KR20150023667A - 5-[5-페닐-4-(피리딘-2-일메틸아미노)퀴나졸린-2-일]피리딘-3-술폰아미드의 포스포르아미드산 전구약물 - Google Patents

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Abstract

하기 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태. 화합물은 칼륨 채널 기능의 억제제로서, 및 부정맥, IKur-연관 장애, 및 이온 채널 기능에 의해 매개되는 다른 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
<화학식 I>
Figure pct00029

상기 식에서, R은 H 또는 -PO3H이다.

Description

5-[5-페닐-4-(피리딘-2-일메틸아미노)퀴나졸린-2-일]피리딘-3-술폰아미드의 포스포르아미드산 전구약물 {PHOSPHORAMIDIC ACID PRODRUGS OF 5-[5-PHENYL-4- (PYRIDIN-2-YLMETHYLAMINO)QUINAZOLIN-2-YL]PYRIDINE-3-SULFONAMIDE}
본 개시내용은 일반적으로 전구약물, 보다 구체적으로 포스포르아미드산 전구약물, 그의 조성물, 및 부정맥, IKur-연관 장애, 및 이온 채널 기능에 의해 매개되는 다른 장애의 치료 및 예방에 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
심방 세동 (AF)은 가장 빈번하게 관찰되는 유형의 심장 부정맥이고, 일반적으로 맥박을 재는 경우에 임상적으로 확인되고, 심전도 (ECG)로 추가로 확정될 수 있다. AF는 심인성 뇌 색전증의 원인이 되고, 따라서 생명 예후 및 삶의 질에 크게 영향을 미치는 부정맥으로 인식된다. AF의 발병이 연령에 따라 증가하고, 반복된 AF 졸중이 만성 AF로 이어지는 것으로 공지되어 있다 (The Journal of American Medical Association, 285:2370-2375 (2001) 및 Circulation, 114:119-123 (2006)).
심장 재분극 과정은 여러 외향 전류에 의해 조절되며, 그 중 초고속 지연 정류기 칼륨 전류 (IKur)가 주요 역할을 하는 것으로 생각된다. 이 전류는 심실에서는 부재하며, 따라서 심방에서의 활동 전위 (AP)를 선택적으로 조절하는데 적합한 표적을 나타낸다 (Wang. Z. et al., "Sustained depolarization-induced outward current in human atrial myocytes: evidence for a novel delayed rectifier K+ current similar to Kv1.5 cloned channels currents", Circ Res., 73:1061-1076 (1993); Courtemanche, M. et al., "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model", Cardiovasc Res., 42:477-489 (1999); 및 Nattel, S., "New ideas about atrial fibrillation 50 years on", Nature, 415:219-226 (2002)).
초고속 활성화 지연 정류기 K+ 전류 (IKur)는 Kv1.5로 명명된 클로닝된 칼륨 채널에 대한 천연 대응부를 나타내는 것으로 여겨지며, 인간 심방에는 존재하는 반면에, 이는 인간 심실에는 부재하는 것으로 나타난다. 더욱이, IKur은 그의 신속한 활성화 및 제한된 느린 불활성화 때문에 인간 심방에서의 재분극에 유의하게 기여하는 것으로 여겨진다. 결과적으로, IKur의 특이적 차단제, 즉 Kv1.5를 차단하는 화합물은, 현재의 클래스 III 항부정맥제를 사용한 치료 동안 관찰되는 부정맥유발성 후탈분극 및 후천성 긴 QT 증후군의 기저가 되는 심실 재분극에서의 지연을 유발하지 않으면서, 인간 심방에서의 재분극을 지체시켜 불응을 연장함으로써 다른 화합물의 결점을 극복할 것이다. AF의 예방 및 치료를 위한 개선된 작용제는 심실에 영향을 미치지 않으면서 심방 불응기를 연장하고 정상 동성 속도를 유지하여야 한다.
PCT 공개 번호 WO 2011/028741 A1은 부정맥, IKur-연관 장애의 치료 및 예방에 사용된 칼륨 채널 기능의 억제제로서 유용한 화합물을 개시하고 있다. 이 PCT 공개의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
IKur 억제제 화합물은 pH-의존성 용해도 및 pH-의존성 생체이용률을 나타낼 수 있다. 위산 억제 요법을 병용하는 환자에서 감소된 생체이용률의 장기 발병능 위험을 완화하기 위해, 이 특성을 완화할 전구약물을 갖는 것이 이상적일 것이다.
전구약물은 환자에게 투여시 신체 내에 각각의 모 분자를 재생하는 새로운 화학 물질이다. 전구약물 전략 또는 방법론을 사용하여 약물의 특성을 현저히 증진시키고 약물의 제약학적 및 약동학적 특성에서 고유의 결핍을 극복할 수 있다. 다양한 형태의 전구약물이 당업계에 널리 공지되어 있으며, 하기에 기재되어 있다:
a) Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996);
b) Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985);
c) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); 및
d) Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003).
모 약물의 재생을 위한 조건, 전구약물의 물리적, 제약적 또는 약동학적 특성, 및 전구약물 변형이 부착될 수 있는 관능가를 조절하는데 있어서 선택을 제공하는 무수한 전구약물 전략이 존재한다. 목적하는 특성을 갖는 전구약물의 확인은 종종 어려우며 간단하지 않다.
따라서, 본 개시내용은 하기 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, R은 H 또는 -PO3H이다.
또한, 본 개시내용은 치료 유효량의 구조 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 개시내용은 심장 부정맥의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 구조 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 심장 부정맥을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또한, 본 개시내용은 심박수의 조절 및 IKur-연관 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 구조 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 심박수를 조절하는 방법 및 IKur-연관 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 기재된 하나 이상의 화합물의 각 유효량을 사용하여, 부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실상성 부정맥, 위장 장애 (예컨대 역류성 식도염 또는 운동 장애), 염증성 또는 면역 질환 (예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환), 당뇨병, 인지 장애, 편두통, 간질, 고혈압을 치료 (개선 포함) 또는 예방하거나, 또는 IKur-연관 상태를 치료하거나, 또는 심박수를 조절하는 방법이 제공된다.
또한, 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 비히클 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 이러한 조성물은 하나 이상의 다른 작용제(들)을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 다른 항부정맥제 (예컨대 소탈롤, 도페틸리드, 딜티아젬 또는 베라파밀), 또는 하나 이상의 칼슘 채널 차단제, 또는 하나 이상의 항혈소판제 (예컨대 클로피도그렐, 칸그렐로르, 티클로피딘, CS-747, 이페트로반 및 아스피린), 또는 하나 이상의 항고혈압제 (예컨대 베타 아드레날린성 차단제, ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 또는 리시노프릴), A II 길항제, ET 길항제, 이중 ET/A II 길항제, 또는 바소펩티다제 억제제 (예를 들어, 오마파트릴라트 또는 게모파트릴라트)), 또는 하나 이상의 항혈전제/항혈전용해제 (예컨대 tPA, 재조합 tPA, TNK, nPA, 인자 VIIa 억제제, 인자 Xa 억제제 (예컨대 라작사반), 인자 XIa 억제제 또는 트롬빈 억제제), 또는 하나 이상의 항응고제 (예컨대 와파린 또는 헤파린), 또는 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104 또는 ZD-4522), 또는 하나 이상의 항당뇨병제 (예컨대 비구아니드 또는 비구아니드/글리부리드 조합물), 또는 하나 이상의 갑상선 모방체, 또는 하나 이상의 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 (예컨대 스피로놀락톤 또는 에플레리논), 또는 하나 이상의 강심성 글리코시드 (예컨대 디기탈리스 또는 우아바인)를 포함한다.
요법에서 사용하기 위한 화합물이 또한 포함된다. 부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실상성 부정맥, 위장 장애 (예컨대 역류성 식도염 또는 운동 장애), 염증성 또는 면역 질환 (예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환), 당뇨병, 인지 장애, 편두통, 간질, 고혈압을 치료 또는 예방하거나, 또는 IKur-연관 상태를 치료하거나, 또는 심박수를 조절하는 요법에 사용하기 위한 화합물이 또한 포함된다. 그리고 또한, 요법은 심장 부정맥을 치료 또는 예방하는 것이다.
부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실상성 부정맥, 위장 장애 (예컨대 역류성 식도염 또는 운동 장애), 염증성 또는 면역 질환 (예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환), 당뇨병, 인지 장애, 편두통, 간질, 고혈압의 치료 또는 예방, 또는 IKur-연관 상태의 치료, 또는 심박수의 조절을 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 용도가 또한 포함된다. 그리고 또한, 심장 부정맥의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
본 개시내용을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 정의가 하기 목록화되어 있다. 이들 정의는 이들이 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 (달리 구체적인 예로 제한되지 않는 한) 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같은 용어에 적용된다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 또는 D 및 3H 또는 T, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다. 본 발명의 특정의 동위원소-표지된, 예를 들어 방사성 동위원소를 혼입한 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 3H, 및 탄소-14, 14C가 그의 혼입 용이성 및 바로 이용가능한 검출 수단을 고려하여 이러한 목적에 특히 유용하다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H 또는 D로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
"제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합하거나 또는 다르게는 인간 및 가축에서 사용하기에 적합한 것으로서 미국 식품 의약품국에 의해 승인받은 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
"치료 유효량"은 대상체에게 투여시 본원에 기재된 질환 또는 장애에 대한 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"을 구성하는 화합물의 양은 화합물, 장애 및 그의 중증도, 및 치료할 대상체의 연령에 따라 다양할 것이나, 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 위험의 감소, 또는 대상체, 예컨대 인간에서 질환 또는 장애의 증상의 치료, 예방 또는 위험의 감소를 포괄하며, 다음을 포함한다:
i. 질환 또는 장애의 억제, 즉 그의 발병의 저지; 또는
ii. 질환 또는 장애의 완화, 즉 장애의 퇴행 유발.
"대상체"는 본원에 기재된 하나 이상의 질환 및 장애를 앓는 또는 앓을 가능성을 갖는 온혈 동물, 예컨대 포유동물, 예컨대 인간 또는 인간 소아를 지칭한다.
용어 "비롯한", "예컨대", "예를 들어" 등은 예시적 실시양태를 지칭하고 본 발명의 범위를 제한하지는 않는 것으로 의도된다.
산성 모이어티를 함유하는 본원에 기재된 화합물은 다양한 유기 및 무기 염기와의 염을 형성할 수 있다. 예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 벤자틴, 디시클로헥실아민, 히드라바민 (N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민으로 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 염이 특정 원자 상에 음전하를 갖는 (따라서 수소를 손실함) 것으로서 예시되는 경우에, 음전하가 치환기의 원자 중 또 다른 것에 존재하고, 다른 수소 원자 중 1개가 제거될 수 있는 것 (음이온의 호변이성질체)으로 이해되어야 한다. 또한, 음전하는 상이한 분자 상의 상이한 원자에 존재하여, 그로 인해 음이온의 혼합물을 형성할 수 있다. 본 발명은 화합물에 대해 제시된 음이온성 전하의 구체적 설명에 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용의 제1 실시양태는 하기 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서, R은 H이다.
본 개시내용의 제2 실시양태에서, 하기 구조 화학식 II를 갖는 화합물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00003
본 개시내용의 제3 실시양태에서, 구조 화학식 I 및 구조 화학식 II의 염을 제공하며, 여기서 제약상 허용되는 염은 Na(+), K(+), Ca(+2), Mg(+2) 또는 NH3 (+)-CH2-C(CH2OH)3이다.
본 개시내용의 제4 실시양태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 호변이성질체를 제공한다.
Figure pct00004
본 개시내용의 제5 실시양태에서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00005
본 개시내용의 제6 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제6 측면의 제1 실시양태에서, 하나 이상의 다른 치료제를 제공한다.
본 개시내용의 제7 실시양태에서, 부정맥의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 구조 화학식 I 또는 구조 화학식 II 중 어느 것의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 부정맥을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 제8 실시양태에서, 심박수의 조절을 필요로 하는 환자에게 유효량의 구조 화학식 I 또는 구조 화학식 II 중 어느 것의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 심박수를 조절하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 제9 실시양태에서, IKur-연관 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 구조 화학식 I 또는 구조 화학식 II 중 어느 것의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, IKur-연관 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 본 발명의 바람직한 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 보다 바람직한 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 또한, 바람직한 실시양태의 각각의 개별 요소는 고유의 독립적인 바람직한 실시양태인 것으로 이해될 것이다. 또한, 한 실시양태의 임의의 요소는 추가 실시양태를 기재하기 위해 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되는 것으로 의도된다.
본원에, 특히 하기 예시적인 실시예에 사용된 약어는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 사용된 약어 중 일부는 다음과 같다:
Boc = tert-부틸옥시카르보닐
AcOH 또는 HOAc = 아세트산
CH2Cl2 또는 DCM = 디클로로메탄
CH3CN 또는 ACN = 아세토니트릴
CDCl3 = 듀테로-클로로포름
CHCl3 = 클로로포름
Cs2CO3 = 탄산세슘
DEA = 디에틸아민
dil = 묽은
DIPEA 또는 휘니그(Hunig) 염기 = 디이소프로필에틸아민
DME = 1,2-디메톡시에탄
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
cDNA = 상보적 DNA
EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산
Et3N 또는 TEA = 트리에틸아민
EtOAc = 에틸 아세테이트
Et2O = 디에틸 에테르
EtOH = 에탄올
eq = 당량
HCl = 염산
H2SO4 = 황산
K2CO3 = 탄산칼륨
KOAc = 아세트산칼륨
K3PO4 = 인산칼륨
LiOH = 수산화리튬
MeOH = 메탄올
min = 분
MgSO4 = 황산마그네슘
NaCl = 염화나트륨
NaH = 수소화나트륨
NaHCO3 = 중탄산나트륨
Na2CO3 = 탄산나트륨
NaOH = 수산화나트륨
Na2SO3 = 아황산나트륨
Na2SO4 = 황산나트륨
NH3 = 암모니아
NH4Cl = 염화암모늄
NH4OH = 수산화암모늄
PG = 보호기
POCl3 = 옥시염화인
i-PrOH 또는 IPA = 이소프로판올
PS = 폴리스티렌
SiO2 = 실리카 산화물
SnCl2 = 염화주석 (II)
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
하기 실시예는 본 개시내용의 일부 바람직한 실시양태를 예시하기 위해 제공되지만 이를 제한하지는 않으며, 본 개시내용의 범위를 제한하려는 것으로 의도되지 않는다. 약어 및 화학적 기호는 달리 나타내지 않는 한 그의 통상적이며 관습적인 의미를 갖는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 본원에 개시된 반응식 및 다른 방법을 사용하여 제조, 단리 및 특성화되었거나, 또는 이를 사용하여 제조될 수 있다.
일반적 방법
달리 언급된 경우를 제외하고, 하기 방법이 작업 실시예에 사용되었다.
실시예의 특성화에 사용된 분석용 HPLC 및 HPLC/MS 방법은 다음과 같다:
역상 분석용 HPLC/MS는 워터스(Waters) ZMD 질량 분광계와 커플링된 시마즈(Shimadzu) LC10AS 시스템 또는 워터스 마이크로매스(MICROMASS)® ZQ 질량 분광계와 커플링된 워터스 액퀴티(AQUITY)® 시스템 상에서 수행하였다.
방법 A:
3.2분에 걸친 0에서 100% B의 선형 구배, 100% B에서 1.5분 유지;
220 nm에서의 UV 가시화;
칼럼: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18 (5 X 2.1 mm, 2.7 μm);
유량: 1 mL/min;
이동상 A: 10 mM NH4COOH, 98% 물, 2% 아세토니트릴;
이동상 B: 10 mM NH4COOH, 2% 물, 98% 아세토니트릴.
방법 B:
15분에 걸쳐 10에서 100% B의 선형 구배, 100% B에서 12분 유지;
220 nm에서의 UV 가시화;
칼럼: 엑스브리지 페닐(XBridge Phenyl) (4.6 x 150 mm) 3.5 마이크로미터 SC/ 1072;
유량: 1 mL/min;
완충제: 물 중 0.05% TFA pH 2.5
이동상 A: 완충제:아세토니트릴 (95:5);
이동상 B: 아세토니트릴:완충제 (95:5).
방법 C:
15분에 걸쳐 10에서 100% B의 선형 구배, 100% B에서 12분 유지;
220 nm에서의 UV 가시화;
칼럼: 선파이어(SUNFIRE) C18 (4.6 x 150 mm) 3.5 마이크로미터 SC/ 862;
유량: 1 mL/min;
완충제: 물 중 0.05% TFA pH 2.5
칼럼 A: 완충제:아세토니트릴 (95:5);
칼럼 B: 아세토니트릴:완충제 (95:5).
방법 D:
2분에 걸쳐 0에서 100% B의 선형 구배;
220 nm에서의 UV 가시화;
칼럼: 퓨로스피어@스타(PUROSPHER@star) RP-18 (5 X 55 mm, 3 μm);
유량: 2.5 mL/min;
완충제: 물 중 10 mM NH4OAc;
칼럼 A: 완충제:아세토니트릴 (90:10);
칼럼 B: 아세토니트릴:완충제 (10:90).
방법 E:
23분에 걸쳐 0에서 100% B의 선형 구배, 100% B에서 18분 유지;
220 nm에서의 UV 가시화;
칼럼: 엑스브리지 페닐 (4.6 x 150 mm) 3.5 마이크로미터;
유량: 1 mL/min;
완충제: 물 중 0.05% TFA pH 2.5;
칼럼 A: 완충제:아세토니트릴 (95:5);
칼럼 B: 아세토니트릴:완충제 (95:5).
방법 F:
30분에 걸쳐 10에서 100% B의 선형 구배, 100% B에서 25분 유지;
220 nm에서의 UV 가시화;
칼럼: 엑스브리지 페닐 (4.6 x 150 mm), 3.5 마이크로미터;
유량: 1 mL/min;
완충제: 물 중 0.05% TFA pH 2.5;
칼럼 A: 완충제:아세토니트릴 (95:5);
칼럼 B: 아세토니트릴:완충제 (95:5).
방법 G:
30분에 걸쳐 10에서 100% B의 선형 구배, 100% B에서 25분 유지;
220 nm에서의 UV 가시화;
칼럼: 선파이어 C18 (4.6 x 150 mm) 3.5 마이크로미터;
유량: 1 mL/min;
완충제: 물 중 0.05% TFA pH 2.5;
칼럼 A: 완충제:아세토니트릴 (95:5);
칼럼 B: 아세토니트릴:완충제 (95:5).
방법 H:
15분에 걸쳐 10에서 100% B의 선형 구배, 100% B에서 12분 유지;
220 nm에서의 UV 가시화;
칼럼: 엑스브리지 페닐 (4.6 x 150 mm) 3.5 마이크로미터 SC/ 749;
유량: 1 mL/min;
완충제: 물 중 0.05% TFA pH 2.5;
칼럼 A: 완충제:아세토니트릴 (95:5);
칼럼 B: 아세토니트릴:완충제 (95:5).
방법 I:
3.2분에 걸쳐 0에서 100% B의 선형 구배, 100% B에서 1.5분 유지;
220 nm에서의 UV 가시화;
칼럼: 아센티스 익스프레스 C8 (5 X 2.1 mm, 2.7 μm);
유량: 1 mL/min;
이동상 A: 10 mM NH4COOH, 98% 물, 2% 아세토니트릴;
이동상 B: 10 mM NH4COOH, 2% 물, 98% 아세토니트릴.
방법 J:
30분에 걸쳐 10에서 100% B의 선형 구배, 100% B에서 25분 유지;
220 nm에서의 UV 가시화;
칼럼: 선파이어 C18 (4.6 x 150 mm) 3.5 마이크로미터 SC/ 862;
유량: 1 mL/min;
완충제: 물 중 0.05% TFA pH 2.5;
칼럼 A: 완충제:아세토니트릴 (95:5);
칼럼 B: 아세토니트릴:완충제 (95:5).
방법 K:
15분에 걸쳐 10에서 100% B의 선형 구배, 100% B에서 12분 유지;
220 nm에서의 UV 가시화;
칼럼: 엑스브리지 페닐 (4.6 x 150 mm) 3.5 마이크로미터;
유량: 1 mL/min;
완충제: 물 중 0.05% TFA pH 2.5;
칼럼 A: 완충제:아세토니트릴 (95:5);
칼럼 B: 아세토니트릴:완충제 (95:5).
방법 L:
2.5분에 걸쳐 0에서 100% B의 선형 구배, 100% B에서 2분 유지;
220 nm에서의 UV 가시화;
칼럼: 퓨로스피어@스타 RP-18 (4 X 55 mm, 3 μm);
유량: 2.5 mL/min;
완충제: 물 중 20 mM NH4OAc;
칼럼 A: 완충제:아세토니트릴 (90:10);
칼럼 B: 아세토니트릴:완충제 (10:90).
방법 M:
30분에 걸쳐 10에서 100% B의 선형 구배, 100% B에서 25분 유지;
220 nm에서의 UV 가시화;
칼럼: 이클립스(Eclipse) XDB C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 μm);
유량: 1.0 mL/min;
이동상 A: 물 중 20 mM NH4OAc;
이동상 B: 아세토니트릴.
방법 N:
2분에 걸쳐 0에서 100% B의 선형 구배, 0% B에서 3분 유지;
220 nm에서의 UV 가시화;
칼럼: 조르박스(ZORBAX)® SB C18 (50 X 4.6 mm, 5 μm);
유량: 5.0 mL/min;
이동상 A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA;
이동상 B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA.
방법 O:
15분에 걸쳐 10에서 100% B의 선형 구배, 100% B에서 12분 유지;
220 nm에서의 UV 가시화;
칼럼: 선파이어 C18 (4.6 x 150 mm, 3.5 마이크로미터);
유량: 1 mL/min;
완충제: 물 중 0.05% TFA pH 2.5;
칼럼 A: 완충제:아세토니트릴 (95:5);
칼럼 B: 아세토니트릴:완충제 (95:5).
1H NMR 스펙트럼은 하기와 같은 주파수에서 작동하여 브루커(Bruker) 또는 제올 푸리에(JEOL FOURIER)® 변환 분광계를 사용하여 수득하였다: 1H NMR: 400 MHz (브루커 또는 제올) 또는 500MHz (제올). 13C NMR: 100 MHz (브루커 또는 제올). 스펙트럼 데이터를 하기 포맷으로 보고하였다: 화학적 이동 (다중도, 커플링 상수 및 수소 개수). 화학적 이동은 테트라메틸실란 내부 표준 (δ 단위, 테트라메틸실란 = 0 ppm)의 ppm 다운필드로 구체화되고/거나 용매 피크를 참조로 하였으며, 1H NMR 스펙트럼에서는 CD2HSOCD3에 대해 2.49 ppm, CD2HOD에 대해 3.30 ppm 및 CHCl3에 대해 7.24 ppm에서 나타나고, 13C NMR 스펙트럼에서는 CD3SOCD3에 대해 39.7 ppm, CD3OD에 대해 49.0 ppm 및 CDCl3에 대해 77.0 ppm에서 나타났다. 모든 13C NMR 스펙트럼은 양성자 탈커플링되었다.
실시예 1
5-(5-페닐-4-(피리딘-2-일메틸아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일술포닐포스포르아미드산 (2)
Figure pct00006
5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-술폰아미드 (1)의 제조는 WO 2011/028741에서 찾아볼 수 있다.
DCM (50 mL) 중 5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-술폰아미드 (1) (3.0 g, 6.4 mmol)의 용액에 DIPEA (2.237 mL, 12.81 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. POCl3 (2.39 mL, 25.6 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. DCM 및 과량의 POCl3을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 100 mL 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 고체를 과량의 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-(5-페닐-4-(피리딘-2-일메틸아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일술포닐포스포르아미드산 (2) (2.5 g, 4.6 mmol, 71% 수율, 97% 순도, 회백색)을 수득하였다.
재결정화 과정: DMSO (100 mL) 중 무정형 ((5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2 일)피리딘-3-일)술포닐)포스포르아미드산 (2) (6.00 g, 10.9 mmol) (HPLC 순도 97%)의 용액에 물 (40 mL)을 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 여러 번 세척하고, 진공 하에 건조시켜 순수한 결정질 ((5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐)포스포르아미드산 (2) (4.6 g, 8.4 mmol, 77% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00007
실시예 2
트리소듐 (5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐포스포르아미데이트 (3)
Figure pct00008
에탄올 (3 mL) 중 ((5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐)포스포르아미드산 (2) (0.030 g, 0.054 mmol)의 현탁액에 물 0.500 mL 중 NaOH (6.40 mg, 0.161 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 8 mL), 아세톤 (2 x 8 mL) 및 아세토니트릴 (2 x 8 mL)로 세척하여 트리소듐 (5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐포스포르아미데이트 (3) (0.028 g, 0.046 mmol, 85% 수율)을 분홍색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00009
실시예 3
디소듐 (5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐포스포르아미데이트 (4)
Figure pct00010
에탄올 (5 mL) 중 ((5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐)포스포르아미드산 (2) (0.070 g, 0.13 mmol)의 현탁액에 물 1 mL 중 NaOH (9.95 mg, 0.249 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL), 아세톤 (2 x 10 mL) 및 아세토니트릴 (2 x 15 mL)로 세척하여 디소듐 (5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐포스포르아미데이트 (4) (0.040 g, 0.068 mmol, 52% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00011
실시예 4
트리스-(5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐포스포르아미데이트 (5)
Figure pct00012
아세톤/물 (2:2 mL) 중 ((5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐)포스포르아미드산 (2) (0.030 g, 0.054 mmol)의 현탁액에 2-아미노-2-히드록시메틸-프로판-1,3-디올 (0.012 g, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 8 mL), 아세톤 (2 x 8 mL)으로 세척하여 트리스-(5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐포스포르아미데이트 (5) (0.028 g, 0.034 mmol, 64% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00013
실시예 5
트리포타슘 (5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐포스포르아미데이트 (6)
Figure pct00014
에탄올 (3 mL) 중 ((5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐)포스포르아미드산 (2) (0.030 g, 0.054 mmol)의 현탁액에 물 0.5 mL 중 KOH (9.0 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 8 mL), 아세톤 (2 x 8 mL) 및 아세토니트릴 (2 x 8 mL)로 세척하여 트리-포타슘(5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐포스포르아미데이트 (6) (0.028 g, 0.043 mmol, 78% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00015
실시예 6
칼슘 (5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐포스포르아미데이트 (7)
Figure pct00016
에탄올 (5 mL) 중 ((5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐)포스포르아미드산 (2) (0.200 g, 0.365 mmol)의 현탁액에 물 2 mL 중 수산화칼슘 (0.041 g, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL), 아세톤 (2 x 10 mL) 및 아세토니트릴 (2 x 15 mL)로 세척하여 칼슘 (5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐포스포르아미데이트 (7) (0.195 g, 0.322 mmol, 88.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00017
실시예 7
마그네슘 (5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐포스포르아미데이트 (8)
Figure pct00018
에탄올 (5 mL) 중 ((5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐)포스포르아미드산 (2) (0.050 g, 0.091 mmol)의 현탁액에 물 1 mL 중 수산화마그네슘 (7.97 mg, 0.137 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL), 아세톤 (2 x 10 mL) 및 아세토니트릴 (2 x 10 mL)로 세척하여 마그네슘(5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐포스포르아미데이트 (8) (0.040 g, 0.069 mmol, 76% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR은 불량한 용해도 때문에 취하지 못했다.
Figure pct00019
실시예 8
((5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐)(포스포노)포스포르아미드산 (10)
Figure pct00020
CHCl3 (10 mL) 중 5-(5-페닐-4-(피리딘-2-일메틸아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-술폰아미드 (1) (0.150 g, 0.320 mmol)의 현탁액에 질소 분위기 하에 트리에틸아민 (0.268 mL, 1.92 mmol)에 이어서 4-디메틸아미노피리딘 (7.8 mg, 0.064 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 디에틸 포스포로클로리데이트 (0.331 g, 1.92 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 정제에 의해 정제하여 에틸 수소 디에톡시포스포릴((5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐)포스포르아미데이트 (9) (0.045 g, 0.063 mmol, 20% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 정제용 (물 질량) HPLC 조건: 칼럼: 아틀란티스 dc18 (19 x 250 mm) 10 μm, 이동상 A: 10 mm 아세트산암모늄. 이동상 B: 아세토니트릴, 구배: 10분에 걸쳐 10에서 60% B, 유량: 15 mL/ min., 체류 시간: 11.35 min.;
Figure pct00021
DCM (5 mL) 중 에틸 수소 디에톡시포스포릴((5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐)포스포르아미데이트 (9) (0.040 g, 0.056 mmol)의 현탁액에 질소 분위기 하에 0℃에서 아이오도트리메틸실란 (0.067 g, 0.34 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 0℃로 냉각시키고, 아세톤 (10 mL) 및 H2O (0.20 mL)의 혼합물로 처리하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 아세톤 (20 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 ((5-(5-페닐-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)술포닐)(포스포노)포스포르아미드산 (10) (0.025 g, 0.040 mmol, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 크로마실(KROMASIL)® C-4 (250 X 21.2) mm, 5μm, 이동상 A: 물 중 10 mM 아세트산암모늄, 이동상 B: 아세토니트릴, 구배: 7분에 걸쳐 20에서 40% B, 12.5분 동안 100% B, 유량: 17 mL / min., 체류 시간: 9 min.;
Figure pct00022
본 개시내용의 화합물의 용해도 연구를 위한 프로토콜
본 발명의 화합물의 용해도는 다양한 pH 수준에서 평가된 바 있다. 용해도는 하기 기재된 절차를 사용하여 시험하였다.
과량의 분말 화합물을 2 mL 유리 바이알에서 완충제 1 mL로 평형화시키고, 완충제 중 화합물의 분산을 와류에 이어서 음파처리로 확실하게 하였다. 바이알을 24시간 동안 실온에서 300 rpm에서 진탕시켰다. 24시간 인큐베이션 후에, 슬러리를 여과하고, 여과물을 4 포인트 보정 곡선을 사용하여, 용해된 화합물 분획의 정량화를 위해 HPLC에 의해 분석하였다.
주: 인큐베이션 시간은 수성 안정성 데이터를 기준으로 하여 결정하였다. 화합물이 완충제 중에서 24시간 이하에 안정화되는 경우에, 용해도를 24시간 후에 측정하고, 다르게는 동역학적 용해도 데이터를 보고하였다. 24시간에 다양한 pH 조건에서의 용해도 데이터 (mg/mL)는 하기 표 1에 제공된다.
상기 기재된 시험을 사용하여, 하기 데이터를 생성하였다.
<표 1>
Figure pct00023
pH 의존성 용해도를 개선함으로써, 본 발명의 화합물은 화합물의 pH 의존성 흡수를 극복할 수 있다. 따라서, 화합물의 흡수는 환자의 위산 수준에서의 변동에 의존하지 않을 것이다. 위 pH에서의 변동은 섭취된 다른 약물 또는 식품 때문에 발생할 수 있다. 화합물은 위의 pH와 무관하게 더 균일하게 흡수될 것이다.
유용성
본 발명의 화합물은 화합물 (1)의 전구약물로서 유용하다. 화합물 (1)은 IKur 억제제인 것으로 제시된 바 있고, 이에 따라 본 발명의 화합물은 IKur 관련 장애의 치료에 유용하다.
IKur 억제제로서의 화합물의 활성 정도를 결정하기 위한 검정은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 참고문헌, 예컨대 문헌 [J. Gen. Physiol., 101(4):513-543 (Apr. 1993), 및 Br. J. Pharmacol., 115(2):267-274 (May 1995)]에 기재되어 있다.
Kv1 서브패밀리 중 다른 구성원의 억제제로서의 화합물의 활성 정도를 결정하기 위한 검정이 또한 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, Kv1.1, Kv1.2 및 Kv1.3의 억제는 문헌 [Grissmer, S. et al., Mol. Pharmacol., 45(6):1227-1234 (Jun. 1994)]에 기재된 절차를 사용하여 측정될 수 있고; Kv1.4의 억제는 문헌 [Petersen, K.R. et al., Pflugers Arch., 437(3):381-392 (Feb. 1999)]에 기재된 절차를 사용하여 측정될 수 있고; Kv1.6의 억제는 문헌 [Bowlby, M.R. et al., J. Neurophysiol. 73(6):2221-2229 (Jun. 1995)]에 기재된 절차를 사용하여 측정될 수 있고; Kv1.7의 억제는 문헌 [Kalman, K. et al., J. Biol. Chem., 273(10):5851-5857 (Mar. 6, 1998)]에 기재된 절차를 사용하여 측정될 수 있다.
Kv1.5 데이터 (IC50 = 46nM)는 전압-게이팅 K+ 채널 중 Kv1.5 채널의 억제를 유의하게 증가시키는 화합물 1 및 이에 따른 화합물 1을 위한 전구약물로서 작용하는 본 개시내용의 화합물의 능력을 입증하는 것으로 여겨진다. 본 개시내용의 화합물은 전압-게이팅 K+ 채널 중 Kv1.5 채널의 억제제로서의 활성을 나타냄으로써 Kv1.5 채널과 연관된 인간 질환의 치료에 유용한 것으로 예상된다.
본 개시내용의 포스포르아미드산 전구약물은 시험관내 검정, 세포 기반 (패치 클램프) 또는 적출 심장 (라겐도르프(Lagendorff))에 적용되고, 본 개시내용의 화합물이 이들 검정에 존재하는 포스파타제의 존재 하에 그의 모 화합물로 전환되는 것으로 관찰되었다.
생체내 모델, 토끼 PD 모델은 본 개시내용의 화합물을 연구하는데 사용되었다. 토끼 PD 모델은 토끼에서 Ikur의 우세한 발현에 따라 본 개시내용의 전구약물을 위한 가교 연구로서 선택되었고, 인간 심방은 Ikur 차단제에 대한 의미있는 약동학적 및 안전성 데이터를 허용한다. 특히, 토끼 심방 유효 불응기 (AERP) 모델이 본 개시내용의 화합물을 연구하는데 사용되었다. 본 개시내용의 화합물을 시험하는데 사용되는 생체내 모델은 본 개시내용의 전구약물이 각 모 화합물을 효과적으로 절단하여 IKur을 억제하는 목적하는 치료 활성을 제공하는 것으로 확인되었다.
또한, 토끼에서의 단일 용량 약역학적 평가는 본 개시내용의 화합물이 전구약물의 모 형태와 비교시 토끼에서 유사한 생체내 약리학을 갖는 것으로 나타났다.
또한, 화합물 1 및 화합물 2 (실시예 1과 같음)의 교차 연구는 파모티딘 사전치료와 함께 또는 없이 비-나이브 수컷 시노몰구스 원숭이에게의 단일 경구 투여에 이어진다.
종: 파모티딘 반응자로서 이전에 특성화된 수컷 시노몰구스 원숭이 (N=5)를 이 연구에 사용하였다.
연구 설계: 치료 사이에 7-일 휴약 기간을 갖는 4 부문 교차 연구. 시험 화합물 및 파모티딘 둘 다를 연질 캡슐로 투여하였다. 화합물 2의 용량은 66.2 mg/캡슐/동물이며, 이는 화합물 1의 50 mg/캡슐/동물과 동등하다. 화합물 1 및 화합물 2 둘 다에 대한 물리적 형태는 결정질이었다. 화합물 1에 대한 D90, D50 & D10은 각각 12.5, 4.8 및 1.2 마이크로미터였다. 화합물 2에 대한 D90, D50 & D10은 각각 13.9, 4 및 3.3 마이크로미터였다.
<표 2>
Figure pct00024
샘플링 시점: 혈액 샘플은 0분 (투여전), 투여후 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간 및 48시간에 수집하였다.
생물분석: 혈장 샘플을 과학적으로 확인된 생물분석 방법을 사용하여 화합물 1 및 화합물 2의 농도에 대해 분석하였다.
PK 분석: 약동학적 파라미터 Cmax, Tmax 및 AUC (0-t)를 비-구획 분석 방법을 사용하여 계산하였다.
시노 파모티딘 연구: 이 연구에서 화합물 1의 관찰된 생체이용률은 16%였고, 전구약물인 화합물 2로서 투여시 화합물 1의 관찰된 생체이용률은 83%였다. 화합물 1에 대해, 시노가 파모티딘으로 사전치료된 경우에, Cmax에서의 감소는 66-75%였고, AUC(24h)는 21-66% 감소하였다. 화합물 2 (화합물 1 측정)에 대해, 시노가 파모티딘으로 사전치료된 경우에, Cmax에서의 관찰된 감소는 -31 내지 25% 존재하고, AUC(24h)는 2 내지 15% 감소하였다. 시노 파모티딘 연구: DIC에서의 화합물 1의 생체이용률은 화합물 2 투여시 (10 mpk에서) 16에서 83%로 개선되었다. 화합물 1의 Cmax 및 AUC의 최소 변화는 화합물 2와 함께 파모티딘 치료시 관찰되었다.
N-술포닐포스포르아미드산 전구약물은 증가된 생체이용률을 갖는 레트에서 5 mpk 및 100 mpk 결정질 현탁액 용량에서의 탁월한 노출과 함께 화합물 1의 개선된 pH 의존성 용해도 프로파일 (실시예 1에 제시됨)을 갖고, 유의하지 않은 수준의 순환성 전구약물이 관찰되었다. 고용량 래트 PK 연구 (100 mpk)가 수행되었고, <1%의 순환성 전구약물이 관찰되는 것으로 밝혀졌다.
본 개시내용의 화합물은 IV 또는 PO 제공되어 pH 의존성 용해도를 완화시킬 수 있다. 이들 전구약물의 물리적, 화학적 및 용해도 특성은 제약상 허용되는 염의 반대이온의 선택에 의해 추가로 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물 (1)의 전구약물이다. 이에 따라 본 발명의 화합물은 치료제로서의 화합물 (1)을 제공하는데 있어서 유용성을 갖는다.
화합물 (1)은 전압-게이팅 K+ 채널 중 Kv1 서브패밀리를 억제하고, 그에 따라 다음의 다양한 장애의 치료 및/또는 예방에 유용할 것으로 여겨진다: 심장 부정맥, 예컨대 심실상성 부정맥, 심방 부정맥, 심방 조동, 심방 세동, 심장 허혈의 합병증, 및 정상 동성 리듬을 유지하는 것을 비롯한 심박수 조절제로서의 용도; 협심증, 예컨대 프린츠메탈 증상, 혈관연축성 증상 및 변형 증상의 경감; 위장 장애, 예컨대 역류성 식도염, 기능성 소화불량, 운동 장애 (변비 및 설사 포함) 및 과민성 장 증후군; 혈관 및 내장 평활근의 장애, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 말초 혈관 질환 (간헐성 파행 포함), 정맥 기능부전, 발기부전, 뇌 및 관상동맥 연축 및 레이노병; 염증성 및 면역 질환, 예컨대 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 이식편 거부, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증 및 아테롬성동맥경화증; 세포 증식성 장애, 예컨대 재협착 및 암 (백혈병 포함); 청각계의 장애; 시각계의 장애, 예컨대 황반 변성 및 백내장; 당뇨병, 예컨대 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신병증 및 당뇨병성 신경병증; 근육 질환, 예컨대 근긴장증 및 쇠약; 말초 신경병증; 인지 장애; 편두통; 기억 상실, 예컨대 알츠하이머병 및 치매; CNS 매개 운동 기능장애, 예컨대 파킨슨병 및 운동실조; 간질; 및 다른 이온 채널 매개 장애.
화합물 (1)은 전압-게이팅 K+ 채널 중 Kv1 서브패밀리의 억제제이다. 화합물 (1)은 다양한 추가 장애, 예컨대 기관 또는 조직의 이식에 의한 내성, 골수 이식에 의해 발생하는 이식편-대-숙주 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 당뇨병, 포도막염, 소아-발병 또는 최근-발병 당뇨병, 후방 포도막염, 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염, 병원성 미생물로 인한 감염성 질환, 염증성 및 과다증식성 피부 질환, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 홍반성 루푸스, 여드름, 원형 탈모증, 각결막염, 춘계 결막염, 베체트병과 연관된 포도막염, 각막염, 포진성 각막염, 원추 각막, 각막 상피 이영양증, 각막 백반, 안구 천포창, 무렌 궤양 공막염, 그레이브스 안병증, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 사르코이드증, 화분 알레르기, 가역성 폐쇄성 기도 질환, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 만성 또는 난치성 천식, 후기 천식 및 기도 과민-반응, 기관지염, 위 궤양, 허혈성 질환 및 혈전증으로 인한 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환, 괴사성 소장결장염, 열 화상 및 류코트리엔 B4-매개 질환과 연관된 장 병변, 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 결장염, 편두통, 비염, 습진, 간질성 신염, 굿패스쳐 증후군, 용혈성-요독성 증후군, 당뇨병성 신병증, 다발성 근염, 길랑-바레 증후군, 메니에르병, 다발신경염, 다발성 신경염, 단일신경염, 신경근병증, 갑상선기능항진증, 바세도우병, 순적혈구 무형성증, 재생불량성 빈혈, 저형성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 무과립구증, 악성 빈혈, 거대적혈모구성 빈혈, 적혈구무형성증, 골다공증, 사르코이드증, 유섬유종 폐, 특발성 간질성 폐렴, 피부근염, 심상성 백피증, 심상성 어린선, 광알레르기성 과민증, 피부 T 세포 림프종, 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 대동맥염 증후군, 결절성 다발성동맥염, 심근증, 경피증, 베게너 육아종, 쇼그렌 증후군, 지방증, 호산구성 근막염, 치은, 치주, 치조골, 치아 골질의 병변, 사구체신염, 탈모 방지 또는 모발 발생의 제공 및/또는 모발 생성 및 모발 성장의 촉진에 의한 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증, 근육 이영양증; 농피증 및 세자리 증후군, 애디슨병, 보존, 이식 또는 허혈성 질환에 따라 발생하는 기관의 허혈-재관류 손상, 내독소-쇼크, 가막성 결장염, 약물 또는 방사선으로 인한 결장염, 허혈성 급성 신기능부전, 만성 신기능부전, 폐-산소 또는 약물로 인한 중독증, 폐암, 폐기종, 백내장, 철침착증, 색소성 망막염, 노인성 황반 변성, 유리체 반흔형성, 각막 알칼리 화상, 피부염 다형성 홍반, 선상 IgA 수포성 피부염 및 시멘트 피부염, 치은염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 환경 오염, 노화, 발암, 암종의 전이 및 저기압병증으로 인한 질환, 히스타민 또는 류코트리엔-C4 방출로 인한 질환, 베체트병, 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 부분 간 절제, 급성 간 괴사, 독소, 바이러스성 간염, 쇼크 또는 무산소증으로 인한 괴사, B형-바이러스 간염, 비-A형/비-B형 간염, 간경변증, 알콜성 간경변증, 간부전, 전격성 간부전, 후기-발병 간부전, "급만성" 간부전, 화학요법 효과의 증대, 시토메갈로바이러스 감염, HCMV 감염, AIDS, 암, 노인성 치매, 외상 및 만성 박테리아 감염을 치료하는데 유용할 것으로 여겨진다.
화합물 (1)은 부정맥의 예방 및 치료 (부분적 완화 또는 치유 포함)에 유용한, 추정되는 항부정맥제이다. Kv1.5의 억제제로서, 본 개시내용의 범위 내의 화합물은 심실상성 부정맥, 예컨대 심방 세동 및 심방 조동의 선택적 예방 및 치료에 특히 유용하다. "심실상성 부정맥의 선택적 예방 및 치료"는 심방 유효 불응기의 연장 대 심실 유효 불응기의 연장의 비가 1:1을 초과하는 심실상성 부정맥의 예방 또는 치료를 의미한다. 이 비는 또한 4:1을 초과할 수 있고, 심지어 10:1을 초과할 수도 있다. 추가로, 비는 심방 유효 불응기의 연장이 심실 유효 불응기의 유의하게 검출가능한 연장 없이 달성되도록 하는 것일 수 있다.
또한, 화합물 (1)은 IKur을 차단하고, 따라서 모든 IKur-연관 상태의 예방 및 치료에 유용할 수 있다. "IKur-연관 상태"는 IKur 차단제의 투여에 의해 예방, 부분 완화 또는 치유될 수 있는 장애이다. Kv1.5 유전자는 위 조직, 장/결장 조직, 폐동맥 및 췌장 베타 세포에서 발현되는 것으로 공지되어 있다. 따라서, IKur 차단제의 투여는 역류성 식도염, 기능성 소화불량, 변비, 천식 및 당뇨병과 같은 장애에 대한 유용한 치료를 제공할 수 있다. 추가로, Kv1.5는 뇌하수체 전엽에서 발현되는 것으로 공지되어 있다. 따라서, IKur 차단제의 투여는 성장 호르몬 분비를 자극할 수 있다. IKur 억제제는 추가로 세포 증식성 장애, 예컨대 백혈병, 및 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염 및 이식 거부에서 유용할 수 있다.
본 개시내용은 따라서 상기 언급된 장애 중 하나 이상의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 하나 이상의 화합물, 바람직하게는 실시예에 예시된 화합물, 보다 바람직하게는 실시예 1-8, 보다 더 바람직하게는 실시예 1을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 언급된 장애 중 하나 이상의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공한다. 다른 치료제, 예컨대 하기 기재된 것들은 본 방법에서 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 본 개시내용의 방법에 있어서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 개시내용의 화합물(들)의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
투여량 및 제제화
본 개시내용은 또한 상기 언급된 장애 중 하나 이상을 예방 또는 치료할 수 있는 유효량의 화학식 I, II, III의 화합물 중 하나 이상, 바람직하게는 모든 실시예에 예시된 화합물, 보다 바람직하게는 실시예 1 또는 그의 염, 및 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 개시내용의 조성물은 하기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어 제약 제제 분야에서 널리 공지된 것들과 같은 기술에 따라 통상의 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 바람직한 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
화학식 I, II, III의 화합물, 바람직하게는 모든 실시예에 예시된 화합물, 보다 바람직하게는 실시예 1은 임의의 적합한 수단, 예를 들어, 경구로, 예컨대 정제, 캡슐, 과립 또는 분말의 형태로; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액)에 의해; 비강으로, 예컨대 흡입 분무에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고의 형태로; 또는 직장으로, 예컨대 좌제의 형태로; 비독성의 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 즉시 방출 또는 연장 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 연장 방출은 본 발명의 화합물을 포함하는 적합한 제약 조성물을 사용하여 달성될 수 있거나, 또는 특히 연장 방출의 경우에, 피하 이식물 또는 삼투성 펌프와 같은 장치의 사용에 의해 달성될 수 있다. 화학식 I, II, III의 화합물, 바람직하게는 모든 실시예에 예시된 화합물, 보다 바람직하게는 실시예 1은 부정맥을 예방 또는 치료하기 위해 투여되고, 화합물은 정상 동성 리듬으로의 화학적 전환을 달성하기 위해 투여될 수 있거나, 또는 임의로 전기적 심장율동전환과 함께 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 벌크 부여용 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로스, 및 당업계에 공지된 것들과 같은 감미제 또는 향미제를 함유할 수 있는 현탁액; 및 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및/또는 락토스, 및/또는 당업계에 공지된 것들과 같은 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 즉시 방출 정제를 포함한다. 화학식 I, II, III의 화합물, 바람직하게는 모든 실시예에 예시된 화합물, 보다 바람직하게는 실시예 1은 또한 설하 및/또는 협측 투여에 의해 구강을 통해 전달될 수 있다. 성형 정제, 압축 정제 또는 동결-건조 정제는 사용될 수 있는 예시적인 형태들이다. 예시적인 조성물은 본 발명의 화합물(들)을 급속 용해 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 수크로스 및/또는 시클로덱스트린과 함께 제제화한 것들을 포함한다. 또한, 이러한 제제에는 고분자량 부형제, 예컨대 셀룰로스 (아비셀(AVICEL)®) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이 포함될 수 있다. 이러한 제제는 또한 점막 부착을 돕는 부형제, 예컨대 히드록시 프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 소듐 카르복시 메틸 셀룰로스 (SCMC), 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 간트레즈(Gantrez)), 및 방출을 제어하기 위한 작용제, 예컨대 폴리아크릴산 공중합체 (예를 들어, 카르보폴(Carbopol) 934)를 포함할 수 있다. 윤활제, 활택제, 향미제, 착색제 및 안정화제가 또한 조작 및 사용의 용이함을 위해 첨가될 수 있다.
비내 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 및/또는 다른 가용화제 또는 분산제, 예컨대 당업계에 공지된 것들을 함유할 수 있는 염수 중의 용액을 포함한다.
비경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 적합한 비 독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3 부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제, 예컨대 합성 모노- 또는 디글리세리드, 및 지방산, 예컨대 올레산을 함유할 수 있는 주사가능한 용액 또는 현탁액을 포함한다.
직장 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 상온에서는 고체이지만 직장강에서는 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출하는, 적합한 무자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌제를 포함한다.
국소 투여를 위한 예시적인 조성물은 국소용 담체, 예컨대 플라스티베이스(Plastibase) (폴리에틸렌으로 겔화된 미네랄 오일)를 포함한다.
본 개시내용의 화합물의 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있고, 성인의 경우에 1일 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중의 활성 화합물의 예시적인 투여량을 포함하며, 이는 단일 용량으로 또는 개별 분할 용량, 예컨대 1일 1 내지 4회로 투여될 수 있다. 바람직한 인간 용량은 1일 1회 약 1mg 내지 약 10mg의 범위이고, 보다 바람직하게는 1일 1회 약 2mg 내지 약 6mg의 범위이다. 임의의 특정한 대상체에 대한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도가 달라질 수 있고, 다양한 인자, 예컨대 사용된 구체적 화합물의 활성, 대사 안정성 및 그 화합물의 작용 길이, 대상체의 종, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합 및 특정한 상태의 중증도에 따라 달라질 것으로 이해될 것이다. 바람직한 치료 대상체는 상기 언급된 장애에 적용되는, 동물, 가장 바람직하게는 포유동물 종, 예컨대 인간, 및 가축, 예컨대 개, 고양이 등을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 단독으로, 또는 서로 및/또는 상기 언급된 장애 또는 다른 장애의 치료에 유용한 하기 다른 적합한 치료제와 조합하여 사용될 수 있다: 다른 항부정맥제, 예컨대 클래스 I 작용제 (예를 들어, 프로파페논), 클래스 II 작용제 (예를 들어, 카르바디올 및 프로프라놀롤), 클래스 III 작용제 (예를 들어, 소탈롤, 도페틸리드, 아미오다론, 아지밀리드 및 이부틸리드), 클래스 IV 작용제 (예를 들어, 딜티아젬 및 베라파밀), 5HT 길항제 (예를 들어, 술람세로드, 세랄린 및 트롭세트론) 및 드로네다론; 칼슘 채널 차단제 (L-형 및 T-형 둘 다), 예컨대 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 미베프라딜; 시클로옥시게나제 억제제 (즉, COX-1 및/또는 COX-2 억제제), 예컨대 아스피린, 인도메타신, 이부프로펜, 피록시캄, 나프록센, 셀레브렉스(CELEBREX)®, 비옥스(VIOXX)® 및 NSAID; 항혈소판제, 예컨대 GPIIb/IIIa 차단제 (예를 들어, 압식시맙, 엡티피바티드 및 티로피반), P2Y12 길항제 (예를 들어, 클로피도그렐, 칸그렐로르, 티클로피딘 및 CS-747), P2Y1 길항제, 트롬복산 수용체 길항제 (예를 들어, 이페트로반), 아스피린, 및 PDE-III 억제제 (예를 들어, 디피리다몰) (아스피린과 함께 또는 없이); 이뇨제, 예컨대 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산, 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드 및 스피로놀락톤; 항고혈압제, 예컨대 알파 아드레날린성 차단제, 베타 아드레날린성 차단제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 레닌 억제제, ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴), A II 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 길항제 (예를 들어, 시탁센탄, 아트르센탄, 및 미국 특허 번호 5,612,359 및 6,043,265에 개시된 화합물), 이중 ET/AII 길항제 (예를 들어, WO 00/01389에 개시된 화합물), 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 바소펩티다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제) (예를 들어, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트), 니트레이트, 및 이러한 항고혈압제의 조합물; 항혈전제/혈전용해제, 예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA), 재조합 tPA, 테넥테플라제 (TNK), 라노테플라제 (nPA), 인자 VIIa 억제제, 인자 Xa 억제제 (예컨대 라작사반), XIa 억제제, 트롬빈 억제제 (예를 들어, 히루딘 및 아르가트로반), PAI-1 억제제 (즉, 조직 플라스미노겐 활성화제 억제제의 불활성화제), α2-항플라스민 억제제, 스트렙토키나제, 우로키나제, 프로우로키나제, 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체, 및 동물 또는 타액선 플라스미노겐 활성화제; 항응고제, 예컨대 와파린 및 헤파린 (미분획 및 저분자량 헤파린, 예컨대 에녹사파린 및 달테파린 포함); HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104 (소위 이타바스타틴, 또는 니스바스타틴(nisvastatin/nisbastatin)) 및 ZD-4522 (소위 로수바스타틴, 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴); 다른 콜레스테롤/지질 저하제, 예컨대 스쿠알렌 신테타제 억제제, 피브레이트 및 담즙산 격리제 (예를 들어, 퀘스트란(QUESTRAN)®); 항증식제, 예컨대 시클로스포린 A, 탁솔(TAXOL)®, FK 506 및 아드리아마이신; 항종양제, 예컨대 탁솔®, 아드리아마이신, 에포틸론, 시스플라틴 및 카르보플라틴; 항당뇨병제, 예컨대 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스), 인슐린, 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드 및 글리피지드), 비구아니드/글리부리드 조합물 (즉, 글루코반스(GLUCOVANCE)®), 티오졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), PPAR-감마 효능제, aP2 억제제 및 DP4 억제제; 갑상선 모방체 (갑상선 수용체 길항제 포함) (예를 들어, 티로트로핀, 다갑상선, KB-130015 및 드로네다론); 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 스피로놀락톤 및 에플레리논; 성장 호르몬 분비촉진제; 항골다공증제 (예를 들어, 알렌드로네이트 및 랄록시펜); 호르몬 대체 치료제, 예컨대 에스트로겐 (프레마린 중 접합형 에스트로겐 포함) 및 에스트라디올; 항우울제, 예컨대 네파조돈 및 세르트랄린; 항불안제, 예컨대 디아제팜, 로라제팜, 부스피론 및 히드록시진 파모에이트; 경구용 피임제; 항궤양 및 위식도 역류 질환 작용제, 예컨대 파모티딘, 라니티딘 및 오메프라졸; 항비만제, 예컨대 오를리스타트; 강심성 글리코시드, 예컨대 디기탈리스 및 우아바인; 포스포디에스테라제 억제제, 예컨대 PDE III 억제제 (예를 들어, 실로스타졸) 및 PDE V 억제제 (예를 들어, 실데나필); 단백질 티로신 키나제 억제제; 스테로이드성 항염증제, 예컨대 프레드니손 및 덱사메타손; 및 다른 항염증제, 예컨대 엔브렐(ENBREL)®. 조합물은 공-제제화되거나 또는 공-투여의 경우에 적절한 투여량을 제공하기 위해 패키징된 키트의 형태일 수 있다.
상기 다른 치료제는 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용시, 예를 들어 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 지시된 양으로 또는 다르게는 당업자에 의해 결정된 양으로 사용될 수 있다.
본 명세서에 인용된 특허 및 특허출원을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 공개문헌 및 참고문헌은, 각각의 개별 공개문헌 또는 참고문헌을 전문의 기재로서 구체적으로 또한 개별적으로 본원에 참조로 포함되도록 나타낸 경우와 마찬가지로 그 전문이 전체 인용 부분에서 본원에 참조로 포함된다. 본 출원이 우선권을 주장하는 임의의 특허 출원은, 또한 공개문헌 및 참고문헌에 대해 상기 기재된 방식으로 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용이 특정한 실시양태를 강조하면서 기재되어 있지만, 특정한 화합물 및 방법에서의 변형이 사용될 수 있고 본 개시내용이 본원에 구체적으로 기재된 것 이외에 다르게 수행될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 개시내용은 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 본 개시내용의 사상 및 범위의 내에 포괄되는 모든 변형을 포함한다.

Claims (11)

  1. 하기 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태.
    <화학식 I>
    Figure pct00025

    상기 식에서, R은 H 또는 -PO3H이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 하기 구조 화학식 II를 갖는 화합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00026
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 반대이온이고, 반대이온이 Na+, K+, Ca+2, Mg+2, 또는 NH3 +-CH2-C(CH2OH)3인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물.
    Figure pct00027
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure pct00028
  7. 치료 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  9. 부정맥의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 부정맥을 치료 또는 예방하는 방법.
  10. 심박수의 조절을 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 심박수를 조절하는 방법.
  11. IKur-연관 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, IKur-연관 상태를 치료하는 방법.
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