KR101589837B1 - 디히드록시 치환기를 포함하는 trpv1 길항제 및 그의 용도 - Google Patents

디히드록시 치환기를 포함하는 trpv1 길항제 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101589837B1
KR101589837B1 KR1020147001352A KR20147001352A KR101589837B1 KR 101589837 B1 KR101589837 B1 KR 101589837B1 KR 1020147001352 A KR1020147001352 A KR 1020147001352A KR 20147001352 A KR20147001352 A KR 20147001352A KR 101589837 B1 KR101589837 B1 KR 101589837B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
another embodiment
och
pharmaceutically acceptable
methyl group
compound
Prior art date
Application number
KR1020147001352A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140022469A (ko
Inventor
레이키아 타페쎄
시게루 안도
노리유키 쿠로세
Original Assignee
퍼듀 퍼머 엘피
시오노기세야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46513798&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101589837(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 퍼듀 퍼머 엘피, 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 퍼듀 퍼머 엘피
Publication of KR20140022469A publication Critical patent/KR20140022469A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101589837B1 publication Critical patent/KR101589837B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 조성물, 및 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 통증, 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 및 IBS와 같은 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112014005019611-pct00196

(상기 식에서, R1, R4, R8, R9 및 m은 본원에서 정의된 바와 같음)

Description

디히드록시 치환기를 포함하는 TRPV1 길항제 및 그의 용도 {TRPV1 ANTAGONISTS INCLUDING DIHYDROXY SUBSTITUENT AND USES THEREOF}
본 개시내용은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체, 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물, 및 유효량의 화학식 I의 화합물을 통증, 예를 들어 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 및 IBS와 같은 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
통증은 환자들이 의학적 조언과 치료를 구하는 가장 흔한 증상이다. 통증은 급성 또는 만성일 수 있다. 급성 통증은 일반적으로 자가-제한적인 반면에, 만성 통증은 3개월 이상 지속되며, 환자의 성격, 생활방식, 생활 기능 및 전반적인 삶의 질에 상당한 변화를 야기할 수 있다 (문헌 [Foley, "Pain," in Cecil Textbook of Medicine, pp. 100-107 (Bennett and Plum eds., 20th ed. 1996)]).
또한, 만성 통증은 침해수용성(nociceptive) 또는 신경병증성(neuropathic) 중 어느 하나로 분류될 수 있다. 침해수용성 통증은 조직 손상-유도성 통증 및 관절염과 관련된 것과 같은 염증성 통증을 포함한다. 신경병증성 통증은 말초 또는 중추 신경계에 대한 손상에 의하여 야기되며, 비정상적 체성감각 과정에 의하여 유지된다. 바닐로이드 수용체에서의 활성 (문헌 [Di Marzo et al., "Endovanilloid signaling in pain," Current Opinion in Neurobiology 12:372-379 (2002)])을 통증 과정에 연관시키는 다수의 증거가 있다. 침해수용성 통증은 비-오피오이드 진통제, 예컨대 아세틸살리실산, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 페노프로펜, 디플루시날, 및 나프록센; 또는 오피오이드 진통제, 예컨대 모르핀, 히드로모르폰, 메타돈, 레보르파놀, 펜타닐, 옥시코돈, 및 옥시모르폰을 투여함으로써 전형적으로 관리되어 왔다 (상기 문헌). 상기에 열거된 치료제 이외에도, 치료가 어려울 수 있는 신경병증성 통증은 항간질제 (예를 들어, 가바펜틴, 카르바마제핀, 발프로산, 토피라메이트, 페니토인), NMDA 길항제 (예를 들어, 케타민, 덱스트로메토르판), 국부 리도카인 (포진후 신경통용), 및 트리시클릭 항우울제 (예를 들어, 플루옥세틴, 세르트랄린 및 아미트립틸린)로 치료하여 왔다.
UI는, 일반적으로 방광 배뇨근 불안정성에 의해 야기되는 통제불가능한 배뇨이다. UI는 건강 관리 사업 및 사회 전체에서, 모든 연령대 및 모든 신체 건강 수준의 사람들에게 영향을 미친다. 생리학적 방광 수축은 방광 평활근 상의 신경절 후 무스카린-수용체 자리의 아세틸콜린-유도성 자극으로부터 대부분 야기된다. UI에 대한 치료는 방광-이완 특성을 갖는 약물의 투여를 포함하며, 이는 방광 배뇨근 과작용을 통제하는데 도움이 된다.
UI에 대한 기존의 시판되는 약물 치료제는 모든 등급의 UI 환자에게서 완전한 성공을 이루지 못하였으며, 심각하고 유해한 부작용 없이 치료하지 못하였다. 궤양 치료는 전형적으로 공격 인자(aggressive factor)의 감소 또는 억제를 포함한다. 예를 들어, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 중탄산나트륨 및 중탄산칼슘과 같은 제산제가 위산을 중화시키는 데에 사용될 수 있다. 그러나, 제산제는 알칼리혈증을 야기하여, 구역질, 두통 및 허약함에 이를 수 있다. 제산제는 또한 다른 약물의 혈류 내로의 흡수를 방해하고, 설사를 야기할 수 있다.
H2 길항제, 예컨대 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 및 니자티딘이 또한 궤양 치료에 사용된다. H2 길항제는 위 및 십이지장에서 히스타민 및 다른 H2 효능제에 의해 유도된 소화-효소 분비 및 위산을 감소시킴으로써 궤양 치유를 촉진한다. 그러나, H2 길항제는 남성의 가슴 확대 및 발기 부전, 정신적 변화 (특히, 노인층에서), 두통, 어지럼증, 구역질, 근육통, 설사, 발진, 및 발열을 야기할 수 있다.
오메프라졸 및 란소프라졸과 같은 H+, K+ - ATPase 억제제도 궤양 치료에 사용된다. H+, K+ - ATPase 억제제는 산을 분비하기 위하여 위에 의해 사용되는 효소의 생성을 억제한다. H+, K+ - ATPase 억제제와 관련된 부작용은 구역질, 설사, 복통, 두통, 어지럼증, 졸림, 피부 발진, 및 아미노트랜스페라제의 혈장 활성의 일시적 상승을 포함한다.
염증성 장 질환 ("IBD")은 장에 염증이 생기는 만성 장애로, 종종 재발하는 경련성 복통 및 설사를 야기한다. IBD의 두 가지 유형은 크론병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염이다.
국한성 장염, 육아종성 회장염 및 회결장염을 포함할 수 있는 크론병은 장벽의 만성 염증이다. 크론병은 남성과 여성 양성에서 동등하게 발생하며, 동유럽계 유대인 혈통에서 좀더 흔하다. 크론병의 대부분의 사례는 30세 이전에 시작되며, 대다수는 14세에서 24세 사이에 시작된다. 상기 질환은 종종 장벽의 전체 두께에 영향을 미친다. 일반적으로, 상기 질환은 소장 (회장) 및 대장의 가장 낮은 부분에 영향을 미치나, 소화관의 어느 부분에서나 발생할 수도 있다.
크론병과 관련된 부작용으로서 경련 및 설사는 항콜린성 약물, 디페녹실레이트, 로페라미드, 탈취 아편 팅크제(deodorized opium tincture), 또는 코데인에 의하여 경감될 수 있다. 크론병이 장폐색을 야기하는 경우, 또는 종기 또는 누공이 치유되지 않는 경우에, 장의 환부를 제거하기 위하여 수술이 필요할 수 있다. 그러나, 수술은 질환을 치유하지 못하고, 염증이 장이 복귀된 부위에서 재발하는 경향이 있다. 거의 절반의 사례에서, 2차 수술이 필요하다 (문헌 [Berkow et al., eds., "Crohn's Disease," Merck Manual of Medical Information, pp. 528-530 (1997)]).
궤양성 대장염은 대장에 염증이 생기고 궤양이 발생하는 만성 질환으로, 피가 섞인 설사, 경련성 복통 및 발열의 에피소드를 유발한다. 궤양성 대장염은 15세 내지 30세 사이에서 일반적으로 시작되나; 소수의 사람들은 50세 내지 70세 사이에서 처음 발병하기도 한다. 크론병과 달리, 궤양성 대장염은 소장에 영향을 미치지 않으며, 장의 전체 두께에 영향을 미치지 않는다. 상기 질환은 직장 및 구불결장(sigmoid colon)에서 일반적으로 시작되며, 결국 대장 전체에 걸쳐 부분적으로 또는 완전히 퍼진다. 궤양성 대장염의 원인은 공지되지 않았다.
궤양성 대장염의 치료는 염증을 통제하고, 증상을 경감시키고, 손실 유체 및 영양분을 대체하는 것에 있다. 항콜린성 약물 및 저용량의 디페녹실레이트 또는 로페라미드가 경증 설사를 치료하기 위하여 투여된다. 보다 중증의 설사에 대하여는 보다 고용량의 디페녹실레이트 또는 로페라미드, 또는 탈취 아편 팅크제 또는 코데인이 투여된다.
과민성 장 증후군 ("IBS")은 복통, 변비 및/또는 설사를 야기하는, 전체 위장관의 운동성의 장애이다. IBS는 남성보다 여성에게 3배 더 큰 영향을 미친다. IBS에서, 스트레스, 다이어트, 약물, 호르몬 또는 자극제와 같은 자극은 위장관을 비정상적으로 수축시킬 수 있다. IBS의 에피소드 중에, 위장관의 수축은 더 강력해지고, 더 빈번해지며, 소장을 통한 음식물과 배설물의 급속한 전이를 야기하여, 종종 설사에 이르게 된다. 경련은 대장의 강력한 수축 및 대장의 통증 수용체의 증가된 감수성에 기인한다.
IBS 치료는 IBS-환자의 식이요법의 변화를 전형적으로 포함한다. 종종, IBS 환자는 콩, 양배추, 소르비톨 및 프럭토스를 피하도록 권장된다. 저지방, 고섬유질 식이요법이 또한 일부 IBS 환자들을 도울 수 있다. 규칙적인 신체 활동도 위장관이 적절하게 기능을 유지하도록 도울 수 있다. 위장관의 기능을 느리게 하는 프로판테린과 같은 약물은 일반적으로 IBS 치료에 효과적이지 못하다. 디페녹실레이트 및 로페라미드와 같은 항설사 약물이 설사에 도움이 된다 (문헌 [Berkow et al., eds., "Irritable Bowel Syndrome," Merck Manual of Medical Information, pp. 525-526 (1997)]).
국제 공보 WO 98/31677호에 항우울제 약물로서 유용한, 시클릭 아민으로부터 유래된 방향족 아민 부류가 개시되어 있다. 국제 공보 WO 01/027107호에는 나트륨/양성자 교환 억제제인 헤테로시클릭 화합물 부류가 개시되어 있다. 국제 공보 WO 99/37304호에는 Xa 인자를 억제하는 데에 유용한 치환된 옥소아자헤테로시클릭 화합물이 개시되어 있다. 미국 특허 제6,248,756호 (Anthony et al.) 및 국제 공보 WO 97/38665호에는 파르네실-단백질 트랜스페라제 (Ftase)를 억제하는 피페리딘-함유 화합물 부류가 개시되어 있다. 국제 공보 WO 98/31669호에는 항우울제 약물로서 유용한, 시클릭 아민으로부터 유래된 방향족 아민 부류가 개시되어 있다. 국제 공보 WO 97/28140호에는 5-HT1Db 수용체 길항제로서 유용한, 1-(피페라진-1-일)아릴(옥시/아미노)카르보닐-4-아릴-피페리딘으로부터 유래된 피페리딘 부류가 개시되어 있다. 국제 공보 WO 97/38665호에는 파르네실-단백질 트랜스페라제의 억제제로서 유용한, 피페리딘 함유 화합물 부류가 개시되어 있다.
미국 특허 제4,797,419호 (Moos et al.)에는 아세틸콜린의 방출을 자극하고 노인성 인지력 감퇴의 증상을 치료하는 데에 유용한 우레아 화합물 부류가 개시되어 있다. 미국 특허 제5,891,889호 (Anthony et al.)에는 파르네실-단백질 트랜스페라제, 및 암유전자 단백질 Ras의 파르네실화의 억제제로서 유용한, 치환된 피페리딘 화합물 부류가 개시되어 있다. 미국 특허 제6,150,129호 (Cook et al.)에는 항생제로서 유용한 이질소 헤테로사이클 부류가 개시되어 있다. 미국 특허 제5,529,998호 (Habich et al.)에는 항균제로서 유용한 벤조옥사졸릴- 및 벤조티아졸릴옥사졸리돈 부류가 개시되어 있다. 국제 공보 WO 01/57008호에는 세린/트레오닌 및 티로신 키나제의 억제제로서 유용한 2-벤조티아졸릴 우레아 유도체 부류가 개시되어 있다. 국제 공보 WO 02/08221호에는 만성 및 급성 통증 병태, 가려움증 및 요실금의 치료에 유용한 아릴 피페라진 화합물이 개시되어 있다. 국제 공보 WO 00/59510호에는 소르비톨 데히드로게나제 억제제로서 유용한 아미노피리미딘이 개시되어 있다. 일본 특허 출원 제11-199573호 (Kiyoshi et al.)에는 장관 신경계에서의 뉴런 5HT3 수용체 효능제이고 소화 장애 및 췌장 기능부전의 치료에 유용한 벤조티아졸 유도체가 개시되어 있다. 독일 특허 출원 제199 34 799호 (Rainer et al.)에는 2개의 연결된 (헤테로)방향족 고리를 갖는 화합물 또는 3개의 연결된 (헤테로)방향족 고리를 갖는 화합물을 함유하는 키랄-스멕틱(smectic) 액정 혼합물이 개시되어 있다.
문헌 [Chu-Moyer et al., J. Med. Chem. 45:511-528 (2002)]에는 소르비톨 데히드로게나제 억제제로서 유용한 헤테로사이클-치환된 피페라지노-피리미딘이 개시되어 있다. 문헌 [Khadse et al., Bull. Haff. Instt. 1(3):27-32 (1975)]에는 구충제로서 유용한 2-(N4-치환-N1-피페라지닐) 피리도(3,2-d)티아졸 및 5-니트로-2-(N4-치환-N1-피페라지닐)벤즈티아졸이 개시되어 있다. 미국 특허 출원 공보 US 2004/0186111호 A1 및 국제 공보 WO 2004/058754호 A1에는 통증 치료에 유용한 화합물 부류가 개시되어 있다. 미국 특허 출원 공보 US 2006/0199824호 A1 및 국제 공보 WO 2005/009987호 A1에도 통증 치료에 유용한 화합물 부류가 개시되어 있다. 미국 특허 출원 공보 US 2006/0128717호 A1 및 국제 공보 WO 2005/009988호 A1에도 통증 치료에 유용한 화합물 부류가 개시되어 있다. 미국 특허 출원 공보 US 2009/0170867호 A1, US 2009/0170868호 A1, 및 2009/0176796호 A1 및 국제 공보 WO 2008/132600호 A2에도 통증 치료에 유용한 화합물 부류가 개시되어 있다.
그러나, 통증, 예를 들어 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 및 IBS를 치료 또는 예방하는 데에 유용한 신규 약물이 당업계에서 분명하게 요구되고 있다. 본 출원의 섹션 2에서 임의의 참고문헌을 인용하는 것을, 그러한 참고문헌이 본 출원에 대한 선행기술임을 인정하는 것으로 해석해서는 안된다.
본 개시내용의 제1 측면에서, TRPV1 수용체에 대하여 친화성을 나타내는 신규 화합물이 기재된다.
일부 실시양태에서, 이러한 신규 화합물은 TRPV1 수용체에서 길항제 활성을 나타낸다. 다른 실시양태에서, 이러한 신규 화합물은 TRPV1 수용체에서 부분적인 길항제 활성을 나타낸다.
본 개시내용의 특정한 신규 화합물이 통증, 예를 들어 만성 또는 급성 통증을 앓고 있는 동물을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 측면에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 만성 또는 급성 통증의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여함으로써 동물에서 만성 또는 급성 통증을 치료하는 방법이 기재된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 이러한 신규 화합물은 동물에서 급성 또는 만성 통증을 효과적으로 치료함과 동시에, 이전에 이용가능했던 화합물과 비교하여 줄어든 또는 감소된 부작용을 초래한다.
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체가 본원에서 기재된다:
<화학식 I>
Figure 112014005019611-pct00001
상기 식에서,
R1은 -할로 또는 -CF3이고;
R4는 -H 또는 -CH3이고;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 -H, -할로, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OR10이고;
R10은 -(C1-C4)알킬이고;
각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
m은 정수 0 또는 1이되; 단,
(1) R4가 -H이면, m은 1이고;
(2) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기, (S)-3-메틸기, 또는 (R)-3-메틸기이다.
화학식 I의 화합물과 관련하여 또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(3) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고/거나;
(4) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -F이고, R9가 -F이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기 또는 (S)-3-메틸기이고/거나;
(5) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이고, m이 1이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기 또는 (R)-3-메틸기이다.
화학식 I의 화합물은 TRPV1 수용체에서 효능이 있으며, pH 6.8 또는 pH 1.2의 수용액에서 가용성이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 동물에서 통증, 예를 들어 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS (각각 "병태"라 함)를 치료하거나 예방하는 데에 유용하다.
본 개시내용은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 조성물은 동물의 병태를 치료하거나 예방하는 데에 유용하다.
본 개시내용은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 병태의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 동물에서의 통증, 예를 들어 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 유도체, 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물, 및/또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 병태, 예컨대 통증 및/또는 골관절염을 치료하고/거나 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 병태, 예컨대 통증 및/또는 골관절염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 병태의 예방을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 병태를 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 일시적 수용체 전위 바닐로이드 1 ("TRPV1," 이전에는 바닐로이드 수용체 1 또는 VR1이라 공지되었음)을 발현할 수 있는 세포를 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 TRPV1 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 함유하는 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체이다:
<화학식 II>
Figure 112014005019611-pct00002
상기 식에서,
R4는 -H 또는 -CH3이고;
R8은 -H, -F, 또는 -CH3이고;
R9는 -H, -할로, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고;
각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이되; 단,
(1) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기, (S)-3-메틸기, 또는 (R)-3-메틸기이다.
화학식 II의 화합물과 관련하여 또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(2) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고/거나;
(3) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -F이고, R9가 -F이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기 또는 (S)-3-메틸기이고/거나;
(4) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기 또는 (R)-3-메틸기이다.
다수의 화학식 II의 화합물은 pH 6.8 또는 pH 1.2의 수용액에서 가용성이며, 일부 경우에는 가용성이 크고, TRPV1 수용체에서 효능이 있으며, 경구로 생체이용가능하고, 양호한 치료 지수를 가지며, 통증 및/또는 골관절염의 치료에 있어서 동물에서 매우 효과적인 것으로 생각된다. 게다가, 화학식 II의 화합물은 TRPV1 수용체를 조절하는 일부 화합물의 생체내 투여시에 발생할 수 있는 원치않는 부작용, 예컨대 체온 상승을 완화시킬 수 있다.
본 개시내용은 하기 상세한 설명 및 예시적 실시예를 참조로 하여 더욱 자세히 이해될 수 있고, 이들은 본 개시내용의 비제한적 실시양태를 예시하기 위한 것이다.
도 1은 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물의 PXRD 패턴 (CuKα 방사선)을 나타낸다.
도 2는 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물, 화합물 A155(a)의 디히드로클로라이드 염 및 화합물 A155(a)의 유리 염기의 15N NMR CP/MAS 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물의 13C NMR CP/MAS 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 하기를 포함한다:
(1.) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체:
<화학식 I>
Figure 112014005019611-pct00003
상기 식에서,
R1은 -할로 또는 -CF3이고;
R4는 -H 또는 -CH3이고;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 -H, -할로, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OR10이고;
R10은 -(C1-C4)알킬이고;
각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
m은 정수 0 또는 1이되; 단,
(1) R4가 -H이면, m은 1이고;
(2) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기, (S)-3-메틸기, 또는 (R)-3-메틸기이다.
(2.) 추가로 하기 조건을 갖는, 상기 (1.)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체:
(3) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고/거나;
(4) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -F이고, R9가 -F이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기 또는 (S)-3-메틸기이고/거나;
(5) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이고, m이 1이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기 또는 (R)-3-메틸기이다.
(3.) R1이 -F, -Cl, 또는 -CF3인 상기 (1.) 또는 (2.)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(4.) R1이 -F인 상기 (1.) 내지 (3.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(5.) R10이 -CH3 또는 -CH2CH3인 상기 (1.) 내지 (4.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(6.) R10이 -CH2CH3인 상기 (1.) 내지 (5.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(7.) R9가 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3인 상기 (1.) 내지 (6.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(8.) R8이 -H, -F, 또는 -CH3인 상기 (1.) 내지 (7.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(9.) R8이 -F 또는 -CH3인 상기 (1.) 내지 (8.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(10.) R9가 -H인 상기 (1.) 내지 (9.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(11.) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 갖는 것인 상기 (1.) 내지 (10.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(12.) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (R) 배위를 갖는 것인 상기 (1.) 내지 (10.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(13.) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 갖는 것인 상기 (1.) 내지 (10.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(14.) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (R) 배위를 갖는 것인 상기 (1.) 내지 (10.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(15.) m이 1이고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기가 (S)-2-메틸기인 상기 (1.) 내지 (14.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(16.) 제약상 허용되는 유도체가 제약상 허용되는 염, 방사성표지된 형태, 공결정, 또는 이들의 조합인 상기 (1.) 내지 (15.)의 화합물.
(17.) 제약상 허용되는 유도체가 히드로클로라이드 염, 나트륨 염, 칼륨 염, p-톨루엔술폰산 염, 푸마르산 염, 또는 푸마레이트 공결정인 상기 (15.) 또는 (16.)의 화합물.
(18.) 제약상 허용되는 유도체가 푸마르산 염, 푸마레이트 공결정, 또는 이들의 조합인 상기 (15.) 또는 (16.)의 화합물.
(19.) m이 0인 상기 (1.) 내지 (12.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(20.) 제약상 허용되는 유도체가 제약상 허용되는 염, 방사성표지된 형태, 또는 히드로클로레이트, 타르트레이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 또는 푸마레이트 공결정인 상기 (19.)의 화합물.
(21.) 제약상 허용되는 유도체가 히드로클로라이드 염, 나트륨 염, 칼륨 염, p-톨루엔술폰산 염, 푸마르산 염, 또는 푸마레이트 공결정인 상기 (19.) 또는 (20.)의 화합물.
(22.) 제약상 허용되는 유도체가 푸마르산 염, 푸마레이트 공결정, 또는 이들의 조합인 상기 (19.)의 화합물.
(23.)
Figure 112014005019611-pct00004
인 상기 (1.) 내지 (8.), (11.), 또는 (19.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(24.)
Figure 112014005019611-pct00005
인 상기 (1.) 내지 (3.), (5.) 내지 (8.), (11.), 또는 (19.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(25.)
Figure 112014005019611-pct00006
인 상기 (1.) 내지 (8.), (11.), 또는 (19.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(26.)
Figure 112014005019611-pct00007
인 상기 (1.) 내지 (9.), (11.), 또는 (19.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(27.) 유리 염기인 상기 (23.) 내지 (26.) 중 어느 하나의 화합물.
(28.) 푸마르산 염, 푸마레이트 공결정, 또는 이들의 조합인 상기 (23.) 내지 (26.) 중 어느 하나의 화합물.
(29.) 상기 (1.) 내지 (28.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
(30.) 유효량의 상기 (1.) 내지 (28.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 통증, 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법.
(31.) 유효량의 상기 (1.) 내지 (28.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 통증, 골관절염과 관련있는 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, 골관절염과 관련있는 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법.
(32.) 유효량의 상기 (1.) 내지 (28.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법.
(33.) 유효량의 상기 (1.) 내지 (28.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법.
(34.) TRPV1을 발현할 수 있는 세포를 유효량의 상기 (1.) 내지 (28.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 TRPV1 기능을 억제하는 방법.
(35.) 생성물에서의 (화학식 I의 화합물):(푸마르산)의 몰비가 약 1:0.5인, 상기 (1.) 내지 (28.) 중 어느 하나의 화합물을 푸마르산과 조합한 생성물.
(36.) 상기 (35.)의 생성물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
(37.) 유효량의 상기 (35.)의 생성물을 통증, 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법.
(38.) 유효량의 상기 (35.)의 생성물을 통증, 골관절염과 관련있는 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, 골관절염과 관련있는 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법.
(39.) 유효량의 상기 (35.)의 생성물을 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법.
(40.) 유효량의 상기 (35.)의 생성물을 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법.
(41.) TRPV1을 발현할 수 있는 세포를 유효량의 상기 (35.)의 생성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 TRPV1 기능을 억제하는 방법.
(42.) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체인 상기 (1.), (4.), (6.), 또는 (8.) 중 어느 하나의 화합물:
<화학식 II>
Figure 112014005019611-pct00008
상기 식에서,
R4는 -H 또는 -CH3이고;
R8은 -H, -F, 또는 -CH3이고;
R9는 -H, -할로, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고;
각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이되; 단,
(1) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기, (S)-3-메틸기, 또는 (R)-3-메틸기이다.
(43.) 추가로 하기 조건을 갖는 상기 (42.)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체:
(2) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고/거나;
(3) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -F이고, R9가 -F이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기 또는 (S)-3-메틸기이고/거나;
(4) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기 또는 (R)-3-메틸기이다.
(44.) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 갖는 것인 상기 (42.) 또는 (43.)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(45.) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (R) 배위를 갖는 것인 상기 (42.) 또는 (43.)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(46.) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 갖는 것인 상기 (42.) 또는 (43.)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(47.) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (R) 배위를 갖는 것인 상기 (42.) 또는 (43.)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(48.) 피페라진 고리에 결합된 메틸기가 (S)-3-메틸기인 상기 (42.) 내지 (47.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(49.) R9가 -H인 상기 (48.)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(50.) R8이 -F인 상기 (48.) 또는 (49.)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(51.) 제약상 허용되는 유도체가 제약상 허용되는 염, 또는 푸마레이트 공결정인 상기 (48.) 내지 (50.) 중 어느 하나의 화합물.
(52.) 제약상 허용되는 유도체가 히드로클로라이드 염, 나트륨 염, 칼륨 염, p-톨루엔술폰산 염, 푸마르산 염, 또는 푸마레이트 공결정인 상기 (48.) 내지 (51.) 중 어느 하나의 화합물.
(53.) 제약상 허용되는 유도체가 푸마르산 염, 푸마레이트 공결정, 또는 이들의 조합인 상기 (48.) 내지 (50.) 중 어느 하나의 화합물.
(54.) 피페라진 고리에 결합된 메틸기가 (S)-2-메틸기인 상기 (42.) 내지 (47.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(55.) R9가 -H인 상기 (54.)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(56.) R8이 -F인 상기 (54.) 또는 (55.)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(57.) 제약상 허용되는 유도체가 제약상 허용되는 염, 또는 푸마레이트 공결정인 상기 (54.) 내지 (56.) 중 어느 하나의 화합물.
(58.) 제약상 허용되는 유도체가 히드로클로라이드 염, 나트륨 염, 칼륨 염, p-톨루엔술폰산 염, 푸마르산 염, 또는 푸마레이트 공결정인 상기 (54.) 내지 (57.) 중 어느 하나의 화합물.
(59.) 제약상 허용되는 유도체가 푸마르산 염, 푸마레이트 공결정, 또는 이들의 조합인 상기 (54.) 내지 (56.) 중 어느 하나의 화합물.
(60.) 피페라진 고리에 결합된 메틸기가 (R)-3-메틸기인 상기 (42.) 내지 (47.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(61.) R9가 -H인 상기 (60.)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(62.) R8이 -F인 상기 (60.) 또는 (61.)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(63.) 제약상 허용되는 유도체가 제약상 허용되는 염, 또는 푸마레이트 공결정인 상기 (60.) 내지 (62.) 중 어느 하나의 화합물.
(64.) 제약상 허용되는 유도체가 히드로클로라이드 염, 나트륨 염, 칼륨 염, p-톨루엔술폰산 염, 푸마르산 염, 또는 푸마레이트 공결정인 상기 (60.) 내지 (63.) 중 어느 하나의 화합물.
(65.) 제약상 허용되는 유도체가 푸마르산 염, 푸마레이트 공결정, 또는 이들의 조합인 상기 (60.) 내지 (62.) 중 어느 하나의 화합물.
(66.)
Figure 112014005019611-pct00009
인 상기 (42.), (43.), (46.), (54.), (55.), 또는 (57.) 내지 (59.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(67.)
Figure 112014005019611-pct00010
인 상기 (42.) 내지 (44.), (60.), 또는 (62.) 내지 (65.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(68.)
Figure 112014005019611-pct00011
인 상기 (42.), (43.), (47.), 또는 (54.) 내지 (59.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(69.)
Figure 112014005019611-pct00012
인 상기 (42.), (43.), (46.), 또는 (54.) 내지 (59.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(70.)
Figure 112014005019611-pct00013
인 상기 (42.), (43.), (46.), (54.), 또는 (57.) 내지 (59.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(71.)
Figure 112014005019611-pct00014
인 상기 (42.), (43.), 또는 (47) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(72.)
Figure 112014005019611-pct00015
인 상기 (42.), (43.), (46.), (54.), 또는 (56.) 내지 (59.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(73.)
Figure 112014005019611-pct00016
인 상기 (42.), (43.), (46.), (60.), 또는 (63.) 내지 (65.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(74.) 유리 염기인 상기 (66.) 내지 (73.) 중 어느 하나의 화합물.
(75.) 푸마르산 염, 푸마레이트 공결정, 또는 이들의 조합인 상기 (66.) 내지 (73.) 중 어느 하나의 화합물.
(76.) 상기 (42.) 내지 (75.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
(77.) 유효량의 상기 (42.) 내지 (75.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 통증, 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법.
(78.) 유효량의 상기 (42.) 내지 (75.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 통증, 골관절염과 관련있는 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, 골관절염과 관련있는 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법.
(79.) 유효량의 상기 (42.) 내지 (75.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법.
(80.) 유효량의 상기 (42.) 내지 (75.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법.
(81.) TRPV1을 발현할 수 있는 세포를 유효량의 상기 (42.) 내지 (75.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 TRPV1 기능을 억제하는 방법.
(82.) 생성물에서의 (화학식 I의 화합물):(푸마르산)의 몰비가 약 1:0.5인, 상기 (42.) 내지 (74.) 중 어느 하나의 화합물을 푸마르산과 조합한 생성물.
(83.) 상기 (82.)의 생성물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
(84.) 유효량의 상기 (82.)의 생성물을 통증, 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법.
(85.) 유효량의 상기 (82.)의 생성물을 통증, 골관절염과 관련있는 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, 골관절염과 관련있는 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법.
(86.) 유효량의 상기 (82.)의 생성물을 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법.
(87.) 유효량의 상기 (82.)의 생성물을 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법.
(88.) TRPV1을 발현할 수 있는 세포를 유효량의 상기 (82.)의 생성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 TRPV1 기능을 억제하는 방법.
(89.)
Figure 112014005019611-pct00017
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(90.) 상기 (89.)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
(91.) 유효량의 상기 (89.)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 통증, 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법.
(92.) 유효량의 상기 (89.)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 통증, 골관절염과 관련있는 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, 골관절염과 관련있는 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법.
(93.) 유효량의 상기 (89.)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법.
(94.) 유효량의 상기 (89.)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법.
(95.) TRPV1을 발현할 수 있는 세포를 유효량의 상기 (89.)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 TRPV1 기능을 억제하는 방법.
(96.) 화합물의 % ee가 약 90% 이상인 상기 (1.) 내지 (95.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(97.) 화합물의 % ee가 약 93% 이상인 상기 (1.) 내지 (96.) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
(98.) 동물에서의 통증, 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료에 사용하기 위한 상기 (1.) 내지 (29.), (35.), (36.), (42.) 내지 (76.), (82.), (83.), (89.), (90.), (96.), 또는 (97.) 중 어느 하나의 화합물, 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 또는 조성물.
(99.) 동물에서의 통증 치료에 사용하기 위한 상기 (1.) 내지 (29.), (35.), (36.), (42.) 내지 (76.), (82.), (83.), (89.), (90.), 또는 (96.) 내지 (98.) 중 어느 하나의 화합물, 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 또는 조성물.
(100.) 동물에서의 골관절염과 관련있는 통증 치료에 사용하기 위한 상기 (1.) 내지 (29.), (35.), (36.), (42.) 내지 (76.), (82.), (83.), (89.), (90.), 또는 (96.) 내지 (98.) 중 어느 하나의 화합물, 생성물 또는 조성물.
(101.) 동물에서의 골관절염 치료에 사용하기 위한 상기 (1.) 내지 (29.), (35.), (36.), (42.) 내지 (76.), (82.), (83.), (89.), (90.), 또는 (96.) 내지 (98.) 중 어느 하나의 화합물, 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 또는 조성물.
(102.) 통증, 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 상기 (1.) 내지 (29.), (35.), (36.), (42.) 내지 (76.), (82.), (83.), (89.), (90.), 또는 (96.) 내지 (98.) 중 어느 하나의 화합물, 생성물 또는 조성물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 용도.
4.1 화학식 I의 화합물
본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함한다:
<화학식 I>
Figure 112014005019611-pct00018
상기 식에서 R1, R4, R8, R9, 및 m은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같되; 단,
(1) R4가 -H이면, m은 1이고,
(2) R4가 -H이고, a-b 결합이 (S) 배위를 가지면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기, (S)-3-메틸기, 또는 (R)-3-메틸기이다.
화학식 I의 특정 실시양태가 하기에 제공된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 유리 염기이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 제약상 허용되는 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 푸마르산 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 푸마르산 염이고, 여기서 화학식 I의 화합물:푸마르산의 몰비는 약 1:0.5이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 공결정이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 푸마레이트 공결정이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 푸마레이트 공결정이고, 여기서 화학식 I의 화합물:푸마레이트의 몰비는 약 1:0.5이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 푸마르산 염, 푸마레이트 공결정, 또는 이들의 조합이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물:(푸마르산 및/또는 푸마레이트)의 몰비는 약 1:0.5이다.
다른 실시양태는 화학식 I의 화합물을 푸마르산과 조합한 생성물 (여기서, 생성물에서의 (화학식 I의 화합물):(푸마르산)의 몰비는 약 1:0.5임); 상기 생성물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물; 유효량의 상기 생성물을 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, 예를 들어 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법; 및 TRPV1을 발현할 수 있는 세포를 유효량의 상기 생성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 TRPV1 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(3) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(4) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -F이고, R9가 -F이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기 또는 (S)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(5) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이고, m이 1이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기 또는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(3) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고;
(4) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -F이고, R9가 -F이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기 또는 (S)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(3) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고;
(5) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이고, m이 1이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기 또는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(4) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -F이고, R9가 -F이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기 또는 (S)-3-메틸기이고;
(5) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이고, m이 1이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기 또는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(3) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고;
(4) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -F이고, R9가 -F이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기 또는 (S)-3-메틸기이고;
(5) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이고, m이 1이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기 또는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(5) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이고, m이 1이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기, (S)-3-메틸기, 또는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(3) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고;
(5) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이고, m이 1이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기, (S)-3-메틸기, 또는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(4) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -F이고, R9가 -F이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기 또는 (S)-3-메틸기이고;
(5) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이고, m이 1이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기, (S)-3-메틸기, 또는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(3) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고;
(4) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -F이고, R9가 -F이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기 또는 (S)-3-메틸기이고;
(5) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이고, m이 1이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기, (S)-3-메틸기, 또는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -F, -Cl, -Br, 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -F, -Cl, 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -F 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -F 또는 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -Br이다.
또 다른 실시양태에서, R10은 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R10은 -CH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R10은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCF3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCF3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, -Cl, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCF3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, 또는 -OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, 또는 -OCF3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H, -F, 또는 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H 또는 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H 또는 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -F 또는 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -Cl 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCF3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -CH3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCF3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -CH3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCH3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCF3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -Cl이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -F이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -Cl이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -CH3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -CH3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -Cl이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl 또는 -CH3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -CH3이고, R8은 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCF3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCF3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -Cl이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -F이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -Cl이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -Cl이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl 또는 -CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -Cl이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -F이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -Cl이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -Cl이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl 또는 -CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCF3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCF3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -Cl이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -F이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -Cl이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -Cl이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl 또는 -CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -Cl이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -F이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -Cl이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -Cl이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl 또는 -CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCF3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -CH3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCF3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -CH3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCH3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCF3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -Cl이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -F이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -Cl이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -CH3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -CH3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -Cl이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl 또는 -CH3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -CH3이고, R8은 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -Cl이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -F이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -Cl이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -Cl이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl 또는 -CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -CH3이고, R8은 -F이고, R1은 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -F, -Cl, 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F, -Cl, 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -F 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -F 또는 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F 또는 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, m은 0이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F, -Cl, 또는 -CF3이고, m은 0이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, m은 1이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, m은 1이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -F, -Cl, 또는 -CF3이고, m은 1이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F, -Cl, 또는 -CF3이고, m은 1이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이고, m은 0이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이고, m은 1이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이고, m은 1이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F 또는 -CF3이고, m은 0이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -F 또는 -CF3이고, m은 1이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F 또는 -CF3이고, m은 1이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F 또는 -Cl이고, m은 0이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -F 또는 -Cl이고, m은 1이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F 또는 -Cl이고, m은 1이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -Cl이고, m은 0이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -Cl이고, m은 1이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 Cl이고, m은 1이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -CF3이고, m은 0이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -CF3이고, m은 1이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -CF3이고, m은 1이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -F, -Cl, 또는 -CF3이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -F 또는 -CF3이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -F 또는 -Cl이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, m은 1이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -F, -Cl, 또는 -CF3이고, m은 1이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이고, m은 1이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -F 또는 -CF3이고, m은 1이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -F 또는 -Cl이고, m은 1이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -Cl이고, m은 1이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -CF3이고, m은 1이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -F, -Cl, 또는 -CF3이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -F 또는 -CF3이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -F 또는 -Cl이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, m은 1이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -F, -Cl, 또는 -CF3이고, m은 1이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이고, m은 1이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -F 또는 -CF3이고, m은 1이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -F 또는 -Cl이고, m은 1이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -Cl이고, m은 1이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, R1은 -CF3이고, m은 1이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F, -Cl, 또는 -CF3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F 또는 -CF3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F 또는 -Cl이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, m은 0이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F, -Cl, 또는 -CF3이고, m은 0이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, m은 1이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F, -Cl, 또는 -CF3이고, m은 1이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이고, m은 0이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이고, m은 1이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F 또는 -CF3이고, m은 0이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F 또는 -CF3이고, m은 1이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F 또는 -Cl이고, m은 0이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F 또는 -Cl이고, m은 1이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -Cl이고, m은 0이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 Cl이고, m은 1이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -CF3이고, m은 0이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -CF3이고, m은 1이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F, -Cl, 또는 -CF3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F 또는 -CF3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F 또는 -Cl이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, m은 0이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F, -Cl, 또는 -CF3이고, m은 0이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, m은 1이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F, -Cl, 또는 -CF3이고, m은 1이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이고, m은 0이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -Cl 또는 -CF3이고, m은 1이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F 또는 -CF3이고, m은 0이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F 또는 -CF3이고, m은 1이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F 또는 -Cl이고, m은 0이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -F 또는 -Cl이고, m은 1이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -Cl이고, m은 0이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 Cl이고, m은 1이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -CF3이고, m은 0이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R1은 -CF3이고, m은 1이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, m은 1이고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, m은 1이고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, m은 1이고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이다.
화합물의 수용성은 종종 바람직한 특징이다. 예를 들어, 화합물의 수용성은 그 화합물이 동물에게 투여가능한 다양한 투여 형태로 보다 용이하게 제형화되도록 한다. 화합물이 생체액, 예를 들어 혈액에서 충분히 가용성이지 않을 경우에는, 침강될 수 있고, 그에 따라 동물의 약물에의 노출이 투여 용량에 상응하지 않을 것이다. 수용성은 화합물이 보다 빠르게 용해될 가능성을 증가시키고, 양호한 투과성을 갖는 화합물의 경우에는, 동물의 혈액에서 효율적인 노출을 초래하며, 화합물의 표적 부위에서의 노출을 예측하는 능력을 증가시킨다.
다수의 화학식 I의 화합물이 수용액에서 가용성이고, 일부 경우에는 가용성이 크다. 예를 들어, pH 6.8 또는 pH 1.2에서, 화합물 200은 수용액에서 불용성인데, 즉 0.1 μM 미만의 수용해도를 갖는다. 이와 달리, 다음 화학식 I의 화합물의 pH 1.2에서의 수용해도는 50 μM을 초과한다: A126(a), A155(a), A155(d), A155(e), A158(a), C125(r), 및 C126(r). 화학식 I의 화합물 A126(a), A155(a), A155(d), A155(e), A158(a), C125(r), 및 C126(r)의 pH 6.8에서의 수용해도 (μM)는 각각 14, 17, 4.0, 5.0, 5.0, 3.0, 및 4.0이다. 또한, 화학식 I의 화합물 A122(a)의 pH 1.2 또는 pH 6.8에서의 수용해도는 50 μM을 초과한다. 화합물 209, 210, 211, 212, 213, 214, 및 215의 pH 1.2에서의 수용해도 (μM)는 각각 9.3, 2.0, 1.3, 10.3, 39.6, >50 및 9.6이다. 다음 화합물은 pH 6.8에서 수불용성이다: 203, 207, 200, 및 208. 다음 화합물은 pH 6.8에서 낮은 수용해도를 갖는다: 209, 210, 211, 212, 213, 214, 및 215는 각각 1.0, 0.4, 0.4, 1.9, 0.8, 1.8, 및 0.6의 수용해도 (μM)를 갖는다.
하기 화학 구조식은 상기에 논의된 화합물 중 특정 화합물에 관한 것이다:
Figure 112014005019611-pct00019
Figure 112014005019611-pct00020
4.2 화학식 II의 화합물
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체이다:
<화학식 II>
Figure 112014005019611-pct00021
상기 식에서 R4, R8, 및 R9는 화학식 II의 화합물에 대하여 상기에 정의된 바와 같되; 단,
(1) R4가 -H이고 a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기, (S)-3-메틸기, 또는 (R)-3-메틸기이다.
화학식 II의 특정 실시양태가 하기에 제공된다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 유리 염기이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 유도체이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 제약상 허용되는 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 푸마르산 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 푸마르산 염이고, 여기서 화학식 II의 화합물:푸마르산의 몰비는 약 1:0.5이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 공결정이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 푸마레이트 공결정이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 푸마레이트 공결정이고, 여기서 화학식 II의 화합물:푸마레이트의 몰비는 약 1:0.5이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 푸마르산 염, 푸마레이트 공결정, 또는 이들의 조합이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물:(푸마르산 및/또는 푸마레이트)의 몰비는 약 1:0.5이다.
다른 실시양태는 화학식 II의 화합물을 푸마르산과 조합한 생성물 (여기서, 생성물에서의 (화학식 II의 화합물):(푸마르산)의 몰비는 약 1:0.5임); 상기 생성물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물; 유효량의 상기 생성물을 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 통증, 예를 들어 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료하는 방법; 및 TRPV1을 발현할 수 있는 세포를 유효량의 상기 생성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 TRPV1 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(2) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지며, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(3) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -F이고, R9가 -F이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기 또는 (S)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(4) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지며, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기 또는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(2) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고;
(3) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -F이고, R9가 -F이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기 또는 (S)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(2) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고;
(4) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기 또는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(3) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -F이고, R9가 -F이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기 또는 (S)-3-메틸기이고;
(4) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기 또는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(2) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고;
(3) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -F이고, R9가 -F이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기 또는 (S)-3-메틸기이고;
(4) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기 또는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(4) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기, (S)-3-메틸기, 또는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(2) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고;
(4) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기, (S)-3-메틸기, 또는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(3) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -F이고, R9가 -F이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기 또는 (S)-3-메틸기이고;
(4) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기, (S)-3-메틸기, 또는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 추가로 하기 조건을 갖는다:
(2) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고;
(3) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -F이고, R9가 -F이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기 또는 (S)-3-메틸기이고;
(4) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기, (S)-3-메틸기, 또는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCF3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H 또는 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -H이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCF3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCF3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -Cl이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -F이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -Cl이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -Cl이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl 또는 -CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -CH3이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCF3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -Cl이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -F이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -Cl이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -Cl이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl 또는 -CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -CH3이고, R8은 -F이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 -CH2OCH3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCF3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCF3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -CH3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCF3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -CH3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCH3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -OCF3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H, -F, 또는 -Cl이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -F이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -Cl이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H 또는 -CH3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -CH3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F 또는 -Cl이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl 또는 -CH3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -H이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -F이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -Cl이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 -CH3이고, R8은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 가지며, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 가지며, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 가지며, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 가지며, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 가지며, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 가지며, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 가지며, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 가지며, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 가지며, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 가지며, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 가지며, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 가지며, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이고, R9는 -H, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이고, R9는 -H, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이고, R9는 -H, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이고, R9는 -H, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이고, R9는 -H, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이고, R9는 -H, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이고, R9는 -H, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이고, R9는 -H, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고, R9는 -H, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고, R9는 -H, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고, R9는 -H, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고, R9는 -H, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고, R8은 -F 또는 -CH3이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이고, R8은 -F이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이고, R8은 -F이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이고, R8은 -F이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이고, R8은 -F이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이고, R8은 -F이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이고, R8은 -F이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이고, R8은 -F이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이고, R8은 -F이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고, R8은 -F이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고, R8은 -F이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고, R8은 -F이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고, R8은 -F이고, R9는 -H, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이고, R8은 -CH3이고, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이고, R8은 -CH3이고, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이고, R8은 -CH3이고, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기이고, R8은 -CH3이고, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이고, R8은 -CH3이고, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이고, R8은 -CH3이고, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이고, R8은 -CH3이고, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기이고, R8은 -CH3이고, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고, R8은 -CH3이고, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고, R8은 -CH3이고, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고, R8은 -CH3이고, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 가지고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고, R8은 -CH3이고, R9는 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
화학식 I 및/또는 II의 예시 화합물이 하기 표 1-3에 나열된다.
Figure 112014005019611-pct00022
및 이들의 제약상 허용되는 유도체, 여기서:
Figure 112014005019611-pct00023
Figure 112014005019611-pct00024
Figure 112014005019611-pct00025
Figure 112014005019611-pct00026
Figure 112014005019611-pct00027
Figure 112014005019611-pct00028
Figure 112014005019611-pct00029
Figure 112014005019611-pct00030
Figure 112014005019611-pct00031
Figure 112014005019611-pct00032
Figure 112014005019611-pct00033
Figure 112014005019611-pct00034
Figure 112014005019611-pct00035
및 이들의 제약상 허용되는 유도체, 여기서:
Figure 112014005019611-pct00036
Figure 112014005019611-pct00037
Figure 112014005019611-pct00038
Figure 112014005019611-pct00039
Figure 112014005019611-pct00040
Figure 112014005019611-pct00041
Figure 112014005019611-pct00042
Figure 112014005019611-pct00043
Figure 112014005019611-pct00044
Figure 112014005019611-pct00045
Figure 112014005019611-pct00046
Figure 112014005019611-pct00047
Figure 112014005019611-pct00048
Figure 112014005019611-pct00049
및 이들의 제약상 허용되는 유도체, 여기서:
Figure 112014005019611-pct00050
Figure 112014005019611-pct00051
Figure 112014005019611-pct00052
Figure 112014005019611-pct00053
Figure 112014005019611-pct00054
Figure 112014005019611-pct00055
Figure 112014005019611-pct00056
Figure 112014005019611-pct00057
Figure 112014005019611-pct00058
Figure 112014005019611-pct00059
Figure 112014005019611-pct00060
Figure 112014005019611-pct00061
4.3 정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 상기에서 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
"-(C1-C4)알킬"은 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄 -(C1-C4)알킬에는 -메틸, -에틸, -n-프로필, 및 -n-부틸이 포함된다. 대표적인 분지형 -(C1-C4)알킬에는 -iso-프로필, -sec-부틸, -iso-부틸, 및 -tert-부틸이 포함된다.
"-할로겐" 또는 "-할로"는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 의미한다.
예를 들어 화학식 I의 화합물의 피페라진 고리의 메틸 치환기와 관련하여, "2-메틸기", "2-위치 메틸기" 등은
Figure 112014005019611-pct00062
을 의미하고, 여기서 R1, R4, R8, 및 R9는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에 정의된 바와 같고, 숫자는 피페라진 고리에서 각각의 원자의 위치를 지정한다.
예를 들어 화학식 I의 화합물의 피페라진 고리의 메틸 치환기와 관련하여, "(R)-2-메틸기", "(R)-2-위치 메틸기" 등은
Figure 112014005019611-pct00063
을 의미하고, 여기서 R1, R4, R8, 및 R9는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에 정의된 바와 같고, 숫자는 피페라진 고리에서 각각의 원자의 위치를 지정한다.
예를 들어 화학식 I의 화합물의 피페라진 고리의 메틸 치환기와 관련하여, "(S)-2-메틸기", "(S)-2-위치 메틸기" 등은
Figure 112014005019611-pct00064
을 의미하고, 여기서 R1, R4, R8, 및 R9는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에 정의된 바와 같고, 숫자는 피페라진 고리에서 각각의 원자의 위치를 지정한다.
예를 들어 화학식 I의 화합물의 피페라진 고리의 메틸 치환기와 관련하여, "3-메틸기", "3-위치 메틸기" 등은
Figure 112014005019611-pct00065
을 의미하고, 여기서 R1, R4, R8, 및 R9는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에 정의된 바와 같고, 숫자는 피페라진 고리에서 각각의 원자의 위치를 지정한다.
예를 들어 화학식 I의 화합물의 피페라진 고리의 메틸 치환기와 관련하여, "(R)-3-메틸기", "(R)-3-위치 메틸기" 등은
Figure 112014005019611-pct00066
을 의미하고, 여기서 R1, R4, R8, 및 R9는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에 정의된 바와 같고, 숫자는 피페라진 고리에서 각각의 원자의 위치를 지정한다.
예를 들어 화학식 I의 화합물의 피페라진 고리의 메틸 치환기와 관련하여, "(S)-3-메틸기", "(S)-3-위치 메틸기" 등은
Figure 112014005019611-pct00067
을 의미하고, 여기서 R1, R4, R8, 및 R9는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에 정의된 바와 같고, 숫자는 피페라진 고리에서 각각의 원자의 위치를 지정한다.
R4를 함유하는 피리딘 고리의 치환기와 관련하여, "R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (S) 배위를 갖는다"라는 표현 등은
Figure 112014005019611-pct00068
을 의미하고, 여기서 소문자는 그 치환기에서의 특정 C-O 결합을 지정하기 위해 사용된다.
R4를 함유하는 피리딘 고리의 치환기와 관련하여, "R4는 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자는 각각 (R) 배위를 갖는다"라는 표현 등은
Figure 112014005019611-pct00069
을 의미하고, 여기서 소문자는 그 치환기에서의 특정 C-O 결합을 지정하기 위해 사용된다.
R4를 함유하는 피리딘 고리의 치환기와 관련하여, "R4는 -CH3이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 가지며, c-d 결합의 c 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 갖는다"라는 표현 등은
Figure 112014005019611-pct00070
을 의미하고, 여기서 소문자는 그 치환기에서의 특정 C-O 결합을 지정하기 위해 사용된다.
R4를 함유하는 피리딘 고리의 치환기와 관련하여, "R4는 -CH3이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 가지며, c-d 결합의 c 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 갖는다"라는 표현 등은
Figure 112014005019611-pct00071
을 의미하고, 여기서 소문자는 그 치환기에서의 특정 C-O 결합을 지정하기 위해 사용된다.
R4를 함유하는 피리딘 고리의 치환기와 관련하여, "R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (S) 배위를 갖는다"라는 표현 등은
Figure 112014005019611-pct00072
을 의미하고, 여기서 소문자는 그 치환기에서의 특정 C-O 결합을 지정하기 위해 사용된다.
R4를 함유하는 피리딘 고리의 치환기와 관련하여, "R4는 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자는 (R) 배위를 갖는다"라는 표현 등은
Figure 112014005019611-pct00073
을 의미하고, 여기서 소문자는 그 치환기에서의 특정 C-O 결합을 지정하기 위해 사용된다.
용어 "동물"에는 소, 원숭이, 개코원숭이, 침팬지, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 및 인간이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 표현 "제약상 허용되는 유도체"에는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 공결정, 전구약물, 방사성표지된 형태, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기타 입체이성질체 형태, 라세미 혼합물, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체가 포함된다.
한 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 공결정, 전구약물, 방사성표지된 형태, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기타 입체이성질체 형태, 라세미 혼합물, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 공결정, 방사성표지된 형태, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기타 입체이성질체 형태, 라세미 혼합물, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 공결정, 전구약물, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기타 입체이성질체 형태, 라세미 혼합물, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 공결정, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기타 입체이성질체 형태, 라세미 혼합물, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 다형체, 공결정, 방사성표지된 형태, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기타 입체이성질체 형태, 라세미 혼합물, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 다형체, 공결정, 전구약물, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기타 입체이성질체 형태, 라세미 혼합물, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 다형체, 공결정, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기타 입체이성질체 형태, 라세미 혼합물, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 공결정, 방사성표지된 형태, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기타 입체이성질체 형태, 라세미 혼합물, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 공결정, 전구약물, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기타 입체이성질체 형태, 라세미 혼합물, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 공결정, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기타 입체이성질체 형태, 라세미 혼합물, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다.
또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 공결정, 방사성표지된 형태, 입체이성질체, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 공결정, 전구약물, 입체이성질체, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 공결정, 입체이성질체, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 다형체, 공결정, 방사성표지된 형태, 입체이성질체, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 다형체, 공결정, 전구약물, 입체이성질체, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 다형체, 공결정, 입체이성질체, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 공결정, 방사성표지된 형태, 입체이성질체, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 공결정, 전구약물, 입체이성질체, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 공결정, 입체이성질체, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 공결정, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 다형체, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체이다.
또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 다형체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 유사다형체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 용매화물이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 공결정이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 전구약물이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 방사성표지된 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 입체이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 부분입체이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 이외의 기타 입체이성질체 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 기하이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는, 예를 들어 본 개시내용의 화학식 I의 화합물의 호변이성질체이다.
본원에서 사용된 표현 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 염기성 관능기, 예컨대 질소 기 및 산으로부터 형성된 염을 비롯하여, 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있는 임의의 제약상 허용되는 염이다. 염의 예에는 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 바이술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올리에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루코로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 용어 "제약상 허용되는 염"에는 또한 산성 관능기, 예컨대 카르복실산 관능기를 갖는 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기로부터 제조된 염도 포함된다. 적합한 염기에는 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 세슘, 및 리튬의 수산화물; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 수산화물; 기타 금속, 예컨대 알루미늄 및 아연의 수산화물; 암모니아 및 유기 아민, 예컨대 비치환 또는 히드록시-치환된 모노-, 디- 또는 트리알킬아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; 피콜린; N-메틸-N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-히드록시-(C1-C3)알킬 아민), 예컨대 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민, 2-히드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(히드록시메틸)메틸아민, N,N-디-[(C1-C3)알킬]-N-(히드록시-(C1-C3)알킬)-아민, 예컨대 N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)아민, 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염, 술페이트 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 벤젠 술폰산 염, 파라-톨루엔술폰산 염, 또는 푸마르산 염이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염 또는 술페이트 염이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 술페이트 염이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 나트륨 염이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 칼륨 염이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 파라-톨루엔술폰산 염이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 푸마르산 염이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 푸마르산 염은 약 1 당량의 화학식 I의 화합물 및 약 0.5 당량의 푸마르산, 예를 들어 한 실시양태에서는 약 0.3 내지 약 0.7 당량의 푸마르산, 또 다른 실시양태에서는 약 0.4 내지 약 0.6 당량의 푸마르산, 또 다른 실시양태에서는 약 0.44 내지 약 0.56 당량의 푸마르산, 또는 또 다른 실시양태에서는 약 0.47 내지 약 0.53 당량의 푸마르산을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 푸마르산 염은 1 당량의 화학식 I의 화합물 및 0.5 당량의 푸마르산을 함유한다. 당업자라면, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 산 부가염이 다양한 공지된 방법으로 화합물과 적절한 산의 반응에 의해 제조될 수 있음을 알 것이다.
본원에서 제공된 개시내용의 화합물은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 다형체 및 유사다형체를 포함한다. "다형체"는 당업계에 공지되어 있으며 (예를 들어, 문헌 [Giron, "Investigations of Polymorphism and Pseudo-polymorphism in Pharmaceuticals by Combined Thermoanalytical Techniques," J. Thermal Anal. Cal. 64:37-60 (2001)] 참조), 화학식 I의 화합물이 존재할 수 있는 상이한 결정질 상인 것으로 간주된다. 결정질 상은 결정 격자에서 분자의 상이한 배열 ("패킹 다형성(packing polymorphism)") 및/또는 구조 ("구조적 다형성(conformational polymorphism)")를 가질 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 2종의 별개의 다형체에서, 각각의 다형체는 상이한 기본 결정 시스템으로 배열된 분자를 가질 수 있다 - 삼사정계, 단사정계, 사방정계, 정방정계, 삼방정계, 육방정계, 또는 입방정계. 본원에서 사용된 용어 "무수물"은 물 분자가 결정의 일체 부분이 아닌, 화학식 I의 화합물의 임의의 결정질 형태이다. 화학식 I의 화합물의 무수물은, 예를 들어 실질적으로 물이 존재하지 않는 용매로부터의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 무수물로서, 즉 결정 격자에 실질적으로 물 분자가 존재하지 않는 유리 염기로서 존재하고, 존재하는 임의의 물 분자는, 당업자라면 결정의 일체 부분인 물 분자 (예를 들어, 수화물)와, 예를 들어 열중량 분석법 (TGA) 및/또는 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 식별할 수 있고 구분할 수 있을 "표면수" (예를 들어, 결정의 표면에 느슨하게 결합됨)로서 존재한다. 화학식 I의 화합물의 무수물은 한 실시양태에서 약 0.2 몰 미만의 물, 또 다른 실시양태에서는 약 0.15 몰 미만의 물, 또 다른 실시양태에서는 약 0.12 몰 미만의 물, 또 다른 실시양태에서는 약 0.1 몰 미만의 물, 또 다른 실시양태에서는 약 0.085 몰 미만의 물, 또 다른 실시양태에서는 약 0.075 몰 미만의 물, 또 다른 실시양태에서는 약 0.06 몰 미만의 물, 또 다른 실시양태에서는 약 0.057 몰 미만의 물, 또 다른 실시양태에서는 약 0.05 몰 미만의 물, 또 다른 실시양태에서는 약 0.03 몰 미만의 물, 또 다른 실시양태에서는 약 0.025 몰 미만의 물, 또 다른 실시양태에서는 약 0.02 몰 미만의 물, 또 다른 실시양태에서는 약 0.01 몰 미만의 물, 또 다른 실시양태에서는 약 0.005 몰 미만의 물, 또 다른 실시양태에서는 약 0.001 몰 미만의 물을 가지며, 각각의 상기 실시양태는 표면수의 존재를 고려하고 각각의 상기 실시양태는 화학식 I의 화합물 1 몰에 대한 것이다.
본원에서 제공된 개시내용의 화합물은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물을 포함한다. "용매화물"은 당업계에 공지되어 있으며, 화학식 I의 화합물과 용매 분자의 조합물, 물리적 회합물 및/또는 용매화물인 것으로 간주된다. 이러한 물리적 회합물은 수소 결합을 비롯한, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함할 수 있다. 용매화물이 화학량론적 유형일 경우에, 용매 분자 대 화학식 I의 화합물의 비율이 고정되는데, 예를 들어 이용매화물, 일용매화물 또는 반용매화물은 용매 분자:화학식 I의 화합물의 분자 몰비가 각각 2:1, 1:1 또는 1:2이다. 다른 실시양태에서, 용매화물은 비-화학량론적 유형이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 결정은 결정 격자의 구조적 공극, 예를 들어 채널에서 용매 분자를 함유할 수 있다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자로 혼입될 경우에 단리될 수 있다. 따라서, 본원에서 사용된 "용매화물"은 용액상 및 단리가능한 용매화물을 둘다 포함한다. 용매화물의 결정질 형태를 또한 "유사다형체"라고도 할 수 있으므로, 본원에서 제공된 개시내용의 화합물은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 유사다형체를 포함한다. 본 개시내용의 화학식 I의 화합물은 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올 등과의 용매화물 형태로서 존재할 수 있고, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 비용매화물 형태를 둘다 포함시키고자 한다. "수화물"은 용매화물의 특정 하위그룹, 즉 용매 분자가 물인 경우를 말하는 것이므로, 수화물은 본 개시내용의 용매화물에 포함된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 일수화물로서, 즉 물:화학식 I의 화합물의 몰비가 약 1:1, 예를 들어 한 실시양태에서는 0.91:1 내지 1.09:1, 또 다른 실시양태에서는 0.94:1 내지 1.06:1, 또 다른 실시양태에서는 0.97:1 내지 1.03:1, 또 다른 실시양태에서는 0.985:1 내지 1.015:1인 유리 염기로서 존재하고, 각각의 상기 실시양태는, 존재할 경우, 존재할 수도 있는 표면수를 고려한다.
용매화물의 제조는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Caira et al., "Preparation and Crystal Characterization of a Polymorph, a Monohydrate, and an Ethyl Acetate Solvate of the Antifungal Fluconazole," J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004)]에 플루코나졸의 에틸 아세테이트 및 물과의 용매화물의 제조가 개시되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조가 문헌 [Van Tonder et al., "Preparation and Physicochemical Characterization of 5 Niclosamide Solvates and 1 Hemisolvate," AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)], 및 [Bingham et al., "Over one hundred solvates of sulfathiazole," Chem. Comm., pp. 603-604 (2001)]에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 비제한적으로 한 방법은 화학식 I의 화합물을 바람직한 양의 바람직한 용매 (유기 용매, 물 또는 이들의 혼합물)에 약 20℃ 내지 약 25℃ 이상의 온도에서 용해시키고, 용액을 결정을 형성하는 충분한 속도로 냉각시키고, 결정을 공지된 방법, 예를 들어 여과에 의해 단리하는 것을 포함한다. 분석 기술, 예를 들어 적외선 분광법을 사용하여 용매화물의 결정에서의 용매의 존재를 확인할 수 있다.
본원에서 제공된 개시내용의 화합물은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 공결정을 포함한다. "공결정"은 당업계에 공지되어 있으며; 공결정은 일정한 화학량론적 양으로 존재하는 2개 이상의 중성 빌딩 블록, 예를 들어 보조-형성 물질과 함께 화학식 I의 화합물을 함유하는 구조적으로 균질한 결정질 물질인 것으로 간주된다 (문헌 [Aakeroy et al., "Co-crystal or Salt: Does it Really Matter?" Mol. Pharmaceutics 4(3):317-322 (2007)]). 본원에서 사용된 "공결정"에는 그 공결정의 모든 다형체, 즉 그 공결정의 모든 상이한 결정질 상이 포함된다. 용매화물과 공결정 사이의 주요 차이점은 단리된 순수 성분의 물리적 상태이다. 예를 들어, 2성분 시스템의 경우에, 한 성분이 약 25℃의 온도에서 액체이면, 두 성분을 모두 함유하는 결정은 용매화물로서 지정되고; 두 성분이 상기 온도에서 고체이면, 두 성분을 모두 함유하는 결정은 공결정으로서 지정된다 (문헌 [Sekhon, "Pharmaceutical Co-crystals - A Review," Ars. Pharm. 50(3):99-117 (2009)]). 또한, 공결정 및 염은 가능한 다성분 구조체의 범위에서 "양극단"으로서 간주될 수 있다. 염은 이온화, 예를 들어 활성 제약 성분과 산성 또는 염기성 물질 사이에 발생하는 산-염기 반응 또는 양성자 공여를 통해 형성된다. 이와 달리, 활성 제약 성분(들)이 염을 형성하기 쉬운 이온화가능한 자리가 부족할 경우에는, 공결정이 결합을 통해, 예를 들어 성분들 사이의 수소 결합, π-π, 또는 반데르발스(van der Waals) 상호작용을 통해 형성될 수 있다. 공결정, 염, 및 수화물 사이의 구조에 있어서의 차이점은 예를 들어, 문헌 [Schultheiss et al., "Pharmaceutical Co-crystals and their Physicochemical Properties," Crystal Growth & Design 9(6):2950-2967 (2009)] (본원에 참고로 포함됨)의 도 1 및 2에 예시되었다. 공결정의 제조는 당업계에 공지되어 있으며; 예를 들어 상기에 언급된 참고문헌 및 미국 특허 제7,452,555호 B2 및 제7,935,817호 B2에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 함유된 공결정은 염산, 타르타르산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 숙신산, 푸마르산, 시트르산, 옥살산, 벤조산, 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 함유된 공결정은 염산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, L-타르타르산, 푸마르산, 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 공결정은 화학식 I의 화합물 및 염산의 공결정이다. 또 다른 실시양태에서, 공결정은 화학식 I의 화합물 및 벤젠술폰산의 공결정이다. 또 다른 실시양태에서, 공결정은 화학식 I의 화합물 및 톨루엔술폰산의 공결정이다. 또 다른 실시양태에서, 공결정은 화학식 I의 화합물 및 L-타르타르산의 공결정이다. 또 다른 실시양태에서, 공결정은 화학식 I의 화합물 및 푸마르산의 공결정이다. 또 다른 실시양태에서, 공결정은 약 1 당량의 화학식 I의 화합물 및 약 0.5 당량의 푸마르산, 예를 들어 한 실시양태에서는 약 0.3 내지 약 0.7 당량의 푸마르산, 또 다른 실시양태에서는 약 0.4 내지 약 0.6 당량의 푸마르산, 또 다른 실시양태에서는 약 0.44 내지 약 0.56 당량의 푸마르산, 또는 또 다른 실시양태에서는 약 0.47 내지 약 0.53 당량의 푸마르산을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 공결정은 1 당량의 화학식 I의 화합물 및 0.5 당량의 푸마르산을 함유한다. 분석 기술, 예를 들어 적외선 분광법, 단결정 x선 회절법 (XRD), 분말 x선 회절법 (PXRD), 융점 측정, DSC, 시차 열 분석법 (DTA), TGA, 고체-상태 NMR (SSNMR), 및 x선 광전자 분광법 (XPS)을 사용하여 공결정의 구조를 설명할 수 있다. 특정 실시양태에서, XRD, SSNMR, 및/또는 XPS를 사용하여 공결정이 존재하는지 또는 염이 존재하는지를 판단한다. 특정 실시양태에서, 충분히 큰 단결정이 성장할 수 없을 경우에는, SSNMR 또는 XPS를 사용하여 공결정이 존재하는지 또는 염이 존재하는지를 판단한다.
그러나, 당업계에서는 "화합물을 염으로서 또는 공결정으로서 정확하게 분류하는 것이 때로는 다소 모호할 수 있다"고 받아들여지고 있다 (Aakeroy et al., page 321). 예를 들어, 아케로이(Aakeroy) 등은 x선 및 중성자 회절을 사용하여, 온도의 함수로서 우로트로핀 N-옥시드와 포름산 사이의 수소 결합을 조사하는 연구를 개시하였으며, 여기서 양성자의 정확한 위치가 온도에 따라 변화하는 것으로 밝혀졌으며, 특정 조건하에서는, 시스템이 산에서 N-옥시드 잔기로의 부분적인 양성자 전달을 보이며, 즉 시스템이 염과 공결정 사이의 중간 특징을 가졌다 (상기 문헌). 또한, 팝(Pop) 등은 티오트로퓸 푸마레이트가, 동시에 양이온:음이온:보조-형성 물질의 화학량론이 2:1:1인 염 및 공결정인 것으로 개시하였다 (문헌 [Pop et al., "Tiotropium Fumarate: An Interesting Pharmaceutical Co-crystal," J. Pharma. Sci. 98(5):1820-1834 (2009)]). XRD에 의해 결정된 구조는 "염을 형성하는 2가 푸마레이트 음이온과 조합된 2개의 1가 티오트로퓸 양이온, 및 공결정을 형성하는 비이온화 유리 푸마르산 잔기로 구성된 것"으로 개시되었다 (상기 문헌). 따라서, 염과 공결정 사이에 분명하게 명확한 구분이 안되는 것과 관련하여, "및 이들의 조합"이라는 표현은, 염 및/또는 공결정의 상황에서 사용될 때, 염으로 인한 특징 및 공결정으로 인한 또 다른 특징이 동시에 한 실시양태에서 존재하고; 또 다른 실시양태에서는, 염으로 인한 특징과 공결정으로 인한 특징 사이의 중간 특징이 존재함을 의미한다는 것을 알아야 한다.
본원에 기재된 화합물은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 전구약물을 포함한다. "전구약물"은 당업계에 공지되어 있으며, 그대로는 제약 활성을 갖지 않지만, 생체내에서 활성 모 약물(parent drug)을 방출하는 공유 결합된 담체(들)인 것으로 간주된다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체내에서, 예를 들어 대사작용에 의해 요구되는 화학식 I의 화합물로 용이하게 전환가능한 화학식 I의 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 적합한 전구약물 유도체를 선택하고 제조하는 통상적인 절차가, 예를 들어 문헌 [H. Bundgaard ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]; ["Drug and Enzyme Targeting, Part A," Widder et al., eds., Vol. 112 in Methods in Enzymology, Academic Press (1985)]; [Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs," Chapter 5, pp. 113-191 in A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and Bundgaard Eds., Harwood Academic Publishers (1991)]; [Bundgaard et al., "(C) Means to Enhance Penetration (1) Prodrugs as a means to improve the delivery of peptide drugs," Adv. Drug Delivery Revs. 8:1-38 (1992)]; [Bundgaard et al., "Glycolamide Esters as Biolabile Prodrugs of Carboxylic Acid Agents: Synthesis, Stability, Bioconversion, and Physicochemical Properties," J. Pharmaceut. Sci. 77(4):285-298 (1988)]; 및 [Kakeya et al., "Studies on Prodrugs of Cephalosporins. I. Synthesis and Biological Properties of Glycyloxygenzoyloxymethyl and Glycylaminobenzoyloxymethyl Esters of 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]3-methyl-3-cephem-4-carboxylic Acid," Chem. Pharm. Bull. 32:692-698 (1984)]에 개시되어 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 수소, 탄소 또는 기타 원자는 수소, 탄소 또는 기타 원자의 방사성 동위원소로 대체될 수 있다. 본 개시내용에 각각 포함되는, 화학식 I의 화합물의 이러한 "방사성표지된", "방사성표지된 형태" 등은 대사 약동학 연구 및 결합 검정에서 연구 및/또는 진단 도구로서 유용하다. 원자와 관련하여 본원에서 사용된 "방사성"은 방사성 원자를 포함하고, 따라서 그의 특정 방사능이 방사능의 백그라운드 수준보다 높은 원자를 의미한다. 본 개시내용의 화학식 I의 화합물에 혼입될 수 있는 방사성 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민, 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 19F, 36Cl, 37Cl, 76Br, 77Br, 81Br, 123I, 124I, 125I, 및 131I가 포함된다. 한 실시양태에서, 방사성표지된 화학식 I의 화합물은 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 그 초과의 방사성 동위원소를 함유하고, 이들은 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민, 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 방사성표지된 화학식 I의 화합물은 1개 또는 2개의 방사성 동위원소를 함유하고, 이들은 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민, 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 방사성표지된 화학식 I의 화합물은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민, 및 아이오딘으로부터 선택된 1개의 방사성 동위원소를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 방사성표지된 화학식 I의 화합물은 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 그 초과의 방사성 동위원소를 함유하고, 이들은 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 19F, 36Cl, 37Cl, 76Br, 77Br, 81Br, 123I, 124I, 125I, 및 131I로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 방사성표지된 화학식 I의 화합물은 1개 또는 2개의 방사성 동위원소를 함유하고, 이들은 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 19F, 36Cl, 37Cl, 76Br, 77Br, 81Br, 123I, 124I, 125I, 및 131I로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 방사성표지된 화학식 I의 화합물은 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 19F, 36Cl, 37Cl, 76Br, 77Br, 81Br, 123I, 124I, 125I, 및 131I로부터 선택된 1개의 방사성 동위원소를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 방사성표지된 화학식 I의 화합물은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그 초과의 방사성 동위원소를 함유하고, 이들은 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 및 125I로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 방사성표지된 화학식 I의 화합물은 1개 또는 2개의 방사성 동위원소를 함유하고, 이들은 각각 3H, 14C, 15N, 18O, 32P, 및 125I로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 방사성표지된 화학식 I의 화합물은 3H, 14C, 15N, 18O, 32P, 및 125I로부터 선택된 1개의 방사성 동위원소를 함유한다.
본 개시내용의 방사성표지된 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 삼중수소화된 화학식 I의 화합물은 삼중수소를 특정 화학식 I의 화합물에, 예를 들어 삼중수소에 의한 촉매 탈할로겐화를 통해 도입함으로써 제조될 수 있다. 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 적합하게 할로겐-치환된 전구체를 삼중수소 기체와 적합한 촉매, 예를 들어 Pd/C의 존재하에, 또한 염기의 존재하에 또는 부재하에 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 삼중수소화된 화합물의 기타 적합한 제조 방법은 문헌 [Filer, "The Preparation and Characterization of Tritiated Neurochemicals," Chapter 6, pp. 155-192 in Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A) (1987)]에서 찾아볼 수 있다. 14C-표지 화합물은 14C 탄소를 갖는 출발 물질을 이용함으로써 제조될 수 있다. 13C 및/또는 15N로 동위원소 풍부화된 피페라진을 함유하는 화합물은, 예를 들어 미국 특허 제7,355,045호 B2의 도 5A 및 관련 설명에서 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기타 입체이성질체 형태를 유도할 수 있다. 달리 구체적으로 명시하지 않는 한, 본 개시내용은 화합물을, 모든 그러한 가능한 형태 및 그의 라세미체 및 분할 형태 또는 이들의 임의의 혼합물로 포함한다. 화학식 I의 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기타 기하학적 비대칭 중심을 함유할 경우에, 달리 구체적으로 명시하지 않는 한, 모든 "기하이성질체", 예를 들어 E 및 Z 기하이성질체를 포함시키고자 한다. 달리 구체적으로 명시하지 않는 한, 모든 "호변이성질체", 예를 들어 케톤-엔올, 아미드-이미드산, 락탐-락팀, 에나민-이민, 아민-이민, 및 에나민-에니민 호변이성질체 또한 본 개시내용에 포함시키고자 한다.
본원에서 사용된 용어 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 등은 공간상에서의 그의 원자 배향만이 상이한 개별 분자의 모든 이성질체에 대한 일반 용어이다. 여기에는 거울상이성질체 및 서로 거울상이 아닌 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체 ("부분입체이성질체")가 포함된다.
용어 "키랄 중심"은 4개의 상이한 기가 부착된 탄소 원자를 말한다.
용어 "거울상이성질체" 또는 "거울상이성질체 형태"는 그의 거울상이 비대칭(nonsuperimposeable)이고, 따라서 거울상이성질체가 편광면을 한 방향으로 회전하고, 그의 거울상이 편광면을 반대 방향으로 회전할 때 광학 활성인 분자를 말한다.
용어 "라세미체"는 광학 불활성인 거울상이성질체의 동일한 분량의 혼합물을 말한다.
용어 "분할"은 분자의 2종의 거울상이성질체 형태 중 1종의 분리 또는 농축 또는 감소를 말한다. 화학식 I의 화합물의 광학 이성질체는 공지된 기술, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 광학 활성 산 또는 염기로부터의 부분입체이성질체 염의 형성에 의해 수득될 수 있다.
광학 순도는 하기 관계식에 의해 결정되는, 거울상이성질체 과잉률 (% ee)으로 명시될 수 있다:
Figure 112014005019611-pct00074
용어 "MeOH"는 메탄올, 즉 메틸 알콜을 의미한다.
용어 "EtOH"는 에탄올, 즉 에틸 알콜을 의미한다.
용어 "t-BuOH"는 tert-부틸 알콜, 즉 2-메틸프로판-2-올을 의미한다.
용어 "THF"는 테트라히드로푸란을 의미한다.
용어 "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.
용어 "DCM"은 메틸렌 클로라이드, 즉 디클로로메탄을 의미한다.
용어 "DCE"는 디클로로에탄을 의미한다.
용어 "DME"는 1,2-디메톡시에탄, 즉 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 의미한다.
용어 "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미한다.
용어 "NH4OH"는 수산화암모늄을 의미한다.
용어 "TEA"는 트리에틸아민을 의미한다.
용어 "MeCN"은 아세토니트릴을 의미한다.
용어 "NaH"는 수소화나트륨을 의미한다.
용어 "AcOH"는 아세트산을 의미한다.
용어 "DMSO"는 디메틸술폭시드, 즉 메틸술피닐메탄을 의미한다.
용어 "DIEA"는 디이소프로필에틸아민, 즉 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 의미한다.
용어 "BuLi"는 부틸 리튬을 의미한다.
용어 "BOC"는 tert-부틸옥시카르보닐을 의미한다:
Figure 112014005019611-pct00075
용어 "HOBT"는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물을 의미한다.
용어 "EDCI"는 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드를 의미한다.
용어 "IBD"는 염증성 장 질환을 의미한다.
용어 "IBS"는 과민성 장 증후군을 의미한다.
용어 "ALS"는 근위축성 측삭 경화증을 의미한다.
표현 "유효량"은, 화학식 I의 화합물과 관련하여 사용될 때, (a) 병태 또는 그의 증상의 치료 또는 예방; (b) 세포에서의 TRPV1 수용체 기능의 검출가능한 억제, 또는 (c) 세포에서의 TRPV1 수용체 기능의 검출가능한 활성화에 유효한 양을 의미한다.
표현 "유효량"은, 기타 치료제 또는 제2 치료제와 관련하여 사용될 때, 제2 치료제의 치료 효과를 제공하는 양을 의미한다.
표현 "치료 지수"는 유효한 용량과 부작용을 유도하는 용량 사이의 차이를 기술한다.
TRPV1 수용체와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "조절하다", "조절하는" 등은 (i) 수용체의 억제 또는 활성화, 또는 (ii) 수용체 활성의 정상적인 조절에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 주는 것으로부터 동물에서 약력학적 반응을 중재하는 것 (예를 들어, 무통증)을 의미한다. 수용체 활성을 조절하는 화합물에는 효능제, 부분 효능제, 길항제, 혼합 효능제/길항제, 혼합 부분 효능제/길항제 및 수용체 활성의 조절에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 주는 화합물이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 수용체와 결합하여 내인성 리간드의 조절 효과(들)를 모의하는 화합물이 "효능제"라 정의된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 수용체와 결합하여 효능제로서 부분적으로만 유효한 화합물이 "부분 효능제"라 정의된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 수용체와 결합하지만 조절 효과를 유발하지 않으면서, 오히려 또 다른 제제의 수용체와의 결합을 차단하는 화합물이 "길항제"라 정의된다 (문헌 [Ross and Kenakin, Pharmacodynamics: Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect, Chapter 2 in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 31-32 (Hardman et al., eds., 10th ed. 2001)] 참조).
"~의 치료," "치료하는" 등의 표현은 병태 또는 그의 증상의 완화 또는 중단을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료는 병태 또는 그의 증상의 에피소드의 억제, 예를 들어 그의 전체 빈도의 감소를 포함한다.
"~의 예방," "예방하는" 등의 표현은 병태 또는 그의 증상의 발병의 회피를 포함한다.
"장애"에는 상기에 정의된 병태가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
도시된 화학 구조식과 화학명이 일치하는지에 대하여 확신이 없을 경우에는, 도시된 화학 구조식이 우선한다.
명확성을 위해 별개의 실시양태의 상황에서 기재된 본 개시내용의 다양한 특징이 또한, 본원에서 구체적으로 달리 배제시키지 않는 한, 단일 실시양태에서 함께 제공될 수 있음을 알아야 한다. 이와 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태의 상황에서 기재된 본 개시내용의 다양한 특징은 또한, 본원에서 구체적으로 달리 배제시키지 않는 한, 별개로 또한/또는 임의의 적합한 재조합으로 제공될 수 있다.
4.4 화학식 I의 화합물의 제조 방법
화학식 I의 화합물은 통상의 유기 합성법을 사용하여 또는 하기 반응식에 도시된 예시 방법으로 제조될 수 있다.
4.4.1 치환된 피리딘 상에 비닐기를 부착시키는 방법
4.4.1.1 스즈키 커플링(Suzuki Coupling)
스즈키 가교-커플링 반응에 의해 비닐기를 도입하는 것이 하기 반응식 1에서 예시되었고, 여기서 R1 및 R4는 상기에 정의된 바와 같고, L은 -할로이고, 각각의 R5는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되거나 또는 2개의 R5 기가 이들이 부착된 각각의 산소 원자 및 붕소 원자를 고리로 연결하는 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 기를 형성하고, 이 고리는 하나 이상의 -CH3 기로 임의로 치환될 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112014005019611-pct00076
한 실시양태에서, 화학식 1의 화합물의 피리딘 고리 상의 2-위치 및 5-위치에 있는 이탈기 (L)는 동일한 할로겐 원자이도록, 예를 들어 각각 브로민이도록 선택될 수 있거나, 또 다른 실시양태에서는, 상이한 할로겐 원자이도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물의 피리딘 고리의 2-위치에 있는 이탈기는 -Cl일 수 있고, 반면에 피리딘 고리의 5-위치에 있는 이탈기는 -Br일 수 있다. 보로네이트 에스테르 2의 예에는 4,4,6-트리메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보리난, 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란, 및 디-n-부틸 비닐 보론산 에스테르가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 반응은 적합한 유기 용매 (예를 들어, THF 또는 DMF)에서 과량의 테트라(n-부틸)암모늄 플루오라이드 (TBAF)의 존재하에 수행된다. 별법의 실시양태에서, CsF가 TBAF 대신에 사용될 수 있다. 팔라듐 촉매의 예에는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(DPPF)Cl2) 및 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II) (Pd(PPh3)2Cl2)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 반응은 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 수행될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 시판되고 있거나 당업계에 공지된 절차로 제조될 수 있다.
4.4.1.2 산화 후의 비티그(Wittig) 올레핀화
비닐기를 부착시키는 별법의 기술이 하기 반응식 2에 도시되어 있으며, 여기서 R1 및 L은 상기에 정의된 바와 같다.
<반응식 2>
Figure 112014005019611-pct00077
제1 단계는 화학식 4의 화합물의 알콜기를 알데히드로 산화시킴으로써, 화학식 5의 화합물을 생성하는 것을 포함한다. 그 후에, 화학식 5의 화합물의 알데히드기를 비티그 올레핀화 반응에 의해 비닐기로 전환시켜 화학식 6의 화합물을 제공한다. 화학식 4의 화합물은 시판되고 있거나 당업계에 공지된 절차로 제조될 수 있다.
4.4.1.3 환원 후의 탈수
비닐기를 부착시키는 별법의 기술이 하기 반응식 3에 도시되어 있으며, 여기서 R1, R4, 및 L은 상기에 정의된 바와 같다.
<반응식 3>
Figure 112014005019611-pct00078
제1 단계는 화학식 7의 화합물의 케톤기를 화학식 8의 화합물의 히드록실기로 환원시키는 것을 포함한다. p-톨루엔 술폰산의 첨가 후에, 화학식 8의 화합물을 탈수시켜 화학식 3의 화합물을 생성한다. 화학식 7의 화합물은 시판되고 있거나 당업계에 공지된 절차로 제조될 수 있다.
4.4.2 디올의 제조 방법
4.4.2.1 비닐 치환된 피리딘의 비대칭 디히드록실화
비대칭 디히드록실화는 하기 반응식 4에 예시된 바와 같이 수행될 수 있으며, 여기서 화학식 3의 화합물이 출발 물질로서 나타나고, R1, R4, 및 L은 상기에 정의된 바와 같다. 화학식 6의 화합물 또한 반응식 4에서 출발 물질로서 사용될 수 있다.
<반응식 4>
Figure 112014005019611-pct00079
반응식 4에 예시된 바와 같이, 생성 디올의 입체화학은, 예를 들어 문헌 [Sharpless et al., J. Org. Chem. 57:2768-2771 (1992)] 및 미국 특허 출원 공보 제2009/0170868호 A1의 반응식 1.14 및 1.15에 개시된 바와 같이, AD 혼합물에 사용된 리간드의 키랄성에 따라 좌우된다. AD-혼합물은 다음 성분으로 구성된다: 칼륨 오스메이트 (K2OsO2(OH)4), 칼륨 페리시아나이드 (K3Fe(CN)6), 탄산칼륨 (K2CO3), 및 반응식 5에 도시된 키랄 리간드. 한 실시양태에서, 반응은 약 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률 (ee)을 갖는 키랄 디올을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 약 90% 이상의 % ee를 갖는 키랄 디올을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 약 93% 이상의 % ee를 갖는 키랄 디올을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 약 94% 이상의 % ee를 갖는 키랄 디올을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 약 95% 이상의 % ee를 갖는 키랄 디올을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 95% 초과 (예를 들어, 95.1% 내지 99.9%)의 % ee를 갖는 키랄 디올을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 약 96% 이상의 % ee를 갖는 키랄 디올을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 96% 초과 (예를 들어, 96.1% 내지 99.9%)의 % ee를 갖는 키랄 디올을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 약 97% 이상의 % ee를 갖는 키랄 디올을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 97% 초과 (예를 들어, 97.1% 내지 99.9%)의 % ee를 갖는 키랄 디올을 생성한다.
<반응식 5>
Figure 112014005019611-pct00080
4.4.2.2 바인렙(Weinreb) 아미드를 통한 키랄 디올의 제조
화학식 10a 및 10b의 화합물의 부분입체이성질체는 별법의 합성 경로에 의해 제조될 수 있다. 이러한 별법의 경로의 예가 하기 반응식 6-10에 도시되어 있다. 화학식 14의 바인렙 아미드가 먼저 반응식 6에 도시된 통상의 수단에 의해 제조된다.
<반응식 6>
Figure 112014005019611-pct00081
반응식 6에서, 화학식 11의 화합물의 히드록실기의 tert-부틸디메틸실릴 (TBS) 기에 의한 보호 후에, 가수분해시켜 화학식 12의 화합물을 제공한다. 화학식 12의 화합물과 화학식 13의 화합물 (여기서, WSC는 1-(3-(디메틸아미노)프로필-3-에틸-카르보디이미드임)의 반응은 화학식 14의 화합물을 제공한다. 화학식 11 및 13의 화합물은 시판되고 있거나 당업계에 공지된 절차로 제조될 수 있다.
그 후에, 화학식 14의 화합물은 반응식 7에 도시된 바와 같이, iso-프로필마그네슘 클로라이드 및 리튬 클로라이드의 존재하에 화학식 1의 화합물과 반응하여 화학식 15의 화합물을 생성하고, 여기서 R1 및 L은 상기에 정의된 바와 같다.
<반응식 7>
Figure 112014005019611-pct00082
화학식 15의 화합물의 유기보란 환원제 L-셀렉트라이드(selectride)에 의한 부분입체선택적 환원이 반응식 8에 도시된 바와 같이, 화학식 16의 화합물을 생성한다.
<반응식 8>
Figure 112014005019611-pct00083
반응은 바람직하게는 혼합 용매 시스템, 예컨대 헥산/THF에서, 저온 (예를 들어, -78℃)에서 수행된다.
그 후에, 화학식 16의 화합물이 반응식 9에 도시된 바와 같이, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD)의 존재하에 4-니트로벤조산과 반응하여 화학식 17의 화합물을 생성한다.
<반응식 9>
Figure 112014005019611-pct00084
화학식 17의 화합물의 염기성 가수분해 후에, TBS 기의 제거는 반응식 10에 도시된 바와 같이, 화학식 10c'의 화합물을 제공하고, 여기서 "대시 부호" 접미사 (" ' ")는 R4가 -CH3라는 것을 나타낸다. 화학식 10c'의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)은 적어도 약 80% 및/또는 반응식 4와 관련하여 상기에 상술된 % ee 값이다.
<반응식 10>
Figure 112014005019611-pct00085
화학식 11의 화합물의 거울상이성질체 (반응식 6 참조), 즉 화합물 11a가 출발 물질로서 사용될 경우에, 화학식 10c'의 화합물의 거울상이성질체, 즉 화합물 10d'가 반응식 11에 도시된 바와 같이, 반응식 6-10에 도시된 단계에 따라 생성됨을 알 것이다.
<반응식 11>
Figure 112014005019611-pct00086
화학식 10d'의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)은 적어도 약 80% 및/또는 반응식 4와 관련하여 상기에 상술된 % ee 값이다. 화학식 11a의 화합물은 시판되고 있거나 당업계에 공지된 절차로 제조될 수 있다.
4.4.2.3 라세미 디올의 제조
라세미 디올은 오스뮴 테트록시드 (OsO4) 및 N-메틸 모르폴린 N-옥시드 (NMO)를 사용하여 아세톤 수용액에서 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
4.4.3 치환된 피리딘의 피페라진과의 커플링 방법
화학식 18의 화합물은 반응식 12에 도시된 바와 같이, 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 10의 화합물을 화학식 19의 화합물에 첨가함으로써 제조될 수 있고, 여기서 R1, R4, m, 및 L은 상기에 정의된 바와 같다.
<반응식 12>
Figure 112014005019611-pct00087
본 개시내용에 따라서, 화학식 19의 화합물은 하기 구조식 중 하나를 가짐을 알 것이다:
Figure 112014005019611-pct00088
화학식 19의 화합물은 시판되고 있거나 당업계에 공지된 절차로 제조될 수 있다. 또한, 화학식 19의 화합물이 화학식 10a, 10b, 10c', 또는 10d'의 화합물과 반응하여 각각 화학식 18a, 18b, 18c', 또는 18d'의 화합물을 생성할 수 있음을 알 것이다.
Figure 112014005019611-pct00089
별법의 실시양태에서, 화학식 18의 화합물은 반응식 13에 도시된 바와 같이 수득될 수 있고, 여기서 R1, R4, m, 및 L은 상기에 정의된 바와 같고 PN은 질소 보호기 (예를 들어, BOC)이다.
<반응식 13>
Figure 112014005019611-pct00090
상기 실시양태에서, 화학식 10의 화합물의 히드록실기를 보호하여 화학식 20의 화합물을 제공한 후에, 화학식 20의 화합물을 화학식 21의 화합물에 커플링시킨다. 이러한 보호는 파라-톨루엔 술폰산 일수화물 (PTSA)의 존재하에 화학식 10의 화합물에 2,2-디메톡시프로판을 첨가함으로써 달성되어 화학식 20의 화합물을 제공한다. 그 후에, 화학식 20의 화합물을 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 화학식 21의 화합물과 반응시켜 화학식 22의 화합물을 제공한다. 이어서, 화학식 22의 화합물을 과량의 산, 예를 들어 HCl과 반응시켜 화학식 18의 탈보호 화합물을 제공한다. 본 개시내용에 따라서, 화학식 21의 화합물은 하기 구조식 중 하나를 가짐을 알 것이다:
Figure 112014005019611-pct00091
화학식 21의 화합물은 시판되고 있거나 당업계에 공지된 절차로 제조될 수 있다. 또한, 화학식 10의 화합물은 반응식 13에서 각각 화학식 18a, 18b, 18c', 또는 18d'의 화합물을 생성하기 위해 화학식 10a, 10b, 10c', 또는 10d'의 화합물로 대체될 수 있음을 알 것이다. 이러한 실시양태에서, 화학식 18a (또는 18b 또는 18c' 또는 18d')의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)은 적어도 약 80% 및/또는 반응식 4와 관련하여 상기에 상술된 % ee 값이다.
4.4.4 화학식 23의 벤조티아졸-2-아민의 제조 방법
화학식 23의 화합물은 반응식 14에 도시된 바와 같이, 화학식 24의 화합물에 칼륨 티오시아네이트, 브로민, 및 아세트산을 첨가함으로써 제조될 수 있고, 여기서 R8 및 R9는 상기에 정의된 바와 같다. 화학식 23의 화합물은 수산화암모늄의 첨가 후에 용액으로부터 침강된다. 화학식 24의 화합물은 시판되고 있거나 당업계에 공지된 절차로 제조될 수 있다.
<반응식 14>
Figure 112014005019611-pct00092
4.4.5 화학식 26의 카르복스아미드의 제조 방법
화학식 26의 화합물은 반응식 15에 도시된 바와 같이, 화학식 23의 화합물을 염기, 예컨대 TEA 또는 DIEA의 존재하에 화학식 25의 화합물에 첨가함으로써 제조될 수 있고, 여기서 R1, R4, R8, R9, 및 m은 상기에 정의된 바와 같고, 각각의 L2는 페닐, 4-니트로페닐, 및 이미다졸-1-일로부터 독립적으로 선택된 이탈기이다. 화학식 25의 화합물은 시판되고 있거나 당업계에 공지된 절차로 제조될 수 있다.
<반응식 15>
Figure 112014005019611-pct00093
4.4.6 화학식 I의 피페라진 유도체의 제조 방법
화학식 I의 화합물은 반응식 16에 도시된 바와 같이, 화학식 26의 화합물을 화학식 18의 화합물에 첨가함으로써 제조될 수 있고, 여기서 R1, R4, R8, R9, m, 및 L2는 상기에 정의된 바와 같다.
<반응식 16>
Figure 112014005019611-pct00094
특정 실시양태에서, 반응은 DCM 또는 비양성자성 유기 용매에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 화학식 18a의 화합물에 대하여 비제한적 반응식 17에서 예시된 바와 같이, 화학식 18a, 18b, 18c', 또는 18d'의 화합물을 화학식 26의 화합물로 처리하여 거울상이성질체 풍부화된 디올을 생성하고, 여기서 R1, R4, R8, R9, m, 및 L2는 상기에 정의된 바와 같다. 이러한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 과잉률 (ee)은 약 80% 이상이다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 약 90% 이상의 % ee를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 약 93% 이상의 % ee를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 약 94% 이상의 % ee를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 약 95% 이상의 % ee를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 95% 초과 (예를 들어, 95.1% 내지 99.9%)의 % ee를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 약 96% 이상의 % ee를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 96% 초과 (예를 들어, 96.1% 내지 99.9%)의 % ee를 갖는 화학식 I의 화합물 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 약 97% 이상의 % ee를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 97% 초과 (예를 들어, 97.1% 내지 99.9%)의 % ee를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성한다.
<반응식 17>
Figure 112014005019611-pct00095
별법을 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, 반응식 18에 도시된 바와 같이, 화학식 3의 화합물을, 예를 들어 반응식 13의 단계 2의 방법에 의해 화학식 21의 화합물에 첨가하여 화학식 27의 화합물을 생성할 수 있고, 여기서 R1, R4, m, 및 PN은 상기에 정의된 바와 같다.
<반응식 18>
Figure 112014005019611-pct00096
그 후에, 화학식 27의 화합물을 반응식 19에 도시된 바와 같이, 예를 들어 반응식 4, 반응식 6-10, 또는 반응식 11의 방법에 의해 디히드록실화하여 화학식 28의 화합물을 생성하고, 여기서 R1, R4, m, 및 PN은 상기에 정의된 바와 같다.
<반응식 19>
Figure 112014005019611-pct00097
예를 들어, 반응식 19에 도시된 반응은 거울상이성질체 선택적 방식으로 반응식 4에 기재된 반응 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 별법으로, 라세미 디올은 당업계에 공지된 방법으로 오스뮴 테트록시드 (OsO4) 및 N-메틸 모르폴린 N-옥시드 (NMO)를 사용하여 아세톤 수용액에서 제조될 수 있다.
반응식 20 (여기서, R1, R4, R8, R9, m, PN, 및 L2는 상기에 정의된 바와 같음)에 도시된 바와 같이, 화학식 28의 화합물을, 예를 들어 반응식 13의 단계 3의 방법으로 과량의 산, 예를 들어 HCl로 탈보호하여 화학식 18의 화합물을 제공한다. 화학식 18의 화합물과 화학식 26의 화합물의 염기 존재하에서의 반응 (예를 들어, 반응식 16 및 17 참조)이 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<반응식 20>
Figure 112014005019611-pct00098
상기 반응(들)의 진행은 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 (TLC), 기체 크로마토그래피 (GC), 질량 분석법 (MS), 및 핵자기 공명 분광법 (NMR), 예컨대 1H NMR 및 13C NMR을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 통상의 분석 기술을 사용하여 모니터링할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 단리되고, 또한 필요에 따라 추가로 처리될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 감압하에 용매를 제거함으로써 단리된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 추출에 의해 단리된다. 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 추가로 처리될 수 있다.
예시 방법에 사용하기에 적합한 비양성자성 유기 용매에는 DCM, DMSO, 클로로포름, 톨루엔, 벤젠, 아세토니트릴, 사염화탄소, 펜탄, 헥산, 리그로인, 및 디에틸 에테르가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 비양성자성 유기 용매는 DCM이다.
화학식 I의 화합물의 하나 이상의 수소, 탄소, 또는 기타 원자(들)는 수소, 탄소, 또는 기타 원자(들)의 동위원소에 의해 대체될 수 있다. 본 개시내용에 포함되는 이러한 화합물은, 예를 들어 대사 약동학 연구 및 결합 검정에서 연구 및 진단 도구로서 유용하다.
4.5 화학식 I의 화합물의 치료 용도
본 개시내용에 따라서, 화학식 I의 화합물은 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 투여된다.
한 실시양태에서, 유효량의 화학식 I의 화합물이 TRPV1을 억제함으로써 치료가능하거나 예방가능한 임의의 병태를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. TRPV1을 억제함으로써 치료가능하거나 예방가능한 병태의 예에는 통증, 예를 들어 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD, 및/또는 IBS가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 급성 또는 만성 통증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료가능하거나 예방가능한 통증의 예에는 암 통증, 신경병증성 통증, 분만통, 심근경색 통증, 췌장 통증, 산통, 수술후 통증, 두통, 근육통, 관절염 통증, 및 치은염 및 치주염을 비롯한 치주 질환과 관련된 통증이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 동물에서의 염증 또는 염증성 질환과 관련된 통증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 이러한 통증은 국부 염증 반응 및/또는 전신성 염증일 수 있는 신체 조직의 염증이 있는 부위에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 장기 이식 거부반응; 심장, 폐, 간 또는 신장의 이식을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 장기 이식에 기인한 재산소화 손상 (문헌 [Grupp et al., "Protection against Hypoxia-reoxygenation in the Absence of Poly (ADP-ribose) Synthetase in Isolated Working Hearts," J. Mol. Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)] 참조); 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염 및 증가한 골 재흡수와 관련된 골 질환을 비롯한 관절의 만성 염증성 질환; 회장염, 궤양성 대장염, 바렛 증후군(Barrett's syndrome), 및 크론병과 같은 염증성 장 질환; 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 및 만성 폐색성 기도 질환과 같은 염증성 폐 질환; 각막 이영양증, 트라코마, 사상충증, 포도막염, 교감성 안염 및 안내염을 비롯한 눈의 염증성 질환; 치은염 및 치주염을 비롯한 잇몸의 만성 염증성 질환; 결핵; 나병; 요독증 합병증, 사구체 신염 및 신장증을 비롯한 신장의 염증성 질환; 경피성 피부염, 건선 및 습진을 비롯한 피부의 염증성 질환; 신경계의 만성 탈수초화 질환, 다발성 경화증, AIDS-관련 신경 퇴화 및 알츠하이머병, 감염성 뇌수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증 및 바이러스성 또는 자가면역성 뇌염을 비롯한 중추신경계의 염증성 질환; 제I형 및 제II형 진성 당뇨병을 비롯한 자가면역 질환; 당뇨병성 백내장, 녹내장, 망막증, 신장병 (예컨대, 미세 단백뇨증 및 진행성 당뇨병성 신장질환), 말초신경병증, 단발성 신경병증, 자율신경 장애, 발의 괴사, 죽상동맥경화성 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케톤성 고혈당-고삼투성 혼수, 발 궤양, 관절 문제, 및 피부 또는 점막 합병증 (예컨대, 감염, 정강 반점, 칸디다성 감염 또는 당뇨병성 유지방성 괴사)을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 당뇨병 합병증; 면역-복합체 혈관염, 및 전신 홍반성 낭창 (SLE); 심장근육병증, 허혈성 심장병, 과콜레스테롤혈증 및 죽상동맥경화증과 같은 심장의 염증성 질환; 및 유의한 염증성 요소를 가질 수 있는 다양한 기타 질환, 예를 들어 자간전증, 만성 간부전, 뇌 및 척수 외상, 및 암을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 염증성 질환에 관련된 통증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 그램-양성 또는 그램-음성 쇼크, 출혈성 또는 과민성 쇼크, 또는 염증유발성 시토카인에 대한 반응으로 암 화학요법에 의하여 유발되는 쇼크, 예를 들어 염증유발성 시토카인에 관련된 쇼크로 예시되는, 예를 들어 신체의 전신성 염증일 수 있는 염증성 질환과 관련된 통증을 억제, 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 이러한 쇼크는, 예를 들어 암에 대한 치료제로서 투여되는 화학요법제에 의하여 유발될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 신경 손상과 관련된 통증 (즉, 신경병증성 통증)을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 만성 신경병증성 통증은 병인이 불분명한 외생성 질환이다. 만성 신경병증성 통증에서, 통증은 다수의 메카니즘에 의해 매개될 수 있다. 이러한 유형의 통증은 일반적으로 말초 또는 중추 신경 조직에 대한 손상으로부터 발생한다. 증상에는 척수 손상과 관련된 통증, 다발성 경화증, 포진후 신경통, 삼차 신경병증, 환상통, 작열통, 및 반사성 교감신경 이영양증 및 하부 요통이 포함된다. 만성 통증은 만성 신경병증성 통증 환자가 자발통, 지속적인 천층의 작열감 및/또는 심층의 쑤시는 통증으로 기술될 수 있는 비정상적인 통각을 앓는다는 점에서 급성 통증과 상이하다. 통증은 열-, 저온-, 및 기계적-통각과민, 또는 열-, 저온-, 또는 기계적-이질통에 의해 유발될 수 있다.
만성 신경병증성 통증은 말초 감각 신경의 손상 또는 감염에 의해 유발될 수 있다. 여기에는 말초 신경 외상, 헤르페스 바이러스 감염, 진성 당뇨병, 작열통, 신경총 결출상, 신경종, 사지 절단, 및 혈관염으로 인한 통증이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 신경병증성 통증은 또한 만성 알콜중독, 인간 면역결핍 바이러스 감염, 갑상선 기능 저하증, 요독증, 또는 비타민 결핍으로 인한 신경 손상에 의해서도 유발될 수 있다. 졸중 (척수 또는 뇌) 및 척수 손상 또한 신경병증성 통증을 유발할 수 있다. 암-관련 신경병증성 통증은 인접한 신경, 뇌 또는 척수의 종양 성장으로 인한 압박으로부터 초래된다. 또한, 화학요법 및 방사선 요법을 비롯한 암 치료법도 신경 손상을 초래할 수 있다. 신경병증성 통증에는 신경 손상으로 유발된 통증, 예컨대 당뇨병 환자의 통증이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 무조짐 편두통 ("비전형적 편두통"), 조짐 편두통 ("전형적 편두통"), 두통 없는 편두통, 기저형 편두통, 가족성 반신마비 편두통, 편두통성 경색, 및 장기 조짐 편두통을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 편두통을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 골관절염과 관련있는 통증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 골관절증, 퇴행성 관절염, 또는 퇴행성 관절 질환이라고도 하는 골관절염 (OA)은 관절 연골 및 연골하골을 비롯한 관절의 변성을 수반하는 기계적 이상이 있는 질환군이다. 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료가능하거나 예방가능한 OA의 예에는 관절 통증, 관절 강직, 관절 압통, 관절 걸림, 및 관절 삼출이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 UI를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료가능하거나 예방가능한 UI의 예에는 급박 요실금, 복압성 요실금, 일류성 요실금, 신경원성 요실금, 및 전 요실금이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 궤양을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료가능하거나 예방가능한 궤양의 예에는 십이지장 궤양, 위궤양, 변연 궤양, 식도 궤양, 또는 스트레스성 궤양이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 크론병 및 궤양성 대장염을 비롯한 IBD를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 IBS를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료가능하거나 예방가능한 IBS의 예에는 경련성 결장형 IBS 및 변비 우세성 IBS가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
출원인은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체가 TRPV1에 대한 길항제인 것으로 생각한다. 본 개시내용은 또한 TRPV1을 발현할 수 있는 세포를 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 TRPV1 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은, 예를 들어 TRPV1을 발현하는 세포를 선별하기 위한 검정으로서 시험관내에서 사용될 수 있으며, 따라서 통증, 예를 들어 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, UI, 궤양, IBD 또는 IBS를 치료 또는 예방하는데 유용한 화합물을 선별하기 위한 검정의 일부로서 유용하다. 상기 방법은 또한 동물의 세포를 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체와 접촉시킴으로써, 생체내에서 동물, 한 실시양태에서는 인간의 세포에서의 TRPV1 기능을 억제하는데 유용하다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 동물에서의 통증을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 동물에서의 UI를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 동물에서의 궤양을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 동물에서의 IBD를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 동물에서의 IBS를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
TRPV1을 발현할 수 있는 세포를 포함하는 조직의 예에는 뉴런, 뇌, 신장, 요로상피, 및 방광 조직이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. TRPV1을 발현하는 세포를 검정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
4.6 본 개시내용의 치료적/예방적 투여 및 조성물
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 그의 활성에 기인하여, 수의학 및 인간 의학에서 이롭게 유용하다. 전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 병태를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
동물에게 투여되는 경우, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 한 실시양태에서 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물의 성분으로서 투여된다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 조성물은 경구 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 또한 임의의 다른 편리한 경로, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사(bolus injection)에 의하여, 상피 또는 점막피부 라이닝(lining)을 통한 흡수에 의하여 (예를 들어, 구강, 직장, 및 장 점막 등) 투여될 수 있으며, 또 다른 치료 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신성 또는 국부성일 수 있다. 다양한 전달 시스템, 예를 들어 리포솜, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 캡슐 등에의 캡슐화가 공지되어 있으며, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 투여하는데 사용될 수 있다.
투여 방법에는 피부내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장 투여, 흡입에 의한 투여, 또는 국부, 특히 귀, 코, 눈 또는 피부에 대한 국부 투여가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 투여 방식은 의사의 판단에 맡겨진다. 대부분의 경우에, 투여에 의하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체가 혈류 내로 방출될 것이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 국부적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는, 비제한적으로 예를 들어, 수술 중 국부 주입에 의하여, 국부 적용, 예를 들어 수술후 상처 드레싱과 함께 이루어지는 국부 적용에 의하여, 주사에 의하여, 카테터에 의하여, 좌약 또는 관장에 의하여, 또는 이식물에 의하여 달성될 수 있으며, 상기 이식물은 시알라스틱 막(sialastic membrane)과 같은 막 또는 섬유를 비롯한 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 물질이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 뇌실내, 경막내, 및 경막외 주사, 및 관장을 비롯한 임의의 적합한 경로로 중추신경계 또는 위장관 내로 도입하는 것이 바람직할 수 있다. 뇌실내 주사는, 예를 들어 옴마야 레저버(Ommaya reservoir)와 같은 레저버에 부착된 뇌실내 카테터에 의하여 용이하게 이루어질 수 있다. 폐 투여는 또한 예를 들어, 흡입기 또는 네뷸라이저(nebulizer), 및 에어로졸화제를 갖는 제형을 사용하여, 또는 플루오로탄소 또는 합성 폐 계면활성제 중의 관류를 통하여 이용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 전통적인 결합제 및 부형제, 예컨대 트리글리세리드와 함께 좌약으로서 제형화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 소포(vesicle), 특히 리포솜으로 전달될 수 있다 (문헌 [Langer, "New Methods of Drug Delivery," Science 249:1527-1533 (1990)]; [Lopez-Berestein, "Treatment of Systemic Fungal Infections with Liposomal-Amphotericin B," Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, pp. 317-327 (1989)]; 및 [Treat et al., "Liposome encapsulated doxorubicin - preliminary results of phase I and phase II trials" Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, pp. 353-365 (1989)] 참조).
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 제어-방출 시스템 또는 지속-방출 시스템으로 전달될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Goodson, "Dental Applications," pp. 115-138 in Medical Applications of Controlled Release, Vol. 2, Applications and Evaluation, Langer and Wise, eds., CRC Press (1984)] 참조, 이하 "Goodson"이라 함). 문헌 [Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]에서 논의된 다른 제어- 또는 지속-방출 시스템도 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 펌프가 사용될 수 있다 (문헌 [Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]; [Sefton, "Implantable Pumps," in CRC Crit. Rev. Biomed. Eng. 14(3):201-240 (1987)]; [Buchwald et al., "Long-term, Continuous Intravenous Heparin Administration by an Implantable Infusion Pump in Ambulatory Patients with Recurrent Venous Thrombosis," Surgery 88:507-516 (1980)]; 및 [Saudek et al., "A Preliminary Trial of the Programmable Implantable Medication System for Insulin Delivery," New Engl. J. Med. 321:574-579 (1989)]). 또 다른 실시양태에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다 (Goodson; 문헌 [Smolen et al., "Drug Product Design and Performance," Controlled Drug Bioavailability Vol. 1, John Wiley & Sons, New York (1984)]; [Langer et al., "Chemical and Physical Structure of Polymers as Carriers for Controlled Release of Bioactive Agents: A Review," J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. C23(1):61-126 (1983)]; [Levy et al., "Inhibition of Calcification of Bioprosthetic Heart Valves by Local Controlled-Release Diphosphonate," Science 228:190-192 (1985)]; [During et al., "Controlled Release of Dopamine from a Polymeric Brain Implant: In Vivo Characterization," Ann. Neurol. 25:351-356 (1989)]; 및 [Howard et al., "Intracerebral drug delivery in rats with lesion-induced memory deficits," J.　Neurosurg. 71:105 (1989)] 참조). 또 다른 실시양태에서, 제어- 또는 지속-방출 시스템은 화학식 I의 화합물의 표적, 예를 들어 척추, 뇌, 또는 위장관에 근접하여 위치할 수 있으며, 따라서 전신을 위한 용량의 일부만을 필요로 할 수 있다.
조성물은 동물에의 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위하여, 적합한 양의 제약상 허용되는 부형제를 임의로 포함할 수 있다. 이러한 제약학적 부형제는 희석제, 현탁화제, 가용화제, 결합제, 붕해제, 보존제, 착색제, 윤활제 등일 수 있다. 제약학적 부형제는 액체, 예컨대 물 또는 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참깨유 등과 같은, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일일 수 있다. 제약학적 부형제는 식염수, 아카시아검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 동물에게 투여될 때 멸균성이다. 물은 화학식 I의 화합물이 정맥내로 투여되는 경우에, 특히 유용한 부형제이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액 또한, 특히 주사액을 위한 액체 부형제로서 이용될 수 있다. 적합한 제약학적 부형제에는 또한 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 곡분, 백악(chalk), 실리카겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 조성물은, 필요에 따라, 미량의 습윤화제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다. 경구 투여 형태를 제형화하는데 사용가능한 제약상 허용되는 담체 및 부형제의 구체적인 예는, 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, (Amer. Pharmaceutical Ass'n, Washington, DC, 1986)]에 개시되어 있다.
조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 펠렛, 다중미립자, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말, 다중미립자, 지속-방출 제형, 좌약, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁액, 또는 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 캡슐의 형태이다 (예를 들어, 미국 특허 제5,698,155호 참조). 적합한 제약학적 부형제의 기타 예는 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Radebough et al., "Preformulation," pp. 1447-1676 in Remington's Pharmaceutical Sciences Vol. 2 (Gennaro, ed., 19th ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1995)]에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 인간에의 경구 투여에 적합화된 조성물로서 일상적인 절차에 따라 제형화된다. 경구 전달될 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 젤캡(gelcap), 당의정, 로젠지(lozenge), 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 과립, 분말, 에멀젼, 시럽, 또는 엘릭시르(elixir)의 형태일 수 있다. 화학식 I의 화합물이 경구용 정제에 혼입될 경우에, 이러한 정제는 압축되거나, 정제 분쇄되거나, 장용-코팅되거나, 당-코팅되거나, 막-코팅되거나, 다중 압축되거나, 다중 층상을 이룰 수 있다. 고체 경구 투여 형태를 제조하는 기술 및 조성물이 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., eds., 2nd ed., Marcel Dekker, Inc., 1989 & 1990)]에 개시되어 있다. 정제 (압축 및 성형), 캡슐 (경질 및 연질 젤라틴) 및 환제를 제조하는 기술 및 조성물이 또한 문헌 [King, "Tablets, Capsules, and Pills," pp. 1553-1593 in Remington's Pharmaceutical Sciences (Osol, ed., 16th ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980)]에 개시되어 있다.
액체 경구 투여 형태에는 수성 및 비수성 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 비발포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액이 포함되며, 이들은 임의로 1종 이상의 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁화제, 희석제, 감미제, 착색제, 향미제 등을 함유한다. 액체 경구 투여 형태를 제조하는 기술 및 조성물이 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems (Lieberman et al., eds., 2nd ed., Marcel Dekker, Inc., 1996 & 1998)]에 개시되어 있다.
화학식 I의 화합물이 비경구 주입될 경우에, 이는, 예를 들어 등장성 멸균 용액의 형태일 수 있다. 별법으로, 화학식 I의 화합물이 흡입될 경우에, 이는 건조 에어로졸로 제형화될 수 있거나 수성 또는 부분 수성 용액으로 제형화될 수 있다.
경구 투여되는 화학식 I의 화합물은 미감이 향상된 제약 제제를 제공하기 위해, 1종 이상의 작용제, 예를 들어 감미제, 예컨대 프럭토스, 아스파르탐 또는 사카린; 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린(wintergreen) 오일, 또는 체리; 착색제; 및 보존제를 함유할 수 있다. 또한, 정제 또는 환제 형태의 경우에는, 조성물이 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위하여 코팅될 수 있으며, 이에 의하여 연장된 기간에 걸쳐 지연된 작용을 제공할 수 있다. 삼투적으로 활성인 구동 화합물(driving compound)을 둘러싸고 있는 선택적으로 투과성인 막도 경구 투여되는 조성물에 대하여 적합하다. 상기 후자의 플랫폼에서, 캡슐 주위의 환경으로부터의 유체는 구동 화합물에 의하여 흡수되며, 팽윤되어 구멍을 통하여 작용제 또는 작용제 조성물을 대체한다. 이러한 전달 플랫폼은 즉시 방출 제형의 급격한 상승 프로파일과 반대로 본질적으로 0차 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간-지연 물질이 또한 사용될 수 있다. 경구 조성물은 표준 부형제, 예컨대 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 및 탄산마그네슘을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 부형제는 제약 등급의 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 정맥내 투여용으로 제형화될 수 있다. 한 실시양태에서, 정맥내 투여를 위한 조성물은 멸균 등장성 수성 완충제를 포함한다. 필요에 따라, 조성물은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위한 화학식 I의 화합물은 주사 부위에서의 통증을 경감시키기 위해 국부 마취제, 예컨대 벤조카인 또는 프릴로카인을 임의로 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 별도로 또는 함께 혼합되어 단위 투여 형태로, 예를 들어 용봉 용기 내의 무수 동결건조 분말 또는 무수 농축물로서, 예컨대 활성제의 양을 지시하는 앰플 또는 사셰(sachette)로서 제공된다. 화학식 I의 화합물이 주입에 의해 투여될 경우에는, 예를 들어 멸균된 제약 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 주입병에 의해 분배될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 주사에 의해 투여되는 경우에는, 성분이 투여 전에 혼합될 수 있도록 멸균 주사용수 또는 식염수의 앰플이 제공될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 당업자에게 공지되어 있는 제어-방출 또는 지속-방출 수단에 의하여, 또는 전달 장치에 의하여 투여될 수 있다. 그 예에는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 및 제5,733,566호 (이들은 각각 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 것들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 투여 형태는 다양한 비율로 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위하여, 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투성 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포솜, 미소구체, 또는 이들의 조합을 사용하여 1종 이상의 활성 성분의 제어- 또는 지속-방출을 제공하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것을 비롯하여, 당업자에게 공지되어 있는 적합한 제어- 또는 지속-방출 제형이 본 개시내용의 활성 성분과 함께 사용하기 위하여 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 제어- 또는 지속-방출에 적합화된, 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태, 예컨대 비제한적으로 정제, 캡슐, 젤캡, 및 당의정을 포함한다.
제어- 또는 지속-방출 제약 조성물은 그의 비-조절 또는 비-지연 방출 대응물에 의하여 달성되는 것에 비하여 약물 요법을 향상시키고자 하는 공통의 목표를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 제어- 또는 지속-방출 조성물은 최소한의 시간으로 병태를 치유 또는 통제하기 위하여, 최소량의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 제어- 또는 지속-방출 조성물의 이점은 연장된 약물 활성, 감소된 투여 빈도 및 증가된 환자 순응성을 포함한다. 또한, 제어- 또는 지속-방출 조성물은 작용의 개시 시간 또는 화학식 I의 화합물의 혈중 수준과 같은 기타 특징에 유리하게 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 해로운 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다.
제어- 또는 지속-방출 조성물은 목적하는 치료 또는 예방 효과를 즉각적으로 발생시키는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 양을 즉시 방출하며, 연장된 기간에 걸쳐서 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하는 화학식 I의 화합물의 다른 양을 점진적으로 계속 방출하도록 고안될 수 있다. 체내에서 화학식 I의 화합물의 일정한 수준을 유지하기 위하여, 화학식 I의 화합물은 대사되고 신체로부터 배설되는 화학식 I의 화합물의 양을 대체할 속도로 투여 형태로부터 방출될 수 있다. 활성 성분의 제어- 또는 지속-방출은 pH의 변화, 온도의 변화, 효소의 농도 또는 이용가능성, 물의 농도 또는 이용가능성, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 다양한 조건에 의하여 자극될 수 있다.
병태의 치료 또는 예방에 유효한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 양은 표준 임상 기술에 의하여 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 또는 생체내 검정이 최적 투여량 범위를 확인하는 것을 돕기 위하여 임의로 이용될 수 있다. 이용될 정확한 용량은 또한 투여 경로 및 병태의 중증도에 따라 달라질 것이며, 의사의 판단 및/또는 각각의 동물의 환경에 따라 판단될 수 있다. 그러나, 적합한 유효 투여량은 한 실시양태에서 약 0.01 mg/체중 kg 내지 약 2500 mg/체중 kg의 범위일 것이지만, 또 다른 실시양태에서는 약 100 mg/체중 kg 이하이다. 한 실시양태에서, 유효 투여량은 체중 1 kg 당 화학식 I의 화합물 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 범위이며; 또 다른 실시양태에서는, 약 0.02 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg이며; 또 다른 실시양태에서는, 약 0.025 mg/체중 kg 내지 약 20 mg/체중 kg이다.
한 실시양태에서, 유효 투여량은 병태가 완화될 때까지, 약 24시간마다 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 유효 투여량은 병태가 완화될 때까지, 약 12시간마다 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 유효 투여량은 병태가 완화될 때까지, 약 8시간마다 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 유효 투여량은 병태가 완화될 때까지, 약 6시간마다 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 유효 투여량은 병태가 완화될 때까지, 약 4시간마다 투여된다.
본원에 기재된 유효 투여량은 투여되는 총량을 말하는 것이며; 즉, 1종 초과의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체가 투여되는 경우, 유효 투여량은 투여되는 총량에 상응한다.
시험관내에서 TRPV1을 발현할 수 있는 세포를 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 경우에, 세포에서의 TRPV1 수용체 기능을 억제하는 유효한 양은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제의 용액 또는 현탁액 1 L 당 약 0.01 ㎍ 내지 약 5 mg의 범위일 것이고; 한 실시양태에서는, 약 0.01 ㎍/L 내지 약 2.5 mg/L; 또 다른 실시양태에서는, 약 0.01 ㎍/L 내지 약 0.5 mg/L; 또 다른 실시양태에서는, 약 0.01 ㎍/L 내지 약 0.25 mg/L이다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 용액 또는 현탁액의 부피는 약 0.01 ㎕ 내지 약 1 mL이다. 또 다른 실시양태에서, 용액 또는 현탁액의 부피는 약 200 ㎕이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 인간에게 사용하기 전에, 목적하는 치료 또는 예방 활성에 대하여 시험관내 또는 생체내에서 검정될 수 있다. 동물 모델 시스템이 안전성 및 효능을 증명하기 위하여 사용될 수 있다.
치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에서 병태를 치료 또는 예방하는 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 (즉, 제1 치료제)를 투여받은 동물에 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 제2 치료제는 유효량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 제2 치료제는 유효량으로 투여된다.
TRPV1을 발현할 수 있는 세포에서 TRPV1 기능을 억제하는 방법은 세포를 유효량의 제2 치료제와 접촉시키는 것을 추가로 포함할 수 있다. 제2 치료제(들)의 유효량은 작용제에 따라, 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 그러나, 제2 치료제의 최적의 유효량 범위를 결정하는 것은 당업자의 범위 이내에 있다. 조합된 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제는 동일한 병태를 치료하기 위해 부가작용에 의해 또는 상승작용에 의해 작용할 수 있거나, 또는 화학식 I의 화합물이 제1 병태를 치료 또는 예방하고 제2 치료제가 제1 병태와 동일하거나 또 다른 장애일 수 있는 제2 장애를 치료 또는 예방하도록 서로 독립적으로 작용할 수 있다. 본 개시내용의 한 실시양태에서, 제2 치료제가 병태 (예를 들어, 통증)의 치료를 위해 동물에게 투여되는 경우에, 화학식 I의 화합물의 최소 유효량은 제2 치료제가 투여되지 않는 경우의 그의 최소 유효량보다 적을 것이다. 이러한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제는 병태를 치료 또는 예방하기 위해 상승작용할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 유효량의 화학식 I의 화합물 및 유효량의 제2 치료제를 포함하는 단일 조성물로서 제2 치료제와 동시에 투여된다. 별법으로, 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물 및 유효량의 제2 치료제를 포함하는 제2 조성물이 동시에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 유효량의 화학식 I의 화합물은 유효량의 제2 치료제의 투여 전에 또는 투여 후에 투여된다. 이러한 실시양태에서, 병태를 치료 또는 예방하기 위해, 화학식 I의 화합물이 제2 치료제가 그의 치료 효과를 발휘하는 동안에 투여되거나, 또는 제2 치료제가 화학식 I의 화합물이 그의 치료 효과를 발휘하는 동안에 투여된다.
제2 치료제는 오피오이드 효능제, 비-오피오이드 진통제, 비-스테로이드 항염증제, 항편두통제, Cox-Ⅱ 억제제, 항구토제, β-아드레날린 차단제, 항경련제, 항우울제, Ca2 +-채널 차단제, 항암제, UI 치료제 또는 예방제, 궤양 치료제 또는 예방제, IBD 치료제 또는 예방제, IBS 치료제 또는 예방제, 중독성 장애 치료제, 파킨슨병 및 파킨슨증 치료제, 불안증 치료제, 간질 치료제, 졸중 치료제, 발작 치료제, 소양증 병태 치료제, 정신병 치료제, 헌팅턴 무도병 치료제, ALS 치료제, 인지 장애 치료제, 편두통 치료제, 구토 치료제, 운동장애 치료제, 우울증 치료제, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다.
유용한 오피오이드 효능제의 예에는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페닐 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 제약상 허용되는 유도체 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 오피오이드 효능제는 코데인, 히드로모르폰, 히드로코돈, 옥시코돈, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 모르핀, 트라마돌, 옥시모르폰, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이다.
유용한 비-오피오이드 진통제의 예에는 비-스테로이드 항염증제, 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록스산, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 톨페남산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 다른 적합한 비-오피오이드 진통제에는 비제한적으로 다음 진통제, 해열제, 비스테로이드 항염증 약물의 화학물질 부류가 포함된다: 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 살살레이트, 디플루니살, 살리실살리실산, 술파살라진, 및 올살라진을 포함하는 살리실산 유도체; 아세트아미노펜 및 페나세틴을 포함하는 파라-아미노페놀 유도체; 인도메타신, 설린닥, 및 에토돌락을 포함하는 인돌 및 인덴 아세트산; 톨메틴, 디클로페낙, 및 케토롤락을 포함하는 헤테로아릴 아세트산; 메페남산 및 메클로페남산을 포함하는 안트라닐산 (페나메이트); 옥시캄 (피록시캄, 테녹시캄) 및 피라졸리딘디온 (페닐부타존, 옥시펜타르타존)을 포함하는 에놀산; 나부메톤을 포함하는 알카논; 이들의 제약상 허용되는 유도체; 또는 이들의 임의의 혼합물. NSAID의 보다 상세한 설명은 문헌 [Insel, " Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout," pp. 617-657 in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman et al., Eds., 9th Ed., McGraw-Hill, New York 1996)], 및 [Hanson, "Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs," pp. 1196-1221 in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol 2 (Gennaro, ed., 19th ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1995)]을 참조하며, 이들 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
유용한 항편두통제의 예에는 알피로프리드, 브로모크립틴, 디히드로에르고타민, 돌라세트론, 에르고코르닌, 에르고코르니닌, 에르고크립틴, 에르고노빈, 에르고트, 에르고타민, 플루메드록손 아세테이트, 포나진, 케탄세린, 리수리드, 로메리진, 메틸에르고노빈, 메티세르기드, 메토프롤롤, 나라트립탄, 옥세토론, 피조틸린, 프로프라놀롤, 리스페리돈, 리자트립탄, 수마트립탄, 티몰롤, 트라조돈, 졸미트립탄, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
유용한 Cox-Ⅱ 억제제 및 5-리폭시게나제 억제제, 및 이들의 조합의 예가 미국 특허 제6,136,839호에 개시되어 있으며, 상기 특허는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 유용한 Cox-Ⅱ 억제제의 예에는 셀레콕시브, DUP-697, 플로술리드, 멜록시캄, 6-MNA, L-745337, 로페콕십, 나부메톤, 니메술리드, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, 플로술리드, D-1367, SC-5766, PD-164387, 에토리콕십, 발데콕십, 파레콕십, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
제2 치료제는 또한 화학식 I의 화합물의 임의의 잠재적인 부작용을 감소시키는데 유용한 작용제일 수 있다. 예를 들어, 제2 치료제는 항구토제일 수 있다. 유용한 항구토제의 예에는 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴아민, 술프리드, 테트라히드로카나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
유용한 β-아드레날린 차단제의 예에는 아세부톨롤, 알프레놀롤, 아모설라볼, 아로티놀롤, 아테놀롤, 베푸놀롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 보핀돌롤, 부쿠몰롤, 부페톨롤, 부푸랄롤, 부니트롤롤, 부프라놀롤, 부티드린 히드로클로라이드, 부토피롤롤, 카라졸롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 셀리프롤롤, 세타몰롤, 클로라놀롤, 딜레발롤, 에파놀롤, 에스몰롤, 인데놀롤, 라베탈롤, 레보부놀롤, 메핀돌롤, 메티프라놀롤, 메토프롤롤, 모프롤롤, 나돌롤, 나독솔롤, 네비발롤, 니페날롤, 니프라딜롤, 옥스프래놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프락톨롤, 프로네탈롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 술피날롤, 탈리놀롤, 테르타톨롤, 틸리솔롤, 티몰롤, 톨리프롤롤, 시베놀롤, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
유용한 항경련제의 예에는 아세틸페네투리드, 알부토인, 알록시돈, 아미노글루테티미드, 4-아미노-3-히드록시부티르산, 아트로락타미드, 베클라미드, 부라메이트, 칼슘 브로마이드, 카르바마제핀, 신로미드, 클로메티아졸, 클로나제팜, 데시메미드, 디에타디온, 디메타디온, 독세니트로인, 에테로밥, 에타디온, 에토숙시미드, 에토토인, 펠바메이트, 플루오레손, 가바펜틴, 5-히드록시트립토판, 라모트리긴, 마그네슘 브로마이드, 마그네슘 술페이트, 메페니토인, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메테토인, 메트숙시미드, 5-메틸-5-(3-페난트릴)-히단토인, 3-메틸-5-페닐히단토인, 나르코바르비탈, 니메타제팜, 니트라제팜, 옥스카르바제핀, 파라메타디온, 페나세미드, 페네타르비탈, 페네투리드, 페노바르비탈, 펜숙시미드, 페닐메틸바르비투르산, 페니토인, 페테닐레이트 나트륨, 칼륨 브로마이드, 프레가발린, 프리미돈, 프로가비드, 나트륨 브로마이드, 솔라넘, 스트론튬 브로마이드, 수클로페니드, 술티암, 테트란토인, 티아가빈, 토피라메이트, 트리메타디온, 발프로산, 발프로미드, 비가바트린, 조니사미드, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
유용한 항우울제의 예에는 비네달린, 카록사존, 시탈로프람, (S)-시탈로프람, 디메타잔, 펜카민, 인달핀, 인델록사진 히드로클로라이드, 네포팜, 노미펜신, 옥시트립탄, 옥시페르틴, 파록세틴, 세르트랄린, 티아제심, 트라조돈, 벤목신, 이프로클로지드, 이프로니아지드, 이소카르복사지드, 니알라미드, 옥타목신, 페넬진, 코티닌, 롤리시프린, 롤리프람, 마프로틸린, 메트랄린돌, 미안세린, 미르타제핀, 아디나졸람, 아미트립틸린, 아미트립틸린옥시드, 아목사핀, 부트립틸린, 클로미프라민, 데메십틸린, 데시프라민, 디벤제핀, 디메타크린, 도티에핀, 독세핀, 플루아시진, 이미프라민, 이미프라민 N-옥시드, 이프린돌, 로페프라민, 멜리트라센, 메타프라민, 노르트립틸린, 녹십틸린, 오피프라몰, 피조틸린, 프로피제핀, 프로트립틸린, 퀴누프라민, 티아넵틴, 트리미프라민, 아드라피닐, 베낙티진, 부프로피온, 부타세틴, 디옥사드롤, 둘록세틴, 에토페리돈, 페바르바메이트, 페목세틴, 펜펜타디올, 플루옥세틴, 플루복사민, 헤마토포르피린, 하이페리신, 레보파세토페란, 메디폭사민, 밀나시프란, 미나프린, 모클로베미드, 네파조돈, 옥사플로잔, 피베랄린, 프로린탄, 피리숙시데아놀, 리탄세린, 록신돌, 루비듐 클로라이드, 술피리드, 탄도스피론, 토잘리논, 토페나신, 톨록사톤, 트라닐시프로민, L-트립토판, 벤라팍신, 빌록사진, 지멜딘, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
유용한 Ca2 +-채널 차단제의 예에는 베프리딜, 클렌티아젬, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 프레닐아민, 세모티아딜, 테로딜린, 베라파밀, 암로디핀, 아라니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 에포니디핀, 엘고디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 락시디핀, 레르카니디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 신나리진, 플루나리진, 리도플라진, 로메리진, 벤시클란, 에타페논, 판토파론, 페르헥실린, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
유용한 항암제의 예에는 아시비신, 아클라루비신, 아코다졸 히드로클로라이드, 아크로닌, 아도제레신, 알데스류킨, 알트레타민, 암보마이신, 아메탄트론 아세테이트, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 안트라마이신, 아스파라기나제, 아스페르린, 아자시티딘, 아제테파, 아조토마이신, 바티마스타트, 벤조데파, 비카루타미드, 비산트렌 히드로클로라이드, 비스나피드 디메실레이트, 비제레신, 블레오마이신 술페이트, 브레퀴나르 나트륨, 브로피리민, 부술판, 칵티노마이신, 칼루스테론, 카라세미드, 카르베티머, 카르보플라틴, 카르무스틴, 카루비신 히드로클로라이드, 카르제레신, 세데핀골, 클로람부실, 시롤레마이신, 시스플라틴, 클라드리빈, 크리스나톨 메실레이트, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신 히드로클로라이드, 데시타빈, 덱소르마플라틴, 데자구아닌, 데자구아닌 메실레이트, 디아지쿠온, 도세탁셀, 독소루비신, 독소루비신 히드로클로라이드, 드롤록시펜, 드롤록시펜 시트레이트, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 두아조마이신, 에다트렉세이트, 에플로르니틴 히드로클로라이드, 엘사미트루신, 엔로플라틴, 엔프로메이트, 에피프로피딘, 에피루비신 히드로클로라이드, 에르부로졸, 에소루비신 히드로클로라이드, 에스트라무스틴, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 에타니다졸, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에토프린, 파드로졸 히드로클로라이드, 파자라빈, 펜레티니드, 프록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우라실, 플루로시타빈, 포스퀴돈, 포스트리에신 나트륨, 겜시타빈, 겜시타빈 히드로클로라이드, 히드록시우레아, 이다루비신 히드로클로라이드, 이포스파미드, 일모포신, 인터류킨 Ⅱ (재조합 인터류킨 Ⅱ 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ⅰa, 인터페론 감마-Ⅰb, 이프로플라틴, 이리노테칸 히드로클로라이드, 란레오티드 아세테이트, 레트로졸, 류프롤리드 아세테이트, 리아로졸 히드로클로라이드, 로메트렉솔 나트륨, 로무스틴, 로속산트론 히드로클로라이드, 마소프로콜, 메이탄신, 메클로레타민 히드로클로라이드, 메게스트롤 아세테이트, 멜렌게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메노가릴, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 나트륨, 메토프린, 메투레데파, 미틴도미드, 미토카르신, 미토크로민, 미토길린, 미토말신, 미토마이신, 미토스페르, 미토탄, 미톡산트론 히드로클로라이드, 미코페놀산, 노코다졸, 노갈라마이신, 오르마플라틴, 옥시수란, 파클리탁셀, 페가스파르가제, 펠리오마이신, 펜타무스틴, 페플로마이신 술페이트, 페르포스파미드, 피포브로만, 피포술판, 피록산트론 히드로클로라이드, 플리카마이신, 플로메스탄, 포르피머 나트륨, 포르피로마이신, 프레드니무스틴, 프로카르바진 히드로클로라이드, 퓨로마이신, 퓨로마이신 히드로클로라이드, 피라조푸린, 리보프린, 로그레티미드, 사핀골, 사핀골 히드로클로라이드, 세무스틴, 심트라젠, 스파르포세이트 나트륨, 스파르소마이신, 스피로게르마늄 히드로클로라이드, 스피로무스틴, 스피로플라틴, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 술로페누르, 탈리소마이신, 테코갈란 나트륨, 테가푸르, 텔록산트론 히드로클로라이드, 테모포르핀, 테니포시드, 테록시론, 테스토락톤, 티아미프린, 티오구아닌, 티오테파, 티아조푸린, 티라파자민, 토레미펜 시트레이트, 트레스톨론 아세테이트, 트리시리빈 포스페이트, 트리메트렉세이트, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, 트립토렐린, 투불로졸 히드로클로라이드, 우라실 머스타드, 우레데파, 바프레오티드, 베르테포르핀, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 빈데신, 빈데신 술페이트, 비네피딘 술페이트, 빈글리시네이트 술페이트, 빈류로신 술페이트, 비노렐빈 타르트레이트, 빈로시딘 술페이트, 빈졸리딘 술페이트, 보로졸, 제니플라틴, 지노스타틴, 조루비신 히드로클로라이드, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
다른 항암 약물의 예에는 20-epi-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 신생혈관형성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-배방화 형성 단백질-1; 안티안드로겐 (전립성 암종); 안티에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절인자; 아폽토시스 조절제; 아퓨린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 탈아민화효소; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 Ⅲ 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비사지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로른; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; cis-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 9-디히드로탁솔; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레제라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극제 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 아이오도독소루비신; 4-이포메아놀; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 레프톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 디사카라이드 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테티움 텍사피린; 리소필린; 용해 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 부적절하게 짝지워진 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단일클론 항체, 인간 융모막 성선 자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 약물 다제 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제자 1-기반 치료제; 머스타드 항암제; 미카페록시드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절인자; 산화질소 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 시토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 페르플루브론; 페르포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성자 억제제; 백금 복합체; 백금 화합물; 백금-트리아민 복합체; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기반 면역 조절인자; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 퍼퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 콘주게이트; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스페라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔립틴 탈메틸화; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사로코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조절인자; 단일 사슬 항원 결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 초활성 혈관 작용 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코스아미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴리움; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오퍼퓨린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 탑센틴; 토레미펜; 전능 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유래 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 치료제; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 지노스타틴 스티말라머, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
UI의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예에는 프로판테린, 이미프라민, 효스시아민, 옥시부티닌, 및 디시클로민, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
궤양의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예에는 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 중탄산나트륨, 및 중탄산칼슘과 같은 제산제; 수크라플레이트; 비스무스 서브살리실레이트 및 비스무스 서브시트레이트와 같은 비스무스 화합물; 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 및 니자티딘과 같은 H2 길항제; 오메프라졸, 이안소프라졸, 및 란소프라졸과 같은 H+, K+ - ATPase 억제제; 카르베녹솔론; 미스프로스톨; 테트라시클린, 메트로니다졸, 티미다졸, 클라리트로마이신, 및 아목시실린과 같은 항생제; 이들의 제약상 허용되는 유도체; 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함된다.
IBD의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예에는 항콜린 약물; 디페녹실레이트; 로페라미드; 탈취 아편 팅크제; 코데인; 메트로니다졸과 같은 광범위 항생제; 술파살라진; 올살라지; 메살라민; 프레드니손; 아자티오프린; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
IBS의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예에는 프로판텔린; 피렌자핀, 메톡트라민, 이프라트로피움, 티오트로피움, 스코폴아민, 메트스코폴아민, 호마트로핀, 호마트로핀 메틸브로마이드, 및 메탄텔린과 같은 무스카린 수용체 길항제; 디페녹실레이트 및 로페라미드와 같은 항설사 약물; 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
중독성 장애의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예에는 메타돈, 데시프라민, 아만타딘, 플루옥세틴, 부프레노르핀, 오피에이트 효능제, 3-페녹시피리딘, 레보메타딜 아세테이트 히드로클로라이드, 세로토닌 길항제, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
파킨슨병 및 파킨슨증의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예에는 카르비도파/레보도파, 페르골리드, 브로모크립틴, 로피니롤, 프라미펙솔, 엔타카폰, 톨카폰, 셀레길린, 아만타딘, 트리헥시페니딜 히드로클로라이드, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
불안증의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예에는 알프라졸람, 브로티졸람, 클로르디아제폭시드, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 데목세팜, 디아제팜, 에스타졸람, 플루마제닐, 플루라제팜, 할라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 노르다제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 및 트리아졸람과 같은 벤조디아제핀; 부스피론, 게피론, 입사피론, 티오스피론, 졸피콘, 졸피뎀, 및 잘레플론과 같은 비-벤조디아제핀 작용제; 바르비투에이트, 예를 들어 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부탈비탈, 메포바르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 및 티오펜탈과 같은 진정제; 메프로바메이트 및 티바메이트와 같은 프로판디올 카르바메이트; 이들의 제약상 허용되는 유도체; 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
간질의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예에는 카르바마제핀, 에토숙시미드, 가바펜틴, 라모트리긴, 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈, 발프로산, 트리메타디온, 벤조디아제핀, γ 비닐 GABA, 아세타졸아미드, 펠바메이트, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
졸중의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예에는 헤파린과 같은 혈액응고방지제, 스트렙토키나제 또는 조직 플라스미노겐 활성화제와 같은 혈전을 파괴하는 작용제, 만니톨 또는 코르티코스테로이드와 같은 팽윤을 감소시키는 작용제, 아세틸살리실산, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
발작의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예에는 카르바마제핀, 에토숙시미드, 가바펜틴, 라모트리그닌, 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈, 발프로산, 트리메타디온, 벤조디아제핀, 가바펜틴, 라모트리긴, γ-비닐 GABA, 아세타졸아미드, 펠바메이트, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
소양증 병태의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예에는 날트렉손; 날메펜; 다나졸; 아미트립틸린, 이미프라민, 및 독세핀과 같은 트리시클릭 화합물; 하기에 주어지는 것, 멘톨과 같은 항우울제; 캄포르; 페놀; 프라목신; 캡사이신; 타르; 스테로이드; 항히스타민; 이들의 제약상 허용되는 유도체; 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
정신병의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예에는 클로르프로마진 히드로클로라이드, 메소리다진 베실레이트, 및 티오리다진 히드로클로라이드와 같은 페노티아진; 클로로프로틱센 및 티오틱센 히드로클로라이드와 같은 티옥산텐; 클로자핀; 리스페리돈; 올란자핀; 쿠에티아핀; 쿠에티아핀 푸마레이트; 할로페리돌; 할로페리돌 데카노에이트; 록사핀 숙시네이트; 몰린돈 히드로클로라이드; 피모지드; 지프라시돈; 이들의 제약상 허용되는 유도체; 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
헌팅턴 무도병의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예에는 할로페리돌, 피모지드, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
ALS의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예에는 바클로펜, 신경친화성 인자, 리루졸, 티자니딘, 벤조디아제핀, 예컨대 클로나제판, 단트롤렌, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
인지 장애의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예에는 타크린과 같은 치매 치료 또는 예방용 작용제; 도네페질; 이부프로펜; 티오리다진 및 할로페리돌과 같은 항정신병 약물; 상기에 주어진 것과 같은 항우울 약물; 이들의 제약상 허용되는 유도체; 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
편두통의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예에는 알피로프리드, 브로모크립틴, 디히드로에르고타민, 돌라세트론, 에르고코르닌, 에르고코르니닌, 에르고크립틴, 에르고노빈, 에르고트, 에르고타민, 플루메드록손 아세테이트, 포나진, 케탄세린, 리수리드, 로메리진, 메틸에르고노빈, 메틸세르기드, 메토프롤롤, 나라트립탄, 옥세토론, 피조틸린, 프로프라놀롤, 리스페리돈, 리자트립탄, 수마트립탄, 티몰롤, 트라조돈, 졸미트립탄, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
구토의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예에는 온단세테론, 돌라세트론, 그라니세트론, 및 트로피세트론과 같은 5-HT3 수용체 길항제; 프로클로르페라진, 티에틸페라진, 클로르프로마진, 메토클로프라미드, 및 돔페리돈과 같은 도파민 수용체 길항제; 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드; 로라제팜 및 알프라졸람과 같은 벤조디아제핀; 이들의 제약상 허용되는 유도체; 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
운동장애의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예에는 레세르핀, 테트라베나진, 이들의 제약상 허용되는 유도체, 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
우울증의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예에는 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 이미프라민, 마프로틸린, 네파자돈, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 트라조돈, 트리미프라민, 및 벤라플락신과 같은 트리시클릭 항우울제; 시탈로프람, (S)-시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 및 세트랄린과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제; 이소카르복사지드, 파르길린, 페넬진, 및 트라닐시프로민과 같은 모노아민 옥시다제 억제제; 덱스트로암페타민 및 메틸페니데이트와 같은 정신 자극제; 이들의 제약상 허용되는 유도체; 또는 이들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 및 제2 치료제는 부가작용에 의해, 또는 한 실시양태에서는 상승작용에 의해 작용할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 제2 치료제와 동시에 투여되고; 예를 들어, 유효량의 화학식 I의 화합물 및 유효량의 제2 치료제를 포함하는 조성물이 투여될 수 있다. 별법으로, 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물 및 유효량의 제2 치료제를 포함하는 상이한 조성물이 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 유효량의 화학식 I의 화합물은 유효량의 제2 치료제의 투여 전에, 또는 투여 후에 투여된다. 이러한 실시양태에서, 병태의 치료 또는 예방을 위해 화학식 I의 화합물이 제2 치료제가 그의 치료 효과를 발휘하는 동안에 투여되거나, 또는 제2 치료제가 화학식 I의 화합물이 그의 치료 효과를 발휘하는 동안에 투여된다.
본 개시내용의 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의하여 제조된다. 혼합은 화합물 (또는 유도체) 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 혼합하는 것에 대하여 공지된 방법을 사용함으로써 달성될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물에 유효량으로 존재한다.
4.7 키트
본 개시내용은 동물에 대한 화학식 I의 화합물의 관리 및 투여를 간편화할 수 있는 키트를 추가로 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 키트는 화학식 I의 화합물의 단위 투여 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여 형태는 멸균될 수 있으며, 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 제1 용기를 포함한다. 키트는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물의 용법을 지시하는 라벨(label) 또는 인쇄된 사용설명서를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 제2 치료제의 단위 투여 형태, 예를 들어 유효량의 제2 치료제 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 키트는 유효량의 화학식 I의 화합물, 유효량의 제2 치료제 및 제약상 허용되는 비히클, 담체 또는 부형제를 함유하는 용기를 포함한다. 제2 치료제의 예에는 상기에 열거된 것들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 키트는 단위 투여 형태를 투여하는데 유용한 장치를 추가로 포함할 수 있다. 그러한 장치의 예에는 시린지, 드립 백(drip bag), 패치(patch), 흡입기, 및 관장 백(enema bag)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 상술되는 것이며, 본원에 기재되고 청구된 본 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당업자의 범위 이내에 있는 현재 공지되어 있거나 후에 개발될 모든 균등물의 치환을 포함하는 본 발명의 그러한 변경, 및 제형의 변화 또는 실험 설계의 변화는 본원에 포함된 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주되어야 한다.
5. 실시예
하기의 특정 실시예는 화학식 I 및/또는 II의 예시 화합물의 합성에 대한 것이다.
5.1 실시예 1: 화합물 C126(r)의 제조
Figure 112014005019611-pct00099
tert-부틸 4-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-피페라진-1-카르복실레이트 (103)
DMSO (32 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘 (101, 8.0 g, 38.02 mmol, 미국 사우스 캐롤라이나주 웨스트 콜럼비아에 소재하는 오크우드 프로덕츠, 인크.(Oakwood Products, Inc.)) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (102, 7.08 g, 38.02 mmol, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))의 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각시키고, 저온 10% 수성 탄산나트륨에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 반고형물 15.5 g을 제공하였다. 반고형물을 헥산으로 세척하고 여과하였다. 여과물을 농축시켜, 잔류물 7.5 g을 제공하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 100% 헥산 → 10:90의 EtOAc:헥산의 구배로 용리하면서 크로마토그래피하며, 103을 고형물로서 제공하였다 (수율 24%).
(E)-tert-부틸 4-(3-플루오로-5-(프로프-1-에닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (105)
아르곤 분위기하에, 103 (3.30 g, 9.16 mmol) 및 (E)-프로프-1-에닐보론산 (104, 0.95 g, 11.0 mmol, 시그마-알드리치)의 용액에 THF 중의 테트라(n-부틸)암모늄 플루오라이드 (TBAF)의 1 M 용액 (22 mL, 22.0 mmol, 시그마-알드리치) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(DPPF)Cl2, 0.075 g, 0.092 mmol, 시그마-알드리치)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반하고, 약 25℃의 온도로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 농축시켜, 잔류물 3.6 g을 제공하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 EtOAc:헥산으로 용리하면서 크로마토그래피하여, 105를 제공하였다 (수율 91%).
tert-부틸 4-(5-((1S,2S)-1,2-디히드록시프로필)-3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (106)
tert-부탄올 (80 mL) 및 물 (80 mL) 중의 105 (2.67 g, 8.29 mmol)의 용액에 메탄술폰아미드 (0.79 g, 8.29 mmol, 시그마-알드리치)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, AD-혼합물-α (11.50 g, 8.29 mmol)를 첨가하여 반응 혼합물을 형성하였다. 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 가온시키고 16시간 동안 교반한 후에, 과량의 고형 아황산나트륨을 첨가하고, 생성된 슬러리를 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 부분을 합치고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 50:50의 EtOAc:헥산 및 70:30의 EtOAc:헥산으로 용리하면서 크로마토그래피하여 106을 고형물로서 제공하였다 (수율 >99%).
(1S,2S)-1-(5-플루오로-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)프로판-1,2-디올 (107)
DCM (25 mL) 중의 106 (3.0 g, 8.65 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4 N HCl (2.51 mL, 43.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 폐쇄된 용기에서 16시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하면; 현탁액이 형성되었다. 현탁액을 디에틸 에테르와 함께 교반하면; 고형물이 침강되었다. 침강물을 여과에 의해 수집하고 에테르로 여러번 세척하여, 107 (수율 91%)을 LC/MS로 분석하였을 때 99% 초과의 순도를 갖는 황갈색 고형물로서 제공하였고, 이는 다음 단계에서 그대로 사용되었다.
4-[5-((1S,2S)-1,2-디히드록시-프로필)-3-플루오로-피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실산 (6-메틸-벤조티아졸-2-일)-아미드 (화합물 C126(r))
DCM (6.0 mL) 중의 107 (200 mg, 0.61 mmol) 및 N-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (108, 160 mg, 0.61 mmol)의 현탁액을 빙조에서 냉각시켰다. 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 2.0 mL, 시그마-알드리치)을 첨가하여 반응 혼합물을 형성하였다. 반응 혼합물을 약 25℃의 온도에서 16시간 동안 교반하면; 침강물이 형성되었다. 침강물을 여과하고 DCM으로 세척하였다. 그 후에, 침강물을 20:80의 MeOH:DCM에 용해시키고, 실리카 상에서 농축시키고, 실리카겔 컬럼 상에서 30:70의 EtOAc:DCM → 80:20의 EtOAc:DCM의 구배로 용리하면서 크로마토그래피하여, C126(r)을 백색 고형물로서 제공하였다 (수율 24%).
Figure 112014005019611-pct00100
화합물 108은 하기와 같이 제조하였다:
Figure 112014005019611-pct00101
DMF (5 mL) 중의 6-메틸벤조[d]티아졸-2-아민 (109, 328 mg, 2 mmol, 시그마-알드리치)의 용액에 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (110, 357 mg, 2.2 mmol, 시그마-알드리치)을 0℃에서 첨가하였다. 격렬하게 교반하면서, 생성된 반응 혼합물을 서서히 약 25℃의 온도로 14시간에 걸쳐서 가온시켰다. 백색 침강물이 형성되었다. 침강물을 여과에 의해 감압하에 수집하고, EtOAc로 2회 세척하고 (각각의 세척마다 10 mL), 감압하에 건조시켜, 108을 제공하였다 (수율 >99%).
5.2 실시예 2: 화합물 B122(j), B122(k), B122(o), B122(p), B125(j), B125(k), B125(o), B125(p), B155(h), B155(j), B155(o), B158(j), B158(o), C4(r), C123(r), C125(r), 및 C170(r)의 제조
상기 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하였다.
B122(j): (R)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-4-{5-[(1S,2S)-1,2-디히드록시프로필]-3-플루오로피리딘-2-일}-3-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00102
B122(k): (S)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-4-{5-[(1S,2S)-1,2-디히드록시프로필]-3-플루오로피리딘-2-일}-3-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00103
B122(o): (R)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-4-{5-[(1R,2R)-1,2-디히드록시프로필]-3-플루오로피리딘-2-일}-3-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00104
B122(p): (S)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-4-{5-[(1R,2R)-1,2-디히드록시프로필]-3-플루오로피리딘-2-일}-3-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00105
B125(j): (R)-4-{5-[(1S,2S)-1,2-디히드록시프로필]-3-플루오로피리딘-2-일}-N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00106
B125(k): (S)-4-{5-[(1S,2S)-1,2-디히드록시프로필]-3-플루오로피리딘-2-일}-N-(5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00107
B125(o): (R)-4-{5-[(1R,2R)-1,2-디히드록시프로필]-3-플루오로피리딘-2-일}-N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00108
B125(p): (S)-4-Z{5-[(1R,2R)-1,2-디히드록시프로필]-3-플루오로피리딘-2-일}-N-(5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00109
B155(h): (S)-4-{5-[(1S,2S)-1,2-디히드록시프로필]-3-플루오로피리딘-2-일}-N-(5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00110
B155(j): (R)-4-{5-[(1S,2S)-1,2-디히드록시프로필]-3-플루오로피리딘-2-일}-N-(5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00111
B155(o): (R)-4-{5-[(1R,2R)-1,2-디히드록시프로필]-3-플루오로피리딘-2-일}-N-(5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00112
B158(j): (R)-N-(5,6-디플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-4-{5-[(1S,2S)-1,2-디히드록시프로필]-3-플루오로피리딘-2-일}-3-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00113
B158(o): (R)-N-(5,6-디플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-4-{5-[(1R,2R)-1,2-디히드록시프로필]-3-플루오로피리딘-2-일}-3-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00114
C4(r): 4-{3-클로로-5-[(1S,2S)-1,2-디히드록시프로필]피리딘-2-일}-N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00115
C123(r): N-(6-클로로벤조[d]티아졸-2-일)-4-(5-((1S,2S)-1,2-디히드록시프로필)-3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00116
C125(r): 4-(5-((1S,2S)-1,2-디히드록시프로필)-3-플루오로피리딘-2-일)-N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00117
C170(r): 4-(5-((1S,2S)-1,2-디히드록시프로필)-3-플루오로피리딘-2-일)-N-(5,6-디메틸벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00118
5.3 실시예 3: 화합물 BB의 제조
상기 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 화합물 BB를 제조하였다.
BB: (S)-4-{5-[(1S,2S)-1,2-디히드록시프로필]-3-플루오로피리딘-2-일}-N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00119
5.4 실시예 4: 화합물 A155(a)의 제조
Figure 112014005019611-pct00120
2-클로로-3-플루오로-5-비닐피리딘 (112)
TBAF (30.0 mL) 및 THF (64.0 mL)의 혼합물 중의 101 (5.00 g, 23.8 mmol) 및 4,4,6-트리메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보리난 (111, 3.29 g, 21.39 mmol, 시그마-알드리치)의 용액에 아르곤 분위기하에 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II) 촉매 (Pd(PPh3)2Cl2, 1.33 g, 1.90 mmol, 시그마-알드리치) 및 K2CO3 (8.20 g, 59.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 밀봉된 병에서 16시간 동안 유지하였다. 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 EtOAc:헥산으로 용리하면서 크로마토그래피하여, 112 3.2 g을 무색 오일로서 제공하였다 (수율 85%).
Figure 112014005019611-pct00121
(S)-1-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)에탄-1,2-디올 (113)
빙조에서 0℃로 냉각된 물 (162 mL) 및 tert-부탄올 (162 mL) 중의 112 (5.00 g, 31.75 mmol)의 용액에 AD-혼합물 α (54.6 g, 시그마-알드리치)를 첨가하여 반응 혼합물을 형성하였다. 빙조를 원위치에 둔 상태로, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 가온시켰다. 16시간 후에, 과량의 고형 아황산나트륨 (60 g)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 약 25℃의 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 부분을 합치고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 실리카겔 컬럼 상에서 50:50의 EtOAc:헥산 → 100% EtOAc의 구배로 용리하면서 크로마토그래피하여, 113 5.39 g을 백색 고형물로서 제공하였다 (수율 89%).
Figure 112014005019611-pct00122
(S)-2-클로로-5-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3-플루오로피리딘 (114)
2,2-디메톡시프로판 (58 mL, 시그마-알드리치) 중의 113 (5.39 g, 28.2 mmol)의 현탁액을 빙조에서 냉각시켰다. 파라-톨루엔 술폰산 일수화물 (PTSA, 0.54 g, 2.82 mmol, 시그마-알드리치)을 첨가하여 반응 혼합물을 형성하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, 114 5.65 g을 오일로서 제공하였다 (수율 87%).
Figure 112014005019611-pct00123
(S)-tert-부틸-4-{5-[(S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-3-플루오로피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (116)
톨루엔 (21.1 mL) 중의 114 (1.60 g, 6.91 mmol)의 용액에 아르곤 분위기하에 (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (115, 1.38 g, 6.91 mmol, 미국 캘리포니아주 유니온 시티에 소재하는 에이케이 사이언티픽, 인크.(AK Scientific, Inc.)), 나트륨 tert-부톡시드 (0.73 g, 7.60 mmol, 시그마-알드리치), 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (즉, "X-Phos," 0.49 g, 1.04 mmol, 시그마-알드리치)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 탈기시킨 후에, 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (Pd2(DBA)3, 0.63 g, 0.69 mmol, 시그마-알드리치)을 첨가하여 반응 혼합물을 형성하였다. 80℃ 내지 85℃ 범위의 온도에서 유지된 오일조에서 가열한 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각시키고, 저온수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 오일로 농축시켜, 이를 실리카겔 컬럼 상에서 10:90의 EtOAc:헥산 및 20:80의 EtOAc:헥산으로 용리하면서 크로마토그래피하여, 116 1.71 g을 고형물로서 제공하였다 (수율 63%).
Figure 112014005019611-pct00124
(S)-1-{5-플루오로-6-[(S)-3-메틸피페라진-1-일]피리딘-3-일}에탄-1,2-디올 (117)
DCM (9.60 mL) 및 MeOH (1.50 mL) 중의 116 (1.71 g, 4.33 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4 N HCl (6.49 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 형성하였다. 반응 혼합물을 폐쇄된 용기에서 16시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 그 후에, 생성된 현탁액을 디에틸 에테르와 함께 교반하였다. 고형 침강물을 필터지에 수집하고, 디에틸 에테르로 여러번 세척하여, 117 1.25 g을 LC/MS로 분석하였을 때 99% 초과의 순도를 갖는 황갈색 고형물로서 제공하였고 (수율 88%), 이는 다음 단계에서 그대로 사용되었다.
(S)-4-{5-[(S)-1,2-디히드록시에틸]-3-플루오로피리딘-2-일}-N-(5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드 (화합물 A155(a))
DCM (5 mL) 중의 117 (0.18 g, 0.40 mmol) 및 N-(5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (118, 0.105 g, 0.40 mmol)의 현탁액을 빙조에서 냉각시켰다. DIEA (1.0 mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 형성하였다. 반응 혼합물을 약 25℃의 온도에서 약 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 염수로 2회 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 100% DCM → 10:90의 MeOH:DCM의 구배로 용리하면서 크로마토그래피하여, 화합물 A155(a) 0.095 g을 백색 포말체로서 제공하였다 (수율 53%).
Figure 112014005019611-pct00125
5-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민 (시그마-알드리치)을 6-메틸벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 108과 유사하게 화합물 118 (N-(5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드)을 제조하였다.
5.5 실시예 5: 화합물 A122(a)의 제조
Figure 112014005019611-pct00126
2-클로로-3-플루오로-5-비닐피리딘 (112)
EtOH (30.0 mL) 및 THF (64.0 mL)의 혼합물 중의 101 (5.00 g, 23.8 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (119, 21.39 mmol, 시그마-알드리치)의 용액에 아르곤 분위기하에 Pd(PPh3)2Cl2 (1.33 g, 1.90 mmol) 및 K2CO3 (8.20 g, 59.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 밀봉된 병에서 16시간 동안 유지하였다. 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 EtOAc:헥산으로 용리하면서 크로마토그래피하여, 112를 무색 오일로서 제공하였다 (수율 85%).
Figure 112014005019611-pct00127
그 후에, 화합물 120을 화합물 118 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 4에서의 화합물 A155(a)와 유사하게 화합물 A122(a)를 제조하였다.
A122(a): (S)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-4-(5-((S)-1,2-디히드록시에틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00128
벤조[d]티아졸-2-아민 (시그마-알드리치)을 6-메틸벤조[d]티아졸-2-아민 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 108과 유사하게 화합물 120 (N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드)을 제조하였다.
5.6 실시예 6: 화합물 A122(b), A122(c), A122(e), A123(e), A125(b), A125(e), A126(a), A126(e), A155(b), A155(d), A155(e), 및 A158(a)의 제조
상기 실시예 4 및 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하였다.
A122(b): (R)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-4-(5-((S)-1,2-디히드록시에틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00129
A122(c): (S)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-4-{5-[(S)-1,2-디히드록시에틸]-3-플루오로피리딘-2-일}-3-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00130
A122(e): (R)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-4-(5-((R)-1,2-디히드록시에틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00131
A123(e): (R)-N-(6-클로로벤조[d]티아졸-2-일)-4-(5-((R)-1,2-디히드록시에틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00132
A125(b): (R)-4-{5-[(S)-1,2-디히드록시에틸]-3-플루오로피리딘-2-일}-N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00133
A125(e): (R)-4-(5-((R)-1,2-디히드록시에틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00134
A126(a): (S)-4-(5-((S)-1,2-디히드록시에틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-N-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00135
A126(e): (R)-4-(5-((R)-1,2-디히드록시에틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-N-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00136
A155(b): (R)-4-{5-[(S)-1,2-디히드록시에틸]-3-플루오로피리딘-2-일}-N-(5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00137
A155(d): (S)-4-{5-[(R)-1,2-디히드록시에틸]-3-플루오로피리딘-2-일}-N-(5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00138
A155(e): (R)-4-{5-[(R)-1,2-디히드록시에틸]-3-플루오로피리딘-2-일}-N-(5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00139
A158(a): (S)-N-(5,6-디플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-4-(5-((S)-1,2-디히드록시에틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00140
5.7 실시예 7: 화합물 AE의 제조
상기 실시예 4 및 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 화합물 AE를 제조하였다.
AE: (R)-N-(5,6-디플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-4-{5-[(S)-1,2-디히드록시에틸]-3-플루오로피리딘-2-일}-3-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00141
5.8 실시예 8: 화합물 A155(ad)의 제조
산화 시약으로서 OsO4 및 NMO를 AD-혼합물 알파 대신에 사용하는 단계 2를 제외하고는, 상기 실시예 4와 동일한 방식으로, (R)-1,2-디히드록시에틸- 및 (S)-1,2-디히드록시에틸-거울상이성질체의 라세미 혼합물인 하기 화합물 A155(ad)를 제조하였다.
Figure 112014005019611-pct00142
A155(ad): (2S)-4-(5-(1,2-디히드록시에틸)-3-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복스아미드.
Figure 112014005019611-pct00143
5.9 실시예 9: 화합물 A155(e)의 광학 순도 측정
하기에 도시된 화합물 A155(e)의 % ee를 측정하였다:
Figure 112014005019611-pct00144
키랄 HPLC를 사용하여 화합물 A155(e)의 % ee를 측정하였다. 키랄팩(CHIRALPAK) 1A 컬럼 (일본 도쿄에 소재하는 다이셀 케미컬(Daicel Chemical))을 사용하였다. 다수 및 소수 거울상이성질체의 피크 면적을 측정하였고, 섹션 4.3의 관계식을 사용하여 94% ee가 계산되었다. 필요에 따라, 1H NMR을 또한 사용할 수 있다. 1H NMR 측정을 위해, 해당 화합물(들), 예를 들어 화합물 A155(e)에 대하여 비스-모셔(Mosher) 에스테르 유도체를 당업계에 공지된 기술로 제조하였다. % ee 측정은, 과량의 모셔 산 클로라이드를 NMR 튜브에서 피리딘-d5 (약 0.530 mL) 중의 해당 화합물 (약 0.6 mg)에 약 25℃의 온도에서 첨가함으로써 수행되었다. 1H NMR은 모셔 산 클로라이드를 첨가한지 20시간 후에 수집하였다. 약 7.00 ppm 내지 약 6.60 ppm 범위의 δ에서 비스-모셔 에스테르에 대하여 적절한 피크를 선택하였다. 선택된 피크의 상위필드(upfield) 및/또는 하위필드(downfield)에서 13C 갈라짐이 관찰되는지를 주목하는 것이 중요하다. 소수 및 다수 거울상이성질체에 대한 1H NMR 피크를 합치고, 13C 갈라짐을 감하여, % ee를 상기에 언급된 관계식을 사용하여 계산하였다.
5.10 실시예 10: 화학식 I의 화합물 및 푸마르산의 조합
4 mL 용량의 바이알에서 MeOH 0.3 ± 0.1 mL 중의 화합물 A155(a)의 유리 염기 20 mg에 푸마르산 (에이케이 사이언티픽) 1.1 eq.을 약 25℃의 온도에서 첨가하였다. 생성된 슬러리를 자기 교반 바로 약 32시간 동안 교반하였다. 그 후에, 슬러리를 원심 농축기 (HT-8 시리즈 II, 미국 뉴욕주 가디너에 소재하는 제네백 인크.(Genevac Inc.))를 사용하여 증발 건조시켰다. 생성물을 1H　NMR, DTA, PXRD, 13C NMR, 및 15N NMR로 분석하였다.
생성물의 용해 후에, 각각의 성분에 대한 생성 용액의 1H NMR 분석이 화합물 A155(a) 대 푸마르산의 평균 몰비가 약 1:0.5 ± 0.2였음을 입증하였고, 이 값은 1:0.4 내지 1:0.7의 범위에 있는 여러 번의 측정으로부터 얻은 것이다. 10℃/분의 속도에서 생성물의 DTA는 외삽 용융 흡열선의 외삽 기준선으로부터의 편차 온도에 의해 결정된 176.8℃의 용융 개시, 및 용융 흡열 피크의 온도에 의해 결정된 182.9℃의 융점을 초래하였다. 이와 달리, 푸마르산의 부재를 제외하고는, MeOH로부터의 무수물 결정으로 유사하게 결정화된 화합물 A155(a)의 경우에는, DTA 용융 개시가 185.7℃였고, DTA 융점이 189.4℃였다.
분말 x선 회절 강도 데이터를 브루커(Bruker) D8 디스커버 장치에서 CuKα 방사선 (λ = 1.5418 Å)을 사용하여 수집하였다. 스캐닝 범위는 3.0° 내지 40°2θ였다. 기록된 2θ 값은 ±0.2°2θ였다. 도 1은 PXRD 패턴을 제공하고, 표 4는 상기에 기재된 바와 같이 푸마르산과 함께 제조된 생성물에 대하여 관찰된 피크를 요약하고, 반면에 표 5는 결정질 무수물 (즉, 유리 염기) 화합물 A155(a)에 대하여 관찰된 피크를 요약한다. 각각의 표에서, 피크 최고 상대 강도는 다음과 같이 나타낸다: VS = 매우 강함, S = 강함, M = 중간, 및 W = 약함.
Figure 112014005019611-pct00145
Figure 112014005019611-pct00146
모든 고체-상태 교차 편파 매직각 스피닝 (CP/MAS) NMR 측정을 3.2 mm의 회전자-외경 프로브를 갖는 바리안(Varian) NMR 시스템 600 MHz NMR 분광계 (미국 캘리포니아주 팔로알토에 소재하는 바리안 엔엠알, 인크.(Varian NMR, Inc.))에서, 13C의 경우에는 150.8 MHz, 또한 15N의 경우에는 60.79 MHz의 진동수로 수행하였다. 샘플 온도는 10℃ ± 0.2℃로 조절하였다. 15N 스펙트럼을 다음 조건하에 측정하였다: 24,510 Hz의 스펙트럼 선폭, 40 ms의 포착 시간, 5 s 내지 15 s의 재순환 지연 시간, 2 ms의 접촉 시간, 4.2 μs의 15N π/2 펄스 길이, 2.2 μs의 1H π/2 펄스 길이. 참조로서, -347.54의 δ에서의 15N 글리신을 사용하였다. 13C 스펙트럼을 다음 조건하에 측정하였다: 43,103 Hz의 스펙트럼 선폭, 40 ms의 포착 시간, 10 s의 재순환 지연 시간, 3 ms의 접촉 시간, 2.0 μs의 13C π/2 펄스 길이, 2.2 μs의 1H π/2 펄스 길이. 참조로서, 38.52의 δ에서의 아다만탄의 13C 메틸렌 피크를 사용하였다. 13C NMR 및 15N NMR 분석을 위해, 화합물 A155(a)의 비-수소 원자는 하기와 같이 확인되었다:
Figure 112014005019611-pct00147
화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물, 화합물 A155(a)의 디히드로클로라이드 염, 및 화합물 A155(a)의 유리 염기의 15N NMR CP/MAS 스펙트럼이 도 2에 도시되어 있다. 화합물 A155(a)의 유리 염기와 화합물 A155(a)의 디히드로클로라이드 염의 스펙트럼 사이에 N-3 및 N-25 피크의 형상 및/또는 화학 이동에 있어서의 유의한 차이가 주목될 수 있고, 이러한 차이는 디히드로클로라이드 염에서의 각각의 이들 질소 원자에 의해 형성된 염의 이온 특성 때문인 것으로 생각된다. 이와 달리, 화합물 A155(a)의 유리 염기 및 화합물 A155(a)와 푸마르산으로 제조된 생성물의 스펙트럼에서 N-3 및 N-25 피크의 형상 및/또는 화학 이동은 훨씬 더 유사하고, 화학 이동은 단지 약 12 ppm 미만의 차이가 있다. 그의 공결정질 특성은 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물에서 N-3 및 N-25 질소 원자의 유의한 이온화의 결여에 의해 입증되는 것으로 생각된다.
화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물의 13C NMR CP/MAS 스펙트럼이 도 3에 도시되어 있다. 상기 스펙트럼의 화학 이동은 화합물 A155(a)의 유리 염기의 화학 이동 (도시되지 않음)과 분명하게 상이하다. 또한, 그의 유리 형태에서의 푸마르산의 피크과 상이한, 푸마레이트 공결정의 존재로 인한 새로운 피크 (약 171.5, 170.3 및/또는 135.6 ppm에서)가 분명히 나타나고; 이러한 새로운 피크는 도 3에서 5각 별모양으로 나타냈고, 생성물의 공결정질 특성을 의미하는 것이라고 생각된다.
한 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 DTA를 사용하여 10℃/분의 속도로 측정하였을 때, 약 175℃ 내지 약 179℃의 용융 개시를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 DTA를 사용하여 10℃/분의 속도로 측정하였을 때, 약 175.5℃ 내지 약 178.5℃의 용융 개시를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 DTA를 사용하여 10℃/분의 속도로 측정하였을 때, 약 176℃ 내지 약 178℃의 용융 개시를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 DTA를 사용하여 10℃/분의 속도로 측정하였을 때, 약 176.4℃ 내지 약 177.2℃의 용융 개시를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 DTA를 사용하여 10℃/분의 속도로 측정하였을 때, 약 176.8의 용융 개시를 갖는다.
한 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 DTA를 사용하여 10℃/분의 속도로 측정하였을 때, 약 181℃ 내지 약 185℃의 융점을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 DTA를 사용하여 10℃/분의 속도로 측정하였을 때, 약 181.5℃ 내지 약 184.5℃의 융점을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 DTA를 사용하여 10℃/분의 속도로 측정하였을 때, 약 182℃ 내지 약 184℃의 융점을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 DTA를 사용하여 10℃/분의 속도로 측정하였을 때, 약 182.5℃ 내지 약 183.3℃의 융점을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 DTA를 사용하여 10℃/분의 속도로 측정하였을 때, 약 182.9℃의 융점을 갖는다.
한 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 CuKα 방사선을 사용하여 측정하였을 때, 각각 6.5°, 12.5°, 16.8° 및 25.3° 2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 CuKα 방사선을 사용하여 측정하였을 때, 각각 6.5°, 12.5°, 16.8°, 23.2°, 25.3° 및 38.5° 2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 CuKα 방사선을 사용하여 측정하였을 때, 각각 6.5°, 8.6°, 12.5°, 14.0°, 16.8°, 18.7° 및 25.3° 2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 CuKα 방사선을 사용하여 측정하였을 때, 각각 6.5°, 8.6°, 12.5°, 14.0°, 16.8°, 18.7°, 20.4°, 21.3°, 22.0°, 23.2°, 25.3° 및 38.5° 2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 패턴을 갖는다.
한 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 170.3 ± 0.2 ppm, 130.0 ± 0.2 ppm, 및 72.2 ± 0.2 ppm의 화학 이동을 갖는 피크를 포함하는 CP/MAS 13C NMR 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 171.5 ± 0.2 ppm, 170.3 ± 0.2 ppm, 130.0 ± 0.2 ppm, 및 72.2 ± 0.2 ppm의 화학 이동을 갖는 피크를 포함하는 CP/MAS 13C NMR 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 171.5 ± 0.2 ppm, 170.3 ± 0.2 ppm, 130.0 ± 0.2 ppm, 72.2 ± 0.2 ppm, 및 15.1 ± 0.2 ppm의 화학 이동을 갖는 피크를 포함하는 CP/MAS 13C NMR 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 170.3 ± 0.2 ppm, 135.6 ± 0.2 ppm, 및 72.2 ± 0.2 ppm의 화학 이동을 갖는 피크를 포함하는 CP/MAS 13C NMR 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 171.5 ± 0.2 ppm, 170.3 ± 0.2 ppm, 및 135.6 ± 0.2 ppm의 화학 이동을 갖는 피크를 포함하는 CP/MAS 13C NMR 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 171.5 ± 0.2 ppm, 170.3 ± 0.2 ppm, 135.6 ± 0.2 ppm, 및 72.2 ± 0.2 ppm의 화학 이동을 갖는 피크를 포함하는 CP/MAS 13C NMR 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 171.5 ± 0.2 ppm, 170.3 ± 0.2 ppm, 135.6 ± 0.2 ppm, 72.2 ± 0.2 ppm, 및 15.1 ± 0.2 ppm의 화학 이동을 갖는 피크를 포함하는 CP/MAS 13C NMR 스펙트럼을 갖는다.
별법으로, MeOH 20 mL 중의 화합물 A155(a)의 유리 염기 1.0 g을 약 25℃의 온도에서 자기 교반 바로 교반하였다. 그 후에, 푸마르산 1.1 eq.을 첨가하고, 생성된 현탁액을 용해가 완료된 것으로 보일 때까지 자기 교반 바로 교반하고, 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로부터 제조된 생성물의 시드(seed) 결정을 첨가하고, 침강물이 형성되는 동안에 교반을 계속하였다. 그 후에, 침강물을 여과하고, 감압하에 건조시켜, 생성물을 제공하였고, 이는 PXRD 분석에서, 도 1 및 표 4에 제공된 것과 실질적으로 동일한 PXRD 결과를 초래하였다.
5.11 실시예 11: 화학식 I의 화합물 및 염산의 조합
분자체 건조제를 또한 함유하는 4 mL 용량의 바이알에서, MeOH 0.3 ± 0.1 mL에 진한 염산 1.1 eq.을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 자기 교반 바로 약 1시간 동안 교반하였다. 분자체를 여과하였다. 그 후에, 화학식 I의 화합물 20 mg을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 자기 교반 바로 약 32시간 동안 교반하였다. 그 후에, 슬러리를 원심 농축기 (HT-8 시리즈 II, 미국 뉴욕주 가디너에 소재하는 제네백 인크.)를 사용하여 증발 건조시켰다. 잔류 생성물을 실시예 10에 기재된 바와 같이, 1H　NMR, DTA, 및 PXRD로 분석하였다.
5.12 실시예 12: 화학식 I의 화합물 및 타르타르산의 조합
4 mL 용량의 바이알에서, MeOH 0.3 ± 0.1 mL 중의 화학식 I의 화합물 20 mg에 타르타르산, 즉 2,3-디히드록시숙신산 (시그마-알드리치) 1.1 eq.을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 자기 교반 바로 약 32시간 동안 교반하였다. 그 후에, 슬러리를 원심 농축기 (HT-8 시리즈 II, 미국 뉴욕주 가디너에 소재하는 제네백 인크.)를 사용하여 증발 건조시켰다. 잔류 생성물을 실시예 10에 기재된 바와 같이, 1H　NMR, DTA, 및 PXRD로 분석하였다.
5.13 실시예 13: 화학식 I의 화합물 및 벤젠술폰산의 조합
4 mL 용량의 바이알에서, MeOH 0.3 ± 0.1 mL 중의 화학식 I의 화합물 20 mg에 벤젠술폰산 (시그마-알드리치) 1.1 eq.을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 자기 교반 바로 약 32시간 동안 교반하였다. 그 후에, 슬러리를 원심 농축기 (HT-8 시리즈 II, 미국 뉴욕주 가디너에 소재하는 제네백 인크.)를 사용하여 증발 건조시켰다. 잔류 생성물을 실시예 10에 기재된 바와 같이, 1H　NMR, DTA, 및 PXRD로 분석하였다.
5.14 실시예 14: 화학식 I의 화합물 및 톨루엔술폰산의 조합
4 mL 용량의 바이알에서, MeOH 0.3 ± 0.1 mL 중의 화학식 I의 화합물 20 mg에 톨루엔술폰산, 즉 4-메틸벤젠술폰산 (시그마-알드리치) 1.1 eq.을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 자기 교반 바로 약 32시간 동안 교반하였다. 그 후에, 슬러리를 원심 농축기 (HT-8 시리즈 II, 미국 뉴욕주 가디너에 소재하는 제네백 인크.)를 사용하여 증발 건조시켰다. 잔류 생성물을 실시예 10에 기재된 바와 같이, 1H　NMR, DTA, 및 PXRD로 분석하였다.
5.15 실시예 15: 화학식 I의 화합물의 TRPV1에의 결합
TRPV1을 억제할 수 있는 화합물의 검정 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 제6,239,267호 (Duckworth et al.), 미국 특허 제6,406,908호 (McIntyre et al.), 또는 미국 특허 제6,335,180호 (Julius et al.)에 개시된 방법이 있다. 이들 검정의 결과는 화학식 I의 화합물이 TRPV1에 결합하여 그의 활성을 조절함을 입증할 것이다.
프로토콜 1
인간 TRPV1 클로닝:
인간 척수 RNA (미국 캘리포니아주 팔로알토에 소재하는 클론테크(Clontech)로부터 시판됨)가 사용된다. 역전사가 제품 설명서에 기재된 바와 같이, 써모스크립트(Thermoscript) 역전사효소 (미국 캘리포니아주 칼스배드에 소재하는 인비트로겐(Invitrogen)으로부터 시판됨) 및 올리고 dT 프라이머를 사용하여 1.0 ㎍의 전체 RNA에 대하여 수행된다. 역전사 반응물을 1시간 동안 55℃에서 인큐베이션하고, 5분 동안 85℃에서 열-불활성화시키고, 20분 동안 37℃에서 RNase H-처리한다.
인간 TRPV1 cDNA 서열이 주석을 달기 전에, 인간 게놈 서열을 공개된 래트 서열과 비교함으로써 얻어진다. 인트론 서열은 제거하고, 주변부 엑손 서열을 연결하여 가상의 인간 cDNA를 생성한다. 인간 TRPV1의 코딩 영역 주변부에 위치하는 프라이머는 다음과 같이 나타내어진다: 정방향 프라이머 GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA (서열 1), 및 역방향 프라이머 GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT (서열 2).
이러한 프라이머를 사용하여, TRPV1의 PCR을 역전사 반응 혼합물의 1/10에 대하여, 최종 부피 50 μL로 익스팬드 롱(Expand Long) 주형 폴리머라제 및 익스팬드 완충액 2를 사용하여 제조사의 지시에 따라 수행한다 (미국 인디애나주 인디애나폴리스에 소재하는 로슈 어플라이드 사이언시즈(Roche Applied Sciences)). 2분 동안 94℃에서의 변성 후에, PCR 증폭을 15초 동안 94℃에서, 30초 동안 58℃에서, 또한 3분 동안 68℃에서 25 사이클 동안 수행한 다음, 7분 동안 72℃에서 최종 인큐베이션하여 증폭을 완료한다. 약 2.8 kb의 PCR 생성물을 1.6 ㎍/mL의 크리스털 바이올렛(crystal violet)을 함유하는 1.0% 아가로스, 트리스-아세테이트 겔을 사용하여 겔-단리하고, S.N.A.P. UV-자유 겔 정제 키트 (인비트로겐으로부터 시판됨)로 정제한다. TRPV1 PCR 생성물을 제조사의 지시에 따라 pIND/V5-His-TOPO 벡터 (인비트로겐으로부터 시판됨)로 클로닝하여, TRPV1-pIND 구축물을 생성한다. DNA 제조, 제한 효소 소화, 및 예비 DNA 서열분석이 표준 프로토콜에 따라 수행된다. 전체-길이 서열분석으로 인간 TRPV1의 정체를 확인한다.
유도성 세포주의 생성:
달리 언급하지 않는 한, 세포 배양 시약은 미국 메릴랜드주 록빌에 소재하는 라이프 테크놀러지즈(Life Technologies)로부터 구입한다. 엑디손 수용체를 발현하는 HEK293-EcR 세포 (인비트로겐으로부터 시판됨)를 성장 배지 (10% 우태 혈청 (미국 유타주 로건에 소재하는 하이클론(Hyclone)으로부터 시판됨), 1x 페니실린/스트렙토마이신, 1x 글루타민, 1 mM 나트륨 피루베이트 및 400 ㎍/mL의 제오신 (Zeocin; 인비트로겐으로부터 시판됨)을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagles Medium))에서 배양한다. TRPV1-pIND 구축물을 휴젠(Fugene) 형질감염 시약 (스위스 바젤에 소재하는 로슈 어플라이드 사이언시즈로부터 시판됨)을 사용하여 HEK293-EcR 세포주로 형질감염시킨다. 48시간 후에, 세포를 선택 배지 (300 ㎍/mL의 G418 (인비트로겐으로부터 시판됨)을 함유하는 성장 배지)로 옮긴다. 대략 3주 후에, 각각의 제오신/G418 내성 콜로니를 단리하고, 증식시킨다. 기능성 클론을 확인하기 위하여, 다중 콜로니를 96-웰 플레이트에 도말하고, 5 μM 포나스테론 A ("PonA") (인비트로겐으로부터 시판됨)가 보충된 선택 배지를 사용하여 48시간 동안 발현을 유도한다. 검정 당일에, 세포를 플루오(Fluo)-4 (미국 오레곤주 유겐에 소재하는 몰레큘러 프로브(Molecular Probes)로부터 시판되는 칼슘-감수성 염료)와 함께 로딩하고, CAP-매개 칼슘 유입을 하기에 기재된 바와 같이 형광 영상화 플레이트 판독기 ("FLIPR")를 사용하여 측정한다. 기능성 클론을 재검정하고, 증식시키고, 저온보존한다.
pH-기반 검정:
본 검정을 수행하기 2일 전에, TRPV1의 발현을 유도하기 위하여, 세포를 5 μM PonA (인비트로겐으로부터 시판됨)를 함유하는 성장 배지에서 75,000개 세포/웰로 폴리-D-리신-코팅된 96-웰 투명 바닥 흑색 플레이트 (벡튼-디킨슨(Becton-Dickinson)으로부터 시판됨)에 시딩한다. 검정 당일에, 플레이트를 1.6 mM CaCl2 및 20 mM HEPES를 함유하는, pH 7.4의 1x 행크 평형 염 용액 (Hank's Balanced Salt Solution; 라이프 테크놀러지즈로부터 시판됨) ("세척 완충액") 0.2 mL로 세척하고, 플루오-4 (3 μM의 최종 농도, 몰레큘러 프로브로부터 시판됨)를 함유하는 세척 완충액 0.1 mL를 사용하여 로딩한다. 1시간 후에, 세포를 세척 완충액 0.2 mL로 2회 세척하고, 3.5 mM CaCl2 및 10 mM 시트레이트를 함유하는, pH 7.4의 1x 행크 평형 염 용액 (라이프 테크놀러지즈로부터 시판됨) ("검정 완충액") 0.05 mL에 재현탁시킨다. 이후, 플레이트를 검정을 위하여 FLIPR로 옮긴다. 시험 화합물을 검정 완충액으로 희석시키고, 50 ㎕의 생성 용액을 세포 플레이트에 첨가하고, 용액을 2분 동안 모니터링한다. 시험 화합물의 최종 농도는 약 50 picoM 내지 약 3 μM의 범위로 조정된다. 이후, 효능제 완충액 (검정 완충액과 1:1로 혼합될 경우 5.5의 pH를 갖는 용액을 제공하기 위하여 1 N HCl로 적정된 세척 완충액) (0.1 mL)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 추가로 1분 동안 더 인큐베이션한다. 데이터를 전체 시간 동안에 걸쳐서 수집하고, IC50을 측정하기 위하여 엑셀(Excel) 및 그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism)을 사용하여 분석한다.
캡사이신-기반 검정:
본 검정을 수행하기 2일 전에, TRPV1의 발현을 유도하기 위하여, 세포를 5 μM PonA (인비트로겐으로부터 시판됨)를 함유하는 성장 배지에서 폴리-D-리신-코팅된 96-웰 투명 바닥 흑색 플레이트 (50,000개 세포/웰)에 시딩한다. 검정 당일에, 플레이트를 1 mM CaCl2 및 20 mM HEPES를 함유하는, pH 7.4의 1x 행크 평형 염 용액 (라이프 테크놀러지즈로부터 시판됨) 0.2 mL로 세척하고, 세포를 플루오-4 (3 μM의 최종 농도)를 함유하는 세척 완충액 0.1 mL를 사용하여 로딩한다. 1시간 후에, 세포를 세척 완충액 0.2 mL로 2회 세척하고, 세척 완충액 0.1 mL에 재현탁시킨다. 플레이트를 검정을 위하여 FLIPR로 옮긴다. 검정 완충액 (1 mM CaCl2 및 20 mM HEPES를 함유하는, pH 7.4의 1x 행크 평형 염 용액)으로 희석된 시험 화합물 50 ㎕를 세포 플레이트에 첨가하고, 2분 동안 인큐베이션한다. 화합물의 최종 농도는 약 50 picoM 내지 약 3 μM의 범위로 조정된다. 인간 TRPV1을 50 ㎕의 캡사이신 (400 nM)을 첨가함으로써 활성화시키고, 플레이트는 추가로 3분 동안 더 인큐베이션한다. 데이터를 전체 시간 동안에 걸쳐서 수집하고, IC50을 측정하기 위하여 엑셀 및 그래프패드 프리즘을 사용하여 분석한다.
프로토콜 2
프로토콜 2에 있어서, 인간 재조합 TRPV1을 구성적으로 발현하도록 가공된 차이니즈 햄스터 난소 세포주 (CHO)가 사용된다 (TRPV1/CHO 세포). TRPV1/CHO 세포주는 하기에 기재된 바와 같이 생성하였다.
인간 TRPV1 클로닝:
인간 TRPV1 수용체 (hTRPV1)에 대한 cDNA를 완전한 hTRPV1 오픈 리딩 프레임(open reading frame) 주위에서 설계된 프라이머 (정방향 5'-GGATCCAGCAAGGATGAAGAAATGG (서열 3) 및 역방향 5'-TGTCTGCGTGACGTCCTCACTTCT (서열 4))를 사용하여, 인간 뇌 cDNA 라이브러리 (바이오체인(BioChain))로부터 PCR (KOD-플러스 DNA 폴리머라제, 일본에 소재하는 도요보(ToYoBo))에 의하여 증폭시킨다. 생성된 PCR 생성물을 겔 밴드 정제 키트 (Gel Band Purification Kit; 지이 헬쓰케어 바이오사이언스(GE Healthcare Bioscience))를 사용하여 아가로스 겔로부터 정제하고, pCR-블런트(Blunt) 벡터 (인비트로겐)로 서브클로닝한다. 클로닝된 cDNA를 형광 염료-종결자 시약 (빅다이(BigDye) 종결자 ver3.1 사이클 서열분석 키트, 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)) 및 ABI 프리즘 3100 유전자 분석기 (어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여 전체를 서열분석한다. hTRPV1 cDNA를 함유하는 pCR-블런트 벡터를 EcoR1으로 제한 소화시킨다. 제한 단편을 발현 벡터 pcDNA3.1(-) (인비트로겐)에 서브클로닝하고, pcDNA3.1(-)-hVR1 플라스미드라 한다. TRPV1을 코딩하는 cDNA의 서열은 진뱅크(GenBank) 등록 번호 AJ277028로 이용가능하다.
TRPV1/CHO 세포주의 생성:
CHO-K1 세포를 37℃의 가습된 95% 공기 및 5% CO2 환경에서, α-MEM, 10% FBS (하이클론), 및 100 IU/mL의 페니실린 - 100 ㎍/mL의 스트렙토마이신 혼합 용액 (일본에 소재하는 나칼라이 테스크(Nacalai Tesque))으로 이루어진 성장 배지에서 유지한다. 세포를 제조사의 프로토콜에 따라 휴젠6 (로슈)를 사용하여 pcDNA3.1(-)-hVR1 플라스미드로 형질감염시킨다. 형질감염 24시간 후에, 네오마이신-내성 세포를 1 mg/mL의 G418 (나칼라이 테스크)을 사용하여 선별한다. 2주 후에, 각각의 콜로니를 택하고, 증식시키고, FLIPR (몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices))로 캡사이신-유도성 Ca2 + 유입 검정 (하기 참조)에서 hTRPV1의 발현에 대하여 스크리닝한다. 캡사이신에 대한 최대 Ca2 + 반응을 갖는 클론을 선별하여, 동일한 절차에 의하여 재클로닝한다. hTRPV1을 발현하는 세포를 1 mg/mL의 G418이 보충된 성장 배지에서 배양한다. 대략 1개월 후에, 선별된 세포주에서의 기능성 TRPV1 수용체의 안정한 발현이 캡사이신 검정에서 캡사제핀 (시그마, 1 nM - 10 μM)의 존재하에 또는 부재하에 Ca2 + 반응을 입증함으로써 확인된다.
세포 선별을 위한 캡사이신-유도성 Ca2 + 유입 검정:
하기 검정이 hTRPV1을 발현하는 세포를 확인하기 위하여 수행된다. pcDNA3.1(-)-hVR1 플라스미드로 형질감염된 CHO-K1 세포를 384-웰 흑색 벽 투명 바닥 플레이트 (코닝(Corning))에 시딩하고, 1일 동안 성장 배지 (상기 참조)에서 배양한다. 실험 당일에, 배양 배지를 4 μM 플루오-3-AM (일본에 소재하는 도진(Dojin))을 함유하는 검정 완충액 (20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl2, 5.0 mM CaCl2, 5.6 mM D-글루코스, 2.5 mM 프로베네시드, pH 7.4)으로 교체한다. 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후에, EMBLA 384 플레이트 세척기 (몰레큘러 디바이시즈)를 사용하여 각각의 웰을 검정 완충액으로 3회 세척하고, 검정 완충액을 재충전한다. 플레이트를 10분 동안 약 25℃의 온도에서 인큐베이션한다. 이어서, 플레이트를 FLIPR에 삽입하고, 검정 완충액 중에 제조된 1.5 μM 캡사이신 (시그마) 용액을 각각의 웰에 첨가한다 (최종 농도는 500 nM임). 세포 반응을 5분 동안 모니터링한다.
세포 배양:
1. 세포 배양 배지
1. 알파-MEM (깁코(Gibco), CAT: 12561-056, LOT: 1285752): 450 mL.
2. 열 불활성화된 우태 혈청 (FBS) (깁코, CAT: 16140-071, LOT: 1276457): 50 mL.
3. HEPES 완충 용액, 1 M 스톡(stock) (깁코, CAT: 15630-080): 10 mL (최종 20 mM).
4. 제네티신(Geneticin), 50 mg/ml 스톡 (깁코, CAT: 10135-035): 10 mL (최종 1 mg/mL).
5. 항진균성 항생제 혼합 용액, 100x 스톡 (나칼라이 테스크, CAT: 02892-54): 5 mL.
상기 성분 1-5를 지시된 양으로 배합하여, 4℃에서 보관한다. 세포 배양 배지는 사용하기 전에 약 37℃가 되도록 한다. 임의로, 성분 5는 페니실린-스트렙토마이신 용액 (예를 들어, 깁코 15140-122 또는 시그마 P-0781)으로 대체될 수 있다.
2. 세포 해동
TRPV1/CHO 세포를 셀뱅커(CELLBANKER)™ (일본에 소재하는 주지-필드, 인크.(Juji-Field, Inc.), CAT: BLC-1)에서 냉동시켜, -80℃에서 보관한다. 디메틸 술폭시드 및 FBS를 함유하는 최적화된 저온보존 용액이 사용된다.
TRPV1/CHO 세포를 함유하는 바이알을 -80℃에서 보관한다. -80℃로부터 꺼낸 후에, 바이알을 바로 37℃ 수조로 옮겨, 약 1-2분 동안 해동시킨다. 완전히 해동되면, 바이알의 내용물 (1 mL/바이알)을 멸균된 15 mL 용량의 시험관에 옮기고, 가온된 배양 배지 9 mL를 서서히 첨가한다. 이어서, 시험관을 약 25℃의 온도에서 4분 동안 1000 rpm으로 원심분리한다. 상청액을 제거하고, 펠렛을 배양 배지 10　mL에 재현탁시킨다. 세포 현탁액을 멸균된 75 ㎠ 플라스틱 플라스크에 옮기고, 37℃의 가습 5% CO2/95% 공기에서 인큐베이션한다. 생존능력을 모니터링하기 위하여, 세포를 인큐베이션 후 대략 1시간째부터 육안으로 검사하고/거나 계수한다.
3. 세포 계대배양(passaging)
플라스크 내의 세포는 계대배양시에 컨플루언스(confluence)에 근접하였다. 세포 배양 배지를 배양 플라스크로부터 제거하고, 멸균 PBS(-) 10 mL를 첨가하고, 플라스크를 부드럽게 진탕시킨다. PBS를 플라스크로부터 제거하고, 트립신/EDTA 용액 (EDTA-4Na를 갖는 0.05% 트립신; 깁코, CAT: 25300-054) 2 mL를 첨가하고, 플라스크를 부드럽게 진탕시킨다. 플라스크를 약 2분 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 이어서, 세포 배양 배지 8 mL를 플라스크에 첨가하고, 모든 세포가 용액 내에 있도록 플라스크를 진탕시킨다. 그 후에, 세포 현탁액을 멸균된 15 mL 또는 50 mL 용량의 플라스틱 튜브에 옮기고, 약 25℃의 온도에서 4분 동안 1,000 rpm에서 원심분리한다. 상청액을 제거하고, 펠렛을 배양 배지 약 5 mL에 재현탁시킨다. 세포 수를 버커-터크 혈구계산기(Burker-Turk hemocytometer)를 사용하여 측정한다.
세포를 72시간 동안 약 0.8 x 105개 세포/mL로 멸균된 75 ㎠ 플라스틱 플라스크에 시딩하고, 37℃의 가습 5% CO2/95% 공기에서 인큐베이션한다.
4. 세포 냉동
세포수를 측정하기까지의 절차는 상기 섹션 "세포 계대배양"에서와 동일하다. 이어서, 세포 현탁액을 약 25℃의 온도에서 4분 동안 1,000 rpm으로 원심분리한다. 상청액을 제거하고, 최종 농도가 5 x 105개 내지 5 x 106개 세포/mL가 되도록 펠렛을 셀뱅커™ 용액에 재현탁시킨다. 세포 현탁액을 적절하게 표지된 1 mL 용량의 크리오바이알에 옮긴 후에, -80℃ 냉동기에 넣는다.
pH-기반 검정:
하기 검정이 TRPV1에 대한 화합물의 영향에 있어서 시험 화합물에 대하여 최적화된 Ca2 + 반응을 유발하는 pH를 초래할 황산의 농도를 결정하기 위하여 수행된다.
1. 세포
TRPV1/CHO 세포를 1-2 x 104개 세포/웰의 밀도로 96-웰 투명 바닥 흑색 벽 플레이트 (눈크(Nunc))에 시딩하고, 실험 전 1-2일 동안 100 ㎕의 배양 배지 (10% FBS, 20 mM HEPES, 1 mg/mL의 제네티신 및 1% 항생제-항진균제 혼합 스톡 용액이 보충된 알파-MEM)에서 성장시킨다.
2. pH 감수성 및 효능제 용량의 결정
2.1. 효능제 용액
15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 및 18.0 mM의 황산 농도를 갖는 7종의 상이한 효능제 용액을, 1 M 황산을 측정 완충액으로 희석시킴으로써 제조한다 (예를 들어, 미국 특허 출원 공보 US 2009/0170868호 A1의 도 1 참조). 효능제 용액의 상이한 황산 농도는 1:4 희석에 의하여 각각 "B" 내지 "H"로 표시되는 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 및 3.6 mM의 최종 황산 농도를 초래하도록 선택된다. "A"라 표시되는, 황산이 함유되지 않은 완충액이 또한 사용된다.
2.2. 검정
96-웰 플레이트에서 배양된 TRPV1/CHO 세포에서의 pH 의존성 Ca2 + 반응을 측정한다 (예를 들어, 미국 특허 출원 공보 US 2009/0170868호 A1의 도 2 참조). 특히, 푸라(Fura)-2 AM 형광에 의하여 측정된, 낮은 pH에 대한 반응으로서의 TRPV1/CHO 세포에의 Ca2 + 유입이 측정된다. 세포를 3.0　mM (웰 번호 B1-B6), 3.1 mM (C1-C6), 3.2 mM (D1-D6), 3.3 mM (E1-E6), 3.4 mM (F1-F6), 3.5 mM (G1-G6), 또는 3.6 mM (H1-H6) H2SO4 또는 pH 7.2의 H2SO4가 함유되지 않은 측정 완충액 (A1-A6)을 사용하여 자극시킨다.
(1) 배양 배지를 96-웰 플레이트로부터 8-채널-피펫 (미국에 소재하는 라이닌(Rainin))을 사용하여 제거하고, 웰에 5 μM 푸라-2 AM (일본에 소재하는 도진)을 함유하는 100 ㎕의 로딩 완충액 (20 mM HEPES, 115 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 0.8 mM MgCl2, 1.8 mM CaCl2, 13.8 mM D-글루코스, 2.5 mM 프로베네시드, pH 7.4)을 재충전한다.
(2) 96-웰 플레이트를 45분 동안 37℃에서 인큐베이션한다.
(3) 각각의 웰로부터 로딩 완충액을 제거한다. 이어서, 세포를 150 ㎕의 측정 완충액 (20 mM HEPES, 115 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 0.8 mM MgCl2, 5.0 mM CaCl2, 13.8 mM D-글루코스, 0.1% BSA, pH 7.4) (프로베네시드 무함유)으로 2회 세척한다. 그 후에, 웰에 80 ㎕의 측정 완충액을 재충전한다.
(4) 15분 동안 4℃에서 인큐베이션한 후에, 96-웰 플레이트를 모델 FDSS-3000 플레이트 판독기 장치 (일본에 소재하는 하마마츠 포토닉스 케이.케이.(Hamamatsu Photonics K.K.))로 옮긴다.
(5) 푸라-2 형광 강도를 총 240초 동안 0.5 ㎐의 속도로, 각각 340 nm 및 380 nm의 파장에서 모니터링한다. 기준선 검출의 16 시점 (32초) 후에, 효능제 용액 20 ㎕를 각각의 웰에 첨가한다. 최종 부피는 100 ㎕/웰이다.
(6) 형광 강도 비율은 특정 시점에서 380 nm에서의 형광 강도에 대한 340 nm에서의 형광 강도를 말한다. 기준선은 효능제 용액의 첨가 전 처음 16 시점 동안의 형광 강도 비율의 평균으로 설정된다. 최대 반응은 효능제 용액의 첨가 후 60 시점 동안의 최고 형광 강도 비율이다.
(7) 각각의 웰로부터의 최대 신호 비율을 FDSS-3000 분석 프로그램을 사용하여 출력 데이터로서 계산한다. 데이터는 엑셀 (마이크로소프트(Microsoft)) 및 XLfit (idbs) 소프트웨어를 사용하여 분석된다.
2.3. pH 결정
Ca2 + 반응의 관찰 후에, 96-웰 플레이트 (50 ㎕/웰, 8-20개 웰/플레이트)의 각각의 레인의 완충액을 웰마다 수집하고, pH 값을 휴대용 pH 측정기 (일본에 소재하는 신덴젠(Shindengen))를 사용하여 측정한다.
D 및 E 레인에서의 Ca2 + 반응이 중간이고, 따라서 TRPV1 칼슘 채널에 대한 화합물의 효과를 시험하는 데에 있어서 최적이다 (예를 들어, 미국 특허 출원 공보 US 2009/0170868호 A1의 도 2 참조). 이들 레인의 웰에서 최종 황산 농도는 각각 3.2　mM 및 3.3　mM이다. 이러한 최종 황산 농도는 각각 16.0　mM 및 16.5　mM 황산 농도를 갖는 효능제 용액을 사용하여 얻어진 것이다 (D 및 E 레인). 이러한 황산 농도를 사용하여 얻어진 pH는 약 5.0 내지 약 5.1이다.
따라서, 각각 16.0　mM 및 16.5　mM 황산 농도를 갖는 효능제 용액 (D 및 E 레인)이 하기 섹션 3에 기재된 실험을 위하여 선택된다.
3. pH 검정
3.1. 효능제
"효능제 플레이트"에서, 상이한 H2SO4 농도를 갖는 2종의 상이한 효능제 용액이 pH 검정에 사용된다 (예를 들어, 미국 특허 출원 공보 US 2009/0170868호 A1의 도 3A 참조). 96-웰 플레이트의 처음 절반에 대하여 어느 한 종의 효능제 용액이 사용되며, 나머지 절반에 대하여 다른 효능제 용액이 사용된다. 효능제 용액은 황산 (1 M H2SO4)을 측정 완충액으로 희석시킴으로써 수득된다. 2종의 효능제 용액의 농도는 상기 프로토콜 2의 섹션 2에 기재된 바와 같이 측정된다.
2종의 효능제 용액 사이의 황산 농도는 0.5　mM 만큼 차이가 있다. 프로토콜 2의 섹션 2에 기재된 실험에서, 효능제 용액의 황산 농도는 각각 16 mM 및 16.5 mM인 것으로 결정되었다. 효능제 용액의 1:4 희석 후에, 최종 황산 농도는 각각 3.2 mM 및 3.3 mM이다. pH 검정에서 얻어진 pH 값은 5.0 내지 5.1이다.
3.2. 시험 화합물
시험 화합물을 DMSO에 용해시켜 1 mM 스톡 용액을 수득한다. 스톡 용액은 6개의 포인트 (1000, 250, 62.5, 15.625, 3.9062 및 0.977 μM)를 갖는 1:3 연속 희석 단계에서 DMSO를 사용하여 추가로 희석시킨다. 그에 따라 수득된 용액을 1%의 DMSO 농도를 갖는 10x 스톡 연속 희석물로서 측정 완충액 (1:100)으로 추가로 희석시킨다. 10x 스톡 10 ㎕를 "길항제 플레이트"의 각각의 웰에 첨가한다 (하기 단계 3.3.(4) 참조). 따라서, 길항제의 최종 농도는 다음과 같다: 0.1% DMSO를 함유하는 0.977, 3.906, 15,63, 62.5, 250 및 1000 nM (예를 들어, 미국 특허 출원 공보 US 2009/0170868호 A1의 도 3B 참조).
3.3. 검정
본 검정의 단계 (1) 및 (2)는 각각 프로토콜 2의 단계 2.2.(1) 및 2.2.(2)와 동일하다.
(3) 세포를 150 ㎕의 측정 완충액 (프로토콜 2의 단계 2.2.(3)에서 언급된 것, 프로베네시드 무함유)으로 2회 세척한다. 이어서, 웰에 측정 완충액 70 ㎕를 재충전한다.
(4) 측정 완충액 10 ㎕ 또는 시험 화합물의 10x 스톡 연속 희석물 (상기 단계 3.2에 기재된 것) 10 ㎕를 각각의 웰에 적용한다. 일반적으로, 96-웰 플레이트 당 1종의 시험 화합물만을 시험한다. 특정 농도에서 특정 길항제에 대한 96-웰 플레이트 당 복제물의 수는, "효능제 플레이트"에 대하여 기재된 바와 같이, 2종의 상이한 황산 농도가 96-웰 플레이트마다 사용되고 96-웰 플레이트마다 7개의 레인 (A-C, E-H)이 사용되므로 (N = 2 ×7), 2 × 7이다.
단계 (5)는 상기 단계 2.2.(4)와 동일하다.
(6) 푸라-2 형광 강도를 상기 단계 2.2.(5)에 기재된 바와 같이 모니터링한다. 기준선 검출의 16 시점 후에, 20 ㎕의 효능제 용액 (시험 화합물을 함유하는 측정 완충액과 1:4 혼합될 경우, 약 5.0 내지 약 5.1 범위의 pH를 초래하도록 H2SO4로 적정된 측정 완충액)을 각각의 웰에 첨가한다 (최종 부피는 100 ㎕/웰임).
단계 (7) 및 (8)은 각각 상기 단계 2.2.(6) 및 2.2.(7)에 기재된 바와 같다.
3.4. pH 확인
(1) A1 내지 H1 및 A7 내지 H7의 웰에서 완충액의 pH 값을 휴대용 pH 측정기를 사용하여 하나씩 측정한다.
(2) 웰이 약 5.0 내지 약 5.1의 pH를 갖는 것으로 확인된 경우에, 그의 우측으로 다음 5개의 웰 (예를 들어, B1 웰의 경우, B2 내지 B6 웰)을 하나씩 확인한다.
(3) IC50 계산을 위하여, 5.0-5.1의 pH 값을 갖는 웰로부터의 데이터만을 사용한다.
그의 pH에 대하여 시험된 웰의 개수는 플레이트마다 다양하다 (약 16 내지 60개 웰/플레이트). 그 개수는 상기 단계 3.4.(1)의 결과 및 Ca2 + 반응에 좌우된다.
캡사이신-기반 검정:
검정하기 하루 전에, TRPV1/CHO 세포를 성장 배지에서 96-웰 투명 바닥 흑색 플레이트 (20,000개 세포/웰)에 시딩한다. 실험 당일에, 세포를 1.6 mM CaCl2 및 20 mM HEPES를 함유하는, pH 7.4의 1x 행크 평형 염 용액 (라이프 테크놀러지즈) ("세척 완충액") 0.2 mL로 세척한다. 이어서, 세포를 3 μM의 최종 농도로 플루오-4를 함유하는 세척 완충액 0.1 mL 중에 인큐베이션함으로써 로딩한다. 1시간 후에, 세포를 세척 완충액 0.2 mL로 2회 세척하고, 세척 완충액 0.1 mL에 재현탁시킨다. 그 후에, 플레이트를 형광 영상화 플레이트 판독기 (몰레큘러 디바이시즈)로 옮긴다. 형광 강도를 15초 동안 모니터링하여, 기준선을 설정한다. 이어서, 1% DMSO를 함유하는 검정 완충액 (1 mM CaCl2 및 20 mM HEPES를 함유하는, pH 7.4의 1x 행크 평형 염 용액)으로 희석된 시험 화합물을 세포 플레이트에 첨가하고, 형광을 2분 동안 모니터링한다. 화합물의 최종 농도는 100 μM 내지 1.5625 μM의 범위로 조정된다. 시험 화합물이 특히 효능이 있는 길항제라면, 화합물의 최종 농도는 10 μM 내지 1.5625 nM의 범위로 조정된다. 그 후에, 인간 TRPV1을 캡사이신 (100 nM의 최종 농도) 50 ㎕의 첨가에 의하여 활성화시키고, 플레이트를 추가로 3분 동안 인큐베이션한다. 데이터를 전체 시간 동안에 걸쳐서 수집하고, 엑셀 및 곡선-맞춤 근사식 그래프패드 프리즘을 사용하여 분석한다.
프로토콜 2의 검정 결과가 표 6에 나타나 있다.
인간 TRPV1 열-기반 검정:
인간 TRPV1 (hTRPV1)을 안정하게 발현하는 CHO 세포가 사용된다. hTRPV1의 열-유도성 활성화의 기능성 평가를 문헌 [Reubish et al., "Functional assessment of temperature-gated ion-channel activity using a real-time PCR machine," www.BioTechniques.com 47(3):iii-ix (2009)] (본원에 참고로 포함됨)에 개시된 바와 같이, 세포-기반 Ca2 + 유입 검정에서 ABI7500 급속 실시간 PCR 시스템을 사용하여 수행한다. 간략하게 설명하면, hTRPV1/CHO 세포를 37℃의 CO2 인큐베이터에서 조직 배양 접시 내의 성장 배지에서 배양한다. 검정 당일에, 배양 배지를 제거한 후에, 세포를 0.05% 트립신을 사용하여 37℃ 및 5% CO2하에 90초 동안 분리시킨다. 분리된 세포를 원심분리하여 (1000 rpm, 4분) 트립신-함유 상청액을 제거하고, 검정 완충액 (115 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 0.8 mM MgCl2·6H2O, 1.8 mM CaCl2·2H2O, 13.8 mM D-글루코스, 및 20 mM HEPES)에 재현탁시킨다. 그 후에, 세포를 Ca2 + 리포터 염료로서 5 μM 플루오-4와 함께, 2.5 mM 프로베네시드의 존재하에, 37℃ 및 5% CO2하에 45분 동안 로딩한다. 이어서, 세포를 측정 완충액 (0.1% BSA 및 3.2 mM CaCl2가 보충된 검정 완충액)으로 2회 세척한 후에, 급속 96-웰 반응 플레이트 (0.1 mL) (부속 번호 4346907, MICROAMP, 미국 캘리포니아주 포스터 시티에 소재하는 어플라이드 바이오시스템즈)로 옮긴다. 세포 밀도는 100,000개 세포/24 ㎕/웰이다. 시험 화합물의 용액 (6 ㎕/웰)을 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가한다. 따라서, 웰 당 반응 부피는 30 ㎕이다.
이어서, 플레이트를 ABI7500 급속 실시간 PCR 기구 (어플라이드 바이오시스템즈) 내부에 넣어, 7500 소프트웨어, 버전 2.0.2 (어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여 상이한 온도에서의 형광을 판독한다. 초기 온도는 1분 동안 25℃로 설정되고, 이어서 열을 세포에 전달하기 위해 100초에 45℃까지의 온도 기울기를 갖는다. hTRPV1/CHO 세포의 열에 대한 [Ca2 +]i 반응은 하기와 같이 결정된다:
[45℃에서의 형광 판독치 - 25℃에서의 형광 판독치]
화합물 농도 반응 곡선 및 IC50 값을 그래프패드 프리즘 4 소프트웨어 (미국 캘리포니아주 라호야에 소재하는 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software))를 사용하여 분석한다.
표 6에 제공된 IC50 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차로서 나타내고; 각각의 검정에 대하여 수행된 실험 횟수가 단일 실험을 제외하고는 괄호 안에 표시되고, 여기서 단일 실험의 경우에는 실험 횟수가 괄호에 표시되지 않는다. 표 6의 결과는 수많은 화학식 I 및/또는 II의 화합물이 효능이 있는 TRPV1 길항제임을 입증해준다.
Figure 112014005019611-pct00148
Figure 112014005019611-pct00149
Figure 112014005019611-pct00150
Figure 112014005019611-pct00151
Figure 112014005019611-pct00152
Figure 112014005019611-pct00153
Figure 112014005019611-pct00154
Figure 112014005019611-pct00155
Figure 112014005019611-pct00156
Figure 112014005019611-pct00157
Figure 112014005019611-pct00158
Figure 112014005019611-pct00159
Figure 112014005019611-pct00160
5.16 실시예 16: 통증의 예방 또는 치료에 대한 생체내 검정
시험 동물: 각각의 실험은 실험을 시작할 때 체중이 200-260 g인 래트를 사용한다. 래트를 그룹으로 나누어 수용시키고, 투여 전 16시간 동안 사료를 제거한 화학식 I의 화합물을 경구 투여하기 전을 제외하고는, 항상 사료와 물을 자유롭게 이용할 수 있도록 한다. 대조군 그룹은 화학식 I의 화합물로 처치한 래트와의 비교를 위해 사용된다. 대조군 그룹은 화학식 I의 화합물에 대하여 비히클을 투여받는다. 대조군 그룹에 투여된 비히클의 부피는 시험군에 투여된 담체 및 화학식 I의 화합물의 부피와 동일하다.
급성 통증: 급성 통증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 래트 꼬리 치기 시험(rat tail flick test)이 사용될 수 있다. 래트를 손으로 가만히 제지하고, 꼬리 치기 유닛 (모델 7360, 이탈리아에 소재하는 우고 바실(Ugo Basile)로부터 시판됨)을 사용하여 끝에서부터 5 cm 지점에서 방사열의 집중 빔에 꼬리를 노출시킨다. 꼬리 치기 잠복기는 열 자극의 개시와 꼬리 치기 사이의 간격으로서 정의된다. 20초 내에 반응하지 않는 동물은 꼬리 치기 유닛으로부터 제거하고, 20초의 도피반응 잠복기를 부여한다. 꼬리 치기 잠복기는 화학식 I의 화합물의 투여 직전 (처치전), 및 투여 후 1, 3, 및 5시간째에 측정된다. 데이터는 꼬리 치기 잠복기(들)로 표시되며, 최대 가능한 효과, 즉 20초의 백분율 (% MPE)을 하기와 같이 계산한다:
Figure 112014005019611-pct00161
래트 꼬리 치기 시험은 문헌 [D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation," J. Pharmacol. Exp. Ther., 72:74-79 (1941)]에 개시되어 있다.
염증성 통증: 염증성 통증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 염증성 통증의 프로인트 완전 보조제(Freund's complete adjuvant; "FCA") 모델이 사용된다. 래트 뒷발의 FCA-유도성 염증은 지속적인 염증성 기계적 통각과민의 발생과 관련있으며, 임상적으로 유용한 진통제의 항-통각과민 작용의 신뢰성 있는 예측을 제공한다 (문헌 [Bartho et al., "Involvement of capsaicin-sensitive neurons in hyperalgesia and enhanced opioid antinociception in inflammation," Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666-670 (1990)]). 각각의 수컷 6주령 Jcl:SD 래트의 오른쪽 뒷발에 50% FCA (시그마-알드리치) 50 ㎕의 백서 족부(intraplantar) 주사를 투여한다. 주사한지 24시간 후에, 동물을 하기에 기재된 바와 같이 PWT를 측정함으로써, 유해한 기계적 자극에 대한 반응을 평가한다. 이어서, 래트에 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물 0.1, 0.3, 1, 3, 또는 10 mg/Kg, 이부프로펜 대조군 (이엠디 밀리포어 케미컬즈, 인크.(EMD Millipore Chemicals, Inc.)) 20 mg/kg, 또는 대조군 비히클 (0.5% (중량/부피) 메틸셀룰로스 (400 cP, 일본 오사카에 소재하는 와코 퓨어 케미컬 인더스트리즈, 리미티드(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.))/수용액)의 단일 주사를 투여한다. 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물에 존재하는 것과 유사한 푸마르산 (에이케이 사이언티픽)의 양이 또한 각각의 대조군에 존재한다. 이후, 유해한 기계적 자극에 대한 반응을 투여 후 1, 3, 5 및 7시간째에 측정한다. 각 동물의 통각과민의 반전율이 하기와 같이 정의된다:
Figure 112014005019611-pct00162
반전율 (%)에 대하여, 스튜던트(student) t-시험을 사용한 대조군 (즉, 이부프로펜, 비히클)을 제외하고는, 던넷트(Dunnett) 시험을 수행한다. 어느 경우이든지, p < 0.05인 값이 통계학적으로 유의한 것으로 간주된다. 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물 및 각각의 대조군의 투여에 대한 반전율 (%) 결과가 표 7에 제공된다.
Figure 112014005019611-pct00163
표 7의 결과에 의해 입증되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 작용 평가는 이들 화합물이 효능이 있음을 밝혔으며, 예를 들어 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg의 ED50 값, 및 약 24% 내지 약 100%의 최대 반전율 (%) 값을 가지면서, FCA-유도성 염증을 유의하게 감소시켰다. 예를 들어, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물을 3 mg/kg의 용량으로 투여한 후에 FCA-유도성 염증의 반전율 (%)은 약 80% 이상이었으며, 즉 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물을 투여한지 1시간 후에는 80.3%, 3시간 후에는 87.9%, 5시간 후에는 86.6%, 또한 7시간 후에는 97.3%의 반전율 (%)을 가졌다.
실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물 0.1 mg/kg의 최소 유효 용량에서도, FCA-유도성 염증의 반전율 (%)은 약 24% 이상이었으며, 즉 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물을 투여한지 1시간 후에는 31.9%, 3시간 후에는 37.8%, 5시간 후에는 31.3%, 또한 7시간 후에는 23.6%의 반전율 (%)을 가졌다. 이와 달리, 각각의 시험 시점에서 이부프로펜 20 mg/kg의 용량은 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물 0.3 mg/kg의 용량보다 훨씬 덜 효과적이며, 즉 투여한지 1시간 후에는 각각 28.6% 대 65.0%, 투여한지 3시간 후에는 각각 41.5% 대 60.2%, 투여한지 5시간 후에는 각각 39.2% 대 54.1%, 또한 투여한지 7시간 후에는 각각 32.5% 대 39.4%였다. 이러한 비교에서, 이부프로펜의 투여 용량 20 mg/kg이 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물의 용량 0.3 mg/kg보다 66배 이상 더 고용량임을 주목해야 한다.
골관절염 통증: 골관절염 통증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 일나트륨 아이오도-아세테이트 (MIA, 즉 나트륨 2-아이오도아세테이트) 유도성 골관절염 래트 모델이 사용된다. MIA의 관절내 주사에 의해 슬개골의 탈골을 동반한 골용해 및 종창, 및 골중 무기질 함량 및 골중 무기질 밀도의 감소를 특징으로 하는 관절 퇴행이 초래된다 (문헌 [Pomonis et al., "Development and pharmacological characterization of a rat model of osteoarthritis pain," Pain 114: 339-346 (2005)]). 이소플루란 마취하에, 식염수 50 ㎕ 중의 MIA (시그마-알드리치) 2 mg의 관절내 주사를 6주령 Crl:CD(SD) 수컷 래트의 오른쪽 뒷다리의 무릎 관절의 슬개골하 인대를 통해 투여한다. 대조군 래트는 오른쪽 뒷다리의 무릎 관절에 식염수 50 ㎕의 관절내 주사를 투여받는다. 모든 래트의 왼쪽 무릎 관절은 처치하지 않는다. MIA를 주사한지 2주 후에, 래트를 비히클 중 약물 경구 투여 직전 및 1, 3, 5, 7, 및 24시간 후에 (1일 동안) 체중 지지 비교 (WBD) 테스트를 통해 체중-지지 능력을 측정하고, 또한 악력 테스트를 통해 잡는 능력을 측정함으로써 골관절염 통증 관련-거동에 대하여 평가하고, 이들 두 테스트는 각각 하기에 기재된 바와 같다. 따라서, 잡는 능력의 측정을 통해 골관절염 통증 완화를 평가할 때, 24시간 시점은 비히클 중 약물을 특정 투여량으로 다시 경구 투여하는 (이전 투여의 24시간 후) 다음 날의 시작이다. 2일, 3일, 및 4일째에, 잡는 능력 반응을 3 및 24시간 후에 측정한다.
또한, 염증 및 통증의 완화를 위해 용인되는 고도로 선택적인 COX-2 억제제로서 셀레콕시브 (미국 캘리포니아주 밀피타스에 소재하는 바이오비전 인크.(BioVision Inc.)) 3 mg/kg을 비히클 중에 경구 투여하고, 또한 대조군으로서 비히클 (0.5% (중량/부피) 메틸셀룰로스 (400 cP, 와코 퓨어 케미컬 인더스트리즈, 리미티드)/수용액)을 단독으로 경구 투여한다. 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물에 존재하는 것과 유사한 푸마르산의 양이 또한 각각의 대조군에 존재한다.
골관절염 관련 통증의 평가로서 체중 지지 비교 테스트: 체중 지지 비교 테스트는 골관절염 관련 통증과 관련하여 임상적으로 유용한 진통제의 효능에 대한 용인되는 평가를 제공한다 (Pomonis et al. (2005) 참조). WBD는 린튼 인커패시턴스 테스트기 (Linton Incapacitance Tester; 영국 노폭에 소재하는 린튼 인스트루먼테이션(Linton Instrumentation))를 사용하여 평가한다. 래트를 장치 위에 두어 래트가 뒷다리로 서도록 하고, 장치에 순응시킨다. 정지해 있을 때, 각각의 다리에 지지된 체중을 3 s 기간에 걸쳐서 측정한다. 각각의 래트에 대하여 각각의 시점에서 3개의 판독치를 얻고; 3개의 판독치의 평균을 데이터 분석을 위해 사용한다. WBD는 하기 관계식을 사용하여, "%WR", 즉 MIA-주사한 오른쪽 뒷다리에 지지된 체중의 백분율로 표시된다:
Figure 112014005019611-pct00164
여기서, WR은 오른쪽 뒷다리에 지지되는 체중이고, WL은 왼쪽 (미처치) 뒷다리에 지지되는 체중이다. 50% 값의 %WR은 양쪽 뒷다리에 균등하게 체중이 분산되는 것에 상응한다. "%WRR", 즉 MIA 주사후 발생하는 %WR 장애의 반전율 (%)은 각각의 시점에서 각각의 투여량에 대하여 하기 관계식을 사용하여 결정된다:
Figure 112014005019611-pct00165
여기서, (%WR)약물 투여후는 각각의 투여 물질의 각각의 용량에 대하여 각각의 경구 투여후 시점에서 측정된 %WR이고, (%WR)약물 투여전은 각각의 투여 물질의 경구 투여 전에 측정된 %WR이고, (%WR)대조군 래트는 대조군 래트 (오른쪽 뒷다리 무릎 관절에 식염수 주사를 투여받음)에 대하여 측정된 %WR이다. %WRR에 대하여, 스튜던트 t-시험을 사용한 대조군 (즉, 셀레콕시브, 비히클)을 제외하고는, 던넷트 시험을 수행한다. 어느 경우이든지, p < 0.05인 값이 통계학적으로 유의한 것으로 간주된다. 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물의 투여에 대한 %WRR 결과가 표 8에 제공된다.
Figure 112014005019611-pct00166
표 8의 결과에 의해 입증되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 작용 평가는 이들 화합물이 효능이 있음을 밝혔으며, 예를 들어 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 WBD로 평가하였을 때, 약 8.8% 내지 약 56.9%의 최고 반전율 (%) 값을 가지면서 골관절염 통증을 유의하게 감소시켰다. 예를 들어, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물을 20 mg/kg의 용량으로 투여한 후에 골관절염 통증의 반전율 (%)은 약 20% 이상이었으며, 즉 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물을 투여한지 1시간 후에는 41.9%, 3시간 후에는 56.9%, 5시간 후에는 46.9%, 7시간 후에는 35.6%, 또한 24시간 후에는 19.8%의 반전율 (%)을 가졌다.
실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물 1 mg/kg의 최소 유효 용량에서도, %WR은 약 9% 이상이었으며, 즉 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물을 투여한지 1시간 후에는 15.2%, 3시간 후에는 28.8%, 5시간 후에는 16.1%, 또한 7시간 후에는 8.8%의 %WR을 가졌다. 이와 달리, 시험한 각각의 24시간 미만 시점에서 셀레콕시브 3 mg/kg의 용량은 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물 1 mg/kg의 용량보다 덜 효과적이었으며, 즉 투여한지 1시간 후에는 각각 10.2% 대 15.2%, 투여한지 3시간 후에는 각각 27.8% 대 28.8%, 투여한지 5시간 후에는 각각 14.1% 대 16.1%, 또한 투여한지 7시간 후에는 각각 6.0% 대 8.8%였다. 이러한 비교에서, 셀레콕시브의 투여 용량 3 mg/kg이 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물 1 mg/kg의 용량보다 3배 더 고용량임을 주목해야 한다.
골관절염 관련 통증의 평가로서 악력 테스트: 악력 테스트는 골관절염 관련 통증과 관련하여 임상적으로 유용한 진통제의 효능에 대한 용인되는 평가를 제공한다 (문헌 [Chandran et al., "Pharmacological modulation of movement-evoked pain in a rat model of osteoarthritis," Eur. J. Pharmacol. 613:39-45 (2009)]; [Chu et al., "TRPV1-related modulation of spinal neuronal activity and behavior in a rat model of osteoarthritic pain," Brain Res. 1369:158-166 (2011)]). 뒷다리의 악력 (GF)을 동물 악력 강도 시스템 (Animal Grip Strength System; 미국 캘리포니아주 샌디에고에 소재하는 샌디에고 인스트루먼츠(San Diego Instruments))을 사용하여 평가한다. 래트를 가만히 제지하고, 와이어 메시 스트레인 게이지(wire mesh strain gauge)를 뒷다리로 잡도록 한다. 그 후에, 동물이 게이지를 놓을 때까지 동물을 두측-미측 방향으로 이동시킨다. 래트가 놓을 때의 힘 (g)을 기록한다. 각각의 동물을 각각의 시점에서 대략 3-10분의 간격으로 2회 시험하고, 2개의 판독치의 평균을 데이터 분석에서 GF로서 사용한다.
각 동물의 체중을 고려하여 표준화한 악력을 "GF/B", 즉 GF 대 체중의 비율로 표시하고, 여기서 GF는 악력 (그램)이고, B는 동물의 체중 (kg)이다. "%GFR", 즉 MIA 주사후에 발생하는 (표준화된) 악력 장애의 반전율 (%)을 각각의 투여량에 대하여 각각의 시점에서 하기 관계식을 사용하여 결정한다:
Figure 112014005019611-pct00167
여기서, (GF/B)약물은 MIA-주사 동물에게 투여된 각각의 물질의 각각의 용량에 대하여 각각의 경구 투여후 시점에서 측정된 GF/B이고, (GF/B)비히클은 MIA-주사 동물에게 투여된 비히클 대조군에 대하여 각각의 경구 투여후 시점에서 측정된 GF/B이고, (GF/B)대조군 래트는 대조군 래트 (비히클만을 경구 투여한 식염수-주사 동물)에 대하여 측정된 GF/B이다. %GFR에 대하여, 스튜던트 t-시험을 사용한 대조군 (즉, 셀레콕시브, 비히클)을 제외하고는, 던넷트 시험을 수행한다. 어느 경우이든지, p < 0.05인 값은 통계학적으로 유의한 것으로 간주된다. 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물의 투여에 대한 %GFR 결과가 표 9에 제공된다.
Figure 112014005019611-pct00168
표 9의 결과에 의해 입증되는 바와 같이, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물의 1회 투여 (0.3, 1, 3, 10, 또는 20 mg/kg) 및 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물의 4일 동안의 1일 1회 투여 (1, 3, 또는 10 mg/kg)는 래트에서 MIA-유도성 골관절염 통증에 대하여 통계학적으로 유의한 효과를 보였다. 단일 투여 후에, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물 1 및 3 mg/kg (및 10 및 20 mg/kg)의 최고 진통 효과는 셀레콕시브 3 mg/kg의 효과보다 컸다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 생체내에서 골관절염 통증을 완화시키는 데에 효과적이다.
특히, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물의 단일 투여는 MIA-유도성 골관절염 통증 모델에서 진통 효과를 입증하였다. 20 mg/kg의 투여 이후에, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 투여후 1, 3, 5, 및 7시간째에 유의한 진통 효과를 입증하였다. 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물로 관찰된 최고 진통 효능은 투여한지 3시간 후에 달성된 65.1%의 반전율이었다. 마찬가지로, 1, 3, 및 10 mg/kg의 투여 이후에, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 투여후 1, 3, 5, 및 7시간째에 유의한 진통 효과를 입증하였다. 또한, 0.3 mg/kg의 투여 이후에도, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 투여후 3 및 5시간째에 유의한 진통 효과를 입증하였다. 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물 0.3, 1, 3, 및 10 mg/kg의 최고 진통 효능은 각각 투여한지 3시간 후에 21.1%, 45.2%, 53.6%, 및 55.6%의 반전율이었다. 이러한 결과는 유의한 용량-의존성 진통 효과가 달성되었음을 입증해준다.
실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물의 4일 동안의 반복 투여 결과 또한 유의한 용량-의존성 진통 효과를 입증해준다. 투여 2일째에, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 투여한지 3시간 후에 유의한 용량-의존성 진통 효과를 나타낸다. 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물 1, 3, 및 10 mg/kg의 투여 후의 진통 효능은 각각 43.1%, 50.5%, 및 57.5%의 반전율이었다. 투여 3일째에, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물 1, 3, 및 10 mg/kg은 각각 38.0%, 45.0%, 및 51.6%의 반전율로, 유의한 용량-의존성 진통 효과를 나타낸다. 투여 4일째에, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물 1, 3, 및 10 mg/kg은 각각 40.1%, 45.6%, 및 52.2%의 반전율로, 유의한 용량-의존성 진통 효과를 나타낸다.
게다가, 이러한 결과는 바람직하게도, 반복 투여로 인한 내성 발달이 없음을 입증해준다. 예를 들어, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물 10 mg/kg의 투여는 제1일, 제2일, 제3일 및 제4일 투여 후에 각각 55.6%, 57.5%, 51.6%, 및 52.2%의 반전율로, 각각의 투여 후 3시간째에 대략 유사한 최고 진통 효과를 나타냈다.
양성 대조군으로서 셀레콕시브의 경구 단일 투여 또한 MIA-유도성 골관절염 통증 모델에서 진통 효과를 유발하였다. 3 mg/kg의 투여 이후에, 셀레콕시브는 투여후 1, 3 및 5시간째에 유의한 진통 효과를 나타냈다. 그러나, 셀레콕시브로 관찰된 최고 진통 효능이 3 mg/kg의 용량을 제1일에 투여한지 3시간 후에 30.0%의 반전율로 나타나는 것은, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물을 제1일에 투여한지 3시간 후에 각각 달성되는 1 mg/kg (즉, 셀레콕시브 용량의 1/3)에서의 45.2%의 반전율 및 3 mg/kg에서의 53.6%의 반전율의 각각 약 66.4% 및 56.0%일 뿐이다.
신경병증성 통증: 신경병증성 통증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 셀처(Seltzer) 모델 또는 청(Chung) 모델이 사용될 수 있다. 셀처 모델에서는, 신경병증성 통증의 부분 좌골 신경 결찰 모델이 래트의 신경병증성 통각과민을 유발하기 위하여 사용된다 (문헌 [Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury," Pain 43:205-218 (1990)]). 왼쪽 좌골 신경의 부분 결찰은 이소플루란/O2 흡입 마취하에 수행된다. 마취를 유도한 후에, 6-7주령 Jcl:SD 수컷 래트의 왼쪽 대퇴를 면도한다. 좌골 신경을 작은 절개를 통하여 윗쪽 대퇴 수준에서 노출시키고, 후방 이두 반건양근 신경이 일반적인 좌골 신경의 갈라지는 지점에서 말단의 전자(trocanther)에 근접한 부위에서 주위 결합 조직을 조심스럽게 제거한다. 7-0 실크 봉합사를 3/8 만곡형, 역-절개 미니 바늘로 신경에 삽입하고, 단단히 결찰하여 신경 두께의 배부(dorsal) ⅓ 내지 ½이 결찰 내에 유지되도록 한다. 상처는 단일 근육 봉합사 (4-0 나일론 (비크릴(Vicryl))) 및 베트본드(vetbond) 조직 접착제로 봉합한다. 이어서, 상처 부위에 항생제 분말을 뿌린다. 샴 처치(sham treatment)는 좌골 신경이 조작되거나 결찰되지 않는 점을 제외하고는, 동일한 수술 절차를 포함한다.
수술 후에, 동물의 체중을 재고, 마취에서 회복될 때까지 가온 패드에 둔다. 그 후에, 거동 테스트가 시작될 때까지, 동물을 우리로 복귀시킨다. 동물은 수술 전 (기준선), 그후 비히클 중 약물의 경구 투여 직전, 및 투여 후 1, 3, 5, 7, 및 24시간째에 (1일 동안), 하기에 기재된 바와 같이 동물의 뒷발에 대하여 PWT를 측정함으로써 유해한 기계적 자극에 대한 반응을 평가한다. 따라서, 24시간 시점은 비히클 중 약물을 다시 경구 투여하는 (이전 투여의 24시간 후) 다음날의 시작이다. 2일 및 3일째에, PWT 반응을 1, 3 및 24시간 후에 측정한다. 투여후 각각의 특정 시점에서의 신경병증성 통각과민의 반전율 (%)은 하기와 같이 정의된다:
Figure 112014005019611-pct00169
추가적으로, 특정 신경병증성 통증의 완화를 위한 용인되는 항경련제인 프레가발린 (영국 미들스브로에 소재하는 켐프로텍, 리미티드(Kemprotec, Ltd.)) 10 mg/kg을 비히클 중에 경구 투여하고, 또한 대조군으로서 비히클 (0.5% (중량/부피) 메틸셀룰로스 (400 cP, 와코 퓨어 케미컬 인더스트리즈, 리미티드)/수용액)을 단독으로 경구 투여한다. 화합물 A155(a)에 존재하는 것과 유사한 푸마르산의 양이 또한 각각의 대조군에 존재한다. 왼쪽 좌골 신경의 부분 결찰을 수행한 10마리의 래트를 각각의 처치군으로 사용한다. 반전율 (%)에 대하여 던넷트 시험을 수행하고; p < 0.05인 값이 통계학적으로 유의한 것으로 간주된다. 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물의 투여에 대한 결과가 표 10에 제공된다.
Figure 112014005019611-pct00170
추가로, 대조군으로서 래트에, 좌골 신경이 조작되거나 결찰되지 않는 것을 제외하고는, 오른쪽 대퇴에 대하여 동일한 수술 절차를 따르는 샴 수술을 수행한다.
표 10의 결과에 의해 입증되는 바와 같이, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물의 3일 동안의 1일 1회 투여 (1, 3, 또는 10 mg/kg)는 신경병증성 통증의 셀처 모델에서, 부분 좌골 신경 결찰이 적용된 래트의 기계적 통각과민에 대하여 통계학적으로 유의한 효과를 나타냈다. 단일 투여 또는 3일 동안의 반복 투여 후에, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물 10 mg/kg의 최고 진통 효과는 프레가발린 10 mg/kg의 효과보다 컸다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 생체내에서 신경병증성 통증의 완화에 효과적이다.
특히, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물의 단일 투여는 셀처 모델에서 진통 효과를 나타냈다. 10 mg/kg의 투여 이후에, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 투여후 1, 3, 5, 및 7시간째에 유의한 진통 효과를 나타냈다. 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물로 관찰된 최고 진통 효능은 투여한지 3시간 후에 달성되는 34.17%의 반전율이었다. 마찬가지로, 1 및 3 mg/kg의 투여 이후에, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 투여후 3 및 5시간째에 유의한 진통 효과를 나타냈다. 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물 1 및 3 mg/kg의 최고 진통 효능은 각각 17.04% 및 18.39%의 반전율이었다. 이러한 결과는 유의한 용량-의존성 진통 효과가 달성되었음을 입증해준다.
실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물의 3일 동안의 반복 투여 결과 또한 유의한 용량-의존성 진통 효과를 입증해준다. 투여 2일째에, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물은 투여한지 1 및 3시간 후에 유의한 용량-의존성 진통 효과를 나타냈다. 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물 1, 3, 및 10 mg/kg의 투여 후에 최고 진통 효능은 각각 3시간 시점에서 12.84%, 17.14%, 및 29.12%의 반전율이었다. 투여 3일째에, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물 3 및 10 mg/kg은 각각 3시간의 시점에서, 3 mg/kg에서는 최고 17.34%의 반전율 및 10 mg/kg에서는 최고 28.91%의 반전율을 갖는 유의한 용량-의존성 진통 효과를 나타냈다.
게다가, 이러한 결과는 바람직하게도, 반복 투여로 인한 내성 발달이 없음을 입증해준다. 예를 들어, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물 3 mg/kg의 투여는 제1일, 제2일 및 제3일 투여 후에 각각 18.39%, 17.14%, 및 17.34%의 반전율로, 각각의 투여후 3시간째에 대략 유사한 최고 진통 효능을 나타냈다.
양성 대조군으로서 프레가발린의 경구 단일 투여 또한 셀처 모델에서 진통 효과를 유발하였다. 10 mg/kg의 투여 이후에, 프레가발린은 투여후 1, 3, 5, 및 7시간째에 유의한 진통 효과를 나타냈다. 그러나, 프레가발린으로 관찰된 최고 진통 효능이 10 mg/kg의 용량을 제1일에 투여한지 3시간 후에 24.73%의 반전율로 나타나는 것은, 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 A155(a) 및 푸마르산으로 제조된 생성물을 10 mg/kg의 용량으로 제1일에 투여한지 3시간 후에 달성되는 34.17%의 반전율의 약 72%일 뿐이다.
청 모델에서는, 신경병증성 통증의 척수 신경 결찰 모델이 래트의 기계적 통각과민, 열적 통각과민 및 촉각 이질통을 유발하기 위하여 사용된다. 수술은 이소플루란/O2 흡입 마취하에 수행된다. 마취를 유도한 후에, 3 cm 절개가 이루어지고, 왼쪽 척추주위 근육을 L4 - S2 수준에서 극돌기로부터 분리한다. L6 횡돌기는 한쌍의 소형 론저(rongeur)로 조심스럽게 제거하여, L4 - L6 척수 신경을 육안으로 확인한다. 왼쪽 L5 (또는 L5 및 L6) 척수 신경(들)을 단리시키고, 실크사로 단단하게 결찰한다. 완전한 지혈을 확인하고, 상처는 비흡수성 봉합사, 예컨대 나일론 봉합사 또는 스테인레스강 스테이플을 사용하여 봉합한다. 샴-처치된 래트는 척수 신경(들)이 조작되지 않는 점을 제외하고는, 동일한 수술 절차를 진행한다. 수술 후에, 동물의 체중을 재고, 식염수 또는 링거 락테이트(ringers lactate)를 피하(s.c.) 주사로 투여하고, 상처 부위에 항생제 분말을 뿌리고, 마취에서 회복될 때까지 가온 패드에 유지한다. 그 후에, 동물을 거동 테스트가 시작될 때까지 우리에 복귀시킨다. 동물을 수술 전 (기준선), 그후 화학식 I의 화합물을 투여하기 직전 및 투여 후 1, 3, 및 5시간째에 동물의 왼쪽 뒷발에 대하여 하기에 기재된 바와 같이 PWT를 측정함으로써 유해한 기계적 자극에 대한 반응을 평가한다. 동물을 또한 하기에 기재된 바와 같이, 유해한 열 자극에 대한 반응 또는 촉각 이질통에 대하여 평가할 수 있다. 신경병증성 통증에 대한 청 모델은 문헌 [Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat," Pain 50(3):355-363 (1992)]에 개시되어 있다.
기계적 통각과민의 평가로서 기계적 자극에 대한 반응: 발 압력 검정을 사용하여 기계적 통각과민을 평가한다. 본 검정을 위해, 유해한 기계적 자극에 대한 뒷발 도피반응 역치 (PWT)를 문헌 [Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds," Pharmacol. Biochem. and Behavior 31:451-455 (1988)]에 개시된 바와 같이, 통증측정기 (모델 37215, 이탈리아에 소재하는 우고 바실로부터 시판됨)를 사용하여 측정한다. 뒷발에 가해질 수 있는 최대 중량은 250 g으로 설정되고, 발의 완전한 도피반응을 종점으로 간주한다. PWT는 각각의 시점에서 각각의 래트에 대하여 한 번씩 측정하며, 단지 영향받은 (동측성) 발만을 시험하거나, 또는 동측성 및 대측성 (손상되지 않은 쪽) 발을 시험한다.
열적 통각과민의 평가로서 열 자극에 대한 반응: 발바닥 테스트를 사용하여 열적 통각과민을 평가할 수 있다. 본 테스트를 위해, 유해한 열 자극에 대한 뒷발 도피반응 잠복기를 문헌 [Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(1):77-88 (1988)]에 개시된 기술에 따라, 발바닥 테스트 장치 (이탈리아에 소재하는 우고 바실로부터 시판됨)를 사용하여 측정한다. 조직 손상을 피하기 위하여 최장 노출 시간은 32초로 설정하며, 열원으로부터 임의의 방향으로의 발 도피반응을 종점으로 간주한다. 3개의 잠복기가 각각의 시점에서 측정되며 이들의 평균을 낸다. 단지 영향받은 (동측성) 발만을 시험하거나, 또는 동측성 및 대측성 (손상되지 않은 쪽) 발을 시험한다.
촉각 이질통의 평가: 촉각 이질통을 평가하기 위하여, 래트를 와이어 메시 바닥을 갖는 투명한 플렉시글라스 구획에 넣고, 적어도 15분 동안 적응시킨다. 적응 후에, 일련의 본 프레이 모노필라멘트(von Frey monofilament)를 각 래트의 왼쪽 (수술받은) 발의 발바닥 표면에 제공한다. 일련의 본 프레이 모노필라멘트는 직경이 점점 증가하는 6개의 모노필라멘트로 이루어지고, 가장 작은 직경의 섬유가 가장 먼저 제공된다. 5회의 실험을 각각의 필라멘트로 수행하고, 각각의 실험은 대략 2분의 간격으로 분리된다. 4-8초의 시간 동안, 또는 침해수용성 도피반응 거동이 관찰될 때까지 각각의 제공은 지속된다. 움찔거림, 발의 도피반응 또는 발 핥기가 침해수용성 거동 반응으로 간주된다.
캡사이신-유도성 눈 닦음 테스트: TRPV1 수용체-매개 통증에 대한 화학식 I의 화합물의 효과를 평가하기 위하여, 캡사이신-유도성 눈 닦음 테스트가 사용된다 (문헌 [Gavva et al., "AMG 9810 [(E)-3-(4-t-Butylphenyl)-N-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)acrylamide], a Novel Vanilloid Receptor 1 (TRPV1) Antagonist with Antihyperalgesic Properties," J. Pharmacol. Exp. Ther. 313:474-484 (2005)]). 눈 닦음 테스트는 TRPV1 길항제 효과의 신뢰성 있는 고효율 테스트이다. 래트는 화학식 I의 화합물 1, 3, 10 또는 30 mg/kg, 셀레브렉스(Celebrex), 인도메타신, 이부프로펜, 또는 나프록센으로부터 선택된 대조군 30 mg/kg, 또는 비히클의 단일 주사를 제공받는다. 약물을 투여한지 1, 3 또는 5시간 후에, 100 μM 캡사이신 용액 (10% EtOH/PBS 중의) 3 ㎕를 피펫으로 각 동물의 한쪽 눈에 한 방울씩 떨어뜨린다. 앞다리 움직임 (캡사이신-처치된 눈을 만지거나 닦는 것)의 횟수를 눈에 캡사이신을 한 방울씩 떨어뜨린 후 2분 동안 계수한다.
5.17 실시예 17: 체온 상승의 생체내 검정
동물 체온의 이상 고열 또는 바람직하지 않은 상승은 특정 TRPV1 길항제의 투여에 수반되는 원치않는 부작용인 것으로 공지되어 있다 (문헌 [Gavva, "Body-temperature maintenance as the predominant function of the vanilloid receptor TRPV1," Trends Pharmacol. Sci. 29(11):550-557 (2008)]). 화학식 I 및/또는 II의 화합물은 본 실시예에서 입증되는 바와 같이, 생체내 투여시에 발생할 수 있는 체온 상승의 원치않는 부작용을 완화시킬 수 있다.
시험 동물: 래트 (Crl/SD 래트, 7주령, 수컷)의 선별은 하기에 기재된 바와 같이 투여 당일 오전 동안에 측정된 직장 체온에 근거한다. 또한, 자발적인, 스트레스-유도성 체온 상승을 최소화하기 위하여, 래트를 미리 직장 측정 절차 및 관리 및 투여에 순응시킨다. 모든 수용 및 테스트는 일정한 실온 및 습도를 갖는 동물 관리 실험실에서 수행된다. 래트는 항상 자유롭게 움직이고 사료 및 물을 섭취한다. 각각의 래트를 꼬리에 유색선으로 코드를 표시하고, 별도의 우리에 수용시키고, 정상 범위의 이동을 허용한다. 각각의 체온 측정 직전에, 래트를 측정 우리로 옮긴다. 체온에 영향을 줄 수 있는 스트레스를 감소시키기 위하여, 각각의 래트를 측정하는 동안에 타올로 덮어둔다. 그 후에, 써미스터(thermistor) 프로브를 각 래트의 직장으로 주의하여 삽입하고, 디지털 표시장치의 온도 판독치가 안정적이 될 때까지 제자리에 두고; 이 값을 기록한다.
검정: 투여 전날에, 직장 체온을 9:00, 10:00, 11:00, 12:30, 13:30, 14:30, 및 15:30에 측정하여, 래트가 시험 또는 대조군 처치의 실시 전에 측정 절차에 익숙해지게 한다. 래트에 또한 비히클 없이 위관영양법에 의해 12:30에 투여하여, 이들 동물을 관리 및 투여 절차에 순응시키고 익숙해지게 한다.
투여 당일에, 직장 체온이 37.0℃ 내지 37.7℃의 범위에 있는 래트만을 연구용으로 선별한다. 직장 체온을 9:00, 10:00, 및 11:00에 측정한다. 래트의 직장 체온이 10:00에 37.9℃보다 높거나, 또는 11:00에 37.0℃ 내지 37.7℃의 범위 밖에 있다면, 그 래트는 연구에서 배제시킨다. 선별된 래트를 11:00의 직장 체온에 따라 여러 그룹으로 나눈다. 선별된 래트의 직장 체온을 12:30에 다시 측정하고, 직장 체온이 38.0℃ 이상인 임의의 래트 또한 연구에서 배제시킨다.
시험군 또는 대조군 그룹으로 배정한 후에, 시험 화합물 또는 대조군을 래트에 투여한다. 각각의 시험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로스 수용액의 비히클에 용해시키고, 시험 화합물의 최종 농도를 1 mg/mL로 조정한다. 각각의 시험 화합물을 10 mL/kg의 용량으로 1회 경구 투여한다. 동일한 부피의 대조군 (비히클만)을 대조군 그룹에 1회 투여한다. 직장 체온을 다음 시점에서 측정한다: 투여한지 0.5, 1, 및 2시간 후.
각각의 시험 화합물에 대한 체온 상승 (ΔTb)을, 각각의 시점에서 대조군 그룹의 평균 온도를 시험 화합물을 투여한 그룹의 평균 온도에서 감하여 계산한다. 임의의 시점에서 각각의 시험 화합물에 대하여 얻어진 최고 ΔTb가 하기 표 11에, 대조군의 ΔTb와 함께 제시된다.
Figure 112014005019611-pct00171
Figure 112014005019611-pct00172
Figure 112014005019611-pct00173
Figure 112014005019611-pct00174
Figure 112014005019611-pct00175
Figure 112014005019611-pct00176
Figure 112014005019611-pct00177
Figure 112014005019611-pct00178
Figure 112014005019611-pct00179
Figure 112014005019611-pct00180
상기 데이터에 의해 입증되는 바와 같이, 화학식 I 및/또는 II의 화합물은 TRPV1 수용체를 조절하는 화합물의 생체내 투여시에 발생할 수 있는 체온 상승의 원치않는 부작용을 완화시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 I 및/또는 II의 화합물을 투여한 후에 체온 상승은 한 실시양태에서는 0.7℃ 미만이거나, 또 다른 실시양태에서는 0.6℃ 이하이거나, 또 다른 실시양태에서는 0.6℃ 미만이거나, 또 다른 실시양태에서는 0.5℃ 이하이거나, 또 다른 실시양태에서는 0.5℃ 미만이거나, 또 다른 실시양태에서는 0.4℃ 이하이거나, 또 다른 실시양태에서는 0.4℃ 미만이거나, 또 다른 실시양태에서는 0.3℃ 이하이거나, 또 다른 실시양태에서는 0.3℃ 미만이거나, 또는 또 다른 실시양태에서는 0.2℃ 이하였다.
특히, 화학식 I 및/또는 II의 화합물을 투여한 후에 체온 상승은 0.5℃ 미만인 것으로 측정되며, 일부 경우에는 0.5℃보다 훨씬 낮고, 예를 들어 화합물 A125(b), A155(d), A155(e), 및 B158(j)에 대해서는 0.1℃; 화합물 A126(a), A155(a), 및 C170(r)에 대해서는 0.2℃; 또한 화합물 C4(r) 및 C125(r)에 대해서는 0.3℃였다. 또한, 화학식 I 및/또는 II의 화합물, 예를 들어 화합물 A155(a)는 통증 모델에서 유효한 용량과 체온 상승이 래트와 원숭이 둘다에서 관찰되는 용량 사이에 유의한 차이를 나타냈다. 체온을 상승시키는 용량이 일부 경우에 염증성 통증의 FCA 모델에서 ED80보다 100배를 초과하여 더 컸다.
이와 달리, 다른 화합물을 투여한 후에 체온 상승은 0.5℃를 초과하는 것으로 측정되며, 일부 경우에는 0.5℃보다 훨씬 크고, 예를 들어 화합물 DI, DN, 및 AA에 대해서는 0.8℃; 화합물 DA, DH, DJ, DL, DM, 및 BA에 대해서는 0.9℃; 화합물 DC, DD, 및 DG에 대해서는 1.0℃; 화합물 DB 및 DO에 대해서는 1.1℃; 화합물 DP에 대해서는 1.2℃; 또한 화합물 DE에 대해서는 1.3℃였고; 일부 경우에, 이들 화합물은 통증 모델에서 효능을 나타내기 위해 필요한 것보다 적은 용량에서 이상 고열을 유도하였고, 이는 효능과 이상 고열의 부작용 사이에 차이가 없음을 보여준다.
본 발명은 본 발명의 일부 측면을 예시하기 위한 실시예에 기재된 특정 실시양태에 의하여 그 범주가 제한되지 않으며, 기능적으로 균등한 임의의 실시양태가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 본원에 나타내고 기재된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형이 당업자에게 자명할 것이며, 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함시키고자 한다. 다수의 참고문헌이 인용되었으며, 이들의 개시내용 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Purdue Pharma L.P Shionogi & Co. LTD. <120> TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof <130> P 12524 / DV <150> US 61/499 989 <151> 2011-06-22 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer for human TRPV1 <400> 1 gaagatcttc gctggttgca cactgggcca ca 32 <210> 2 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer for human TRPV1 <400> 2 gaagatcttc ggggacagtg acggttggat gt 32 <210> 3 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer for complete hTRPV1 ORF <400> 3 ggatccagca aggatgaaga aatgg 25 <210> 4 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer for complete hTRPV1 ORF <400> 4 tgtctgcgtg acgtcctcac ttct 24

Claims (84)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체:
    <화학식 I>
    Figure 112015101389811-pct00214

    상기 식에서,
    R1은 -할로 또는 -CF3이고;
    R4는 -H 또는 -CH3이고;
    각각의 R8 및 R9는 독립적으로 -H, -할로, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OR10이고;
    R10은 -(C1-C4)알킬이고;
    각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
    m은 정수 0 또는 1이되; 단,
    (1) R4가 -H이면, m은 1이고;
    (2) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기, (S)-3-메틸기, 또는 (R)-3-메틸기이고;
    (3) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고;
    (4) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -F이고, R9가 -F이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기 또는 (S)-3-메틸기이고;
    (5) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이고, m이 1이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기 또는 (R)-3-메틸기이고;
    제약상 허용되는 유도체는 제약상 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 -F, -Cl, 또는 -CF3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R10이 -CH3 또는 -CH2CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R9가 -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R8이 -H, -F, 또는 -CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (i) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지거나;
    (ii) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (R) 배위를 가지거나;
    (iii) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지거나 또는
    (iv) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (R) 배위를 가지는
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, m이 1이고, 피페라진 고리에 결합된 메틸기가 (S)-2-메틸기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제약상 허용되는 유도체가 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  9. 제6항에 있어서, 옵션 (i) 또는 (ii)에서 m이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  10. 제9항에 있어서, 제약상 허용되는 유도체가 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  11. 제9항에 있어서,
    Figure 112015041796467-pct00215
    ,
    Figure 112015041796467-pct00216
    ,
    Figure 112015041796467-pct00217
    , 또는
    Figure 112015041796467-pct00218

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  12. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체:
    <화학식 II>
    Figure 112015101389811-pct00219

    상기 식에서,
    R4는 -H 또는 -CH3이고;
    R8은 -H, -F, 또는 -CH3이고;
    R9는 -H, -할로, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -C(O)OCH2CH3이고;
    각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이되; 단,
    (1) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기, (S)-3-메틸기, 또는 (R)-3-메틸기이고;
    (2) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (R)-3-메틸기이고;
    (3) R4가 -H이고, a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지고, R8이 -F이고, R9가 -F이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-2-메틸기 또는 (S)-3-메틸기이고;
    (4) R4가 -CH3이고, a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지고, R8이 -H이고, R9가 -할로이면, 피페라진 고리에 결합된 메틸기는 (S)-3-메틸기 또는 (R)-3-메틸기이고;
    제약상 허용되는 유도체는 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체이다.
  13. 제12항에 있어서,
    (i) R4가 -CH3이고 a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (S) 배위를 가지거나 또는
    (ii) R4가 -CH3이고 a-b 결합 및 c-d 결합의 a 및 c 위치에 있는 탄소 원자가 각각 (R) 배위를 가지는
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  14. 제12항에 있어서, R4가 -H이고 a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (S) 배위를 가지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  15. 제12항에 있어서, R4가 -H이고 a-b 결합의 a 위치에 있는 탄소 원자가 (R) 배위를 가지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 피페라진 고리에 결합된 메틸기가
    (i) (S)-3-메틸기,
    (ii) (S)-2-메틸기, 또는
    (iii) (R)-3-메틸기
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  17. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 -H이고/이거나 R8이 -F인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  18. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 유도체가
    (i) 제약상 허용되는 염인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  19. 제12항에 있어서,
    Figure 112015041796467-pct00220
    ,
    Figure 112015041796467-pct00221
    ,
    Figure 112015041796467-pct00222
    ,
    Figure 112015041796467-pct00223
    ,
    Figure 112015041796467-pct00224
    ,
    Figure 112015041796467-pct00225
    ,
    Figure 112015041796467-pct00226
    , 또는
    Figure 112015041796467-pct00227

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  20. 제9항에 있어서,
    (i) 푸마르산 염, 또는
    (ii) 유리 염기
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  21. Figure 112015101389811-pct00228

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체이며,
    제약상 허용되는 유도체는 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  22. 제1항, 제2항, 및 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 % ee가 90% 이상인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  23. 제1항, 제2항, 및 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 % ee가 약 93% 이상인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  24. 유효량의 제1항, 제2항, 및 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 제약 조성물이며,
    제약상 허용되는 유도체는 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체인,
    동물에서 통증, 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, 요실금(UI), 궤양, 염증성 장 질환(IBD) 또는 과민성 장 증후군(IBS)를 치료하기 위한 제약 조성물.
  25. TRPV1을 발현할 수 있는 세포를 유효량의 제1항, 제2항, 및 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체와 접촉시키는 것을 포함하는 방법이며,
    제약상 허용되는 유도체는 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체인,
    세포에서 TRPV1 기능을 억제하는 시험관내 방법.
  26. Figure 112015076380824-pct00229

    인 화합물 또는 그의 푸마르산 공결정.
  27. Figure 112015076380824-pct00230

    인 화합물을 푸마르산과 합한 공결정이며, 공결정에서의 (상기 화합물):(푸마르산)의 몰비가 약 1:0.5인, 공결정.
  28. 각각 6.5°± 0.2°, 12.5°± 0.2°, 16.8°± 0.2° 및 25.3°± 0.2°에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 패턴을 갖는 제26항 또는 제27항의 푸마르산 공결정.
  29. 각각 6.5°± 0.2°, 8.6°± 0.2°, 12.5°± 0.2°, 14.0°± 0.2°, 16.8°± 0.2°, 18.7°± 0.2° 및 25.3°± 0.2°에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 패턴을 갖는 제26항 또는 제27항의 푸마르산 공결정.
  30. 각각 6.5°± 0.2°, 8.6°± 0.2°, 12.5°± 0.2°, 14.0°± 0.2°, 16.8°± 0.2°, 18.7°± 0.2°, 20.4°± 0.2°, 21.3°± 0.2°, 22.0°± 0.2°, 23.2°± 0.2°, 25.3°± 0.2° 및 38.5°± 0.2°에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 패턴을 갖는 제26항 또는 제27항의 푸마르산 공결정.
  31. 유효량의 제26항의 공결정을 포함하는, 동물에서 통증, 골관절염과 관련있는 통증, 골관절염, 요실금(UI), 궤양, 염증성 장 질환(IBD) 또는 과민성 장 증후군(IBS)를 치료하기 위한 제약 조성물.
  32. TRPV1을 발현할 수 있는 세포를 유효량의 제26항 또는 제27항의 공결정과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 TRPV1 기능을 억제하는 시험관내 방법.

  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. 삭제
  79. 삭제
  80. 삭제
  81. 삭제
  82. 삭제
  83. 삭제
  84. 삭제
KR1020147001352A 2011-06-22 2012-06-21 디히드록시 치환기를 포함하는 trpv1 길항제 및 그의 용도 KR101589837B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161499989P 2011-06-22 2011-06-22
US61/499,989 2011-06-22
PCT/IB2012/001252 WO2012176061A1 (en) 2011-06-22 2012-06-21 Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157011301A Division KR20150055094A (ko) 2011-06-22 2012-06-21 디히드록시 치환기를 포함하는 trpv1 길항제 및 그의 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140022469A KR20140022469A (ko) 2014-02-24
KR101589837B1 true KR101589837B1 (ko) 2016-01-29

Family

ID=46513798

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147001352A KR101589837B1 (ko) 2011-06-22 2012-06-21 디히드록시 치환기를 포함하는 trpv1 길항제 및 그의 용도
KR1020157011301A KR20150055094A (ko) 2011-06-22 2012-06-21 디히드록시 치환기를 포함하는 trpv1 길항제 및 그의 용도

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157011301A KR20150055094A (ko) 2011-06-22 2012-06-21 디히드록시 치환기를 포함하는 trpv1 길항제 및 그의 용도

Country Status (32)

Country Link
US (4) US9273043B2 (ko)
EP (2) EP2723732B1 (ko)
JP (1) JP5699251B2 (ko)
KR (2) KR101589837B1 (ko)
CN (2) CN103717594B (ko)
AR (1) AR086709A1 (ko)
AU (1) AU2012273652B2 (ko)
BR (1) BR112013032658A2 (ko)
CA (1) CA2837178C (ko)
CL (1) CL2013003550A1 (ko)
CO (1) CO6852081A2 (ko)
CY (1) CY1119111T1 (ko)
DK (1) DK2723732T3 (ko)
ES (1) ES2620528T3 (ko)
HR (1) HRP20170507T1 (ko)
HU (1) HUE031372T2 (ko)
IL (1) IL229817A (ko)
LT (1) LT2723732T (ko)
ME (1) ME02609B (ko)
MX (1) MX354015B (ko)
MY (1) MY185061A (ko)
PE (1) PE20141531A1 (ko)
PL (1) PL2723732T3 (ko)
PT (1) PT2723732T (ko)
RS (1) RS55701B1 (ko)
RU (1) RU2621708C2 (ko)
SG (2) SG10201605163PA (ko)
SI (1) SI2723732T1 (ko)
TW (1) TWI453205B (ko)
UA (1) UA113288C2 (ko)
WO (1) WO2012176061A1 (ko)
ZA (1) ZA201400419B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2723732B1 (en) * 2011-06-22 2017-01-18 Purdue Pharma LP Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
KR101933622B1 (ko) * 2012-10-09 2018-12-28 삼성전자주식회사 소포를 모니터링하기 위한 조성물, 키트 및 이를 이용하여 소포를 모니터링하는 방법
JP6528845B2 (ja) * 2015-07-31 2019-06-12 株式会社村田製作所 アンテナ整合回路、アンテナ回路、フロントエンド回路および通信装置
RU2755206C1 (ru) 2020-05-20 2021-09-14 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Средство пролонгированного анальгетического действия и лекарственный препарат на его основе
CN113077942B (zh) * 2021-04-12 2021-12-17 西北工业大学 一种基于功率超声制备智能柔性导电薄膜及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058754A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Euro-Celtique S.A. Benzoazolypiperazine derivatives having mglur1- and mglur5-antagonistic activity
WO2008132600A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Purdue Pharma L.P. Trpv1 antagonists and uses thereof

Family Cites Families (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4409229A (en) 1977-12-02 1983-10-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Antidepressive and tranquilizing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
JPH0680054B2 (ja) 1985-06-19 1994-10-12 吉富製薬株式会社 ピペリジン誘導体
JPS6289679U (ko) 1985-11-22 1987-06-08
US4797419A (en) 1986-11-03 1989-01-10 Warner-Lambert Company Method of treating the symptoms of senile cognitive decline employing di- or trisubstituted urea cholinergic agents
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
DE3905364A1 (de) 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
SI9111010B (sl) 1990-06-07 2005-02-28 Astrazeneca Ab 3,5-disubstituirani indolni derivati kot "5-HT1-podobni" receptorski agonisti
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
JP3191429B2 (ja) 1992-09-02 2001-07-23 富士通テン株式会社 電子機器の挿排装置
EP0662962A1 (en) 1992-09-28 1995-07-19 Pfizer Inc. Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
DE4234295A1 (de) 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
DE4302051A1 (de) 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP2606138Y2 (ja) 1993-04-20 2000-09-25 株式会社小松製作所 クラッチ作動圧力検出手段を備えたクラッチ油圧制御弁装置
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
DE19514313A1 (de) 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
CA2224517A1 (en) 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
ES2201192T3 (es) 1995-09-07 2004-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos 4-(oxialcoxifenil)-3-oxi-piperidinas para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y renal.
CA2237384A1 (en) 1995-11-13 1997-05-22 The Albany Medical College Analgesic compounds and uses thereof
FR2744448B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperidines derivees d'aryl piperazine, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
AU715202B2 (en) 1996-04-03 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5891889A (en) 1996-04-03 1999-04-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5948786A (en) 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
US5854245A (en) 1996-06-28 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5990107A (en) 1996-06-28 1999-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US5798360A (en) 1996-08-01 1998-08-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-(aminoalkyl)- and/or N-(amidoalkyl)- dinitrogen heterocyclic compositions
FR2758328B1 (fr) 1997-01-15 1999-04-02 Pf Medicament Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments
FR2758327B1 (fr) 1997-01-15 1999-04-02 Pf Medicament Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine
DE69819345T2 (de) 1997-08-20 2004-07-15 The Regents Of The University Of California, Oakland Für den capsaicin rezeptor kodierende nukleinsäuresequenzen und dem capsaicin rezeptor ähnliche polypeptide und ihre verwendung
JPH11199573A (ja) 1998-01-07 1999-07-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ５ｈｔ３受容体作動薬及び新規ベンゾチアゾール誘導体
UA59433C2 (uk) 1998-01-27 2003-09-15 Авентіс Фармасьютікалс Продактс Інк. ЗАМІЩЕНІ ОКСОАЗАГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ІНГІБІТОРИ ФАКТОРА Хa ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ ДЛЯ ЇХ ОТРИМАННЯ
EP0943683A1 (en) 1998-03-10 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Human vanilloid receptor homologue Vanilrep1
JP2002518386A (ja) 1998-06-19 2002-06-25 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ヘテロアリール化合物の製造
AU4395399A (en) 1998-07-02 2000-01-24 Sankyo Company Limited Five-membered heteroaryl compounds
BR9914018A (pt) 1998-09-22 2001-07-03 Yamanouchi Pharmaceuticals Co Derivado de cianofenila
AU3215500A (en) 1999-01-25 2000-08-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
GB9907097D0 (en) 1999-03-26 1999-05-19 Novartis Ag Organic compounds
SK13532001A3 (sk) 1999-04-01 2003-02-04 Pfizer Products Inc. Aminopiridíny ako inhibítory sorbitoldehydrogenázy
AU4797400A (en) 1999-05-17 2000-12-05 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
DE19934799B4 (de) 1999-07-28 2008-01-24 Az Electronic Materials (Germany) Gmbh Chiral-smektische Flüssigkristallmischung und ihre Verwendung in Aktivmatrix-Displays mit hohen Kontrastwerten
WO2001017965A2 (en) 1999-09-07 2001-03-15 Syngenta Participations Ag Cyanopiperidines as pesticides
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
IL151045A0 (en) 2000-02-07 2003-04-10 Abbott Gmbh & Co Kg 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors
NZ522928A (en) 2000-06-21 2005-05-27 F Benzothiazole derivatives
AR028782A1 (es) 2000-07-05 2003-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino
KR100849981B1 (ko) 2000-07-13 2008-08-01 메르크 파텐트 게엠베하 키랄 화합물 ｉ
EP1301484A2 (en) 2000-07-20 2003-04-16 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
CA2426592A1 (en) 2000-10-18 2002-04-25 Pfizer Products Inc. Combination of statins and sorbitol dehydrogenase inhibitors
AP2001002360A0 (en) 2000-11-30 2001-12-31 Pfizer Prod Inc Combination of gaba agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors.
US7193113B2 (en) 2000-12-15 2007-03-20 Japan Science And Technology Corporation Arylbis(perfluoroalkylsulfonyl) methane and metallic salt thereof, and methods for producing the same
US20030232996A1 (en) 2001-04-20 2003-12-18 Brown David L Regioselective synthesis of 3,4-di{(carboclyl or heterocyclyl)thiophenes
CA2446380A1 (en) 2001-05-08 2002-11-14 Yale University Proteomimetic compounds and methods
US20040038982A1 (en) 2001-07-13 2004-02-26 Bondinell William E. Compounds and methods
JP2003095951A (ja) 2001-09-25 2003-04-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 慢性関節リウマチ治療剤
US20040259912A1 (en) 2001-09-28 2004-12-23 Takahiro Matsumoto Benzine derivatives, process for preparing the same and use thereof
EP1458385A4 (en) 2001-12-19 2005-12-21 Merck & Co Inc HETEROARYLE SUBSTITUTED IMIDAZOLES MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR TYPE 5
US20050119251A1 (en) 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
JP2003192673A (ja) 2001-12-27 2003-07-09 Bayer Ag ピペラジンカルボキシアミド誘導体
EP1472225B1 (en) 2002-02-01 2010-04-28 Euro-Celtique S.A. 2-piperazine-pyridines useful for treating pain
ATE416168T1 (de) 2002-02-15 2008-12-15 Glaxo Group Ltd Modulatoren des vanilloidrezeptors
US6974818B2 (en) 2002-03-01 2005-12-13 Euro-Celtique S.A. 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain
CN100519527C (zh) 2002-03-13 2009-07-29 詹森药业有限公司 组织蛋白去乙酰酶抑制剂
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1150176C (zh) 2002-05-22 2004-05-19 上海医药工业研究院 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用
WO2003099266A2 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Abbott Laboratories Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
EP1522314B1 (en) 2002-06-26 2014-03-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for diseases caused by vascular contraction or dilation
DK1556354T3 (da) 2002-06-28 2008-06-02 Euro Celtique Sa Terapeutiske piperazinderivater, der er egnede til behandling af smerter
EP1388538B1 (en) 2002-07-09 2010-09-01 Merck Patent GmbH Polymerisation Initiator
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
AU2003256922A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted heterocyclic compounds as modulators of the ccr5 receptor
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
ES2387388T3 (es) 2002-09-27 2012-09-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Compuesto de adenina y uso del mismo
JP2006505570A (ja) 2002-10-17 2006-02-16 アムジエン・インコーポレーテツド ベンズイミダゾール誘導体およびそれのバニロイド受容体リガンドとしての使用
JP5069905B2 (ja) 2003-01-21 2012-11-07 アプテュイト （ウエスト ラファイエット）、エルエルシー 新規な共結晶化
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
EP1627869B1 (en) 2003-05-20 2012-05-02 Ajinomoto Co., Inc. Vanilloid receptor modulators
AR044688A1 (es) 2003-06-12 2005-09-21 Euro Celtique Sa Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor
US7129235B2 (en) 2003-07-11 2006-10-31 Abbott Laboratories Amides useful for treating pain
US20050009841A1 (en) 2003-07-11 2005-01-13 Zheng Guo Zhu Novel amides useful for treating pain
ES2327684T3 (es) 2003-07-24 2009-11-02 Euro-Celtique S.A. Compuestos heteroaril-tetrahidropiridilo utiles para el tratamiento o la prevencion del dolor.
PL1867644T3 (pl) 2003-07-24 2009-10-30 Euro Celtique Sa Związki heteroarylo-tetrahydropiperydylowe przydatne w leczeniu lub zapobieganiu bólu
EP2067776A1 (en) 2003-07-24 2009-06-10 Euro-Celtique S.A. Piperidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
KR20060036105A (ko) 2003-07-29 2006-04-27 제논 파마슈티칼스 인크. 피리딜 유도체 및 그의 치료제로서의 용도
JP4838128B2 (ja) 2003-07-30 2011-12-14 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ピペラジン誘導体および治療剤としてのその用途
US7759348B2 (en) 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
US7754711B2 (en) 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
EP2316827B1 (en) 2003-07-30 2016-01-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents
EP1651606B1 (en) 2003-07-30 2012-10-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0412343A (pt) 2003-07-30 2006-09-05 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de piridazina e seu uso como agentes terapêuticos
JP5148110B2 (ja) 2003-08-01 2013-02-20 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛の治療に有用な治療薬
JP4866610B2 (ja) 2003-08-18 2012-02-01 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類
ATE399782T1 (de) 2003-09-22 2008-07-15 Euro Celtique Sa Zur behandlung von schmerzen geeignete phenylcarbonsäureamidverbindungen
MXPA06003123A (es) 2003-09-22 2006-05-31 Euro Celtique Sa Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor.
WO2005037284A1 (en) 2003-10-15 2005-04-28 Pfizer Products Inc. Sorbitol dehydrogenase inhibitor and hypertensive agent combinations
EP1680431A1 (en) 2003-10-17 2006-07-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole and thiazole'5,5-b!pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
SI1727801T1 (sl) 2003-12-30 2009-06-30 Euro Celtique Sa Piperazini, koristni za zdravljenje bolečine
US7355045B2 (en) 2004-01-05 2008-04-08 Applera Corporation Isotopically enriched N-substituted piperazine acetic acids and methods for the preparation thereof
DE102004039789A1 (de) 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
BRPI0515499A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de piridina para a inibição de estearoil-coa-desaturase humana
AU2005286647A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP2269610A3 (en) 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
BRPI0515488A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos
CN101056893B (zh) * 2004-11-09 2011-06-08 西巴特殊化学品控股有限公司 作为聚合引发剂的n-取代酰亚胺
US20060116368A1 (en) 2004-11-29 2006-06-01 Calvo Raul R 4-Piperidinecarboxamide modulators of vanilloid VR1 receptor
GT200600046A (es) 2005-02-09 2006-09-25 Terapia de combinacion
AU2006223070B2 (en) 2005-03-14 2012-02-09 High Point Pharmaceuticals, Llc Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors
DE102005014904A1 (de) 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
FR2884516B1 (fr) 2005-04-15 2007-06-22 Cerep Sa Antagonistes npy, preparation et utilisations
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
EP1939189A4 (en) 2005-08-26 2013-03-13 Shionogi & Co DERIVATIVE HAVING AGONIST ACTIVITY AGAINST PPAR
KR101289995B1 (ko) 2005-09-27 2013-07-26 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 Ｐｇｄ2 수용체 길항제 활성을 갖는 설폰아마이드 유도체
US20070155707A1 (en) 2005-12-29 2007-07-05 Kadmus Pharmaceuticals, Inc. Ionizable inhibitors of fatty acid amide hydrolase
CN101374826A (zh) 2006-01-18 2009-02-25 锡耶纳生物技术股份公司 α7烟碱型乙酰胆碱受体的调节剂及其治疗用途
EP1989188B1 (en) 2006-02-28 2015-07-22 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Therapeutic piperazines as pde4 inhibitors
WO2007103719A2 (en) 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
WO2008005368A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Abbott Laboratories Piperazines as p2x7 antagonists
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2008062276A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Acetylene derivatives as stearoyl coa desaturase inhibitors
DE102006060598A1 (de) 2006-12-21 2008-06-26 Merck Patent Gmbh Tetrahydrobenzoisoxazole
US7998966B2 (en) 2007-04-13 2011-08-16 Supergen, Inc. Axl kinase inhibitors
NZ579820A (en) 2007-04-27 2011-01-28 Purdue Pharma Lp Therapeutic agents useful for treating pain
US8058299B2 (en) 2007-05-22 2011-11-15 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
WO2008147864A2 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
IN2009KN04568A (ko) 2007-06-01 2015-08-28 Univ Princeton
MX2009013686A (es) 2007-06-13 2010-01-27 Univ Northeastern Compuestos antibioticos.
JP2010531360A (ja) 2007-06-28 2010-09-24 インターベット インターナショナル ベー． フェー． Ｃｂ１拮抗剤としてのピペラジンの使用
AU2008272964A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Emory University NMDA receptor antagonists for neuroprotection
WO2009007749A2 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
JP2010535812A (ja) 2007-08-09 2010-11-25 アボット・ラボラトリーズ Ｔｒｐｖ１拮抗薬としてのテトラヒドロピリジンカルボキサミド誘導体
US7994174B2 (en) 2007-09-19 2011-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl sulfonamides as modulators of ion channels
US8304434B2 (en) 2007-10-04 2012-11-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aryl sulfone derivatives as calcium channel blockers
EP2280766A1 (en) 2007-12-11 2011-02-09 CytoPathfinder, Inc. Carboxamide compounds and their use as chemokine receptor agonists
US7935817B2 (en) 2008-03-31 2011-05-03 Apotex Pharmachem Inc. Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof
JP2009249346A (ja) 2008-04-08 2009-10-29 Fujifilm Corp ピリジン骨格を有する血液脳関門透過性化合物
WO2009155116A2 (en) 2008-05-30 2009-12-23 Georgetown University Methods of reducing pain and inflammation
PT2324013E (pt) 2008-07-21 2012-12-24 Purdue Pharma Lp Compostos de piperidina ligados por pontes do tipo de quinoxalina substituída e as respectivas utilizações
US8703962B2 (en) 2008-10-24 2014-04-22 Purdue Pharma L.P. Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands
US8546388B2 (en) 2008-10-24 2013-10-01 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic TRPV1 receptor ligands
US8759362B2 (en) 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
WO2010114957A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Schering Corporation Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
CN103025723A (zh) 2010-05-27 2013-04-03 拜尔农作物科学股份公司 作为杀真菌剂的吡啶基羧酸衍生物
US8921373B2 (en) 2010-06-22 2014-12-30 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having TRPV1 antagonistic activity and uses thereof
WO2012047764A1 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
JP5802756B2 (ja) 2010-10-20 2015-11-04 ファイザー・インク スムーズンド受容体モジュレーターとしてのピリジン−２−誘導体
JP5891235B2 (ja) 2010-11-04 2016-03-22 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー Ｃ型肝炎ウイルスの新規阻害剤
US8546443B2 (en) 2010-12-21 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylic oxindole pyrimidines
US20120202794A1 (en) 2011-01-24 2012-08-09 Pharmasset, Inc. Compounds
CN102336720B (zh) 2011-03-02 2016-01-13 华中科技大学 2-氨基噻唑衍生物及制备方法和应用
WO2012117421A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Orchid Research Laboratories Ltd Histone deacetylase inhibitors
WO2012158784A2 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Theodore Mark Kamenecka Modulators of the nuclear hormone receptor ror
WO2012158844A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds
EP2723732B1 (en) * 2011-06-22 2017-01-18 Purdue Pharma LP Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
EP2736329A4 (en) 2011-07-29 2015-03-25 Tempero Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS
AU2012293417A1 (en) 2011-08-10 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
WO2013066831A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
NZ627560A (en) 2012-01-25 2016-08-26 Novartis Ag Heterocyclic piperazine compounds and methods for their use
WO2013142628A2 (en) 2012-03-20 2013-09-26 Fred Hutchinson Cancer Research Center Antibiotic compounds and compositions, and methods for identification thereof
WO2013153539A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Tricyclic compounds as tec kinase inhibitors
EP2852585A1 (en) 2012-05-11 2015-04-01 AbbVie Inc. Nampt inhibitors
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058754A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Euro-Celtique S.A. Benzoazolypiperazine derivatives having mglur1- and mglur5-antagonistic activity
WO2008132600A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Purdue Pharma L.P. Trpv1 antagonists and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20140329829A1 (en) 2014-11-06
PL2723732T3 (pl) 2017-07-31
WO2012176061A8 (en) 2013-08-08
EP3173411A1 (en) 2017-05-31
AU2012273652A1 (en) 2013-05-02
BR112013032658A2 (pt) 2017-11-07
SI2723732T1 (sl) 2017-05-31
JP2014520139A (ja) 2014-08-21
LT2723732T (lt) 2017-02-27
TW201313707A (zh) 2013-04-01
AR086709A1 (es) 2014-01-15
PE20141531A1 (es) 2014-10-23
KR20150055094A (ko) 2015-05-20
CN103717594B (zh) 2016-12-14
RU2014101255A (ru) 2015-07-27
WO2012176061A1 (en) 2012-12-27
RU2621708C2 (ru) 2017-06-07
SG10201605163PA (en) 2016-08-30
HUE031372T2 (en) 2017-07-28
MY185061A (en) 2021-04-30
EP2723732A1 (en) 2014-04-30
CL2013003550A1 (es) 2014-11-14
RS55701B1 (sr) 2017-07-31
MX354015B (es) 2018-02-08
ES2620528T3 (es) 2017-06-28
UA113288C2 (xx) 2017-01-10
WO2012176061A9 (en) 2013-03-14
NZ618912A (en) 2015-07-31
CN105693712A (zh) 2016-06-22
ZA201400419B (en) 2015-04-29
CY1119111T1 (el) 2018-02-14
JP5699251B2 (ja) 2015-04-08
AU2012273652B2 (en) 2015-09-03
CO6852081A2 (es) 2014-01-30
EP3173411B1 (en) 2018-05-09
IL229817A (en) 2016-04-21
SG195136A1 (en) 2013-12-30
CN103717594A (zh) 2014-04-09
US20160222002A1 (en) 2016-08-04
EP2723732B1 (en) 2017-01-18
US9273043B2 (en) 2016-03-01
KR20140022469A (ko) 2014-02-24
ME02609B (me) 2017-06-20
CA2837178A1 (en) 2012-12-27
US20170183337A1 (en) 2017-06-29
PT2723732T (pt) 2017-02-17
US10450308B2 (en) 2019-10-22
MX2014000344A (es) 2015-09-23
TWI453205B (zh) 2014-09-21
CA2837178C (en) 2016-09-20
DK2723732T3 (en) 2017-04-03
US9630959B2 (en) 2017-04-25
HRP20170507T1 (hr) 2017-06-02
US20200239460A1 (en) 2020-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7252908B2 (ja) Ｓ１ｐ１活性を調節するための化合物およびその使用法
CN105263915B (zh) 谷氨酰胺酶抑制剂及使用方法
KR102628583B1 (ko) 항암 및 항-증식 활성을 나타내는 2-아미노피리미딘-6-온 및 유사체
JP6293068B2 (ja) ピリジン誘導体
US9156830B2 (en) Heterocyclic compounds
KR101589837B1 (ko) 디히드록시 치환기를 포함하는 trpv1 길항제 및 그의 용도
JP2016180013A (ja) キナーゼ阻害剤の組成物ならびに癌およびキナーゼに関連する他の疾患の治療のためのそれらの使用
CN102918034A (zh) 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂
TW201010977A (en) Amide compound
CN101932570A (zh) Trpv1拮抗剂以及其用途
KR20150132556A (ko) 과다증식성 장애의 치료를 위한 3-아세틸아미노-1-(페닐-헤테로아릴-아미노카르보닐 또는 페닐-헤테로아릴-카르보닐아미노)벤젠 유도체
US20110201815A1 (en) Fused heterocyclic derivative and use thereof for medical purposes
CN115025086A (zh) 双环杂芳基衍生物及其制备与用途
JP7021405B2 (ja) イソクエン酸脱水素酵素（ｉｄｈ）阻害剤
CN102459252A (zh) 用于治疗糖原合酶激酶3相关疾病诸如阿尔茨海默病的咪唑取代的嘧啶
CN102858763A (zh) 脯氨酰羟化酶抑制剂及其使用方法
WO2019244000A1 (en) Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of roryt
RU2512547C2 (ru) Содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине
WO2012073184A1 (en) Quinolin-4 (1h) -one derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinases
WO2014086102A1 (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
EP1137415A1 (en) Myt1 kinase inhibitors
WO2005028453A1 (ja) フェニル酢酸誘導体、その製造方法および用途
SK6942002A3 (en) Sulfonyl oxazole amine derivative, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition containing same
US20230158146A1 (en) HSP70 Inhibitors and Methods of Using Same
KR20010109917A (ko) Ｍｙｔ１ 키나제 저해제

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A107 Divisional application of patent
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190102

Year of fee payment: 4