčeniny podľa tohoto vynálezu.

„Biohydrolyzovateľný ester¹¹ označuje ester zlúčeniny podľa tohoto vynálezu, ktorý je ľahko premenený in vivo cicavčím subjektom za vzniku zlúčeniny podľa tohoto vynálezu.

„Optický izomér¹¹, „stereoizomér¹¹, „enantiomér, „diastereoizomér” majú obyčajne význam známy v odbore (porovnaj

Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11. vydanie). Adičné soli môžu samozrejme poskytovať optické centrum. Napríklad, tartaráty môžu byť pripravené zo zlúčenín podlá tohoto vynálezu a táto definícia zahrňuje takéto chirálne soli. Odborníkovi v odbore bude zrejmé, že popis racemlckej zmesi samotnej popisuje Iubovolné enantioméry. Jedným popisom je teda popísaná viacej ako jedna zlúčenina.

Termín „zvieratá zahrňuje „cicavca, ktorý zahrňuje Iudi.

Odborník v odboru rozpozná, že u niektorých látok podlá tohoto vynálezu budú existovať tautomérne formy. Napríklad, ak je R⁴ hydroxyskupina a väzba (a) je dvojitá väzba, je zrejmé, že je zahrnutá ketoforma molekuly, kde R⁴ je oxo a väzba (a) je jednoduchá väzba. V tomto vynáleze takto popis jednej tautomérnej formy popisuje každý z týchto tautomérov. Podobne, ak je uvedená 2-imidazolinylamino forma molekuly, rozumie sa, že je zahrnutá tiež 2-imidazolinylamino forma molekuly, hoci nie je konkrétne zobrazená.

Ilustrácie konkrétnych chránených foriem a ďalších derivátov zlúčenín vzorca I nie sú mienené ako limitujúce. Použitie iných užitočných chrániacich skupín, foriem soli a pod. je v rámci znalosti odborníka v odbore.

Ako bolo definované vyššie, skupiny substituentov môžu byť samé substituované. Táto substitúcia môže byť robená jedným alebo dvoma substituentami. Tieto substituenty zahrňujú tie, ktoré sú uvedené v C. Hansch a A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), zahrnutý tu ako referencia. Preferované substituenty zahrňujú (napríklad) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, aminoalkyl (napr. aminometyl a pod.), kyano, halo, karboxy, alkoxyacetyl (napr. karboetoxy apod.), tiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (napr. piperidinyl, pyrolidinyl a pod.), imino, tioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a ich kombinácie.

Pre nomenklatúrne účely sleduje číslovanie benzoxazolu konvencia IUPAC. V nasledujúcom príklade je ukázané číslovanie imidazolinylaminových radikálov :

6-(2-imidazolinylamino)-

5-(2-imidazolinylamino)Zlúčeniny

Tento vynález zahrňuje zlúčeniny všeobecného vzorca J

a) R¹, R² a R³ je každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodik, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl alebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl ; nesubstituovaný C1-C3 alkyltio alebo alkoxy ; hydroxy ; tio ; nitro ; kyano ; amino ; C1-C3 alkylamino alebo C1-C3 dialkylamino a halo ;

b) R⁴ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodik, C1-C3 alkanyl ; amino, hydroxy, merkapto ; C1-C3 alkyltio alebo alkoxy ; Ci~ C₃ alkylamino alebo C1-C3 dialkylamino a halo;

c) R⁹ je vodik alebo alkyl alebo nula

d) ak je R⁹ nula, väzba (a) je dvojitou väzbou a

e) imidazolinylaminová skupina je pripojená v polohe 5- alebo 6-benzoxazolového kruhu a enantioméry, optické izoméry, stereoizoméry, diastereoizoméry, tautoméry, adičné soli, biohydrolyzovatelné amidy a ich estery.

Vo vyššie uvedenom vzorci ak je imidazolinylamino skupina pripojená v polohe 6-, R¹ je s výhodou nesubstituovaný alkinyl alebo alkenyl, majúci od 1 do 3 atómov uhlika a R² je s výhodou alkanyl alebo halogén. R¹ a R² sú najvýhodnejšie metyl.

Vo vyššie uvedenom vzorci ak je imidazolinylamino skupina pripojená v polohe 5-, R² je vybrané z nesubstituovanej alkanyl alebo alkenyl skupiny, majúcej 1 až 3 atómy uhlíka; cykloalkyl a cykloalkenyl ; nesubstituovaný alkyltio alebo alkoxy majúci 1 až 3 atómy uhlíka ; hydroxy ; tiol ; kyano a halogén. R¹ je s výhodou vodík, kyano, halo alebo metyl. R² je taktiež s výhodou alkanyl, výhodnejšie metyl alebo etyl, najvýhodnejšie etyl. R² je taktiež s výhodou cykloalkyl, výhodnejšie cyklopropyl ; R², ak je alkenyl, je s výhodou etenyl. R², ktorý je alkyltio alebo alkoxy je s výhodou nasýtený, tiež s výhodou

Ci alebo C2, najvýhodnejšie metyltio alebo metoxy. R2, ktorý je halo, je s výhodou chlór alebo bróm.
Preferované zlúčeniny	podlá	tohoto vynálezu majú
nasledujúce štruktúry :
R1		R1 I
	/N 0	oť> ·..·.
<2 R*		R1
6-substituovaný		5-substituovaný

kde R¹ a R² sú naznačené v nasledujúcej tabulke :

Zlúčenina R¹

R² 5- alebo 6-substitúcia

CH₃ ch₂ch₃

Spôsob prípravy zlúčenin podlá tohoto vynálezu

Zlúčeniny podlá tohoto vynálezu sa syntetizujú použitím nasledujúcich postupov. R^:-R⁷ radikály sú kvôli prehľadnosti vypustené, ak nie sú pripravované v konkrétnej schéme. Odborníkovi v odbore bude zrejmé, že vypustené radikály sa zavádzajú použitím technik známych v odbore. Pre účely popisu reprezentuje štruktúra II dva typy benzoxazolov. Tie sú reprezentované vzorcom III, kde X je dusik a Y je síra a vzorcom IV, kde X je síra a Y je dusik. Pre účely popisu sú tieto Štruktúry uvedené nižšie:

U III IV

Imidazolinylamino skupiny sú príležitostne pripravované z nitro alebo aminozlúčenín pomocou nasledujúcich syntetických sekvencii :

NCS

Hg(OAc)_z

S výhodou sa tieto zlúčeniny pripravujú z nitro alebo aminozlúčenín, napríklad tých vyšSie popísaných. Vyššie uvedené východiskové nitro alebo aminozlúčeniny sa získavajú jedným alebo dvoma syntetickými krokmi, zahrňujúcimi alkyláciu, halogenáciu (obyčajne bromáciu) a substitúciu halogénu. Tieto typy reakcii sú uvedené nižšie :

Alkylačná reakcia :

1!

Fluorácia:

Halogenácia, s výhodou bromácia

použitím rovnakých reakcii.

Náhrada atómu halogénu

1) HNO₂

2) NaNO₂

Z=0, S. NR

Z=O, S, NR

Z=0, S, NR

Zavedenie 2-substituentov:

RCOX dehydratačné činidlo (X = Chfebo alkoxy)

Odborníkovi v odbore bude zrejmé, že vyššie uvedené ilustrované reakcie sú známe reakcie. Ďalej je v rámci znalosti odborníka pozmeniť tieto reakcie tak, aby boli pripravené zlúčeniny podía nárokov tohoto vynálezu.

Vo vyššie uvedených schémach, kde R je alkoxy alebo alkyltio, sú zodpovedajúce hydroxy alebo tiolové zlúčeniny odvodené od konečných zlúčenín s využitím štandardnej dealkylačnej procedúry (Bhatt et al., „Cleavage of Ethers, Synthesis, 1983, str. 249-281).

Východiskové materiály použité na prípravu zlúčenín podía tohoto vynálezu sú známe, vyrobené známymi spôsobmi alebo sú komerčne dostupné ako východiskový materiál.

Je zrejmé, že odborník v odbore organickej chémie môže robiť manipulácie bez ďalších pokynov, t j. rozsah a vykonanie týchto manipulácii sú v rámci znalosti odborníka v odbore. Tieto manipulácie zahrňujú redukciu karbonylových zlúčenín na odpovedajúce alkoholy, oxidácie, acylácie, aromatické substitúcie elektrofilné tak aj nukleofilné, éterifikácie, esterlfikácie a saponifikácie a pod. O týchto manipuláciách sa diskutuje v štandardných textoch ako sú March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey a Sundberg, Advanced Organic Chemistry (2.vol) a Trost a Fleming Comprehensive Organic Synthesis (6.vol). Odborník v odbore Iahko rozpozná, že niektoré reakcie je najlepšie robiť vtedy, ak sú ďalšie funkčné skupiny v molekule maskované alebo chránené, čim sa predíde nežiaducim vedľajším reakciám a/alebo sa zvýši výťažok reakcie. Často odborník používa chrániace skupiny, aby dosiahol výťažok alebo aby zabránil nežiaducim reakciám. Tieto reakcie sa nachádzajú v literatúre a sú v rámci znalosti odborníka v odbore. Príklady mnohých týchto manipulácii sa nachádzajú napr. v T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis.

Ďalším aspektom vynálezu sú prípravky, zahrňujúce bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podía tohoto vynálezu alebo ich farmaceutický akceptovatelné soli a farmaceutický akceptovateľný nosič.

„Bezpečné a účinné množstvo označuje množstvo zlúčeniny podía tohoto vynálezu, ktoré postačuje na vyvolanie pozitívnej modifikácie pri liečených okolnostiach, ale ktoré je dostatočne nízke na to, aby sme sa vyhli vážnym vedlajšim účinkom (pri dostatočnom pomere účinok/riziko), v rámci dôkladného lekárskeho úsudku. Bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podía tohoto vynálezu sa líši podía veku a fyzickej kondície liečeného pacienta.

podía druhu súbežnej terapie, podía lekára.

použitého farmaceutický akceptovateľného nosiča a podobných faktorov, ktoré sú v rámci znalosti skúsenosti ošetrujúceho

Príprava a dávkové formy sú v rámci kompetencií odborníka v odbore. Príklady sú uvedené pre odborníkov, nie sú limitujúce a predpokladá sa, že odborník v odbore môže pripraviť rôzne obmeny nárokovaných prípravkov.

Prípravky podía tohoto vynálezu s výhodou obsahujú asi 0,0001 % až asi 99 % hmotn. zlúčeniny podía tohoto vynálezu, výhodnejšie asi 0,01 % až asi 90 % hmotn. zlúčeniny podía tohoto vynálezu. V závislosti od spôsobu podávania a od sprievodnej biodostupnosti, rozpustnosti a rozpúšťacich charakteristík dávkovej formy má dávková forma s výhodou 10% až asi 50%, taktiež s výhodou 5% až 10%, taktiež s výhodou asi 1% až asi 5% a ďalej s výhodou 0,01 % až asi 1% zlúčeniny podía tohoto vynálezu. Frekvencia dávkovania zlúčeniny podía tohoto vynálezu je závislá od farmakokinetických vlastnosti každého konkrétneho činidla (napr. biologický polčas rozpadu) a môže byť určená odborníkom.

Okrem zlúčeniny podía tohoto vynálezu obsahujú prípravky podía tohoto vynálezu taktiež farmaceutický akceptovateľný nosič. Termín „farmaceutický akceptovateľný nosič óznačuje jednu alebo viac kompatibilných tuhých alebo kvapalných plnív alebo enkapsulujúcich zlúčenín, ktoré sú vhodné na podávanie cicavcom. Termin „kompatibilný označuje, že komponenty prípravkov sú schopné zmiešania šo zlúčeninou podía tohoto vynálezu pripadne navzájom takým spôsobom, že nedochádza k žiadnym ineterakciám, ktoré by významne znižovali farmaceutickú účinnosť prípravku za podmienok normálneho použitia. S výhodou ak je použitá kvapalná dávková forma, sú zlúčeniny podía tohoto vynálezu rozpustné v zložkách prípravku.

Farmaceutický akceptovateľný nosič musí mať samozrejme dostatočne vysokú čistotu a dostatočne nízku toxicitu, aby preukázal vhodnosť na podávanie liečeným cicavcom.

Niektoré priklady látok, ktoré môžu slúžiť ako farmaceutický akceptovateľné nosiče alebo ich zložky, sú cukry, ako je napríklad laktóza, glukóza a sacharóza, škroby, ako je napríklad kukuričný alebo zemiakový škrob, celulóza a ich deriváty, ako je napríklad karboxymetycelulóza, etylcelulóza a metylcelulóza, práškový tragant, slad, želatína, talok, pevné lubrikanty, ako je napríklad kyselina stearová a stearát horečnatý, síran vápenatý, rastlinné oleje, ako napríklad arašídový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej a teobrómový olej, polyoly, ako propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol a polyetylénglykol, algínová kyselina, emulgátory ako Tweens* , námačacie činidlá ako laurylsulfát sodný, farbiace látky, chuťové látky, činidlá na tabletovanie, stabilizátory, antioxidanty, konzervačné prostriedky, voda zbavená pyrogénov, izotonický solný roztok a roztoky fosfátových pufrov. Výber farmaceutický akceptovateľných nosičov na použitie spoločne so zlúčeninou podľa tohoto vynálezu je v zásade určený spôsobom podávania. Ak má byť zlúčenina podľa tohoto vynálezu injektovaná, je preferovaným farmaceutický akceptovateľným nosičom sterilný fyziologický roztok so suspenznými činidlami kompatibilnými s krvou, ktorého pH bolo nastavené na 7,4.

Preferovaný spôsob podávania zlúčenin podľa tohoto • I vynálezu je perorálny, preferovanou dávkovou formou sú tablety, kapsule, pastilky, žuvacie tablety a pod. Tieto dávkové formy zahrňujú bezpečné a účinné množstvo zlúčenin podľa tohoto vynálezu, čo je s výhodou 0,01 mg až 350 mg, výhodnejšie asi 0,1 mg až asi 35 mg, na osobu vážiacu 70 kg. Farmaceutický akceptovateľné nosiče vhodné' na prípravu dávkových foriem pre perorálne podávanie sú dobré známe v odbore. Tablety typicky zahrňujú konvenčné farmaceutický kompatibilné adjuvans ako interné riedidlá, ako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktózu a celulózu, spojivá ako sú škrob, želatína a sacharóza, dezintegranty ako sú škrob, kyselina algínová a kroskaramelóza, lubrikanty ako sú stearát horečnatý, kyselina stearová a mastok. Môžu byť použité taktiež klzné činidlá ako je oxid kremičitý na úpravu charakteristík toku práškovej zmesi. Farbiace činidlá ako sú FD&C farby môžu byť pridané kvôli vzhľadu prípravku. Sladidlá a chuťové látky, ako je aspartám, mentol, pepermint a ovocné chute sú užitočné adjuvans pre žuvacie tablety. Kapsula typicky zahrňuje jednu alebo viac vyššie popísaných riedidiel. Výber zložiek nosiča závisí od druhotných motívov, ako sú chuť, cena alebo stabilita pri skladovaní, ktoré nie sú kritické na ciele vynálezu a ktoré môžu byť Iahko zvážené odborníkom v odbore.

Perorálne prípravky taktiež zahrňujú kvapalné roztoky, emulzie, suspenzie á pod. Farmaceutický akceptpvatelné- nosiče, vhodné na použitie do prípravkov podlá tohoto vynálezu sú dobre známe v odbore. Takéto kvapalné perorálne prípravky s výhodou zahrňujú 0,001 % až asi 5% zlúčeniny podlá tohoto vynálezu, výhodnejšie 0,01 % až asi 0,5% (hmotnostných). Typické zložky nosičov pre sirupy, elixíry, emulzie a suspenzie zahrňujú etanol, glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol, kvapalnú sacharózu, sorbitol a vodu. Pre suspenzie zahrňujú typické suspenzné činidlá metylcelulózu, sodnú karboxymetylcelulózu, Avicel® RC-591, tragant a alginát sodný, typické činidlá zahrňujúce lecitin a polysorbát 80, typické konzervačné činidlá zahrňujú metylparabén a benzoát sodný. Perorálne kvapalné prípravky môžu taktiež obsahovať jeden alebo viacej komponentov ako sú sladidlá, chuťové látky a farbiace činidlá popísané vyššie.

Ďalšie prípravky vhodné na dosiahnutie systematického podávanie zlúčeniny podlá tohoto vynálezu zahrňujú sublinguálne a bukálne dávkové formy. Tieto prípravky typicky zahrňujú jednu alebo viac rozpustných plniacich látok ako sú sacharóza, sorbitol a manitol a spojív, ako sú akácie, mikrokryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza. Ďalej môžu byť zahrnuté vyššie uvedené klzné činidlá, lubrikanty, sladidlá, farbivá, antioxidanty a chuťové látky.

Prípravky môžu byť taktiež použité na dodanie látky podlá tohoto vynálezu na miesto požadovaného účinku : intranazálnej dávky pre nazálnu dekongesciu, inhalačnej látky pre astmu a očné kvapky, gély a krémy pre očné poruchy.

Preferované prípravky podlá tohoto vynálezu zahrňujú roztoky alebo emulzie, s výhodou vodné roztoky alebo emulzie zahrňujúce bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podlá tohoto vynálezu, mienené na miestne intranazálne podávanie. Tieto prípravky s výhodou zahrňujú 0,001 % až asi 25 % zlúčeniny podía tohoto vynálezu, výhodnejšie 0,01 % až asi 10%. Podobné prípravky sú preferované pre systematické podávanie zlúčeniny podía tohoto vynálezu intranazálnou cestou. Prípravky určené na systematické dodávanie zlúčeniny intranazálnym dávkovaním s výhodou zahrňujú podobné množstvá zlúčeniny podía tohoto vynálezu, ktoré boli určené ako bezpečné a účinné na perorálne alebo parenterálne podávanie. Tieto pripravky použité na intranazálne dávkovanie taktiež typicky zahrňujú bezpečné a účinné množstvo konzervačných činidiel, ako sú benzalkonium chlorid a timerosal a pod., chelatujúcich činidiel ako sú edetát sodný a pod., pufrov ako sú fostáty, citráty a acetáty, činidiel na úpravu tonicity ako sú chlorid sodný, chlorid draselný, glycerín, manitol a ďalšie, antioxidanty ako je askorbová kyselina, acetylcystin, metabisulfát sodný a ďalšie, aromatických činidiel, činidiel na úpravu viskozity ako sú polyméry, vrátane celulózy a ich derivátov a polyvinylalkoholu a kyselín a báz na úpravu pH týchto vodných prípravkov podía potreby. Pripravky môžu taktiež zahrňovať lokálne anestetiká alebo ďalšie aktívne látky. Tieto pripravky môžu byť použité ako spreje, plyny, kvapky a pod.

Ďalšie preferované pripravky podía tohoto vynálezu zahrňujú vodné roztoky, suspenzie á suché práškové pripravky, obsahujúce bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podía tohoto vynálezu, určené na atomizáciu a inhalačné podávanie. Tieto pripravky s výhodou zahrňujú 0,01 % až 50% zlúčeniny podía tohoto vynálezu, výhodnejšie 1% až asi 20%, množstvo môže byť samozrejme zmenené, aby sa vyhovelo podmienkam pacienta a baleniu. Tieto pripravky taktiež zahrňujú propelanty, ako sú chlorfluoruhlovodiky 12/11 a 12/114 a ďalšie fluorované uhiovodíky, ktoré sú prijateľnejšie pre životné prostredie alebo ďalšie nexotické prchavé látky, rozpúšťadlá ako je voda, glycerol a etanol, pripadne podía potreby kosolventy na rozpustenie alebo suspendovanie aktívnej látky, stabilizátory ako sú askorbová kyselina, metabisulfit sodný, konzervačné činidlá ako sú cetylpyridinium chlorid a benzalkonium chlorid, činidlá na úpravu tonicity ako je chlorid sodný, pufry a chuťové činidlá ako sodná soi sacharínu. Tieto prípravky sú užitočné na liečenie respiračných porúch ako je astma a pod.

Ďalšie preferované prípravky podía tohoto vynálezu zahrňujú vodné roztoky obsahujúce bezpečné a účinné množstvo

I zlúčeniny podía tohoto vynálezu na intraokulárne podávanie. Tieto prípravky s výhodou zahrňujú 0,0001 % až 5 % zlúčeniny podía tohoto vynálezu, výhodnejšie 0,01 % až asi 0,5 %. Tieto prípravky obsahujú taktiež typicky jeden alebo viac konzervačných činidiel, ako sú benzalkonium chlorid, timerosal, fenylacetát orťutnatý, vehikulá ako sú poloxaméry, modifikované celulózy, povidon a čistá voda, činidlá na úpravu tonicity ako sú chlorid sodný, manitol a glycerín, pufry ako sú acetátový, citrátový, fosfátový a borátový pufor, antioxidanty ako je napríklad natriummetabisulfit, butylovaný hydroxytoluén a acetylcystein, kyseliny a bázy môžu byť použité na nastavenie pH týchto prípravkov podía potreby.

Ďalšie preferované prípravky podía tohoto vynálezu užitočné na perorálne podávanie zahrňujú tuhé látky ako sú tablety a kapsue a kvapaliny ako sú roztoky, suspenzie a emulzie (s výhodou v mäkkých želatínových kapsúl i ach), zahrňujúce bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podía tohoto vynálezu. Tieto pripravky s výho’dou zahrňujú 0,01 mg až asi 350 mg na dávku, výhodnejšie 0,1 mg až asi 35 mg na dávku. Tieto prípravky môžu byť potiahnuté pomocou konvenčných metód, typicky s poťahmi závislými od pH alebo od času, takže sú tieto zlúčeniny uvoľňované v gastrointestinálnom trakte v rôznych časoch, aby bol predĺžený zamýšľaný ciel. Tieto.dávkové formy typicky zahrňujú (výpočet nie je úplný) jeden alebo viacej celulózových acetátftalátov, polyvinylacetáty ftalátové, hydroxypropylmetylcelulózy ftalátové, etylcelulózové, Eudragitové® povlaky, vosky a šelaky.

Ľubovoľné pripravky podía tohoto vynálezu môžu pripadne zahrňovať ďalšie aktívne drogy. Príklady týchto aktívnych drog (nie vyčerpávajúcich), ktoré môžu byť zahrnuté v týchto prípravkoch, zahrňujú :

Antihistaminy, zahrňujúce :

Hydroxyzin, s výhodou v dávke v rozmedzí 25 až asi 400 mg, Doxylamin, s výhodou v dávke v rozmedzí 3 až 75 mg, Pyrilamin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 6,25 do približne 200 mg, Chlorfeniramin, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 1 do približne 24 mg, Phenindamin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 6,25 do približne 150 mg, Dexchlorpheniramin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 0,5 do približne 12 mg, Clemastin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 1 do približne 9 mg, Diphenhydramin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 6,25 do približne 300 mg, Azelastin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 140 do približne 1680 pg (pri intranazálnych dávkach), 1 až asi 8 mg (pri orálnom dávkovaní), Acrivastin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 1 do približne 24 mg, Levocarbastin (ktorý môže byť dávkovaný ako intranazálny alebo okulárny liek), s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 100 do približne 800 mg, Mequitazin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 5 do približne 20 mg, Astemizol, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 5 do približne 20 mg, Ebastin, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 5 do približne 20 mg, Loratadin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 5 do približne 40 mg, Cetirizin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 5 do približne 20 mg, Terfenadin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 30 do približne 480 mg. Terfenadinové metabolity ; Promethazin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 6,25 do približne 50 mg, Dimenhydrinát, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 12,5 do približne 400 mg, Meclizin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 6,25 do približne 50 mg, Tripelennamin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 6,25 do približne 300 mg, Carbonoxamin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 0,5 do približne 16 mg, Cyproheptadin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi približne 20 g, Azatadin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 0,25 do približne 2 mg, Brompheniramin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 1 do približne 24 mg, Triprolidin, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 0,25 do približne 10 mg, Cyclizin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi

12,5 do približne 200 mg, Thonzylamin, s výhodou v dávke v rozmedzí od 12,5 do približne 600 mg, Pheniramin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 3 do približne 75 mg, Cyclizin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 12,5 do približne 200 mg a ďalšie ;

Antitušiká, zahrňujúce :

Codein, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 2,5 do približne 120 mg ,* Hydrocodon, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 2,5 do približne 40 mg ; Dextromethorphan, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 2,5 do približne 120 mg ; Noscapin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 3 do približne 180 mg ; Benzonatat, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 100 do približne 600 mg ; Diphenhydramin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 12,5 do približne 150 mg ; Chlophedianol, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 12,5 do približne 100 mg f Clobutinol, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 20 do približne 240 mg ; Fominoben, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 80 do približne 480 mg ; Glaucin ; Pholcodin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi približne 40 mg; Zipepról, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 75 do približne 300 mg i Hydromorphon, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 0,5 do približne 8 mg ; Carbetapentan, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 15 do približne 240 mg ; Caramiphen, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 10 do približne 100 mg ; Levopropoxyphen, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 25 do približne 200 mg a ďalšie ;

Protizápalové látky, prednostne nesteroidné protizápalové látky (NSAIDS), zahrňujúce :

Ibuprofén, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 50 do približne 3200 mg ; Naproxen, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 62,5 do približne 1500 mg ; Natrium naproxen, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 110 do približne 1650 mg ; Ketoprofen, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 25 do približne 300 mg ; Indoprofen, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 25 do približne 200 mg ; Indometacin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 25 do približne 200 mg ; Sulindac, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 75 do približne 400 mg ; Diflunisal , s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 125 do približne 1500 mg ; Ketorolac, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 10 do približne 120 mg ; Piroxicam, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 10 do približne 40 mg ; Aspirín, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 80 do približne 4000 mg ; Meclofenamat, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 25 do približne 400 mg i Benzydamin, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 25 približne 200 mg ; Carprofen, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 75 do približne 300 mg ; Diclofenac, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 25 do približne 200 mg ; Etodolac, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 200 do približne 1200 mg ; Fenbufen, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 300 do približne 900 mg ; Fenoprofen, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 200 približne 3200 mg ; Flurbiprofen, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 50 do približne 300 mg ; Mefenamová kyselina, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 250 do približne 1500 mg ; Nabumeton, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 250 do približne 2000 mg ; Phenylbutazon, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 100 do približne 400 mg ; Pirprofen, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 100 do približne 800 mg ; Tolmetin, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 200 do približne 1800 mg a ďalšie ;

Analgetika, zahrňujúce :

Acetaminophen, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 80 do približne 4000 mg a ďalšie ;

Expektorans/Mukolytiká, zahrňujúce :

Guaifenesin, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 50 do približne 2400 mg ; N-Acetylcystein, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 100 do približne 600 mg ; Ambroxol, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 15 do približne 120 mg ; Bromhexin, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 4 do približne 64 mg ; Terpinhydrát, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 100 do približne 1200 mg ; jodid draselný, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 50 do približne 250 mg a ďalšie ;

Anticholinergiká (napr. Atropiniká), prednostne intranazálne alebo orálne podávané anticholinergiká, zahrňujúce:

Ipratroprium (prednostne intranazálne), s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 42 približne 252 gg ; Atropin sulfát (prednostne orálne), s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 10 do približne 1000 μς ; Belladonna (prednostne ako extrakt), s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 15 do približne 45 mg ekvivalentov ; Scopolamin, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 400 do približne 3200 μ9 ; Scopolamin methobromid, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 2,5 do približne 20 mg ; Homatropin methobromid, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 2,5 do približne 40 mg ; Hyoscyamin (prednostne orálne), s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 125 do približne 100 pg; Isopropramid (prednostne orálne), s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 5 do približne 20 mg ; Orphenadrin (prednostne orálne), s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 50 do približne 400 mg ; Benzalkoniumchlorid (prednostne intranazálne), s výhodou v dávke od asi 0,005 do približne 0,1% roztok a ďalšie ;

Stabilizátory žirnych buniek, prednostne intranazálne alebo orálne podávané stabilizátory žirnych buniek, zahrňujúce': Cromalyn, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 10 do približne 560 mg ; Nedocromil, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 10 do približne 60 mg; Oxatamid, s výhodou v dávke od asi 15 do približne 120 mg ; Ketotifen, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 1 do približne 4 mg' ; Lodoxamid, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 100 do približne 3000 μg a ďalšie ;

Leukotriénové antagonisty, vrátane Zileutonu a ďalších ; Metylxantiny, zahrňujúce :

Kaffein, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 65 do približne 600 mg ; Teophyllin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 25 do približne 1200 mg ; EnprofylLin ; Pentoxyphyllin, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 400 do približne 3600 mg ; Aminiphyllin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 50 do približne 800 mg ; Dyphyllin, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 200 do približne 1600 mg a ďalšie ;

Antioxidanty alebo inhibitory radikálov, zahrňujúce :

Kyselinu askorbovú, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 50 do približne 10000 mg ; Tokoferol, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 50 do približne 2000 mg ; Etanol, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 500 do približne 10000 mg a ďalšie ;

Steroidy, s výhodou intranásalne podávané steroidy, zahrňujúce :

Beclomethason, s výhodou v dávke v rozmedzí o asi 84 do približne 336 gg ; Fluticason, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 50 do približne 400 gg ; Budesonid, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 64 do približne 256 gg ; Mometason, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 50 do približne 300 mg ; Triamcinolon, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 110 do približne 440 gg ; Dexamethason, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 168 do približne 1008 gg ; Flunisolid, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 50 do približne 300 gg ; Prednison, (prednostne orálne) s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 5 do približne 60 gg ; Hydrokortison, (prednostne orálne) s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 20 do približne 300 mg a ďalšie ;

Bronchodilatátory, s výhodou inhalačné, zahrňujúce :

Albuterol, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 90 do približne 1080 gg (pri orálnom dávkovaní) ; Epinefrin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 220 do približne 1320 gg Efedrin, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 15 do približne 240 mg, 250 až 1000 gg (pri intranazálnom dávkovaní) ; Metaproterenol, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 65 do približne 780 gg alebo 10 až 80 mg pri orálnom dávkovaní; Terbutalin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 200 do približne 2400 gg, 2,5 už asi 20 mg pri orálnom dávkovaní ; Isoetharin, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 340 do približne 1360 gg ; Pirbuterol, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 200 do približne 2400 gg ; Bitolterol, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 370 do približne 2220 gg ; Fenoterol, s výhodou v dávke v rozmedzi od asi 100 do približne 1200 gg,

2,5 až asi 20 mg pri orálnom dávkovaní i Rimeterol, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 200 do približne 1600 gg ; Ipratroprium, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 18 do približne 216 gg (inhalácia) a ďalšie ;

Antivirusové látky, zahrňujúce :

Amantadin, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 50 do približne 200 mg ; Rimantadin, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 50 do približne 200 mg ; Enviroxim ; Nonoxinoly, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 2' do približne 20 mg (s výhodou intranazálna forma) ; Acyklovir, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 200 do približne mg (orálne), 1 až 10 mg (s výhodou intranazálna forma; Alfa-Interferon, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 3 do približne, 36 MIU ; Beta-Interferon, s výhodou v dávke v rozmedzí od asi 3 do približne 36 MIU a ďalšie;

Očné lieky : inhibitory acetylcholinesterázy, napr. echotiophat od 0,03 % do asi 0,25 % roztok na miestne použitie a ďalšie :

Gastrointestinálne lieky : protihnačkové látky, napr. loperamid od 0,1 mg do asi 1,0 mg na dávku a subsalicylát bizmutu od 25 mg do asi 300 mg na dávku a ďalšie.

Samozrejme sa predpokladá, že vo vyššie uvedenom popise sú zahrnuté také adičné soli kyselín a báz, estery, metabolity, stereoizoméry a enantioméry preferovaných kombinácii aktívnych látok, rovnako ako analógy týchto aktívnych látok, ktoré sú bezpečné a účinné. Je taktiež zrejmé, že aktívne látky môžu byť užitočné pre viacej ako jedno z vyššie popísaných použití a tieto použitia sú rovnako tak aj chápané. Toto je známe v danom odbore a nastavenie dávky pre danú indikáciu je v rámci znalosti a schopnosti skúseného praktického lekára.

Spôsoby použitia

Bez toho, aby sme sa obmedzili na teóriu, sa predpokladá, že primárny mechanizmus, ktorým alfa-2-agonisty zaisťujú účinnosť, je ich intervencia v biologickej kaskáde zodpovednej za chorobu a/alebo jej prejav. Toto môže byť tam, kde nie je deficit alfa-2-adrenoceptorovej aktivity : táto aktivita môže byť normálna. Podávanie alfa-2-agonistov môže byť užitočným spôsobom pri usmerňovaní ochorenia, podmienok alebo prejavov týchto chorôb.

Termíny „choroba, ochorenie a podmienky, používané v tomto vynáleze sú navzájom zamenitelné a označujú choroby, vzťahujúce sa na aktivitu alfa-2-adrenoceptorov, alebo ktoré sú nimi modulované.

V tomto vynáleze termín „modulovaný alfa-2-adrenoceptormi alebo „modulovaný alfa-2-andrenoceptorovou aktivitou označuje poruchy, podmienky alebo choroby, kde je alfa-2andrenoceptorová aktivita účinným prostriedkom zmierňujúcim chorobu alebo jednu či viac biologických prejavov choroby alebo poruchy alebo interferuje s jedným alebo viacerými bodmi biologickej kaskády vedúcej k chorobe alebo zodpovednej za danú chorobu alebo zmierňuje jeden alebo viacej symptómov choroby. Choroby, podliehajúce modulácii zahrňujú také, pre ktoré platí: nedostatok alfa-2-aktivity je príčinou choroby alebo jednej či viacerých biologických prejavov, kde aktivita bola pozmenená genetickou infekciou, podráždením, internými stimulmi alebo ďalšími podnetmi.

Choroba alebo ochorenie alebo pozorovatelný prejav alebo prejav choroby alebo poruchy sú miernené alfa-2-aktivitou. Nedostatok alfa-2-aktivity nemusí byť v príčinnej súvislosti s chorobou alebo poruchou alebo s jej pozorovateľným prejavom.

Alfa-2-aktivita interferuje v časti biochemickej alebo bunkovej kaskády, čo vedie k chorobe alebo poruche. V tomto ohľade mení alfa-2-aktivita kaskádu a kontroluje chorobu, podmienky alebo poruchu.

Zlúčeniny podía tohoto vynálezu sú obzvlášť užitočné na liečenie nazálnej kongescie spojenej s alergiami, nachladenim a ďalšími ochoreniami nosa, rovnako ako na liečenie následkov kongescie sliznicových membrán (napr. zápal paranazálnych dutín alebo zápal ucha). Pri účinných dávkach bolo pozorované, že môžu byť vylúčené postranné účinky.

Pretože mechanizmus účinku nie je obmedzený na nejaký účinný priebeh, predpokladá sa, že zlúčeniny podía tohoto vynálezu prinášajú výhody oproti podobným zlúčeninám pri liečení nazálnej dekongescie, vzhladom k ich schopnosti interagovať s alfa-2-andrenoceptormi. Bolo zistené, že zlúčeniny podía tohoto vynálezu sú alfa-2-agonisty, ktoré spôsobujú zaškrtenie periferálnych vaskulárnych vrstiev v nosnej dutine.

Alfa-2 adrenoceptory sú rozmiestnené ako vo vnútri tak i zvonku centrálneho nervového systému. Takže, hoci to nie je nevyhnutné pre aktivitu alebo účinnosť, určité choroby sú liečené so zlúčeninami, ktoré pôsobia na alfa-2 adrenoceptory iba v jednom z týchto regiónov. Zlúčeniny podía tohoto vynálezu sa lišia svojou schopnosťou prenikať do centrálneho nervového systému a vyvolať efekt mediovaný prostredníctvom centrálnych alfa-2 adrenoceptorov. Napríklad, zlúčenina vykazujúca vyšší stupeň aktivity v centrálnom nervovom systéme je preferovaná pre indikácie centrálneho nervového systému ,pred ďalšími zlúčeninami popísanými ďalej. Avšak dokonca aj zlúčenina, ktorá vykazuje primárnu periferálnu aktivitu, môže vyvolať akciu v centrálnom nervovom systéme s tým, že sa zvýši jej dávka. Ďalšie špecifiká pôsobenia týchto zlúčenín môžu byť dosiahnuté tak, že sa zlúčenina dodá do miesta zamýšľaného pôsobenia (napr. miestna aplikácia v oku, nosnej sliznici alebo respiračnom trakte).

Zlúčeniny preferované (ich použitie však nie je obmedzené) na liečenie určitých kardiovaskulárnych chorôb, bolesti, zneužívania látok, vredov a hyperkyslosti zahrňujú tie zlúčeniny, ktoré pôsobia centrálne. Centrálnym pôsobením sa mysli to, že majú vplyv na alfa-2 adrenoceptory v centrálnom nervovom systéme okrem ich pôsobenia na periferálne alfa-2 adrenoceptory.

Zlúčeniny preferované (ich použitie však nie je obmedzené) na liečenie respiračných problémov, očných chorôb, migrény, niektorých kardiovaskulárnych chorôb a určitých ďalších gastrointestinálnych porúch sú aktívne periferálne. Pod periferálnou aktivitou sa chápe to, že tieto zlúčeniny primárne pôsobia na alfa-2 adrenoceptory na periférii skôr ako na centrálny nervový systém. Spôsoby určenia, ktorá látka je centrálne pôsobiaca a ktorá látka je periferálne pôsobiaca, sú dostupné v odbore.

Zlúčeniny podía tohoto vynálezu sú taktiež užitočné na liečenie očných chorôb ako je okulárna hypertenzia, glaukóm, hyperémia, konjunktivitida a uveitida. Zlúčeniny sa podávajú buď perorálne alebo miestne ako kvapky, spreje, aerosóly, gély alebo krémy priamo na povrch oka cicavca.

Zlúčeniny podía tohoto vynálezu sú taktiež užitočné pri kontrole gastrointestinálnych chorôb ako je hnačka, syndróm podráždených vnútornosti, hyperchlórhydrie a peptického vredu.

Zlúčeniny podía tohoto vynálezu sú taktiež užitočné na choroby a ochorenenia spojené s aktivitou sympatického nervového systému vrátane hypertenzie, myokardinálnej ischémie, reperfúznych poranení, anginy, srdcového sympatolického efektu, zlúčeniny sú taktiež užitočné ako pridavné lieky pri anestézii počas chirurgických zákrokov.

Zlúčeniny podía tohoto vynálezu sú taktiež užitočné na profylaxiu alebo akútnu liečbu migrény. Zlúčeniny sa podávajú perorálne, parenterálne alebo intranazálne.

Zlúčeniny podía tohoto vynálezu sú taktiež užitočné na liečenie zneužívaných látok, obzvlášť pri zneužívaní alkoholu alebo opiátov a pri zmierňovaní abstinenčných syndrómov vyvolaných vysadením týchto látok.

Zlúčeniny podía tohoto vynálezu sú taktiež užitočné na ďalšie choroby a poruchy, kde môžu priniesť výhody vazokonštrikcie obzvlášť ciev, vrátane septického alebo kardiogenného šoku, zvýšeného intralebkového tlaku, hemeroidov, cievnej nedostatočnosti, kŕčových žil a problémov s prechodom.

Zlúčeniny podía tohoto vynálezu sú taktiež užitočné na neurologické choroby a poruchy vrátane kŕčovitosti, epilepsie, straty pozornosti pri hyperaktivnej poruche, Tourettovho syndrómu a poruchách vnímania.

Farmakologická aktivita a selektivita týchto zlúčenín môže byť určená využitím publikovaných testovacích postupov. Alfa-2 selektivita zlúčenín sa určuje meraním receptorovej väzbovej afinity a in vitro funkčných schopnosti v množstve tkaniva, u ktorých je známe, že vykazujú alfa-2, a/alebo alfa.-l receptory, (pozri The Alfa-2 Adrenergic Receptorš, L. E. Limbird, ed., Humana Press, Clifton, NJ) . Nasledujúce in vivo stanovenia sú typicky robené na hlodavcoch alebo ďalších druhoch. Aktivita centrálneho nervového systému sa určuje meraním lokomotórnej aktivity čoby indexu utíšenia (pozri napr. Spyraki C.& H.Fibiger, Clonidine-induced Sedation in Rats : Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors, Journal of Neural Transmission, Vol. 54 (1982), str. 153-163). Aktivita pri znižovaní prekrvenia .nosa sa meria rhinomanometriou ako odhad odporu vzduchu v nose, (pozri napr. Salem S. & E. elemente, „A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity, Archives of Otolaryngology, Vol 96 (1972),

I str. 524-529). Antiglaukomová aktivita sa určuje meranim intraokulárneho tlaku, (pozri napr.: Potter D., „Adrenergic Pharmacology of Aqueus Human Dyňamics, Pharmacological Reviews, Vol. 13(1981), str. 133-1-53). Protihnačková aktivita sa určuje meranim schopnosti zlúčeniny inhibovať hnačku vyvolanú prostaglandinom (pozri Thollander M., P. Hellostrom & T. Svensson, „Suppresion of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists, Alimentary Pharmacology and Therapeutics, Vol. 5 (1991), str. 255-262). Účinnosť pri liečení syndrómu podráždených vnútornosti sa určuje meranim schopnosti zlúčeniny znižovať stresom zvýšené vyprázdňovanie fekálii (pozri Barone F., J. deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fowler, J. Fondacaro & H. Ormsbee III, „Cold-restraint stress inereases rat fecal pellet output and colonic transit, Američan Journal of Physiology, vol. 258 (1990), str. G329337). Účinnosť proti vredom a pri znižovaní hyperchlórhydrie sa určuje meranim znižovania sekrécie žalúdočnej kyseliny vyvolanej týmito zlúčeninami (pozri napr. : Tazi-Saad K., J.

Chariot, M. Del Tacca & C. Roze, „Effect of a 2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat, British Journal of Pharmacology, vol. 106 (1992), str. 790796) . Protiastmatická aktivita sa určuje meraním účinku zlúčeniny na bronchokonštrikciu spojenú s pulmonárnym podnetom ako napríklad na inhalované antigény (pozri napr.: Chang J., J. Musser & J. Hand, „Effects of a Novel Leukotriene D« Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibítory Activity, Wy45, 911, on Leukotriene-D₄- and Antigén- Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig, Internátional Archives of Allergy and Applied Immunology, vol. 86 (1988), str. 48-54 a Delehunt J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson & W. Abraham, „The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigén Challenge in Allergic Sheep, Američan Reviews of Respirátory Disease, vol. 130(1984), str. 748-754). Aktivita pri kašli sa určuje meraním množstva a latencie odozvy kašla na respiračné podnety, ako napriklad inhalovaná kyselina citrónová (pozri napr. Callaway J. & R. King, „Effects of Inhaled a 2Adrenoceptor and GABAb Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs, European Journal of Pharmacology, vol. 220 (1992), str. 187-195). Sympatolytická aktivita týchto zlúčenín sa určuje meraním zníženia obsahu katecholaminov v plazme (pozri napr. R. Urban, B. Szabo & K. Starké „Involvment of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rimenidine and UK, 14,304, European Jornal of Pharmacology, vol. 282 (1985), str. 29-37) alebo meraním zniženia renálnych sympatických nervov (pozri napr. : Feng Q., S. Carlsson, P. Thoren & T. Hender, „Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 61 (1961), str. 1129-1135), čim zaisťuje základ pre ich úžitok pri srdcových príhodách a benígnej prostatickej hypertrofii. Hypotenzivny účinok týchto zlúčenín sa meria priamo ako zníženie stredného krvného tlaku (pozri napr. : Timmermans P. & P. Van Zweiten, „Centrál and peripheral α-adrenergic effects of some imidazolidines, European Journal of Pharmacology, vol. 45 (1997), str. 229236) . Klinické štúdie ukázali kladný účinok'alfa-2 agonistov pri prevencii myokardiálnej ischémie počas operácie (viď napr. Talke P., Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg &

D. Mangano „Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patiens Undergoing Vascular Surgery, Anesthesiology, vol. 82 (1995), str. 620-633) a pri prevencii angíny (pozri napr. : Wrihgt R.A., P.Decroly, T. Kharkevitch & M. Oliver, „Excercise Tolerance in Angína is Improved by Mivazerol-an a2-

Adrenoceptor Agonist, Cardiovasčular Drugs and Therapy, vol. 7(1993), str. 929-934). Účinnosť týchto zlúčenín pri kardiálnych reperfúznych poraneniach bola preukázaná znížením kardiálnej nekrózy a neutrofilnej infiltrácie (pozri napr. : Weyrich Ä, X. Ma & A. Lefer, „The Role of 'L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat, Circulation, vol. 86 (1992), str. 79-288). Kardiový antiarytmický efekt týchto zlúčenín bol demonštrovaný meraním inhibície arytmie vyvolanej ouabainom (pozri napr : Thomas G. & P. Stephen, „Effects of Twoo Imidazolines (ST-91 and ST93) on the Cardiac Arrhytmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig, Asia-Pacific Journal of Pharmacology, vol. 8(1993), str. 109-113 a Samson R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins & H. Lee, „Elektrophysiological effects of <x2adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers, Američan Journal of Physiology, vol. 268 (1995), str. H2024H2035). Vazokonštriktórna aktivita týchto zlúčenín sa určuje meraním kontrakčných vlastností na izolovaných artériach a cievach in vitro (pozri napr.: Flavahan N., T. Rimele, J. Cooke & M. Vanhoutte, „Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or NerveReleased Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 230 (1984), str. 699-705). Účinnosť týchto zlúčenín pri znižovaní vnútrolebkového tlaku sa určuje meraním týchto vlastnosti u subarachnoidálneho krvácania na modeli psa (pozri McCormick J., P. McCormick, J. Zabramski & R. Spetzler, „Intracranial pressure reduction by a centrál alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid hemorrhage, Neurosurgery, vol. 32(1993), str. 974-979) . Inhibicia návalov krvi vyvolaných menopauzou je demonštrovaná meraním zníženia faciálneho krvného toku u krýs (pozri napr. : Escott K., D. Battie, H. Connor & S. Brain, „The modulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation, European Journal of Pharmacology, vol. 284 (1995), str. 69-76) ako bolo povedané pre alfa-2 adrenergické .agonisty v kožnom krvnom toku na chvoste (pozri napr. : 'Redfern W., M. MacLean, R. Clague & J. McGrath, „The role of alfa-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail, British Journal of Pharmacology, vol. 114 (1995ň, str. 1724-1730). Antinociceptivne vlastnosti a schopnosť znižovať bolesť týchto zlúčenín sa demonštruje meraním zvýšenia prahovej bolesti u hlodavcov a u antinociceptivneho modelu (pozri napr. : Millan M., K. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S. Le MarouilleGirrardon & A. A. Gobert, „Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat Alfa-2A Adrenergic Receptors in the Control of Nociception, Motor Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 270(1994), str. 958-972).

Protimigrénové účinky týchto zlúčenín sa zisťujú meraním zníženia durálneho neurogénneho zápalu na stimuláciu trlgeminálneho gangliónu u krýs ( pozri napr. : Matsubara T.,

M. Moskowitz & Z. Huang, „UK-14,304,R(-)-alfa-methylhistamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within dura by prejunctional mechanisms, European Journal of Pharmacology, vol. 224(1992), str. 145-150). Schopnosť týchto zlúčenín potlačovať syndrómy stiahnutia opiátov sa určuje meraním potlačenia zvýšenej aktivity sympatického nervstva (pozri napr.: Franz D., D. Hare & K. McCloskey, „Spínal sympathetic neurons : possible sites of opiate-withdrawal suppression by clonidine, Science, vol. 215 (1982), str. 1643-1645). Antiepileptická aktivita týchto zlúčenín sa preukazuje meraním inhibicie zápalovej odozvy (pozri napr. : Shouse M., M. Bier, J. Langer, 0. Alcade, M. Richkind & R. Szymusiak, „The <x2agonist clonidine suppresses seizures, whereas the aplha-2 antagonist idazoxan prometes seizures-a microinfusion study in amygdala-kindled kittnes, Brain Research, vol. 648 (1994), str. 352-356). Bola preukázaná účinnosť ďalších alfa-2 agonistov pri liečení neurologických porúch, vrátane nedostatku pozornosti pri hyperaktívnej poruche a Touretteovho syndrómu (pozri napr. : Chappell P., M. Riddle, L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A.Arnstern, J. Leckman & D. Cohen, „Guanfacine treatment of cornorbid attention-deficit hyperaktivity disorder and Tourette's syndróme : preliminary clinical experience, Journal of Američan Academy of Child and Ädolescent Pšychiatry, vol. 34(1995), str. 1140-1146), porúch rozpoznávania (pozri napr. : Coull J., „Pharmacological manipulations of the <x2noradrenergic systém. Effects on cognition, Drugs and Aging, vol. 5(1994), str. 116-126), kŕčovitosti (pozri napr. : Eyssette M., F. Rohmer, G. Serratrice, J. Warter & D. Boisson, „Multicenter, double-blind trial of a novel antispastic agent, tizanidine, in spasticity associated with multiple sclerosis, Current Medical Research & Opinion, vol. 10(1998), str. 699708) .

Ďalší aspekt tohoto vynálezu zahrňuje spôsoby prevencie alebo liečenia nazálnej kongescie tým, že sa podáva bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podía tohoto vynálezu cicavcovi trpiacemu nazálnou kongesciou. Táto nazálna kongescia môže byť spojená s ľudskými chorobami alebo poruchami, ktoré zahrňujú (výpočet nie je úplný) sezónnu alergickú nádchu, akútnu vírusovú infekciu horných ciest dýchacích, zápal paranazálnych dutin, trvalú nádchu a vazomotorickú rinitidu. Okrem toho môžu byť ďalšie poruchy všeobecne spojené s kongesciou slizníc (napr. zápal stredného ucha a zápal paranazálnych dutín). Každé podávanie dávky zlúčeniny podlá tohoto vynálezu s výhodou zahrňuje dávky v rozmedzí 0,0001 mg/kg až asi 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie v dávkach 0,001 mg/kg až asi 0,5 mg/kg.

I

Je preferované orálne podávanie. Frekvencia podávania zlúčeniny podlá tohoto vynálezu je s výhodou od jedenkrát denne až asi šesťkrát denne, výhodnejšie jedenkrát až štyrikrát denne. Tieto dávky a frekvencie podávania sú taktiež preferované na liečenie ďalších respiračných chorôb, ako sú kašeZ, chronické plúcne obštruktivne ochorenie (COPD) a astma. Tieto dávky a frekvencie podávania sú taktiež preferované na liečenie chorôb, ktoré sú spojené s kongesciou slizníc (napr. zápal paranazálnych dutín a zápal stredného ucha).

Ďalší aspekt tohoto vynálezu zahrňuje spôsoby prevencie alebo liečenia glaukómu podávaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny podlá tohoto vynálezu cicavcom trpiacim na glaukôm alebo majúcim, riziko jeho výskytu. Pri systematickom podávaní každá dávka zlúčeniny podZa tohoto vynálezu s výhodou zahrňuje 0,0001 mg/kg až asi 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie 0,001 mg/kg až asi 0,5 mg/kg. Pri použití intraokulárneho dávkovania sa s výhodou podáva typický objem (napr. 1 alebo 2 kvapky) kvapalného prípravku, zahrňujúceho 0,0001 % až asi 5% zlúčeniny podlá tohoto vynálezu, výhodnejšie asi 0,01 % až asi 0,5 % zlúčeniny. Určenie presnej dávky a dávkovacieho režimu je v rámci kompetencie odborníka v odbore. Je preferované intraokulárne podávanie týchto dávok. Frekvencia podávania zlúčeniny podlá tohoto vynálezu je s výhodou jedenkrát až šesťkrát denne, výhodnejšie jedenkrát až štyrikrát denne.

Ďalší aspekt tohoto vynálezu zahrňuje prevenciu alebo liečenie gastrointestinálnych porúch, ako je hnačka, syndróm podráždených vnútorností a peptického vredu podávaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny podZa tohoto vynálezu cicavcom trpiacim týmito gastrointestinálnymi poruchami. Každá dávka zlúčeniny podZa tohoto vynálezu sa s výhodou pohybuje v rozmedzí od 0,0001 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie od 0,001 mg/kg až asi 0,5 mg/kg. Je preferované perorálne podávanie týchto dávok. Frekvencia podávania zlúčeniny podlá tohoto vynálezu je s výhodou jedenkrát až šesťkrát denne, výhodnejšie jedenkrát až štyrikrát denne.

Ďalši aspekt tohoto vynálezu zahrňuje spôsoby prevencie alebo liečenia migrény podávaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny podlá tohoto vynálezu cicavcom, trpiacim touto migrénou. Každá dávka podlá vynálezu sa s výhodou pohybuje v rozmedzi 0,0001 mg/kg až asi 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie 0,001 mg/kg až asi 0,5 mg/kg. Je preferované perorálne, parentálne alebo intranazálne podávanie týchto dávok. Frekvencie perorálneho podávania zlúčeniny podlá tohoto vynálezu je s výhodou jedenkrát až šesťkrát denne, výhodnejšie jedenkrát až štyrikrát denne. Frekvencia perorálneho podávania zlúčeniny podlá tohoto vynálezu je s výhodou jedenkrát až šesťkrát denne, výhodnejšie jedenkrát až štyrikrát denne. Frekvencia parenterálneho dávkovania zlúčeniny podlá tohoto

B , vynálezu.je s výhodou jedenkrát až šesťkrát denne, výhodnejšie jedenkrát až štyrikrát denne alebo infúziou až do požadovaného účinku. Frekvencia intranazálneho dávkovania zlúčeniny podlá tohoto vynálezu je s výhodou jedenkrát až šesťkrát denne, výhodnejšie jedenkrát až asi štyrikrát denne.

Ďalši aspekt tohoto vynálezu zahrňuje spôsoby prevencie alebo liečenia chorôb súvisiacich s aktivitou sympatického nervového systému, ako sú hypertenzie, myokardiálna ischémia, srdcové reperfúzne poranenia, angína, srdcová arytmia a benigna hypertrofia prostaty, podávaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny podlá tohoto vynálezu cicavcom, trpiacim touto chorobou alebo poruchou. Každá dávka zlúčeniny podlá tohoto vynálezu sa s výhodou pohybuje v rozmedzi 0,0001 mg/kg až asi 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie 0,01 mg/kg až asi 0,5 mg/kg. Je preferované perorálne podávanie týchto dávok. Frekvencia perorálneho podávania zlúčeniny podlá tohoto vynálezu je s výhodou jedenkrát až šesťkrát denne, výhodnejšie jedenkrát až štyrikrát denne. Frekvencia parenterálneho dávkovania zlúčeniny podlá tohoto vynálezu je s výhodou jedenkrát až šesťkrát denne, výhodnejšie jedenkrát až štyrikrát denne alebo infúziou až do požadovaného účinku.

Ďalší aspekt tohoto vynálezu zahrňuje spôsoby prevencie alebo liečenia bolesti podávaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny podía tohoto vynálezu cicavcom trpiacim touto bolesťou. Každá dávka podía tohoto vynálezu sa s výhodou pohybuje v rozmedzi 0,0001 mg/kg až asi 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie 0,001 mg/kg až asi 0,5 mg/kg. Je preferované perorálne alebo parenterálne podávanie týchto dávok. Frekvencie perorálneho podávania zlúčeniny podía tohoto vynálezu je s výhodou jedenkrát až šesťkrát denne, výhodnejšie jedenkrát až štyrikrát denne. Frekvencia parentálneho dávkovania zlúčeniny podía tohoto vynálezu je s výhodou jedenkrát až šesťkrát denne, výhodnejšie jedenkrát až štyrikrát denne alebo infúziou až do * požadovaného účinku.

Ďalši aspekt tohoto vynálezu zahrňuje spôsoby prevencie alebo liečenia zneužívania látok alebo abstinenčných syndrómov vzniknutých vysadením takých látok ako sú alkohol alebo, opiáty, podávaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny podía tohoto vynálezu cicavcom, trpiacim vysadením týchto látok alebo abstinenčnými príznakmi. Každá dávka zlúčeniny podía tohoto vynálezu sa s výhodou pohybuje v rozmedzi 0,0001 mg/kg až asi 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie 0,001 mg/kg až asi 0,5 mg/kg. Je preferované perorálne podávanie týchto dávok. Frekvencia podávania zlúčeniny podía tohoto vynálezu je s výhodou jedenkrát až šesťkrát denne, výhodnejšie jedenkrát až štyrikrát denne.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady (nie sú myslené ako limitujúce) poskytujú detaily pre syntézu 5-imidazolinylaminobenzoxazolov.

Príklad 1

5-(2-Imidazolinylamino)-4-metylbenzoxazol

A. 2,4-dinitro-3-metylanizol. Do roztoku 3-metyl-2-nitroanizolu (15,0 g, 89,73 mmol) v 200 ml octovej kyseliny bola po kvapkách pridaná zmes koncentrovanej kyseliny dusičnej (5,70 ml, 89,73 mmol, d-1,41 g/ml) a 40 ml kyseliny octovej. Po pridaní roztoku kyseliny dusičnej .bolo .po kvapkách pridaných 40. ml kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa naliala do 500 g Iadu a miešala sa 1 h, pričom došlo k vzniku bielej zrazeniny. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená vo vákuu za vzniku bielej pevnej látky (15,1 g). Tento materiál bol čistený chromatografiou na silikagéli (20% etylacetát/hexán) za vzniku 9,20 g 2,4-dinitro-

3-metylani zolu.

B. 4-Amino-3-metyl-2-nitroanizol. Roztok 2,4-dinitro-3metylanizolu (5,03 g, 23,7 mmol) v 200 ml metanolu bol

I zmiešaný s chloridom cinatým. Bol pripojený spätný chladič a zmes bola zahrievaná na olejovom kúpeli pri teplote 45 ⁰ C počas 2 hodin. Zmes bola ochladená na laboratórnu teplotu a vliata do nasýteného roztoku uhličitanu sodného (300 ml). Zmes bola extrahovaná -s dichlórmetánom f 400 ml). Dichlórmetánová vrstva sa sušila nad MgSO, a bola skoncentrovaná za zníženého tlaku za vzniku tmavej oranžovej tuhej látky (3,53 g). Tento materiál bol čistený chromatografiou na silikagéli (30 % etylacetát/hexán) za vzniku 2,70 g 4-amino-3-metyl-2-nitroanizolu vo forme oranžovej tuhej látky.

C. 3-Metyl-2-nitro-4-trifluoracetamidoanizol. Roztok 4-amino-3metyl-2-nitroanizolu (3,53 g, 19,73 mmol) a trietylaminu (2,83 ml, 20,34 mmol) v 25 ml dichlórmetáne bol zmiešaný s anhydridom trifluoroctovéj kyseliny (2,87 ml, 20,34 mmol). Zmes bola miešaná 1 h, potom sa reakčná zmes rozdelila medzi metylénchlorid (50 ml) a chlorovodíkovú kyselinu (50 ml, 1,0 M roztok). Dichlórmetánová vrstva bola sušená nad MgSO< a skoncentrovaná vo vákuu za vzniku 5,37 g 3-metyl-2-nitro-4trifluoracetamidoanizolu vo forme žltej pevnej látky.

D. 3-Metyl-2-nitro-4-fluoracetamidofenol. Do roztoku 3-metyl-2nitro-4-trifluoracetamidoanizolu (5,37 g, 19,3 mmol) v 150 ml suchého dichlórmetánu bol pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou prikvapkávaný roztok fluoridu boritého (9,16 ml, 96,9 mmol) v 50 ml suchého dichlórmetánu. Po ukončení pridávania bola zmes zahriata na laboratórnu teplotu a bola miešaná ďalšiu 1 h pri tejto teplote. Zmes bola ochladená na -78 °C a bolo po kvapkách pridaných 100 ml metanolu. Potom sa zmes zahriala na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes bola rozdelená medzi vodu (100 ml) a dichlórmetán (200 ml) . Dichlórmetánová vrstva sa sušila nad MgSO₄ a skoncentrovala sa vo vákuu za vzniku 4,81 g 3-metyl-2-nitro-4-trifluoracetamidofenolu.

E. 2-Amino-3-metyl-4-trifluoracetamidofenol. Zmes 3-metyl-2nitro-4-triflouracetamidofenolu (4,81 g, 18,21 mmol) a 10% Pd na uhlíku (0,45 g) v 100 ml metanolu bola 3 h trepaná pod atmosférou vodika (345 kPa). Zmes bola odfiltrovaná cez celit a zostatok skoncentrovaný pod zníženým tlakom za vzniku 4,25 g 2-amino-3-metyl-4-trifluoracetamidofenolu vo forme červenej tuhej látky.

F. 4-metyl-5-trifluoracetamidobenzoxazol. Roztok 2-amino-3metyl-5-trifluoracetamidofenolu (4,25 g, 18,15 mmol) a 45 ml koncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny v 5,2 ml metanolu bol zmiešaný s trietylortoformiátom (2,98 ml, 27,2 mmol). Bola pripojená jednoduchá destilačná aparatúra a zmes sa zahrievala na olejovom kúpeli pri teplote 90 °C a metanol bol oddestilovaný z reakcie. Reakčná zmes sa ochladila a rozdelila medzi etylacetát (200 ml) a vodu (20 ml) . Reakčná zmes bola premytá s 0,1 M vodným roztokom hydroxidu sodného (20 ml), sušená MgSO< a bola skoncentrovaná za zníženého tlaku za vzniku 3,40 g 4-metyl-5-trifluoracetamidobenzoxazolu vo forme oranžovej tuhej látky.

G. 5-Amino-4-metylbenzoxazol.Roztok4-metyl-5-trifluoracetamidobenzoxazolu (3,45 g, 14,13 mmol) v 20% zmesi vody v metanole bol zmiešaný s bezvodým uhličitanom draselným (7,80 g, 56,52 mmol). Bol pripojený spätný chladič a zmes bola zahrievaná 5 h na 90 °C v olejovom kúpeli. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a bola rozdelená medzi etylacetát (100 ml) a vodu (100 ml) . Etylacetátová vrstva bola sušená nad MgSO< a skoncentrovaná za zníženého tlaku za vzniku čierneho zostatku. Tento materiál bol čistený chromatografiou na silikagéli (50 % etylacetát/hexán) za vzniku 2,30 g 5-amino-

4-metylbenzoxazolu vo forme bledej pevnej látky.

H. 5-izotiokyanato-4-metylbenzoxazol. Roztok 5-amino-4metylbenzoxazolu (0,59 g, 3,98 mmol) v 100 ml dichlórmetáne bol zmiešaný s di-2-pyridyltionokarbonátu (1,02 g, 4,39 mmol) . Zmes sa miešala 2 h a potom bola skoncentrovaná vo vákuu za vzniku hnedého zostatku. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli (20% etylacetát/hexán) za vzniku 0,68 g 5-izotiokyanato-4-metylbenzoxazolu vo forme bielej pevnej látky.

I. 5-[N'-(2-Aminoetyl) tioureido]-4-metylbenzoxazol. Roztok 5ižotiokyanato-4-metyl-benzoxazolu (0,68 g, 3,58 mmol) v 75 ml toluénu bol zmiešaný s etyléndiaminom (0,84 ml, 12,53 mmol). Reakcia bola miešaná 30 min., pričom došlo k vzniku zrazeniny. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená v peci za vzniku 0,85 g 5-[N'-(2-Aminoetyl) tioureido]-4-metylbenzoxazolu vo forme bielej pevnej látky.

J. 5- (2-Imidazolinylamino) -4-metylbenzoxazol. Roztok 5-[N'-(2aminoetyl)tioureido]-4-metylbenzoxazolu (0,885 g, 3,40 mmol) v 75 ml etanolu bol zmiešaný s octanom ortuťnatým (1,08 g, 3,40 mmol). Farba sa zmenila zo žltej na čiernu. Po hodine miešania bola reakčná zmes odfiltrovaná cez celit a skoncentrovaná vo vákuu za vzniku viskózneho oleja. Tento materiál bol čistený chromatografiou na silikagéli (1% nasýtený roztok hydroxidu amonného/20%metanol/chloroform) za vzniku 0,69 g 5- (2-imidazolinylamino)-4-metylbenzoxazolu ako bielej pevnej látky vo forme soli kyseliny octovej.

Príklad 2

4-Etyl-5-(2-imidazolinylamino)benzoxazol

A. 2,4-dinitro-3-etylanizol. Do roztoku 3-etyl-2-nitroanizolu (89,73 mmol) v 200 ml octovej kyseliny bola po kvapkách pridaná zmes koncentrovanej kyseliny dusičnej (89,73 mmol, d-1,41 g/ml) a 40 ml kyseliny octovej. Po pridaní roztoku kyseliny dusičnej bolo po kvapkách pridané 40 ml kyseliny sírovej. Reakčná zmes bola naliata do 500 g ladu a miešaná 1 h, pričom došlo k vzniku bielej zrazeniny. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená vo vákuu za vzniku bielej pevnej látky. Tento materiál bol Čistený chromatografiou na silikagéli (20% etylacetát/hexán) za vzniku 2,4-dinitro-3-etylanizolu.

B. 4-Amino-3-etyl-2-nitroanizol. Roztok 2,4-dinitro-3etylanizolu (23,7 mmol) v 200 ml metanolu bol zmiešaný s chloridom cínatým (83,0 mmol). Bol pripojený spätný chladič a zmes bola zahrievaná na ,olejovom kúpeli pri teplote 45 °c počas 2 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a naliata do nasýteného roztoku uhličitanu sodného (300 ml) . Zmes bola extrahovaná dichlórmetánom (400 ml) . Dichlórmetánová vrstva bola sušená nad MgSO< a bola koncentrovaná za zníženého tlaku za vzniku surového produktu. Tento materiál bol čistený chromatografiou na silikagéli (30% etylacetát/hexán) za vzniku 4-amino-3-etyl-2-nitroanizolu.

C. 3-Etyl-2-nitro-trifluoracetamidoanizol. Roztok 4-amino-3etyl-2-nitroanizolu (19,37 mmol) a trietylaminu (20,34.mmol) v 25 ml dichlórmetánu sa zmiešal s anhydridom trifluoroctovej kyseliny (20,34 mmol). Zmes sa miešala Íha reakčná zmes bola potom rozdelená medzi metylénchlorid (50 ml) a chlorovodíkovú kyselinu (50 ml, 1,0 M roztok). Dichlórmetánová vrstva sa sušila nad MgSO< a skoncentrovala vo vákuu za vzniku 3-etyl-2-nitro-4-trifluoracetamidoanizolu vo forme pevnej látky.

D. 3-Etyl-2-nitro-4-trifluoracetamidofenol. Do roztoku 3-etyl-

2-nitro-4-trifluoracetamidoanizolu (19,3 mmol) v 250 ml suchého dichlórmetánu bol pri -78 °C pod dusikovou atmosférou prikvapkaný roztok fluoridu boritého (96,9 mmol) v 50 ml suchého dichlórmetánu. Po ukončení pridávania sa zmes zahriala na laboratórnu teplotu a miešala sa ďalšiu 1 hodinu pri tejto teplote. Zmes sa ochladila na -78 °C a po kvapkách sa do nej pridalo 100 ml metanolu. Potom sa zmes zahriala na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu (100 ml) a dichlórmetán (200 ml) . Dichlórmetánová vrstva sa sušila nad MgSO< a skoncentrovala vo vákuu za vzniku 4,81 g a

3-etyl-2-nitro-4-trifluoracetamidofenolu.

E. 2-Amino-3-etyl-4-trifluoracetamidofenyl. Zmes 3-etyl-2nitro-4-trifluoracetamido-fenolu(18,21 mmol) a 10% Pd na uhlíku (0,45 g) y 100 ml metanolu bola 3 h trepaná pod atmosférou vodíka (345 kPa). Zmes bola odfiltrovaná cez celit a zostatok bol skoncentrovaný pod zníženým tlakom za vzniku 4,25 g 2-amino-3-etyl-4-trifluoracetamidofenolu.

F. 4-Etyl-5-trifluoracetamidobenzoxazol. Roztok 2-amino-3-etyl-

5-trifluoracetamidofenolu (18,5 mmol) a 45 ml koncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny v 5,2 ml metanolu bol zmiešaný s trietylortoformiátom (27,2 mmol). Bola pripojená jednoduchá destilačná aparatúra a zmes sa zahrievala na olejovom kúpeli pri teplote 90 °C a metanol bol oddestilovaný z reakcie.

*

Reakčná zmes sa ochladila a rozdelila medzi etylacetát (200 ml) a vodu (20 ml). Reakčná zmes sa premyla s 0,1 M vodným roztokom hydroxidu sodného (20 ml), sušila nad MgSO< a skoncentrovala pod zníženým.tlakom za vzniku 3,40 g 4-etýl-5trifluoracetamidobenzoxazolu.

G. 5-Amino-4-etylbenzoxazol. Roztok 4-etyl-trifluoracetamido- benzoxazolu (14,13 mmol) v 20% zmesi vody v metanole (20 ml) sa miešal s bezvodým uhličitanom draselným (56,52 mmol). Bol pripojený spätný chladič a zmes sa zahrievala 5 hodín na 90 °C v olejovom kúpeli. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a bola rozdelená medzi etylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Etylacetátová vrstva sa sušila nad MgSO< a skoncentrovala pri zníženom tlaku za vzniku čierneho zostatku. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli (50 % etylacetát/hexán) za vzniku 5-amino-4etylbenzoxazolu.

H. 4-Etyl-5-izotiokyanatobenzoxazol. Roztok 5-amino-4etylbenzoxazolu (3,98 mmol) v 100 ml dichlórmetáne sa zmiešal s di-2-pyridyltionokarbonátu (4,39 mmol). Zmes sa miešala 2 h a potom sa skoncentrovala vo vákuu za vzniku hnedého zostatku. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli (20% etylacetát/hexán) za vzniku 4-etyl-5i zotiokyanatobenzoxazolu.

I. 5-[N' - (2-Aminoetyl) tioureido]-4-etylbenzoxazol. Roztok 4- etyl-5-izotiokyanatobenzoxazolu (3,58 mmol) v 75 toluénu sa zmiešal s etyléndiaminom (12,53 mmol). Reakcia sa miešala 30 min., pričom došlo k vzniku zrazeniny. Zrazenina sa odfiltrovala a sušila v peci za vzniku 0,85 5—[N'—(2— aminoetyl) tioureido]-4-etyl-benzoxazolu vo forme bielej pevnej látky.

J. 4-Etyl-5-(2-iraidazolinylamino)benzoxazol. Roztok 5-[N'-(2aminoetyl) tioureidol]-4-etylbenzoxazolu (3,40 mmol) v 75 ml etanolu bol zmiešaný s octanom ortuťnatým (3,40 mmol). Farba sa zmenila zo žltej na čiernu.* Po 4 hodinách miešania bola reakčná zmes odfiltrovaná cez celit a skoncentrovaná vo vákuu za vzniku viskózneho oleja. Tento materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli (1% nasýtený roztok hydroxidu amonného/20% metanol/chlorform) za vzniku 4-etyl-5-(2imidazolinylamino)-4-etylbenzoxazolu vo forme soli kyseliny octovej.

Alternatívny vznik imidazolinylaminu z arylaminov

A. 2-Metyltio-2-imidazolín. 2-Imidazolidintión (5,0 g) za miešania sa pridal do 40 ml absolútneho etanolu. Potom sa rýchlo pridal metyljodid (4,3 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na 30 až 35 °C počas 45 minút. Tento roztok sa použil priamo v nasledujúcej reakcii.

B. N-Karbometoxy-2-tiometyl-2-imidazolín. Uhličitan draselný (10,1 g) sa pridal do zmesi A a potom bol za miešania pridaný metylchlórformiát (4,2 ml). Po 45 min. bola reakčná zmes zahriata na 55 °C a nerozpustné soli sa odfiltrovali. Tieto soli sa premyli s 10 ml absolútneho metanolu. Filtrát (a etanolový podiel z premývania) sa ochladil na -20 °C a rekryštalizovaný produkt sa odfiltroval v BUchnerovej nálevke. Produkt sa premyl s 10 ml studeného (-20 °C) absolútneho etanolu. Produkt sa sušil počas noci vo vákuu pri laboratórnej teplote za vzniku N-karbometoxy-2-tiometyl-2imidazolinu.

C. 5-(2-Imidazolinylamino)-4-metylbenzoxazol. N-Karbometoxy-2tiometyl-2-imidazolin sa rozpustil spolu s aminom (1G) z príkladu 1 v 10% kyseline octovej a zmes bola zahrievaná do refluxu. Po spotrebovaní východiskového aminu bola reakčná zmes odfarbená s aktívnym uhlím. Zmes. sa ochladila, odfiltrovala a potom odparila na odparke. Po kryštalizácii a sušeni sa získala zlúčenina (1J) z príkladu.

Použitím vyššie uvedených postupov boli získané nasledujúce zlúčeniny:

R*

Príklad	R1	R*	R3
3	H	OMe	H
4	H	SMe	H
5	H	cyklopropyl	H
6	H	-ch=ch2	H
7	H	Cl	H
8	H	Br	H

9	Η	J	H
10	Me	Me	H
11	OMe	Me	H
12	F	Me	H
13	Cl	Me	H
14	Br	Me	H
15	J	Me	H
16	Me	Et	H
17	CN	Et	H
18	OMe	Et	H
19	F	Et	H
20	Cl	Et	H
21	Br	Et	H
22	J -	Et	H
23	Me	Ome	H
24	CN	Ome	H
25	OMe	Ome	H
26	F	Ome	H
27	Cl	Ome	H
28	Br	Ome	H
29	J	Ome	H
30	F	-ch=ch2	H
31	Cl	-ch=ch2	H
32	Br	-ch=ch2	H
33	J	-ch=ch2	H
34	Me	-ch=ch2	H
35	Ome	-ch=ch2	H
36	CN	-ch=ch2	H
37	F	Cyklopropyl	H
38	Cl	Cyklopropyl	H
39	Br	Cyklopropyl	H
40	1	Cyklopropyl	H
41	Me	Cyklopropyl	H
42	QMe	Cyklopropyl	H

43	Me	Cyklopropyl	H
44	Me	Br	H
45	CN	Br	H
46	Ome	Br	H
47	. F	Br	H
48	Cl	Br	H
49	Br	Br	H
50	J	Br	H
51	H	Br	Me
52	H	Br	OMe
53	H	Br	Br
54	H	OMe	Me
55	H	OMe	OMe
56	H	OMe	Br

Príklad	R1	Ra	R3
57	Me	-ch=ch2	H
58	Me	OMe	H
59	Cl	Me	H
60	Cl	Cl	H
61	Cl	Br	H
62	Cl	J	H
63	Cl	OMe	H
64	Br	Me	H
65	Br	Cl	H
66	Br	Br	H
67	Br	J	H
68	Br	OMe	H
69	J	Me	H

70	J	C1	H
71	J	Br	H
72	J	J	H
73	J	OMe	H
74	Et	Me	H
75	Et	C1	H
76	Et	Br	H
77	Et	J	H
78	Et	OMe	H
79	CN	-ch=ch2	H
80	Me	H	C1
81	Me	H	Br
82	Me	H	L
83	C1 ·	H	C1
84	OMe	-CH=CH:	H
85	Me	Me	C1
. 86.	Me	. Me	Br
87 *	Me	Me	L
88	Et	Me	H
89	Et	C1	H

Príklad	R1	R1	R3	r·
90	H	Me	H	Me
91	H	Me	H	Me
92	H	OMe	H	Me

Príklad	R1	Ra	Rs	R*
93	Me	Me	H	Me

Príklady prípravkov a spôsobov liečenia

Nasledujúce príklady ilustrujú (neide o vyčerpávajúci výpočet) prípravky a spôsoby ich použitia podía tohoto vynálezu.

•I i ‘· f ¹ ’ *

Príklad A

Tabletový prípravok na orálne podávanie

Zložka Množstvo na tabletu (mg)

Zlúčenina 220,0

Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102*)80,0

Fosforečnan divápenatý

96,0

Tavený silikát (Cab-O-Sil*)

Stearát horečnatý Celkom = .1,0

3,0 200,0 mg

Jedna tableta bola hltaná pacientom s nazálnou kongesciou. Kongescia bola významne znížená.

Ďalšie zlúčeniny majúce štruktúru všeobecného vzorca I boli použité s podobnými účinkami.

Príklad B

Tabletový prípravok na žuvanie

Zložka	Množstvo na tabletu	(mg)
Zlúčenina 1		15,0
Manitol		255, 6
Mikrokryštalická celulóza(Avicel	PH 101*)	100,8
Dextrinizovaná sacharóza(Di-Pac*	)	199,5
Imitácia pomarančovej vône		4,2
Sacharín sodný		1,2
Stearová kyselina		15,0
Stearát horečnatý		3,0
FD&C žltá #6		3,0
Tavený silikát (Cab-O-Sil®)		2,7
Celkom =		600,0 mg
Jednu tabletu žuval a *	zhltol	pacient s	nazálnou
kongesciou. Kongescia sa významne znížila	> ·
Ďalšie zlúčeniny majúce štruktúru	všeobecného	vzorca I

boli použité s podobnými účinkami.

Príklad C

Tabletový prípravok na sublinguálne podávanie

Zložka Množstvo na tabletu(mg)

Zlúčenina 22,0

Manitol2,0

Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101*)29,0

Vôňa mäty0,08

Celkom - 33,33 mg

Jedna tableta bola umiestnená pod jazyk pacienta s nazálnou kongesciou a nechala sa rozpustiť. Kongescia bola rýchlo znížená.

Ďaläie zlúčeniny majúce Štruktúru všeobecného vzorca I boli použité s podobnými účinkami.

Príklad D

Roztok pre intranazálne podávanie

Zložka

Zlúčenina 1 Benzalkónium chlorid Thimerosal d-Sorbitol

I

Glycin

Aromatické látky Čistá voda

Celkom %

Zloženie (% w/v)

0,20

0,02 0,002 5,00 ' 0,35 0,075 doplniť 100,00

Prípravok bol sprejovaný (0,1 ml) pomocou pumpy do nosnej dierky pacienta s nazálnou kongesciou. Kongescia bola významne znížená.

Ďalšie zlúčeniny majúce štruktúru všeobecného vzorca I boli použité s podobnými účinkami.

Príklad E

Celkový prípravok na intranazálne podávanie

Zložka	Zloženie (% w/v)
Zlúčenina 2	0,10
Benzalkónium chlorid	0,02
Thimerosal	0,002
Hydroxypropylmetylcelulóza (Metolose	65SH4000®) 1,00
Aromatické látky	0,06
Roztok chloridu sodného (0,65%)	doplniť
Celkom %	100,00

Prípravok bol aplikovaný (0,2 ml) vo forme kvapiek pomocou kvapátka do obidvoch nosných dierok pacienta s nazálnou kongesciou. Kongescia bola významne znížená.

Ďalšie zlúčeniny majúce štruktúru všeobecného vzorca I boli použité s podobnými účinkami.

Príklad F

Aerosólový prípravok na inhaláciu

Zložka

Zloženie (% w/v) so

Zlúčenina 2	5,0
Alkohol	33,0
Askorbová kyselina	0,1
Mentol	0,1
Sacharín sodný	0,2
propellant (F12, F14)	doplniť
Celkom =	100,00

Dva nástreky aerosolového prípravku boli inhalované z inhalátora s odmerným dávkovaním pacientom s astmou. Astmatické prejavy boli účinne znížené.

Ďalšie zlúčeniny majúce štruktúru všeobecného vzorca I boli použité s podobnými účinkami.

Príklad G

Očný prípravok na miestnu aplikáciu

Zložka	Zloženie ( % w/v)
Zlúčenina 2	0,10
Benzalkónium chlorid	0,01
EDTA	0,05
Hydroxyetylcelulóza (Natrosol M*)	0,50
Metabisulfit sodný Roztok chloridu sodného (0,9%)	‘ 0,10 doplniť
Celkom =	100,00

Prípravok bol podaný (0,1 ml) priamo do obidvoch oči pacienta s glaukómom. Intraokulárny tlak sa významne znížil.

Ďalšie zlúčeniny majúce štruktúru všeobecného vzorca I boli použité s podobnými účinkami.

Príklad H

Kvapalný prípravok na orálnu aplikáciu

Zložka

Zlúčenina 2 Chlôrfeniramin maleát Propylénglykol

Množstvo/15 ml dávku mg mg

1,8 g

Etanol (95«)	1,5 ml
Metanol	12,5 mg
Eukalyptový olej	7,55 mi
Voňavé látky	0, 05 m.
Sacharóza	7,65 g
Karboxymetylcelulóza (CMC)	7,5 mg
Mikrokryštalická celulóza a sodná sol KMC	187,5
(Avicel RC 591* )
Polysorbát 80	3,0 mg
Glycerín	300 mg
Sorbitol	300 mg
FD&C jún # 40	3 mg
Sacharín sodný	22,5 mg
Fosforečnan sodný monobázický	44 mg
Citrát sodný monohydrát	28 mg
Čistá voda	doplniť
Celkom -	15 ml

Jednu 15 ml dávku kvapalného prípravku zhltol pacient _a s nazálnou kongesciou a výtokom z nosa spôsobeným alergickou nádchou. Kongescia a výtok z nosa boli účinne znižené.

Ďalšie zlúčeniny majúce štruktúru všeobecného vzorca I boli použité s podobnými účinkami.

.· Príklad J

Kvapalný roztok na orálnu aplikáciu

Množstvo/15 ml dávka

Zložka

Zlúčenina 2	30 mg
Sacharóza	8,16 g
Glycerín	300 mg
Sorbitol	300 mg
Metylparabén	19,5 mg
Propylparabén	4,5 mg
Mentol	22,5 mg
Eukalyptový olej	7,5 mg
Voňavé látky	0,07 ml

FD&C jún #40 Sacharín sodný Čistá voda Celkom =

3, 0 mg mg doplniť ml

Pacient s nazálnou kongesciou prehltol jednu 15 ml dávku prípravku bez alkoholu. Kongescia sa významne znížila.

Ďalšie zlúčeniny majúce štruktúru všeobecného vzorca I boli použité s podobnými účinkami.

Príklad K

Tabletový prípravok na orálnu aplikáciu

Zložka

Zlúčenina 2

Množstvo na tabletu(mg)

Mikrokryštalická celulózu, NF130

Škrob 1500, NF100

Stearát sodný, USP2

Celkom - 236mg

Pacient s migrénou prehltol jednu tabletu. Bolesť a migréna boli významne potlačené.

Ďalšie zlúčeniny majúce štruktúru všeobecného vzorca I boli použité s podobnými účinkami.

Príklad L

Tabletový prípravok na orálnu aplikáciu

Zložka

Zlúčenina 2

Hydroxypropylmetylcelulóza Stearát horečnatý , USP Bezvodá laktóza, USP Celkom =

Množstvo na tabletu(mg)

200

226 mg

Na uvolnenie bolesti. Dospeli starši ako 12 rokov berú jednu tabletu každých dvanásť hodín.

Ďalšie zlúčeniny majúce štruktúru všeobecného vzorca I boli použité s podobnými účinkami.

Príklad M

Prípravok vo forme kapsúl na orálnu aplikáciu

Zložka	Množstvo na tabletu (mg)
Naproxen bezvodý, sodná sol, USP	220
Zlúčenina 2	6
Hydroxypŕopylmetylcelulóza, USP	6
Stearát horečnatý, USP	2
Povidon K-30, USP	10
Talok, USP	12
Mikrokryštalická celulóza, NF	44
Celkom =	300 mg

Na uvolnenie symptómov spojených s normálnou nádchou, sinusitidou alebo chrípkou, vrátane nazálnej kongescie, bolesti hlavy, horúčky, bolesti tela a bolesti. Dospeli starší ako 12 rokov berú dve kapsule každých dvanásť hodín.

Ďalšie zlúčeniny majúce štruktúru všeobecného vzorca I boli použité s podobnými účinkami.

I

Priklad N

Tabletový prípravok na orálnu aplikáciu

Zložka	Množstvo na tabletu (mg)
Zlúčenina 1	6
Hydroxypŕopylmetylcelulóza ,USP	6
Oxid kremičitý, koloidný, NF	30
Želatizovaný škrob, NF	35
Stearát horečnatý, USP	4
Celkom =	96 mg

Na liečenie benígnej prostatickej hypertrofie. Jedna tableta denne.

Ďalšie zlúčeniny majúce štruktúru všeobecného vzorca I boli použité s podobnými účinkami.

Príklad 0

Tabletový prípravok na orálnu aplikáciu

Zložka	Množstvo na tabletu (mg)
Zlúčenina 1	6
Hydroxypropylmetylcelulóza, USP Stearát horečnatý, USP Povidon K-30, USP	6 2 10
Talok, USP	12
Mikrokryštalická celulóza, NF	44
Celkom =	80 mg

Na liečenie alkoholizmu alebo závislosti na opiátoch. Dospeli starší ako 12 rokov berú dve tablety každých dvanásť hodín.

Ďalšie zlúčeniny majúce štruktúru všeobecného vzorca I boli použité s podobnými účinkami.

Príklad P

Tabletový prípravok na orálnu aplikáciu

Zložka	Množstvo na tabletu(mg)
Zlúčenina 2	6
Hydroxypropylmetylcelulóza, USP	12
Stearát horečnatý, USP	2
Povidon K-30, USP	10
Talok, USP	12
Mikrokryštalická celulóza, NF	44
Celkom =	86 mg

Na liečenie vredov a hyperacidity. Dve tablety podía potreby.

Ďalšie zlúčeniny majúce štruktúru všeobecného vzorca I boli použité s podobnými účinkami.

Príklad Q

Tabletový prípravok na orálnu aplikáciu

Zložky Komponenty

Množstvo na tabletu (mg)

Množstvo

Zlúčenina 2	10 mg/ml nosiča
Nosič 4 :
Pufor citrátu sodného s	(% hmotnosti nosiča)
Lecitin	0,48 %
Karboxymetylcelulóza	0,53
Povidon	0,50
Metylparabén	0,11
Propylparabén	0,011

Na zníženie srdcového reperfúzneho poranenia.

• Ďalšie zlúčeniny majúce štruktúru všeobecného vzorca I boli použité s podobnými účinkami.

α

Príklad R

Kvapalný prípravok na orálnu aplikáciu

Zložka

Acetaminofen, USP Doxylamin sukcinát, USP

Dextrometorfan hydrobromid, USP Zlúčenina 1

Dow XYZ-40010.00 živica Fruktozový kukuričný sirup Polyetylénglykol, NF Propylénglykol, USP

Alkohol, USP

Citrát sodný, dihydrát, USP Kyselina citrónová, bezvodá, USP Sacharin sodný, USP

Voňavé látky

Čistá voda

Celkom =

Na uvoľnenie menších bol

Množstvo/unci dávky(mg)

1000

12.5

16000

3000

3000

2500

150

3.5

3500

29275 mg/unci :í hlavy, bolestí svalov, bolesti v krku a horúčky spojených s nádchou alebo chrípkou.

Uvoľňuje nazálnu kongesciu, kašeľ spôsobený stiahnutým hrdlom alebo dráždením priedušiek, nádchu a kýchanie spojené s normálnou chrípkou. Dospeli starSi ako 12 rokov berú jednu uncu kvapaliny každých šesť hodín.

Ďalšie zlúčeniny majúce štruktúru všeobecného vzorca I boli použité s podobnými účinkami.

Príklad S

Kvapalný prípravok na orálnu aplikáciu

Zložky

Naproxen bezvodý, sodná soľ, USP Doxylamin sukcinát, USP Dextromethorfan hydrobromid, USP Zlúčenina 1 Dow XYZ-40010.00 živica Fruktozový kukuričný sirup Polyetylénglykol, NF Propylénglykol, USP Alkohol, USP Citrát sodný, dihydrát,' USP Kyselina citrónová, bezvodá, Sacharín sodný, USP Voňavé látky Čistá voda

Množstvo/unca dávky(mg)

220

12.5

16000

3000

3000

2500

150

3.5

3800

18795 mg/unce bolestí svalov, bolesti

USP

Celkom =

Na uvoľňovanie menších bolesti, v krku a horúčky spojenej s nádchou alebo chrípkou. Uvoľňuje nazálnu kongesciu, kašeľ spôsobený stiahnutým hrdlom alebo dráždením priedušiek, nádchu a kýchanie spojené s normálnou chrípkou. Dospeli starší ako 12 rokov berú jednu uncu kvapaliny každých šesť hodin.

Ďalšie zlúčeniny majúce štruktúru všeobecného vzorca I boli použité s podobnými účinkami.

Priklad T

Prípravok na parenterálne podávanie podľa tohoto vynálezu je vyrobený z :

Zložky	Množstvo
Pufor citrátu sodného	s (% hmotnosti nosiča)
Lecitin		0,48 %
Karboxymetylcelulóza		0,53
Povidon 1 Metylparabén	1	0,50
	0,11
Propylparabén		0,011
Vyššie uvedené	komponenty	boli zmiešané	za	vzniku
roztoku. Podáva sa	približne 2,	0 ml roztoku,	intravenózne
pacientom, trpiacim	septickým	alebo kardiogénnym	šokom.

Symptómy miznú.

Ďalšie zlúčeniny majúce štruktúru všeobecného vzorca I boli použité s podobnými účinkami.

Priklad U

Tabletový prípravok na orálnu aplikáciu

Zložka Množstvo na tabletu (mg) mg

Na liečenie srdcovej arytmie. Dávky podlá predpisu.

Ďalšie zlúčeniny majúce štruktúru všeobecného vzorca I boli použité s podobnými účinkami.

Zlúčenina 1

Hydroxypropylmetylcelulóza, USP Stearát horečnatý, USP

Povidon K-30, USP

Talok, USP Mikrokryštalická celulóza, NF Celkom =

Príklad V

Tabletový prípravok na orálnu aplikáciu

Zložka	Množstvo na tabletu(mg)
Zlúčenina 1	4

Mikrokryštalická celulóza, NF 130

Škrob 1500, NF

Stearát horečnatý, USP

Celkom =

100

236 mg

Na liečenie celkového srdcového zlyhania. Dávky podlá predpisu.

Ďalšie zlúčeniny majúce štruktúru všeobecného vzorca I boli použité s podobnými účinkami.

Modifikácie predbežných uskutočnení vynálezu sú možné v rámci znalosti odborníka v odbore na základe návodov a vo svetle špecifikácii známych v súčasnom stave techniky.

Predpokladajú sa ďalšie kombinácie aktívnych látok. Príklady týchto liekov, ktoré môžu byť kombinované s primárnymi aktívnymi látkami sú zahrnuté v US patente 4,552,899, Sunshine et al., ktorý je tu zahrnutý ako referencia. Taktiež všetky ostatné odkazy, ktoré sú uvedené v tejto špecifikácii, sú tu - zahrnuté ako odkazy.

Zatiaľ boli popísané konkrétne príklady uskutočnenia tohoto vynálezu, odborníkom v odbore bude zrejmé, že môžu byť vykonané rôzne zmeny a modifikácie a to bez toho, aby sa prekročil rozsah tohoto vynálezu. Nasledujúce nároky sú zhotovené tak, aby všetky tieto modifikácie boli zahrnuté v rámci platnosti tohoto vynálezu.

Priemyselná využiteľnosť

Vynález zahrňuje nové 2-imidazolinylaminobenzoxazolové zlúčeniny použiteľné ako agonisty alfa2 adrenoceptorov. Tieto zlúčeniny je možné použiť na výrobu prípravkov na liečenie rôznych chorôb, modulovaných alfa2 adrenoceptormi.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ N A R O K Y

   1.
2. 2-Imidazolinylaminobenzoxazolové zlúčeniny všeobecného vzorca I kde

   a) R¹, R² a R³ je každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodik, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl *

   alebo alkinyl, cykloalkanyl, cykloalkenyl, nesubstituovaný C1-C3 alkyltio alebo alkoxy; hydroxy; tio; kyano; amino; Ci~ C₃ dialkylamino a halo;

   b) R⁴ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodik, C1-C3 alkanyl; amino, hydroxy, merkapto; C1-C3 alkyltio alebo alkoxy; C1-C3 alkylamino alebo C1-C3 dialkylamino a halo;

   c) R^s je vodik alebo alkyl alebo nula

   d) ak je R⁹ nula, väzba (a) je dvojitou väzbou a

   e) imidazolinylaminová skupina je pripojená k polohe 5alebo 6-benzoxazoového kruhu a ich enantioméry, optické izoméry, stereoizoméry, diastereoizoméry, tautoméry, biohydrolyzované amidy, biohydrolyzované estery a farmaceutický akceptovateľné adičné soli.

   II kde 2-imidazolinylaminová skupina je pripojená v polohe 5benzoxazolu a R⁵ je nula.
3. 3. 2-Imidazolinylaminobenzoxazolové zlúčeniny podlá nárokov 1 a 2, kde

   R¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodik, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl alebo alkinyl, nesubstituovaný Ci-C₃ alkyltio alebo alkoxy; hydroxy; tio; kyano; amino; Ci-C₂ alkylamino alebo Ci-C₂ dialkylamino a halo;

   R² je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodik, nesubstituovaný Ci-C₃ alkanyl, alkenyl alebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl, nesubstituovaný Ci~C₃ alkyltio alebo alkoxy; Ci~C₂ alkylamino alebo Ci-C₂ dialkylamino a halo a

   R³ je vodik.
4. 4. 2-Imidazolinylaminobenzoxazolové zlúčeniny podlá nárokov 1 až 3, kde

   R¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodik, nesubstituovaný Ci~C₃ alkanyl, alkenyl alebo alkinyl, nesubstituovaný Ci-C₃ alkyltio alebo alkoxy; hydroxy; tio; nitro, kyano; amino; Ci-C₂ alkylamino alebo C₃-C₂ dialkylamino a halo;

   R² je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodik, nesubstituovaný Ci-C₃ alkanyl, cykloalkanyl, cykloalkenyl, alkenyl alebo alkinyl, nesubstituovaný Ci-C₃ alkyltio alebo alkoxy; Ci-C₂ alkylamino alebo Ci-C₂ dialkylamino a halo a

   R³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej nesubstituovaný C₃-C₃ alkanyl, alkenyl alebo alkinyl, nesubstituovaný Ci-C₃ alkyltio alebo alkoxy; hydroxy; tio; amino; Ci-C₂ alkylamino alebo Ci-C₂ dialkylamino a halo.
5. 5. 2-Imidazolinylaminobenzoxazolové zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca III, kde

   R¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodik, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl alebo alkinyl, cykloalkanyl, cykloalkenyl, nesubstituovaný C1-C3 alkyltio alebo alkoxy a C1-C2 alkyltio alebo alkoxy a C1-C2 alkylamino alebo C1-C2 dialkylamino a halo;

   R je vybraný zo skupiny obsahujúcej nesubstituovaný C1-C3 *

   alkanyl, alkenyl alebo alkinyl, nesubstituovaný C1-C3 alkyltio alebo alkoxy; hydroxy, tio, nitro, kyano, amino, C1-C2 alkylamino alebo C1-C2 dialkylamino a halo a

   1 .

   R³ je vodik. -
6. 6. 2-Imidazolinylaminobenzoxazolové zlúčeniny podía nárokov 1 až 5, kde

   R¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodik, nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl alebo alkinyl, nesubstituovaný C1-C3 alkyltio alebo alkoxy; C1-C2 alkylamino alebo C1-C2 dialkylamino a halo;

   R² je vybraný zo skupiny obsahujúcej nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl alebo alkinyl; nesubstituovaný C1-C3 alkyltio alebo alkoxy; hydroxy;, tio; nitro; kyano; amino; C1-C2 alkylamino alebo C1-C2 dialkylamino a halo a

   R³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl alebo alkinyl, nesubstituovaný C1-C3 alkyltio alebo alkoxy; hydroxy; tio; amino; C1-C2 alkylamino alebo C1-C2 dialkylamino a halo.
7. 7. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podía hociktorého nároku 1 až 6 a jednu alebo viac aktívnych látok, vybraných zo skupiny obsahujúcej antihistaminiká, antitusiká, stabilizátory žirnych buniek, antagonisty leukotriénov, expektorans/mukolytiká, antioxidanty alebo radikálové inhibitory, steroidy, bronchodilatančné látky, antivirusové látky, analgetiká, protizápalové látky, gastrointestinálne a oftalmové látky.
8. 8. Spôsob prevencie alebo liečenia chorôb modulovaných alfa-2 adrenoceptormi, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom, ktorí takúto liečbu potrebujú, podáva bezpečné a účinné množstvo alfa-2 adrenoceptorového agonistu podía hociktorého z nárokov 1 až 7.