JP2011514385A - 炎症を処置するためのs1p3受容体阻害剤 - Google Patents
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Abstract
S1P3受容体阻害剤を用いて炎症を処置するための組成物および方法を開示する。
Description
本発明は、ヒトの組織および器官の炎症を処置する方法であって、該処置を要する患者にS1P3受容体阻害剤を投与することを含んでなる方法を開示する。
スフィンゴシン−1−リン酸(「S1P」)は、内皮分化遺伝子(「Edg」)受容体として知られる特定の細胞表面膜貫通Gタンパク質共役受容体を活性化することのできる重要な化学伝達物質である。
S1Pにより活性化される5つのS1P受容体が知られている:Edg1(ヒトEdg−1、GenBank Accession No. AF233365)としても知られるS1P1;Edg5(ヒトEdg−5、GenBank Accession No. AF0340780)としても知られるS1P2;Edg3(ヒトEdg−3、GenBank Accession No. X83864)としても知られるS1P3;Edg6(ヒトEdg−6、GenBank Accession No. AF000479)としても知られるS1P4;Edg8(ヒトEdg−8、GenBank Accession No. AF317676)としても知られるS1P5。
本発明の方法は、S1P3受容体を阻害する化合物の投与により炎症を処置するものである。一態様において、本発明の方法では、S1P3サブタイプを、少なくとも1つの他のS1Pサブタイプと比較して選択的に阻害する化合物を投与する。
S1P3受容体阻害剤
S1P3受容体へのS1Pまたは他のリガンドの結合により引き起こされる細胞応答を、ある化合物が部分的にまたは完全に阻害する場合、その化合物は「S1P3受容体阻害剤」である。
S1P3受容体へのS1Pまたは他のリガンドの結合により引き起こされる細胞応答を、ある化合物が部分的にまたは完全に阻害する場合、その化合物は「S1P3受容体阻害剤」である。
S1P3受容体は、Gタンパク質共役受容体(GPCR)である。リガンドがこの受容体に結合すると、コンフォメーションのシフトが誘発されて、共役Gタンパク質のαサブユニットにおけるGDPがGTPに交換され、次いでGタンパク質が細胞質に放出される。その後、αサブユニットとβγサブユニットとが解離し、各サブユニットはエフェクタータンパク質と結合することができ、セカンドメッセンジャーを活性化し、細胞応答を導く。このプロセスは、S1P細胞シグナル伝達と称される。
細胞応答の一例は、cAMPの蓄積である。この応答に対する抑制剤の作用は、当分野においてよく知られた方法で測定しうる。その例はラジオイムノアッセイおよび[γ−35S]GTP結合アッセイであり、S1Pアゴニストのアッセイ用に、米国特許出願公開第2005/0222422号および第2007/0088002号に記載されている(これら刊行物の開示を引用により本書の一部とする)。化合物の阻害剤としての活性を評価するには、S1P(またはS1P受容体アゴニスト)を試験化合物およびS1P3受容体発現細胞の存在下にインキュベートした後、ラジオイムノアッセイによってcAMPの蓄積を測定すればよい。化合物が、S1P1によるS1P3受容体の活性化を低下させる場合(cAMP蓄積の減少として測定される)、その化合物は阻害剤である。
化合物がS1P3受容体阻害剤であるかどうかを調べる別の方法は、FLIPRアッセイを用いる方法である。この方法の一例が米国特許出願第11/675168号に記載されており、その内容を引用により本書の一部とする。該出願によると、ヒトS1P3受容体を安定に発現するT24細胞において、ヒトS1P3受容体を活性化または遮断活性化する化合物の能力を評価しうる。このアッセイにおいて、384ウェルのポリ−D−リジンコーティングしたプレートに、1ウェル当たり1万個の細胞を、使用の1日前にプレーティングする。S1P3受容体発現セルラインの増殖培地は、10%活性炭処理ウシ胎仔血清(FBS)、1%抗生物質−抗真菌剤、および400μg/mlのgeneticinを補充したMcCoyの5A培地である。実験当日に、20mM HEPESを補充したハンクス液(HBSS/Hepes緩衝液)で細胞を2回洗う。次いで、1.25mMプロベネシドを含有するHBSS/Hepes緩衝液で希釈した2μM Fluo−4で、細胞に色素導入し、37℃で40分間インキュベートする。細胞プレートを4回洗うことによって細胞外の色素を除去した後、プレートをFLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー、Molecular Devices)に配置する。384ウェルマイクロプレート内で、リガンドをHBSS/Hepes緩衝液で希釈し調製する。正の対照であるS1Pは、脂肪酸不含有ウシ血清アルブミン4mg/mlを含むHBSS/Hepes緩衝液で希釈する。FLIPRは、12.5μlをリガンドのマイクロプレートから細胞のプレートに移し、蛍光測定を75秒間にわたり毎秒、次いで2.5分間にわたり10秒毎に行う。薬物を0.61〜10000nMの濃度範囲で試験する。Ca+2応答のデータを任意蛍光単位で得、Ca+2濃度に変換はしない。Levenberg Marquardtアルゴリズムを用いる線形回帰分析によってIC50値を求める。
S1P3受容体阻害剤は、S1P細胞シグナル伝達を部分的または完全に抑制する限りにおいて、S1P3受容体アンタゴニストおよびS1P3受容体インバースアゴニストを包含する。
S1P3受容体阻害剤は、S1P3受容体に選択的でありうるか、または1種を超えるS1P受容体サブタイプにおいてS1P細胞シグナル伝達を阻害しうる。阻害剤は、他のある1つのS1P受容体サブタイプの阻害または活性化と比較してS1P3受容体の阻害に100倍以上強力であるならば、その阻害剤は他のS1Pサブタイプと比較してS1P3受容体に選択的である。例えば、FLIPRアッセイにおいて、仮想の化合物AのIC50が、S1P3受容体において100nM、S1P1受容体において>5000nM、S1P5受容体において200nMである場合、化合物Aは、S1P1受容体と比較してS1P3受容体に対して選択的であるが、S1P5受容体と比較してS1P3受容体に対して選択的ではない。もう1つの例として、仮想化合物BのIC50がS1P3受容体において100nMであり、EC50がS1P1受容体において200nMおよびS1P2受容体において>5000である場合、化合物Bは、S1P2受容体と比較してS1P3受容体に対して選択的であるが、S1P1受容体と比較してS1P3受容体に対して選択的ではない。
一態様において、S1P3受容体阻害剤は、S1P1、S1P2、S1P4およびS1P5受容体からなる群から選択される1つの受容体と比較してS1P3受容体に選択的である。他の一態様において、S1P3受容体阻害剤は、S1P1、S1P2、S1P4およびS1P5受容体からなる群から選択される2つの受容体と比較してS1P3受容体に選択的である。他の一態様において、S1P3受容体阻害剤は、S1P1、S1P2、S1P4およびS1P5受容体からなる群から選択される3つの受容体と比較してS1P3受容体に選択的である。他の一態様において、S1P3受容体阻害剤は、S1P1、S1P2、S1P4およびS1P5受容体と比較してS1P3受容体に選択的である。
本発明の方法に有用なS1P3受容体阻害剤
本発明の方法に有用なS1P3受容体阻害剤は、米国特許出願第11/675168号、第11/690637号、第12/013239号(第60/884470号を優先権主張)、および第11/850756号(第60/824807号を優先権主張)、ならびに米国特許出願公開第2005/0222422号、第2007/0032459号および第2008/0025973号に開示されるものを包含する。これら文献の開示を引用により本書の一部とする。
本発明の方法に有用なS1P3受容体阻害剤は、米国特許出願第11/675168号、第11/690637号、第12/013239号(第60/884470号を優先権主張)、および第11/850756号(第60/824807号を優先権主張)、ならびに米国特許出願公開第2005/0222422号、第2007/0032459号および第2008/0025973号に開示されるものを包含する。これら文献の開示を引用により本書の一部とする。
定義
本発明に有用なS1P3受容体阻害剤の説明において、特記しない限り、下記用語は下記の意味を有する。
「Me」はメチルを意味する。
「Et」はエチルを意味する。
「tBu」はt-ブチルを意味する。
「iPr」はイソプロピルを意味する。
「Ph」はフェニルを意味する。
本発明に有用なS1P3受容体阻害剤の説明において、特記しない限り、下記用語は下記の意味を有する。
「Me」はメチルを意味する。
「Et」はエチルを意味する。
「tBu」はt-ブチルを意味する。
「iPr」はイソプロピルを意味する。
「Ph」はフェニルを意味する。
「アルキル」は、直鎖、分岐鎖または環状飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、1〜12個の炭素を有し得、他の態様においては、1〜7個の炭素を有する低級アルキル、または1〜4個の炭素を有する低級アルキルである。一般的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル等を包含する。アルキル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、=O、=S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されてもよい。
「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖、分岐鎖または環状不飽和炭化水素基を意味する。アルケニル基は、2〜12個の炭素を有し得、他の態様においては、2〜7個の炭素を有する低級アルケニル、または2〜4個の炭素を有する低級アルケニルである。アルケニル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、O、S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されてもよい。
「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖、分岐鎖または環状不飽和炭化水素基を意味する。アルキニル基は、2〜12個の炭素を有し得、他の態様においては、2〜7個の炭素を有する低級アルキニル、または2〜4個の炭素を有する低級アルキニルである。アルキニル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、O、S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されてもよい。
「アルコキシ」は、「O-アルキル」基を意味する。
「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも1個の環を有する芳香族基を意味し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基を包含する。アリール基は、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、SH、OH、NO2、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキルおよびアミノから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されてもよい。
「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも1個の環を有する芳香族基を意味し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基を包含する。アリール基は、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、SH、OH、NO2、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキルおよびアミノから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されてもよい。
「アルカリール」(アルキルアリール)は、アルキルがアリール基に共有結合したものを意味する。一態様においては、アルキルは低級アルキルである。
「アリールオキシ」は、「O-アリール」基を意味する。
「アリールアルキルオキシ」は、「O-アルカリール」(O-アルキルアリール)基を意味する。
「アリールオキシ」は、「O-アリール」基を意味する。
「アリールアルキルオキシ」は、「O-アルカリール」(O-アルキルアリール)基を意味する。
「炭素環式アリール」は、環原子が炭素であるアリール基を意味する。
「複素環式アリール」は、1〜3個のヘテロ原子を環原子として有し、残りの環原子が炭素であるアリール基を意味する。ヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素を包含する。
「複素環式アリール」は、1〜3個のヘテロ原子を環原子として有し、残りの環原子が炭素であるアリール基を意味する。ヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素を包含する。
「ヒドロカルビル」は、炭素および水素原子だけを有する炭化水素基を意味する。ヒドロカルビル基は、1〜20個の炭素原子、または1〜12個の炭素原子、または1〜7個の炭素原子を有しうる。
「置換ヒドロカルビル」は、1個以上であるが全部ではない水素および/または炭素原子が、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄または燐原子、またはハロゲン、窒素、酸素、硫黄もしくは燐原子を含有する基、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ホスフェート、チオール等によって置き換えられたヒドロカルビル基を意味する。
「アミド」は、−C(O)−NH−R'を意味し、ここでR'はアルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である。
「エステル」は、−C(O)−O−R'を意味し、ここでR'はアルキル、アリールまたはアルキルアリールである。
「カルボキシ」は、−C(O)−O−Hを意味する。
「エステル」は、−C(O)−O−R'を意味し、ここでR'はアルキル、アリールまたはアルキルアリールである。
「カルボキシ」は、−C(O)−O−Hを意味する。
「チオアミド」は、−C(S)−NH−R'を意味し、ここでR'はアルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である。
「チオールエステル」は、−C(O)−S−R'を意味し、ここでR'はアルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である。
「チオールエステル」は、−C(O)−S−R'を意味し、ここでR'はアルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である。
「アミン」は、−N(R'')R'''基を意味し、ここでR''およびR'''は、独立に、アルキル、アリールおよびアルキルアリールから成る群から選択される。
「チオエーテル」は、−S−R"を意味し、ここでR"はアルキル、アリールまたはアルキルアリールである。
「チオエーテル」は、−S−R"を意味し、ここでR"はアルキル、アリールまたはアルキルアリールである。
「スルホニル」は、−S(O)2−R""を意味し、ここでR""は、アルキル、アリール、C(CN)=C-アリール、CH2CNまたはアルキルアリールを意味する。
「スルホキシル」は、−S(O)−R""を意味し、ここでR""は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアルキルアリールを意味する。
「スルホンアミジル」は、−S(O)−NR'(R")を意味し、ここでR'およびR"は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアルキルアリールを意味する。
「スルホキシル」は、−S(O)−R""を意味し、ここでR""は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアルキルアリールを意味する。
「スルホンアミジル」は、−S(O)−NR'(R")を意味し、ここでR'およびR"は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアルキルアリールを意味する。
「炭素環」は、1〜12個の炭素原子を有する、芳香族または非芳香族のいずれの環をも意味する。
「複素環」は、1〜12個の炭素原子ならびに酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、芳香族または非芳香族のいずれの環をも意味する。
「複素環」は、1〜12個の炭素原子ならびに酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、芳香族または非芳香族のいずれの環をも意味する。
アリールまたはヘテロアリール基を有するインドール−3−カルボン酸アミド、エステル、チオアミドおよびチオールエステル化合物
米国特許出願第11/675168号には、下記式で示されるS1P3受容体アンタゴニストが開示されている:
米国特許出願第11/675168号には、下記式で示されるS1P3受容体アンタゴニストが開示されている:
[式中、
Xは、NR5、O、またはSであり;
Zは、O、またはSであり;
nは、0、または1〜4の整数であり;
oは、0、または1〜3の整数であり;
pは、0、または1〜4の整数であり;
Aは、(C(R5)2)mであり、ここで、mは、0、または1〜6の整数であり;
R5は、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール(該アリールは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する)、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択され;
Yは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有し、該アリールは、任意の位置でAに結合してよく;
Xは、NR5、O、またはSであり;
Zは、O、またはSであり;
nは、0、または1〜4の整数であり;
oは、0、または1〜3の整数であり;
pは、0、または1〜4の整数であり;
Aは、(C(R5)2)mであり、ここで、mは、0、または1〜6の整数であり;
R5は、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール(該アリールは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する)、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択され;
Yは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有し、該アリールは、任意の位置でAに結合してよく;
R1、R2、R3、R4は、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール(該アリールは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する)、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C3〜C20アリールアルキルオキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択されるか、または
から成る群から選択される基であり、ここで、RはCO2HまたはPO3H2であり、pは1または2の整数であり、qは0または1〜5の整数であり、sは0または1もしくは2の整数であり;
但し、Yがフェニルであるとき、水素ではない少なくとも1個のR4基で置換されているものとする]。
但し、Yがフェニルであるとき、水素ではない少なくとも1個のR4基で置換されているものとする]。
[式中、
R1、R2、R3、R4は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子および酸素、窒素および/または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C3〜C20アリールアルキルオキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択され;
XおよびX1は、独立に、NR5、OおよびSから成る群から選択され;
R5は、水素、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、5〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり;
Yは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有し、該アリールは、任意の位置でAに結合してよく;
Zは、O、またはSであり;
nは、0、または1〜5の整数であり;
oは、0、または1〜3の整数であり;
pは、0、または1〜3の整数であり;
qは、0または1であり;
rは、0または1であり;
R1、R2、R3、R4は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子および酸素、窒素および/または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C3〜C20アリールアルキルオキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択され;
XおよびX1は、独立に、NR5、OおよびSから成る群から選択され;
R5は、水素、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、5〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり;
Yは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有し、該アリールは、任意の位置でAに結合してよく;
Zは、O、またはSであり;
nは、0、または1〜5の整数であり;
oは、0、または1〜3の整数であり;
pは、0、または1〜3の整数であり;
qは、0または1であり;
rは、0または1であり;
A、A1およびA2は、独立に、(CH2)v(ここで、vは、0、または1〜12の整数である)、3〜12個の炭素原子を有する分岐鎖アルキル、3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜10個の炭素原子および1〜3個の二重結合を有するアルケニル、および2〜10個の炭素原子および1〜3個の三重結合を有するアルキニルから成る群から選択され;
Bは、水素、OR6、COOR7、NR8R9、CONR8R9、COR10、CH=NOR11、CH=NNR12R13から成る群から選択され、ここで、R6、R7、R10およびR11は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子および酸素、窒素および/または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基から成る群から選択され、R8、R9、R12およびR13は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子、および酸素、窒素および/または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基から成る群から選択されるか、または、R8およびR9、および/またはR12およびR13は、一緒になって、2〜5個の炭素原子を有する二価炭素基を形成して、窒素と共に複素環を形成することができ、ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12またはR13のいずれかが、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、メルカプトまたはチオール基で置換されていてもよく;但し、vが0であり、rが0であるとき、Bは水素でないものとし;またはBは、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、または20個までの炭素原子および酸素、窒素および/または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基であり、ここで、該Bが炭素環式または複素環式基であるとき、Bは任意の位置でA2に結合してよい]。
Bは、水素、OR6、COOR7、NR8R9、CONR8R9、COR10、CH=NOR11、CH=NNR12R13から成る群から選択され、ここで、R6、R7、R10およびR11は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子および酸素、窒素および/または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基から成る群から選択され、R8、R9、R12およびR13は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子、および酸素、窒素および/または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基から成る群から選択されるか、または、R8およびR9、および/またはR12およびR13は、一緒になって、2〜5個の炭素原子を有する二価炭素基を形成して、窒素と共に複素環を形成することができ、ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12またはR13のいずれかが、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、メルカプトまたはチオール基で置換されていてもよく;但し、vが0であり、rが0であるとき、Bは水素でないものとし;またはBは、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、または20個までの炭素原子および酸素、窒素および/または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基であり、ここで、該Bが炭素環式または複素環式基であるとき、Bは任意の位置でA2に結合してよい]。
アリール基は、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有し、好ましくは、該アリール基は以下から成る群から選択される:ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、チオフェン、フラン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、ナフタレン、キノリン、テトラリン、クロマン、チオクロマン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、クロメン、チオクロメン、ジヒドロキノリン、インダン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、インデン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、クマリンおよびクマリノン。該アリール基は、任意の位置で前記の成分に結合させることができる。該アリール基自体を、以下を包含するがそれらに限定されない任意の一般的な有機官能基で置換してよい:C1〜C12アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシル、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシル、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基。
好ましくは、ZはOである。
好ましくは、炭素環式アリール基は、6〜14個の炭素原子、例えば6〜10個の炭素原子を有する。好ましくは、複素環式アリール基は、2〜14個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1個以上、例えば、1〜3個のヘテロ原子を有する。
好ましくは、炭素環式アリール基は、6〜14個の炭素原子、例えば6〜10個の炭素原子を有する。好ましくは、複素環式アリール基は、2〜14個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1個以上、例えば、1〜3個のヘテロ原子を有する。
好ましくは、AはCH2である。
好ましくは、XはNHである。
好ましくは、nは0、または1もしくは2の整数であり、R4はフルオロである。
好ましくは、XはNHである。
好ましくは、nは0、または1もしくは2の整数であり、R4はフルオロである。
好ましくは、R1はイソプロピルである。
好ましくは、R3は、1または2個のフルオロ基で置換されてもよいフェニル、およびピリジルから成る群から選択される。
好ましくは、pは0である。
好ましくは、R3は、1または2個のフルオロ基で置換されてもよいフェニル、およびピリジルから成る群から選択される。
好ましくは、pは0である。
好ましくは、A1およびA2は存在しない。
好ましくは、Bは、OR6またはCOOR7である。
好ましくは、XはOであり、rは1であり、A1は存在せず、A2は(CH2)vであり、ここでvは1または2であり、BはOR6またはNR8R9であり、R6、R8およびR9はメチルである。
好ましくは、Bは、OR6またはCOOR7である。
好ましくは、XはOであり、rは1であり、A1は存在せず、A2は(CH2)vであり、ここでvは1または2であり、BはOR6またはNR8R9であり、R6、R8およびR9はメチルである。
好ましくは、BはCR10=NOR11R10であり、ここで、R10はHであり、R11はメチルまたはイソブチルであるか、またはBはCONR8R9であり、ここで、R8およびR9は、H、メチル、エチルおよびプロピルから成る群から選択されるか、またはR8およびR9は、Nと一緒になって5員環を形成する。
好ましくは、A1は存在せず、rは0であり、A2はCH2であり、BはOR6であり、ここでR6はHであるか、またはXはOであり、rは1であり、BはCOR10であり、ここでR10はメチルである。
他のインドール化合物
本発明の方法に有用な他の組成物には、米国特許出願第11/690637号に開示されるものが含まれる。該出願には、下記式で示されるS1P3受容体アンタゴニストが開示されている:
本発明の方法に有用な他の組成物には、米国特許出願第11/690637号に開示されるものが含まれる。該出願には、下記式で示されるS1P3受容体アンタゴニストが開示されている:
A1およびA2は、独立に、下記から成る群から選択され:(CH2)m(ここで、mは、0または1〜6の整数である)、2〜6個の炭素原子を有する低級分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、NR5、OならびにS;
Bは、下記から成る群から選択され:(CH2)n(ここで、nは、0または1〜6の整数である)、2〜6個の炭素原子を有する低級分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、C=C(R5)2、C=O、C=S、R5C=NR5、R5C=CR5、C=NOR5、CR5OR5、C(OR5)2、CR5N(R5)2、C(N(R5)2)2、CR5SR5、C(SR5)2、SO、SO2、ならびに2〜14個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子(窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される)を有する複素環式アリール;
Xは、下記から成る群から選択され:(CH2)r(ここで、rは、0または1〜6の整数である)、2〜6個の炭素原子を有する低級分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、NR5、OならびにS;
但し、mが0であり、BがC=Oであるとき、Xは、NR5、OまたはSでないものとし;
Yは、R6であるか、または6〜14個の炭素原子を有する炭素環式アリール基、または2〜14個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子(窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される)を有する複素環式アリール基であり;
oは、0または1〜3の整数であり;
pは、0または1〜4の整数であり;
R1、R2、R3、R4は、独立に、下記から成る群から選択され:水素、1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシ、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシル、スルホニル、
R5は、下記から成る群から選択され:水素、1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルならびにスルホニル;
R6は、下記から成る群から選択される:1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、ならびに2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル]。
複素環化合物
本発明の方法に有用な他の組成物には、米国特許出願第11/850756号に開示されるものが含まれる。該出願には、下記式で示されるS1P3受容体アンタゴニストが開示されている:
本発明の方法に有用な他の組成物には、米国特許出願第11/850756号に開示されるものが含まれる。該出願には、下記式で示されるS1P3受容体アンタゴニストが開示されている:
Xは、CR3およびNから成る群から選択され;
Yは、CR3およびNから成る群から選択され;
Zは、CR3およびNから成る群から選択され;
X、YおよびZの少なくとも1つはNであり;
Wは、NR3またはOであり;
R1は、アリール基であり;
R2は、アリール基であり;
R3は、Hおよびアルキルから成る群から選択され;2個のR3基が、Nと一緒になって、2〜6個の炭素原子を有する複素環を形成してもよく;
R4は、H、アルキル、OR3、およびN(R3)2から成る群から選択され;
aは、0または1〜6の整数であり;
bは、0または1であり;
cは、0または1〜6の整数であり;
dは、0または1であり;
eは、0または1であり;
uは、0または1であり;
vは、0または1〜2の整数であり;
xは、0または1であり;
yは、0または1〜3の整数であり;
zは、0または1〜3の整数であり;
但し、dが0であるとき、eは1であり、eが0であるとき、dは1であるものとする]。
そのような化合物の例は、下記のものを包含する。いくつかの化合物は、少なくともS1P1受容体サブタイプと比較して、S1P3受容体サブタイプを選択的に阻害する。次表に示すEC50値およびIC50値は、前記FLIPRアッセイにより得た。EC50値またはIC50値を先に記載し、その後の括弧内に%効力または%阻害を記載する。この表および次の表において、%効力とは、5nMスフィンゴシン−1−リン酸によってもたらされる受容体活性と比較した、試験最高用量(10μM)の試験化合物によってもたらされた受容体活性のパーセントと定義される。%阻害とは、試験最高用量(10μM)の試験化合物によって阻害される、5nMスフィンゴシン−1−リン酸によってもたらされる受容体活性のパーセントと定義される。「NA」は、試験最高用量で活性が検出されなかったことを意味する。「ND」は、測定されなかったことを意味する。
他の選択的S1P3受容体阻害剤
少なくともS1P1およびS1P2受容体サブタイプと比較してS1P3受容体サブタイプを選択的に阻害する化合物の例には、次のものが含まれる。下記IC50値は、前記FLIPRアッセイにより得た。IC50値を先に記載し(特記しない限り)、その後の括弧内に%効力または%阻害を記載する。
少なくともS1P1およびS1P2受容体サブタイプと比較してS1P3受容体サブタイプを選択的に阻害する化合物の例には、次のものが含まれる。下記IC50値は、前記FLIPRアッセイにより得た。IC50値を先に記載し(特記しない限り)、その後の括弧内に%効力または%阻害を記載する。
S1P3逆作動剤
米国特許出願公開第2005/022422号には、S1P3の逆作動剤であるS1P3受容体阻害剤が開示されている。該阻害剤は下記の式で示される:
[式中、R2はHであり、R3はNH2であり、R4はホスフェートであり、R5は(CH2)7CH3であり、R5はオルトまたはメタ位にあってよい]。
米国特許出願公開第2005/022422号には、S1P3の逆作動剤であるS1P3受容体阻害剤が開示されている。該阻害剤は下記の式で示される:
チアゾリジンS1P3拮抗剤
米国特許出願公開第2008/0025973号(「‘973公開」)には、下記の構造を有するS1P3受容体阻害剤が開示されている:
[式中、R1は、C6〜C13アルキルであるか、またはアルキル置換アリールであって、該置換基はC5〜C9アルキルである];
米国特許出願公開第2008/0025973号(「‘973公開」)には、下記の構造を有するS1P3受容体阻害剤が開示されている:
医薬的に許容される塩
本発明の組成物および方法において、任意のS1P3受容体阻害剤を、医薬的に許容されるその塩として使用できる。
本発明の組成物および方法において、任意のS1P3受容体阻害剤を、医薬的に許容されるその塩として使用できる。
「医薬的に許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等との反応によって得られる任意の塩である。医薬的に許容される塩は、酸、別の塩、または酸もしくは塩に変換されるプロドラッグの投与の結果として、生体内で生成しうる任意の塩も意味する。
酸性官能基の医薬的に許容される塩は、有機または無機塩基から誘導しうる。塩は、一価または多価イオンを有しうる。特に関心が持たれるのは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの無機イオンである。有機塩は、アミン(特にアンモニウム塩)、例えば、モノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンを使用して形成しうる。塩は、カフェイン、トロメタミンおよび類似分子を使用して形成してもよい。塩酸または他の医薬的に許容される酸で、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を有する化合物の塩を形成しうる。
プロドラッグ
本発明の方法において、任意の本発明組成物のプロドラッグを使用することができる。
本発明の方法において、任意の本発明組成物のプロドラッグを使用することができる。
「プロドラッグ」は、投与後に治療活性化合物に変換される化合物であり、該用語は、本明細書において、当分野で一般に理解されるように広義に解釈すべきである。本発明の範囲を限定するものではないが、変換は、エステル基または他の生物学的に不安定な基の加水分解によって起こりうる。必ずしもそうではないが、一般に、プロドラッグは、不活性であるか、またはそれが変換される治療活性化合物よりも活性が低い。本明細書に開示されている化合物のエステルプロドラッグが特に考えられる。エステルは、C1のカルボン酸(即ち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸)から誘導してもよく、またはエステルは、分子の別の部分(例えばフェニル環)上のカルボン酸官能基から誘導してもよい。限定するものではないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであってよい。アルキルという用語は、当業者に一般に理解される意味を有し、直鎖、分岐鎖または環状アルキル成分を意味する。C1〜6アルキルエステルが特に有用であり、この場合エステルのアルキル部分は、1〜6個の炭素原子を有し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および1〜6個の炭素原子を有するそれらの組合せ等を包含するが、それらに限定されない。
本発明のS1P3受容体阻害剤は、合成的に生成してもよく、またはプロドラッグの投与後に体内で生成されてもよい。従って、「S1P3受容体阻害剤」は、ある製造法によって生成される化合物、および別の薬物を投与した際にのみ生体内で生成される化合物を包含する。
異性体およびラセミ体
本発明の組成物および方法において、任意のS1P3受容体阻害剤の鏡像異性体、立体異性体または他の異性体を使用することができる。
本発明の組成物および方法において、任意のS1P3受容体阻害剤の鏡像異性体、立体異性体または他の異性体を使用することができる。
炎症
炎症は、損傷または抗原に対する免疫反応によって生じる器官または組織のあらゆる腫大を意味する。損傷は、機械的損傷(例えば、メスによって形成された切り傷、転倒によって生じた挫傷)、化学的損傷(例えば、煙の吸入による肺組織への刺激)、または生物学的損傷(例えば、多価不飽和脂肪の酸化によって生じたフリーラジカルによる血管組織の損傷)の場合がある。抗原は、細菌、ウイルスおよび他の病原体によってもたらされる場合もあり、または、自己免疫疾患の場合のように、患者自身の組織によってもたらされる場合もある。損傷または抗原に対する免疫反応は、血流および血管透過性を増加させて、走化性ペプチド、好中球、単核細胞および他の免疫系成分が血管内区画から出ることを可能にし、血管透過性部位を取り囲む部分の腫大を導く。本発明の方法は、あらゆるそのような腫大を処置するのに使用しうる。
炎症は、損傷または抗原に対する免疫反応によって生じる器官または組織のあらゆる腫大を意味する。損傷は、機械的損傷(例えば、メスによって形成された切り傷、転倒によって生じた挫傷)、化学的損傷(例えば、煙の吸入による肺組織への刺激)、または生物学的損傷(例えば、多価不飽和脂肪の酸化によって生じたフリーラジカルによる血管組織の損傷)の場合がある。抗原は、細菌、ウイルスおよび他の病原体によってもたらされる場合もあり、または、自己免疫疾患の場合のように、患者自身の組織によってもたらされる場合もある。損傷または抗原に対する免疫反応は、血流および血管透過性を増加させて、走化性ペプチド、好中球、単核細胞および他の免疫系成分が血管内区画から出ることを可能にし、血管透過性部位を取り囲む部分の腫大を導く。本発明の方法は、あらゆるそのような腫大を処置するのに使用しうる。
本明細書において使用される「炎症」は、炎症が疾患の主要素である状態(例えば、滑液包炎および腱炎)、および炎症が主要素でない状態(例えば、敗血症)を包含する。
本発明の化合物は、身体のあらゆる組織および器官の炎症を処置するのに使用でき、そのような炎症は、筋骨格炎症、血管炎症、神経炎症、消化器系炎症、眼炎症、生殖器系炎症、および他の炎症を包含し、それらの例を下記に示す。
筋骨格炎症は、筋骨格系のあらゆる炎症状態、特に、骨格関節(手、手首、肘、肩、顎、背、首、腰、膝、足首および足の関節を包含する)を冒す炎症状態、ならびに筋肉を骨に結合させる組織(例えば腱)を冒す炎症状態を意味する。本発明の化合物によって処置しうる筋骨格炎症の例は、下記のものを包含する:関節炎(例えば、骨関節炎、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急性および慢性感染性関節炎、痛風および偽痛風関連関節炎、および若年性特発性関節炎を包含する)、腱炎、滑膜炎、腱滑膜炎、滑液包炎、結合組織炎(線維筋痛)、上顆炎、筋炎、および骨炎(例えば、パジェット病、恥骨骨炎、および嚢胞性線維性骨炎を包含する)。
眼炎症は、眼瞼を包含するあらゆる眼構造の炎症を意味する。本発明の化合物によって処置しうる眼炎症の例は、眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩、結膜炎、涙腺炎、角膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、強膜炎、睫毛乱生、およびブドウ膜炎を包含する。
本発明の化合物によって処置しうる神経系の炎症の例は、脳炎、ギラン-バレー症候群、髄膜炎、ニューロミオトニア、ナルコレプシー、多発性硬化症、脊髄炎、および統合失調症を包含する。
本発明の化合物によって処置しうる血管系またはリンパ系の炎症の例は、関節硬化、動脈炎、静脈炎、脈管炎、およびリンパ管炎を包含する。
本発明の化合物によって処置しうる消化器系の炎症状態の例は、胆管炎、胆嚢炎、腸炎、全腸炎、胃炎、胃腸炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎)、回腸炎、および直腸炎を包含する。
本発明の化合物によって処置しうる生殖器系の炎症状態の例は、子宮頸炎、絨毛羊膜炎、子宮内膜炎、精巣上体炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、卵管炎、卵管卵巣膿瘍、尿道炎、膣炎、外陰炎、および外陰部痛を包含する。
本発明の化合物は、炎症要素を有する自己免疫状態を処置するのに使用しうる。そのような状態は、下記のものを包含する:急性汎発型全身性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病、グッドパスチャー症候群、ギラン-バレー症候群、橋本病、川崎病、紅斑性狼瘡、混合性結合組織病、多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オード(Ord)甲状腺炎、天疱瘡、リウマチ性関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、モルフェア、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、および白斑。
本発明の化合物は、炎症要素を有するT細胞媒介過敏性疾患を治療するのに使用しうる。そのような状態は、下記のものを包含する:接触過敏症、遅延型過敏症、接触皮膚炎(ウルシによるものを包含する)、じんま疹、皮膚アレルギー、呼吸アレルギー(枯草熱、アレルギー性鼻炎)、およびグルテン過敏性腸疾患(セリアック病)。
本発明の化合物によって処置しうる他の炎症状態は、例えば下記のものを包含する:虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合組織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎および口内炎、移植拒絶反応(これに関係するのは、器官、例えば腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓(例えば、膵島細胞)、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種異系移植片、皮膚同種移植片および心臓弁異種移植片、血清病、および移植片対宿主障害)、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群、先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、癌関連高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎、重症多形紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症または播種性肺結核化学療法、成人特発性血小板減少性紫斑病、成人続発性血小板減少症、後天性(自己免疫性)溶血性貧血、成人白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性脈管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、固形臓器移植拒絶反応、敗血症。好ましい処置は、下記状態の処置を包含する:移植拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、慢性肺疾患、および感染状態(例えば、敗血症)に伴う炎症。
投与
任意の前記化合物を炎症の処置に使用できる。本明細書において「処置」は、医学的に処置することを意味する。それは炎症の予防および軽減の両方を含み、そのような予防または軽減は完全であるか部分的であるかを問わない。
任意の前記化合物を炎症の処置に使用できる。本明細書において「処置」は、医学的に処置することを意味する。それは炎症の予防および軽減の両方を含み、そのような予防または軽減は完全であるか部分的であるかを問わない。
用量
投与の正確な用量および頻度は、患者の状態の重症度および性質、投与法、使用される特定化合物の有効性および薬力学、ならびに処方する医師の判断に基づく。用量の決定は、充分に当業者の能力の範囲内にあるルーチンな事項である。
投与の正確な用量および頻度は、患者の状態の重症度および性質、投与法、使用される特定化合物の有効性および薬力学、ならびに処方する医師の判断に基づく。用量の決定は、充分に当業者の能力の範囲内にあるルーチンな事項である。
本発明の組成物は経口的または非経口的に投与でき、後者の場合、皮下注射、筋肉注射、静脈内投与またはその他の経路により投与しうる。
賦形剤および投与形態
本発明の医薬組成物を投与するために、S1P3受容体阻害剤を、当分野で周知の医薬的に許容される賦形剤と混合しうることを、当業者は容易に理解するであろう。
本発明の医薬組成物を投与するために、S1P3受容体阻害剤を、当分野で周知の医薬的に許容される賦形剤と混合しうることを、当業者は容易に理解するであろう。
全身的に投与される医薬組成物は、散剤、丸剤、錠剤等として、または経口もしくは非経口投与または吸入に好適な溶液剤、乳剤、懸濁剤、エーロゾル剤、シロップ剤またはエリキシル剤として調製しうる。
固体の投与形態または薬剤のための非毒性固体担体は、医薬品級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルク、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムを包含するが、それらに限定されない。固体投与形態は、コーティングなしでもよく、または既知の方法でコーティングして、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間にわたる持続作用を与えてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を使用しうる。米国特許第4256108号、第4166452号および第4265874号に記載されている方法によってそれらをコーティングして、制御放出用の浸透圧医薬錠剤を形成してもよい。医薬的に投与可能な液体の投与形態は、例えば、水、食塩液、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等のような担体中に、1つまたはそれ以上の本発明に有用な化合物および任意の医薬佐剤を含む溶液または懸濁液から成ることができる(それによって溶液剤または懸濁剤を形成しうる)。所望であれば、投与される医薬組成物は少量の非毒性助剤物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等も含有しうる。そのような助剤の一般的な例は、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与形態の実際の製造法は、当業者に既知であるかまたは明らかであり、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.、第16版、1980を参照することができる。投与される製剤の組成は、どのような場合でも、1つまたはそれ以上の本発明に有用な化合物を、所望される処置効果を提供するのに有効な量で含む。
注射剤は、一般的な形態に製造することができ、液状の溶液もしくは懸濁液として、注射前に液体中に溶解もしくは懸濁させるのに好適な固体形態として、または乳濁液として製造できる。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩液、デキストロース、グリセロール、エタノール等である。さらに、所望であれば、投与される注射用医薬組成物は、少量の非毒性助剤物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等も含有しうる。
Claims (75)
- 炎症を処置する方法であって、該処置を要する患者にS1P3受容体阻害剤を投与するステップを含んでなる方法。
- S1P3受容体阻害剤が、S1P1受容体、S1P2受容体、S1P4受容体およびS1P5受容体からなる群から選択される1つまたはそれ以上の受容体と比較して、S1P3受容体に選択的である請求項1に記載の方法。
- 炎症を処置する方法であって、該処置を要する患者に、下記式で示される化合物を投与するステップを含んでなる方法:
Xは、NR5、O、またはSであり;
Zは、O、またはSであり;
nは、0、または1〜4の整数であり;
oは、0、または1〜3の整数であり;
pは、0、または1〜4の整数であり;
Aは、(C(R5)2)mであり、ここで、mは、0、または1〜6の整数であり;
R5は、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール(該アリールは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する)、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択され;
Yは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有し、該アリールは、任意の位置でAに結合してよく;
R1、R2、R3、R4は、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール(該アリールは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する)、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C3〜C20アリールアルキルオキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択されるか、または
但し、Yがフェニルであるとき、水素ではない少なくとも1個のR4基で置換されているものとする]。 - ZがOである請求項3に記載の方法。
- Yが、フェニル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルから成る群から選択される複素環式アリール基である請求項3に記載の方法。
- 前記アリールが、独立に、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、チオフェン、フラン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、ナフタレン、キノリン、テトラリン、クロマン、チオクロマン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、クロメン、チオクロメン、ジヒドロキノリン、インダン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、インデン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、クマリンおよびクマリノンから成る群から選択され、前記アリールが、不置換であるか、または1個もしくは2個のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルまたはスルホニル基で置換されている請求項5に記載の方法。
- Yがフェニルである請求項4に記載の方法。
- AがCH2である請求項4に記載の方法。
- XがNHである請求項8に記載の方法。
- nが0または1もしくは2の整数であり、R4がメチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから成る群から選択される請求項9に記載の方法。
- R1が水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから成る群から選択される請求項10に記載の方法。
- R3がメチル、ブチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、フラニルメチレニル、チエニルおよびチエニルメチレニルから成る群から選択される請求項8に記載の方法。
- pが0であるかまたはpが1であり、R2がヒドロキシル、メトキシ、ニトロ、アミノ、アセトアミドおよびベンジルオキシから成る群から選択される請求項12に記載の方法。
- pが1であり、R2が5-ヒドロキシ基であり;R1がメチル、エチル、イソプロピルおよびフェニルから成る群から選択され;R3がベンジル、チエニルメチレニルおよびフラニルメチレニルから成る群から選択され;nが1または2であり、R4がメトキシおよびフルオロから成る群から選択される請求項13に記載の方法。
- 化合物が下記化合物から成る群から選択される請求項4に記載の方法:
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
1-ブチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-フルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, ベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド;
1-ブチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 4-フルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 4-メチルベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-クロロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 4-クロロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 2-メトキシベンジルアミド;
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンズアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-ピリジン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド; および
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド。 - 化合物が下記化合物から成る群から選択される請求項15に記載の方法:
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド;
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド; および
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド。 - 炎症を処置する方法であって、該処置を要する患者に、下記式Iで示される化合物または該化合物の薬学的に許容される塩を投与するステップを含んでなる方法:
R1、R2、R3、R4は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子および酸素、窒素および/または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C3〜C20アリールアルキルオキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択され;
XおよびX1は、独立に、NR5、OおよびSから成る群から選択され;
R5は、水素、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、5〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり;
Yは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有し、該アリールは、任意の位置でAに結合してよく;
Zは、O、またはSであり;
nは、0、または1〜5の整数であり;
oは、0、または1〜3の整数であり;
pは、0、または1〜3の整数であり;
qは、0または1であり;
rは、0または1であり;
A、A1およびA2は、独立に、(CH2)v(ここで、vは、0、または1〜12の整数である)、3〜12個の炭素原子を有する分岐鎖アルキル、3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜10個の炭素原子および1〜3個の二重結合を有するアルケニル、および2〜10個の炭素原子および1〜3個の三重結合を有するアルキニルから成る群から選択され;
Bは、水素、OR6、COOR7、NR8R9、CONR8R9、COR10、CH=NOR11、CH=NNR12R13から成る群から選択され、ここで、R6、R7、R10およびR11は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子および酸素、窒素および/または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基から成る群から選択され、R8、R9、R12およびR13は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子、および酸素、窒素および/または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基から成る群から選択されるか、または、R8およびR9、および/またはR12およびR13は、一緒になって、2〜5個の炭素原子を有する二価炭素基を形成して、窒素と共に複素環を形成することができ、ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12またはR13のいずれかが、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、メルカプトまたはチオール基で置換されていてもよく;但し、vが0であり、rが0であるとき、Bは水素でないものとし;またはBは、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、または20個までの炭素原子および酸素、窒素および/または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基であり、ここで、該Bが炭素環式または複素環式基であるとき、Bは任意の位置でA2に結合してよい]。 - 炎症を処置する方法であって、該処置を要する患者に、下記式で示される化合物を投与するステップを含んでなる方法:
A1およびA2は、独立に、下記から成る群から選択され:(CH2)m(ここで、mは、0または1〜6の整数である)、2〜6個の炭素原子を有する低級分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、NR5、OならびにS;
Bは、下記から成る群から選択され:(CH2)n(ここで、nは、0または1〜6の整数である)、2〜6個の炭素原子を有する低級分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、C=C(R5)2、C=O、C=S、R5C=NR5、R5C=CR5、C=NOR5、CR5OR5、C(OR5)2、CR5N(R5)2、C(N(R5)2)2、CR5SR5、C(SR5)2、SO、SO2、ならびに2〜14個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子(窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される)を有する複素環式アリール;
Xは、下記から成る群から選択され:(CH2)r(ここで、rは、0または1〜6の整数である)、2〜6個の炭素原子を有する低級分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、NR5、OならびにS;
但し、mが0であり、BがC=Oであるとき、Xは、NR5、OまたはSでないものとし;
Yは、R6であるか、または6〜14個の炭素原子を有する炭素環式アリール基、または2〜14個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子(窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される)を有する複素環式アリール基であり;
oは、0または1〜3の整数であり;
pは、0または1〜4の整数であり;
R1、R2、R3、R4は、独立に、下記から成る群から選択され:水素、1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシ、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシル、スルホニル、
R5は、下記から成る群から選択され:水素、1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルならびにスルホニル;
R6は、下記から成る群から選択される:1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、ならびに2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル]。 - アリール基が、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、チオフェン、フラン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、ナフタレン、キノリン、テトラリン、クロマン、チオクロマン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、クロメン、チオクロメン、ジヒドロキノリン、インダン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、インデン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、クマリンおよびクマリノンから成る群から選択され、該アリールが、不置換であるか、または1または2個の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルまたはスルホニル基によって置換されている請求項19に記載の方法。
- oが1であり、R3がフェニルである請求項20に記載の方法。
- R1がイソプロピルである請求項21に記載の方法。
- pが1であり、R2がヒドロキシ、メチルオキシメチルオキシまたはジヒドロピラニルオキシである請求項22に記載の方法。
- Bが、C=C(R5)2、C=OおよびC=NOR5から成る群から選択される請求項23に記載の方法。
- YがR6である請求項24に記載の方法。
- R6が、メチル、n-プロピルおよびイソブチルから成る群から選択される請求項25に記載の方法。
- Yが、フェニルおよび2,5-ジフルオロフェニルから成る群から選択される請求項22に記載の方法。
- pが0であるか、またはpが1であり、R2がヒドロキシおよびジヒドロピラニルオキシから成る群から選択される請求項27に記載の方法。
- A1およびA2が不存在であり、BがC=Oであり、Xがエチルまたはエテニルである請求項28に記載の方法。
- A1およびA2が不存在であり、BがC2H4であり、XがCH2である請求項28に記載の方法。
- A1およびA2が不存在であり、Bがスルホニルであり、XがNHである請求項28に記載の方法。
- A1、A2およびBが不存在であり、Xがオキサジアゾリルである請求項28に記載の方法。
- A1が不存在であり、BがC=Oであり、XがNHであり、A2がNHである請求項28に記載の方法。
- 化合物が、下記化合物からなる群から選択される請求項19に記載の方法:
1-ベンジル-3-((3,5-ジフルオロベンジルアミノ)メチル)-2-イソプロピル-1H-インドール-5-オール;
(E)-1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド、O-ベンジルオキシム;
(E)-1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボアルデヒド、O-フェニルオキシム;
(E)-1-(1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドル-3-イル)-3-フェニルプロペノン;
1-(1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドル-3-イル)-3-フェニルプロパン-1-オン;
1-(1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドル-3-イル)エタノン;
1-(1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドル-3-イル)ブタン-1-オン;
1-(1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドル-3-イル)-3-メチルブタン-1-オン;
1-(1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドル-3-イル)-2-フェニルエタン-1-オン;
(E)-1-(1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドル-3-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン;および
1-(1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドル-3-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-オン。 - 炎症を処置する方法であって、該処置を要する患者に、下記式で示される化合物を投与するステップを含んでなる方法:
Xは、CR3およびNから成る群から選択され;
Yは、CR3およびNから成る群から選択され;
Zは、CR3およびNから成る群から選択され;
X、YおよびZの少なくとも1つはNであり;
Wは、NR3またはOであり;
R1は、アリール基であり;
R2は、アリール基であり;
R3は、Hおよびアルキルから成る群から選択され;2個のR3基が、Nと一緒になって、2〜6個の炭素原子を有する複素環を形成してもよく;
R4は、H、アルキル、OR3、およびN(R3)2から成る群から選択され;
aは、0または1〜6の整数であり;
bは、0または1であり;
cは、0または1〜6の整数であり;
dは、0または1であり;
eは、0または1であり;
uは、0または1であり;
vは、0または1〜2の整数であり;
xは、0または1であり;
yは、0または1〜3の整数であり;
zは、0または1〜3の整数であり;
但し、dが0であるとき、eは1であり、eが0であるとき、dは1であるものとする]。 - R1が、フェニルおよびその置換誘導体から成る群から選択され;
R2が、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラニルおよびそれらの置換誘導体から成る群から選択され;
R3が、Hおよび低級アルキルから成る群から選択され;
R4が、Hおよび低級アルキルから成る群から選択され;
aが、0または1〜3の整数であり;
cが、0または1〜5の整数である
請求項35に記載の方法。 - eが0である請求項36に記載の方法。
- R3がHである請求項39に記載の方法。
- cが1、2または3である請求項40に記載の方法。
- aが1である請求項40に記載の方法。
- ZがNであり、XおよびYがCR3である請求項42に記載の方法。
- WがNR3であり、R2がフェニルであり、R5がHおよびメチルから成る群から選択される請求項43に記載の方法。
- R2がピリジルであり、R5がエチルであり、WがNR3である請求項44に記載の方法。
- dが0である請求項36に記載の方法。
- R3がHである請求項47に記載の方法。
- aが1である請求項49に記載の方法。
- xが1であり、zが0である請求項50に記載の方法。
- R4が、H、メチルおよびエチルから成る群から選択される請求項51に記載の方法。
- ZがNであり、XおよびYがCR3であり、R2がピリジルであり、R5が、H、メチル、エチル、プロピルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される請求項52に記載の方法。
- X、YおよびZがNであり、R5が、H、メチル、エチル、プロピルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される請求項52に記載の方法。
- XおよびZがNであり、YがCR3である請求項52に記載の方法。
- yが0である請求項49に記載の方法。
- 炎症を処置する方法であって、該処置を要する患者に、S1P3受容体阻害剤または医薬的に許容されるその塩を投与するステップを含んでなり、該阻害剤が、1、2または3個の環構成窒素原子を有し、残りの環原子が炭素である6員複素芳香環;該6員複素芳香環に5位および6位の両方で直接結合しているアリール基;および、該6員複素芳香環の2位における側鎖であって、ホスホン酸、その低級アルキルエステル、カルボン酸、その低級アルキルエステル、低級アルキルエーテルおよび低級アルキルカルボキシからなる群から選択される基を末端基とする側鎖、を有する方法。
- 1、2また3個の環構成窒素原子が、それぞれ、1位、または1位と3位もしくは1位と4位、または1位と3位と4位に存在する請求項59に記載の方法。
- 化合物が、下記化合物からなる群から選択される請求項61に記載の方法:
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-プロポキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-イソプロポキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド;
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド;
1-ベンジル-2-シクロペンチル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-エトキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド;
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド;および
2-シクロペンチル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド。 - 化合物が、3-((5-(4-エチルフェニル)-6-フェニルピリジン-2-イル)メチルアミノ)プロピルホスホン酸である請求項64に記載の方法。
- 炎症が、骨関節炎、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急性および慢性感染性関節炎、痛風関連関節炎、偽痛風関連関節炎、若年性特発性関節炎、腱炎、滑膜炎、腱滑膜炎、滑液包炎、結合組織炎、上顆炎、筋炎、および骨炎からなる群から選択される筋骨格炎症である請求項1〜65のいずれかに記載の方法。
- 炎症が、眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩、結膜炎、涙腺炎、角膜炎、乾性角結膜炎、強膜炎、睫毛乱生、およびブドウ膜炎からなる群から選択される眼炎症である請求項1〜65のいずれかに記載の方法。
- 炎症がドライアイを引き起こす請求項1〜65のいずれかに記載の方法。
- 炎症が、脳炎、ギラン-バレー症候群、髄膜炎、ニューロミオトニア、ナルコレプシー、多発性硬化症、脊髄炎、および統合失調症からなる群から選択される神経系の炎症である請求項1〜65のいずれかに記載の方法。
- 炎症が、関節硬化、動脈炎、静脈炎、脈管炎、およびリンパ管炎からなる群から選択される眼炎症である請求項1〜65のいずれかに記載の方法。
- 炎症が、胆管炎、胆嚢炎、腸炎、全腸炎、胃炎、胃腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、および直腸炎からなる群から選択される消化器系の炎症である請求項1〜65のいずれかに記載の方法。
- 炎症が、子宮頸炎、絨毛羊膜炎、子宮内膜炎、精巣上体炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、卵管炎、卵管卵巣膿瘍、尿道炎、膣炎、外陰炎、および外陰部痛からなる群から選択される生殖器系の炎症である請求項1〜65のいずれかに記載の方法。
- 炎症が、下記のものから成る群から選択される自己免疫状態の炎症要素である請求項1〜65のいずれかに記載の方法:急性汎発型全身性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病、グッドパスチャー症候群、ギラン-バレー症候群、橋本病、川崎病、紅斑性狼瘡、混合性結合組織病、多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、リウマチ性関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、モルフェア、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、および白斑。
- 炎症が、下記のものから成る群から選択されるT細胞媒介過敏性疾患の炎症要素である請求項1〜65のいずれかに記載の方法:接触過敏症、遅延型過敏症、接触皮膚炎、じんま疹、皮膚アレルギー、枯草熱、アレルギー性鼻炎、およびセリアック病。
- 炎症が、下記のものから成る群から選択される請求項1〜65のいずれかに記載の方法:虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合組織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎および口内炎、移植拒絶反応(これに関係するのは、器官、例えば腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓(例えば、膵島細胞)、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種異系移植片、皮膚同種移植片および心臓弁異種移植片、血清病、および移植片対宿主障害)、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群、先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、癌関連高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎、重症多形紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症または播種性肺結核化学療法、成人特発性血小板減少性紫斑病、成人続発性血小板減少症、後天性(自己免疫性)溶血性貧血、成人白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性脈管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、固形臓器移植拒絶反応、敗血症;好ましくは、移植拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、慢性肺疾患、および感染状態(例えば、敗血症)に伴う炎症。
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