KR20070092297A - Ｋｖ4 이온 채널 활성을 갖는 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이온 채널과 상호 작용하는 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I, II, III 또는 IV(여기서 X1, X2, Y, Z, W, R1, R8, R10, L, A, z 및 n은 제1항에서 정의된 의미를 가짐)를 갖는 화합물, 이의 입체 이성체, 호변 이성체, 라세미체, 프로드럭, 대사물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 화합물의 인체 및 동물 신체의 치료 방법에서의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 이온 채널과 상호 작용하는 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 Kv 패밀리, 및 특히 Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널과 상호 작용하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 인간 및/또는 동물 신체의 치료 방법에 있어서 상기 화합물의 용도 및/또는 상기 약학적 조성물의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 예컨대, 이온 채널과 관련된 병태 또는 질병의 예방 및/또는 치료, 특히 Kv 패밀리의 이온 채널과 관련된 병태 및 질병의 예방 및/또는 치료, 및 보다 특히 Kv4 패밀리의 이온 채널과 관련된 병태 및 질병의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면, 구체예, 용도 및 이점은 이하 설명으로부터 알 수 있을 것이다.
Kv4 채널, 이의 코딩 서열, 이의 생물학적 기능/활성 및 이의 질병 관련성이 당업계에 알려졌으며, 예컨대 문헌[Bahring et al., J. Biol . Chem., Vol. 276, no. 26, 233888-23894 (2001); Baldwin et al., Neuron 7: 471-483 (1991); Dixon et al., Circ . Res. 79:659-688 (1996); Dilks et al., J. Neurophysiol. 81: 1974-1977 (1999); Kuo et al., Cell, Vol. 107, 801-813 (2001); Pak et al., Proc. Natl . Acad . Sci USA 88; 4386-4390 (1991); Ohya et al., FEBS Lett. 420:47-53 (1997); Roberts and Tamkun, Proc . Natl . Acad . Sci USA 88; 1798-1802; Rudy et al., Mol . Cell . Neurosci. 2; 89-102 (1991); Serodio et al., J. Neurophysiol 75:2174-2179 (1996); Serodio 및 Rudy, J. Neurophysiol. 79:1081-1091 (1998); and Takimoto et al., Circ . Res. 81: 553-539 (1997)] 및 여기에 인용된 또 다른 문헌들을 참조할 수 있다.
일반적으로, 전압 작동(voltage-gated) 칼륨 채널인 Kv4 채널은 특히, 예컨대 신경 발사의 일부 및/또는 근수축/이완 사이클의 일부로서 막 탈분극 및 재분극 과정에 관여한다.
특히, 상기 참조 문헌에 언급되어 있는 바와 같이, Kv4 채널은 특히 근육 및 신경 세포에서 다양한 타입의 주 세포(상기 Dilks et al.의 문헌 참조)에 의해 생성된 고유 A-형 전류에 관여할 것으로 여겨진다. Kv4.2 및 Kv4.3 전사물은 대부분의 뉴런, 특히 CNS 뉴런(래트의 뇌에서 Kv4 채널 분포에 대해 논의하고 있는 상기 Serodio 및 Rudy의 문헌 참조); 및 심근(래트, 개 및 인간의 심장에서 Kv4 전사물의 풍부성 및 분포에 대해 논의하고 있는 상기 Dixon et al. 및 Serodio et al.의 문헌 참조)에서 발견되고 있다. 또한, Kv1-형 채널과 같은 다른 패밀리로부터의 Kv-형 채널에 비해, Kv4 채널은 역치 아래 전위에서 활성화 및 불활성화되고, 전압 함수로서 (아주 낮은 음전위에서 조차) 거의 변하지 않는 시간 상수로 불활성화되며, 불활성화로부터 매우 신속히 복구됨이 발견되었다(상기 Rudy and Serodio의 문헌 참조).
신경 세포, 특히 뇌의 뉴런에서, Kv4 채널은 특히 발사 속도 조절, 작용 전위 개시, 셰이핑(shaping) 파열 패턴 및 시냅스후 신호 통합의 조정에 중요한 역할을 할 것으로 판단되며(상기 Dilks et al., 및 Bahring et al.의 문헌을 참조 바람), 이러한 활성으로 야기되는 생리적 상태/질환과 관련될 것으로 여겨진다(상기 Serodio 및 Rudy의 문헌 참조).
심장에서, Kv4 채널은 특히 심근("과도 외부 전류" 또는 Ito), 및 특히 심실근에서 칼슘-비의존성 A-형 전류에 중요한 역할을 할 것으로 판단됨에 따라, 초기 재분극 및 이에 따른 작용 전위의 총 기간과 불응 기간의 길이에 관여할 것으로 여겨진다(상기 Serodio 및 Rudy의 문헌 참조). 이 때문에, Kv4 채널은 부정맥 및 다른 유형의 심부전과 같은 심장 질환과 관련(심장 질환에 대해 감수성)이 있을 것으로 판단된다(상기 Kuo et al.의 문헌 참조).
지금까지, 각각 Kv4.1(mSha1으로도 알려져 있음), Kv4.2(RK5로도 알려져 있음) 및 Kv4.3으로 지칭되는 3개의 포유 동물 Kv4 유전자, 즉, 래트 및 개(상기 Dixon et al., Serodio et al., Ohya et al. 및 Takimoto et al.의 문헌 참조) 및 인간(상기 Dilks et al., 및 Bahring et al.의 문헌; 및 예컨대 WO 98/42833호 및 US-A-6,395,477호도 참조)으로부터의 Kv4 유전자가 클로닝되어 특정화되었다.
포유 동물 Kv4 채널을 코딩하는 유전자 서열은, 예컨대 마우스로부터 Kv4.1(수탁 번호 NP_032449 및 A38372); 인간으로부터 Kv4.1(수탁 번호 BAA96454, AAF65617 및 AF65516); 마우스로부터 Kv4.2(수탁 번호 NP_062671 및 AAD16972), 래트로부터 Kv4.2(수탁 번호 NP_113918); 인간으로부터 Kv4.2(수탁 번호 AAD22053 및 CAB56841); 마우스로부터 Kv4.3(수탁 번호 NM_019931 및 AF384170), 래트로부터 Kv4.3(수탁 번호 U42975) 및 인간으로부터 Kv4.3(수탁 번호 XM_052127)과 같이, GenBank/NCBI와 같은 공개적으로 입수 가능한 데이터베이스로부터 이용가능하다.
상기 참조 문헌은 또한 앞으로 Kv4 패밀리로부터의 추가의 채널이, 예컨대 Kv4-류의 역치 아래에서 작동하는 A 채널을 나타내나, Kv4.1, Kv4.2 및/또는 Kv4.3 전사물(상기 Serodio 및 Rudy의 문헌 참조) 또는 다른 적절한 조직/세포를 풍부히 발현하지 않는 뇌의 뉴런으로부터 동정되고 클로닝될 수도 있다고 제시하였다.
상기 언급한 바와 같이, 포유 동물내 Kv4 채널은 또한 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster)에서 칼륨 채널을 코딩하는 Shal-류 유전자 산물과 고도의 서열 상동성(>70%)을 가지며, 따라서 밀접한 관련이 있는 것으로 여겨진다(상기 Baldwin et al.의 문헌 및 WO 01/58952호 참조).
이종 Kv 채널, 예컨대 인간 Kv4.3 채널을 발현하는 캐노하브디티스 엘레간스(Caenorhabditis elegans)의 형질 전환주를 사용하여 Kv 채널에 대한 화합물의 영향을 결정하기 위한 어세이가 본 출원인에 의한 국제 출원 WO 03/097682호에 기술되어 있다. 일반적으로, 이온 채널, 특히 Kv 채널에 대한 시험 화합물의 영향을 결정하기 위한 다른 어세이 및 기술, 예컨대 FLIPR-기술 및 난모 세포의 사용을 당 업자들은 알고 있으며, 또한 WO 03/097682호에 언급되어 있다. 이러한 어세이는 화합물이 상기 이온 채널과 "상호 작용"을 할지의 여부를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서 및 청구 범위의 목적을 위해 후술하는 화합물은, 화합물이 상기 이온 채널 및/또는 상기 이온 채널과 관련된 생물학적 기능(들) 및/또는 경로의 길항제로서 작용하고, 특히 이러한 화합물이 상기 이온 채널을 완전히 또는 부분적으로 "차단"할 수 있는 경우, 이온 채널, 예컨대 Kv 패밀리 및 특히 Kv4 서브패밀리의 이온 채널과 "상호 작용"을 하는 것으로 간주된다.
상기 언급된 생물학적 기능 및 질병 관련성에 비추어, 이온 채널과 상호 작용하는 화합물은, 특히 화합물이 상호 작용하는 이온 채널과 관련된 질병 및 질환의 예방 및/또는 치료용 약학적 활성제로서 사용될 수 있다. 제한적이지 않은 예로서, Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널, 특히 Kv4.3 이온 채널과 상호 작용하는 화합물(예, 이하 본원에 기술되는 화합물)은 심장 질환, 예컨대 부정맥, 고혈압으로 유발되는 심장 질환, 예컨대 고혈압으로 유발되는 심장 비대(예, 심실 비대), 및 신경계 질환, 예컨대 간질, 졸중, 외상에 의한 뇌 손상, 불안, 불면증, 척수 손상, 뇌 척수염, 다발성 경화증, 탈수초성 질환, 알츠하이머병 및 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료(를 위한 약학적 조성물의 제조)에 사용될 수 있다.
일부 공지 화합물의 주된 단점은 약물이 선택적인 방식으로 작용하지 않는다는 것, 즉, 상이한 이온 채널 간에 선택적이지 않다는 것을 포함한다. 예컨대, 이들 화합물중 많은 것이 또한 인간 에테르-a-go-go 관련 유전자(hERG: human ether-a-go-go related gene) 칼륨 채널로 불리우는 칼륨 채널을 차단한다. 고효율로 이 러한 채널을 차단하는 화합물들은 치명적인 반응을 야기할 수도 있다. 이러한 원치않는 차단은 환자의 생명을 위협할 위험이 있는 부정맥 질환인 후천성 롱 큐티(acquired long QT) 증후군을 야기할 수 있다. 미국 심장 협회에 따르면 심장 부정맥은 미국에서 돌연사의 주된 요인이다. FDA는 현재 모든 약물에 대해 승인을 받기 전에 hERG 차단에 대해 분석할 것을 요구하고 있다. 상당수의 환자에 유익한 약제조차도 hERG를 차단한다면 시판될 수 없거나, 시장으로부터 회수하여야 한다.
따라서, 특정 Kv 채널을 조절할 수 있는 것 이외에, hERG 채널에 비해 Kv 채널에 선택적인 화합물을 밝혀져내는 것이 요망되고 있다. 따라서, hERG 채널을 억제하지 않으면서 Kv 채널을 조절할 수 있는 화합물을 찾아 내는 것이 필요하다.
당업계에서는 상기 언급된 단점을 극복한 새로운 화합물을 찾아 내는 것이 급선무이다.
따라서, 본 발명의 목적은 특히 척추 동물, 보다 특히 온혈 동물, 보다 더 특히 포유 동물 및 특히 인간에서, 이온 채널, 특히 Kv 패밀리로부터의 이온 채널, 보다 특히 Kv4 서브패밀리부터의 이온 채널, 및 특히 Kv4.3 채널과 상호 작용하는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 이온 채널, 특히 Kv 이온 채널과 상호 작용하고 hERG 채널에 비해 Kv 이온 채널에 선택적인 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 개요
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 이의 입체 이성체, 호변 이성체, 라세미체, 프로드럭, 대사물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다:
상기 화학식들에서,
X1은 -O-, -S-, -N= 또는 -N(R3)-(여기서 R3은 알킬, 아랄킬 또는 알킬카르보닐 중에서 선택됨) 중에서 선택되는 헤테로 원자이고,
X2는 =C-, =CH- 또는 -CH2- 중에서 선택되며,
n은 0 또는 1 중에서 선택되는 정수이고,
Y는 C, -C(R5)- 또는 N(여기서 R5는 수소, 아미노, 알킬, 히드록실, 알킬아미노, 헤테로아릴, 알킬카르보닐옥시, 알킬아미딜 또는 알킬아미노카르보닐아미노 중에서 선택됨) 중에서 선택되며,
Z는 -C(=O)-, -CH2- 또는 -NH- 중에서 선택되고,
W는 화학식 I에서는 -C(=O)-, -N(R2)-, -N(R2)-NH-, -C(=O)-NH-, -CH=, -O- 또는 -CH2-(여기서 R2는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 아미노카르보닐, 할로알킬, 아랄킬, 시클로알킬알킬, 아실 또는 알키닐 중에서 선택됨) 중에서 선택되고, W는 화학식 II, III 또는 IV에서는 N 또는 CH이며,
R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 아지도, 시아노, 또는 알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, 카르복시, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 헤테로시클릴-알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노(알킬 치환된)알킬, 알킬카르보닐아미노알킬 또는 알킬티오(각각은 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨) 중에서 선택되고, z는 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되는 정수이며,
A는 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴[각각은 할로겐, 히드록시, 니트로, 아지도, 히드라지노, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴알킬, 
, 시클로알킬, 아실, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, -SO2R15, 알킬카르보닐옥시, 융합된 헤테로시클릴, 할로알킬, 알킬카르보닐, 아릴옥시, 아릴카르보닐, 할로알콕시, 알콕시, 알킬티오, 카르복시, 아실아미노, 알킬 에스테르, 카르바메이트, 티오아미드, 알킬옥시카르보닐, 우레아 또는 설폰아미드(여기서 R15는 알킬, 알킬아미노 또는 시클로알킬임) 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨] 중에서 선택되고,
L은 단일 결합, 화학식 -R8-R9-의 기, 알킬린, 알케닐릴, 시클로알킬렌, -NH-(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))v-N-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))v-(C(R4))w=, -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 또는 시클로알킬렌옥시알킬렌[여기서 -(C(R4)(R4))q-, (C(R4)(R4))w 및 -(C(R4)(R4))v-는 각각 독립적으로 지방족이거나 또는 시클로알킬을 형성하고, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 카르복시, 히드록실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬 또는 알킬옥시카르보닐 중에서 선택되며; q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수이고; v는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수이며; w는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수임] 중에서 선택되는 연결기이고,
R8은 알킬린, -(C(R4)(R4))p-C(R14) 또는 -(C(R4)(R4))p-C(R4)=C이고, R9는 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 또는 -C(=O)-(여기서 R14는 수소, 히드록실 또는 알킬 중에서 선택되고, p는 0, 1, 2 또는 3 중에서 선택되는 정수임) 중에서 선택되며,
R10은 -(C(R4)(R4))m-, -(C(R4)(R4))m-C(=O)O-(C(R4)(R4))q- 또는 -(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q-(여기서 m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수이고, R12는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬카르보닐 중에서 선택됨) 중에서 선택된다.
제2 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 LXIV의 화합물을 하기 화학식 LXV, LXVI, LXVII 또는 LXVIII의 화합물과 축합하여, 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I, II, III 또는 IV를 갖는 화합물의 합성 방법에 관한 것이다:
상기 화학식들에서, R1, z, X1, X2, W, Y, Z, n, L, A, R8, R9 및 R10은 상기 본 명세서에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물은 이하 실시예에 예시되는 이온 채널, 특히 Kv 패밀리로부터의 이온 채널, 보다 특히 Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널 및 특히 Kv4.3 채널과 상호 작용하는 것으로 밝혀졌다. Kv4.3 이온 채널은 각종 병태 또는 질병과 연관된다. 추가의 측면에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 특히 Kv4 패밀리의 이온 채널과 관련된 병태 또는 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제를 제조하는데 유용하다. Kv4 패밀리의 이온 채널과 관련된 상기 병태 또는 질병의 예는 부정맥을 비롯한 심장 질환, 고혈압으로 유발되는 심장 비대를 비롯한 고혈압으로 유발되는 심장 질환, 간질, 졸중, 외상에 의한 뇌 손상, 불안, 불면증, 척수 손상, 뇌 척수염, 다발성 경화증, 탈수초성 질환, 알츠하이머병 및 파킨슨 증후군을 비롯한 신경계 질환을 포함하는 군에서 선택될 수 있으나 이들에 제한되지 않는다. 구체예에서, 본 발명은 심장 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 신경계 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 특히 본원에 인용된 것과 같은 Kv4 패밀리의 이온 채널과 관련된 병태 또는 질병을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다. 상기 조성물은 특히, 예컨대 심장 질환 및 신경계 질환을 치료하는데 적절하다.
또한 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 Kv1 서브패밀리의 이온 채널 및 특히 Kv1.5 이온 채널과 상호 작용하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 또한 심장 질환의 치료 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 심장 질환의 치료 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 신경계 질환의 치료 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 신경계 질환의 치료 방법을 제공한다.
발명의 설명
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 이의 입체 이성체, 호변 이성체, 라세미체, 프로드럭, 대사물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다:
구체예에서, X1은 -O-, -S-, -N= 또는 -N(R3)-(여기서 R3은 알킬 또는 알킬카르보닐 중에서 선택됨) 중에서 선택되는 헤테로 원자이며, X2는 C, =CH- 또는 -CH2- 중에서 선택되고, n은 0 또는 1 중에서 선택되는 정수이다. 다른 구체예에서, X1은 산소이고, n은 0이다. 다른 구체예에서, X1은 -N(R3)-이고, n은 0이며, 여기서 R3은 상기 본원에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 또 다른 구체예에서, X1은 -N=이고, X2는 =CH-이며, n은 1이다. 또 다른 구체예에서, Y는 N이고, X1은 -N(R13)-(여기서 R13은 수소, 알킬, 아랄킬 또는 알킬카르보닐 중에서 선택됨)이다.
Z는 -C(=O)-, -CH2- 또는 -NH- 중에서 선택되고, W는 화학식 I에서는 -C(=O)-, -N(R2)-, -N(R2)-NH-, -C(=O)-NH-, -CH=, -O- 또는 -CH2- 중에서 선택되고, W는 화학식 II, III 또는 IV에서는 N 또는 CH이다.
R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 아지도, 시아노, 또는 알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, 카르복시, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 알킬아미노(알킬 치환된)알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노알킬 또는 알킬티오(각각은 1개 이상, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 치환체는 "치환된 알킬"에 대해 본원에서 설명한 바와 동일할 수 있음) 중에서 선택될 수 있다. 본 발명에 따르면, z는 1, 2, 3 또는 4 사이의 정수이며, 예컨대 z는 1, 2 또는 3일 수 있다.
R2는 수소 또는 알킬, 시클로알킬, 시아노알킬, 알케닐 아릴, 아미노카르보닐, 할로알킬, 아랄킬, 시클로알킬알킬, 아실 또는 알키닐(각각은 알킬, 아릴, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환됨) 중에서 선택될 수 있다. 예컨대, R2는 수소, 아릴, 아랄킬, 알킬 시아노알킬 또는 시클로알킬 기일 수 있다. 구체예에서, R2는 수소, 페닐, 벤질, C1-C6 시아노알킬 또는 C1-C6 알킬 기이고, 예컨대 수소, 페닐, 벤질, C1-C4 시아노알킬 또는 C1-C4 알킬 기이다.
A는 임의로 치환 또는 다중 치환된 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴일 수 있다. A는 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 가장 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환체로 치환된다. A에 대한 적절한 치환체는 할로겐, 히드록시, 니트로, 아지도, 히드라지노, 시아노, 알킬, 아릴, 
, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 아실, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 융합된 헤테로시클릴, - SO2R15, 할로알킬, 알킬카르보닐, 아릴옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐, 할로알콕시, 알콕시, 티올, 알킬티오, 카르복시, 아실아미노, 알킬 에스테르, 카르바메이트, 티오아미드, 우레아 또는 설폰아미드(여기서 R15는 알킬, 알킬아미노 또는 시클로알킬임)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
L은 연결기이며, 단일 결합, 화학식 -R8-R9-의 기, 알킬린, 알케닐릴, 시클로알킬렌, -NH-(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))v-(C(R4))w=, -(C(R4)(R4))v-N-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 또는 시클로알킬렌옥시알킬렌[여기서 -(C(R4)(R4))q-, (C(R4)(R4))w 및 -(C(R4)(R4))v-는 각각 독립적으로 지방족이거나 또는 시클로알킬을 형성하고, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 수소, 히드록실, 알킬, 카르복시, 히드록시알킬, 알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노 또는 알킬옥시카르보닐 중에서 선택되고; q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수이고; v는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수이며; w는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수이고, R8은 알킬린, -(C(R4)(R4))p-C(R14) 또는 -(C(R4)(R4))p-C(R4)=C이고, R9는 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 또는 -C(=O)-(여기서 R14는 수소, 히드록실 또는 알킬 중에서 선택되고, p는 0, 1, 2 또는 3 중에서 선택되는 정수임) 중에서 선택됨] 중에서 선택될 수 있다.
화학식 II, III 및 IV에서 R10은 -(C(R4)(R4))m-, -(C(R4)(R4))m-C(=O)O-(C(R4)(R4))q- 또는 -(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q-(여기서 m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수이고, R12는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬카르보닐 중에서 선택됨) 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물을 설명하는데 있어서 사용된 용어는 달리 언급이 없으면 하기 정의에 따르는 것으로 해석하여야 한다.
용어 "알킬"은 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 단일 탄소-탄소 결합에 의해 연결된 탄소 원자 수 1 내지 10, 예컨대 1 내지 8, 예컨대 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소 기를 의미한다. 아래 첨자가 탄소 원자 다음에 사용되는 경우, 이 아래 첨자는 지명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자 수를 의미한다. 따라서, 예컨대 C1 - 4알킬은 탄소 원자 수 1 내지 4의 알킬을 의미한다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-메틸부틸, 펜틸 이소아밀 및 이의 이성체, 헥실 및 이의 이성체, 헵틸 및 이의 이성체 및 옥틸 및 이의 이성체가 있다.
용어 "임의로 치환된 알킬"은 임의의 가능한 결합 위치에서 1 이상의 치환체(예컨대 1 내지 4개의 치환체 또는 1 내지 2개의 치환체)에 의해 임의로 치환된 알킬 기를 의미한다. 이러한 치환체의 예에는 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 옥심, 이민, 아지도, 히드라지노, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 아실, 알킬아미노, 알콕시, 티올, 알킬티오, 카르복실산, 아실아미노, 알킬 에스테르, 카르바메이트, 티오아미드, 우레아, 설폰아미드 등이 포함되나, 이들에 한정되지 않는다.
"히드록시알킬"에서와 같이, 용어 "알킬"이 다른 용어 다음의 접미사로 사용되는 경우, 이는 또한 본원에 정의된 바와 같은 다른 구체적으로 나열된 기 중에서 선택되는 1 또는 2개(바람직하게는 1개)의 치환체(들)로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미하고자 한다. "알콕시알킬"은 1 내지 2개의 OR'로 치환된 알킬 기를 의미하며, 여기서 R'는 이하 정의되는 바와 같은 알콕시이다. 예컨대, "아랄킬" 또는 "(아릴)알킬"은 벤질과 같이, 1 이상의 알킬 치환체가 이하 정의되는 바와 같은 아릴인 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 의미한다.
용어 "히드록시알킬"은 -Ra-OH 기를 의미하며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다. 예컨대, "히드록시알킬"은 2-히드록시에틸, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 3,4-디히드록시부틸 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 알킬 기를 비롯하여 1, 2 또는 3개의 환을 가지며, 각 시클릭 부분은 3 내지 8개의 탄소 원자, 예컨대 3 내지 7개의 탄소 원자, 예컨대 3 내지 6개의 탄소 원자, 예컨대 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 모든 포화 또는 부분 포화(1 또는 2개의 이중 결합 포함) 탄화수소 기를 포함한다. 다중-환 시클로알킬의 추가의 환이 1 이상의 스피로 원자를 통해 융합, 가교 및/또는 연결될 수도 있다. 모노시클릭 시클로알킬 라디칼의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 포함된다. 폴리시클릭 시클로알킬 라디칼의 예에는 데카히드로나프틸, 비시클로[5.4.0]운데실, 아다만틸 등이 포함된다. "임의로 치환된 시클로알킬"은 치환된 알킬에 대해 상술된 바와 같은 것 중에서 선택되는 1 이상의 치환체(예컨대 1, 2 또는 3개의 치환체 또는 1 내지 2개의 치환체)를 임의로 갖는 시클로알킬을 의미한다. 접미사 "엔(ene)"은 시클릭 기와 함께 사용되는 경우, 다른 기에 대한 결합 지점으로서 2개의 단일 결합을 갖는 본원에 정의된 바와 같은 시클릭 기를 의미하고자 한다.
용어 "알케닐"은 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 탄소 이중 결합에 대한 단일 탄소의 형태로 1 이상의 불포화를 가지며, 2 내지 10개의 탄소 원자, 예컨대 2 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬쇄를 의미한다. 알케닐 기의 예에는 에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐 및 이의 이성체, 2-헥세닐 및 이의 이성체, 2-헵테닐 및 이의 이성체, 2-옥테닐 및 이의 이성체, 2,4-펜타디에닐 등이 있다. 임의로 치환된 알케닐은 치환된 알킬에 대해 상술된 바와 같은 것 중에서 선택되는 1 이상의 치환체(예컨대 1, 2 또는 3개의 치환체 또는 1 내지 2개의 치환체)를 임의로 갖는 알케닐을 의미한다.
용어 "알키닐"은 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 탄소 삼중 결합에 대한 단일 탄소의 형태로 1 이상의 불포화를 가지며, 2 내지 10개의 탄소 원자, 예컨대 2 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬쇄를 의미한다. 알키닐 기의 예에는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 이의 이성체, 2-헥시닐 및 이의 이성체, 2-헵티닐 및 이의 이성체, 2-옥티닐 및 이의 이성체 등이 있다. 임의로 치환된 알키닐은 치환된 알킬에 대해 상술된 바와 같은 것 중에서 선택되는 1 이상의 치환체(예컨대 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 또는 1 내지 2개의 치환체)를 임의로 갖는 알키닐을 의미한다.
정의된 알킬 기가 2가인 경우, 즉, 2개의 다른 기에의 결합을 위한 2개의 단일 결합을 갖는 경우, 이들은 "알킬렌" 기로 칭해질 수 있다. 알킬렌 기의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌이 포함되나, 이들에 한정되지 않는다. 유사하게, 상기 정의된 바와 같은 알케닐 기 및 상기 정의된 바와 같은 알키닐 기가 각각 2개의 다른 기에의 결합을 위한 2개의 단일 결합을 갖는 경우, 이들은 각각 "알케닐렌" 및 "알키닐렌"으로 칭해진다.
정의된 알킬 기가 3가인 경우, 즉, 3개의 다른 기에의 결합을 위한 3개의 단일 결합을 갖는 경우, 이들은 "알킬린(alkylyne)" 또는 "알킬인(alkyline)" 기로 칭해진다. 이러한 알킬린의 예에는 메틴, 1,1,2-에틸린 등이 포함되나, 이들에 한정되지 않는다.
정의된 바의 알케닐기가 3가일 경우, 즉, 3개의 다른 기에의 결합을 위한 3개의 단일 결합을 갖는 경우, 이들은 각각 "알케닐린(alkenylyne)" 또는 "알케닐인(alkenyline)" 기라고 칭해진다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 자체로 또는 다른 기의 일부로서 전형적으로 5 내지 8개의 원자를 가지며 함께 융합되거나 공유 결합된 1 내지 4개의 환을 함유하며 이중 적어도 하나는 방향족인 5 내지 14개의 탄소-원자 호모시클릭(즉, 탄화수소) 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 환 또는 환 시스템을 의미하나, 이들에 한정되지 않는다. 방향족 환은 임의로 이에 융합된 1 내지 3개의 추가의 환(시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴)을 포함할 수 있다.
아릴의 예에는 페닐, 비페닐릴, 비페닐레닐, 5- 또는 6-테트랄리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-아줄레닐, 1- 또는 2-나프틸, 1-, 2- 또는 3-인데닐, 1-, 2- 또는 9-안트릴, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-아세나프틸레닐, 3-, 4- 또는 5-아세나프테닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 10-페난트릴, 1- 또는 2-펜탈레닐, 1, 2-, 3- 또는 4-플루오레닐, 4- 또는 5-인다닐, 5-, 6-, 7- 또는 8-테트라히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,4-디히드로나프틸, 디벤조[a,d]시클로헵테닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-피레닐이 포함되나, 이들에 한정되지 않는다.
아릴 환은 임의로 1 이상의 치환체로 치환될 수 있다. "임의로 치환된 아릴"은 임의로 임의의 가능한 결합 위치에 1 이상의 치환체(예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체 또는 1, 2 또는 3개의 치환체)를 갖는 아릴을 의미한다. 이러한 치환체의 예는 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 아지도, 히드라지노, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 
, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 아실, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, -SO2R15, 알킬카르보닐옥시, 융합된 헤테로시클릴, 할로알킬, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시, 아릴카르보닐, 할로알콕시, 알콕시, 티올, 알킬티오, 할로아릴, 카르복시, 아실아미노, 알킬 에스테르, 카르바메이트, 티오아미드, 우레아 또는 설폰아미드 등 중에서 선택되나, 이들에 한정되지 않으며, 여기서 R15는 알킬, 알킬아미노 또는 시클로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 기 -O-아릴을 나타내며, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "아로닐"은 기 -C(O)-아릴을 나타내며, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 자체로 또는 다른 기의 일부로서 통상적으로 5 내지 8개의 원자를 가지며 함께 융합되거나 공유 결합된 1, 2 또는 3개의 환을 함유하며 이중 적어도 하나는 방향족이며, 1 이상의 이들 환에서 1 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황 원자로 치환될 수 있고 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있으며 질소 헤테로 원자는 임의로 사급화될 수 있는 5 내지 12개의 탄소-원자 방향족 환 또는 환 시스템을 의미하나, 이들에 한정되지 않는다. 이러한 환은 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 환에 융합될 수 있다. "임의로 치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대해 상술된 바와 같은 것 중에서 선택되는 1 이상의 치환체(예컨대 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 또는 1, 2 또는 3개의 치환체)를 임의로 갖는 헤테로아릴을 의미한다.
헤테로아릴의 예에는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐(티오펜-일), 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3-, -4- 또는 -5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 -4-일, 1,3,4-티아디아졸릴, 1- 또는 5-테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소벤조티에닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2- 또는 3-피라지닐, 1,4-옥사진-2- 또는 -3-일, 1,4-디옥신-2- 또는 -3-일, 1,4-티아진-2- 또는 -3-일, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아진-2-, -4- 또는 -6-일, 티에노[2,3-b]푸란-2-, -3-, -4- 또는 -5-일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1- 또는 2-티안트레닐, 3-, 4- 또는 5-이소벤조푸라닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-크산테닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-페녹사티이닐, 2- 또는 3-피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 2-, 3-, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 6-, 7- 또는 8-푸리닐, 4-, 5- 또는 6-프탈라지닐, 2-, 3- 또는 4-나프티리디닐, 2-, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐(퀴놀릴), 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐(이소퀴놀릴), 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-아크리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-(1,7)페난트롤리닐, 1- 또는 2-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 10-페노티아지닐, 3- 또는 4-푸라자닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 10-페녹사지닐, 아제피닐, 디아제피닐, 디벤조[b,f]아제피닐, 디옥사닐, 디에타닐, 옥사졸릴, 디벤조[a,d]시클로헵테닐 또는 이들의 추가로 치환된 유도체가 있을 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 자체로 또는 다른 기의 일부로서 1 이상의 탄소 원자-함유 환에 1 이상의 헤테로 원자를 갖는 비방향족, 완전 포화 또는 부분 불포화 시클릭 기(예컨대, 3 내지 13 원 모노시클릭, 7 내지 17 원 비시클릭 또는 10 내지 20 원 트리시클릭 환 시스템, 또는 총 3 내지 10개의 환 원자를 함유함)를 의미한다. 헤테로 원자를 갖는 헤테로시클릭 기의 각 환은 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자 중에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 가질 수도 있으며, 여기서 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로 원자는 임의로 사급화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 원자가가 허용되는 환 또는 환 시스템의 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 다중-환 헤테로사이클의 환은 1 이상의 스피로 원자를 통해 융합, 가교 및/또는 연결될 수 있다. "임의로 치환된 헤테로시클릴"은 치환된 아릴에 대해 상술된 것 중에서 선택되는 1 이상의 치환체(예컨대 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 또는 1 내지 2개의 치환체)를 임의로 갖는 헤테로시클릭을 의미한다.
예시적인 헤테로시클릭 기에는 피페리디닐, 아제티디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리딜, 숙신이미딜, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크산테닐, 2H-피롤릴, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 4H-퀴놀리지닐, 4aH-카르바졸릴, 2-옥소피페라지닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 2-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 피라닐, 디히드로-2H-피라닐, 4H-피라닐, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 트리아지닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 아제피닐, 옥세타닐, 티에타닐, 3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 2,5-디옥시미다졸리디닐, 2,2,4-피페리도닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 설폭시드, 티오모르폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디티아닐, 1,3,5-트리옥사닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H-1,5,2-디티아지닐, 2H-옥소시닐, 1H-피롤리지닐, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, N-포르밀피페라지닐, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일 및 모르폴리닐이 포함된다.
용어 "아랄킬"은 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 상기 언급된 아릴 환의 하나에 부착된 상기 언급된 알킬을 알킬 부분으로 갖는 기를 의미한다. 아랄킬 라디칼의 예에는 벤질, 페네틸, 디벤질메틸, 메틸페닐메틸, 3-(2-나프틸)-부틸 등이 포함된다.
용어 "시클로알킬알킬"은 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 상기 언급된 알킬쇄의 하나에 부착된 상기 언급된 시클로알킬 기 중 하나를 갖는 기를 의미한다. 이러한 시클로알킬알킬 라디칼의 예에는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 1-시클로펜틸에틸, 1-시클로헥실에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로부틸프로필, 시클로펜틸프로필, 3-시클로펜틸부틸, 시클로헥실부틸 등이 포함된다.
용어 "헤테로시클릴알킬"은 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 상기 언급된 알킬 기의 하나에 부착된 상기 언급된 헤테로시클릴 기 중 하나를 갖는 기, 즉, 기 Rb-Rc를 의미하며, 여기서 Rb는 알킬 기로 치환된 알킬렌 또는 알킬렌이고, Rc는 헤테로시클릴 기이다.
용어 "아실"은 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 페닐알카노일 기를 가지며, 여기서 알카노일 부분은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일 기, 즉, 예컨대 알킬, 아릴이 예시되나 이들에 한정되지 않는 라디칼에 연결된 카르보닐 기, 보다 특히 기 -COR11(여기서 R11은 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 치환된 알킬 또는 치환된 아릴 중에서 선택될 수 있음)을 의미한다. 따라서, 용어 아실은 기 알킬카르보닐(-COR11)을 포함하며, 여기서 R11은 알킬이다. 상기 아실로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일, 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐 및 페닐부틸이 예시될 수 있다.
용어 "알킬아미노"는 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 1 또는 2개의 독립적으로 선택되고 임의로 치환된 알킬 기, 시클로알킬 기, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬 기에 부착된 아미노로 구성된 기, 즉, -N(R6)(R7)을 의미하며, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 시클로알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 알킬 중에서 선택된다. 알킬아미노 기의 예에는 메틸아미노(NHCH3), 에틸아미노(NHCH2CH3), n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-헥실아미노 등이 포함되나, 이들에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "케토"는 기 =O를 의미한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 의미한다.
용어 "아미노카르보닐"은 기 -(C=O)-NH2를 의미한다.
용어 "아미노알킬"은 기 -Rb-NRdRe를 의미하고, 여기서 Rb는 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고, Rd는 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬이며, Re는 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이며, 여기서 치환체는 치환된 알킬에 대해 상기 설명한 바와 동일하다.
용어 "시아노알킬"은 기 -Rb-CN을 의미하고, 여기서 Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이며, 여기서 치환체는 치환된 알킬에 대해 상기 설명한 바와 동일하다.
용어 "알킬아미노카르보닐"은 기 -(C=O)-NRdRe를 의미하고, 여기서 Rd는 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬이며, Re는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬이며, 여기서 치환체는 치환된 알킬에 대해 상기 설명한 바와 동일하다.
용어 "알킬아미노카르보닐아미노"는 기 -NH(C=O)-NRdRe 또는 -NR'(C=O)-NRdRe를 의미하고, 여기서 Rd는 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬이고, Re는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬이며, R'는 알킬 또는 치환된 알킬이며, 여기서 치환체는 치환된 알킬에 대해 상기 설명한 바와 동일하다.
용어 "카르복시"는 기 -CO2H를 의미한다. 따라서, 카르복시알킬은 -CO2H인 1 이상의 치환체를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다.
용어 "알콕시카르보닐"은 알킬 라디칼에 연결된 카르복시 기, 즉, C(=O)OR11을 형성하는 기를 의미하는 것으로, 여기서 R11은 아실에 대해 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알킬카르보닐옥시"는 -0-C(=O)R11을 의미하며, 여기서 R11은 아실에 대해 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알킬아미딜" 또는 "알킬아미드"는 식 -NH(C=O)R 또는 -NR'(C=O)R의 알킬카르보닐아미노 기를 의미하고, 여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬이며, 여기서 치환체는 치환된 알킬에 대해 상기 설명한 바와 동일하다.
용어 "알킬카르보닐아미노알킬"은 기 -Rb-NRd-C(=O)-Re를 의미하고, 여기서 Rb는 알킬렌 또는 알킬로 치환된 알킬렌이고, Rd는 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이며, Re는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이며, 여기서 치환체는 치환된 알킬에 대해 상기 설명한 바와 동일하다.
용어 "알킬아미노(알킬 치환된)알킬"은 기 -Rf-NRdRe를 의미하고, 여기서 Rf는 알킬로 치환된 알킬렌이고, Rd는 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬이며, Re는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬이며, 여기서 치환체는 치환된 알킬에 대해 상기 설명한 바와 동일하다.
용어 "알콕시"는 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 하나의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 기, 시클로알킬 기, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬 기에 부착된 산소 원자로 구성된 기로서, 각각의 기가 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 기를 의미하며, 여기서 치환체는 치환된 알킬에 대해 상기 설명한 바와 동일하다. 적절한 알콕시 기의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 헥사녹시 등이 포함되나, 이들에 한정되지 않는다.
용어 "알킬티오"는 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 하나의 알킬 기, 시클로알킬 기, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬 기에 부착된 황 원자로 구성된 기로서, 각각의 기가 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 기를 의미하며, 여기서 치환체는 치환된 알킬에 대해 상기 설명한 바와 동일하다. 알킬티오 기의 예에는 메틸티오(SCH3), 에틸티오(SCH2CH3), n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, n-헥실티오 등이 포함되나, 이들에 한정되지 않는다.
용어 "아실아미노"는 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 전술한 바와 같은 아실 기에 부착된 아미노 기로 구성된 기를 의미한다. 디카르복실산의 2개의 아실 기가 아미노 기에 부착되는 경우, 이들은 이미드, 예컨대 프탈이미드, 말레이미드 등을 나타내며, 용어 아실아미노의 의미에 포함된다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 기 또는 기의 일부로서 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도에 대한 총칭이다.
용어 "할로알킬"은 단독으로 또는 조합하여 1 이상의 수소가 상기 정의된 바와 같은 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 이와 같은 할로알킬 라디칼의 예에는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등이 포함되나, 이들에 한정되지 않는다.
용어 "할로아릴"은 단독으로 또는 조합하여 1 이상의 수소가 상기 정의된 바와 같은 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 아릴 라디칼을 의미한다.
용어 "할로알콕시"는 단독으로 또는 조합하여 식 -O-알킬의 기를 의미하며, 여기서 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된다. 예컨대, "할로알콕시"는 -OCF3 및 -OCHF2를 포함한다.
용어 "설폰아미드"는 단독으로 또는 조합하여 식 SO2-NRdRe의 기를 의미하며, 여기서 Rd는 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬이고, Re는 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이며, 여기서 치환체는 치환된 알킬에 대해 상기 설명한 바와 동일하다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐" 또는 "알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐(임의로 치환됨)"은 각각의 기가 임의로 치환된 것, 즉, "임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐"을 의미하며, 여기서 치환체는 치환된 알킬에 대해 상술한 바와 같다.
용어 "치환된"이 본 발명에서 사용되는 경우, 이는 "치환된"을 사용하는 표현에 언급된 원자상의 1 이상의 수소가 제시된 기 중에서 선택된 원자로 치환된 것을 의미하고자 하나, 단 제시된 원자는 정상 원자가를 벗어나지 않고, 치환으로 인해 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리되고 치료제로 제형화되도록 충분히 강한 화합물이 생성되어야 한다.
본 발명에서 사용되는 경우에는 언제나, 용어 "본 발명의 화합물" 또는 유사 용어는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 이들의 임의 하위 군을 포함하고자 한다. 이 용어는 또한 표 12에 예시된 화합물 및 이들의 유도체, N-옥시드, 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성체, 라세미 혼합물, 호변 이성체 형태, 광학 이성체, 유사체, 프로드럭, 에스테르 및 대사물, 및 이들의 사급화 질소 유사체도 의미한다. 상기 화합물의 N-옥시드 형태는 1개 또는 수 개의 질소 원자가 소위 N-옥시드로 산화된 화합물을 포함하고자 한다.
명세서 및 청구 범위에 사용된 단수형은 달리 명시되지 않으면 복수형도 포함한다. 예시적인 것으로, "화합물"은 하나의 화합물 또는 1 이상의 화합물을 의미한다.
별표(*)는 본원에서, 제시된 1가-, 2가- 또는 3가 라디칼이 이의 관련되고 일부를 형성하는 구조에 연결되는 지점을 의미하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 용어 "프로드럭"은 유도체의 생체내에서 생체 변환된 산물이 활성 약물이 되는 약리학적으로 허용 가능한 유도체, 예컨대 에스테르, 아미드 및 포스페이트를 의미한다. 프로드럭을 일반적으로 기술하고 있는 Goodman 및 Gilman에 의한 문헌(The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)을 본 명세서에서 참고로 인용한다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 일상적인 조작에 의해 또는 생체내에서 모 성분으로 절단하는 방식으로 상기 성분에 존재하는 작용기를 변형시켜 제조할 수 있다. 프로드럭의 전형적인 예는 예컨대 본원에 모두 참고로 인용하는 WO 99/33795호, WO 99/33815호, WO 99/33793호 및 WO 99/33792호에 기술되어 있다. 프로드럭은 생체 이용성 증가를 특징으로 하며, 생체내에서 활성 억제제로 용이하게 대사된다.
구체예에서, 본 발명은 X1은 -N(R3)-이고, n은 0이며, 여기서 R3은 상기 본원에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 X1은 O이고, n은 0인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 X1은 S이고, n은 0인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공한다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 X1은 -N=이고, X2는 =CH-이며, n은 1인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공한다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 Y는 N이고, X1은 -N(R13)-(여기서 R13은 수소, 알킬, 아랄킬 또는 알킬카르보닐 중에서 선택됨)인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 V, VI, VII, VIII, IX 또는 X을 갖는 화합물을 제공한다:
상기 화학식들에서, R1, z, X1, X2, W, Z, n, L, A, R8, R9, R10 및 R2는 상기 본원에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
다른 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 XI, XII, XIII, XIV 또는 XV을 갖는 화합물을 제공한다:
상기 화학식들에서, R1, z, X1, X2, Y, Z, n, L, A, R8, R9, R10 및 R2는 상기 본원에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명은 하기 화학식 XVI 내지 XXXI를 갖는 화합물을 제공한다:
상기 화학식들에서, R5는 수소, 알킬 또는 아랄킬 중에서 선택되고, R1, z, Z, W, L, A, R8, R9, R10 및 R3은 상기 본원에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
구체예에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 XXXII 내지 LXIII를 갖는 화합물을 제공한다:
상기 화학식들에서, R1, z, R5, R2, R3, R8, R9, R10, L 및 A는 상기 본원에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
구체예에 따르면, 본 발명은 A는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1,2,3-티아졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3-, -4- 또는 -5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 -4-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 페닐, 비페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리디닐, 안트라세닐, 아줄레닐, 인데닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 또는 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카르바졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 디벤조[b,f]아제피닐, 디벤조[a,d]시클로헵테닐, 피롤릴, 디옥사닐, 티에타닐, 옥사졸릴, 피페리디닐, 이미다졸리닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 2-옥소피페라지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 옥세타닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 5-(2,3-디히드로)벤조푸라닐, 2-옥소아제피닐, 테트라히드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭시드, 티아모르폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐[각각은 할로겐, 히드록시, 니트로, 아지도, 히드라지노, 시아노, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 아실, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 융합된 헤테로시클릴, 할로알킬, 알킬카르보닐, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시, 아릴카르보닐, 할로알콕시, 알콕시, 티올, 알킬티오, 카르복시, 아실아미노, 알킬 에스테르, 카르바메이트, 티오아미드, 우레아, -SO2R15 또는 설폰아미드(여기서 R15는 알킬아미노, 알킬 또는 시클로알킬임) 중에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환됨] 중에서 선택되고,
L은 단일 결합, 화학식 -R8-R9-의 기, 알킬린, 알케닐릴, 시클로알킬렌, -NH-(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))v-N-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))v-(C(R4))w=, -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 또는 시클로알킬렌옥시알킬렌[여기서 -(C(R4)(R4))q-, (C(R4)(R4))w 및 -(C(R4)(R4))v-는 각각 독립적으로 지방족이거나 또는 시클로알킬을 형성하고, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬아미노알킬, 히드록실, 알킬, 카르복시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노 또는 알킬옥시카르보닐 중에서 선택되고; q는 0, 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되는 정수이며; v는 0, 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되는 정수이며; w는 0, 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되는 정수임] 중에서 선택되며,
R8은 알킬린, -(C(R4)(R4))p-C(R14) 또는 -(C(R4)(R4))p-C(R4)=C이고, R9는 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 또는 -C(=O)-(여기서 R14는 수소, 히드록실 또는 알킬 중에서 선택되고, p는 0, 1, 2 또는 3 중에서 선택되는 정수임)이며,
R10은 -(C(R4)(R4))m-, -(C(R4)(R4))m-C(=O)O-(C(R4)(R4))q- 또는 -(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q-(여기서 m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수이고, R12는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬카르보닐 중에서 선택됨) 중에서 선택되고,
R2는 수소, CH3-, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3, -(CH2)2-CN, 페닐, 벤질 또는 CH3-C(=O) 중에서 선택되는 화학식 I 내지 LXII의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 A는 페닐, 3-인돌릴, 5-(2,3-디히드로)벤조푸라닐, 6-인돌릴, 4-피리디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2-티에닐, 2-나프틸, 디벤조[b,f]아제피닐 또는 디벤조[a,d]시클로헵테닐[각각은 -OCH3, -NO2, -CO2H, -C(=O)-N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3, -CH3, -CH2-CH3, 페닐, -SO2-CH3, F, Cl, Br, -CF3, -S-CH3, -OCF3, -C(=O)-CH3, -O-C(=O)-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)N(CH3)2, -N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2, 
, N-모르폴리노, 페녹실, 벤조일, -C(CH3)3, -O-(CH2)2-CH3, -OH 또는 -CN 중에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환됨] 중에서 선택되고,
L은 단일 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2-O-CH3)-, -CH(CH3)-, -CH(CH2-CH3)-, -CH(CO2H)-, -CH(CO2CH3)-, -(CH2)2-O-CH2-, -CH(CH2-N(CH3)2)-, -(CH2)2-CH= 또는 
중에서 선택되거나, 또는 -L-A는 
또는 
이고,
R1은 수소, Cl, Br, F, -CF3, -OCH3, CH3-C(=O)-, (CH3)2N-CH(CH3)-, -CO2H, (CH3)2N-C(=O)-, 
, CH3-C(=O)O-, CH3-O-C(=O)-, CH3-NH-C(=O)-, CH3-C(=O)-NH-CH(CH3)-, HO-CH2-, CH3-CH2-, CH3-O-CH2- 중에서 선택되고, z는 1 또는 2이고,
R5는 H, -NH2, CH3-NH-C(=O)-NH-, CH3-C(=O)-NH-, CH3-C(=O)O-, -OH, -CH3, CH3-CH2-, (CH3)2N- 또는 
중에서 선택되며,
R2는 수소, CH3-, 페닐, CH3-, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3, -(CH2)2-CN, 벤질 또는 CH3-C(=O) 중에서 선택되는, 화학식 XVI 내지 XXII 및 XXXII 내지 LI 중에서 선택되는 화학식을 갖는 화합물을 제공한다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 기 
은 
중에서 선택되며,
기 
은 
중에서 선택되고,
기 
은 
중에서 선택되며,
A는 페닐, 3-인돌릴, 5-(2,3-디히드로)벤조푸라닐, 6-인돌릴, 4-피리디닐, 2-티에닐, 2-나프틸, 1,3-벤조디옥솔릴, 디벤조[b,f]아제피닐, 디벤조[a,d]시클로헵테닐[각각은 -OCH3, -NO2, -CO2H, -C(=O)-N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3, -CH3, -CH2-CH3, 페닐, -SO2-CH3, F, Cl, Br, -CF3, -S-CH3, -OCF3, -C(=O)-CH3, -O-C(=O)-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)N(CH3)2, -N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2, 
, N-모르폴리노, 페녹실, 벤조일, -C(CH3)3, -O-(CH2)2-CH3, -OH 또는 -CN 중에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환됨] 중에서 선택되고,
R12는 수소, CH3-C(=O)-, CH3- 또는 벤질 중에서 선택되며,
R1은 수소, Cl, Br, F, -CF3, -OCH3, CH3-C(=O)-, -CO2H, (CH3)2N-C(=O)-, 
, CH3-C(=O)O-, CH3-O-C(=O)-, CH3-NH-C(=O)-, CH3-C(=O)-NH-CH(CH3)-, HO-CH2-, CH3-CH2-, CH3-O-CH2- 중에서 선택되고, z는 1 또는 2이며,
R5는 H, CH3-NH-C(=O)-NH-, CH3-C(=O)-NH-, CH3-C(=O)O-, -OH, -CH3, CH3-CH2-, (CH3)2N- 또는 
중에서 선택되며,
R2는 수소, CH3-, CH3-, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3, -(CH2)2-CN, 페닐, 벤질 또는 CH3-C(=O) 중에서 선택되는, 화학식 XXIII 내지 XXXI 및 LII 내지 LXIII 중에서 선택되는 화학식을 갖는 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은
R5는 수소, CH3-, -NH2, CH3-C(=O)-NH- 또는 
중에서 선택되고,
R2는 수소, CH3-, 페닐, CH3-, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3 또는 -(CH2)2-CN 중에서 선택되며,
R1은 H, Cl, F, Br, -OCH3 또는 -C(=O)CH3 중에서 선택되고, z는 1, 2 또는 3 중에서 선택되는 정수이며,
A는 페닐, 3-인돌릴, 5-(2,3-디히드로)벤조푸라닐, 6-인돌릴, 4-피리디닐, 2-티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2-나프틸, 디벤조[b,f]아제피닐, 디벤조[a,d]시클로헵테닐[각각은 -OCH3, -NO2, -CO2H, -C(=O)-N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3, -CH3, -CH2-CH3, 페닐, -SO2-CH3, F, Cl, Br, -CF3, -S-CH3, -OCF3, -C(=O)-CH3, -O-C(=O)-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)N(CH3)2, -N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2, 
, N-모르폴리노, 페녹실, 벤조일, -C(CH3)3, -O-(CH2)2-CH3, -OH 또는 -CN 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환됨] 중에서 선택되고,
L은 단일 결합, 화학식 -R8-R9-의 기, 알킬린, 알케닐릴, 시클로알킬렌, -NH-(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))v-N-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))v-(C(R4))w=, -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 또는 시클로알킬렌옥시알킬렌[여기서 -(C(R4)(R4))q-, (C(R4)(R4))w 및 -(C(R4)(R4))v-는 각각 독립적으로 지방족이거나 또는 시클로알킬을 형성하며, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 히드록실, 알킬, 카르복시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬 또는 알킬옥시카르보닐 중에서 선택되고; q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수이고; v는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수이며; w는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수임] 중에서 선택되는 연결기이고,
R8은 알킬린, -(C(R4)(R4))p-C(R14) 또는 -(C(R4)(R4))p-C(R4)=C이고, R9는 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 또는 -C(=O)-(여기서 R14는 수소, 히드록실 또는 알킬 중에서 선택되고, p는 0, 1, 2 또는 3 중에서 선택되는 정수임) 중에서 선택되며,
R10은 -(C(R4)(R4))m-, -(C(R4)(R4))m-C(=O)O-(C(R4)(R4))q- 또는 -(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q-(여기서 m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수이고, R12는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬카르보닐 중에서 선택됨) 중에서 선택되는, 본 명세서에서 설명된 바의 화합물을 제공한다. 본 발명은 하기 본원에서 나타내는 화학식 I 내지 LXIII(여기서 R1, z, X1, X2, W, Y, Z, n, L, A, R2, R3, R8, R9 및 R10은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)의 화합물을 포함하는 군에서 선택되는 화학식을 갖는 화합물 모두를 포함한다.
구체예에 따르면, 본 발명은 X1은 -O-, -S-, -N= 또는 -N(R3)-(여기서 R3은 알킬, 아랄킬 또는 알킬카르보닐 중에서 선택됨) 중에서 선택되는 헤테로 원자이고, X2는 C, =CH- 또는 -CH2- 중에서 선택되고, n은 0 또는 1 중에서 선택되는 정수이고, Y는 C, -C(R5)- 또는 N(여기서 R5는 수소, 아미노, 알킬, 히드록실, 알킬아미노, 헤테로아릴, 알킬카르보닐옥시, 알킬아미딜 또는 알킬아미노카르보닐아미노 중에서 선택됨) 중에서 선택되며, Z는 -C(=O)-, -CH2- 또는 -NH- 중에서 선택되고,
W는 화학식 I 및 이의 부화학식에서는 -C(=O)-, -N(R2)-, -N(R2)-NH-, -C(=O)-NH-, -CH=, -O- 또는 -CH2- 중에서 선택되고, W는 화학식 II, III 또는 IV 및 이의 부화학식에서는 N 또는 CH 중에서 선택되며,
A는 페닐, 3-인돌릴, 5-(2,3-디히드로)벤조푸라닐, 6-인돌릴, 4-피리디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2-티에닐, 2-나프틸, 디벤조[b,f]아제피닐 또는 디벤조[a,d]시클로헵테닐[각각은 -OCH3, -NO2, -CO2H, -C(=O)-N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3, -CH3, -CH2-CH3, 페닐, -SO2-CH3, F, Cl, Br, -CF3, -S-CH3, -OCF3, -C(=O)-CH3, -O-C(=O)-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)N(CH3)2, -N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2, 
, N-모르폴리노, 페녹실, 벤조일, -C(CH3)3, -O-(CH2)2-CH3, -OH 또는 -CN 중에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환됨] 중에서 선택되고,
L은 단일 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2-O-CH3)-, -CH(CH3)-, -CH(CH2-CH3)-, -CH(CO2H)-, -CH(CO2CH3)-, -(CH2)2-O-CH2-, -CH(CH2-N(CH3)2)-, -(CH2)2-CH= 또는 
중에서 선택되거나, 또는 -L-A는 
또는 
이거나, 또는 기 
은 
, 
중에서 선택되고,
기 
은 
중에서 선택되며,
기 
은 
중에서 선택되고,
R1은 수소, Cl, Br, F, -CF3, -OCH3, CH3-C(=O)-, (CH3)2N-CH(CH3)-, -CO2H, (CH3)2N-C(=O)-, 
, CH3-C(=O)O-, CH3-O-C(=O)-, CH3-NH-C(=O)-, CH3-C(=O)-NH-CH(CH3)-, HO-CH2-, CH3-CH2-, CH3-O-CH2- 중에서 선택되고,
z는 1 또는 2이며,
R5는 H, -NH2, CH3-NH-C(=O)-NH-, CH3-C(=O)-NH-, CH3-C(=O)O-, -OH, -CH3, CH3-CH2-, (CH3)2N- 또는 
중에서 선택되고,
R2는 수소, CH3-, 페닐, CH3-, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3, -(CH2)2-CN, 벤질 또는 CH3-C(=O) 중에서 선택되는, 화학식 I 내지 LXIII의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에 따르면, 본 발명은 A는 페닐, 
, 
[각각은 -OCH3, -NO2, -CH3, Cl, Br, -N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3,
F, -CF3, -S-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2, 페녹실, -C(CH3)3, 페닐, -C(=O)-CH3, -SO2-CH3, -CN, -OCF3, 
또는 -OH 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환됨] 중에서 선택되고,
L은 단일 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2-O-CH3)-, -CH(CH3)-, -CH(CH2-CH3)-, -CH(CO2H)-, -CH(CO2CH3)-, -(CH3)2-O-CH2-, -CH(CH2-N(CH3)2)-, -(CH2)2-CH= 또는 
중에서 선택되거나, 또는 -L-A는 
또는 
이거나, A는 -OCH3, -NO2, -CH3, Cl, Br, -N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3,
F, -CF3, -S-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2, 페녹실, -C(CH3)3, 페닐, -C(=O)-CH3, -SO2-CH3, -CN, -OCF3, 
또는 -OH 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며,
R1은 H, Cl, Br, F, -CF3, -OCH3, CH3-C(=O)- 중에서 선택되고,
Z는 1 또는 2이며,
R5는 H, -CH3, 
, -NH2, CH3-C(=O)-NH- 또는 CH3-NH-C(=O)-NH- 중에서 선택되고,
R2는 H, CH3-, -(CH2)2-CH3, 페닐, CH3-, -CH2-CH3, -(CH2)2-CN, 벤질 또는 CH3-C(=O) 중에서 선택되는, 화학식 XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XL, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L 또는 LI의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에 따르면, 본 발명은 기
은 
중에서 선택되며,
기 
은 
중에서 선택되고,
기 
은 
중에서 선택되며,
A는 페닐, 
, 
[각각은 -OCH3, -NO2, -CH3, Cl, Br, -N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3,
F, -CF3, -S-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2, 페녹실, -C(CH3)3, 페닐, -C(=O)-CH3, -SO2-CH3, -CN, -OCF3, 
또는 -OH 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환됨] 중에서 선택되고,
R1은 H, Cl, Br, F, -CF3, -OCH3, CH3-C(=O)- 중에서 선택되고,
z는 1 또는 2이며,
R5는 H, -CH3, 
, -NH2, CH3-C(=O)-NH- 또는 CH3-NH-C(=O)-NH- 중에서 선택되고,
R2는 H, CH3-, -(CH2)2-CH3, 페닐, CH3-, -CH2-CH3, -(CH2)2-CN, 벤질 또는 CH3-C(=O) 중에서 선택되는, 화학식 LII, LIII, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LIX, LX, LXI, LXII 또는 LXIII의 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 구체예에 따르면, 화합물은 하기 화학식 LXIX를 갖는다:
상기 화학식에서, X1은 O, S 또는 -N-CH3 중에서 선택되고, R5는 수소, 메틸 또는 피릴에서 선택되며, R18은 -OCH3, F, Cl, Me, -OCF3 또는 -CF3 중에서 선택되고, z는 1 또는 2 중에서 선택되는 정수이다. 특정 구체예에서, X1은 O 또는 S이고, z는 2이며, R18은 -OCH3이고, R5는 H 또는 CH3이다.
본 발명의 특정 구체예에 따르면, 화합물은 하기 화학식 LXX를 갖는다:
상기 화학식에서, X1은 O, S 또는 -N-CH3 중에서 선택되고, R5는 수소, 메틸 또는 피릴 중에서 선택된다. 특정 구체예에서, X1은 O 또는 S, 바람직하게는 S이며, R5는 H 또는 -CH3, 바람직하게는 -CH3이다.
본 발명은 또한 예컨대 구조상 관련 있는 화합물을 이용하여 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 이하 본원에서 그리고 실시예에서 설명하는 비제한적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
구체예에서, 방법은 하기 화학식 LXIV의 화합물을 하기 화학식 LXV, LXVI, LXVII 또는 LXVIII의 화합물과 축합하여, 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 얻는 단계를 포함한다:
상기 화학식들에서, R1, z, X1, X2, W, Y, Z, n, L, A, R8, R9 및 R10은 상기 본원에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
예컨대, 화학식 LXIV의 화합물의 아실 염화물의 형성을 거친 후, 상기 아실 염화물을 화학식 LXV, LXVI, LXVII 또는 LXVIII(여기서 W는 N임)의 화합물과 커플링시킴으로써 축합을 수행할 수 있다. 다른 구체예에서, 적절한 염기의 존재 하에 적절한 용매 중에서 적절한 커플링제를 사용하여 축합을 수행할 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 예컨대 하기 화학식 LXIIIa의 산을 하기 화학식 LXIVa, LXVa, LXVIa 또는 LXVIIa의 아민과 축합시키는 단계를 포함한다:
상기 화학식들에서, R1 및 z는 상기 본원에 나타낸 의미를 가지며, X 및 X1은 상기 본원에 정의된 바의 X1이고, A, L, R10 및 R2는 상기 본원에 나타낸 의미를 갖는다.
반응은 일반적으로 화학식 LXIIIa의 화합물을 화학식 LXIVa, LXVa, LXVIa 또는 LXVIIa의 화합물과 축합시켜 수행할 수 있다.
축합은 화학식 LXIIIa의 산의 아실 염화물의 형성을 거친 후, 상기 아실 염화물을 화학식 LXIVa, LXVa, LXVIa 또는 LXVIIa의 아민과 커플링시킴으로써 수행할 수 있다. 다른 구체예에서, 축합은 적절한 커플링제를 사용하여 적절한 용매 중에서 적절한 염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 적절한 커플링제는 디시클로-헥실카르보디이미드, 히드록시벤조트리아졸, o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N-4-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등 및 이의 혼합물을 포함하는 군에서 선택될 수 있다. 적절한 용매는 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 등 또는 이의 혼합물을 포함하는 군에서 선택될 수 있다. 적절한 염기의 예에는 탄산칼륨, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민 등이 포함되나, 이들에 한정되지 않는다.
상술한 바와 같이, 축합은 상응하는 아실 염화물의 형성을 거친 후, 목적하는 아민과 커플링시켜 실현할 수 있다. 다른 구체예에서, 축합은 적절한 커플링제, 예컨대 히드록시벤조트리아졸(HOBT), o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N,N-4-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(TBTU) 등을 적절한 몰비, 예컨대 산 유도체에 대해 1:1 내지 1:3으로 사용하여 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디클로로메탄(DCM) 또는 디메틸포름아미드(DMF) 등 중에 적절한 염기, 예컨대 유기 염기, 예컨대 탄산칼륨(K2CO3), 디이소프로필에틸아민(DIEA), 트리에틸아민(TEA), 트리이소프로필아민 등의 존재 하에서, 적절한 온도, 일반적으로 0℃ 내지 사용한 용매의 비점에서, 적절한 시간, 일반적으로 0.25 내지 48 시간 동안, 0.1 내지 5.0 당량의 양으로 수행할 수 있다.
이 반응에 대한 출발 물질은 상업적으로 구입 가능하거나, 공지된 방법 자체로 제조할 수 있다.
이어서, 본 발명의 화합물을 반응 혼합물로부터 분리하고, 임의로 공지된 기술 자체, 예컨대 용매의 증발, 세정, 분쇄, 적절한 용매 또는 용매 혼합물로부터의 재결정 및 크로마토그래피 기술, 예컨대 고체상으로 실리카겔 또는 C18을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 박막 크로마토그래피를 이용하여 더 정제할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "입체 이성체"는 동일한 결합 순서로 결합되었으나 상호 교환 가능하지 않은 상이한 삼차원 구조를 갖는 동일한 원자로 구성된, 본 발명의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물을 정의한다. 당업자들에게는 일부 본 발명의 화합물이 키랄 중심으로 제공된 1 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하여 상이한 광학적 형태(예, 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체)를 제공할 수 있음이 자명할 것이다. 달리 언급 또는 명시되지 않으면, 본원 화합물의 화학적 표기는 이러한 모든 가능한 배열의 모든 광학적 형태뿐 아니라 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 부분입체 이성체 및/또는 거울상 이성체를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성체 형태는 순수한 형태나 상호 혼합물 모두가 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 간주된다.
보다 일반적으로, 상술한 내용으로부터, 본 발명의 일부 화합물이 기하 이성체, 구조 이성체 및 입체화학적 이성체(즉, 거울상 이성체 및 부분입체 이성체) 및 본 발명의 화합물에 존재하는 환의 상이한 위치에 동일한 치환체가 존재하는 것에 상응하는 이성체를 포함하나, 이들에 한정되지 않으며, 상이한 이성체 및/또는 호변 이성체의 형태로도 존재할 수 있음이 당업자들에게는 자명할 것이다. 이러한 모든 가능한 이성체, 호변 이성체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
또한, 목적하는 본 발명의 화합물 및/또는 이의 제조에 사용된 출발 물질, 전구체 및/또는 중간체가 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 반응 조건에 민감한(즉, 적절히 보호되지 않으면 반응 조건 하에서 원치않는 반응을 거칠 수도 있는) 작용기를 함유하는 경우, 이들은 상기 반응 동안 1 이상의 적절한 보호기로 보호될 수도 있으며, 그 다음 이들 보호기는 상기 반응의 완료후 및/또는 본 발명의 화합의 제조에서 후 단계 또는 최종 단계로서 적절히 제거될 수 있다는 사실도 자명할 것이다. 본 발명의 화합물의 보호 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다. 적절한 보호기, 및 그를 도입하거나 제거하기 위한 방법 및 조건은 당업자들이 알고 있을 것이며, 일반적으로 유기 화학의 표준 교재, 예컨대 전체 내용을 본원에서 참고로 인용하는 문헌(Greene and Wuts, "Protective groups in organic synthesis", 3rd Edition, Wiley and Sons, 1999)에 기술되어 있다. 1 이상의 작용기가 적절한 작용기로 보호된 본 발명의 화합물이 본 발명의 화합물의 제조 및/또는 합성에서 중간체로서 사용될 수 있으며, 그 자체로 본 발명의 또 다른 측면을 구성한다는 사실도 당업자들에게는 또한 자명할 것이다.
본 발명은 본 발명에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 화합물을 추가로 포함한다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물이 하기 실시예에 예시된 바와 같은 이온 채널, 특히 Kv 패밀리로부터의 이온 채널, 보다 특히 Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널 및 특히 Kv4.3 채널과 상호 작용하는 것으로 밝혀졌다.
"상호 작용한다"는 것은 본 발명의 화합물이 상기 이온 채널(들) 및/또는 상기 이온 채널과 관련된 생물학적 기능(들) 및/또는 경로의 길항제로서 작용하고, 특히 본 발명의 화합물이 상기 이온 채널을 완전히 또는 부분적으로 "차단"할 수 있음을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 동물, 바람직하게는 척추 동물, 보다 바람직하게는 온혈 동물, 보다 더 바람직하게는 포유 동물 및 가장 바람직하게는 인간으로부터의 이온 채널과 상호 작용한다.
본 발명의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 상기 이온 채널 및/또는 이와 관련된 생물학적 기능 또는 경로의 길항제로서 작용한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 상기 이온 채널을 차단한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 Kv 패밀리로부터의 이온 채널 및/또는 이와 관련된 생물학적 기능 또는 경로의 길항제로서 작용한다. 또한, 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 Kv 패밀리로부터의 이온 채널을 차단한다. 본 발명에서, Kv4.3 이온 채널 및 Kv1.5 이온 채널에 대해 특히 활성을 나타내며, 하기 실시예에서 이용된 어세이와 같은 적절한 어세이에 의해 측정시 100 μM 미만, 바람직하게는 50 μM 미만, 더욱 바람직하게는 10 μM, 바람직하게는 5 μM 미만, 더더욱 바람직하게는 1 μM 미만, 바람직하게는 0.1 μM 미만, 특히 10 nM 미만, 1 nM 미만의 IC50 값을 나타내는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에서, Kv4.3 이온 채널 및 Kv1.5 이온 채널에 대해 특히 활성을 나타내며, 화합물의 적용 후 그리고 바탕 시험에 대해 측정된 잔류 전류가 하기 실시예에서 이용된 어세이와 같은 적절한 어세이에 의해 측정시 동일하거나 90% 미만, 바람직하게는 85% 미만, 더욱 바람직하게는 80% 미만, 바람직하게는 70% 미만인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이 특히 바람직하다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널 및/또는 이와 관련된 생물학적 기능 또는 경로의 길항제로서 작용한다. 또한, 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널을 차단한다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명의 화합물은 Kv4.3 이온 채널 및/또는 이와 관련된 생물학적 기능 또는 경로의 길항제로서 작용한다. 또한, 가장 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 Kv4.3 이온 채널을 차단한다.
다른 측면에 따르면, 본 발명의 화합물은 Kv4.3 이온 채널, 또한 Kv1 서브패밀리의 이온 채널, 특히 Kv1.5 이온 채널을 차단한다.
본 발명의 화합물이 이온 채널과 상호 작용할지의 여부는 적절한 기술 또는 어세이, 예컨대 실시예에 기술된 어세이를 이용하여 결정할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 (1) 시험관내, 생체내 또는 치료 환경에 있어서 이온 채널 및/또는 이와 관련된 생물학적 기능 또는 경로의 길항제로서; (2) 시험관내, 생체내 또는 치료 환경에 있어서 이온 채널의 차단제로서; 및/또는 (3) 특히 상기 이온 채널과 관련된 병태 또는 질병을 예방 및/또는 치료(하기 위한 약학적 조성물을 제조)하는데 있어서 약학적 활성제로서 사용될 수 있다.
특히, Kv 패밀리로부터의 이온 채널과 상호 작용하는 본 발명의 화합물은 (1) 시험관내, 생체내 또는 치료 환경에 있어서 Kv 패밀리로부터의 이온 채널 및/또는 이와 관련된 생물학적 기능 또는 경로의 길항제로서; (2) 시험관내, 생체내 또는 치료 환경에 있어서 Kv 패밀리로부터의 이온 채널의 차단제로서; 및/또는 (3) 특히 Kv 패밀리로부터의 이온 채널과 관련된 병태 또는 질병을 예방 및/또는 치료(하기 위한 약학적 조성물을 제조)하는데 있어서 약학적 활성제로서 사용될 수 있다.
보다 특히, Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널과 상호 작용하는 본 발명의 화합물은 (1) 시험관내, 생체내 또는 치료 환경에 있어서 Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널 및/또는 이와 관련된 생물학적 기능 또는 경로의 길항제로서; (2) 시험관내, 생체내 또는 치료 환경에 있어서 Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널의 차단제로서; 및/또는 (3) 특히 Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널과 관련된 병태 또는 질병을 예방 및/또는 치료(하기 위한 약학적 조성물을 제조)하는데 있어서 약학적 활성제로서 사용될 수 있다.
보다 더 특히, Kv4 서브패밀리로부터의 Kv4.3 이온 채널과 상호 작용하는 본 발명의 화합물은 (1) 시험관내, 생체내 또는 치료 환경에 있어서 Kv4.3 이온 채널 및/또는 이와 관련된 생물학적 기능 또는 경로의 길항제로서; (2) 시험관내, 생체내 또는 치료 환경에 있어서 Kv4.3 이온 채널의 차단제로서; 및/또는 (3) 특히 Kv4.3 이온 채널과 관련된 병태 또는 질병을 예방 및/또는 치료(하기 위한 약학적 조성물을 제조)하는데 있어서 약학적 활성제로서 사용될 수 있다.
다른 구체예에 따르면, Kv1 서브패밀리로부터의 이온 채널과 상호 작용하는 본 발명의 화합물은 (1) 시험관내, 생체내 또는 치료 환경에 있어서 Kv1 서브패밀리로부터의 이온 채널 및/또는 이와 관련된 생물학적 기능 또는 경로의 길항제로서; (2) 시험관내, 생체내 또는 치료 환경에 있어서 Kv1 서브패밀리로부터의 이온 채널의 차단제로서; 및/또는 (3) 특히 Kv1 서브패밀리로부터의 이온 채널과 관련된 병태 또는 질병을 예방 및/또는 치료(하기 위한 약학적 조성물을 제조)하는데 있어서 약학적 활성제로서 사용될 수 있다.
보다 특히, Kv1 서브패밀리로부터의 Kv1.5 이온 채널과 상호 작용하는 본 발명의 화합물은 (1) 시험관내, 생체내 또는 치료 환경에 있어서 Kv1.5 이온 채널 및/또는 이와 관련된 생물학적 기능 또는 경로의 길항제로서; (2) 시험관내, 생체내 또는 치료 환경에 있어서 Kv1.5 이온 채널의 차단제로서; 및/또는 (3) 특히 Kv1.5 이온 채널과 관련된 병태 또는 질병을 예방 및/또는 치료(하기 위한 약학적 조성물을 제조)하는데 있어서 약학적 활성제로서 사용될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 이온 채널 차단제로 사용하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 이온 채널 중 Kv4 패밀리의 이온 채널 차단제로 사용하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 이온 채널 중 Kv4.3 패밀리의 이온 채널 차단제로 사용하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공한다. 추가로, 본 발명은 이온 채널 중 Kv1 패밀리의 이온 채널 차단제로 사용하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 이온 채널 중 Kv1.5 패밀리의 이온 채널 차단제로 사용하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 Kv4 및/또는 Kv1 패밀리의 이온 채널과 관련된 병태 또는 질병의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
상기 질병 및 질환을 당업자들은 알 수 있을 것이다. 예컨대, 특히 인간에서 Kv4.3 이온 채널과 관련된 병태 또는 질병은 심장 질환, 예컨대 부정맥, 고혈압으로 유발되는 심장 질환, 예컨대 고혈압으로 유발되는 심장 비대(예, 심실 비대) 및 신경계 질환, 예컨대 간질, 졸중, 외상에 의한 뇌 손상, 불안, 불면증, 알츠하이머병, 척수 손상, 뇌 척수염, 다발성 경화증, 탈수초성 질환 및 파킨슨 증후군을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 신경 질환을 포함하며, Kv4.3 이온 채널과 상호 작용하는 본 발명의 화합물은 상기 병태 및 질병의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
유사 병태 및 질병이 Kv1.5 이온 채널과 관련이 있으며, 이러한 병태 및 질병이 예방 및/또는 치료될 수 있다. 예컨대, III형 항부정맥 약물은 심장 칼륨 채널을 차단하여 이의 효과를 발휘함으로써 재분극 및 불응을 연장하게 된다. I(Kur), 급속 지연 정류 전류가 인간의 심방에서 확인되었으나 심실 조직에서는 확인되지 않았다. 결과적으로, 이는 심방에서만 작용 전위의 재분극에 기여한다. Kv1.5 단백질은 I(Kur)를 형성하는데 중요한 심장 전압 작동 칼륨 채널일 것으로 예상된다. Kv1.5를 억제하는 화합물은 심방에서 작용 전위의 재분극을 지연시켜 결과적으로 심방 불응 기간을 연장할 수도 있다. hERG에 대한 Kv1.5 억제제의 고선택성을 가정하여 볼 때, 이러한 억제제는 부정맥 악화 부작용(pro-arrhythmia), 예컨대 토르사드드 포인트(torsades de pointes)를 수반하는 심실 재분극을 방해하지 않는다. 따라서, Kv1.5 억제제는 심방 부정빈맥, 예컨대 심방 세동의 치료에서 특히 중요하다. 따라서, 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 또한 상기 주어진 병태 및 질병 및 Kv4.3 이온 채널 관련 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 Kv1.5 이온 채널과 상호 작용하는 화합물의 용도에 관한 것이다. 이들 병태 또는 질병을 치료하는데 사용하기에 바람직한 화합물은 Kv4.3 및 Kv1.5 이온 채널 둘 다에 활성을 나타내는 화합물이다. 예컨대, 화합물은 다양한 질환, 예컨대 심실위 부정맥, 심방 부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 심장 허혈 합병증을 비롯한 심장 부정맥을 치료 및/또는 예방하는데 적절하다. 화합물은 또한, 예컨대, 동방 결절 리듬 회복(심장박동 회복)을 위한 현재의 심방 세동 또는 조동의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 물질은 새로운 세동 이벤트 형성에 대한 감수성을 감소시킬 수도 있다(동방 결절 리듬 유지, 예방).
본 발명에 따른 화합물은 또한 심장 박동 조절제로서, 프린즈메탈 증상(Prinzmetal's symptom), 혈관경축 증상 및 변형(variant) 증상을 비롯한 협심증, 역류 식도염, 기능 소화 불량, 운동성 장애(변비 및 설사 포함) 및 과민성 대장 증후군을 비롯한 위장 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 말초 혈관 질환(간헐성 파행 포함), 정맥 부전증, 발기 부전, 뇌 및 심장 연축 및 레이노병(Raynaud's disease)을 비롯한 혈관 및 내장 평활근 질환, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 이식 거부, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증 및 죽상동맥경화증을 비롯한 염증성 및 면역성 질환, 재협착 및 암(백혈병 포함)을 비롯한 세포 증식성 질환, 청각계 질환, 황반 변성 및 백내장을 비롯한 시각계 질환, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신장병증 및 당뇨성 신경병증을 비롯한 당뇨병, 근 강직증 및 소모병을 비롯한 근육 질환, 말초 신경병증, 인지 장애, 편두통, 알츠하이머병 및 치매를 비롯한 기억 상실, 척수 손상, 뇌 척수염, 다발성 경화증, 탈수초성 질환, 파킨슨씨병 및 운동 실조를 비롯한 CNS 매개 운동 기능 장애, 간질 및 다른 이온 채널 매개 질환의 경감을 위해 사용될 수 있다.
전압 작동 K+ 채널의 K1 서브패밀리의 억제제로서 본 발명에 따른 화합물은 기관 또는 조직 이식 저항성, 골수 이식에 의한 이식 편대 숙주 질환, 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, I형 당뇨성 포도막염, 소아 발병 또는 최근 발병된 당뇨병, 후 포도막염, 알러지성 뇌 척수염, 사구체신염, 병원성 미생물에 의한 감염성 질환, 염증성 및 과증식성 피부 질환, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피 박리증, 두드러기, 맥관 부종, 맥관염, 홍반, 피부 호산 증가증, 전신 홍반 루푸스, 좌창, 원형 탈모증, 각막 결막염, 봄철 결막염, 베체병 수반 포도막염, 각막염, 헤르페스 각막염, 원추 각막, 각막 상피 변성, 각막 맥반, 안구 천포창, 무렌 궤양, 공막염, 그레이브스 안병증, 보크트-고야나기-하라다 증후군, 사코이드증, 꽃가루 알러지, 가역 폐쇄성 기도 질환, 기관지 천식, 알러지성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 만성 또는 난치성 천식, 후기 천식 및 기도 과민성, 기관지염, 위 궤양, 허혈성 질환 및 혈전증에 의한 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환, 괴사성 소장 결장염, 열 화상 및 류코트리엔 B4-매개 질환에 의한 장 병변, 콜리아즈병(Coeliaz disease), 직장염, 호산성 위창자염, 비만 세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 편두통, 비염, 습진, 간질신장염, 굿파스처 증후군(Good-pasture's syndrom), 용혈 요독 증후군, 당뇨성 신장병증, 다발성 근육염, 귈랑바레(Guillain-Barre) 증후군, 메니에르병(Meniere's disease), 다발 신경염, 다발성 신경염, 홑신경염, 신경근병증, 갑상선 기능 항진증, 바세도병, 적혈구계 빈혈, 재생 불량 빈혈, 저형성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자가면역 용혈 빈혈, 무과립구증, 악성 빈혈, 거대 적혈모구 빈혈, 적혈구 무형성증, 골다공증, 사코이드증, 폐 섬유증, 특발성 간질 폐렴, 피부 근육염, 백반 천포창, 보통 비늘증, 광알러지 민감성, 피부 T 세포 림프종, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 대동맥염 증후군, 결절다발 동맥염, 심근증, 공피증, 베게너 욱아종증, 쇼렌 증후군, 지방증, 호산성 근막염, 잇몸, 치주, 치조골, 치 아골질의 병변, 사구체신염, 남성형 탈모증 또는 탈모 예방 또는 발모 제공 및/또는 모발 발아 및 모발 성장 촉진에 의한 탈모증, 근육 퇴행위축, 화농 피부증 및 세라지 증후군, 에디슨병, 보존, 이식 또는 허혈성 질환에 의한 기관의 허혈-재관류 손상, 내독소 쇼크, 위막성 대장염, 약물 또는 방사선에 의한 대장염, 급성 허혈성 신부전, 만성 신부전, 폐-산소 또는 약물에 의한 중독증, 폐암, 폐 공기증, 백내장, 철증, 망막염, 피겐토사(pigentosa), 노년기 황반 변성, 유리체 반흔, 각막 알칼리 화상, 다형 홍반 피부염, 선형 IgA 수포성 피부염 및 시멘트 피부염, 치은염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 환경 오염에 의한 질환, 노화, 암 형성, 암종 전이, 고산병, 히스타민 또는 류코트리엔-C4 방출에 의한 질환, 베체병, 자가면역 간염, 원발성 쓸개관 간 경화, 경화성 담관염, 부분 간 절제, 급성 간 괴사, 독소에 의한 괴사, 바이러스성 간염, 쇼크 또는 무산소증, B형 바이러스 간염, 비-A/비-B형 간염, 간 경화, 알콜성 간 경화, 간 부전, 전격 간 부전, 후기 발병 간 부전, "급만성" 간 부전, 화학요법 효과 증대, 거대세포 바이러스 감염, HCMV 감염, AIDS, 암, 노인성 치매, 외상 및 만성 세균 감염을 비롯한 각종 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 부정맥의 예방 및 치료(부분적 경감 또는 치유 포함)에 유용한 항부정맥제이다. Kv1.5 억제제로서, 본 발명의 범위내에 있는 화합물은 특히 심실위 부정맥, 예컨대 심방 세동 및 심방 조동의 선택적인 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물이 이온 채널, 예컨대 Kv 패밀리의 이온 채널, 예컨대 Kv4 또는 Kv1 서브패밀리의 이온 채널, 예컨대 Kv4.3 또는 Kv1.5 이온 채널과 각각 상호 작용할지의 여부는 적절한 기술 또는 어세이, 예컨대 본원에 언급된 어세이 및 기술, 또는 당업계에 공지된 다른 적절한 기술 또는 어세이를 이용하여 결정할 수 있다.
약학적 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 유리 산 또는 염기로서, 및/또는 약학적으로 허용 가능한 산-부가 및/또는 염기-부가 염(예컨대 비독성 유기 또는 무기 산 또는 염기로 수득됨)의 형태로, 수화물, 용매화물 및/또는 복합체의 형태로, 및/또는 프로드럭 또는 사전 약물(pre-drug), 예컨대 에스테르의 형태로 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 달리 명시되지 않으면, 본 발명의 화합물과 적절한 무기 용매(예, 수화물) 또는 알콜, 케톤, 에스테르 등이 예시되나 이들에 한정되지 않는 유기 용매에 의해 형성될 수 있는 임의의 조합물을 포함한다. 이러한 염, 수화물, 용매화물 등 및 이들의 제조 방법은 당업자들이 알 것이며, 예컨대 염, 수화물, 용매화물 등에 대해서는 US-A-6,372,778호, US-A-6,369,086호, US-A-6,369,087호 및 US-A-6,372,733호에 기술된 것을 참조하기 바란다.
수용성, 지용성 또는 분산성 생성물 형태의 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 예컨대 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 통상적인 무독성 염 또는 사급 암모늄 염을 포함한다. 이와 같은 산 부가염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌-설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예컨대 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민 및 아미노 산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 등의 디알킬 설페이트 등; 및 디아밀 설페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 벤질 및 페네틸 브로마이드 등의 아랄킬 할라이드 등과 같은 제제로 사급화될 수 있다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염에는 설페이트 염 에탄올에이트 및 설페이트 염이 포함된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 치료량의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"이란 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의의 판단하에 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 치료할 질환의 증상 경감을 포함하여, 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 성분 또는 약학적 제제의 양을 의미한다.
약학적 조성물은 당업자들에게 공지된 방법 자체로 제조될 수 있다. 이를 위해, 1 이상의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 1 이상의 고상 또는 액상 약학적 부형제가, 경우에 따라 다른 약학적 활성 화합물과 조합되어 의학 또는 수의학에 약제로 사용될 수 있는 적절한 투여 형태 또는 제형으로 제조된다.
일반적으로, 약학용으로서, 본 발명의 화합물은 1 이상의 본 발명의 화합물 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 및/또는 보조제 및 임의로 1 이상의 추가의 약학적 활성 화합물을 포함하는 약학적 제형으로 제형화될 수 있다. 제한적이지 않은 예시로서, 이러한 제형은 경구 투여, 비경구 투여(예, 정맥내, 근육내, 피하 주사 또는 정맥내 주입), 국소 투여, 흡입에 의한 투여, 피부 패치, 이식, 좌제 등에 적절한 형태일 수 있다. 투여 방식뿐 아니라 이의 제조에 사용되는 방법 및 담체, 희석제 및 부형제에 따라 고체, 반고체 또는 액체일 수 있는 상기 적절한 투여 형태는 당업자들에게 알려져 있다. 예컨대 US-A-6,372,778호, US-A-6,369,086호, US-A-6,369,087호, US-A-6,372,733호 및 표준 편람, 예컨대 문헌(Remingtons Pharmaceutical Sciences의 최종 편집본)을 참조 바란다.
바람직하나 제한적이지 않은 상기 일부 제제에는 제형에 그 자체로서 적절한 담체, 부형제 및 희석제, 예컨대 락토스, 덱스트로즈, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로즈, (멸균)수, 메틸셀룰로즈, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 식용 오일, 식물성 오일 및 광유 또는 적절한 이들의 혼합물와 함께 제형화될 수 있는 정제, 환제, 산제, 로젠지, 샤셰(sachet), 카셰(cashet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 로션, 연질 및 경질 젤라틴 캅셀, 좌제, 볼루스로서 투여 및/또는 연속 투여하기 위한 멸균 주사 용액 및 멸균 포장 분말(일반적으로 사용전에 재구성됨)이 포함된다. 제형은 임의로 다른 약학적 활성 물질(본 발명의 화합물과 상승 효과를 제공하거나 제공하지 않을 수 있음) 및 약학적 제형에 통상적으로 사용되는 다른 물질, 예컨대 활택제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 분산제, 붕해제, 팽화제, 충전제, 보존제, 감미제, 향미제, 유동 조절제, 방출제 등을 함유할 수 있다. 조성물은 또한, 예컨대 리포좀 또는 천연 겔 또는 합성 중합체를 주성분으로 하는 친수성 중합체 매트릭스를 사용하여, 조성물에 함유된 활성 화합물(들)을 신속, 지속 또는 지연 방출할 수 있도록 제형화될 수도 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있는 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 이들의 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알콜과 같은 공용매는 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시킬 수도 있다. 수성 조성물의 제조시에, 본 발명의 화합물의 염을 첨가하면 이들의 수용성이 증가하므로 보다 적절할 수 있다.
적절한 시클로덱스트린은 시클로덱스트린의 무수 글루코스 단위에 있는 1 이상의 히드록시 기가 알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필(예컨대 무작위로 메틸화된 β-CD); 히드록시알킬, 특히 히드록시에틸, 히드록시프로필 또는 히드록시부틸; 카르복시알킬, 특히 카르복시메틸 또는 카르복시에틸; 알킬카르보닐, 특히 아세틸; 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알콕시알킬, 특히 카르복시메톡시프로필 또는 카르복시에톡시프로필; 알킬카르보닐옥시알킬, 특히 2-아세틸옥시프로필로 치환된 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린(CD) 또는 에테르 및 이의 혼합 에테르이다. 특히 복합화제(complexant) 및/또는 가용화제로서 주목할만한 것은 β-CD, 무작위로 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-히드록시에틸-β-CD, 2-히드록시에틸-γ-CD, 2-히드록시프로필-γ-CD 및 (2-카르복시메톡시)프로필-β-CD 및 특히 2-히드록시프로필-β-CD(2-HP-β-CD)이다. 용어 "혼합 에테르"는 2 이상의 시클로덱스트린 히드록시 기가 상이한 기, 예컨대, 히드록시프로필 및 히드록시에틸로 에테르화된 시클로덱스트린 유도체를 의미한다. 화합물을 시클로덱스트린 또는 이의 유도체와 조합하여 제형화하는 유용한 방식은 EP-A-721,331호에 기술되어 있다. 여기에 기술된 제형화가 항진균 활성 성분을 이용한 것이더라도, 이들은 화합물의 제형화에 동등하게 적용된다. 상기 제형화는 또한 약학적으로 허용 가능한 감미료 및/또는 향미제를 첨가함으로써 보다 감칠맛나게 할 수 있다. 특히, 본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 화합물과 약학적으로 허용 가능한 시클로덱스트린을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 및 시클로덱스트린으로 구성된 시클로덱스트린 복합체를 포함한다.
보다 특히, 조성물은 본 발명의 화합물 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 수용성 중합체의 고체 분산물로 구성되는 치료적 유효량의 입자를 포함하는 약학적 제형으로 제형화될 수 있다.
용어 "고체 분산물"은 적어도 두 가지 성분을 포함하며, 여기서 하나의 성분은 다른 성분(들) 보다 다소 균일하게 분포되어 있는 고체 상태(액체 또는 기체 상태와 대조적임)의 시스템으로 정의된다. 시스템이 열역학적에서 정의된 바와 같은 하나의 상으로 구성되거나 화학적 및 물리적으로 균일 또는 균질한 상태로 상기 성분들의 분산물이 존재하는 경우, 이러한 고체 분산물을 "고용체"로 지칭한다. 고용체는 함유된 성분들이 일반적으로 투여되는 유기체에 대해 용이하게 생체 이용 가능하기 때문에 바람직한 물리적 시스템이다. 용어 "고체 분산물"은 또한 고용체보다 덜 균질한 분산물을 포함한다. 이러한 분산물은 또한 화학적 및 물리적으로 균일하지 않거나, 또는 1 이상의 상을 포함한다.
수용성 중합체는 편리하게는 20℃ 용액으로 2% 수용액에 용해되었을 때 겉보기 점도(apparent viscosity)가 1 내지 100 mPa.s인 중합체이다. 바람직한 수용성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 또는 HPMC이다. 메톡시 치환도가 약 0.8 내지 약 2.5이고 히드록시프로필 몰 치환도가 약 0.05 내지 약 3.0인 HPMC는 일반적으로 수용성이다. 메톡시 치환도는 셀룰로즈 분자의 무수 글루코스 단위당 존재하는 메틸 에테르 기의 평균 수를 의미한다. 히드록시-프로필 몰 치환도는 셀룰로즈 분자의 각 무수 글루코스 단위와 반응한 프로필렌 옥시드의 평균 몰 수를 의미한다.
1000 nm 미만의 유효 평균 입도를 유지하기에 충분한 양으로 표면에 흡착되는 표면 개질제를 포함하는 나노 입자 형태로 화합물을 제형화하는 것이 더 편리할 수 있다. 적절한 표면 개질제는 바람직하게는 공지된 유기 및 무기 약학적 부형제 중에서 선택될 수 있다. 이러한 부형제로는 다양한 중합체, 저분자량 올리고머, 천연 산물 및 계면 활성제가 포함된다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 계면 활성제를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 제형화하기 위한 다른 유용한 방식은 약학적 조성물을 포함하는데, 이때 화합물은 친수성 중합체에 도입되고, 이 혼합물은 다수의 소형 비드상에 코팅 필름으로 도포됨으로써, 편리하게 제조될 수 있고 경구 투여용 약학적 제형을 제조하는데 적절한 생체 이용성이 우수한 조성물을 얻게 된다. 상기 비드는 (a) 중심의 원형 또는 구상의 코어 (b) 항레트로바이러스제 및 친수성 중합체의 코팅 필름 및 (c) 밀봉-코팅 중합체 층을 포함한다. 비드내 코어로 사용하기에 적절한 물질은 다양하나, 단 이들 물질은 약학적으로 허용 가능해야 하고, 적절한 치수 및 견고성을 가져야 한다. 이러한 물질의 예로는 중합체, 무기 물질, 유기 물질, 사카라이드 및 이들의 유도체가 있다.
상기 제형은 일반적으로 사용되는 활성 물질(들)을 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 필요에 따라 무균 조건 하에서 혼합하는 단계를 포함하는 공지된 방법 자체로 제조할 수 있다. US-A-6,372,778호, US-A-6,369,086호, US-A-6,369,087호 및 US-A-6,372,733호 및 상기 언급된 추가의 선행기술과, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences의 최종 편집본)과 같은 표준 편람을 참조할 수 있다.
본 발명의 약학적 제제는 바람직하게는 단위 제형 형태이며, 임의로 제품 정보 및/또는 사용 설명서를 포함하고 있는 1 이상의 인쇄물과 함께 적절히, 예컨대 박스, 블리스터, 바이얼, 병, 샤셰, 앰풀 또는 임의의 다른 적절한 단일-용량 또는 다중-용량 홀더 또는 용기(적절히 표지될 수 있음)내에 포장될 수 있다. 일반적으로, 이와 같은 단위 제형은 1 이상의 본 발명의 화합물을 1 내지 1000 mg, 일반적으로 5 내지 500 mg, 예컨대 단위 제형당 약 10, 25, 50, 100, 200, 300 또는 400 mg으로 함유할 수 있다.
화합물은 사용된 특정 제제 및 치료 또는 예방할 병태에 따라, 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 심막내, 근육내 또는 비강내 경로를 비롯하여 각종 경로로 투여될 수 있으며, 경구 및 정맥내 투여가 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 화합물은 적절히 투여하는 경우 투여되는 개체에서 목적하는 치료 또는 예방 효과를 제공하기에 충분한 유효량으로 투여된다. 일반적으로, 예방 또는 치료할 병태 및 투여 경로에 따라, 유효량은 통상 0.01 내지 1000 mg, 보다 빈번하게는 0.1 내지 500 mg, 예컨대 0.1 내지 250 mg, 예컨대 투여되는 환자의 체중 1 킬로그램당 1일 약 0.1, 1, 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 또는 250 mg이며, 이는 단일 1일 용량으로 투여되거나, 1일 수회 용량으로 나누어 투여되거나, 예컨대 점적 주입을 이용하여 실질적으로 연속적으로 투여될 수 있다. 투여될 양(들), 투여 경로 및 추가의 치료 요법은 환자의 연령, 성별 및 일반적인 상태 및 치료할 질환/증상의 성질 및 정도 등과 같은 요인에 따라, 치료 임상의가 결정할 수 있다. US-A-6,372,778호, US-A-6,369,086호, US-A-6,369,087호 및 US-A-6,372,733호 및 상기 언급된 추가의 선행기술과, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences의 최종 편집본)과 같은 표준 편람을 참조하기 바란다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 투약 빈도는 사용한 특정 화합물의 활성, 이 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별, 식이, 투여 형태 및 시간, 배설율, 약물 배합, 특정 병태의 정도를 비롯한 각종 요인에 따라 달라질 것이다.
따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 1 이상의 본 발명의 화합물 및 1 이상의 적절한 담체(즉, 약학적 용도로 적절한 담체)를 포함하는 조성물 및 특히 약학적 용도의 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조성물을 제조하는데 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따라, 상기 약학적 조성물은 분할 또는 단일 배합 형태로 함께 또는 치료 기간 동안 상이한 시점에 별도로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교대 치료의 모든 요법을 포함하는 것으로 이해하여야 하며, 용어 "투여"는 이에 따라 해석하여야 한다.
경구 투여 형태의 경우, 본 발명의 조성물은 적절한 첨가제, 예컨대 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합될 수 있으며, 통상적인 방법에 의해 적절한 투여 형태, 예컨대 정제, 피복 정제, 경질 캅셀, 수성, 알콜성 또는 오일성 용액으로 제조된다. 적절한 불활성 담체의 예에는 아라비아검, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토스, 글루코스 또는 전분, 특히 옥수수 전분이 있다. 이 경우, 제조는 건조 및 습윤 과립 둘 다로서 수행될 수 있다. 적절한 오일 부형제 또는 용매는 식물성 또는 동물성 오일, 예컨대 해바라기유 또는 대구간유이다. 수성 또는 알콜성 용액에 적절한 용매는 물, 에탄올, 당 용액 또는 이들의 혼합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜이 또한 다른 투여 형태에 대한 추가의 보조제로서 유용하다. 즉방출 정제로서, 이들 조성물은 미정질 셀룰로즈, 인산이칼슘, 전분, 마그네슘 스테레이트 및 락토스 및/또는 당업계에 공지된 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 활택제를 함유할 수 있다.
비강용 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여되는 경우, 이들 조성물은 약학적 제형 업계에 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있으며, 벤질 알콜 또는 다른 적절한 보존제, 생체 이용성을 증강시키는 흡수 촉진제, 플루오로탄소 및/또는 당업계에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조될 수도 있다. 에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여하기에 적절한 약학적 제형은, 예컨대, 본 발명의 화합물의 용액, 현탁액 또는 에멀젼 또는 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 에탄올 또는 물 또는 이들 용매의 혼합물 중의 이들의 생리적으로 허용 가능한 염이다. 필요에 따라, 제형은 또한 다른 약학적 보조제, 예컨대 계면 활성제, 유화제 및 안정화제 뿐만 아니라 추진제도 더 함유할 수 있다.
피하 또는 정맥내 투여의 경우, 본 발명에 따른 화합물은, 경우에 따라 통상적인 물질, 예컨대 가용화제, 유화제 또는 추가의 보조제와 함께 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제조된다. 본 발명의 화합물은 또한 동결 건조될 수 있으며, 수득한 동결 건조물은 예컨대, 주사 또는 주입 제제의 제조를 위해 사용될 수도 있다. 적절한 용매는 예컨대, 물, 생리 식염수 용액 또는 알콜, 예컨대 에탄올, 프로판올, 글리세롤, 또한 당 용액, 예컨대 글루코스 또는 만니톨 용액, 또는 언급된 각종 용매의 혼합물이다. 주사용 용액 또는 현탁액은 적절한 무독성의 허용 가능한 비경구 투여용 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액 또는 등장성 염화나트륨 용액, 또는 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 멸균의 비자극성 캐리어 오일(carrier oil), 및 올레산을 비롯한 지방산을 사용하여, 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다.
좌제 형태로 직장 투여되는 경우, 이들 제형은 본 발명에 따른 화합물을 적절한 비자극성 부형제, 예컨대 실온에서는 고체이지만 장강에서 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출하는 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 Kv 패밀리, 보다 특히 Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널 및/또는 이와 관련된 생물학적 기능 또는 경로의 길항제로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 Kv1 서브패밀리로부터의 이온 채널 및/또는 이와 관련된 생물학적 기능 또는 경로의 길항제로서 작용하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 화합물은 (1) 시험관내, 생체내 또는 치료 환경에 있어서 이온 채널 및/또는 이와 관련된 생물학적 기능 또는 경로의 길항제로서; (2) 시험관내, 생체내 또는 치료 환경에 있어서 이온 채널의 차단제로서; 및/또는 (3) 특히 상기 이온 채널과 관련된 병태 또는 질병을 예방 및/또는 치료(하기 위한 약학적 조성물을 제조)하는데 있어서 약학적 활성제로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 hERG 채널에 대해 매우 낮은 활성을 나타내거나, 또는 활성을 나타내지 않기 때문에 선택적이다.
상술한 바와 같이, 상기 언급된 이온 채널 상에서의 활성 차단으로 인해, 본 발명에 따른 화합물은 특히 Kv 패밀리로부터의 이온 채널과 관련된 병태 또는 질병을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다. 이러한 질병 및 질환은 당업자들이 분명히 알고 있을 것이다. 예컨대, 특히 인간에서 Kv4.3 이온 채널과 관련된 병태 및 질병으로는 심장 질환, 예컨대 부정맥, 고혈압으로 유발되는 심장 질환, 예컨대 고혈압으로 유발되는 심장 비대(예, 심실 비대) 및 신경계 질환, 예컨대 간질, 졸중, 외상에 의한 뇌 손상, 불안, 불면증, 척수 손상, 뇌 척수염, 다발성 경화증, 탈수초성 질환, 알츠하이머병 및 파킨슨 증후군이 포함된다. 본 발명에 따른 화합물은 Kv 4.3 이온 채널과 상호 작용하며, 이러한 병태 및 질병을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 특히 인간에서 Kv1.5 이온 채널과 관련된 병태 및 질병으로는 Kv4.3 이온 채널에 대해 상기 언급한 것과 동일한 질병 및 질환이 포함된다. Kv1.5 이온 채널과 상호 작용하는 본 발명에 따른 화합물은 특히 심방 부정빈맥, 예컨대 심방 세동을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다.
따라서, 다른 구체예에서, 본 발명은 또한 심장 질환, 예컨대 부정맥, 고혈압으로 유발되는 심장 질환, 예컨대 고혈압으로 유발되는 심장 비대(예, 심실 비대), 및 신경계 질환, 예컨대 간질, 졸중, 외상에 의한 뇌 손상, 불안, 불면증, 척수 손상, 뇌 척수염, 다발성 경화증, 탈수초성 질환, 알츠하이머병 및 파킨슨 증후군을 치료하는데 있어서 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 또한 심장 질환, 예컨대 부정맥을 치료하는데 있어서 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 다른 추가의 구체예에서, 본 발명은 또한 신경계 질환을 치료하는데 있어서 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
심장 질환의 치료 방법은 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 신경계 질환의 치료 방법은 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
상기 화합물 및 조성물이 수의학 분야에서도 유용할 것으로 예상되며, 이 목적으로는 동물에서 질병의 예방 및/또는 치료뿐 아니라, 경제적으로 중요한 동물, 예컨대 소, 돼지, 양, 닭, 어류 등에서 동물의 성장 및/또는 체중 및/또는 동물로부터 얻는 고기 또는 다른 산물의 양 및/또는 품질의 향상이 포함된다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 1 이상의 본 발명의 화합물(즉, 본원에 개시된 방법 또는 선충을 이용하여 확인, 발견 및/또는 개발된 화합물) 및 1 이상의 적절한 담체(즉, 수의학용으로 적절한 담체)를 함유하는 수의학용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조성물을 제조하는데 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 상기 화합물 및 조성물이 살충제로도 유용할 수 있을 것으로 예상된다.
이하, 하기 합성 및 생물학적 실시예로 본 발명을 상세히 설명하도록 하겠으나, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 어떤 방식으로도 제한하지 않는다.
실시예
1: 본 발명에 따른 화합물의 제조
달리 명시되지 않으면, 본 발명의 실시는 당업자들의 이해 범위에 있는 합성 유기 화학, 생물학적 시험 등의 통상적인 기술을 이용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에 완전히 설명되었다. 달리 언급이 없으면, 화합물의 순도는 방법 A에 따라 액체 크로마토그래피/질량 분석법(LC/MS)으로 확인하였다.
방법 A
HPLC: 광다이오드 어레이 검출기 Waters 996을 구비한 Waters Alliance 2690. 질량 분광계: Micromass Platform ZMD LC. 이온화: 전기 분무(극성: 음성 및 양성).
방법:
상: Tosohaas TSK-gel super ODS(100 Å, 2 ㎛), 컬럼: 4.6×50 mm; 용매 A: 물 및 포름산(26.5 mM); 용매 B: 아세토니트릴 및 포름산(17 mM); 유속: 2.75 ml/분; 구배 5 분: 100% A & 0% B-20% A & 80% B로 3 분. 등용매 80% B로 1 분. 80% B & 20%-0% B 및 100% A로 0.5 분. 등용매 100%로 0.5 분.
NMR 스펙트럼은 지시 용매를 내부 기준물로 사용하여 Varian Mercury 300 MHz NMR 상에서 결정하였다.
융점은 Buechi B-540 상에서 결정하였으며 보정하지 않았다. 모든 시약은 상업적으로 구입하거나 공지된 방법 자체로 제조하였다.
제조 방법
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 하기 프로토콜 및 반응식, 및 당업자들의 지식에 따라 제조할 수 있다.
프로토콜 A:
산 유도체(0.5 mmol)를 DMF(0.5 ml)와 DIEA(1.5 mmol)의 혼합물에 용해시켰다. DMF(0.5 ml) 중 TBTU(0.5 mmol) 및 HOBt(0.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 아민(0.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 내지 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. DMF를 감압 하에서 제거하였다. 잔류 물(0.5 mmol)을 EtOAc(5 ml) 또는 DCM(5 ml)으로 희석하고, 0.5N HCl(2×5 ml), 0.5N NaOH(2×5 ml) 및 물(2×5 ml)로 세정하거나, 또는 1N NaHCO3(2×5 ml) 및 물(2×5 ml)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피, 반분취 HPLC 또는 재결정에 의해 정제하였다.
5-클로로벤조푸란-2-카르복실산(R)-(4-니트로펜-1-일)에틸아미드(화합물 1)의 합성을 예로서 나타낸다.
둥근 바닥 플라스크 중에서, 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산(98 mg; 0.5 mmol)을 DMF(0.5 ml) 중 DIEA(261 ㎕; 1.5 mmol)의 용액에 용해시켰다. DMF(0.5 ml) 중 TBTU(160 mg; 0.5 mmol) 및 HOBT(14 mg; 0.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 (R)-(4-니트로펜-1-일)에틸아민(76 mg; 0.5 mmol)을 첨가하였다(아민이 염산염으로서 저장된 경우, 1 당량 이상의 DIEA가 필요함). 실온에서 2 시간 교반한 후, DMF(0.35 ml) 중 TBTU(112 mg; 0.35 mmol) 및 HOBT(14 mg; 0.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 4 시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 그 다음 진공 하에서 DMF를 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(5 ml)에 용해시켰다. 유기층을 0.5N HCl(2×5 ml), 0.5N NaOH(2×5 ml) 및 물(2×5 ml)로 세정하였다. 그 다음 유기층을 건조(황산마그네슘)시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
프로토콜 B:
SOCl2(5 ml) 및 DMF(2 방울)을 카르복실산(3.08 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 45℃에서 교반하였다. 감압 하에서 과잉의 SOCl2를 제거하였다. 미량의 SOCl2를 DCM(2×5 ml)으로부터 증류에 의해 제거하였다. 아실 염화물을 DCM(5 ml)에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 0℃에서 DCM(5 ml) 중 아민(3.08 mmol)과 Et3N(18.5 mmol) 또는 DIEA(18.5 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 30 분 내지 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, DCM(3×100 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피, 반분취 HPLC 또는 재결정에 의해 정제하였다.
프로토콜 C:
에스테르(1.7 mmol)를 에탄올(5 ml)에 용해시키고, 2N NaOH(10 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물(10 ml)로 희석하고, 0℃로 냉각시킨 후, 6N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 침전을 여과하고, 물(3×10 ml)로 세정한 후, 감압 하에서 건조시켰다.
프로토콜 D:
5-클로로인돌-2-카르복실산(2.5 mmol)을 CH3CN(20 ml)에 용해시켰다. DBU(6.5 mmol) 및 MeI(5.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 8 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다.
잔류물(2.5 mmol)을 무수 1,4-디옥산(20 ml)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. NaH(8.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 0℃에서 교반하였다. MeI(10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 그리고 2일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 ml)에 부었다. 층을 Et2O(3×100 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 1N HCl(3×200 ml)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
프로토콜 E:
무수 1,4-디옥산(250 ml) 중 벤조푸란-2-카르복실산(39.1 mmol)의 용액에 Et3N(58.7 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(50.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 그리고 질소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. EtOH(50 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 톨루엔으로 공비 증류시켰다. 잔류물을 톨루엔/EtOAc 혼합물로부터 결정화시켰다.
프로토콜 F:
NaH(8.1 mmol)를 무수 1,4-디옥산(20 ml) 중 (4-{[(5-클로로-벤조푸란-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르(2.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 무수 1,4-디옥산(20 ml) 중 (2,4-디메톡시-페닐)아세틸 클로라이드(3.66 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 그리고 질소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NaOH 용액(100 ml)으로 급냉시키고, Et2O(3×100 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(3×100 ml)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
프로토콜 G:
Mg(OMe)2의 1.0 M 메탄올 용액 20 ml를 (4-{[(5-클로로-벤조푸란-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-[2-(2,4-디메톡시-페닐)-아세틸]-카르밤산 에틸 에스테르 (1.12 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 20%의 CH3COOH 용액(50 ml)에 붓고, 클로로포름(3×100 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaOH 수용액(3×100 ml) 및 물(3×100 ml)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
프로토콜 H:
무수 THF(20 ml) 중 벤조푸란(29.6 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 -80℃로 냉각시켰다. 헥산(32.5 mmol) 중 2.5 M의 n-BuLi(32.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 -80℃에서 교반하였다. 무수 THF(20 ml) 중 (2,4-디메톡시페닐)아세트산(12.7 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 승온시켰다. 4.5 시간 후, 반응 혼합물을 물(100 ml)로 급냉시키고, EtOAc(5×100 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3×300 ml)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
프로토콜 I:
삼브롬화붕소(5.0 mmol)를 DCM(5 ml) 중 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드(0.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 -50℃에서 그리고 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 ml)로 급냉시키고, EtOAc(3×10 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 재결정에 의해 정제하였다.
프로토콜 J:
DIEA(0.44 mmol) 및 염화아세틸(0.44 mmol)을 DCM(3 ml) 중 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 4-히드록시-벤질아미드(0.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 40 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ml)으로 희석하고, Na2CO3 1 M 용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 재결정에 의해 정제하였다.
프로토콜 K:
에스테르(0.77 mmol)를 에탄올(3 ml)에 용해시키고, 1N LiOH(0.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 1N HCl을 사용하여 pH를 2로 조정하거나, 또는 20% KHSO4 수용액에 부었다. 침전을 여과하고, 물(2×20 ml)로 세정한 후, 감압 하에서 건조시켰다.
프로토콜 L:
5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산(0.5 mmol) 및 염화벤질(0.5 mmol)을 DMF(5 ml)에 용해시켰다. K2CO3(0.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 17 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 MeOH(2×20 ml)로 세정하고, 여액의 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
프로토콜 M:
(4-디메틸설파모일-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.65 mmol)를 CH3CN(2 ml)과 2N HCl(2 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
프로토콜 N:
3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르(0.89 mmol)를 DCM(2 ml)에 용해시켰다. DIEA(2.2 mmol) 및 아세트산 무수물(1.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다.
본 발명은 하기 표 12에 나타낸 바의 1 내지 120 번 화합물 뿐 아니라, 이의 입체 이성체, 호변 이성체, 라세미체, 프로드럭, 대사물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 합성 중간체 I1 내지 I9도 포함한다.
화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 24, 25, 26, 27, 28, 34, 36, 38, 39, 41, 44, 45, 49, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 98, 99, 101, 102, 103, 104, 105, 108, 109, 113, 114, 118 및 119를 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산으로부터 제조하였다. 화합물 9, 10 및 11을 7-메톡시-벤조푸란-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
화합물 13은 4-아세틸-7-메톡시-벤조푸란-2-카르복실산으로부터 제조하였다. 화합물 16 및 106은 5-클로로-S-메틸-벤조푸란-2-카르복실산으로부터 제조하였다. 화합물 18은 3-피롤-1-일-벤조푸란-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
화합물 19는 하기 반응식 1에 따라 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
화합물 21, 107, 110 및 117는 5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
화합물 22는 하기 반응식 2에 따라 벤조푸란-2-카르복실산으로부터 제조하였 다.
화합물 23 및 50은 벤조푸란-2-카르복실산으로부터 제조하였다. 화합물 32는 벤조[b]티오펜-2-카르복실산으로부터 제조하였다. 화합물 33은 중간 I4 및 I5로부터 제조하였다. 화합물 42는 퀴놀린-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 화합물 43은 3-메틸-벤조푸란-2-카르복실산으로부터 제조하였다. 화합물 67은 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 및 중간체 I6으로부터 제조하였다. 화합물 96은 1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 화합물 111은 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 제조하였다. 화합물 112는 퀴놀린-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
화합물 115는 하기 반응식 3에 따라 3-아미노-5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
화합물 116은 3-아미노-5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산으로부터 제조하였다. 화합물 120은 5-클로로-벤조옥사졸-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
중간체의 구조식을 하기 표 1에 기재하였다. 하기 약자가 이하에서 사용되었다. P: 프로토콜, Rt: 체류 시간, PU: 순도. ES+: 양이온 모드에서 전자 분무에 의해 얻어진 분자 이온.
표 1
실시예
2: 본 발명에 따른 화합물의
비제한적인
실시예
본 발명은 화학식 I 내지 LVII의 화합물 뿐 아니라, 이의 입체 이성체, 호변 이성체, 라세미체, 프로드럭, 대사물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
화합물 1: 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산(R)-[(4-니트로펜-1-일)에틸]-아미 드
이 화합물은 프로토콜 A에 따라 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 및 (R)-(4- 니트로펜-1-일)에틸아민으로부터 얻었다.
화합물 2: 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 3,5-디메톡시벤질-아미드
이 화합물은 프로토콜 A에 따라 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 및 3,5-디메톡시벤질아민으로부터 얻었다.
화합물 3: 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 2-(5-메틸인돌-3-일)-에틸-아미드
이 화합물은 프로토콜 A에 따라 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 및 2-(5-메틸인돌-3-일)에틸 아민으로부터 얻었다.
화합물 4: 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산[3-(10,11-디히드로-디벤조[b,f]아제핀-5-일)프로필]메틸-아미드
이 화합물은 프로토콜 A에 따라 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 및 [3-(10,11-디히드로-디벤조[b,f]아제핀-5-일)프로필]메틸-아민으로부터 얻었다.
화합물 5: 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)에틸]-메틸-아미드
이 화합물은 프로토콜 A에 따라 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 및 [3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)프로필]메틸-아민으로부터 얻었다.
화합물 6: 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산(4-니트로벤질)-프로필-아미드
이 화합물은 프로토콜 A에 따라 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 및 (4-니트 로벤질)-프로필-아민으로부터 얻었다.
화합물 7: 5-클로로벤조푸란-2-일-[4-(4-클로로벤조일)-피페리딘-1-일]-메탄온
이 화합물은 프로토콜 A에 따라 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 및 4-(4-클로로벤조일)-피페리딘으로부터 얻었다.
화합물 8: 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 4-디메틸아미노-벤질아미드
이 화합물은 프로토콜 A에 따라 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 및 4-디메틸아미노-벤질아민으로부터 얻었다.
화합물 9: 7-메톡시벤조푸란-2-카르복실산(R)-(4-니트로펜-1-일)-에틸-아미드
이 화합물은 프로토콜 A에 따라 7-메톡시벤조푸란-2-카르복실산 및 (R)-(4- 니트로펜-1-일)-에틸-아민으로부터 얻었다.
화합물 10: 7-메톡시벤조푸란-2-카르복실산(S)-(나프트-2-일)-에틸-아미드
이 화합물은 프로토콜 A에 따라 7-메톡시벤조푸란-2-카르복실산 및 (S)-(나프트-2-일)-에틸-아민으로부터 얻었다.
화합물 11: 7-메톡시벤조푸란-2-카르복실산(1R,2R)-2-(벤질옥시 시클로펜트-1-일)-아미드
이 화합물은 프로토콜 A에 따라 7-메톡시벤조푸란-2-카르복실산 및 (1R,2R)-2-(5-벤질옥시시클로펜트-1-일)-아민으로부터 얻었다.
본 발명에 따른 화합물을 하기 표 12에 기재하였다. 본 발명은 표 12에 기재 된 화합물 1 내지 120 뿐 아니라, 이의 입체 이성체, 호변 이성체, 라세미체, 프로드럭, 대사물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
실시예
3: 씨.
엘레간스
(
C.
elegans
) 선별을 이용한 생물학적
어세이
씨. 엘레간스를 기초로 한 Kv4.3 조절제의 고처리 선별을 이용하여 본 발명에 따른 화합물의 Kv4.3에 대한 생체내 SAR(구조-활성 관계: 생물학적 활성에 대한 화학적 구조 효과)을 확립하였다.
본 어세이는 인두에서 인간 Kv4.3을 기능적으로 발현하는 안정한 형질 전환(transgenic) 씨. 엘레간스 균주 및 체벽 근육내 가시적인 선택 GFP 마커를 사용한다.
인간 Kv4.3을 발현하는 형질 전환 씨. 엘레간스 균주의 구성 방법은 WO 03/097682호에 기술되었다. 요약하면, 야생형 균주 N2의 생식샘에 5 ng/㎕ 플라스미드 pGV8(인간 Kv4.3), 20 ng/㎕ pDW2821(GFP-마커) 및 40 ng/㎕ 게놈 씨. 엘레간스 DNA의 혼합물을 미세 주입하여 실제 사용한 균주 UG1755를 생성한다. 형질 전환 동물을 분리하고, 씨. 엘레간스 게놈에 염색체외 어레이 통합을 실시한다. 기능적으로 발현된 인간 Kv4.3을 50% 전파하는 라인을 코발트 광원을 이용하여 감마선으로 돌연변이화한다. 약 12000 F2 동물을 선발하고, 그 자손을 GFP 마커 100% 전파에 대해 선별한다. GFP를 100% 전파하는 라인을 통합 잠재성이 있는 것으로 간주한다. 이들 라인을 추가 시험하고, N2 균주로 2회 이종교배한다. 수득한 모든 라인을 생존성, GFP 및 인간 Kv4.3 발현에 대해 조사한다. 선별을 마치고, UG1755가 고처 리 선별(HTS)이 가능한 가장 적절한 씨. 엘레간스 균주로 확인되었다. 일렉트로파링게오그램(electropharyngeograms; EPG) 분석으로 확인된 바에 따라, 이와 같은 안정한 균주는 인간 Kv4.3을 발현한다. 이 방법은 WO 03/097682호에 기술되어 있다. 요약하면, UG1755 씨. 엘레간스 동물의 인두를 절개하여 준비하고, Axopatch-1D 증폭기(Axon instruments)를 이용하여 일렉트로파링게오그램(EPG)을 기록한다. 인두를 조 용액(0.5% DMSO를 함유한 Dent의 염수)에서 안정한 EPG가 기록될 때까지 약 2 분간 평형화시킨다. 화합물 용액(DMSO 또는 100 ㎛ 플레카이나이드)을 조 용액에 첨가한다. 초단파 EPG(10-20 ms) 및 정상파 EPG(100-200 ms)의 수를 분석하고 비율을 퍼센트로 제공한다. 초단파 EPG 수의 감소는 야생형 EPG로 부분적으로 전환되어 결과적으로 인간 Kv4.3이 억제됨을 나타낸다. EPG의 50-80%가 초단파 EPG이다(하기 표 2 참조). 인간 Kv4.3은 플레카이나이드로 조절될 수 있는 UG1755에서 초단파 EPG를 유도한다. 또한, 표준 qRT-PCR로 UG1755내 인간 Kv4.3 트랜스진(transgene)의 존재가 확인되며, 인간 Kv4.3 단백질은 UG1755 동물의 인두에서 인간 Kv4.3 항체 P 0358로 검출된다.
표 2
플레카이나이드는 형질 전환 씨. 엘레간스 균주 UG1755에서 인간 Kv4.3 활성을 조절한다.
| 균주 | 화합물 적용전 초단파 대 정상파 EPG 비 (%) | 화합물 적용후 초단파 대 정상파 EPG 비 (%) |
| UG1755:DMSO(n=10) | 76±19 | 90±5 |
| UG1755:플레카이나이드(n=15) | 83±13 | 53±24 |
어세이의 배경:
인두는 씨. 엘레간스의 영양 공급 기관이며, 초당 3-4회 규칙적으로 수축한다. 인두 수축은 인간 근육 세포와 유사한 작용 전위를 통해 신경계에 의해 조절되고, 이에 따라 씨. 엘레간스에서 생체내 인간 이온 채널 생리학을 조사하는데 사용될 수 있다.
인간 Kv4.3 채널의 씨. 엘레간스 인두로의 도입은 씨. 엘레간스 작용 전위에 특이적인 방식으로 영향을 주게 된다. 추가의 칼륨 채널 수는 칼륨 이온 유출을 증가시키고, 재분극을 증대시키며, 이에 따라 작용 전위 기간이 짧아진다. 인간 Kv4.3 형질 전환 씨. 엘레간스 인두의 초단파 작용 전위는 4-아미노피리딘, 비특이적 칼륨 채널 차단제 또는 플레카이나이드, SCN5a 및 Kv4.3 차단제에 의해 정상 작용 전위로 복원될 수 있다. 인간 Kv4.3의 발현으로 야기된 씨. 엘레간스 인두의 단축된 작용 전위는 인두 수축 이완 주기를 변화시키고, 이에 따라 이들 형질 전환 동물에서 펌핑/공급이 감소된다. 이러한 펌핑 변화는 고처리 선별 기술에 적용 가능한 적정점이다. 펑핌 적정점은 프로-형광(pro-fluorescent) 염료를 이용하여 고처리 판독으로 기술적으로 해석될 수 있다. 프로-형광 염료는 이의 펌핑 활성에 따라 씨. 엘레간스에 의해 흡수되어, 이의 장에 위치한 효소에 의해 형광 염료로 전환된다. 정해진 인큐베이션 기간후, 장내 형광 강도 변화를 플레이트 판독기로 측정할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 선별은 상술된 Kv4.3 조절제에 대한 씨. 엘레간스에 기초한 고처리 선별로 수행된다. 활성에 따라 인간 Kv4.3을 발현하는 씨. 엘레 간스 균주를 이용한 본 발명에 따른 화합물의 인간 Kv4.3에 대한 활성 시험 방법은 WO 03/097682호에 기술된 방법과 동일하다. 인간 Kv4.3을 발현하지 않는 야생형 씨. 엘레간스 균주에 대한 화합물의 시험 방법은 WO 00/63427호에 기술된 방법과 동일하다. 요약하면, UG1755 동물을 다수 증식시키고, 선별일에 계획된 어린 성충(체내에 난이 없거나 아주 조금밖에 없음)을 수확한다. 80 ㎕ 완충액내 약 125 마리의 동물을 "U"형 96-웰 화합물 플레이트의 각 웰에 분주한다. 화합물 플레이트는 화합물 물질을 0.3% DMSO중 30 μM의 최종 농도로 함유한다. 1 시간 인큐베이션한 후, 10 ㎕의 형광 라벨 칼세인 AM(CAM)을 첨가하여 5 μM CAM 및 0.8% DMSO의 최종 농도를 이룬다. 20℃에서 4 시간 더 인큐베이션한 후, 60 μM의 이버멕틴 용액 10 ㎕를 첨가하여 씨. 엘레간스 동물의 섭취(또는 CAM의 섭취로 측정되는 "반응")를 중단시킨다. 이버멕틴 첨가 40 분후 Wallac 플레이트 판독기를 이용하여 535 nm 파장(485 nm에서 여기후)에서 형광 강도(초당 계수)를 측정한다.
활성 화합물을 용량-반응 분석으로 분류하고 확인한다. EC50을 계산하고 결과를 하기 표 3에 나타냈다. 용량-반응 곡선은 30 μM의 농도에서 얻은 것이다. EC50은 XLfit 2.09 소프트웨어 패키지를 이용하여 계산한다.
이들 화합물을 또한 씨. 엘레간스 야생형 균주 N2를 사용하여 동일한 어세이 포맷에 대해 시험하고, 상응하는 EC50을 계산한다. 두 균주(인간 Kv4.3을 발현하는 형질 전환 및 야생형)에 대해 화합물로부터 얻은 EC50 비는 상기 화합물이 인간 Kv4.3에 대해 작용할지 여부의 지표를 제공한다. 화합물이 Kv4.3에 대해 잠재적인 활성이 있는지를 결정하기 위한 컷오프 값(cut-off value)의 비는 1.8(N2에 대한 EC50을 Kv4.3 발현 균주에 대한 EC50으로 나눈 값)이었다. 본 발명에 따른 화합물에 대한 비의 결과를 하기 표 3에 나타냈다.
표 3
| 화합물 | EC50(μM) Kv4.3 충(worm) | EC50(μM) N2 충 | 비 N2/Kv4.3 |
| 1 | 6.1 | > 30 | > 4.9 |
| 5 | 4.2 | 24 | 5.7 |
시험한 모든 화합물은 매우 낮은 농도에서 Kv4.3에 대해 활성적이었다. 본 발명의 화합물은 또한 실시예 5에서 추가로 입증되는 바와 같이, Kv1.5 이온 채널에 대해서도 활성적이었다.
실시예
4: 패치 클램프(
patch
clamp
)
어세이
세포 배양:
본 실험을 위해, 인간 Kv4.3/KChIP2.2 칼륨 채널을 안정하게 발현하는 재조합 CHO-K1 세포주를 사용하였다. 본 실험에 사용된 세포를 표준 조건(37℃, 7% CO2를 공급한 공기)하에서 연속 배양하였다. CHO-K1 Kv4.3/KChIP2.2 세포를 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 7% 송아지 태아 혈청(FCS), 2.5 ㎍/ml 암포테리신, 400 ㎍/ml G418 및 400 ㎍/ml ZeocinTM이 첨가된 Isocove의 변형 DMEM[(둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)] 배지(IMEM)에서 유지하였다. 트립신 용액을 사용하여 분리한 후 세포를 3-4 일마다 계대 배양하였다. 배양 세포의 질을 생활성(vitality) 및 오염 시험으로 확인하였다. 세포 배양을 하기 프로토콜 B에 기술된 바와 같이 수행하였다.
프로토콜 B: 세포를 94 mm 배양 디쉬에서 5% CO2 및 37℃의 배양 조건 하에 배양하였다. 배지를 제거하여 계대 배양을 3-4 일마다 수행하고, 디쉬에 8 ml PBS(포스페이트 완충 염수)를 첨가하였다. PBS를 제거하고, 세포에 1 ml 트립신/EDTA를 첨가하였다. 세포를 37℃에서 약 2 분 또는 실온에서 5 분 배양한 후, 디쉬를 톡톡 두드려 세포를 분리하고 단일화하였다. 효소를 불활성화시키기 위해, 배지 9 ml를 첨가하고, 용액을 피펫팅하여 세포 덩어리를 해체하였다. 이어서, 현탁액 일부를 새로운 94 mm 디쉬로 옮기고, 배지를 8 ml의 최종 농도가 되도록 첨가하였다. 필요에 따라, 세포를 35 mm 또는 94 mm 디쉬(35 mm 디쉬당 2 ml 배지 및 94 mm 디쉬당 8 ml 배지) 상에 시딩할 수도 있다. 배지를 2-3 일마다 교환하였다. 사용한 배지는 상술한 세포 배양을 위한 용액이었다. 안정한 세포의 경우에는 항생제 G418, 하이그로마이신, 블라스티시딘 또는 제오신을 첨가하지 않았다.
사용한 PBS는 Ca 및 Mg가 첨가되지 않은 둘베코 PBS(1×)였다. 10×트립신/EDTA 용액은 5 g/l 트립신, 2 g/l EDTA 및 8.5 g/l NaCl을 함유하였다. 50 ml 10×트립신/EDTA에 450 ml PBS를 첨가하여 1×트립신/EDTA를 제조하였다.
전기 생리학적 실험 실시 적어도 18 시간전에, 빙냉 PBS 또는 트립신을 적용하여 세포를 분리하고, 커버 슬립에 재플레이팅하였다.
전기 생리학적 실험용 세포의 제조는 하기 프로토콜 C에 기술된 바와 같이 수행하였다.
프로토콜 C: 냉각 PBS를 사용하여 형질 감염된 세포 및 안정한 세포를 35 mm 세포 배양 디쉬로부터 커버 슬립상에 옮겼다: 배지를 제거하고, 0.3 ml의 PBS(4-10℃)를 첨가하였다. 세포를 실온에서 5 분 동안 인큐베이션하였다. 디쉬를 톡톡 두드려 세포를 분리하고 단일화한 후, 배지 1.7 ml를 첨가하고, 용액을 피펫팅하여 세포 덩어리를 해체하였다. 이어서, 세포 현탁액의 부분을 커버 슬립과 배지가 있는 35 mm 디쉬로 옮겼다. 트립신을 이용하여 형질 감염된 세포 및 안정한 세포를 또한 35 mm 세포 배양 디쉬로부터 커버 슬립상에 옮길 수도 있다: 배지를 제거하고, 디쉬를 3 ml PBS로 헹구었다. PBS를 제거하고, 0.3 ml 1×트립신/EDTA를 첨가한 다음, 세포를 실온에서 5 분 동안 인큐베이션하였다. 디쉬를 톡톡 두드려 세포를 분리하고 단일화한 후, 배지 1.7 ml를 첨가하고, 용액을 피펫팅하여 세포 덩어리를 해체하였다. 이어서, 세포 현탁액 부분을 커버 슬립과 배지가 있는 35 mm 디쉬로 옮겼다.
용액 제조:
화합물의 10 mM 모액을 DMSO중에서 제조하였다. 모액을 조 용액중에서 희석시켜 화합물 용액을 제조하였다. 필요한 모액 부피가 이론적으로 1 ㎕ 이하이면, 화합물 농도가 보다 높은 조 용액을 희석에 사용하였다. 실험 동안 최대 DMSO 농도는 0.1%(v/v)이었다.
각 패치 클램프 실험에 대해, 비히클로서 탈이온수중의 하기 용액이 사용되었다(농도, mM).
조 (외부) 용액: 4 KCl, 135 NaCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 D(+)-글루코스, 5 HEPES, pH 7.4(NaOH).
피펫 (내부) 용액: 130 KCl, 1 MgCl2, 10 EGTA, 5 Na2ATP, 5 HEPES, pH 7.4(KOH).
전기 생리학적 측정:
인간 Kv4.3/KChIP2.2 채널의 활성을 패치 클램프 기술을 이용하여 전세포(whole cell) 모드로 조사하였다. 이는 K+-채널 단백질을 발현하는 전세포를 특정 전위로 클램핑하는데 필요한 전류가 측정되는 것을 의미한다. 실험은 패치 클램프 셋업을 이용하여 수행하였다. 세포 조작에 필요한 기술 장비를 진동-분리 테이블에 올려 놓고 전기 소음을 최소화하기 위하여 패러데이 상자로 보호하였다. 증폭기 및 제어 시스템을 패러데이 상자 밖 랙크에 두었다. 시스템은 EPC9 또는 EPC10 패치 클램프 증폭기(HEKA, Lambrecht, Germany), 및 퍼스널 컴퓨터에 설치된 펄스 소프트웨어 패키지(HEKA, Lambrecht, Germany)로 제어되는 관류 시스템 DADVC8(ALA Scientific, New York, USA)로 구성된다. 패치 클램핑에 사용되는 피펫은 보로실리케이트 유리로 제조된 것이다.
측정은 실온(20-25℃)에서 수행하였다. 각 실험(즉, 각 세포)에서, 단일 농도의 화합물만을 조사하고, 누적 투약은 수행하지 않았다. 각 세포가 그 자신의 대조군으로 제공된다. Kv4.3/KChIP2.2 매개 전류에 대한 화합물의 효과를 단일 농도(2 μM)에서 각 2회 중복 조사하였다(c=1, n=2).
전압 펄스 사이에, 세포를 -80 mV(내부) 전위를 유지하도록 클램핑하였다. 시험 프로토콜을 도 1 및 하기 표 4에 나타냈다. 도 1a에 나타낸 시험 프로토콜은 Kv4.3/KChIP2.2 채널의 특성을 특정화하고 각 패치 클램프 실험(전압 대조)의 양상을 조사하기 위해 사용하였다. 도 1b에 나타낸 시험 프로토콜은 채널 활성을 결정하기 위한 표준 시험 펄스를 나타낸다. 각 시험 프로토콜은 4개의 세그먼트로 구성된다. 세그먼트 기간 및 전압은 하기 표 4와 같다.
표 4
인간 Kv4.3/KChIP2.2 채널의 전기 생리학적 조사를 위한 시험 프로토콜
| 프로토콜/세그먼트 | 기간(ms) | 전압(mV) |
| a) IV 활성화(7 펄스 프로토콜)- 도 1a | ||
| 유지 전위 1 유지 전위 2 | 500 400 | -80 -80 |
| 활성화(각 펄스에 따라 변함) | 300 | -60/-40/-20/0/20/40/60 |
| 유지 전위 2 | 800 | -80 |
| b) 시험 펄스- 도 1b | ||
| 유지 전위 1 완전 활성화 | 500 400 | -80 -100 |
| 활성화(각 펄스에 따라 변함) 유지 전위 2 | 300 800 | 40 -80 |
전세포 구조 확립후, 전류-전압 곡선(IV 활성화 1; 도 1a 및 표 4a)을 조 용액과 일정한 슈퍼퓨전(superfusion)하에 기록하여 Kv4.3/KChIP2.2 발현 및 각 패치 클램프 실험(전압 대조) 품질에 대해 조사하였다. 이어서, 14 시험 펄스(시리즈 1; 도 1b 및 표 4b)를 조 용액과 일정한 슈퍼퓨전하에 0.1Hz로 인가하였다. -100 mV(400 ms)로 전압을 점프하여 프로토콜을 개시함으로써 완전 활성화를 이루었다. 그후, Kv4.3/KChIP2.2 채널을 +40 mV로 300 밀리초 동안 탈분극하여 개방 상태로 바꾸었다(활성화). 1 nA 내지 50 nA의 전류 진폭을 생성하는 세포만을 실험 절차에 사용하였다. 런다운(rundown)은 없거나 무시할만하였다.
그후, 36 시험 펄스(시리즈 2)를 조 용액에 용해시킨 화합물과 일정한 슈퍼퓨전하에 0.1Hz로 인가하였다. 마지막으로, 다른 전류-전압 곡선을 화합물 존재 하에 기록하였다(IV 활성화 2).
실험 변수가 만족스러우면, 실험을 연장하여 화합물의 세척(washout)에 대해 조사하였다. 이를 위해, 세포를 다시 조 용액과 슈퍼퓨전하여 최대 30 시험 펄스를 0.1Hz로 인가하였다(시리즈 3). 데이터 분석의 보정에 대한 세척 절차는 필요하지 않다.
모든 데이터는 n=5로 P/n 프로토콜을 이용하여 리크(leak)에 대해 보정하였다(데이터 분석 참조).
모든 시험 프로토콜/시리즈 및 데이터 분석에 있어서 이들의 사용을 표 5에 요약하여 나타냈다.
표 5
시험 프로토콜/시리즈 및 전기 생리학적 측정이 데이터 분석에 있어서 이들의 사용
| 시험 프로토콜/시리즈 | 데이터 분석을 위한 이용 |
| IV 활성화 1 | Kv4.3/KChIP2.2 채널 특성화 |
| 시리즈 1(14×시험 펄스) 시리즈 2(36×시험 펄스) | 런다운 결정, 100% 대조 전류에 대한 화합물의 효과 결정 |
| IV 활성화 2 | IV 곡선에 대한 화합물의 효과 결정 |
| 시리즈 3(임의적, 최대 30×시험 펄스) | 화합물의 세척성 결정 |
실험 동안 실험에 적용된 최고 농도(0.1%)로 화합물 비히클(DMSO)을 사용하여, 별도 실험으로 비히클 대조를 수행하였다(n=2).
데이터 분석
전형적인 P/n 프로토콜을 이용하여 리크 보정을 실시하였다. 리크 펄스는 채널의 활성화 수준에 도달하지 않아야 하며, 따라서 원래 펄스 진폭의 1/n로 축소되었다. 이 때, n=5가 이용되었다. 이어서, 리크 펄스에 대한 세포의 전류 응답에 n을 곱해 시험 시퀀스에 대한 세포의 이론적인 수동적 응답을 계산하였다. 이어서 이 계산 곡선을 실제 응답으로부터 빼 응답의 활성 부분만을 남겼다.
다음과 같은 세가지 상이한 유형의 분석이 이용되었다: 피크 전류에서의 억제, 이동 전하 억제 및 +40 mV에서 활성화후 75 ms 억제(지속 전류). HEKA 펄스 소프트웨어 패키지의 온라인 분석 도구를 이용하여 피크 전류/전하/75 ms에서의 전류를 결정하였다. 피크 전류를 둘러싸는 방식으로 커서를 위치시키고, 전체 세그먼트 "활성화"(하기 표 5 참조)를 선택하거나, 커서를 75 ms 시간에 위치시켰다. 얻은 전류 피크 진폭/이동 전하/75 ms에서의 전류 진폭을 ASCII 데이터 파일로 익스포트하였다.
생성된 ASCII 파일을 소프트웨어 패키지 Prism(Graphpad Software, San Diego, USA)에 임포트하고, 후술하는 바와 같이 추가 분석하엿다. 런다운 보정은 필요하지 않다. 화합물 용액을 적용하기 전 최종 5개의 전류 피크 진폭/이동 전하/75 ms에서 전류 진폭의 평균을 내고, 100% 활성값으로 사용하였다. 화합물 용액의 존재 하에서 최종 5개의 전류 피크 진폭/이동 전하/75 ms에서 전류 진폭의 평균을 내 억제 값으로 하였다.
모든 데이터 점들을 3개의 독립 변수들을 이용하여 힐(Hill) 함수에 대입하였는데, 여기서 ymax는 최대 억제율(%)이고, IC50은 반 최대 억제 농도이며, hill은 힐 상수이다.
부합 변수인 ymax, IC50 및 hill은 시험 화합물을 이용하여 CHO-K1 세포에서 발현된 Kv4.3/KChIP2.2-채널의 상호 작용을 특성화한다. 얻은 곡선 맞춤(fitting)을 에러 바:평균 표준 오차(SEM)와 함께 평균 결과에 따른 그래프로 나타낸다(억제 % 대 log 농도):
결과를 비교하기 위하여, IC50 값을 평가하였다. 최고 농도에서 최대 억제(ymax = 100) 및 힐 상수에 대한 고정 값(hill=1)으로 힐 방정식을 이용하여 데이터를 조정하였다.
패치 클램프 실험 결과를 하기 표 6에 나타냈다.
표 6
| 화합물 | IC50(μM) Kv4.3 |
| 1 | 2.08 |
| 2 | 1.75 |
| 3 | 1.33 |
| 4 | 3.81 |
| 5 | 16.02 |
| 7 | 0.89 |
본 발명에 따른 화합물은 Kv4.3 이온 채널에 대해 특히 활성적인 것으로 밝혀졌다.
치료에 최대한 유용하도록 하기 위해, 만일의 부작용을 평가하는 것이 또한 중요하였다. 즉, 특정 칼슘 채널을 조절할 수 있는 것 외에도, 본 발명에 따른 화합물은 Kv4.3 대 hERG 채널에 대해 고선택성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
hERG
실험에 대한 시험 시스템 및 시험 방법:
시험 시스템:
본 실험에 HEK 293 T-REx HERG 세포(#23)를 사용하였다. 이 세포주는 hERG 유전자의 유도 발현을 특징으로 하는 IonGate로 제조하였다. T-RExTM 시스템(Invitrogen, Karlsruhe, Germany)은 E. coli Tn1O-코딩 테트라시클린(Tet) 내성 오페론으로부터의 조절 요소를 사용하는 테트라시클린-조절 포유 동물 발현 시스템이다. Tet가 없는 경우 발현은 억제된다. T-RExTM 시스템에서 테트라시클린 조절은 Tet 억제 인자에 대한 테트라시클린의 결합 및 hERG 유전자 발현을 조절하는 프로모터의 탈억제에 기초한다. 세포 배양 배지에 Tet를 첨가하면 hERG 칼륨 채널이 발현된다.
HEK 293 T-REx HERG 세포주를 구성하기 위하여, hERG 유전자를 유도성 발현 벡터 pcDNA4/TO(→ pc4TO-HERG)에 결찰시키고, HEK 293 T-REx 세포에 형질 감염시켰다(이 세포주는 Tet 억제 인자를 안정하게 발현하며 인비트로겐사에서 시판하는 것을 구입하였다). 블라스티시딘(5 ㎍/ml) 및 ZeocinTM(300 ㎍/ml)으로 선별후 안정한 세포 클론을 분리하였다. 1 ㎍/ml Tet로 유도후, 클론을 전기 생리학적으로 특성화하였다. 클론 #23은 hERG 칼륨 채널을 최고로 발현하였다.
시험 방법
패치 클램프 셋업을 이용하여 실험을 수행하였다. 세포 조작에 필요한 기술 장비를 진동-분리 테이블에 올려 놓고 전기 소음을 최소화하기 위하여 패러데이 상자로 보호하였다. 증폭기 및 제어 시스템을 패러데이 상자 밖 랙크에 두었다. 시스템은 EPC9 또는 EPC10 패치 클램프 증폭기(HEKA, Lambrecht, Germany), 및 퍼스널 컴퓨터에 설치된 펄스 소프트웨어 패키지(HEKA, Lambrecht, Germany)로 제어되는 관류 시스템 DADVC8(ALA Scientific, New York, USA)로 구성된다.
세포 배양
본 실험에 사용되는 세포를 표준 조건(37℃, 5% CO2를 공급한 공기) 하에서 연속 배양하였다. HEK 293 T-REx HERG 세포를 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 10% 송아지 태아 혈청(FCS), 1% 비필수 아미노산(NEAA), 2.5 ㎍/ml 암포테리신, 300 ㎍/ml ZeocinTM 및 5 ㎍/ml 블라스티시딘이 첨가된 최소 필수 배지(MEM)에서 유지하였다. 트립신 용액을 사용하여 분리한 후 세포를 3-4 일마다 계 대 배양하였다. 배양 세포의 질을 생활성 및 오염 시험으로 확인하였다. 세포 배양을 상술한 프로토콜 B에 기술된 바와 같이 수행하였다.
전기 생리학적 실험 실시 적어도 18 시간전에, 빙냉 PBS(포스페이트 완충 염수) 또는 트립신을 적용하여 세포를 분리하고, 커버 슬립에 재플레이팅하였다. 1 ㎍/ml의 Tet를 세포에 첨가하여 hERG 발현을 유도하였다.
전기 생리학적 실험용 세포의 제조는 상술한 프로토콜 C에 기술된 바와 같이 수행하였다. 용액을 용액 제조에 대한 단락에 상술된 바와 같이 제조하였다.
전기 생리학적 측정:
심장 hERG 채널 활성을 패치 클램프 기술을 이용하여 전세포 모드로 조사하였다. 이는 K+-채널 단백질을 발현하는 전세포를 특정 전위로 클램핑하는데 필요한 전류가 측정되었음을 의미한다. 패치 클램핑에 사용되는 피펫은 보로실리케이트 유리로 제조된 것이다. 측정은 실온(20-25℃)에서 수행하였다. 각 실험(즉, 각 세포)에서, 단일 농도의 화합물만을 조사하고, 누적 투약은 수행하지 않았다. 각 세포가 그 자신의 대조군으로 제공된다. hERG 매개 전류에 대한 화합물의 효과를 단일 농도(10 μM)에서 각 2회 중복 조사하였다(c=1, n=2).
전압 펄스 사이에, 세포를 -80 mV(내부) 전위를 유지하도록 클램핑하였다.
hERG K+-채널의 전기 생리학적 조사를 위한 시험 프로토콜은 도 2 및 하기 표 7에 나타냈다. 표 7 및 도 2에서, (a)는 채널 활성의 결정을 위한 표준 시험 펄스이다. (b) 및 (c)는 hERG 채널의 성질을 특성화하고, 각 패치 클램프 실험의 질 을 조사하기 위하여(전압 대조) 이용하였다. 각 시험 프로토콜은 6개의 세그먼트로 구성된다. 세그먼트의 기간 및 전압은 하기 표 7과 같다.
표 7
| 프로토콜/세그먼트 | 기간(초) | 전압(mV) |
| a) 시험 펄스-도 2a | ||
| 유지 전위 1 리크 시험 유지 전위 2 활성화 꼬리 전류 시험 유지 전위 3 | 0.25 0.05 0.25 2.5 1.5 0.25 | -80 -40 -80 40 -40 -80 |
| b) IV 활성화(7 펄스 프로토콜)-도 2b | ||
| 유지 전위 1 리크 시험 유지 전위 2 활성화(각 펄스에 따라 변함) 꼬리 전류 시험 유지 전위 3 | 0.25 0.05 0.25 2.5 1.5 0.25 | -80 -40 -80 -60/-40/-20/0/20/40/60 -40 -80 |
| c) 꼬리 전류 (7 펄스 프로토콜)-도 2c | ||
| 유지 전위 1 리크 시험 유지 전위 2 활성화 꼬리 전류 시험(각 펄스에 따라 변함) 유지 전위 3 | 0.25 0.05 0.25 2.5 1.5 0.25 | -80 -40 -80 40 -100/-80/-60/-40/-20/0/20 -80 |
전세포 구조 확립후, 일련의 펄스를 인가하여 hERG 발현을 조사하고 증폭기 셋팅을 최적화하였다. 그러나, 다음 측정만을 데이터 분석에 이용하였다: 15 시험 펄스(도 2a 및 표 7a)를 조 용액과 일정한 슈퍼퓨전하에 0.1Hz로 인가하였다(시리즈 1). -40 mV(50 ms)에서 리크 시험으로 프로토콜을 개시하였다. 유지 전위(-80 mV, 0.25 초)로 복귀후, 2.5 초 동안 +40 mV로 탈분극하여(활성화) hERG 채널을 불활성 상태로 변경하였다. 최대 hERG 꼬리 전류 진폭을 -40 mV에서 측정하였다(꼬리 전류 시험, 1.5 초). 300 pA 내지 10 nA에서 꼬리 전류 진폭을 생성하는 세포만을 실험 절차에 사용하였다.
hERG 채널 매개 전류가 도 3에서 hERG 채널 시험에 대한 시험 프로토콜에 의해 유도되었다. 도 3a는 10 μM의 시험 화합물의 존재 및 부재하에 채널 활성 시험을 나타낸다(상부 트레이스). 도 3b 및 3c는 프로토콜 표 7b(IV 활성화) 및 표 7c(IV 꼬리 전류)에 대한 전류 응답이다.
이어서, 2개의 펄스 시리즈를 조 용액과의 슈퍼퓨전하에 사용하여 전류-전압 곡선(Iv-곡선)을 조사하였다. 펄스 시리즈 "IV 활성화"는 각 연속 펄스 시리즈 사이에서 활성화 펄스 전위를 변화시킨다(-60 내지 +60 mV, 20 mV 간격, 도 2b 및 표 6b). +60 mV에서 활성화 후, 꼬리 전류 진폭은 +40 mV 활성화 전위로 관찰된 값의 ±20% 이내여야 했다. 펄스 시리즈 "IV 꼬리 전류"는 각 연속 펄스 시리즈 사이에서 꼬리 전류 시험 펄스 전위를 변화시킨다(-100 내지 +20 mv, 20 mV 간격, 도 2c 및 표 6c). 최대 꼬리 전류 진폭(Imax)이 -40 mV(±10% Imax)에서 측정되어야 했다. 시리즈 "IV 활성화" 및 "IV 꼬리 전류"에 대한 시험 펄스를 0.1Hz로 인가하였다.
성공적인 전류 특성화후, 다른 10개의 시험 펄스를 0.1Hz로 인가하면서, 세포를 조 용액과 슈퍼퓨전시켰다(시리즈 2). 시리즈 1 및 2를 꼬리 전류 피크 값에 대한 수학 함수 적용에 사용하여 단일 진폭의 런다운을 결정하였다. 다른 30개의 시험 펄스(시리즈 3)를 인가하면서, 세포를 목적 농도의 화합물을 함유하는 용액과 슈퍼퓨전시켰다. 필요에 따라 더 많은 시험 펄스를 인가하였다(시리즈 4).
실험 변수가 만족스러우면, 실험을 연장하여 화합물의 세척에 대해 조사하였 다. 이를 위해, 세포를 다시 조 용액과 슈퍼퓨전시키는 동시에, 20개 이하의 시험 펄스를 0.1Hz로 인가하였다(시리즈 5). 그러나, 베이스라인은 시리즈 1 및 2에 대한 절차 맞춤으로 구성되었기 때문에(런다운-보정), 세척 절차는 데이터 분석 보정이 필요하지 않았다.
모든 시험 프로토콜/시리즈 및 전기 생리학적 측정의 데이터 분석에 있어서 이들의 사용을 하기 표 8에 요약하여 나타냈다.
표 8
| 시험 프로토콜/시리즈 | 데이터 분석을 위한 이용 |
| 시리즈 1(15×시험 펄스) IV 활성화 IV 꼬리 전류 시리즈 2(10×시험 펄스) 시리즈 3(최대 30×시험 펄스) 시리즈 4(임의적, 최대 20×시험 펄스) 시리즈 5(임의적, 최대 20×시험 펄스) | 런다운 결정 hERG 채널 특성화 hERG 채널 특성화 런다운 결정, 100% 대조 꼬리 전류에 대한 화합물의 효과 결정 꼬리 전류에 대한 화합물의 효과 결정 화합물의 세척성 결정 |
분석 동안 실험에 적용된 최고 농도(0.1%)로 화합물 비히클(DMSO)을 사용하여(n=2), 별도 실험으로 비히클 대조를 수행하였다.
데이터 분석
데이터 분석은 +40 mV에서 활성화후 -40 mV에서 hERG K+ 채널로 매개되는 꼬리 전류 피크 진폭에 기초하였다. HEKA 펄스 소프트웨어 패키지의 온라인 분석 도구를 이용하여 피크 전류를 결정하였다. 피크 전류를 둘러싸는 방식으로 커서를 위치시켰다. 리크 시험 펄스에서 관찰된 전류(각 시험 펄스에서 세그먼트 2)를 0으로 설정하였다. 얻은 꼬리 전류 피크 진폭을 ASCII 데이터 파일로 익스포트하였다.
생성된 ASCII 파일을 소프트웨어 패키지 Prism(Graphpad Software, San Diego, USA)에 임포트하고, 후술하는 바와 같이 추가 분석하엿다. 시리즈 1 및 2를 적절한 함수를 이용하여 조정하였다(즉, 일- 또는 이지수 붕괴). 얻은 함수를 나누어 데이터 세트(시리즈 1 내지 5)의 런다운 보정에 사용하였다. 화합물 용액을 적용하기 전 최종 5개의 꼬리 전류 피크 진폭의 평균을 내고, 100% 활성값으로 사용하였다. 화합물 용액의 존재 하에서 최종 5개의 꼬리 전류 피크 진폭에 대해 평균을 내어 억제 값으로 하였다. 모든 데이터 점들을 3개의 독립 변수들을 이용하여 힐 함수에 대입하였는데, 여기서 ymax는 최대 억제율(%)이고, IC50은 반 최대 억제 농도이며, hill은 힐 상수이다.
부합 변수인 ymax, IC50 및 hill은 시험 화합물을 이용하여 HEK 293 세포에서 발현된 hERG K+-채널의 상호 작용을 특성화한다. 얻은 곡선 맞춤을 에러 바:평균 표준 오차(SEM)와 함께 평균 결과에 따른 그래프로 나타낸다(억제 % 대 log 농도):
결과를 비교하기 위하여, IC50 값을 평가하였다. 최고 농도에서 최대 억제(ymax = 100) 및 힐 상수에 대한 고정 값(hill=1)으로 힐 방정식을 이용하여 데이 터를 조정하였다.
채널 활성을 나타내는 결과를 하기 표 9에 예시한다.
표 9
| 화합물 | EC50(μM) Kv4.3 | EC50(μM) hERG | 비 hERG/Kv4.3 |
| 2 | 1.75 | 16.74 | 9.6 |
| 4 | 3.81 | 20.03 | 5.2 |
Kv4.3 vs hERG에 대해 5 또는 > 5(비 값)의 선택성을 나타내는 화합물(패치 클램프 시험)을 Kv4.3 채널에 대해 매우 선택적인 것으로 간주하였다.
따라서, 매우 낮은 농도에서 Kv4.3 이온 채널에 활성적인 것 외에, 본 발명에 따른 화합물은 hERG 채널과 비교하였을 때 Kv4.3 이온 채널에 대해 매우 선택적인 것으로 입증되었다.
또한, 표 12는 제한적이지 않은 본 발명의 추가의 화합물의 Kv4.3 및 hERG에 대한 효과를 나타낸다. 달리 언급이 없으면, 화합물은 단일 농도(1 μM)에서 실시예 4에 기술된 프로토콜에 따라 패치 클램프 어세이로 Kv4.3-매개 칼륨 채널에 대해 조사하였다. 결과를 표 12에 나타냈다. 표 12에서, Kv4.3 변화율(%)은 화합물 적용후 측정된 블랭크에 대한 잔류 전류를 의미하고, Kv4.3 피크율(%)은 화합물 적용후 측정된 블랭크에 대한 잔류 최고 피크를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "ND"는 측정되지 않았음을 의미한다. 달리 설명이 없으면, 시험은 1 μM에서 Kv4.3 전하 및 피크에 대해 수행된 것이다. 달리 언급이 없으면, 제한적이지 않은 본 발명의 추가의 화합물의 효과를 10 μM 농도에서 hERG 채널에 대해 패치 클램프 어세이 로 조사하였다.
실시예
5:
Kv1
.5 이온 채널을 사용한 패치 클램프
어세이
Kv1.5를 코딩하는 cDNA(GenBank 수탁 번호 M55513)를 pcDNA6-벡터(Invitrogen, Leek, Netherlands)에 클로닝하였다. C-말단 에피토프-태그를 PCR을 통해 도입하였다. 플라스미드를 시퀀싱하고, 이어서 세포에 도입하였다. Kv1.5 채널을 안정하게 발현하는 클로닝 세포주를 확립하였다. 에피토프-태그에 대한 항체를 사용하여 면역 형광으로 단백질 발현에 대해 분석하였다. 이온 채널의 기능 발현을 전기 생리학적으로 확인하였다.
세포 배양
Kv1.5 칼륨 채널을 안정하게 발현하는 CHO 세포를 사용하여 실험을 수행하였다.
세포를 25 ml 플라스크중에 10%(v/v) 열 불활성화 송아지 태아 혈청(Sigma, Cat. No. F9665), 1%(v/v) P/S/G-용액(Sigma, Cat. No. G6784) 및 G-418(배지 1 ml당 750 ㎍; Sigma, Germany, Cat. No. A1720; 수중 50 mg/ml, Sigma, Germany, Cat. No. W3500)을 첨가한 6 ml MEM ALPHA 배지(Sigma, Taufkirchen, Germany, Cat No. M8042)에서 37℃ 및 5% CO2로 배양하였다(Greiner Bioone, Celltar, Cat. No. 690160).
전기 생리학
Kv1
.5-매개 전류에 대한 자극 프로토콜
세포를 -60 mV의 HP로부터 100 ms 동안 -70 mV로 과분극화한 후, 500 ms 동안 +50 mV로 탈분극하였다. +50 mV의 종료시 시험 펄스에서의 전류 진폭을 분석에 이용하였다. 펄스 주기 속도는 10 s(0.1Hz)이었다.
Kv1
.5 매개 전류에 대한 시험 항목 적용 프로토콜
시험 화합물의 적용 프로토콜을 도 4에 나타냈다. 먼저 전류 진폭의 항정 상태를 위해 14 자극이 필요하였다. 비특정 전류 감소를 계산하고, 데이터 분석중에 보정 절차를 위해 제공하였다. 14 번째 자극후, 시험 화합물 적용이 테플론 및 실리콘 튜빙을 통해 개시되고(화살표로 표시됨), 6개의 추가 자극후 세포에 도달하는 것으로 추정되었다. 0-12 초당 10 방울의 소정 낙하 속도를 이용하여 관류를 조정한다. 한 세포에 3개 이하의 농도를 연속 적용한 후, 5 분의 세정 시간을 두었다. 총 자극수는 140이었다. 최초 농도에 대해 자극 21 내지 50번(5 분, 긴 파선) 사이에서, 그리고 추가 5 분에 대해 자극 51 내지 80번(5 분, 짧은 파선) 사이에서 시험 화합물의 효과를 분석하였다. 세포가 안정하면, 세정물을 첨가하였다. 주어진 농도에서 시험 화합물 적용의 개시를 화살표로 나타냈다. 각 단일 에피소드의 자극수를 도 4의 프로토콜에 나타냈다.
음성 대조
경시적인 전류 안정성을 확인하고 세포 조건을 평가하기 위하여, 조사 기간 동안 동일한 조건 하에서 비히클(DMSO) 대조 실험을 수행하였다.
Kv1
.5 매개 전류에 대한 시험 화합물의 효과
시험 화합물의 효과를 Kv1.5-매개 칼륨 채널에 대해 단일 농도(2 μM 또는 1 μM)로 조사하였다. 비교를 위해, Kv1.5 매개 칼륨 채널에 대해 비히클 대조 실험을 행하고, 결과를 하기 표 10에 나타냈다.
표 10
| 화합물 | 농도 | 상대 잔류 전류 (5 분 후 평균) | 상대 잔류 전류 (8-10 분 후 평균) |
| 2 | 2 μM | 0.88(88%) | 0.66(66%) |
| 89 | ND | 82% | |
| 107 | ND | 89% | |
| DMSO | 0.1% | 1.00(100%) | 0.96(96%) |
실시예
6:
래트
및 기니
피그에서
생체외
기관 시험
분리한 래트의 좌심방(Rat LA)에서 수축력, 자극 역치 및 기능 회복 기간(FRP)에 대한 화합물의 효과에 대해 조사하였다. 래트의 좌심방은 Kv4.3 이온 채널을 기능적으로 발현하여, 작용 전위의 Ito 전류를 생성한다. 또한, 화합물을 Kv4.3을 발현하지 않는 기니 피그의 분리한 우심실 꼭지근(GP pap. muscle)에서 상기 각 효과에 대해서도 조사하였다. 기니 피그의 작용 전위는 불응 전류에 대한 hERG 등의 이온 채널에 의해 좌우된다. 결과적으로, hERG 채널의 생체내 활성이 GP 꼭지근 표본에서 관찰될 것이다.
방법
:
래트의
LA
(동일한 방법이
GP
pap
. 근육에 적용됨)
어세이
원리
좌심방을 100 ml의 완충 용액(NaH2PO4 0.6 mM, MgSO4 0.6 mM, KCl 4.7 mM, NaHCO3 25 mM, 글루코스 4.5 mM, NaCl 120 mM, CaCl2 2.4 mM)을 함유하는 이챔버 기 관 조에 수직 설치하였다. 용액을 95% O2 및 5% CO2를 함유하는 가스 혼합물로 포화시키고 순환시켰다. 온도를 30℃에서 일정하게 유지하였다. 전부하 심방을 약 8 mN으로 고정하였다. 1.5 ms 시간 및 3.5 × 역치의 강도의 장방형 펄스로 1Hz 전기 자극을 이루었다. 증폭기에 연결된 힘 변환기로 표본에 대한 등척력(isometric force)을 측정하고, 펜 기록계로 기록한 후, 평가를 위해 컴퓨터에 입력하였다. 수축력(FC), 역치 자극(TS) 및 기능 불응 시간(FRP)을 베이스라인(pre), 화합물 첨가 20 분 및 실험 종료시 세척후에 측정하였다. 조직 흥분을 나타내는 역치 자극을 전기 자극을 위해 인가한 전압을 변경하여 평가하였다. TS는 조직 수축을 유도하는 최저 전압으로 정의된다. 규칙적인 선행 페이스의 자극으로부터 다양한 시간 간격으로 외부 자극을 걸어 재분극에 필요한 시간을 나타내는 기능 불응 시간을 평가하였다. FRP는 외부 자극에 응답하여 조직 수축을 일으키는 규칙적인 자극과 외부 자극 사이의 최단 기간으로 정의하였다.
화합물 적용
화합물을 적어도 60 분의 평형 기간후부터 20 분 간격으로 시작하여 5회 누적 투여하여 시험하였다. 화합물의 최고 농도에서 측정후 2회 세정 간격을 두었다.
결과를 도 5 및 6 및 하기 표 11에 나타냈다.
도 5는 분리한 래트의 좌심방에서 화합물 2에 대한 기능 불응 기간을 나타낸다. 도 6은 분리한 기니 피그의 꼭지근에서 동일 화합물에 대한 기능 불응 기간을 나타낸다.
표 11
| 화합물 | dFRP 래트 (농도 10-5 몰/l) | dFRP 기니 피그 (농도 10-5 몰/l) |
| 2 | 17 ms | 0 ms |
실시예
7: 마우스에서
생체내
시험
송신기 이식 및 ECG 기록 :
수컷 마우스(NRMI)를 이소플루란, 아산화질소 및 산소의 혼합 가스로 마취시켰다. 원격 측정 송신기(TA10E4-F20, DSI, St.Paul, USA)에 연결된 납선을 검상 및 배쪽 목 부분에 봉합하여 고정시켰다. 원격 측정 송신기를 등쪽 피부 밑에 설치하였다. 상처를 층으로 봉합하고 동물에 적어도 1 주일의 회복 기간을 주었다.
암컷 기니 피그(Charles River, Crl:HA(BR))를 흡입 할로탄 마취제로 마취시켰다. 원격 측정 송신기(TA11 CT4-F40, DSI, St. Paul, USA)의 음의 생체 전위 납선을 우측 어깨 부분의 근육 조직에 고정시키고, 양의 납선을 가슴의 여섯번째 갈비뼈 부분에 고정시켜, 표준 납 II 구조를 모방하였다. 원격 측정 송신기를 복강에 위치시키고, 복근에 고정시킨 후, 절개된 것을 층으로 봉합하였다. 송신기 이식후, 동물에 적어도 1 주일의 회복 기간을 주었다.
실험 조사 설계,
복막내
(i.p.) 적용
실험 당일에, 동물에 비히클을 60 분 투약 간격으로 복막내 연속 투여하였다. Data Sciences A.R.T. 시스템을 이용하여 ECG 추적(12 s 기간)을 기록하였다. 실험 완료후, ECG를 Data Sciences ECG 소프트웨어(DSI, St.Paul, USA)로 자동 분 석하였다. QT 및 QRS 간격을 저장 ECG에서 수동으로 측정하였다. 바제트(Bazett) 식을 이용하여 QT 간격 및 상응하는 심장 박동으로부터 QTc를 계산하였다. 심장 박동을 DSI Labpro and DSI A.R.T. 시스템(DSI, St. Paul, USA)에서 제공하는 온라인 분석을 이용하여 취하였다. 마지막으로, ECG 간격을 엑셀 확장 문서로 변환하여 개연성에 대해 조사하고, 15 분 평균으로 전환하였다.
마우스에서의 결과
본 발명의 화합물의 연속 투약에 따라 유의적인 용량-의존성이 있었으나, 마우스 ECG에서 QT 및 QTc 간격의 연장은 늦게 발생하였다. 비히클 및 화합물 2의 결과를 각각 도 7 및 8에 나타냈다. QT 및 QTc의 최대 연장은 가장 높은 시험 투약(15 μmol/kg)에서 달성되었고, 각각 12 ms/33 ms에 이르렀다. PQ 및 QRS는 용량-의존적인 변화를 보이지 않았다. 심장 박동은 미미하였으며 유의적으로 감소하지는 않은 것으로 나타났다. 각각의 후속 투입후 운동 활성은 재현성있게 상승한 것으로 나타났다. 도 7은 의식있는 원격 측정 마우스에서 QT 간격에 대한 비히클 및 화합물 2(3-15 μmol/kg 복강내)의 효과를 나타낸다. 평균 ± SD, n=5. 도 8은 의식있는 원격 측정 마우스에서 QTc 간격에 대한 비히클 및 화합물 2(3-15 μmol/kg 복강내)의 효과를 나타낸다. 평균 ± SD, n=5.
결론
화합물의 연속 적용후 보여지는 PQ 및 QRS에 대한 효과 결여 및 마우스에서 Kv4.2 및 Kv4.3에 좌우되는 QT 및 QTc의 용량-의존적인 연장은 K+ 전류 재분극을 차단함을 시사하고, 이는 화합물을 Kv4.2/Kv4.3 차단제로서 특성화하는 것에 부합 한다. 본 실험에서 최고 시험 용량은 15 ㎛ol/kg이고, 30 ㎛ol/kg 이하의 보다 높은 용량이 상기 모델에서 대등하게 시험될 수 있음에 주목하여 주기 바란다.
표 12
Kv4.3 매개 전류에 대한 시험 화합물의 효과
하기 약자가 이하에서 사용되었다. P: 프로토콜, Rt: 체류 시간, PU: 순도. ES+: 양이온 모드에서 전자 분무에 의해 얻어진 분자 이온. m.p.: 융점
Claims (47)
- 하기 화학식 I, II, III 또는 IV를 갖는 화합물, 이의 입체 이성체, 호변 이성체, 라세미체, 프로드럭, 대사물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물:
상기 화학식들에서,X1은 -O-, -S-, -N= 또는 -N(R3)-(여기서 R3은 알킬, 아랄킬 또는 알킬카르보닐 중에서 선택됨) 중에서 선택되는 헤테로 원자이고,X2는 =C-, =CH- 또는 -CH2- 중에서 선택되며,n은 0 또는 1 중에서 선택되는 정수이고,Y는 C, -C(R5)- 또는 N(여기서 R5는 수소, 아미노, 알킬, 히드록실, 알킬아미노, 헤테로아릴, 알킬카르보닐옥시, 알킬아미딜 또는 알킬아미노카르보닐아미노 중에서 선택됨) 중에서 선택되며,Z는 -C(=O)-, -CH2- 또는 -NH- 중에서 선택되고,W는 화학식 I에서는 -C(=O)-, -N(R2)-, -N(R2)-NH-, -C(=O)-NH-, -CH=, -O- 또는 -CH2-(여기서 R2는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시아노알킬, 알케닐, 아릴, 아미노카르보닐, 할로알킬, 아랄킬, 시클로알킬알킬, 아실 또는 알키닐 중에서 선택됨) 중에서 선택되고, W는 화학식 II, III 또는 IV에서는 N 또는 CH이며,R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 아지도, 시아노, 또는 알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, 카르복시, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 헤테로시클릴-알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노(알킬 치환된)알킬, 알킬카르보닐아미노알킬 또는 알킬티오(각각은 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨) 중에서 선택되고, z는 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되는 정수이며,A는 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴[각각은 할로겐, 히드록시, 니트로, 아지도, 히드라지노, 시아노, 알킬, 아릴,, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 아실, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, -SO2R15, 알킬카르보닐옥시, 융합된 헤테로시클릴, 할로알킬, 알킬카르보닐, 아릴옥시, 아릴카르보닐, 할로알콕시, 알콕시, 알킬티오, 카르복시, 아실아미노, 알킬 에스테르, 카르바메이트, 티오아미드, 알킬옥시카르보닐, 우레아 또는 설폰아미드(여기서 R15는 알킬, 알킬아미노 또는 시클로알킬임) 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨] 중에 서 선택되고,
L은 단일 결합, 화학식 -R8-R9-의 기, 알킬린, 알케닐릴, 시클로알킬렌, -NH-(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))v-N-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))v-(C(R4))w=, -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 또는 시클로알킬렌옥시알킬렌[여기서 -(C(R4)(R4))q-, (C(R4)(R4))w 및 -(C(R4)(R4))v-는 각각 독립적으로 지방족이거나 또는 시클로알킬을 형성하고, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 히드록실, 알킬, 카르복시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬 또는 알킬옥시카르보닐 중에서 선택되며; q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수이고; v는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수이며; w는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수임] 중에서 선택되는 연결기이고,R8은 알킬린, -(C(R4)(R4))p-C(R14) 또는 -(C(R4)(R4))p-C(R4)=C이고, R9는 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 또는 -C(=O)-(여기서 R14는 수소, 히드록실 또는 알킬 중에서 선택되고, p는 0, 1, 2 또는 3 중에서 선택되는 정수임) 중에서 선택되며,R10은 -(C(R4)(R4))m-, -(C(R4)(R4))m-C(=O)O-(C(R4)(R4))q- 또는 -(C(R4)(R4))m- N(R12)-(C(R4)(R4))q-(여기서 m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수이고, R12는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬카르보닐 중에서 선택됨) 중에서 선택된다. - 제1항에 있어서, X1은 -N(R3)-(여기서 R3은 제1항에 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)이고, n은 0인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, X1은 O이고, n은 0인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, X1은 S이고, n은 0인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, X1은 -N=이고, X2는 =CH- 또는 C이며, n은 1인 것인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 V, VI, VII, VIII, IX 또는 X 중 하나를 갖는 것인 화합물:
상기 화학식들에서, R1, z, X1, X2, W, Z, n, L, A, R8, R9, R10 및 R2는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 X, XI, XII, XIII, XIV 또는 XV 중 하나를 갖는 것인 화합물:
상기 화학식들에서, R1, z, X1, X2, Y, Z, n, L, A, R8, R9, R10 및 R2는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 XVI 내지 XXXI 중 하나를 갖는 것인 화합물:
상기 화학식들에서, R5는 수소, 알킬 또는 아랄킬 중에서 선택되고, R1, z, Z, W, L, A, R8, R9, R10 및 R3은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. - 제1항 내지 제8 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 XXXII 내지 LVII 중 하나를 갖는 것인 화합물:
상기 화학식들에서, R1, z, R5, R2, R3, R8, R9, R10, L 및 A는 제1항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1,2,3-티아졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3-, -4- 또는 -5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 -4-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 페닐, 비페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리디닐, 안트라세닐, 아줄레닐, 인데닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 또는 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카르바졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 디벤조[b,f]아제피닐, 디벤조[a,d]시클로헵테닐, 피롤릴, 디옥사닐, 티 에타닐, 옥사졸릴, 피페리디닐, 이미다졸리닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 2-옥소피페라지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 옥세타닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 5-(2,3-디히드로)벤조푸라닐, 2-옥소아제피닐, 테트라히드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭시드, 티아모르폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐[각각은 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 아지도, 히드라지노, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 알킬옥시카르보닐, 아실, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 융합된 헤테로시클릴, 할로알킬, -SO2R15, 알킬카르보닐, 아릴옥시, 아릴카르보닐, 할로알콕시, 알콕시, 티올, 알킬티오, 카르복시, 아실아미노, 알킬 에스테르, 카르바메이트, 티오아미드, 우레아 또는 설폰아미드(여기서 R15는 알킬, 알킬아미노 또는 시클로알킬임) 중에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환됨] 중에서 선택되고,L은 단일 결합, 화학식 -R8-R9-의 기, 알킬린, 알케닐릴, 시클로알킬렌, -NH-(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))v-N-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))v-(C(R4))w=, -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 또는 시클로알킬렌옥 시알킬렌[여기서 -(C(R4)(R4))q-, (C(R4)(R4))w 및 -(C(R4)(R4))v-는 각각 독립적으로 지방족이거나 또는 시클로알킬을 형성하고, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록실, 카르복시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬 또는 알킬옥시카르보닐 중에서 선택되고; q는 0, 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되는 정수이며; v는 0, 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되는 정수이며; w는 0, 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되는 정수임] 중에서 선택되며,R8은 알킬린, -(C(R4)(R4))p-C(R14) 또는 -(C(R4)(R4))p-C(R4)=C이고, R9는 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 또는 -C(=O)-(여기서 R14는 수소, 히드록실 또는 알킬 중에서 선택되고, p는 0, 1, 2 또는 3 중에서 선택되는 정수임)이며,R10은 -(C(R4)(R4))m-, -(C(R4)(R4))m-C(=O)O-(C(R4)(R4))q- 또는 -(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q-(여기서 m은 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되는 정수이고, R12는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬카르보닐 중에서 선택됨) 중에서 선택되고,R2는 수소, CH3-, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3, -(CH2)2-CN, 페닐, 벤질 또는 CH3-C(=O) 중에서 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 XVI 내지 XXII 및 XXXII 내지 LI 중에서 선택되는 화학식을 가지며, 여기서 A는 페닐, 3-인돌릴, 5-(2,3-디히드로)벤조푸라닐, 6-인돌릴, 4-피리디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2-티에닐, 2-나프틸, 디벤조[b,f]아제피닐, 디벤조[a,d]시클로헵테닐[각각은 -OCH3, -NO2, -CO2H, -C(=O)-N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3, -CH3, -CH2-CH3, 페닐, -SO2-CH3, F, Cl, Br, -CF3, -S-CH3, -OCF3, -C(=O)-CH3, -O-C(=O)-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)N(CH3)2, -N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2,, N-모르폴리노, 페녹실, 벤조일, -C(CH3)3, -O-(CH2)2-CH3, -OH 또는 -CN 중에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환됨] 중에서 선택되고,
L은 단일 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2-O-CH3)-, -CH(CH3)-, -CH(CH2-CH3)-, -CH(CO2H)-, -CH(CO2CH3)-, -(CH2)2-O-CH2-, -CH(CH2-N(CH3)2)-, -(CH2)2-CH= 또는중에서 선택되거나, 또는 -L-A는
또는
이고,
R1은 수소, Cl, Br, F, -CF3, -OCH3, CH3-C(=O)-, -CO2H, (CH3)2N-C(=O)-,, CH3-C(=O)O-, CH3-O-C(=O)-, CH3-NH-C(=O)-, CH3-C(=O)-NH-CH(CH3)-, HO-CH2-, CH3-CH2-, CH3-O-CH2- 중에서 선택되고, z는 1 또는 2이고,
R5는 H, -NH2, CH3-NH-C(=O)-NH-, CH3-C(=O)-NH-, CH3-C(=O)O-, -OH, -CH3, CH3-CH2-, (CH3)2N-, (CH3)2N-CH(CH3)- 또는중에서 선택되며,
R2는 수소, CH3-, CH3-, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3, -(CH2)2-CN, 페닐, 벤질 또는 CH3-C(=O) 중에서 선택되는 것인 화합물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 XXIII 내지 XXXI 및 LII 내지 LXIII 중에서 선택되는 화학식을 가지며, 여기서 기은
중에서 선택되며,
기은
중에서 선택되고,
기은
중에서 선택되며,
A는 페닐, 3-인돌릴, 5-(2,3-디히드로)벤조푸라닐, 6-인돌릴, 4-피리디닐, 2-티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2-나프틸, 디벤조[b,f]아제피닐, 디벤조[a,d]시클로헵테닐[각각은 -OCH3, -NO2, -CO2H, -C(=O)-N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3, -CH3, -CH2-CH3, 페닐, -SO2-CH3, F, Cl, Br, -CF3, -S-CH3, -OCF3, -C(=O)-CH3, -O-C(=O)-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)N(CH3)2, -N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2,, N-모르폴리노, 페녹실, 벤조일, -C(CH3)3, -O-(CH2)2-CH3, -OH 또는 -CN 중에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환됨] 중에서 선택되고,
R12는 수소, CH3-C(=O)-, CH3- 또는 벤질 중에서 선택되며,R1은 수소, Cl, Br, F, -CF3, -OCH3, CH3-C(=O)-, -CO2H, (CH3)2N-C(=O)-,, CH3-C(=O)O-, CH3-O-C(=O)-, CH3-NH-C(=O)-, CH3-C(=O)-NH-CH(CH3)-, HO-CH2-, CH3-CH2-, CH3-O-CH2- 중에서 선택되고, z는 1 또는 2이며,
R5는 H, CH3-NH-C(=O)-NH-, CH3-C(=O)-NH-, CH3-C(=O)O-, -OH, -CH3, CH3-CH2-, (CH3)2N- 또는중에서 선택되며,
R2는 수소, CH3-, 페닐, CH3-, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3, -(CH2)2-CN, 벤질 또는 CH3-C(=O) 중에서 선택되는 것인 화합물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,R5는 수소, CH3-, -NH2, CH3-C(=O)-NH- 또는중에서 선택되고,
R2는 수소, CH3-, 페닐, CH3-, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3 또는 -(CH2)2-CN 중에서 선택되며,R1은 H, Cl, F, Br, -OCH3 또는 -C(=O)CH3 중에서 선택되고, z는 1, 2 또는 3 중에서 선택되는 정수이며,A는 페닐, 3-인돌릴, 5-(2,3-디히드로)벤조푸라닐, 6-인돌릴, 4-피리디닐, 2-티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2-나프틸, 디벤조[b,f]아제피닐, 디벤조[a,d]시클로헵테닐[각각은 -OCH3, -NO2, -CO2H, -C(=O)-N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3, -CH3, -CH2-CH3, 페닐, -SO2-CH3, F, Cl, Br, -CF3, -S-CH3, -OCF3, -C(=O)-CH3, -O-C(=O)-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)N(CH3)2, -N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2,, N-모르폴리노, 페녹실, 벤조일, -C(CH3)3, -O-(CH2)2-CH3, -OH 또는 -CN 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환됨] 중에서 선택되고,
L은 단일 결합, 화학식 -R8-R9-의 기, 알킬린, 알케닐릴, 시클로알킬렌, -NH-(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))v-N-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))v-(C(R4))w=, -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 또는 시클로알킬렌옥시알킬렌[여기서 -(C(R4)(R4))q-, (C(R4)(R4))w 및 -(C(R4)(R4))v-는 각각 독립적으로 지방족이거나 또는 시클로알킬을 형성하며, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 히드록실, 알킬, 카르복시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬 또는 알킬옥시카르보닐 중에서 선택되고; q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수이고; v는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수이며; w는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수임] 중에서 선택되는 연결기이고,R8은 알킬린, -(C(R4)(R4))p-C(R14) 또는 -(C(R4)(R4))p-C(R4)=C이고, R9는 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 또는 -C(=O)-(여기서 R14는 수소, 히드록실 또는 알킬 중에서 선택되고, p는 0, 1, 2 또는 3 중에서 선택되는 정수임) 중에서 선택되며,R10은 -(C(R4)(R4))m-, -(C(R4)(R4))m-C(=O)O-(C(R4)(R4))q- 또는 -(C(R4)(R4))m- N(R12)-(C(R4)(R4))q-(여기서 m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중에서 선택되는 정수이고, R12는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬카르보닐 중에서 선택됨) 중에서 선택되는 것인 화합물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산[(R)-1-(4-니트로-페닐)-에틸]-아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산[3-(10,11-디히드로-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-프로필]-메틸-아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산[3-(10,11-디히드로-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-프로필]-메틸-아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산(4-니트로-벤질)-프로필-아미드; (5-클로로-벤조푸란-2-일)-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-메탄온; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 4-디메틸아미노-벤질아미드; 7-메톡시-벤조푸란-2-카르복실산[(R)-1-(4-니트로-페닐)-에틸]-아미드; 7-메톡시-벤조푸란-2-카르복실산((S)-1-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드; 7-메톡시-벤조푸란-2-카르복실산((1R,2R)-2-벤질옥시-시클로펜트-1-일)-아미드; 벤조푸란-2-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질아미드; 4-아세틸-7-메톡시-벤조푸란-2-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질아미드; 5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질아미드; 3-피롤-1-일-벤조푸란-2-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질아미드; 5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질아미드; 5-클로로-3-메틸- 벤조[b]티오펜-2-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질아미드; N-벤조푸란-2-일-2-(2,4-디메톡시-페닐)-아세트아미드; 1-벤조푸란-2-일-2-(2,4-디메톡시-페닐)-에탄온; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산(2,4-디메톡시-페닐)-아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 인단-2-일아미드; (5-클로로-벤조푸란-2-일)-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-메탄온; (5-클로로-벤조푸란-2-일)-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온; (2-벤질-피페리딘-1-일)-(5-클로로-벤조푸란-2-일)-메탄온; 벤조[b]티오펜-2-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질아미드; 아세트산 4-{[(5-클로로-벤조푸란-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐 에스테르; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 4-티오펜-2-일-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 4-메틸-벤질아미드; (5-클로로-벤조푸란-2-일)-(4-페닐-피페리딘-1-일)-메탄온; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 4-(티오펜-2-일메틸)-아미드; (S)-[(5-클로로-벤조푸란-2-카르보닐)-아미노]-페닐-아세트산; 퀴놀린-3-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질아미드; 3-메틸-벤조푸란-2-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 벤질 에스테르; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산(2-디메틸아미노-1-페닐-에틸)-아미드를 포함하는 군에서 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 벤조푸란-2-카르복실산 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산(1-페닐-에틸)-아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산((R)-1-페닐-프로필)-아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산((S)-1-페닐-프로필-아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복 실산 2-메틸설파닐-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 4-메틸설파닐-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 2-클로로-6-메틸-벤질아미드; 4-{[(5-클로로-벤조푸란-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 4-디메틸아미노-벤질아미드; 3-{[(5-클로로-벤조푸란-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 3-디메틸카르바모일-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 4-디메틸설파모일-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 4-페녹시-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 2-메틸-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 3-메틸-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 4-tert-부틸-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산(비페닐-2-일메틸)-아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산(비페닐-3-일메틸)-아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 3-아세틸-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 2-브로모-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 3-브로모-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 4-브로모-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 4-메탄설포닐-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 4-시아노벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산(피리딘-4-일메틸)-아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산((S)-2-히드록시-1-페닐-에틸)-아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산((S)-2-메톡시-1-페닐-에틸)-아미드; (R)-[(5-클로로-벤조푸란-2-카르보닐)-아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스테르; (S)-[(5-클로로-벤조푸란-2-카르보닐)-아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스테르; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 2-트리플루오로메톡시-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실 산 3-트리플루오로메톡시-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 4-트리플루오로메톡시-벤질아미드를 포함하는 군에서 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 2,5-디메틸-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 4-[1,2,3]티아디아졸-5-일-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산(벤조[1,3]디옥소l-5-일메틸)-벤질아미드; (5-클로로-벤조푸란-2-일)-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 인단-1-일아미드; (5-클로로-벤조푸란-2-일)-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온; 1-벤질-1H-인돌-3-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질아미드; (5-클로로-벤조푸란-2-일)-(4-p-톨릴-피페리딘-1-일)-메탄온; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산(4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드; (4-벤질-피페리딘-1-일)-(5-클로로-벤조푸란-2-일)-메탄온; (5-클로로-벤조푸란-2-일)-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-메탄온; (5-클로로-벤조푸란-2-일)-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온; (5-클로로-벤조푸란-2-일)-[2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메탄온; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산(4-피라졸-1-일메틸-페닐)-아미드; (2-벤질-피페리딘-1-일)-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-일)-메탄온; 5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 2-히드록시-4-메톡시-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 벤질-(2-시아노-에틸)-아미드; 5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 2-클로로-6-메틸-벤질아미드; 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질아미드; 퀴놀린-2-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-아미드; (5-클로로-벤조푸란-2-일)-[4-(2,5-디메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-메탄온; 3-아세틸아미노-5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질아미드; 3-아미노-5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질아미드; 5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 4-플루오로메톡시-벤질아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 벤질-페닐-아미드; 5-클로로-벤조푸란-2-카르복실산 2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미드; N-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-2-페닐-아세트아미드를 포함하는 군에서 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 3,5-디메톡시벤질-아미드 또는 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산[3-(10,11-디히드로-디벤조[b,f]아제핀-5-일)프로필]메틸-아미드 또는 5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질아미드인 것인 화합물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 5-클로로벤조푸란-2-카르복실산 3,5-디메톡시벤질-아미드 또는 5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질아미드인 것인 화합물.
- 하기 화학식 LXIV의 화합물을 하기 화학식 LXV, LXVI, LXVII 또는 LXVIII의 화합물과 축합하여, 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I, II, III 또는 IV를 갖는 화합물의 합성 방법:
상기 화학식들에서, R1, z, X1, X2, W, Y, Z, n, L, A, R8, R9 및 R10은 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. - 제19항에 있어서, 화학식 LXIV의 화합물의 아실 염화물의 형성을 거친 후, 상기 아실 염화물을 화학식 LXV, LXVI, LXVII 또는 LXVIII(여기서 W는 N임)의 화합물과 커플링시킴으로써 축합을 수행하는 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 적절한 염기의 존재 하에 적절한 용매 중에서 적절한 커플링제를 사용하여 축합을 수행하는 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 적절한 커플링제는 히드록시벤조트리아졸, o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N-4-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등을 포함하는 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, 적절한 용매는 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 등 또는 이의 혼합물을 포함하는 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 적절한 염기는 탄산칼륨, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민 등을 포함하는 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 0.1 내지 5.0 당량의 양으로 사용하는 것인 방법.
- 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법에 의해 얻을 수 있는 화합물.
- 제1항 내지 제18항, 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 것인 화합물.
- 제1항 내지 제18항, 제26항 중 어느 한 항의 화합물의 이온 채널 차단제로서의 용도.
- 제28항에 있어서, 이온 채널 중 Kv4 패밀리의 이온 채널의 차단제로서의 용도.
- 제28항에 있어서, 이온 채널 중 Kv1 패밀리의 이온 채널의 차단제로서의 용도.
- 제28항 또는 제29항에 있어서, 이온 채널 중 Kv4.3 패밀리의 이온 채널의 차단제로서의 용도.
- 제28 또는 제30항에 있어서, 이온 채널 중 Kv1.5 패밀리의 이온 채널의 차단제로서의 용도.
- 제1항 내지 제18항, 제26항 중 어느 한 항의 화합물의, Kv4 패밀리의 이온 채널과 관련된 병태 또는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도.
- 제33항에 있어서, Kv4 패밀리의 이온 채널, 바람직하게는 Kv4.3 이온 채널과 관련된 상기 병태 또는 질병은 부정맥을 비롯한 심장 질환, 고혈압으로 유발되는 심장 비대를 비롯한 고혈압으로 유발되는 심장 질환, 간질, 졸중, 외상에 의한 뇌 손상, 불안, 불면증, 척수 손상, 뇌 척수염, 다발성 경화증, 탈수초성 질환, 알츠하이머병 및 파킨슨 증후군을 비롯한 신경계 질환을 포함하는 군에서 선택되는 것인 용도.
- 제1항 내지 제18항, 제26항 중 어느 한 항의 화합물의, Kv4 패밀리의 이온 채널과 관련된 병태 또는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도.
- 제32항에 있어서, Kv1 패밀리의 이온 채널, 바람직하게는 Kv1.5 이온 채널과 관련된 상기 병태 또는 질병은 부정맥을 비롯한 심장 질환, 고혈압으로 유발되는 심장 비대를 비롯한 고혈압으로 유발되는 심장 질환, 간질, 졸중, 외상에 의한 뇌 손상, 불안, 불면증, 척수 손상, 뇌 척수염, 다발성 경화증, 탈수초성 질환, 알츠하이머병 및 파킨슨 증후군을 비롯한 신경계 질환을 포함하는 군에서 선택되는 것인 용도.
- 제33항 또는 제36항에 있어서, 심장 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 것인 용도.
- 제33항 또는 제36항에 있어서, 신경계 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 것인 용도.
- 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및 유효량의 제1항 내지 제18항, 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
- 제39항의 약학적 조성물의, Kv4 패밀리의 이온 채널과 관련된 병태 또는 질병의 치료를 위한 용도.
- 제40항에 있어서, Kv4 패밀리의 이온 채널과 관련된 상기 병태 또는 질병은 부정맥을 비롯한 심장 질환, 고혈압으로 유발되는 심장 비대를 비롯한 고혈압으로 유발되는 심장 질환, 간질, 졸중, 외상에 의한 뇌 손상, 불안, 불면증, 척수 손상, 뇌 척수염, 다발성 경화증, 탈수초성 질환, 알츠하이머병 및 파킨슨 증후군을 비롯한 신경계 질환을 포함하는 군에서 선택되는 것인 용도.
- 제39항의 약학적 조성물의, Kv1 패밀리의 이온 채널, 바람직하게는 Kv1.5 이온 채널과 관련된 병태 또는 질병의 치료를 위한 용도.
- 제39항의 약학적 조성물의, 심장 질환, 바람직하게는 부정맥의 치료를 위한 용도.
- 제39항의 약학적 조성물의, 심장 질환의 치료를 위한 용도.
- 제39항의 약학적 조성물의, 신경계 질환의 치료를 위한 용도.
- 제39항의 약학적 조성물을 심장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 심장 질환의 치료 방법.
- 제39항의 약학적 조성물을 신경계 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 신경계 질환의 치료 방법.
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