MX2009000907A - Antagonistas de los receptores de la subfamilia 3 del gen de diferenciacion endotelial (edg-3, sip3) para la prevencion y tratamiento de trastornos oculares. - Google Patents
Antagonistas de los receptores de la subfamilia 3 del gen de diferenciacion endotelial (edg-3, sip3) para la prevencion y tratamiento de trastornos oculares.Info
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Abstract
Se proveen antagonistas de los receptores S1P3, o Edg-3, para atenuar la señalización de Smad en un método de regulación negativa de la señalización del receptor y disminución de la producción final del factor de crecimiento de tejido conectivo, en trastornos oculares que involucran la acumulación de CTGF; los trastornos oculares que involucran acumulación indebida de CTGF incluyen, por ejemplo, hipertensión ocular, glaucoma, retinopatía glaucomatosa, neuropatía óptica, degeneración macular, retinopatía diabética, neovascularización coroidal, vitreorretinopatía proliferativa y cicatrización de herida ocular; tales trastornos se tratan administrando los antagonista de la presente invención.
Description
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA SUBFAMILIA 3 DEL GEN DE DIFERENCIACION ENDOTELIAL (EDG-3, S1P3) PARA LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE TRASTORNOS OCULARES
INTERREFERENCIA CON SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reclama la prioridad de acuerdo con U.S.C. 35 §119 de la solicitud provisional de patente de EE. UU. No. 60/833,080, presentada el 25 de julio de 2006, cuyo contenido completo se incorpora aquí como referencia.
CAMPO TECNICO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere al campo de las composiciones para atenuar los receptores de la subfamilia 3 del gen de diferenciación endotelial, para regular negativamente la señalización del receptor y disminuir la producción final del factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF) en los trastornos oculares que involucran la acumulación de CTGF.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La mayoría de las enfermedades oculares están asociadas con procesos celulares que incluyen la proliferación, supervivencia, migración,
diferenciación y angiogénesis de las células. El CTGF es una citocina secretada que se cree es un mediador central de estos procesos celulares. En particular, se sabe que el CTGF aumenta la producción de la matriz extracelular por medio de un aumento de la deposición de colágeno I y fibronectina. La sobreexpresión del CTGF ha sido implicada como un factor causante principal de condiciones tales como esclerodermia, enfermedades fibroproliferativas y cicatrización, en las cuales hay una sobreacumulación de componentes de la matriz extracelular. Una sobreacumulación de materiales de la matriz extracelular en la región de la red trabecular (RT) es una marca distintiva de algunas formas de glaucoma; se cree que tal acumulación aumenta la resistencia a la efusión acuosa y por lo tanto eleva la presión intraocular (PIO). La solicitud de patente internacional No. PCT/US2003/012521 de Fleenor y otros, publicada el 13 de noviembre de 2003 como WO 03/092584, concedida para Alcon, Inc., describe la presencia elevada de ARNm del CTGF en células RT glaucomatosas, en comparación con las células TM normales. De esta manera, se cree que el CTGF tiene una función en la producción de la matriz extracelular de las células de la red trabecular. La red trabecular (RT) es un tejido complejo que incluye células endoteliales, tejido conectivo y matriz extracelular, localizado en el ángulo entre la córnea y el iris y que provee la resistencia normal requerida para mantener una PIO normal. Una PIO adecuada es necesaria para mantener la forma del ojo y para proveer un gradiente de presión que permita el flujo del
humor acuoso a la córnea avascular y el cristalino. La PIO excesiva, presente comúnmente en el glaucoma, tiene efectos nocivos sobre el nervio óptico, produce pérdida de células ganglionares retínales y axones, y si no se le trata resulta en pérdida visual progresiva y ceguera. El glaucoma es una de las causas principales de la ceguera en todo el mundo. Los glaucomas primarios se originan de perturbaciones en el flujo del humor acuoso, que tienen una base anatómica, bioquímica o fisiológica. Los glaucomas secundarios ocurren como resultado de lesión o trauma del ojo o una enfermedad preexistente. El glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA), conocido también como glaucoma crónico o simple, representa el noventa por ciento de todos los glaucomas primarios en los Estados Unidos. El GPAA se caracteriza por cambios patológicos en la RT que dan como resultado resistencia anormalmente alta al drenaje de fluido desde el ojo. Una consecuencia de dicha resistencia es un aumento de la PIO. Se sabe que algunos fármacos como prednisona, dexametasona e hidrocortisona inducen glaucoma por aumento de la PIO. Además, parece que el modo de administración afecta la PIO. Por ejemplo, la administración oftálmica de dexametasona produce incrementos de la PIO mayores que la administración sistémica. El glaucoma que resulta de la administración de los esteroides se denomina glaucoma inducido por esteroide. Las terapias actuales contra el glaucoma reducen la PIO con medicamentos para suprimir la formación del humor acuoso o para aumentar
la efusión acuosa, y como también con procedimientos quirúrgicos como trabeculoplastia por láser o trabeculectomía para mejorar el drenaje acuoso. Las propuestas farmacéuticas contra el glaucoma han exhibido varios efectos secundarios indeseables. Por ejemplo, los mióticos como la pilocarpina pueden ocasionar visón borrosa y otros efectos secundarios locales negativos. Los inhibidores de anhidrasa carbónica administrados por vía sistémica pueden causar náusea, dispepsia, fatiga y acidosis metabólica. Además, algunos beta-bloqueadores se han asociado con efectos secundarios pulmonares atribuibles a sus efectos sobre los receptores beta-2 en el tejido pulmonar. Los agonistas alfa-2 pueden ocasionar taquicardia, arritmia e hipertensión. Tales efectos secundarios negativos pueden hacer que los pacientes no cumplan con su terapia y la terminen. La solicitud de patente publicada de EE. UU. No. 2005/0234075 de Fleenor y otros, publicada el 20 de octubre de 2005, que se incorpora aquí como referencia, provee inhibidores de GSK-3 y CDK que tienen actividad inhibitoria de la expresión de CTGF basal e inducida por TGF 2 en células de la red trabecular humana. La degeneración macular es la pérdida de los fotorreceptores de la porción de la retina central denominada la mácula, responsable de la agudeza visual alta. La degeneración de la mácula se asocia con una deposición anormal de componentes de la matriz extracelular en la membrana, entre el epitelio del pigmento retinal y la coroides vascular. Este material similar a desecho se denomina drusen. El drusen se observa con un
examen funduscópico de ojo. Los ojos normales pueden tener máculas libres de drusen, pero el drusen puede ser abundante en la periferia retinal. La presencia de drusen blando en la mácula, en ausencia de cualquier pérdida de visión macular, se considera una etapa temprana de la AMD. En la degeneración macular, además de otros trastornos oculares, ocurre comúnmente neovascularización coroidal, y se asocia con una proliferación de las células endoteliales coroidales, sobreproducción de matriz extracelular y formación de una membrana subretinal fibrovascular. Parece que la proliferación de células de epitelio pigmentario retinal y la producción de factores angiogénicos producen neovascularización coroidal. La retinopatía diabética es un trastorno ocular que se desarrolla en la diabetes debido al engrasamiento de las membranas de basamento capilares y a la falta de contacto entre los pericitos y las células endoteliales de los capilares. La pérdida de pericitos aumenta la fuga de los capilares y produce rompimiento de la barrera hematorretiniana. La vitreorretinopatía proliferativa se asocia con una proliferación celular de las membranas celular y fibrótica dentro de las membranas vitreas y sobre las superficies de la retina. La proliferación y migración de células del epitelio pigmentario retinal es común en este trastorno ocular. Las membranas asociadas con vitreorretinopatía proliferativa contienen componentes de la matriz extracelular tales como colágeno de los tipos I, II y IV y fibronectina, y se hacen progresivamente fibróticas. Los trastornos de la cicatrización de heridas pueden resultar en
un daño severo al tejido ocular por activación de células inflamatorias, liberación de factores de crecimiento y citocinas, proliferación y diferenciación de células oculares, aumento de la permeabilidad capilar, alteraciones de la composición de la matriz de membrana de basamento, aumento de la deposición de la matriz extracelular, fibrosis, neovascularización y remodelación de tejido. En vista de la importancia de los trastornos oculares anteriormente mencionados, particularmente el daño patológico de la red trabecular y el daño ocasionado por sobreproducción de matriz extracelular, es deseable tener un método mejorado de tratamiento de estos trastornos oculares, que maneje las causas subyacentes de su avance. Las abreviaciones usadas en esta descripción incluyen: AC Adenil ciclasa AP-1 Factor de transcripción de proteína activado ra 1 CTGF Factor de crecimiento de tejido conectivo DG Diacilglicerol Edg3 Receptor de la subfamilia 3 del gen de diferenciación endotelial; véase S1 P3 ERK Cinasa regulada por la señal extracelular G-12/13, Gq/i i , G¡ Subclases de proteínas de unión de nucleótido de guanina PIO Presión infraocular
IP3 Trifosfato de ¡nositol LPA Acido iisofosfatídico PAI-1 Inhibidor de activador de plasminógeno 1
PKC Proteína cinasa C PLC Fosfolipasa C PLD Fosfolipasa D Raf Proteína cinasa raf-1 Ras Proteína de unión de GTP pequeña Rho Proteína de unión de GTP pequeña S1 P Esfingosina-1 -fosfato S1 P3 o S1 PR3 Receptor 3 de esfingosina-1 -fosfato Smad-1 , -2, -3 Factores de transcripción de Smad regulados por receptor Smad-4 Factor de transcripción del socio común (Co-)Smad TGF Factor de crecimiento de transformación ß
TGF R, T3RI, T RII Receptor del factor de crecimiento de transformación ß, receptor de tipo I, receptor de tipo II
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención maneja los problemas anteriormente
mencionados y provee un método para atenuar la señalización de Smad en el ojo de un sujeto, suministrando antagonistas del receptor de S1 P-3. Un método para atenuar la señalización de Smad en el ojo de un sujeto comprende administrar al sujeto una composición que comprende una cantidad efectiva de un antagonista del receptor de la subfamilia 3 del gen de diferenciación endotelial, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Con ello se atenúa la señalización de Smad en el ojo de un sujeto. El sujeto puede tener un trastorno ocular asociado con la señalización de Smad que da como resultado la acumulación indebida del factor de crecimiento de tejido conectivo, o puede estar en riesgo de desarrollar dicho trastorno ocular. El trastorno ocular asociado con la señalización de Smad puede ser, por ejemplo, hipertensión ocular, glaucoma, retinopatía glaucomatosa, neuropatía óptica, degeneración macular, retinopatía diabética, neovascularización coroidal, vitreorretinopatía proliferativa, o cicatrización de herida ocular. El antagonista del receptor de la subfamilia 3 del gen de diferenciación endotelial disminuye la unión del ligando natural al receptor. El antagonista puede comprender un análogo del ligando natural del receptor, esfingosina-1 -fosfato. El antagonista puede ser una tiazolidina sustituida, un tiazinano sustituido, o un análogo de S1 P que tiene la estructura III que se indica más abajo. El antagonista puede ser una naftilurea polisulfonada tal como suramin, un anticuerpo que tiene afinidad y especificidad de unión por el receptor de S1 P3, un fragmento biológicamente activo del mismo, o un
péptido o peptidomimético que tiene afinidad y especificidad de unión por el receptor. Otra modalidad de la invención es un método de tratamiento de un trastorno ocular asociado con la señalización de Smad, asociado con una acumulación indebida del factor de crecimiento de tejido conectivo, en un sujeto en necesidad del mismo. El método comprende administrar al sujeto una composición que comprende una cantidad efectiva de un antagonista del receptor 3 de la subfamilia del gen de diferenciación endotelial, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Con ello se trata el trastorno ocular asociado con la señalización de Smad. En una modalidad de la invención, se provee un método de tratamiento del glaucoma en un sujeto. El método comprende administrar al sujeto una composición que comprende una cantidad efectiva de un antagonista del receptor 3 de la subfamilia del gen de diferenciación endotelial, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, con lo cual se trata el glaucoma. En otra modalidad de la presente invención, se provee un método de tratamiento de la retinopatía glaucomatosa, neuropatía óptica, degeneración macular, retinopatía diabética, neovascularización coroidal, vitreorretinopatía proliferativa, o cicatrización de herida ocular, en un sujeto. El método comprende administrar al sujeto una composición que comprende una cantidad efectiva de un antagonista del receptor 3 de la subfamilia del gen
de diferenciación endotelial, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Con lo cual se trata la retinopatía glaucomatosa, neuropatía óptica, degeneración macular, retinopatía diabética, neovascularización coroidal, vitreorretinopatía proliferativa, o cicatrización de herida ocular.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La figura 1 provee un esquema que muestra la transducción de señal que involucra a S1 P y Smad, e involucra a TGF-ß y Smad; receptores de S1 P-1 , -2, -3; TGF R, receptor de TGF-ß tipos 1 y 2 (adaptado de Xin y otros, JBC, Vol. 279(34):35255-35262, 2004; Blom y otros, Matrix Biology, Vol. 21 :473-482, 2002; Takuwa, Y., Biochim Biophys Acta., Vol. 1582:112-120, 2002; Pyne y otros, Biochem J, Vol. 349:385-402, 2000; y Xu y otros, Acta Pharmacol Sin., Vol. 25:849-854, 2004). Figura 2A y Figura 2B: Cultivos de células de la red trabecular humana se trataron con (círculos en blanco) o sin (círculos en negro) el antagonista del receptor Edg3 CAY10444, en presencia de diversas cantidades del agonista del receptor de Edg endógeno S1 P (figura 2A), o en presencia de varias cantidades de FTY720, un análogo estructural de S1 P (figura 2B). Veinticuatro horas después se determinaron las concentraciones de la proteína PAI-1 secretada, por medio de ELISA de alícuotas del sobrenadante de los cultivos tratados como se indica en el ejemplo 2.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Los receptores S1 P-3 (Edg-3) pertenecen a una familia de receptores acoplados con la proteína G para los cuales LPA o S1 P son ligandos endógenos. LPA es un ligando para los receptores Edg-2, -4, y -7 y S1 P es un ligando para los receptores Edg-1 , -3, -5, -6 y -8. Los receptores Edg han sido renombrados los receptores S1 P por la Unión Internacional de Farmacología (Chun y otros, Pharmacol Rev, Vol. 54:265-269, 2002). Por lo tanto, como se usa aquí, el término "receptor Edg" es sinónimo del término "receptor S1 P". La figura 1 provee un esquema de una relación de la transducción de señal entre los receptores S1 P y el objetivo regulador Smad, y entre los receptores de TGF y el mismo objetivo regulador Smad. La Smad es activada por fosforilación y forma un complejo con Smad 4 para dar un complejo heteromérico que entra al núcleo en donde el complejo, junto con otros factores de transcripción, activa la transcripción de genes, por ejemplo la transcripción del gen que codifica CTGF. En el humor acuoso recogido de ojos humanos glaucomatosos se han encontrado concentraciones de la isoforma TGFP2 significativamente más altas que en los ojos "normales" (Tripathi y otros, Exp Eye Res, Vol. 59(6):723-727, 1994; Inatani y otros, Graefes Arch Clin Exp Opthalmol, Vol. 239(2):109-113, 2001 ; Picht y otros, Graefes Arch Clin Exp Opthalmol, Vol. 239(3):199-207, 2001 ; Ochiai y otros, Jpn J Opthalmol, Vol. 46(3):249-253, 2002). Además, el TGF 2 es capaz de provocar un aumento sustancial de la
PIO en un modelo del segmento anterior humano perfundido (Fleenor y otros, Invest Opthalmol Vis Sci, Vol. 47(1 ):226-234, 2006). Por lo tanto, el TGF , en particular TGFp2, parece tener una función causativa en los trastornos relacionados con la PIO, tales como el glaucoma. Parece que los receptores S1 P-3 activan las rutas de señalización de Smad en células mesangiales renales (Xin y otros, Br J Pharmacol, Vol. 147:164-174, 2006). Además, se sabe que las proteínas Smad median las rutas de señalización canónicas activadas por los miembros de la superfamilia TGF, incluyendo la de TGF-ß (como se muestra en la figura 1 ). Por lo tanto, la activación inducida por S1 P-3 de la señalización de proteína Smad parece imitar algunas de las respuestas celulares que se sabe que son reguladas por TGF . Además, se sabe que tanto TGFP como S1 P incrementan la expresión de CTGF (Xin y otros, 2004, id., Katsuma y otros, FEBS Letters, Vol. 579:2576-2582, 2005), una proteína que parece ser un mediador clave en el proceso del glaucoma (solicitud de patente internacional No. PCT/US2003/012521 de Fleenor y otros, publicada el 13 de noviembre de 2003 como WO 03/092584 y concedida a Alcon, Inc.). La modulación selectiva de la ruta de señalización TGF /S1 P3 es deseable puesto que el TGF tiene una función positiva y también una función negativa en el tejido. Las funciones positivas incluyen, por ejemplo, TGF como un agente a nti infla mato rio, como un agente inmunosupresor, y como un promotor de migración y migración dirigida de las células T. Aquí se provee dicha modulación selectiva.
Los presentes inventores proveen en la presente antagonistas de los receptores S1 P3 oculares que disminuyen la señalización a través de los receptores de Smad, disminuyendo así la acumulación de CTGF al final. La modulación de la ruta final de Smad que aquí se provee disminuye los aspectos negativos de la señalización de TGF , mientras que al mismo tiempo deja sustancialmente sin alteración los efectos de señalización positivos de TGF . Otra modalidad de la invención provee un método para antagonizar la unión del receptor S1 P3, alterando así la cascada de señalización final de S1 P3, y particularmente alterando la señalización de Smad, para el tratamiento de trastornos oculares en los cuales la señalización de la proteína Smad resulta en una acumulación indebida del factor de crecimiento de tejido conectivo.
Antagonistas del receptor de la subfamilia 3 del gen de diferenciación endotelial (EDG-3. S1 P-3): Los antagonistas del receptor S1 P3 incluyen agentes que atenúan la afinidad o especificidad de unión entre el receptor S1 P3 y su ligando natural, S1 P. El antagonista puede ser un análogo de S1 P. Los antagonistas pueden ser una tiazolidina sustituida, particularmente una tiazolidina alquil-sustituida o una tiazolidina arilalquil-sustituida, un tiazinano sustituido, particularmente un tiazinano alquil-sustituido, una naftilurea polisulfonada (disponible más comúnmente como la sal hexasodio), o un análogo de S1 P que tiene la estructura III que se indica más abajo; un
anticuerpo, fragmento de anticuerpo biológicamente activo del mismo, un péptido o peptidomimético que tiene afinidad y especificidad de unión por el receptor S1 P3; o una sal farmacéuticamente aceptable de un antagonista. Los agentes antagonistas aquí indicados pueden ser una mezcla racémica, un diasteómero, o un enantiómero. Una "sal farmacéuticamente aceptable de un antagonista" es una sal de un antagonista que retiene la actividad antagonista del receptor S1 P3 y es aceptable por el cuerpo humano. Las sales pueden ser sales de ácido o base, puesto que los antagonistas de la presente pueden tener sustituyentes amino o carboxi. Una tiazolidina sustituida tiene la estructura I:
I en donde Ri es alquilo de C6-Ci3, o un arilo alquil-sustituido en donde la sustitución es alquilo de C5-C9. En una modalidad de la invención, los antagonistas tienen la estructura I en donde R1 es alquilo de C10 o alquilo de Cu (ácido 2-alquil-tiazolidin-4-carboxílico en donde el alquilo es de C10 o Cu ). Cuando R1 es alquilo de Cu , el antagonista es CAY10444, disponible comercialmente de Cayman Chemical (Ann Arbor, Michigan). En otra modalidad de la invención, el antagonista tiene la estructura I en donde R1 es fenilo alquil-sustituido y la sustitución en el anillo de fenilo es m- o p-alquilo de
C7 (esto es, ácido 2-(m- o p-heptilfenil)tiazolidin-4-carboxílico). En una modalidad de la invención, el antagonista de S1 P3 tiene la estructura II:
II en donde R2 es alquilo de C9-C13. en otra modalidad de la invención, el antagonista de S1 P3 tiene la estructura III:
III en donde R3 es o- o m-alquilo de C5-C8; y R4 es fosfato, análogo de fosfato, fosfonato, o sulfato. Como se usa aquí, "análogo de fosfato" incluye los términos fosforo-tioatos, -ditioatos, -selenoatos, -diselenoatos, -anilotioatos, -anilidatos, -amidatos, o boro-fosfatos, por ejemplo. Compuestos adicionales activos en la señalización de S1 P3 se describen en la publicación de la solicitud de patente de EE. UU. No. 2005/0222422 de Lynch y otros, publicada el 6 de octubre de 2005, que se incorpora aquí como referencia, y Koide y otros, J Med Chem, Vol. 45:4629-4638, 2002. Una prueba para identificar antagonistas adicionales del receptor
S1 P3 es una prueba de unión competitiva que puede comprender combinar un antagonista candidato, S1 P, un receptor S1 P3, y una cinasa que tiene actividad para el receptor S1 P3 activado, y medir la cantidad de receptor S1 P3 fosforilado obtenido. El resultado se compara con la cantidad de receptor S1 P3 fosforilado obtenido en la misma prueba en ausencia del antagonista candidato. El antagonista candidato tiene actividad antagonista cuando la concentración del receptor S1 P3 fosforilado es menor que cuando no está presente el candidato. Pruebas adicionales pueden incluir pruebas para inhibir la unión de un anticuerpo específico de receptor por medio de un antagonista candidato, reducción de la acumulación de ARNm de CTGF con un antagonista candidato, o reducción de la acumulación de la proteína CTGF con un antagonista candidato. La publicación de la solicitud de patente de EE. UU. No. 2005/0222422 de Lynch y otros, publicada el 6 de octubre de 2005, incorporada previamente como referencia, describe una prueba de unión de GTP para medir la actividad de S1 P de miméticos de S1 P para receptores S1 P humanos. Las tiazolidinas sustituidas y los tiazinanos sustituidos se sintetizan usando los métodos conocidos; por ejemplo, los métodos descritos por Koide y otros (J Med Chem, Vol. 45:4629-4638, 2002). La publicación de la solicitud de patente de EE. UU. No. 2005/0222422 de Lynch y otros, publicada el 6 de octubre de 2005, incorporada anteriormente como referencia, describe la síntesis de un análogo de S1 P que tiene la estructura III.
Los anticuerpos que tienen especificidad y afinidad de unión por el receptor S1 P3 están disponibles comercialmente; por ejemplo, un anticuerpo monoclonal de ratón está disponible de GENETEX, Inc. (No. de catálogo GTX12254, San Antonio, Texas), un anticuerpo policlonal de conejo para el receptor de esfingolípido Edg3/S1 P3 está disponible de Novus Biologics Inc. (No. de catálogo NLS 1031 , Littleton, Colorado), y el anticuerpo EDG-3 CT está disponible de Exalpha Biologicals, Inc. (Watertown, Massachusetts). EDG-3 CT tiene afinidad y especificidad de unión por el péptido C-terminal único del receptor S1 P3 humano. De la observación de un mejoramiento de un trastorno ocular también se induce antagonismo de los receptores S1 P3 e inhibición resultante de la acumulación de CTGF en un humano o mamífero. Por ejemplo, en la degeneración macular relacionada con la edad, un retardo o reversión de la pérdida de visión indica la inhibición de la acumulación de CTGF y, en pacientes de glaucoma, una reducción de la presión intraocular y retraso o prevención del inicio de los síntomas en un sujeto en riesgo de desarrollar glaucoma, indica la inhibición de la acumulación de CTGF. Los antagonistas de la presente invención se pueden usar en combinación con otros agentes para el tratamiento de los trastornos oculares en donde la acumulación o actividad de CTGF es inapropiada, como por ejemplo los agentes descritos en la solicitud de patente publicada de EE. UU. No. 2005/0234075 de Fleenor y otros, publicada el 20 de octubre de 2005, incorporada anteriormente como referencia.
Modo de administración: El antagonista se puede suministrar directamente al ojo (por ejemplo: gotas o ungüentos oftálmicos tópicos; dispositivos de liberación lenta en el fondo de saco o implantados junto a la esclerótica (transescleral) o dentro del ojo; inyección periocular, conjuntival, subtenoniana, intracamaral, intravítrea, subretinal, retrobulbar o intracanicular), o sistémicamente (por ejemplo: vía oral; inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular; parenteral, suministro dérmico), usando las técnicas conocidas. Además, se contempla que los antagonistas de la invención se pueden formular en un dispositivo de colocación tal como una pella retinal, inserto intraocular, catéter, supositorio, o un dispositivo de implante que comprende un material poroso, no poroso o gelatinoso. La inyección intracamaral puede ser a través de la córnea hacia la cámara anterior para permitir que el agente alcance la red trabecular. La inyección intracanicular puede ser en los canales recolectores venosos que drenan el canal de Schlemm o en el canal de Schlemm.
Sujeto: Un sujeto en necesidad de tratamiento de un trastorno ocular o en riesgo de desarrollar un trastorno ocular es un humano u otro mamífero que tiene una condición, o está en riesgo de tener una condición asociada con la activación de Smad, con acumulación indebida de CTGF. Tal trastorno ocular puede incluir, por ejemplo, hipertensión, glaucoma, degeneración macular, retinopatía diabética, neovascularización coroidal, vitreorretinopatía
diabética, cicatrización de herida ocular y condiciones con cicatrización excesiva, con proliferación de células endoteliales, o fibroproliferación. Las estructuras oculares asociadas con tales trastornos pueden incluir la retina, coroides, cristalino, córnea, red trabecular, bastones, conos, ganglios, mácula, iris, esclerótica, cámara acuosa, cámara vitrea, cuerpo ciliar, disco óptico, papila, o fóvea, por ejemplo.
Formulaciones v dosificación: Las formulaciones farmacéuticas comprenden un antagonista o una sal del mismo como el que se indica en la presente, hasta 99% en peso, mezclado con un medio de vehículo oftálmico fisiológicamente aceptable, tal como agua, amortiguador, solución salina, glicina, ácido hialurónico, manitol, etcétera. Los ejemplos de las posibles formulaciones incluidas en los aspectos de la invención son como sigue:
Compuesto Cantidad en % en peso
Antagonista del receptor S1 P-3 hasta 99; 0.1-99; 0.1-50; 0.5- 10.0; 0.01-5.0; 0.01-2.0; 0.02- 2.0; 0.1-1.0; 0.5-2.0; 0.00005- 0.5; 0.0003-0.3; 0.0005-0.03; 0.001 Solución salina amortiguadora de 1.0 fosfatos Cloruro de benzalconio 0.01 Polisorbato 80 0.5 Agua purificada c.b.p. 100%
En una modalidad adicional, las composiciones oftálmicas se formulan para proveer una concentración intraocular de aproximadamente 0.1-
100 nanomolar (nM), o en una modalidad adicional, 1-10 nM del antagonista. Las composiciones tópicas se suministran a la superficie del ojo de una a cuatro veces al día de acuerdo con el criterio habitual del clínico experto. El pH de la formulación debe ser de 4-9, o 4.5 a 7.4. Las formulaciones sistémicas pueden contener aproximadamente de 10 mg a 1000 mg del antagonista. Una "cantidad efectiva" se refiere a aquella cantidad de antagonista del receptor S1 P-3 que es capaz de interrumpir la unión entre el receptor S1 P-3 y Smad. Dicha interrupción disminuye la actividad de Smad, disminuye la transcripción del gen de CTGF, disminuye la acumulación de proteína CTGF, y en consecuencia disminuye los síntomas de los trastornos oculares en un sujeto. Dicha interrupción retrasa o previene la aparición de los síntomas en un sujeto en riesgo de desarrollar trastornos oculares como se indican en la presente. La cantidad efectiva de una formulación puede depender de factores tales como la edad, raza y sexo del sujeto, o la severidad de la condición ocular, por ejemplo. En una modalidad, el antagonista se suministra por vía tópica al ojo y alcanza la red trabecular, la retina o la cabeza del nervio óptico a una dosis terapéutica, aliviando así el proceso de la enfermedad ocular.
Vehículos aceptables: Un vehículo oftálmico aceptable se refiere a los vehículos que causan a lo sumo una leve irritación ocular o no la causan en absoluto,
proveen conservación adecuada si se requiere, y suministran uno o más antagonistas de S1 P-3 de la presente invención en una dosificación homogénea. Para suministro oftálmico, un antagonista de S1 P-3 se puede combinar con conservadores oftalmológicos aceptables, codisolventes, agentes tensoactivos, incrementadores de viscosidad, incrementadores de penetración, amortiguadores, cloruro de sodio, o agua, para formar una suspensión o solución acuosa estéril oftálmica. Las formulaciones oftálmicas en solución se pueden preparar disolviendo el antagonista en un amortiguador acuoso isotónico fisiológicamente aceptable. Además, la solución oftálmica puede incluir un agente tensoactivo oftálmico aceptable para ayudar a disolver el antagonista. Para mejorar la retención del compuesto, se le pueden agregar a la composición de la presente invención agentes incrementadores de viscosidad tales como hidroximetlcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, o similares. Para preparar una formulación de ungüento oftálmico estéril, el antagonista de S1 P-3 se combina con un conservador en un vehículo adecuado, tal como aceite mineral, lanolina líquida o vaselina blanca. Se pueden preparar formulaciones en gel oftálmico estériles suspendiendo el antagonista de S1 P-3 en una base hidrofílica, preparada de la combinación de, por ejemplo, CARBOPOL®-940 (BF Goodrich, Charlotte, Carolina del Norte), o similar, de acuerdo con los métodos conocidos para otras formulaciones oftálmicas. Por ejemplo, se puede usar VISCOAT® (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas) para inyección intraocular. Otras
composiciones de la presente invención pueden contener agentes incrementadores de penetración como cremophor y TWEÉN® 80 (monolaureato de polioxietilensorbitán, Sigma Aldrich, San Luis Misuri), en caso de que los antagonistas de S1 P-3 penetren menos la piel.
Equipos: Las modalidades de la presente invención proveen un equipo que incluye antagonistas para atenuar la señalización del receptor S1 P3 en una célula. El equipo contiene en estrecho confinamiento uno o más recipientes que contienen un antagonista de la presente invención, un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente instrucciones impresas para su uso.
EJEMPLO 1 Inhibición de la expresión del gen de CTGF estimulado por S1 P
El efecto del antagonismo del receptor Edg3 sobre la expresión del gen de CTGF en células cultivadas de red trabecular humana, se determina de la siguiente manera. Cultivos de células de RT humana transformadas o no transformadas (Pang y otros, Curr Eye Res, Vol. 13:51 -63, 1994; Steely y otros, Invest Opthalmol Vis Sci, Vol. 33:2242-2250, 1992; Wilson y otros, Curr Eye Res, Vol. 12:783-793, 1993; Stamer y otros, Curr Eye Res, Vol. 14:61 -617, 1995), se tratan con o sin una cantidad estimuladora de
esfingosina-1 -fosfato (S1 P) y con o sin antagonistas del receptor Edg3 durante un periodo especificado. Cultivos separados también se tratan con los vehículos diluentes requeridos para servir como controles. Después se aisla ARN total de las células de RT usando el sistema Qiagen RNeasy 96, de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Qiagen). La expresión diferencial de CTGF después del tratamiento de las células se verifica por medio de RT-PCR cuantitativa de tiempo real (QRT-PCR), usando un sistema de detección de secuencia ABI Prism® 7700 (Applied Biosystems) esencialmente como se describió anteriormente (Shepard y otros, IOVS, Vol. 42:3173, 2001 ). Se diseñaron iniciadores para la amplificación de CTGF usando el software Primer Express (Applied Biosystems) para apareamiento con exones adyacentes del No. de registro Genbank NM 001901.1 , como se indica en la solicitud de patente publicada de EE. UU. No. 20050234075 de Fleenor y otros, publicada el 20 de octubre de 2005, USSN 10/510,585, presentada el 8 de octubre de 2004 (incorporada aquí como referencia), para generar un amplicón de 76 p.b. La amplificación de CTGF se normaliza para la expresión de ARN ribosomal 18S usando iniciadores diseñados para el gen de ARNr 18S (No. de registro GenBank X03205), como se cita en la solicitud de patente publicada de EE. UU. No. 20050234075, de Fleenor y otros, id., para generar un amplicón de 69 p.b. Se efectúa una QRT-PCR de CTGF en múltiplex con series de iniciador/sonda de 18S en un volumen final de 50 ul, que consiste en 40 nM de iniciador 18S o 900 nM de iniciador CTGF; 100 nM de sonda 18S o 100 nM de CTGF; 5 ul de
ARN; mezcla de inhibidor Multiscribe and RNase (ABI) 1X; y mezcla universal TaqMan® (ABI) 1X. Las condiciones de ciclización térmica consisten en 48 °C durante 30 min y 95 °C durante 10 min, seguidos por 40 ciclos a 95 °C durante 15 s y 60 °C durante 10 min. El análisis de datos se realiza con software SDS versión 1.9.1 (Applied Biosystems) y Excel MS 2002 (Microsoft). La cuantificación de las concentraciones relativas de ARN se hace usando el método de delta delta Ct como se describe en el Boletín de Usuario #2 de PE Biosystems. Las cantidades de los productos amplificados se expresan como media ± SEM de pruebas QRT-PCR cuadruplicadas. El análisis de datos se realiza con software SDS versión 1.9.1 (Applied Biosystems) y Excel MS 97 (Microsoft).
EJEMPLO 2 Inhibición del cambio estimulado por S1P de la expresión de proteínas relacionadas con la matriz extracelular
El efecto del antagonismo del receptor Edg3 sobre la expresión de proteínas relacionadas con la matriz extracelular en células cultivadas de red trabecular humana, se determina de la siguiente manera. Cultivos de células de RT humana se dividen en grupos de duplicado, experimental o de control, a los cuales se les agregan entonces soluciones de control o soluciones experimentales que comprenden vehículos diluentes (como controles) o S1 P (como agente estimulador), o antagonistas del receptor
Edg3. Las concentraciones de las proteínas relacionadas con la matriz extracelular, tales como fibronectina, inhibidor del activador de plasminógeno I (PAI-1 ), colágenos, fibrilina, vitronectina, laminina, trombospondina I, proteoglicanos, o integrinas, se miden entonces en cada grupo de cultivo celular por medio de pruebas estándares de inmunoabsorbente enlazado a enzima (ELISA). Tales pruebas son muy conocidas en el campo y son inmunoensayos sensibles que utilizan como marcador una enzima enlazada a un anticuerpo o antígeno para detectar una proteína específica. Por medio de esto, se pueden entonces comparar entre los grupos las concentraciones de varias proteínas relacionadas con la matriz extracelular para determinar el efecto de las soluciones experimentales. En las figuras 2A y 2B se muestra un ejemplo del efecto del antagonismo del receptor subtipo Edg3 sobre las concentraciones de PAI-1 en los sobrenadantes de cultivos tratados de células de RT humana. Para estos estudios, cultivos de células de RT humana se trataron con o sin el antagonista del receptor Edg3 CAY 0444, en presencia de diversas cantidades del agonista endógeno del receptor de Edg, S1 P, o en presencia de diversas cantidades de FTY720, un análogo estructural de S1 P. Veinticuatro horas después, se determinaron las concentraciones de la proteína PAI-1 secretada por medio de una ELISA de alícuotas del sobrenadante de los cultivos tratados. Es evidente de estos datos que el efecto de ambos agonistas fue antagonizado de forma poderosa y eficaz por CAY10444 (los datos representan la medía y el SEM).
Las referencias aquí citadas, en vista de que proveen detalles ejemplares de procedimiento u otros detalles complementarios a los aquí expuestos, se incorporan específicamente como referencia. Los expertos en la materia, a la luz de la presente descripción, apreciarán que se pueden hacer modificaciones obvias a las modalidades aquí descritas sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Todas las modalidades aquí descritas se pueden hacer y ejecutar sin mayor experimentación a la luz de la presente revelación. El alcance completo de la invención se expone en la descripción y sus modalidades equivalentes. La especificación no tiene la intención de reducir indebidamente el alcance completo de protección a la que tiene derecho la presente invención. Como se usa aquí y a menos que se indique de otra manera, se considera que los términos "un" y "una" significan "uno(a)", "por lo menos uno(a)" o "uno(a) o más".
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de un antagonista del receptor de la subfamilia 3 del gen de diferenciación endotelial, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento útil para atenuar la señalización de Smad en el ojo de un sujeto. 2. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el sujeto tiene un trastorno ocular asociado con la señalización de Smad con una acumulación indebida del factor de crecimiento de tejido conectivo. 3. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el sujeto está en riesgo de desarrollar un trastorno ocular asociado con la señalización de Smad con una acumulación indebida del factor de crecimiento de tejido conectivo. 4. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el trastorno ocular asociado con la señalización de Smad es la hipertensión ocular, glaucoma, retinopatía glaucomatosa, neuropatía óptica, degeneración macular, retinopatía diabética, neovascularización coroidal, vitreorretinopatía proliferativa, o cicatrización de herida ocular. 5. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el antagonista es un análogo de esfingosina-1 -fosfato. 6. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el antagonista es una tiazolidina sustituida. 7.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el antagonista es un tiazinano sustituido. 8.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el antagonista tiene la estructura I: en donde Ri es alquilo de C6-C13, o arilo alquil-sustituido en donde la sustitución del arilo es alquilo de C5-C9. 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde R1 es alquilo de C10 o Cu. 10. - El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde R1 es fenilo alquil-sustituido y la sustitución es m- o p-alquilo de C7. 11. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el antagonista tiene la estructura II: II en donde R2 es alquilo de C9-C13. 12.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el antagonista es una naftilurea polisulfonada. 13.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el antagonista tiene la estructura III: III en donde R3 es o- o m-alquilo de C5-Ce; y R4 es fosfato, análogo de fosfato, fosfonato, o sulfato. 14. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el antagonista es un anticuerpo o un fragmento biológicamente activo del mismo que tiene afinidad y especificidad de unión por el receptor. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el antagonista es un péptido o peptidomimético que tiene afinidad y especificidad de unión por el receptor. 16.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable por vía tópica, intracamaral, intravitreal, transescleral, o por medio de un implante. 17.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la concentración del antagonista en la composición es de 0.01 % a 2%. 18.- El uso de un antagonista del receptor de la subfamilia 3 del gen de diferenciación endotelial, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento útil para tratar un trastorno ocular asociado con la señalización de Smad, asociado con una acumulación indebida del factor de crecimiento de tejido conectivo, en un sujeto. 19.- El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el sujeto tiene hipertensión ocular o glaucoma. El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el sujeto está en riesgo de desarrollar hipertensión ocular o glaucoma. 21. - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el antagonista es un análogo de esfingosina-1 -fosfato. 22. - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el antagonista es una tiazolidina sustituida. 23. - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el antagonista es un tiazinano sustituido. 24. - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el antagonista tiene la estructura I: I en donde Ri es alquilo de C6-Ci3, o arilo alquil-sustituido en donde la sustitución del arilo es alquilo de C5-C9. 25. - El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde es alquilo de C10 o Cu. 26. - El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde R1 es fenilo alquil-sustituido y la sustitución es m- o p-alquilo de C7. 27.- El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el antagonista tiene la estructura II: en donde f¾ es alquilo de C9-C13. 28. - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el antagonista es una naftilurea polisulfonada. 29. - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el antagonista tiene la estructura III: * — NCOCH(NH2)CH2R4 III en donde R3 es o- o m-alquilo de C5-C8; y R4 es fosfato, análogo de fosfato, fosfonato, o sulfato. 30. - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el antagonista es un anticuerpo o un fragmento biológicamente activo del mismo que tiene afinidad y especificidad de unión por el receptor. 31. - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el antagonista es un péptido o peptidomimético que tiene afinidad y especificidad de unión por el receptor. 32. - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable por una vía tópica, intracamaral, intravitreal, transescleral, o por medio de un implante. 33. - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde la concentración del antagonista en la composición es de 0.01 % a 2%. 34. - El uso de un antagonista del receptor de la subfamilia 3 del gen de diferenciación endotelial, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento útil para tratar el glaucoma en un sujeto. 35.- El uso de un antagonista del receptor de la subfamilia 3 del gen de diferenciación endotelial, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento útil para tratar la retinopatía glaucomatosa, neuropatía óptica, degeneración macular, retinopatía diabética, neovascularización coroidal, vitreorretinopatía proliferativa, o cicatrización de herida ocular en un sujeto.
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|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |