JP2016180013A - キナーゼ阻害剤の組成物ならびに癌およびキナーゼに関連する他の疾患の治療のためのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)項の下、2007年9月6日に出願された米国仮特許出願第60/970,410号、2007年12月13日に出願された米国仮特許出願第61/013,389号、および2008年6月20日に出願された米国仮特許出願第61/074,295号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、癌幹細胞並びに癌幹細胞経路キナーゼ(Cancer Stem Cell
Pathway Kinase−CSCPK)及び他の関連するキナーゼの阻害剤としての新規なチアゾール置換インドリン−2−オンの組成物及びその使用の方法、そのような化合物を含む薬剤組成物、哺乳動物におけるプロテインキナーゼ関連障害の治療におけるそのような化合物を使用する方法、並びにそのような化合物及びその中間体を製造するプロセスに関する。
癌療法において何十年にもわたる努力が払われたにもかかわらず、癌は依然として公衆衛生上の大きい負担となっている。手術及び放射線療法は、原発性腫瘍の治療においてかなりの成功を収めている。しかし、癌が一旦遠隔部位に広がれば、疾患を治療するために化学療法がしばしば必要である。細胞毒性薬は、現代の癌療法において重要な役割を果たしている。しかし、それらは、通常、正常組織における実質的な細胞毒性を誘発する。癌の治療の原則が変化した。細胞毒性薬物は化学療法の世界におけるその優位を失いつつあり、癌細胞をより特異的に標的にするという目的で標的療法が開発されつつある。標的癌療法剤は、腫瘍の成長に関係する標的に対する選択性を有する比較的新しいクラスの薬剤である。それらは、著しい有効性を示し、細胞毒性薬より毒性がはるかに低い。
(項目1)
式I
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R2は、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R3は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである]。
(項目2)
R1が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R3が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R1及びR3がそれぞれ独立に水素である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R6が水素又はC1〜4アルキル若しくは置換C1〜4アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R6が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R1、R3及びR6がそれぞれ独立に水素である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R4、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目1に記載の化合物。
(項目10)
R5がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、上記アルキル、アリール又はヘテロアリールが場合によって置換されていてよい、項目1に記載の化合物。
(項目11)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
R5がアリール又は置換アリールである、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
R5がフェニル又は置換フェニルである、項目1に記載の化合物。
(項目15)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目14に記載の化合物。
(項目16)
R5が複素環又は置換複素環である、項目1に記載の化合物。
(項目17)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R5がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目19)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目18に記載の化合物。
(項目20)
R5がピリジン又は置換ピリジンである、項目1に記載の化合物。
(項目21)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目20に記載の化合物。
(項目22)
R2がアリール又は置換アリールである、項目1に記載の化合物。
(項目23)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目22に記載の化合物。
(項目24)
R2がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目25)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目24に記載の化合物。
(項目26)
R2がN、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環である、項目1に記載の化合物。
(項目27)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
式II
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R14及びR15は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記R14及びR15は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである]。
(項目29)
R1が水素である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
R3が水素であり、R10が水素又はC1〜4アルキル若しくは置換C1〜4アルキルである、項目28に記載の化合物。
(項目31)
R1及びR3がそれぞれ独立に水素である、項目28に記載の化合物。
(項目32)
R6及びR9がそれぞれ独立に水素又はC1〜4アルキル若しくは置換C1〜4アルキルである、項目28に記載の化合物。
(項目33)
R6が水素である、項目28に記載の化合物。
(項目34)
R1、R3及びR6がそれぞれ独立に水素である、項目28に記載の化合物。
(項目35)
R4、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目28に記載の化合物。
(項目36)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目28に記載の化合物。
(項目37)
R5がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、上記アルキル、アリール又はヘテロアリールが場合によって置換されていてよい、項目28に記載の化合物。
(項目38)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目37に記載の化合物。
(項目39)
R5がアリール又は置換アリールである、項目28に記載の化合物。
(項目40)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目39に記載の化合物。
(項目41)
R5がフェニル又は置換フェニルである、項目28に記載の化合物。
(項目42)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目41に記載の化合物。
(項目43)
R5が複素環又は置換複素環である、項目28に記載の化合物。
(項目44)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目43に記載の化合物。
(項目45)
R5がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、項目28に記載の化合物。
(項目46)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目45に記載の化合物。
(項目47)
R5がピリジン又は置換ピリジンである、項目28に記載の化合物。
(項目48)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目47に記載の化合物。
(項目49)
R14及びR15が独立に水素、アルキル若しくは置換アルキルであるか、或いは上記R14及びR15がそれらが結合しているNと一緒になって3員、4員、5員、6員若しくは7員飽和置換又は非置換複素環を場合によって形成している、項目28に記載の化合物。
(項目50)
R14及びR15が独立に水素、C1〜4アルキル若しくは置換C1〜4アルキルであるか、或いは上記R14及びR15がそれらが結合しているNと一緒になって置換又は非置換
を形成しており、mが1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である、項目28に記載の化合物。
(項目51)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目50に記載の化合物。
(項目52)
R5がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、上記アルキル、アリール又はヘテロアリールが場合によって置換されていてよい、項目51に記載の化合物。
(項目53)
R5がアリール又は置換アリールである、項目51に記載の化合物。
(項目54)
R5がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、項目51に記載の化合物。
(項目55)
R5がフェニル又は置換フェニルである、項目51に記載の化合物。
(項目56)
式III
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R11は、水素又はC1〜4アルキルであり、
R12及びR13は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記R12及びR13は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである]。
(項目57)
R1が水素である、項目56に記載の化合物。
(項目58)
R3が水素である、項目56に記載の化合物。
(項目59)
R1及びR3がそれぞれ独立に水素である、項目56に記載の化合物。
(項目60)
R6が水素又はC1〜4アルキル若しくは置換C1〜4アルキルである、項目56に記載の化合物。
(項目61)
R6が水素である、項目56に記載の化合物。
(項目62)
R1、R3及びR6がそれぞれ独立に水素である、項目56に記載の化合物。
(項目63)
R4、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目56に記載の化合物。
(項目64)
R1、R3、R4、R6、R7、R8及びR11がそれぞれ独立に水素である、項目56に記載の化合物。
(項目65)
R5がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、上記アルキル、アリール又はヘテロアリールが場合によって置換されていてよい、項目56に記載の化合物。
(項目66)
R1、R3、R4、R6、R7、R8及びR11がそれぞれ独立に水素である、項目65に記載の化合物。
(項目67)
R5がアリール又は置換アリールである、項目56に記載の化合物。
(項目68)
R1、R3、R4、R6、R7、R8及びR11がそれぞれ独立に水素である、項目67に記載の化合物。
(項目69)
R5がフェニル又は置換フェニルである、項目56に記載の化合物。
(項目70)
R1、R3、R4、R6、R7、R8及びR11がそれぞれ独立に水素である、項目69に記載の化合物。
(項目71)
R5が複素環又は置換複素環である、項目56に記載の化合物。
(項目72)
R1、R3、R4、R6、R7、R8及びR11がそれぞれ独立に水素である、項目71に記載の化合物。
(項目73)
R5がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、項目56に記載の化合物。
(項目74)
R1、R3、R4、R6、R7、R8及びR11がそれぞれ独立に水素である、項目73に記載の化合物。
(項目75)
R5がピリジン又は置換ピリジンである、項目56に記載の化合物。
(項目76)
R1、R3、R4、R6、R7、R8及びR11がそれぞれ独立に水素である、項目75に記載の化合物。
(項目77)
R11が水素である、項目56に記載の化合物。
(項目78)
nが2又は3である、項目56に記載の化合物。
(項目79)
R12及びR13が独立に水素、アルキル又は置換アルキルであるか、或いは上記R12及びR13がそれらが結合しているNと一緒になって3員、4員、5員、6員若しくは7員飽和置換又は非置換複素環を場合によって形成している、項目56に記載の化合物。(項目80)
R12及びR13が独立に水素、C1〜4アルキル又は置換C1〜4アルキルであるか、或いは上記R12及びR13がそれらが結合しているNと一緒になって置換又は非置換
を形成しており、mが1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である、項目56に記載の化合物。
(項目81)
R1、R3、R4、R6、R7、R8及びR11がそれぞれ独立に水素である、項目80に記載の化合物。
(項目82)
R5がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、上記アルキル、アリール又はヘテロアリールが場合によって置換されていてよい、項目81に記載の化合物。
(項目83)
R5がアリール又は置換アリールである、項目81に記載の化合物。
(項目84)
R5がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、項目81に記載の化合物。
(項目85)
R5がフェニル又は置換フェニルである、項目81に記載の化合物。
(項目86)
式IV
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R14及びR15は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記R14及びR15は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである]。
(項目87)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目86に記載の化合物。
(項目88)
R9及びR10がそれぞれ独立にメチルである、項目87に記載の化合物。
(項目89)
R14及びR15が独立に水素、C1〜4アルキル若しくは置換C1〜4アルキルであるか、或いは上記R14及びR15がそれらが結合しているNと一緒になって3員、4員、5員、6員若しくは7員飽和置換又は非置換複素環を場合によって形成している、項目87に記載の化合物。
(項目90)
R5がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、上記アルキル、アリール又はヘテロアリールが場合によって置換されていてよい、項目89に記載の化合物。
(項目91)
R5がアリール又は置換アリールである、項目89に記載の化合物。
(項目92)
R5がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、項目89に記載の化合物。
(項目93)
R5がフェニル又は置換フェニルである、項目89に記載の化合物。
(項目94)
式V
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R11は、水素又はC1〜4アルキルであり、
R12及びR13は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記R12及びR13は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである]。
(項目95)
R1、R3、R4、R6、R7、R8及びR11がそれぞれ独立に水素である、項目94に記載の化合物。
(項目96)
R9及びR10がそれぞれ独立にメチルであり、nが2である、項目95に記載の化合物。
(項目97)
R12及びR13が独立に水素、C1〜4アルキル若しくは置換C1〜4アルキルであるか、或いは上記R12及びR13がそれらが結合しているNと一緒になって3員、4員、5員、6員若しくは7員飽和置換又は非置換複素環を場合によって形成している、項目96に記載の化合物。
(項目98)
R5がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、上記アルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合によって置換されていてよい、項目97に記載の化合物。
(項目99)
R5がアリール又は置換アリールである、項目97に記載の化合物。
(項目100)
R5がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、項目97に記載の化合物。
(項目101)
R5がフェニル又は置換フェニルである、項目97に記載の化合物。
(項目102)
及びその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目103)
項目1から102のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩及び薬剤学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤を含む薬剤組成物。
(項目104)
哺乳動物における癌を治療する方法であって、治療有効量の項目103に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目105)
上記癌が肺癌、膀胱癌、頭頚部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、尿生殖器癌、膵臓癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、消化管癌、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、扁平細胞癌、腎細胞癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患及び神経膠芽腫からなる群から選択される、項目104に記載の方法。
(項目106)
上記癌が肺癌、頭頚部癌、皮膚癌、前立腺癌、結腸直腸癌、胃癌、肝癌及び腎細胞癌からなる群から選択される、項目104に記載の方法。
(項目107)
哺乳動物における肝細胞癌(HCC)を治療する方法であって、治療有効量の項目103に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目108)
哺乳動物における胃癌を治療する方法であって、治療有効量の項目103に記載の薬剤組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目109)
哺乳動物における頭頚部癌を治療する方法であって、治療有効量の項目103に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目110)
哺乳動物における前立腺癌を治療する方法であって、治療有効量の項目103に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目111)
CSCsにおけるキナーゼの望ましくない活性を阻害又は低下させることにより、癌幹細胞の生存及び/又は自己再生を抑制/低減/減衰させる方法。
(項目112)
CSCPKsを標的にすることにより、癌幹細胞ニッチ、又は間質細胞シグナリングを抑制する方法。
(項目113)
哺乳動物における癌幹細胞の生存及び/又は増殖を阻害/低減/減衰させる方法であって、治療有効量の項目103に記載の薬剤組成物を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目114)
哺乳動物における癌幹細胞の生存及び/又は増殖を阻害/低減/減衰させることにより癌を治療する方法であって、治療有効量の項目103に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目115)
哺乳動物における癌を治療する方法であって、CSCPKsを阻害するために、治療有効量の項目103に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目116)
上記癌が肺癌、膀胱癌、頭頚部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、尿生殖器癌、膵臓癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、消化管癌、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、扁平細胞癌、腎細胞癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患及び神経膠芽腫からなる群から選択される、項目115に記載の方法。
(項目117)
哺乳動物における転移性癌を治療する方法であって、CSCPKsを阻害するために、治療有効量の項目103に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、。
(項目118)
哺乳動物における癌を治療する方法であって、CSCPKsを阻害するために、治療有効量の項目103に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目119)
上記癌が肺癌、膀胱癌、頭頚部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、尿生殖器癌、膵臓癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、消化管癌、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、扁平細胞癌、腎細胞癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患及び神経膠芽腫からなる群から選択される、項目118に記載の方法。
(項目120)
哺乳動物における転移性癌を治療する方法であって、CSCPKsを阻害するために、治療有効量の項目103に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目121)
血管新生を阻害することにより癌を治療する方法であって、哺乳動物におけるPDGFRαを標的にすることにより、治療有効量の項目103に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目122)
哺乳動物におけるPDGFRαを標的にすることにより、癌細胞と間質細胞の相互作用を阻害する方法。
(項目123)
標的としてのPDGFRαに対する薬物候補をスクリーニングすることにより、癌細胞と間質細胞の相互作用を阻害することができる薬物候補を特定する方法。
(項目124)
哺乳動物における間質細胞動員を阻害することにより癌を治療する方法であって、治療有効量の項目103に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目125)
哺乳動物におけるPDGFRα活性を阻害することにより間質細胞動員を阻害する方法であって、治療有効量の項目103に記載の薬剤組成物を上記阻害を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目126)
哺乳動物におけるプロテインキナーゼ関連障害を治療する方法であって、治療有効量の項目103に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
(項目127)
上記プロテインキナーゼがセリン−トレオニンキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼからなる群から選択される、項目126に記載の方法。
(項目128)
上記プロテインキナーゼ関連障害が、肺癌、膀胱癌、頭頚部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、尿生殖器癌、膵臓癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、消化管癌、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、扁平細胞癌、腎細胞癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患及び神経膠芽腫からなる群から選択される癌である、項目126に記載の方法。
(項目129)
上記プロテインキナーゼ関連障害が、糖尿病、自己免疫疾患、過剰増殖性疾患、血管新生、炎症性疾患、免疫疾患、心血管疾患、再狭窄、線維症、乾癬、フォンヘッペルリンダウ病、変形性関節症、神経変性、感染及び慢性関節リウマチからなる群から選択される、項目126に記載の方法。
(項目130)
上記プロテインキナーゼを項目1から102のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩と接触させることを含む、プロテインキナーゼの触媒活性を調節する方法。
(項目131)
上記プロテインキナーゼがセリン−トレオニンキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼからなる群から選択される、項目130に記載の方法。
(項目132)
式VI
の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩[式中、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである]を調製するプロセスであって、
式VII
の化合物[式中、
R1、R4、R7及びR8は、上文で定義した通りであり、Xは、Cl、Br、I及び−OSO2Rから選択される脱離基であり、Rは、アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールである]を
式VIII
の化合物[式中、
R5は、上文で定義した通りである]と反応させることを含み、式VIの化合物を得る、プロセス。
(項目133)
R1、R4、R7及びR8が独立に水素であり、R5がアリール、複素環、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、上記アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールは、場合によって置換されていてよく、XがClである、項目132に記載のプロセス。
(項目134)
式IVの化合物を式IX
の化合物[式中、
R2は、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R3は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールである]と反応させることをさらに含み、式I
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は上文で定義した通りである]を得る、項目132に記載のプロセス。
(項目135)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目134に記載のプロセス。
(項目136)
式VIの化合物を式X
の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩[式中、
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R3は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R9は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、又はORaであり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R10は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールである]と反応させることをさらに含み、式XI
の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩[式中、
Het、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、上文で定義した通りである]を得る、項目132に記載のプロセス。
(項目137)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、項目136に記載のプロセス。
(項目138)
式XIの化合物又はその薬剤学的に許容できる塩を式XII
HNR14R15(XII)
の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩[式中、R14及びR15は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記R14及びR15は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成している]と反応させることをさらに含み、式II
の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩[式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14及びR15は、上文で定義した通りである]を得る、項目136に記載のプロセス。
(項目139)
R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素であり、R9及びR10がそれぞれ独立に水素、C1〜4アルキル若しくは置換C1〜4アルキルであり、R14及びR15が独立に水素、C1〜4アルキル又は置換C1〜4アルキルであるか、或いは上記R14及びR15が、それらが結合しているNと一緒になって置換又は非置換
を形成しており、mが1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である、項目138に記載のプロセス。
(項目140)
式XIII
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである]。
(項目141)
式XI
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R9は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、又はORaであり、
R10は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである]。
(項目142)
及びその薬剤学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物。
(項目143)
上記薬剤学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤が約12.5重量%のDMA、約52.5重量%のPEG400及び約35重量%の20%ビタミンEを含む溶液混合物又は懸濁液混合物である、項目103に記載の薬剤組成物。
(項目144)
少なくとも1つの他の抗癌療法をさらに含む、項目103に記載の薬剤組成物。
(項目145)
上記抗癌療法が放射線療法(XRT)、細胞毒性薬、標的薬及び補助剤からなる群から選択される少なくとも1つの療法である、項目144に記載のいずれか1つの薬剤組成物。
(項目146)
上記抗癌療法がゲムシタビン、エルロチニブ、タキソール/タキソテレ、白金(カルボプライン及びシスプラチン)、5−FU、アドリアマイシン、ソラフェニブ、イマチニブ、アバスチン、エルビタックス又はヘルセプチンから選択される、項目144又は145に記載の薬剤組成物。
(項目147)
哺乳動物における癌を治療する方法であって、治療有効量の項目144から146のいずれか一項に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
1つの態様において、本発明は、式I
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R2は、複素環又は置換複素環、アリール又は置換アリールであり、
R3は、水素、アルキル又は置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、複素環又は置換複素環、アリール又は置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、R5は、アルキル又は置換アルキル、複素環又は置換複素環、アリール又は置換アリールであり、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R14及びR15は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R14及びR15は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R11は、水素又はC1〜4アルキルであり、
R12及びR13は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R12及びR13は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R14及びR15は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R14及びR15は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R11は、水素又はC1〜4アルキルであり、
R12及びR13は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R12及びR13は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
以下は、本明細書で用いる用語の定義である。本明細書における基又は用語について示す最初の定義は、特に示さない限り、本明細書を通して当基又は用語に個別に又は他の基の一部として適用される。
1つの態様において、本発明は、式I
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R2は、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R3は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R14及びR15は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R14及びR15は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R11は、水素又はC1〜4アルキルであり、
R12及びR13は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R12及びR13は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R14及びR15は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R14及びR15は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R11は、水素又はC1〜4アルキルであり、
R12及びR13は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R12及びR13は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
本発明はまた、上文で述べた本発明の化合物を含む、治療有効量の薬剤組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるプロテインキナーゼ関連障害を治療、予防又は改善する方法を一部提供する。哺乳動物は、治療を必要としていてよく、或いは治療は、プロテインキナーゼ関連障害の予防又は改善のために予防的に適用してよい。
本発明の化合物は、有機合成の技術分野の技術者に公知である合成方法又はその変形と共に下記の方法を用いて調製することができる。反応は、用いる試薬及び物質に適切であり、もたらされる変換に適する溶媒中で行わせる。本明細書に含まれている実施例用の出発物質は、市販のものであるか、又は公知の物質から標準的方法により容易に調製される。例えば、以下の反応は、実例であるが、本明細書で用いる出発物質及び例の一部の調製を制限するものではない。スキーム1及び2に示すような式の化合物上の種々の置換基は、上文で定義した通りである。
化合物7−1の調製
スキームA
化合物10−1の調製
スキームB
化合物10−2の調製
スキームC
化合物13−1の調製
スキームD
化合物13−2の調製
スキームE
本発明の化合物の製剤
本発明の化合物は、溶液混合物又は懸濁液混合物として許容可能な経口媒体中に処方できる。例えば、10mg/mlの溶液製剤を下記のように調製した。[実施例3に示した]100mgの化合物10−2を1.25mlのDMA(ジメチルアセトアミド)中に、激しく振とうし超音波処理することによって溶解した。その後、得られた溶液に、PEG400及び20%水溶性ビタミンE TPGS(60:40)からなる8.75mlの溶媒混合物並びに75μlの2.4NのHClを加えた。得られた混合物を加熱し、45℃のウォーターバスにおいて溶液が透明になるまで超音波処理した。10mg/mlの懸濁液製剤を下記のように調製した。100mgの化合物10−2を10mlの0.7%クエン酸に懸濁し、激しく振とうし超音波処理することによって均一な懸濁液となった。
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、記載したプロトコルに従って試験できる。
EDTA、0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム、1×プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche))中で、氷上で30分間インキュベートすることによって溶解した。微小遠心の13,000×gで遠心分離にかけることによって、可溶性タンパク質を分離し、上清を−70℃で保存した。タンパク質を、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動分析により分離し、ポリフッ化ビニリデン膜(Biorad、Hercules、CA)に、エレクトロブロッティングにより転写した。
the Care and Use of Laboratory Animalsにより要約されたガイドラインに一致し、Institutional Animal Care and Use Committee of Boston Biomedical Inc.によっても承認された。動物を、温度(68°F〜72°F(20℃〜22.2℃))、光(12時間の明暗サイクル)及び湿度(45〜55%)に管理された部屋において、ウッドチップの床材を敷いたケージ中に4匹の群で飼育した。動物は、実験期間水及び食餌を自由に摂取させた。
キナーゼを阻害する化合物の同定
[実施例3に示した]化合物10−2を、特定の発癌性キナーゼを阻害するその能力に関して評価した。細胞を化合物10−2で6時間処理し、その後成長培地にEGFを添加し、15分間置いた。ウェスタンブロット分析を実施し、EGFRのリン酸化形態、c−Met及びHer2受容体チロシンキナーゼのレベルを決定した。細胞を本発明の化合物と共にインキュベートすると、EGFR、c−Met及びHer2の活性化が遮断されることが見出された(図1を参照されたい)。
インビトロの細胞死の誘導
コロニー形成アッセイ(CFA)を使用して、[実施例1に示した]化合物5、[実施例1に示した]3、[実施例1に示した]7−1、[実施例3に示した]10−2、[実施例2に示した]10−1及び[実施例4に示した]13−1を、細胞成長を阻害する、及び細胞死を促進するその能力について試験した。細胞を、6又は24時間のいずれかの間、表示の化合物を用いて処理し、その後さらに7〜10日間成長させた。その後細胞を染色し、コロニーを計数し、IC−50値を決定した。例示の目的だけのために、化合物5、3、7−1、10−2、10−1及び13−1の生物学的結果を表2に示す。
癌幹細胞を標的とする化合物10−2の同定
SW480細胞を、Hoechstを用いて染色した。サイドポピュレーション(図4Aに示した、左上のパネルのゲートエリア)を分類して、癌幹細胞を濃縮した。一連の対照SW480細胞を、まずABC輸送体の阻害剤であるベラパミルを用いて処理し、その後Hoechstを用いて染色した。図4Aの左下のパネルに示すように、ベラパミル処理により、サイドポピュレーションの欠損がもたらされる。SPは、親集団の1.3%を表し、7日間培養すると、分類されたSP細胞は98.5%から10.1%に減少する(図4A、右上のパネル)。これらのデータは、CSCsの決定的な特徴である非対称に分裂する能力及び自己再生能力を実証する。
River Labs(Wilmington、MA)より入手した。マウスに、0.2mLの無血清DMEM中の6×106のFaDu癌細胞を、脇の皮下に注入した。異種移植片が約200mm3のサイズに達した後で、FaDu異種移植片腫瘍を担持する動物に、カルボプラチン(30mg/kg)又は化合物10−2(100mg/kg)のいずれかの媒体を、屠殺する前の4日間に毎日経口で投与した。その後FaDu細胞に関して腫瘍を回収した。動物を屠殺にした後で単一細胞懸濁液を得、腫瘍を滅菌下で採取した。簡潔に述べると、腫瘍を滅菌外科用メスを用いて0.1mm3の断片に刻み、その後1mg/mLのコラゲナーゼ/HBSS中で15〜30分間、一定に撹拌しながら消化した。40μmのメッシュのフィルターに通した後で、細胞懸濁液を1mLのHistopaque上に重層し、1440×gで30分間遠心分離にかけた後で界面層を回収することによって、RBCs、死細胞及び細胞のデブリを除去した。その後、生細胞を計数し、球を形成するその能力を測定するために使用した。細胞を、超低接着96ウェルプレートに、癌幹細胞培地(DMEM/F12、B27 Neurobasal添加物、20ng/mLのEGF、10ng/mLのFGF、4μg/mLのインスリン及び0.4%のBSA)中に100細胞/ウェルの密度で分配した。新鮮な培地を3日ごとに加え、球の形成を培養の10〜14日後に決定した。>50細胞の球を数えた。実験の終わりにトリパンブルーを加え、死細胞を同定した。図6に示すように、球形成性が変化しないことにより明らかなように、標準的化学療法のカルボプラチンは、癌幹細胞を標的としない。対照的に、球形成性の減少により明らかなように、わずか4日の処理によっても、化合物10−2は癌幹細胞を有意に減少させた。
インビボの抗腫瘍効果
[実施例3に示した]化合物10−2の抗腫瘍活性を、異種移植片マウスモデルにおいて試験した。皮下PC3ヒト前立腺癌腫瘍が確立された、免疫抑制された雄のマウスに、化合物10−2(80mg/kg)又は媒体対照を腹腔内(ip.)投与した。マウスに計3種の処置(図7において矢印で示した)を行い、平均腫瘍体積(MTV)を分析した。媒体対照腫瘍は、PC3モデルを用いて実施された先の試験の媒体対照腫瘍と同等に成長した。図7に示したように、化合物10−2を用いた処置は、腫瘍成長を有意に抑制し、腫瘍成長阻害(TGI)は62.5%(p=0.02<0.05)であった。
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