JP2010538091A - キナーゼ阻害剤の組成物ならびに癌およびキナーゼに関連する他の疾患の治療のためのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)項の下、2007年9月6日に出願された米国仮特許出願第60/970,410号、2007年12月13日に出願された米国仮特許出願第61/013,389号、および2008年6月20日に出願された米国仮特許出願第61/074,295号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、癌幹細胞並びに癌幹細胞経路キナーゼ(Cancer Stem Cell Pathway Kinase−CSCPK)及び他の関連するキナーゼの阻害剤としての新規なチアゾール置換インドリン−2−オンの組成物及びその使用の方法、そのような化合物を含む薬剤組成物、哺乳動物におけるプロテインキナーゼ関連障害の治療におけるそのような化合物を使用する方法、並びにそのような化合物及びその中間体を製造するプロセスに関する。
癌療法において何十年にもわたる努力が払われたにもかかわらず、癌は依然として公衆衛生上の大きい負担となっている。手術及び放射線療法は、原発性腫瘍の治療においてかなりの成功を収めている。しかし、癌が一旦遠隔部位に広がれば、疾患を治療するために化学療法がしばしば必要である。細胞毒性薬は、現代の癌療法において重要な役割を果たしている。しかし、それらは、通常、正常組織における実質的な細胞毒性を誘発する。癌の治療の原則が変化した。細胞毒性薬物は化学療法の世界におけるその優位を失いつつあり、癌細胞をより特異的に標的にするという目的で標的療法が開発されつつある。標的癌療法剤は、腫瘍の成長に関係する標的に対する選択性を有する比較的新しいクラスの薬剤である。それらは、著しい有効性を示し、細胞毒性薬より毒性がはるかに低い。
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R2は、複素環又は置換複素環、アリール又は置換アリールであり、
R3は、水素、アルキル又は置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、複素環又は置換複素環、アリール又は置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル又は置換アルキル、複素環又は置換複素環、アリール又は置換アリールであり、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R14及びR15は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R14及びR15は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R11は、水素又はC1〜4アルキルであり、
R12及びR13は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R12及びR13は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R14及びR15は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R14及びR15は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R11は、水素又はC1〜4アルキルであり、
R12及びR13は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R12及びR13は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
以下は、本明細書で用いる用語の定義である。本明細書における基又は用語について示す最初の定義は、特に示さない限り、本明細書を通して当基又は用語に個別に又は他の基の一部として適用される。
1つの態様において、本発明は、式I
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R2は、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R3は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R14及びR15は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R14及びR15は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R11は、水素又はC1〜4アルキルであり、
R12及びR13は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R12及びR13は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R14及びR15は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R14及びR15は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R11は、水素又はC1〜4アルキルであり、
R12及びR13は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R12及びR13は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
本発明はまた、上文で述べた本発明の化合物を含む、治療有効量の薬剤組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるプロテインキナーゼ関連障害を治療、予防又は改善する方法を一部提供する。哺乳動物は、治療を必要としていてよく、或いは治療は、プロテインキナーゼ関連障害の予防又は改善のために予防的に適用してよい。
本発明の化合物は、有機合成の技術分野の技術者に公知である合成方法又はその変形と共に下記の方法を用いて調製することができる。反応は、用いる試薬及び物質に適切であり、もたらされる変換に適する溶媒中で行わせる。本明細書に含まれている実施例用の出発物質は、市販のものであるか、又は公知の物質から標準的方法により容易に調製される。例えば、以下の反応は、実例であるが、本明細書で用いる出発物質及び例の一部の調製を制限するものではない。スキーム1及び2に示すような式の化合物上の種々の置換基は、上文で定義した通りである。
化合物7−1の調製
スキームA
化合物10−1の調製
スキームB
化合物10−2の調製
スキームC
化合物13−1の調製
スキームD
化合物13−2の調製
スキームE
本発明の化合物の製剤
本発明の化合物は、溶液混合物又は懸濁液混合物として許容可能な経口媒体中に処方できる。例えば、10mg/mlの溶液製剤を下記のように調製した。[実施例3に示した]100mgの化合物10−2を1.25mlのDMA(ジメチルアセトアミド)中に、激しく振とうし超音波処理することによって溶解した。その後、得られた溶液に、PEG400及び20%水溶性ビタミンE TPGS(60:40)からなる8.75mlの溶媒混合物並びに75μlの2.4NのHClを加えた。得られた混合物を加熱し、45℃のウォーターバスにおいて溶液が透明になるまで超音波処理した。10mg/mlの懸濁液製剤を下記のように調製した。100mgの化合物10−2を10mlの0.7%クエン酸に懸濁し、激しく振とうし超音波処理することによって均一な懸濁液となった。
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、記載したプロトコルに従って試験できる。
キナーゼを阻害する化合物の同定
[実施例3に示した]化合物10−2を、特定の発癌性キナーゼを阻害するその能力に関して評価した。細胞を化合物10−2で6時間処理し、その後成長培地にEGFを添加し、15分間置いた。ウェスタンブロット分析を実施し、EGFRのリン酸化形態、c−Met及びHer2受容体チロシンキナーゼのレベルを決定した。細胞を本発明の化合物と共にインキュベートすると、EGFR、c−Met及びHer2の活性化が遮断されることが見出された(図1を参照されたい)。
インビトロの細胞死の誘導
コロニー形成アッセイ(CFA)を使用して、[実施例1に示した]化合物5、[実施例1に示した]3、[実施例1に示した]7−1、[実施例3に示した]10−2、[実施例2に示した]10−1及び[実施例4に示した]13−1を、細胞成長を阻害する、及び細胞死を促進するその能力について試験した。細胞を、6又は24時間のいずれかの間、表示の化合物を用いて処理し、その後さらに7〜10日間成長させた。その後細胞を染色し、コロニーを計数し、IC−50値を決定した。例示の目的だけのために、化合物5、3、7−1、10−2、10−1及び13−1の生物学的結果を表2に示す。
癌幹細胞を標的とする化合物10−2の同定
SW480細胞を、Hoechstを用いて染色した。サイドポピュレーション(図4Aに示した、左上のパネルのゲートエリア)を分類して、癌幹細胞を濃縮した。一連の対照SW480細胞を、まずABC輸送体の阻害剤であるベラパミルを用いて処理し、その後Hoechstを用いて染色した。図4Aの左下のパネルに示すように、ベラパミル処理により、サイドポピュレーションの欠損がもたらされる。SPは、親集団の1.3%を表し、7日間培養すると、分類されたSP細胞は98.5%から10.1%に減少する(図4A、右上のパネル)。これらのデータは、CSCsの決定的な特徴である非対称に分裂する能力及び自己再生能力を実証する。
インビボの抗腫瘍効果
[実施例3に示した]化合物10−2の抗腫瘍活性を、異種移植片マウスモデルにおいて試験した。皮下PC3ヒト前立腺癌腫瘍が確立された、免疫抑制された雄のマウスに、化合物10−2(80mg/kg)又は媒体対照を腹腔内(ip.)投与した。マウスに計3種の処置(図7において矢印で示した)を行い、平均腫瘍体積(MTV)を分析した。媒体対照腫瘍は、PC3モデルを用いて実施された先の試験の媒体対照腫瘍と同等に成長した。図7に示したように、化合物10−2を用いた処置は、腫瘍成長を有意に抑制し、腫瘍成長阻害(TGI)は62.5%(p=0.02<0.05)であった。
Claims (147)
- 式I
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R2は、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R3は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである]。 - R1が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR3がそれぞれ独立に水素である、請求項1に記載の化合物。
- R6が水素又はC1〜4アルキル若しくは置換C1〜4アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R6が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1、R3及びR6がそれぞれ独立に水素である、請求項1に記載の化合物。
- R4、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項1に記載の化合物。
- R5がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールが場合によって置換されていてよい、請求項1に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項10に記載の化合物。
- R5がアリール又は置換アリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項12に記載の化合物。
- R5がフェニル又は置換フェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項14に記載の化合物。
- R5が複素環又は置換複素環である、請求項1に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項16に記載の化合物。
- R5がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項18に記載の化合物。
- R5がピリジン又は置換ピリジンである、請求項1に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項20に記載の化合物。
- R2がアリール又は置換アリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項22に記載の化合物。
- R2がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項24に記載の化合物。
- R2がN、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環である、請求項1に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項26に記載の化合物。
- 式II
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R14及びR15は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R14及びR15は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである]。 - R1が水素である、請求項28に記載の化合物。
- R3が水素であり、R10が水素又はC1〜4アルキル若しくは置換C1〜4アルキルである、請求項28に記載の化合物。
- R1及びR3がそれぞれ独立に水素である、請求項28に記載の化合物。
- R6及びR9がそれぞれ独立に水素又はC1〜4アルキル若しくは置換C1〜4アルキルである、請求項28に記載の化合物。
- R6が水素である、請求項28に記載の化合物。
- R1、R3及びR6がそれぞれ独立に水素である、請求項28に記載の化合物。
- R4、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項28に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項28に記載の化合物。
- R5がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールが場合によって置換されていてよい、請求項28に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項37に記載の化合物。
- R5がアリール又は置換アリールである、請求項28に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項39に記載の化合物。
- R5がフェニル又は置換フェニルである、請求項28に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項41に記載の化合物。
- R5が複素環又は置換複素環である、請求項28に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項43に記載の化合物。
- R5がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、請求項28に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項45に記載の化合物。
- R5がピリジン又は置換ピリジンである、請求項28に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項47に記載の化合物。
- R14及びR15が独立に水素、アルキル若しくは置換アルキルであるか、或いは前記R14及びR15がそれらが結合しているNと一緒になって3員、4員、5員、6員若しくは7員飽和置換又は非置換複素環を場合によって形成している、請求項28に記載の化合物。
- R14及びR15が独立に水素、C1〜4アルキル若しくは置換C1〜4アルキルであるか、或いは前記R14及びR15がそれらが結合しているNと一緒になって置換又は非置換
- R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項50に記載の化合物。
- R5がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールが場合によって置換されていてよい、請求項51に記載の化合物。
- R5がアリール又は置換アリールである、請求項51に記載の化合物。
- R5がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、請求項51に記載の化合物。
- R5がフェニル又は置換フェニルである、請求項51に記載の化合物。
- 式III
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R11は、水素又はC1〜4アルキルであり、
R12及びR13は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R12及びR13は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである]。 - R1が水素である、請求項56に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項56に記載の化合物。
- R1及びR3がそれぞれ独立に水素である、請求項56に記載の化合物。
- R6が水素又はC1〜4アルキル若しくは置換C1〜4アルキルである、請求項56に記載の化合物。
- R6が水素である、請求項56に記載の化合物。
- R1、R3及びR6がそれぞれ独立に水素である、請求項56に記載の化合物。
- R4、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項56に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7、R8及びR11がそれぞれ独立に水素である、請求項56に記載の化合物。
- R5がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールが場合によって置換されていてよい、請求項56に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7、R8及びR11がそれぞれ独立に水素である、請求項65に記載の化合物。
- R5がアリール又は置換アリールである、請求項56に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7、R8及びR11がそれぞれ独立に水素である、請求項67に記載の化合物。
- R5がフェニル又は置換フェニルである、請求項56に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7、R8及びR11がそれぞれ独立に水素である、請求項69に記載の化合物。
- R5が複素環又は置換複素環である、請求項56に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7、R8及びR11がそれぞれ独立に水素である、請求項71に記載の化合物。
- R5がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、請求項56に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7、R8及びR11がそれぞれ独立に水素である、請求項73に記載の化合物。
- R5がピリジン又は置換ピリジンである、請求項56に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R6、R7、R8及びR11がそれぞれ独立に水素である、請求項75に記載の化合物。
- R11が水素である、請求項56に記載の化合物。
- nが2又は3である、請求項56に記載の化合物。
- R12及びR13が独立に水素、アルキル又は置換アルキルであるか、或いは前記R12及びR13がそれらが結合しているNと一緒になって3員、4員、5員、6員若しくは7員飽和置換又は非置換複素環を場合によって形成している、請求項56に記載の化合物。
- R12及びR13が独立に水素、C1〜4アルキル又は置換C1〜4アルキルであるか、或いは前記R12及びR13がそれらが結合しているNと一緒になって置換又は非置換
- R1、R3、R4、R6、R7、R8及びR11がそれぞれ独立に水素である、請求項80に記載の化合物。
- R5がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールが場合によって置換されていてよい、請求項81に記載の化合物。
- R5がアリール又は置換アリールである、請求項81に記載の化合物。
- R5がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、請求項81に記載の化合物。
- R5がフェニル又は置換フェニルである、請求項81に記載の化合物。
- 式IV
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R14及びR15は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R14及びR15は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである]。 - R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項86に記載の化合物。
- R9及びR10がそれぞれ独立にメチルである、請求項87に記載の化合物。
- R14及びR15が独立に水素、C1〜4アルキル若しくは置換C1〜4アルキルであるか、或いは前記R14及びR15がそれらが結合しているNと一緒になって3員、4員、5員、6員若しくは7員飽和置換又は非置換複素環を場合によって形成している、請求項87に記載の化合物。
- R5がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールが場合によって置換されていてよい、請求項89に記載の化合物。
- R5がアリール又は置換アリールである、請求項89に記載の化合物。
- R5がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、請求項89に記載の化合物。
- R5がフェニル又は置換フェニルである、請求項89に記載の化合物。
- 式V
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6及びR9は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R11は、水素又はC1〜4アルキルであり、
R12及びR13は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R12及びR13は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである]。 - R1、R3、R4、R6、R7、R8及びR11がそれぞれ独立に水素である、請求項94に記載の化合物。
- R9及びR10がそれぞれ独立にメチルであり、nが2である、請求項95に記載の化合物。
- R12及びR13が独立に水素、C1〜4アルキル若しくは置換C1〜4アルキルであるか、或いは前記R12及びR13がそれらが結合しているNと一緒になって3員、4員、5員、6員若しくは7員飽和置換又は非置換複素環を場合によって形成している、請求項96に記載の化合物。
- R5がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合によって置換されていてよい、請求項97に記載の化合物。
- R5がアリール又は置換アリールである、請求項97に記載の化合物。
- R5がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、請求項97に記載の化合物。
- R5がフェニル又は置換フェニルである、請求項97に記載の化合物。
-
- 請求項1から102のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩及び薬剤学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤を含む薬剤組成物。
- 哺乳動物における癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項103に記載の薬剤組成物を前記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記癌が肺癌、膀胱癌、頭頚部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、尿生殖器癌、膵臓癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、消化管癌、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、扁平細胞癌、腎細胞癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患及び神経膠芽腫からなる群から選択される、請求項104に記載の方法。
- 前記癌が肺癌、頭頚部癌、皮膚癌、前立腺癌、結腸直腸癌、胃癌、肝癌及び腎細胞癌からなる群から選択される、請求項104に記載の方法。
- 哺乳動物における肝細胞癌(HCC)を治療する方法であって、治療有効量の請求項103に記載の薬剤組成物を前記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 哺乳動物における胃癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項103に記載の薬剤組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 哺乳動物における頭頚部癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項103に記載の薬剤組成物を前記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 哺乳動物における前立腺癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項103に記載の薬剤組成物を前記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- CSCsにおけるキナーゼの望ましくない活性を阻害又は低下させることにより、癌幹細胞の生存及び/又は自己再生を抑制/低減/減衰させる方法。
- CSCPKsを標的にすることにより、癌幹細胞ニッチ、又は間質細胞シグナリングを抑制する方法。
- 哺乳動物における癌幹細胞の生存及び/又は増殖を阻害/低減/減衰させる方法であって、治療有効量の請求項103に記載の薬剤組成物を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 哺乳動物における癌幹細胞の生存及び/又は増殖を阻害/低減/減衰させることにより癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項103に記載の薬剤組成物を前記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 哺乳動物における癌を治療する方法であって、CSCPKsを阻害するために、治療有効量の請求項103に記載の薬剤組成物を前記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記癌が肺癌、膀胱癌、頭頚部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、尿生殖器癌、膵臓癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、消化管癌、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、扁平細胞癌、腎細胞癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患及び神経膠芽腫からなる群から選択される、請求項115に記載の方法。
- 哺乳動物における転移性癌を治療する方法であって、CSCPKsを阻害するために、治療有効量の請求項103に記載の薬剤組成物を前記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、。
- 哺乳動物における癌を治療する方法であって、CSCPKsを阻害するために、治療有効量の請求項103に記載の薬剤組成物を前記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記癌が肺癌、膀胱癌、頭頚部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、尿生殖器癌、膵臓癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、消化管癌、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、扁平細胞癌、腎細胞癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患及び神経膠芽腫からなる群から選択される、請求項118に記載の方法。
- 哺乳動物における転移性癌を治療する方法であって、CSCPKsを阻害するために、治療有効量の請求項103に記載の薬剤組成物を前記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 血管新生を阻害することにより癌を治療する方法であって、哺乳動物におけるPDGFRαを標的にすることにより、治療有効量の請求項103に記載の薬剤組成物を前記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 哺乳動物におけるPDGFRαを標的にすることにより、癌細胞と間質細胞の相互作用を阻害する方法。
- 標的としてのPDGFRαに対する薬物候補をスクリーニングすることにより、癌細胞と間質細胞の相互作用を阻害することができる薬物候補を特定する方法。
- 哺乳類における間質細胞動員を阻害することにより癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項103に記載の薬剤組成物を前記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 哺乳類におけるPDGFRα活性を阻害することにより間質細胞動員を阻害する方法であって、治療有効量の請求項103に記載の薬剤組成物を前記阻害を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 哺乳類におけるプロテインキナーゼ関連障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項103に記載の薬剤組成物を前記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記プロテインキナーゼがセリン−トレオニンキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼからなる群から選択される、請求項126に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼ関連障害が、肺癌、膀胱癌、頭頚部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、尿生殖器癌、膵臓癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、消化管癌、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、扁平細胞癌、腎細胞癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患及び神経膠芽腫からなる群から選択される癌である、請求項126に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼ関連障害が、糖尿病、自己免疫疾患、過剰増殖性疾患、血管新生、炎症性疾患、免疫疾患、心血管疾患、再狭窄、線維症、乾癬、フォンヘッペルリンダウ病、変形性関節症、神経変性、感染及び慢性関節リウマチからなる群から選択される、請求項126に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼを請求項1から102のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩と接触させることを含む、プロテインキナーゼの触媒活性を調節する方法。
- 前記プロテインキナーゼがセリン−トレオニンキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼからなる群から選択される、請求項130に記載の方法。
- 式VI
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである]を調製するプロセスであって、
式VII
R1、R4、R7及びR8は、上文で定義した通りであり、Xは、Cl、Br、I及び−OSO2Rから選択される脱離基であり、Rは、アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールである]を
式VIII
R5は、上文で定義した通りである]と反応させることを含み、式VIの化合物を得る、プロセス。 - R1、R4、R7及びR8が独立に水素であり、R5がアリール、複素環、アルキルアリール又はアルキルへテロアリールであり、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合によって置換されていてよく、XがClである、請求項132に記載のプロセス。
- 式IVの化合物を式IX
R2は、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R3は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールである]と反応させることをさらに含み、式I
R1、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は上文で定義した通りである]を得る、請求項132に記載のプロセス。 - R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項134に記載のプロセス。
- 式VIの化合物を式X
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R3は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R9は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、又はORaであり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R10は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールである]と反応させることをさらに含み、式XI
Het、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、上文で定義した通りである]を得る、請求項132に記載のプロセス。 - R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素である、請求項136に記載のプロセス。
- 式XIの化合物又はその薬剤学的に許容できる塩を式XII
HNR14R15(XII)
の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩[式中、R14及びR15は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R14及びR15は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成している]と反応させることをさらに含み、式II
- R1、R3、R4、R6、R7及びR8がそれぞれ独立に水素であり、R9及びR10がそれぞれ独立に水素、C1〜4アルキル若しくは置換C1〜4アルキルであり、R14及びR15が独立に水素、C1〜4アルキル又は置換C1〜4アルキルであるか、或いは前記R14及びR15が、それらが結合しているNと一緒になって置換又は非置換
- 式XIII
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである]。 - 式XI
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Hetは、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員芳香環であり、
R1は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra又はC(=O)NRbRcであり、
R3は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R4、R7及びR8は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra又はNRbP(=O)2Reであり、
R5は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はORaであり、
R9は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、又はORaであり、
R10は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb、Rc及びRdは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Reは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである]。 -
- 前記薬剤学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤が約12.5重量%のDMA、約52.5重量%のPEG400及び約35重量%の20%ビタミンEを含む溶液混合物又は懸濁液混合物である、請求項103に記載の薬剤組成物。
- 少なくとも1つの他の抗癌療法をさらに含む、請求項103に記載の薬剤組成物。
- 前記抗癌療法が放射線療法(XRT)、細胞毒性薬、標的薬及び補助剤からなる群から選択される少なくとも1つの療法である、請求項144に記載のいずれか1つの薬剤組成物。
- 前記抗癌療法がゲムシタビン、エルロチニブ、タキソール/タキソテレ、白金(カルボプライン及びシスプラチン)、5−FU、アドリアマイシン、ソラフェニブ、イマチニブ、アバスチン、エルビタックス又はヘルセプチンから選択される、請求項144又は145に記載の薬剤組成物。
- 哺乳動物における癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項144から146のいずれか一項に記載の薬剤組成物を前記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
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