BR112014030629B1 - Prófármacos de ácido fosforamídico de 5-[5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin -2-il] piridina-3-sulfonamida e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

Abstract

pró-medicamentos de ácido fosforamídico de 5-[5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin -2-il]piridina-3-sulfonamida. a presente invenção refere-se a um composto de fórmula estrutural (i), em que r é h ou -po3h ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável deste. os compostos são úteis como inibidores da função do canal de potássio e no tratamento e prevenção de arritmia, distúrbios associados com ikur, e outros distúrbios mediados pela função dos canais iônicos.

Description

CAMPO DA DIVULGAÇÃO

[0001] A presente invenção, de uma forma geral, refere- aos pró- medicamentos e mais especificamente a respeito dos pró-medicamentos de ácido fosforamídico, suas composições e métodos de uso de tais compostos no tratamento e prevenção de arritmia, distúrbios associados com IKur, e outros distúrbios mediados pela função dos canais iônicos.

FUNDAMENTOS DA DIVULGAÇÃO

[0002] A fibrilação atrial (AF) é o tipo mais frequentemente observado de arritmia cardíaca e é geralmente identificado clinicamente quando se toma o pulso e pode ser ainda confirmado com um eletrocardiograma (ECG). A AF provoca embolia cerebral cardiogênico, e é, portanto, reconhecida como uma arritmia que grandemente afeta o prognóstico vital e a qualidade de vida. Sabe-se que o início da AF aumenta com a idade, e que ataques repetidos de AF levam à AF crônica (The Journal of American Medical Association, 285:2370-2375 (2001) and Circulation, 114:119-123 (2006)).

[0003] O processo de repolarização cardíaca é regulado por várias correntes externas, das quais a corrente de potássio retificadora atrasada ultra-rápida (IKur) é considerada de desempenhar um papel importante. Esta corrente está ausente nos ventrículos e, portanto, representa um alvo adequado para a modulação seletiva de potenciais de ação (APs) nos átrios (Wang. Z. et al., "Sustained depolarization- induced outward current in human atrial myocytes: evidence for a novel delayed rectifier K+ current similar to Kv1.5 cloned channels currents", Circ Res., 73:1061-1076 (1993); Courtemanche, M. et al., "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model", Cardiovasc Res., 42:477-489 (1999); e Nattel, S., "New ideas about atrial fibrillation 50 years on", Nature, 415:219-226 (2002)).

[0004] A corrente de K+ retificadora atrasada ultra-rápida (IKur) é julgada de representar a contraparte nativa de um canal de potássio clonado designado Kv1.5 e, enquanto presente na aurícula do coração humana, parece estar ausente no ventrículo humano. Adicionalmente, devido à sua rapidez de ativação e inativação lenta limitada, acredita-se que a IKur contribua significativamente para a repolarização na aurícula do coração humana. Consequentemente, um bloqueador específico da IKur, que é um composto que bloqueia o Kv1.5, deve superar a insuficiência de outros compostos através do prolongamento da capacidade de refração mediante o retardo da repolarização na aurícula do coração humana, sem provocar atrasos na repolarização ventricular que estão subordinados a arritmogênica após as despolarizações e síndrome do QT longa adquirida observadas durante o tratamento com os agentes anti-arrítmicos de Classe III atuais. Um agente melhorado para a prevenção e tratamento da AF deve prolongar o período refratário atrial e manter taxa sinusal normal sem afetar o ventrículo.

[0005] A publicação PCT número WO 2011/028741 A1 divulga compostos úteis como inibidores da função do canal de potássio que são utilizados para o tratamento e prevenção de arritmia, distúrbios associados com IKur. Os conteúdos desta publicação PCT são aqui incorporados por referência.

[0006] Os compostos inibidores de IKur podem apresentar solubilidade dependente do pH e biodisponibilidade dependente do pH. Para mitigar o risco de desenvolvimento a longo prazo da biodisponibilidade reduzida em pacientes com terapias de supressão de ácido gástrico concomitantes, o ideal seria ter um pró-medicamento que iria atenuar esta propriedade.

[0007] Os pró-medicamentos são novas entidades químicas que após administração ao paciente, regeneram a respectiva molécula de origem dentro do corpo. Estratégias de pró-medicamento ou metodologias pode ser utilizadas para intensificar significativamente as propriedades de um medicamento ou para superar uma deficiência inerente nas propriedades farmacêuticas ou farmacocinéticas de um medicamento. Várias formas de pró-medicamentos são bem conhecidas na técnica e são descritos em: a) Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996); b) Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985); c) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); e d) Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003).

[0008] Uma infinidade de estratégias de pró-medicamento existe, as quais fornecem escolhas na modulação das condições para a regeneração do medicamento de origem, as propriedades físicas, farmacêuticas ou farmacocinéticas do pró-medicamento, e a funcionalidade para que as modificações de pró-medicamento possam estar unidas. A identificação de pró-medicamentos com as propriedades desejadas é muitas vezes difícil e não é direta.

SUMÁRIO DA DIVULGAÇÃO

[0009] Consequentemente, a presente divulgação fornece compostos de fórmula estrutural I

em que R é H ou -PO3H ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0010] Da mesma forma, a divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula estrutural I.

[0011] Além disso, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de arritmia cardíaca que compreende a administração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula estrutural I.

[0012] Além disso, a divulgação fornece um método de controle da frequência cardíaca e um método de tratamento da condição associada com IKur compreendendo a administração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula estrutural I.

[0013] Através do uso de uma respectiva quantidade eficaz de pelo menos um composto aqui descrito, são fornecidos métodos de tratamento (incluindo a melhora) ou prevenção de arritmias, fibrilação atrial, flutter atrial, arritmias supraventriculares, distúrbios gastrointestinais (tais como esofagite de refluxo ou um distúrbio de motilidade), doença inflamatória ou imunológica (tal como a doença pulmonar obstrutiva crônica), diabetes, distúrbios cognitivos, enxaqueca, epilepsia, hipertensão, ou tratamento de condições associadas com IKur, ou o controlo da frequência cardíaca.

[0014] Também são fornecidas as composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto aqui descrito e um veículo ou portador farmaceuticamente aceitável deste. Tais composições podem ainda compreender um ou mais de outros agentes. Por exemplo, pelo menos um outro agente anti-arrítmico (tal como sotalol, dofetilida, diltiazem ou verapamil), ou pelo menos, um bloqueador do canal de cálcio, ou pelo menos um agente anti-plaquetas (tal como clopidogrel, cangrelor, ticlopidina, CS 747, ifetroban e aspirina), ou pelo menos um agente anti- hipertensivo (tal como um bloqueador beta-adrenérgico, um inibidor da ACE (por exemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril ou lisinopril), antagonista A II, antagonista ET, antagonista duplo ET/A II, ou inibidor da vasopepsidase (por exemplo, omapatrilat ou gemopatrilat)), ou pelo menos um agente anti-trombótico/anti-trombolítico (tal como tPA, tPA recombinante, TNK, nPA, inibidores do fator VIIa, inibidores do fator Xa (tais como razaxaban), inibidores do fator XIa ou inibidores de trombina), ou pelo menos um anticoagulante (por exemplo, varfarina ou uma heparina), ou pelo menos um inibidor da HMG-CoA reductase (pravastatina, lovastatina, atorvastatina, sinvastatina, NK-104 ou ZD- 4522), ou pelo menos um agente anti-diabético (tal como uma biguanida ou uma combinação de biguanida/gliburida), ou pelo menos um mimético da tiróide, ou pelo menos um antagonista do receptor de mineralocorticóide (tal como espironolactona ou eplerinona), ou pelo menos um glicosídeo cardíaco (tal como os digitálicos ou ouabaína).

[0015] Também são incluídos os compostos para o uso em terapia. Também estão incluídos os compostos para utilização em terapia, em que a terapia é o tratamento (incluindo a melhora) ou prevenção de arritmias, fibrilação atrial, flutter atrial, arritmias supraventriculares, distúrbios gastrointestinais (tais como esofagite de refluxo ou um distúrbio da motilidade), doença inflamatória ou imunológica (tal como a doença pulmonar obstrutiva crônica), diabetes, distúrbios cognitivos, enxaqueca, epilepsia, hipertensão, ou tratamento de condições associadas com IKur, ou o controle da frequência cardíaca. E ainda mais, em que a terapia é o tratamento ou a prevenção de arritmias cardíacas.

[0016] Também estão incluídas a utilização dos compostos de fórmula I, II ou III na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de arritmias, fibrilação atrial, flutter atrial, arritmias supraventriculares, distúrbios gastrointestinais (tais como esofagite de refluxo ou um distúrbio da motilidade), doença inflamatória ou imunológica (tal como a doença pulmonar obstrutiva crônica), diabetes, distúrbios cognitivos, enxaqueca, epilepsia, hipertensão, ou tratamento de condições associadas com IKur, ou o controle da frequência cardíaca. E ainda mais, para o tratamento ou prevenção de arritmia cardíaca.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0017] Listados abaixo estão as definições de vários termos utilizados para descrever a presente divulgação. Estas definições se aplicam aos termos como eles são utilizados ao longo do relatório descritivo (a não ser que elas sejam de outra maneira limitadas em casos específicos) individualmente ou como parte de um grupo maior.

[0018] A invenção também inclui compostos isotopicamente rotulados da invenção, em que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa habitualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H ou D e 3H ou T, carbono tal como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor tal como 18F, iodo tais como 123I e 125I, nitrogênio tal como 13N e 15N, oxigênio tal como 150,17° e 180, fósforo tal como 32P, e enxofre tal como 35S. Certos compostos isotopicamente rotulados da invenção, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis nos estudos de distribuição de medicamento e/ou de tecido do substrato. Os isótopos radioativos trítio, 3H e carbono-14, 14C, são particularmente úteis para este propósito em vista da sua facilidade de incorporação e meios rápidos de detecção. A substituição com isótopos mais pesados tais como o deutério, 2H ou D, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos, e, portanto, pode ser preferível em algumas circunstâncias. A substituição com isótopos emissores de pósitron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil nos estudos de Positron Emission Topograpy (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato.

[0019] "Farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do sensato julgamento médico, adequados para o contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, reações alérgicas, ou outros problemas ou complicações comensuráveis com uma relação razoável de benefício/risco ou que de outra maneira foram aprovados pela United States Food and Drug Administration como sendo aceitáveis para uso em seres humanos ou animais domésticos.

[0020] "Quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se àquela quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo, é suficiente para efetuar o tratamento para uma doença ou distúrbio aqui descrito. A quantidade de um composto que constitui uma "quantidade terapeuticamente eficaz" irá variar dependendo do composto, do distúrbio e da sua gravidade, e da idade do indivíduo a ser tratado, mas pode ser determinada rotineiramente por uma pessoa de habilidade prática na técnica.

[0021] "Tratar" ou "tratamento" como aqui utilizado cobre o tratamento, profilaxia e/ou redução do risco, de uma doença ou distúrbio aqui descrito, ou tratamento, profilaxia, ou redução do risco de um sintoma de uma doença ou distúrbio, em um indivíduo, tal como um Sr humano, e inclui: I. inibir uma doença ou distúrbio, isto é, deter o seu desenvolvimento; ou ii. aliviar uma doença ou distúrbio, ou seja, provocar a regressão do distúrbio.

[0022] "Indivíduo" refere-se a um animal de sangue quente tal como um mamífero, tal como um ser humano, ou uma criança humana, que é afetado, ou possui o potencial de ser afetado com uma ou mais doenças e distúrbios aqui descritos.

[0023] Os termos "incluindo", "tal como", "por exemplo" e outros mais se destinam para se referir às modalidades exemplares e não para limitar o escopo da presente invenção.

[0024] Os compostos aqui descritos que contêm um componente acídico podem formar sais com uma variedade de bases orgânicas e inorgânicas. Os sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metais alcalinos, tais como os sais de sódio, lítio e potássio, sais de metais alcalinos terrosos tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como benzatinas, dicicloexilaminas, hidrabaminas (formadas com N,N-bis (deidroabietil) etilenodiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e outros mais.

[0025] Embora os sais dos compostos da presente invenção sejam ilustrados como tendo carga negativa (e, portanto, carecem de um hidrogênio) em certos átomos, deve ficar compreendido que a carga negativa pode estar presente em outro dos átomos de substituinte, e que um dos outros átomos de hidrogênio pode ser removido (tautômero do ânion). Além disso, a carga negativa pode estar presente em diferentes átomos sobre moléculas diferentes, formando assim uma mistura de ânions. A presente invenção não se destina a ser limitado à descrição específica da carga aniônica mostrada nos compostos.

[0026] A primeira modalidade da presente divulgação fornece o composto de fórmula estrutural I Fórmula I

em que R é H, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0027] Na segunda modalidade da presente divulgação, se fornece um composto que possui a fórmula estrutural II

[0028] Na terceira modalidade da presente divulgação, se fornece sais da fórmula estrutural I e da fórmula estrutural II, em que o sal farmaceuticamente aceitável é Na(+), K(+), Ca(+2), Mg(+2), ou (NH3(+) - CH2- C (CH2OH)3.

[0029] Na quarta modalidade da presente divulgação, se fornece compostos selecionados de um grupo consistindo de

ou seus tautômeros.

[0030] Na quinta modalidade da presente divulgação, fornece-se um composto de fórmula III

Fórmula III ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0031] Na sexta modalidade da presente invenção, fornece-se uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I ou fórmula II.

[0032] Na primeira modalidade do sexto aspecto, se fornece pelo menos um outro agente terapêutico.

[0033] Na sétima modalidade da presente descrição, se fornece um método de tratamento ou prevenção de arritmia compreendendo a administração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer uma da fórmula estrutural I ou da fórmula estrutural II.

[0034] Na oitava modalidade da presente divulgação, fornece-se um método de controle da frequência cardíaca, compreendendo a administração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer uma da fórmula estrutural I ou da fórmula estrutural II.

[0035] Na nona modalidade da presente descrição, fornece-se um método de tratamento de uma condição associada com IKur que compreende a administração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de qualquer uma da fórmula estrutural I ou da fórmula estrutural II.

[0036] A presente invenção pode ser realizada em outras formas específicas sem se afastar do seu espírito ou atributos essenciais. Este invento abrange todas as combinações dos aspectos e/ou modalidades preferidas da invenção aqui mencionadas. Fica entendido que qualquer uma e todas as modalidades da presente invenção podem ser tomadas em conjunto com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever as modalidades adicionais mais preferidas. Também deve ficar entendido que cada elemento individual das modalidades preferidas é a sua própria modalidade preferida independente. Além disso, qualquer elemento de uma modalidade destina-se a ser combinado com qualquer um e todos os outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.

[0037] As abreviações utilizadas no presente pedido, incluindo particularmente nos exemplos ilustrativos que se seguem, são bem conhecidas daqueles versados na técnica. Algumas das abreviações utilizadas são como se segue: Boc = terc-butiloxicarbonila AcOH ou HOAc = ácido acético CH2Cl2 ou DCM = Diclorometano CH3CN ou ACN = Acetonitrila CDCl3 = deutero-clorofórmio CHCl3 = clorofórmio Cs2CO3 = carbonato de césio DEA = Dietilamina dil = diluir DIPEA ou base de Hunig = Diisopropiletilamina DME = 1,2-dimetoxietano DMF = Dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido cDNA = DNA gratuito EDTA = ácido etilenodiaminotetracético Et3N ou TEA = trietilamina EtOAc = acetato de etila Et2O = éter dietílico EtOH = etanol eq = equivalentes HCl = ácido clorídrico H2SO4 = ácido sulfúrico K2CO3 = carbonato de potássio KOAc = acetato de potássio K3PO4 = fosfato de potássio LiOH = hidróxido de lítio MeOH = Metanol min = minuto ou minutos MgSO4 = sulfato de magnésio NaCl = cloreto de sódio NaH = hidreto de sódio NaHCO3 = bicarbonato de sódio Na2CO3 = carbonato de sódio NaOH = hidróxido de sódio Na2SO3 = sulfito de sódio Na2SO4 = sulfato de sódio NH3 = Amônia NH4Cl = cloreto de amônio NH4OH = hidróxido de amônio PG = grupo de proteção POCl3 = oxicloreto de fósforo i-PrOH ou IPA = isopropanol PS = Poliestireno SiO2 = óxido de sílica SnCl2 = cloreto de estanho(II) TFA = ácido trifluoroacético THF = Tetraidrofurano

[0038] Os seguintes exemplos são oferecidos para ilustrar, mas não limitar, algumas das modalidades preferidas da presente divulgação e não se destinam a serem limitativos do escopo da divulgação. As abreviações e os símbolos químicos possuem os seus significados usuais e habituais, a não ser que de outra maneira indicados. A não ser que de outra maneira indicados, os compostos aqui descritos foram preparados, isolados e caracterizados utilizando os esquemas e outros métodos aqui divulgados, ou podem ser preparados utilizando os mesmos. Métodos Gerais

[0039] Os seguintes métodos foram utilizados nos Exemplos de trabalho, exceto onde mencionados de outro modo.

[0040] Métodos de HPLC analítica e HPLC/MS utilizados na caracterização dos exemplos são como se seguem:

[0041] HPLC/MS analítica de fase reversa foi executada nos sistemas Shimadzu LC10AS juntamente com os sistemas Waters ZMD Mass Spectrometers ou Waters AQUITY® acoplados com um Waters MICROMASS® ZQ Mass Spectrometer. Método A: Gradiente linear de 0 a 100 % B durante 3,2 min, com 1,5 min mantido em 100 % B; Visualização UV a 220 nm; Coluna: Ascentis Express C18 (5 X 2,1 mm, 2,7 μm); Taxa de fluxo: 1 mL/min; Fase móvel A: 10 mM NH4COOH, 98 % água, 2 % acetonitrila; Fase móvel B: 10 mM NH4COOH, 2 % água, 98 % acetonitrila. Método B: Gradiente linear de 10 a 100 % B durante 15 min, com 12 min mantido em 100 % B; Visualização UV a 220 nm; Coluna: XBridge phenyl (4,6 x 150 mm) 3,5 mícron SC/ 1072; Taxa de fluxo: 1 ml/min; Tampão: 0,05 % TFA em água pH 2,5 Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetonitrila: Tampão (95:5). Método C: Gradiente linear de 10 a 100 % B durante 15 min, com 12 min mantido em 100 % B; Visualização UV a 220 nm; Coluna: SUNFIRE C18 (4,6 x 150 mm) 3,5 mícron SC/ 862; Taxa de fluxo: 1 ml/min; Tampão: 0,05 % TFA em água pH 2,5 Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetonitrila: Tampão (95:5). Método D: Gradiente linear de 0 a 100 % B durante 2 min; Visualização UV a 220 nm; Coluna: PUROSPHER@star RP-18 (5 X 55 mm, 3 μm); Taxa de fluxo: 2,5 ml/min; Tampão: 10 mM NH4OAc em água; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (90:10); Fase móvel B: acetonitrila: Tampão (10:90). Método E: Gradiente linear de 0 a 100 % B durante 23 min, com 18 min mantido em 100 % B; Visualização UV a 220 nm; Coluna: XBridge phenyl (4,6 x 150 mm) 3,5 mícron; Taxa de fluxo: 1 ml/min; Tampão: 0,05 % TFA em água pH 2,5; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetonitrila: Tampão (95:5). Método F: Gradiente linear de 10 a 100 % B durante 30 min, com 25 min mantido em 100 % B; Visualização UV a 220 nm; Coluna: XBridge phenyl (4,6 x 150 mm), 3,5 mícron; Taxa de fluxo: 1 ml/min; Tampão: 0,05 % TFA em água pH 2,5; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetonitrila: Tampão (95:5). Método G: Gradiente linear de 10 a 100 % B durante 30min, com 25 min mantido em 100 % B; Visualização UV a 220 nm; Coluna: SUNFIRE C18 (4,6 x 150 mm) 3,5 mícron; Taxa de fluxo: 1 ml/min; Tampão: 0,05 % TFA em água pH 2,5; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetonitrila: Tampão (95:5). Método H: Gradiente linear de 10 a 100 % B durante 15 min, com 12 min mantido em 100 % B; Visualização UV a 220 nm; Coluna: XBridge phenyl (4,6 x 150 mm) 3,5 mícron SC/ 749; Taxa de fluxo: 1 ml/min; Tampão: 0,05 % TFA em água pH 2,5; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetonitrila: Tampão (95:5). Método I: Gradiente linear de 0 a 100 % B durante 3,2 min, com 1,5 min mantido em 100 % B; Visualização UV a 220 nm; Coluna: Ascentis Express C8 (5 X 2,1 mm, 2,7 μm); Taxa de fluxo: 1 ml/min; Fase móvel A: 10 mM NH4COOH, 98 % água, 2 % acetonitrila; Fase móvel B: 10 mM NH4COOH, 2 % água, 98 % acetonitrila. Método J: Gradiente linear de 10 a 100 % B durante 30 min, com 25 min mantido em 100 % B; Visualização UV a 220 nm; Coluna: SUNFIRE C18 (4,6 x 150 mm) 3,5 mícron SC/ 862; Taxa de fluxo: 1 ml/min; Tampão: 0,05 % TFA em água pH 2,5; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetonitrila: Tampão (95:5). Método K: Gradiente linear de 10 a 100 % B durante 15 min, com 12 min mantido em 100 % B; Visualização UV a 220 nm; Coluna: XBridge phenyl (4,6 x 150 mm) 3,5 mícron; Taxa de fluxo: 1 ml/min; Tampão: 0,05 % TFA em água pH 2,5; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetonitrila: Tampão (95:5). Método L: Gradiente linear de 0 a 100 % B durante 2,5 min, com 2 min mantido em 100 % B; Visualização UV a 220 nm; Coluna: PUROSPHER@star RP-18 (4 X 55 mm, 3 μm); Taxa de fluxo: 2,5 ml/min; Tampão: 20 mM NH4OAc em água; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (90:10); Fase móvel B: acetonitrila: Tampão (10:90). Método M: Gradiente linear de 10 a 100 % B durante 30 min, com 25 min mantido em 100 % B; Visualização UV a 220 nm; Coluna: Eclipse XDB C18 (150 X 4,6 mm, 3,5 μm); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Fase móvel A: 20 mM NH4OAc em água; Fase móvel B: acetonitrila. Método N: Gradiente linear de 0 a 100 % B durante 2 min, com 3 min mantido em 0 % B; Visualização UV a 220 nm; Coluna: ZORBAX® SB C18 (50 X 4,6 mm, 5 μm); Taxa de fluxo: 5,0 ml/min; Fase móvel A: 10 % MeOH-90 % H2O-0,1 % TFA; Fase móvel B: 90 % MeOH-10 % H2O-0,1 % TFA. Método O: Gradiente linear de 10 a 100 % B durante 15 min, com 12 min mantido em 100 % B; Visualização UV a 220 nm; Coluna: SUNFIRE C18 (4,6 x 150 mm, 3,5 mícron); Taxa de fluxo: 1 ml/min; Tampão: 0,05 % TFA em água pH 2,5; Fase móvel A: Tampão: acetonitrila (95:5); Fase móvel B: acetonitrila: Tampão (95:5).

[0042] Os espectros de 1H NMR foram obtidos com espectrômetros de transformação Bruker ou JEOL FOURIER® que operam nas frequências como se segue: 1H NMR: 400 MHz (Bruker ou JEOL) ou 500 MHz (JEOL). C NMR: 100 MHz (Bruker ou JEOL). Dados dos espectros são relatados no formato: desvio químico (multiplicidade, constantes de acoplamento, e número de hidrogênios). Os desvios químicos são especificados em ppm a jusante de um padrão interno de tetrametilsilano (unidades δ, tetrametilsilano = 0 ppm) e/ou referenciados aos picos de solvente, os quais nos espectros de 1H NMR aparecer a 2,49 ppm para CD2HSOCD3, 3,30 ppm para CD2HOD, e 7,24 ppm para CHCl3, e que nos espectros de 13C NMR aparecem em 39,7 ppm para CD3SOCD3, 49,0 ppm para CD3OD, e 77,0 ppm para CDCl3. Todos os espectros de 13C NMR eram prótons dissociados. Exemplo 1 Ácido 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-ilsulfo- nilfosforamídico (2)

[0043] A preparação de 5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)quinazolin-2-il)piridina-3-sulfonamida (1) pode ser observada na WO 2011/ 028741.

[0044] A uma solução de 5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)quinazolin-2-il)piridina-3-sulfonamida (1) (3,0 g, 6,4 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado DIPEA (2,237 ml, 12,81 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 20 min. POCl3 (2,39 ml, 25,6 mmol) foi adicionada em 0 °C e a mistura de reação foi agitada durante 4 h. DCM e POCl3 com excesso foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em 100 ml de água e agitado durante 1 h. O sólido resultante foi filtrado e o sólido lavado com excesso de água e secado sob vácuo para produzir ácido 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il) piridin-3- ilsulfonilfosforamídico (2) (2,5 g, 4,6 mmol, 71 % de rendimento, 97 % de pureza, cor esbranquiçada).

[0045] Processo de Recristalização: À uma solução de ácido ((5-(5- fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil) fosforamídico amorfo (2) (6,00 g, 10,9 mmol) (Pureza por HPLC de 97 %) em DMSO (100 ml) foi adicionada água (40 ml) e a suspensão agitada durante 1 h. O sólido resultante foi filtrado e lavado várias vezes com água e secado sob vácuo para produzir o ácido ((5-(5-fenil-4- ((piridin-2-ilmetil)amino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)fosforamídico cristalino puro (2) (4,6 g, 8,4 mmol, 77 % de rendimento).

[0046] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,78 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,91 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 3H), 7,59 - 7,52 (m, 5H), 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 2,4 & 8,4 Hz, 1H), 8,35 - 8,33 (m, 1H), 9,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,28 (t, J = 2 Hz, 1H), 9,75 (s, 1H). ESI MS+: 549. HPLC: pureza 99,3 %, tempo de retenção = 6,30 min. Método B. Condições de MS: Faixa de Massa: m/z 100 a 1200. Ionização e Modo: modo ESI+ Positivo. Análise elementar: MF C25H21N6O5PS. 4H2O, Calculada C, 48,57; H, 4,69; N, 13,53; S, 5,46; H2O, 11,53; Observada C, 48,26; H, 4,80; N, 13,19; S, 5,53; H2O, 12,42. Exemplo 2 (5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil- fosforamidato de trisódio (3)

[0047] A uma suspensão de ácido ((5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil) amino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)fosforamídico (2) (0,030 g, 0,054 mmol) em etanol (3 ml) foi adicionado NaOH (6,40 mg, 0,161 mmol) em 0,500 ml de água. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de nitrogênio na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada para secura e o resíduo lavado com acetato de etila (2 x 8 ml), acetona (2 x 8 ml) e acetonitrila (2 x 8 ml) para proporcionar (5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)quinazolin-2-il)piridin- 3-il)sulfonilfosforamidato de trissódio (3) (0,028 g, 0,046 mmol, 85 % de rendimento) como um sólido cor de rosa. 1H NMR (400 MHz, óxido de deutério) δ (ppm) 4,54 (s, 2H), 7,11 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,18 - 7,26 (m, 2H), 7,28 - 7,41 (m, 5H), 7,61 - 7,79 (m, 3H), 8,28 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 8,89 - 8,95 (m, 1H), 9,08 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 1,76 Hz, 1H); Método de LCMS D: tempo de retenção 1,24 min, [M + 1] = 469. Método de HPLC C: Pureza 95,1 %, tempo de retenção 6,18 min, Método de HPLC E: Pureza 94,0 %, tempo de retenção 12,16 min. Análise elementar: O composto era higroscópico e a EA exata não foi obtida. Exemplo 3 (5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil-

[0048] A uma suspensão de ácido ((5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil) amino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)fosforamídico (2) (0,070 g, 0,13 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionado NaOH (9,95 mg, 0,249 mmol) em 1 ml de água. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de nitrogênio na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada para secura e o resíduo lavado com acetato de etila (2 x 10 ml), acetona (2 x 10 ml) e acetonitrila (2 x 15 ml) para proporcionar o (5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)quinazolin-2-il)piridin-3- il)sulfonilfosforamidato de dissódio (4) (0,040 g, 0,068 mmol, 52 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, óxido de deutério) δ (ppm) 4,46 (s, 2H), 7,04 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,27 Hz, 1H), 7,18 - 7,23 (m, 1H), 7,26 (d, J = 6,27 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 6,78 Hz, 3H), 7,57 - 7,72 (m, 3H), 8,27 (d, J = 4,27 Hz, 1H), 8,88 (br. s., 1H), 9,03 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); 31P(162,0 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -5,19; Método de LCMS I: tempo de retenção 1,61 min, [M + 1] = 549. Método de HPLC K: Pureza 94 %, tempo de retenção 8,59 min. Análise elementar: MF C25HwN6SPO5-2,3 Na-3,8 H2O, Calculada C, 45,03; H, 4,02; N, 12,60; Na, 7,79; H2O, 10,27; Observada C, 44,90; H, 3,58; N, 12,40; Na, 7,79; H2O, 10,61. Exemplo 4 Tris-(5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)sul- fonilfosforamidato (5)

[0049] A uma suspensão de ácido ((5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil) amino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)fosforamídico (2) (0,030 g, 0,054 mmol) em acetona/água (2:2 ml) foi adicionado 2-amino-2- hidroximetil-propano-1,3-diol (0,012 g, 0,11 mmol). A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de nitrogênio na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada para secura e o resíduo foi lavado com acetato de etila (2 x 8 ml), acetona (2 x 8 ml) para produzir tris-(5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)quinazolin-2-il)piridin- 3-il)sulfonilfosforamidato (5) (0,028 g, 0,034 mmol, 64 % de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, óxido de deutério) δ ppm 3,56 (s, 12H), 4,62 (s, 2H), 7,22 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 7,33 (d, J = 6,53 Hz, 1H), 7,38 - 7,45 (m, 5H), 7,71 (t, J = 7,78 Hz, 2H), 7,77 - 7,86 (m, 1H), 8,34 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,09 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H). Método de LCMS A: tempo de retenção 1,60 min, [M + 1] = 549. Método de HPLC K: Pureza 94,6 %, tempo de retenção 6,41 min, Método de HPLC C: Pureza 95,0 %, tempo de retenção 6,35 min. Exemplo 5 (5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil-

[0050] A uma suspensão de ácido ((5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilme- til)amino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)fosforamídico (2) (0,030 g, 0,054 mmol) em etanol (3 ml) foi adicionado KOH (9,0 mg, 0,16 mmol) em 0,5 ml de água. A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de nitrogênio na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada para secura e o resíduo foi lavado com acetato de etila (2 x 8 ml), acetona (2 x 8 ml) e acetonitrila (2 x 8 ml) para proporcionar (5- (5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)quinazolin-2-il)piridin-3- il)sulfonilfosforamidato de tri-potássio (6) (0,028 g, 0,043 mmol, 78 % de rendimento) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, óxido de deutério) δ ppm 4,52 (s, 2H), 7,09 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,19 - 7,24 (m, 2H), 7,28 - 7,40 (m, 5H), 7,61 - 7,77 (m, 3H), 8,28 (d, J = 4,27 Hz, 1H), 8,91 (t, J = 1,88 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 1,76 Hz, 1H); Método de LCMS A: tempo de retenção 1,60 min, [M + 1] = 549,2. Método de HPLC B: Pureza 96,0 %, tempo de retenção 6,09 min, Método de HPLC C: Pureza 96,0 %, tempo de retenção 5,86 min. Análise elementar: MF C25HwN6SPO5-2,6 K-4,5 H2O, Calculada C 41,22; H, 3,72; N, 11,54; K, 14,12; H2O, 11,00; Observada C, 40,79; H, 3,56; N, 11,17; K, 13,76; H2O, 10,49. Exemplo 6 (5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil- fosforamidato de cálcio (7)

[0051] A uma suspensão de ácido ((5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil) amino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)fosforamídico (2) (0,200 g, 0,365 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionado hidróxido de cálcio (0,041 g, 0,55 mmol) em 2 ml de água. A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de nitrogênio na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada para secura e o resíduo foi lavado com acetato de etila (2 x 10 ml), acetona (2 x 10 ml) e acetonitrila (2 x 15 ml) para proporcionar (5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)quinazolin-2- il)piridin-3-il)sulfonilfosforamidato de cálcio (7) (0,195 g, 0,322 mmol, 88,6 % de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4,77 (d, J = 4,27 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 4,14 Hz, 1H), 7,26 - 7,35 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 5H), 7,79 (td, J = 7,65, 1,76 Hz, 1H), 7,83 - 7,89 (m, 1H), 7,91 - 7,96 (m, 1H), 8,30 (d, J = 4,27 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,25 (t, J = 2,13 Hz, 1H), 9,73 (d, J = 2,01 Hz, 1H); Método de LCMS I: tempo de retenção 1,66 min, [M-1] = 547. Método de HPLC B: Pureza 94,3 %, tempo de retenção 6,17 min, Método de HPLC C: Pureza 94,45 %, tempo de retenção 5,97 min. Análise elementar: O composto era higroscópico, uma análise elementar não foi obtida. Exemplo 7 (5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil-

[0052] A uma suspensão de ácido ((5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil) amino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)fosforamídico (2) (0,050 g, 0,091 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionado hidróxido de magnésio (7,97 mg, 0,137 mmol) em 1 ml de água. A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de nitrogênio na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada para secura e o resíduo foi lavado com acetato de etila (2 x 5 ml), acetona (2 x 10 ml) e acetonitrila (2 x 10 ml) para proporcionar (5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)quinazolin-2- il)piridin-3-il)sulfonilfosforamidato de magnésio (8) (0,040 g, 0,069 mmol, 76 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR não foi tomada por causa da fraca solubilidade. Método de LCMS I: tempo de retenção 1,66 min, [M - 1] = 547. Método de HPLC B: Pureza 98,1 %, tempo de retenção 6,18 min, Método de HPLC C: Pureza 95,6 %, tempo de retenção 5,98 min. Análise elementar: MF C25H2oN6SPOõ-Mg H2O, Calculada C, 46,15; H, 4,41; N, 12,92; Mg, 4,15; H2O, 11,70; Observada C, 40,66; H, 4,12; N, 11,23; Mg, 4,14; H2O, 11,70; C e N não estão de acordo. Exemplo 8 Ácido ((5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)quinazolin-2-il)piridin-3-il) sulfonil)(fosfono)fosforamídico (10)

[0053] A uma suspensão de 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il)piridina-3-sulfonamida (1) (0,150 g, 0,320 mmol) em CHCl3 (10 ml) foi adicionado trietilamina (0,268 ml, 1,92 mmol) seguido por 4-dimetilaminopiridina (7,8 mg, 0,064 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 5 min e fosforocloridato de dietila (0,331 g, 1,92 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 ml) e água (20 ml), e extraída com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secadas por Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da purificação por HPLC para proporcionar dietoxifosforil((5-(5-fenil-4-((piridin-2- ilmetil)amino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)fosforamidato de etil hidrogênio (9) (0,045 g, 0,063 mmol, 20 % de rendimento) como um sólido amarelo. Condições de HPLC Preparativa (Massa de Água): Coluna: Atlantis dc18 (19 x 250 mm) 10 μm, Fase móvel A: acetato de amônio 10 mm. Fase móvel B: acetonitrila, Gradiente: 10 a 60 % B durante 10 min, Taxa de Fluxo: 15 ml/min., Tempo de retenção: 11,35 min.; 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) (δ ppm) 1,20 - 1,34 (m, 9H) 4,06 - 4,22 (m, 6H) 4,60 - 4,77 (m, 2H) 6,63 (br. s., 1H) 7,09 - 7,20 (m, 3H), 7,44 - 7,54 (m, 5H) 7,61 - 7,72 (m, 2H) 7,85 - 7,96 (m, 1H) 8,42 (d, J = 4,02 Hz, 1H) 9,21 (dd, J = 6,78, 2,01 Hz, 2H) 9,67 (d, J = 2,01 Hz, 1H).; Método de LCMS D: tempo de retenção 1,56 min, [M + 1] = 713,2.

[0054] A uma suspensão de dietoxifosforil((5-(5-fenil-4-((piridin-2- ilmetil)amino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)fosforamidato de etil hidrogênio (9) (0,040 g, 0,056 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado iodotrimetilsilano (0,067 g, 0,34 mmol) por gotejamento, sob uma atmosfera de nitrogênio a 0 °C. A mistura foi agitada durante 2 h a 0 °C e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi esfriado para 0 °C e tratado com uma mistura de acetona (10 ml) e H2O (0,20 ml). Após agitação a 0 °C durante 1 h, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com acetona (20 ml), secado e purificado por HPLC preparativa para proporcionar ácido ((5-(5-fenil-4-((piridin-2- ilmetil)amino) quinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)(fosfono)fosforamídico (10) (0,025 g, 0,040 mmol, 71 % de rendimento) como um sólido branco. Condições de HPLC Preparativa: Coluna: KROMASIL® C-4 (250 X 21,2) mm, 5 μm, Fase móvel A: 10 mM acetato de amônio em água, Fase móvel B: acetonitrila, Gradiente: 20 a 40 % B durante 7 min, 100 % B durante 12,5 min., Taxa de fluxo : 17 ml / min., Tempo de retenção : 9 min.; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4,78 (d, J = 3,76 Hz, 2H), 6,96 (br. s., 1H), 7,23 (dd, J = 6,53, 5,27 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,03, 1,25 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,51 - 7,61 (m, 5H), 7,73 (td, J = 7,65, 1,76Hz, 1H), 7,80 - 7,88 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 8,41, 1,13 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 4,27 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 2,01 Hz, 1H) 9,17 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 9,67 (d, J = 2,01 Hz, 1H); 31P(162,0 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -8,820, -8,917, -15,535, -15,629; Método de LCMS I: tempo de retenção 1,56 min, [M-1] = 627. Método de HPLC H: Pureza 95,0 %, tempo de retenção 5,27 min. Protocolo para Estudos de Solubilidade dos Compostos de Divulgação Instantânea

[0055] A solubilidade dos compostos da presente invenção foi avaliadas em vários níveis de pH. A solubilidade foi testada utilizando o procedimento descrito abaixo.

[0056] A quantidade em excesso do composto em pó foi equilibrada com 1 ml de tampão em um frasco de vidro de 2 ml e a dispersão do composto em tampão garantida por vórtice, seguido por sonicação. Os frascos foram agitados a 300 rpm na temperatura ambiente durante 24 h. Após 24 h de incubação, a pasta fluida foi filtrada e o filtrado foi analisado por HPLC para a quantificação da fração solubilizada de composto utilizando uma curva de calibração de quatro pontos.

[0057] Observação: O tempo de incubação foi decidido com base nos dados de estabilidade aquosa. Se o composto foi estável no tampão até 24 horas, então a solubilidade foi medida após 24 horas, caso contrário os dados de solubilidade cinética são relatados. Os dados de solubilidade em diferentes condições de pH em 24 horas (mg/ml) são fornecidos na Tabela 1 abaixo.

[0058] Usando o teste descrito acima, os seguintes dados foram gerados. Tabela 1

[0059] Através da melhora da solubilidade dependente do pH, os compostos da presente invenção são capazes de superar a absorção dependente do pH do composto. Portanto, a absorção do composto não deve depender das variações dos níveis de ácido do estômago do paciente. As variações no pH do estômago podem ocorrer devido a outros medicamentos ou alimentos que tenham sido ingeridos. O composto deve ser absorvido de forma mais uniforme independente do pH do estômago. UTILIDADE

[0060] Os compostos da presente invenção são úteis como pró- medicamentos do composto (1). O composto (1) foi demonstrado de ser um inibidor de IKur, como tal, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de distúrbios relacionados com IKur.

[0061] Os ensaios para determinar o grau de atividade de um composto como um inibidor de IKur são bem conhecidos na técnica e são descritos nas referências tais como J. Gen. Physiol., 101(4):513-543 (Apr. 1993), e Br. J. Pharmacol., 115(2):267-274 (May 1995).

[0062] Os ensaios para determinar o grau de atividade de um composto como um inibidor de outros membros da subfamília KV1 também são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, a inibição de Kv1.1, Kv1.2 e Kv1.3 pode ser medida utilizando os procedimentos descritos por Grissmer, S. et al., Mol. Pharmacol., 45(6):1227-1234 (Jun. 1994); a inibição de Kv1.4 pode ser medida utilizando os procedimentos descritos em Petersen, K.R. et al., Pflugers Arch., 437(3):381-392 (Feb. 1999); a inibição de Kv1.6 pode ser medida utilizando os procedimentos descritos em Bowlby, M.R. et al., J. Neurophysiol. 73(6): 2221-2229 (Jun. 1995); e a inibição de Kv1.7 pode ser medida utilizando os procedimentos descritos em Kalman, K. et al., J. Biol. Chem., 273(10):5851-5857 (Mar. 6, 1998).

[0063] Acredita-se que os dados de Kv1.5 (IC50 = 46nM) demonstram a capacidade do Composto 1, e, portanto, os compostos da presente divulgação que atuam como pró-medicamentos para o composto 1, para significativamente aumentar a inibição do canal de Kv1.5 dos canais K+ ativados pela voltagem. Mediante a apresentação de atividade como inibidores do canal Kv1.5 dos canais K+ ativados pela voltagem, os compostos da presente divulgação são esperados de serem úteis no tratamento de doenças humanas associadas com o canal Kv1.5.

[0064] Os pró-medicamentos de ácido fosforamídico da presente divulgação foram submetidos aos ensaios in vitro, com base nas células (pinça de trajetória) ou coração isolado (Lagendorff), e observou-se que os compostos da presente divulgação eram convertidos no seu composto de origem na presença de fosfatases presentes nestes ensaios.

[0065] Os modelos in vivo, modelos PD de coelho, foram utilizados para estudar os compostos da presente divulgação. O modelo PD de coelho foi escolhido como um estudo de ligação com ponte para os pró- medicamentos da presente divulgação como a expressão predominante de IKur na aurícula do coração de coelho e humana leva em consideração os dados farmacodinâmicos e de segurança significativos com relação aos bloqueadores de IKur. Particularmente, o modelo Rabbit Atrial Effective Refractory Period (AERP) foi utilizado para estudar os compostos da presente divulgação. Os modelos in vivo utilizados para testar os compostos da presente divulgação confirmou que os pró-medicamentos da presente divulgação eficazmente cliva os respectivos compostos de origem para fornecer a atividade terapêutica desejada de inibição do IKur.

[0066] Além disso, uma avaliação farmacodinâmica de dose única em coelhos indicou que os compostos da presente divulgação possuem farmacologia in vivo semelhante no coelho, quando comparados com a forma de origem dos pró-medicamentos.

[0067] Além disso, um estudo cruzado do Composto 1 e Composto 2 (como no Exemplo 1), após a administração oral única em macacos cinomolgos machos não simples com ou sem pré-tratamento de famotidina.

[0068] Espécie: macacos cinomolgos machos (N = 5) anteriormente caracterizados como respondedores de famotidina foram utilizados para este estudo.

[0069] Projeto de estudo: Um estudo com cruzamento a quatro braços, com um período de lavagem no dia 7 entre os tratamentos. Os compostos de teste e famotidina foram ambos administrados em cápsulas de gelatina. A Dose de Composto 2 foi de 66,2 mg/cápsula/ animal, equivalente a 50 mg/cápsula/animal de Composto 1. A forma física tanto para o Composto 1 quanto para o Composto 2 foi cristalina. D90, D50 e D10 para o Composto 1 foram 12,5, 4,8, e 1,2 mícrons, respectivamente. D90, D50 e D10 para o Composto 2 foram 13,9, 4, e 3,3 mícrons, respectivamente. Tabela 2

[0070] Pontos de tempo de amostragem: As amostras de sangue foram coletadas em 0 min (pré-dose), 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h e 48 h pós-dose.

[0071] Bioanálise: As amostras de plasma foram analisadas com relação às concentrações de Composto 1 e Composto 2, utilizando os métodos bioanalíticos validados cientificamente.

[0072] Análise PK: Os parâmetros farmacocinéticos Cmax, Tmax, e AUC (0-t) foram calculados utilizando um método de análise não compartimental.

[0073] Estudo de Cino Famotidina: A biodisponibilidade observada do Composto 1 neste estudo foi de 16 % e a biodisponibilidade observada do Composto 1 quando administrado como o pró- medicamento, o Composto 2 foi de 83 %. Para o Composto 1, a diminuição da Cmax foi de 66 a 75 %, quando os cinos foram pré- tratados com famotidina e a AUC (24 h) diminuiu de 21 a 66 %. Para o Composto 2 (medição do Composto 1), houve uma diminuição observada na Cmax de -31 a 25 % e a AUC (24 h) diminuiu de 2 a 15 % quando os cinos foram pré-tratados com famotidina. Estudo de cino famotidina: A biodisponibilidade do Composto 1 em DIC foi melhorada de 16 a 83 % com a dosagem do Composto 2 (em 10 mpk). A alteração mínima da Cmax e AUC do Composto 1 foi observada com o tratamento de famotidina, com o Composto 2.

[0074] Os pró-medicamentos de ácido N-sulfonilfosforamídico possuem um perfil de solubilidade dependente do pH melhorado do Composto 1 (mostrado no exemplo 1) com uma excelente exposição em 5 mpk e 100 mpk da dose de suspensão cristalina em ratos com biodisponibilidade aumentada e nenhum nível significativo de pró- medicamento em circulação foi observado. Estudos PK em rato de alta dose (100 mpk) foram realizados e observou-se que < 1 % de pró- medicamento em circulação foi observado.

[0075] Os compostos da presente divulgação são capazes de serem administrados IV ou PO para mitigar a solubilidade dependente do pH. As propriedades físicas, químicas e de solubilidade desses pró- medicamentos podem ser ainda moduladas pela escolha do contraíon do sal farmaceuticamente aceitável.

[0076] Os compostos da presente invenção são pró-medicamentos do composto (1). Como tais, os compostos da presente invenção possuem utilidade no fornecimento do composto (1) como um agente terapêutico.

[0077] O composto (1) inibe a subfamília Kv1 de canais K+ ativados pela voltagem, e como tal, acredita-se que seja útil no tratamento e/ou prevenção de vários distúrbios: arritmias cardíacas, incluindo arritmias supraventriculares, arritmias atriais, flutter atrial, fibrilação atrial, complicações da isquemia cardíaca, e uso como agentes de controle da frequência cardíaca, incluindo a manutenção do ritmo sinusal normal; angina de peito incluindo o alívio dos sintomas de Prinzmetal, sintomas vasoespásticos e sintomas variantes; distúrbios gastrointestinais incluindo esofagite de refluxo, dispepsia funcional, distúrbios de motilidade (incluindo prisão de ventre e diarréia), e síndrome do intestino irritável; distúrbios do músculo liso vascular e visceral incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da angústia respiratória do adulto, doença vascular periférica (incluindo a claudicação intermitente), insuficiência venosa, impotência, espasmo cerebral e coronário e doença de Raynaud; doença inflamatória e imunológica, incluindo a doença inflamatória do intestino, artrite reumatóide, rejeição de enxerto, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística e aterosclerose; distúrbios de proliferação celular incluindo a restenose e câncer (incluindo leucemia); distúrbios do sistema auditivo; distúrbios do sistema visual incluindo a degeneração macular e cataratas; diabetes incluindo a retinopatia diabética, nefropatia diabética e neuropatia diabética; doença do músculo incluindo miotônica e debilitante; neuropatia periférica; distúrbios cognitivos; enxaqueca; perda de memória incluindo a doença de Alzheimer e demência; disfunção motora mediada pelo CNS incluindo a doença de Parkinson, e ataxia; epilepsia; e outros distúrbios mediados pelo canal iônico.

[0078] Sob o aspecto do Composto (1) é um inibidor da subfamília Kv1 dos canais K+ ativados pela voltagem. Acredita-se que o composto (1) seja útil para tratar uma variedade de outros distúrbios incluindo a resistência ao transplante de órgãos ou tecidos, doenças de enxerto- versus-hospedeiro ocasionadas pelo transplante da medula óssea, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes tipo I, uveíte, diabetes melito de início juvenil ou início recente, uveíte posterior, encefalomielite alérgica, glomerulonefrite, doenças infecciosas causadas por microrganismos patogênicos, doenças inflamatórias e hiperproliferativas da pele, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatites eczematosas, dermatite seborréica, líquen plano, pênfigo, penfigóide bolhoso, epidermólise bolhosa, urticária, angioedemas, vasculites, eritemas, eosinofilias cutâneas, lúpus eritematoso, acne, alopecia areata, ceratoconjuntivite, conjuntivite vernal, uveíte associada com a doença de Behcet, ceratite, ceratite herpética, córnea cônica, distrofia epitelial da córnea, leucoma da córnea, pênfigo ocular, esclerite ulcerosa de Mooren, oftalmopatia de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidose, alergias ao pólen, doenças das vias respiratórias obstrutivas reversíveis, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma de poeira, asma crônica ou inveterada, asma tardia e hiper-responsividade das vias respiratórias, bronquite, úlceras gástricas, danos vasculares provocados por doenças isquêmicas e trombose, doenças intestinais isquêmicas, doenças intestinais inflamatórias, enterocolite necrotizante, lesões intestinais associadas com queimaduras térmicas e doenças mediadas por leucotrieno B4, doenças de Coeliaz, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerativa, enxaqueca, rinite, eczema, nefrite intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome hemolítico-urêmico, nefropatia diabética, miosite múltipla, síndrome de Guillain-Barre, doença de Meniere, polineurite, neurite múltipla, mononeurite, radiculopatia, hipertireoidismo, doença de Basedow, aplasia pura de glóbulos vermelhos, anemia aplástica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopênica idiopática, anemia hemolítica auto-imune, agranulocitose, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporose, sarcoidose, fibrose pulmonar, pneumonia intersticial idiopática, dermatomiosite, leucoderma vulgar, ictiose vulgar, sensibilidade fotoalérgica, linfoma cutâneo de células T, arteriosclerose, aterosclerose, síndrome de aortite, poliartrite nodosa, miocardose, esclerodermia, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adipose, eosinofílica fascite, lesões da gengiva, periodonto, osso alveolar, substância óssea dos dentes, glomerulonefrite, alopecia padrão masculina ou alopecia senil através da prevenção de depilação ou do fornecimento de germinação capilar e/ou promoção da produção de cabelo e crescimento do cabelo, distrofia muscular; pioderma e síndrome de Sezary, doença de Addison, lesão dos órgãos por isquemia e reperfusão que ocorre após a preservação, transplante ou doença isquêmica, choque d e endotoxina, colite pseudomembranosa, colite provocada por drogas ou radiação, insuficiência renal aguda isquêmica, insuficiência renal crônica, toxinose causada pelo oxigênio pulmonar ou drogas, câncer de pulmão, enfisema pulmonar, catarata, siderose, retinite pigmentosa, degeneração macular senil, cicatrizes vítreas, queimadura alcalina da córnea, dermatite eritema multiforme, dermatite bolhosa IgA linear e dermatite de cimento, gengivite, periodontite, sépsis, pancreatite, doenças provocadas pela poluição ambiental, envelhecimento, carcinogenese, metástases de carcinoma e hipobaropatia, doença provocada por histamina ou liberação de leucotrieno-C4, doença de Behcet, hepatite auto-imune, colangite esclerosante da cirrose biliar primária, ressecção parcial do fígado, necrose hepática aguda, necrose causada por toxina, hepatite viral, choque ou anoxia, hepatite do vírus B, hepatite não A/não B, cirrose, cirrose alcoólica, insuficiência hepática, insuficiência hepática fulminante, insuficiência hepática de início tardio, falência hepática "aguda ou crônica", aumento do efeito quimioterapêutico, infecção por citomegalovírus, infecções de HCMV, AIDS, câncer, demência senil, trauma e infecção bacteriana crônica.

[0079] O Composto (1) é um agente anti-arrítmico suspeito que é útil na prevenção e tratamento (incluindo o alívio parcial ou cura) de arritmias. Como inibidores de Kv1.5, os compostos dentro do escopo da presente divulgação são particularmente úteis na prevenção seletiva e tratamento de arritmias supraventriculares tais como a fibrilação atrial e flutter atrial. Por "prevenção seletiva e tratamento de arritmias supraventriculares" entende-se a prevenção ou o tratamento de arritmias supraventriculares, em que a relação do prolongamento do período refratário efetivo atrial para o prolongamento do período refratário efetivo ventricular é maior que 1:1. Esta relação também pode ser maior do que 4:1, até maior do que 10:1. Além disso, a relação pode ser tal que o prolongamento do período de resposta refratário efetivo atrial é obtido sem o prolongamento significativamente detectável do período refratário efetivo ventricular.

[0080] Além disso, o Composto (1) bloqueia IKur, e assim pode ser útil na prevenção e tratamento de todas as condições associadas com IKur. Uma "condição associada com IKur" é um distúrbio que pode ser prevenido, parcialmente aliviado ou curado pela administração de um bloqueador de IKur. O gene Kv1.5 é conhecido por ser expresso no tecido do estômago, tecido intestinal/cólon, na artéria pulmonar, e nas células beta pancreáticas. Assim, a administração de um bloqueador de IKur pode fornecer um tratamento útil para os distúrbios tais como: esofagite de refluxo, dispepsia funcional, constipação, asma, e diabetes. Adicionalmente, Kv1.5 é conhecido por ser expresso na pituitária anterior. Assim, a administração de um bloqueador de IKur pode estimular a secreção do hormônio de crescimento. Os inibidores de IKur podem adicionalmente ser úteis nos distúrbios proliferativos da célula tais como leucemia e doenças auto-imunes, tais como a artrite reumatóide e rejeição de transplante.

[0081] A presente divulgação fornece assim métodos para a prevenção ou tratamento de um ou mais das distúrbios acima anteriormente mencionados, compreendendo a etapa de administrar a um indivíduo com sua necessidade uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula I, II ou III, de preferência os compostos exemplificados nos exemplos, mais preferivelmente, Exemplos de 1 a 8, ainda mais preferivelmente, Exemplo 1. Outros agentes terapêuticos tais como aqueles descritos abaixo podem ser utilizados com os compostos da invenção nos presentes métodos. Nos métodos da presente divulgação, tais outros agentes terapêuticos podem ser administrados antes, simultaneamente ou após a administração dos compostos da presente divulgação. DOSAGEM E FORMULAÇÃO

[0082] A presente divulgação também fornece composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos da fórmula I, II, III, de preferência os compostos exemplificados em todos os exemplos, mais preferivelmente, o Exemplo 1 ou seus sais capazes de prevenir ou tratar um ou mais dos distúrbios acima mencionados em uma quantidade eficaz destes, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. As composições da presente divulgação podem conter outros agentes terapêuticos conforme descrito abaixo, e podem ser formuladas, por exemplo, através do emprego de veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais, assim como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de administração desejado (por exemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromatizantes, etc.) de acordo com técnicas tais como aquelas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica.

[0083] Os compostos da fórmula I, II, III, de preferência os compostos exemplificados em todos os exemplos, mais preferivelmente, o Exemplo 1, podem ser administrados por quaisquer meios adequados, por exemplo, por via oral, tal como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós; por via sublingual; por via bucal; por via parenteral, tal como por injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intrasternal ou por técnicas de infusão (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas injetáveis estéreis); por via nasal tal como por pulverização de inalação; por via tópica, tal como na forma de um creme ou pomada; ou por via retal tal como na forma de supositórios; em formulações de unidade de dosagem contendo veículos ou diluentes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Os presentes compostos podem ser, por exemplo, administrados de uma forma adequada para a liberação imediata ou liberação prolongada. A liberação imediata ou a libertação prolongada pode ser alcançada pelo uso de composições farmacêuticas adequadas compreendendo os presentes compostos, ou, particularmente no caso de liberação prolongada, pelo uso de dispositivos tais como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas. No caso onde os compostos de fórmula I, II, III, de preferência os compostos exemplificados em todos os exemplos, mais preferivelmente, o Exemplo 1, estão sendo administrados para prevenir ou tratar arritmias, os compostos podem ser administrados para alcançar a conversão química para o ritmo sinusal normal, ou podem ser opcionalmente utilizados em conjunto com a cardioconversão elétrica.

[0084] As composições exemplares para a administração oral incluem suspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para conferir volume, ácido algínico ou alginato de sódio como agente de suspensão, metilcelulose como um intensificador da viscosidade, e adoçantes ou agentes flavorizantes tais como aqueles conhecidos na técnica; e comprimidos de liberação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, fosfato de dicálcico, amido, estearato de magnésio e/ou lactose e/ou outros excipientes, aglutinantes, prolongadores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes tais como aqueles conhecidos na técnica. Os compostos de fórmula I, II, III, de preferência os compostos exemplificados em todos os exemplos, mais preferivelmente, o Exemplo 1, também podem ser liberados através da cavidade oral através da administração sublingual e/ou bucal. Os comprimidos moldados, comprimidos prensados ou comprimidos liofilizados são formas exemplares que podem ser utilizadas. As composições exemplares incluem aquelas que colocam em fórmula os presentes compostos com diluentes de dissolução rápida tais como manitol, lactose, sacarose e/ou ciclodextrinas. Também incluídos em tais formulações podem ser os excipientes de peso molecular elevado, tais como celuloses (AVICEL®) ou polietileno glicóis (PEG). Tais formulações também podem incluir um excipiente para auxiliar a aderência na mucosa tal como hidróxi propil celulose (HPC), hidróxi propil metil celulose (HPMC), carboxi metil celulose de sódio (SCMC), copolímero de anidrido maléico (por exemplo, Gantrez), e agentes para controlar a liberação tais como copolímero poliacrílico (por exemplo, Carbopol 934). Lubrificantes, deslizantes, flavorizantes, agentes corantes e estabilizantes também podem ser adicionados para facilidade de fabricação e uso.

[0085] As composições exemplares para a administração por aerossol ou inalação nasal incluem as soluções salinas que podem conter, por exemplo, álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes tais como aqueles conhecidos na técnica.

[0086] As composições exemplares para a administração parentérica incluem soluções ou suspensões injetáveis que podem conter, por exemplo, diluentes ou solventes adequados não tóxicos parentericamente aceitáveis, tais como manitol, 1,3 butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução de cloreto de sódio isotônica, ou outros agentes dispersantes ou umectantes e de suspensão adequados, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos, e ácidos gordos, incluindo ácido oléico.

[0087] As composições exemplares para a administração retal incluem supositórios que podem conter, por exemplo, um excipiente não irritante adequado, tal como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeo sintéticos ou polietileno glicóis, que são sólidos em temperaturas normais, mas liquefazem e/ou dissolvem na cavidade retal para liberar o medicamento.

[0088] As composições exemplares para a administração tópica incluem um portador tópico tal como Plastibase (óleo mineral gelificado com polietileno).

[0089] A quantidade eficaz de um composto da presente divulgação pode ser determinada por uma pessoa de habilidade prática na técnica, e inclui quantidades de dosagem exemplares para um ser humano adulto de cerca de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal de composto ativo por dia, o qual pode ser administrado em uma dose única ou na forma de doses divididas individuais, tais como de 1 a 4 vezes por dia. A dose humana preferida varia de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg uma vez por dia e ainda mais faixas preferidas de cerca de 2 mg a cerca de 6 mg uma vez por dia. Ficará compreendido que o nível de dose específico e a frequência de dosagem para qualquer indivíduo particular podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e a duração da ação desse composto, as espécies, a idade, o peso corporal, a saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, o modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de medicamento, e gravidade da condição particular. Os indivíduos preferidos para o tratamento incluem animais, mais preferivelmente espécies mamíferas tais como seres humanos, e animais domésticos tais como cães, gatos e outros mais, sujeitos aos distúrbios anteriormente mencionados.

[0090] Os compostos da presente divulgação podem ser empregados isoladamente ou em combinação entre si e/ou outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento dos distúrbios acima mencionados ou outros distúrbios, incluindo: outros agentes anti- arrítmicos tais como agentes de Classe I (por exemplo, propafenona), agentes de Classe II (por exemplo, carvadiol e propranolol), agentes de Classe III (por exemplo, sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida), agentes de Classe IV (por exemplo, diltiazem e verapamil), antagonistas de 5HT (por exemplo, sulamserod, serralina e tropsetron) e dronedarona; bloqueadores dos canais de cálcio (tanto do tipo L quanto do tipo T) tais como diltiazem, verapamil, nifedipina, anlodipina e mibefradil; inibidores da ciclooxigenase (isto é, inibidores da COX-1 e/ou COX-2) tais como aspirina, indometacina, ibuprofen, piroxicam, naproxeno, CELEBREX®, VIOXX® e NSAIDs; agentes anti-plaquetas tais como bloqueadores de GPIIb/IIIa (por exemplo, abciximab, eptifibatide e tirofiban), antagonistas P2Y12 (por exemplo, clopidogrel, cangrelor, ticlopidina e CS-747), antagonistas P2Y1, antagonistas do receptor de tromboxano (por exemplo, ifetroban), aspirina, e inibidores de PDE-III (por exemplo, dipiridamol) com ou sem aspirina; diuréticos tais como clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanide, triantreneno, amiloride e espironolactona; agentes anti-hipertensivos, tais como os bloqueadores alfa-adrenér- gicos, bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos, inibidores da renina, inibidores de ACE, (por exemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril ), antagonistas A II (por exemplo, losartan, irbesartan, valsartan), antagonistas ET (por exemplo, sitaxsentan, atrsentan e compostos divulgados nas Patentes U.S. Nos 5.612.359 e 6.043.265), antagonista duplo ET/AII (por exemplo, os compostos divulgados na WO 00/01389), inibidores neutros da endopeptidase (NEP), inibidores da vasopepsidase (inibidores duplos NEP-ACE) (por exemplo, omapatrilat e gemopatrilat), nitratos, e combinações de tais agentes anti-hipertensivos; agentes antitrombóticos/ trombolíticos tais como ativador do plasminogênio tissular (tPA), tPA recombinante, tenecteplase (TNK), lanoteplase (nPA), inibidores do fator VIIa, inibidores do fator Xa (tais como razaxaban), inibidores XIa, inibidores de trombina (por exemplo, hirudina e argatroban), inibidores de PAI-1 (isto é, inativadores dos inibidores do ativador de plasminogênio tecidual), inibidores de α2- antiplasmina, estreptocinase, urocinase, prourocuinase, complexos ativador da estreptocinase do plasminogênio anisolisado, e ativadores do plasminogênio de animais ou das glândulas salivares; anticoagulantes tais como varfarina e heparinas (incluindo as heparinas não fracionadas e de baixo peso molecular tais como a enoxaparina e dalteparina); inibidores da HMG-CoA reductase tais como lo pravastatina, vastatina, atorvastatina, sinvastatina, NK-104 (também conhecido como itavastatina, ou nisvastatina ou nisbastatina) e ZD- 4522 (também conhecido como rosuvastatina, ou atavastatina ou visastatina); outros agentes de redução do colesterol/lipídeo tais como os inibidores de esqualeno sintetase, fibratos, e sequestrantes dos ácidos biliares (por exemplo, QUESTRAN®); agentes antiproliferativos tais como ciclosporina A, TAXOL®, FK 506 e adriamicina; agentes antitumorais tais como TAXOL®, adriamicina, epotilonas, cisplatina e carboplatina; agentes anti-diabéticos tais como biguanidas (por exemplo, metformina), inibidores da glucosidase (por exemplo, acarbose), insulinas, meglitinidas (por exemplo, repaglinida), sulfoniluréias (por exemplo, glimepirida, gliburide e glipizida), combinações de biguanida/gliburida (isto é, GLUCOVANCE®), tiozolidinadionas (por exemplo, troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona), agonistas de PPAR-gama, inibidores de aP2, e inibidores de DP4; miméticos da tiróide (incluindo antagonistas dos receptores da tiróide) (por exemplo, tirotropina, politiróide, KB-130015 e dronedarona); antagonistas do receptor de mineralocorticóides tais como espironolactona e eplerinona; secretagogos do hormônio de crescimento; agentes de anti-osteoporose (por exemplo, alendronato e raloxifeno); agentes de terapia de reposição hormonal tais como estrogênio (incluindo estrogênios conjugados em premarina) e estradiol; antidepressivos tais como nefazodona e sertralina; agentes anti- ansiedade tais como diazepam, lorazepam, buspirona e pamoato de hidroxizina; contraceptivos orais; agentes anti-ulcerativos e da doenças de refluxo gastroesofágico tais como famotidina, ranitidina e omeprazol; agentes anti-obesidade tais como orlistat; glicosídeos cardíacos incluindo digitálicos e ouabaína; inibidores da fosfodiesterase, incluindo inibidores de PDE III (por exemplo, cilostazol), e inibidores de PDE V (por exemplo, sildenafil); inibidores da proteína tirosina cinase; agentes anti-inflamatórios esteróides tais como prednisona e dexametasona; e outros agentes anti-inflamatórios tais como ENBREL®. As combinações podem ser co-formuladas ou na forma de kits acondicionados para fornecer dosagens apropriadas para a co-administração.

[0091] Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregados em combinação com os compostos da presente divulgação, podem ser utilizados, por exemplo, naquelas quantidades indicadas no Physicians' Desk Reference (PDR) ou como de outro modo determinado por uma pessoa de habilidade prática na técnica.

[0092] As publicações e referências, incluindo, mas não limitadas às patentes e pedidos de patente, citadas neste relatório descritivo, são aqui incorporadas por referência na sua totalidade em toda a parte citada como se cada publicação ou referência individual fosse específica e individualmente indicada para ser incorporada aqui por referência aqui como sendo completamente apresentada. Qualquer pedido de patente ao qual este pedido reivindica a prioridade também é aqui incorporado por referência da maneira acima descrita para publicações e referências.

[0093] Embora esta divulgação tenha sido descrita com ênfase sobre as modalidades particulares, ficará óbvio para aqueles de habilidade prática na técnica que variações nos compostos e métodos particulares podem ser utilizadas e que se pretende que a divulgação possa ser praticada de outra maneira do que como aqui especificamente descrita. Consequentemente, esta divulgação inclui todas as modificações incluídas dentro do espírito e do escopo da divulgação como definida pelas reivindicações que se seguem.

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula estrutural I

Fórmula I em que R é H ou -PO3H, ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável deste.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é H, ou sal farmaceuticamente aceitável deste.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui fórmula estrutural II,

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um contraíon, e o contraíon é Na+, K+, Ca+2, Mg+2, ou NH3+ - CH2-C (CH2OH)3.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula III

Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.