PT1942106E - Agentes terapêuticos úteis para o tratamento da dor - Google Patents

Agentes terapêuticos úteis para o tratamento da dor Download PDF

Info

Publication number
PT1942106E
PT1942106E PT08150839T PT08150839T PT1942106E PT 1942106 E PT1942106 E PT 1942106E PT 08150839 T PT08150839 T PT 08150839T PT 08150839 T PT08150839 T PT 08150839T PT 1942106 E PT1942106 E PT 1942106E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
compound
compound according
quot
phenyl
Prior art date
Application number
PT08150839T
Other languages
English (en)
Inventor
Qun Sun
Donald Kyle
Original Assignee
Euro Celtique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
Publication of PT1942106E publication Critical patent/PT1942106E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

1
DESCRIÇÃO "AGENTES TERAPÊUTICOS ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DA DOR"
1. CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a Compostos Piridil 3--substituidos, composições que compreendem uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-substituido e à utilização de tais composições no tratamento ou na prevenção de uma afecção tal como uma dor em um animal que delas necessite.
2. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A dor é o sintoma mais comum para o qual os doentes procuram aconselhamento e tratamento médico. A dor pode ser aguda ou crónica. Embora a dor aguda seja habitualmente autolimitada, a dor crónica persiste durante 3 meses ou mais e pode conduzir a alterações significativas da personalidade do doente, estilo de vida, capacidade funcional e especialmente qualidade de vida (K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J.C. Bennett e F. Plum eds. , 20a ed. 1996)).
Além disso, a dor crónica pode classificar-se como nociceptiva ou neuropática. A dor nociceptiva inclui dor induzida por lesões nos tecidos e dor inflamatória tal como a associada à artrite. A dor neuropática é provocada por danos no sistema nervoso periférico ou central e é mantida por um processamento somatossensorial aberrante. Sobre o controlo da dor existe um vasto conjunto de provas relativamente à actividade de tanto mGluRs (mGluRl e mGluR5) do grupo I (M.E. Fundytus, CNS Drugs 15:29-58 (2001)) como de receptores vanilóides (VR1) (V. Di Marzo et al., Current Opinion in 2
Neurobiology 12:372-379 (2002). A inibição de mGluRl ou de mGluR5 reduz a dor, conforme se mostra por um tratamento in vivo com anticorpos selectivos para quer mGluRl quer mGluR5, em que a dor neuropática foi atenuada em ratos (M.E. Fundytus et al., NeuroReport 9:731-735 (1998)). Demonstrou-se igualmente que o "knockdown" de oligonucleotido anti-sentido do mGluRl alivia tanto a dor neuropática como a dor inflamatória (M.E. Fundytus et al., British Journal of Pharmacology 132:354-367 (2001); M.E. Fundytus et al. , Pharmacology, Biochemsitry & Behavior 73:401-410 (2002)). Os antagonistas de moléculas pequenas para a dor atenuada por mGluR5 em modelos animais in vivo são descritos por exemplo por K. Walker et al. , Neuropharmacology 40:1-9 (2000) e A. Dogrul et al., Neuroscience Letters 292:115-118 (2000)). A dor nociceptiva tem sido tradicionalmente controlada pela administração de analgésicos não opióides, tais como ácido acetilsalicilico, trissalicilato de magnésio e colina, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal e naproxeno; ou analgésicos opióides, incluindo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona e oximorfona. Id. Além dos tratamentos especificados antes, a dor neuropática, que pode ser difícil de tratar, tem também sido tratada com anti-epilépticos (por exemplo, gabapentina, carbamazepina, ácido valpróico, topiramato, fenitoina), antagonistas dos NMDA (por exemplo, cetamina, dextrometorfano), lidocaína tópica (para neuralgia post-her-pética), e antidepressivos tricíclicos (por exemplo, fluoxetina, sertralina e amitriptilina). A dor tem sido tradicionalmente controlada pela administração de analgésicos não opióides, tais como ácido acetilsalicilico, trissalicilato de magnésio e colina, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal e 3 naproxeno; ou analgésicos opióides, incluindo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona e oximorfona. Id. A incontinência urinária ("UI") é a micção ou a urinação descontrolada, geralmente provocada por instabilidade do músculo detrusor da bexiga. A UI afecta pessoas de todas as idades e niveis de saúde física, tanto em estabelecimentos de cuidados de saúde como na comunidade em geral. A contracção fisiológica da bexiga resulta em grande parte da estimulação induzida pela acetilcolina de regiões de receptores muscarínicos post-gangliónicos do músculo liso da bexiga. Os tratamentos da UI incluem a administração de fármacos que possuem propriedades relaxantes da bexiga, que ajudam a controlar a hiperactividade do músculo detrusor da mesma. Por exemplo, anticolinérgicos tais como o brometo e o glicopirrolato de propantelina, e associações de relaxantes do músculo liso tais como uma associação de oxibutinina e diciclomina racémicas ou um anticolinérgico, têm sido utilizados para tratar a UI (Veja-se, por exemplo, A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22:557-577 (1995); Levin et al., J. Urol 128:396-398 (1982); Cooke et al., S. Afr. Med J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38:1195-1204 (1983). Esses fármacos não são eficazes, no entanto, em todos os doentes com contracções não inibidas da bexiga. A administração de medicações anticolinérgicas representam o suporte principal desse tipo de tratamento.
Nenhum dos tratamentos farmacológicos comerciais existentes para UI alcançou o sucesso completo em todos os tipos de doentes com UI, nem o tratamento ocorreu sem efeitos secundários adversos significativos. Por exemplo, sonolência, boca seca, obstipação, visão turva, dores de cabeça, taquicardia e arritmia cardíaca, que estão relacionados com a 4 actividade anticolinérgica de fármacos anti-UI tradicionais, podem ocorrer com frequência e afectar de maneira adversa a adesão do doente. Mas apesar da prevalência de efeitos anticolinérgicos não desejados em muitos doentes, os fármacos anticolinérgicos são correntemente prescritos a pacientes que sofrem de UI. The Merck Manual of Medicai Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997).
As úlceras são feridas inflamadas ("sores") que ocorrem quando o revestimento do tracto digestivo foi erodido por ácidos estomacais ou sucos digestivos. As feridas inflamadas ("sores") são caracteristicamente lesões redondas ou ovais bem definidas que ocorrem no estômago e no duodeno. Cerca de 1 a 10 pessoas apresentam uma úlcera. As úlceras surgem como resultado de factores de desequilíbrio entre factores de secreção de ácidos, também conhecidos como "factores agressivos", tais como o ácido do estômago, a pepsina e a infecção por Helicobacter pylori, e factores protectores das mucosas locais, tais como secreção de bicarbonato, muco e prostaglandinas. O tratamento de úlceras implica caracteristicamente a redução ou a inibição dos factores agressivos. Por exemplo, para neutralizar os ácidos do estômago podem utilizar-se antiácidos tais como hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio, e bicarbonato de cálcio. Os antiácidos, no entanto, podem provocar alcalose, conduzindo a náuseas, cefaleias e fraqueza. Os antiácidos podem também interferir com a absorção de outros fármacos na corrente sanguínea e provocar diarreia.
Os antagonistas dos receptores H2, tais como cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina, utilizam-se também para tratar úlceras. Os antagonistas dos H2 promovem a cura de 5 úlceras através da redução do ácido gástrico e da secreção de enzimas digestivas eliciadas pela histamina e por outros agonistas dos H2 no estômago e no duodeno. Os antagonistas dos H2, no entanto, podem provocar um aumento dos seios (peito) e impotência sexual nos homens, alterações mentais (especialmente nos idosos), cefaleias, vertigens, náuseas, mialgia, diarreia, erupção cutânea e febre.
Os inibidores da H+,K+-ATPase [bomba (canal) de protões] tais como o omeprazole e o lansoprazole utilizam-se também no tratamento de úlceras. Os inibidores da H+,K+-ATPase inibem a produção das enzimas utilizadas pelo estômago para segregar o ácido. Os efeitos secundários associados aos inibidores da H+,K+-ATPase incluem náuseas, diarreia, cólicas abdominais, cefaleias, vertigens, sonolência, erupção cutânea, e aumentos transitórios das actividades plasmáticas das aminotransferases. 0 sucralfato utiliza-se também no tratamento de úlceras. 0 sucralfato adere às células epiteliais e pensa-se que forma uma camada protectora na base da úlcera para promover a cura. 0 sucralfato, no entanto, pode provocar obstipação, secura da boca e interferir com a absorção de outros fármacos.
Quando o Helicobacter pylori é a causa subjacente da úlcera utilizam-se antibióticos. Geralmente associa-se a terapia antibiótica à administração de compostos de bismuto tais como subsalicilato de bismuto e citrato de bismuto coloidal. Pensa-se que os compostos de bismuto aumentam a secreção de muco e de HC03“, inibem a actividade da pepsina, e actuam como antibacterianos contra H. pylori. A ingestão de compostos bismuto, no entanto, pode conduzir a elevadas concentrações plasmáticas de Bi+3 e pode interferir com a absorção de outros fármacos. 6
Os análogos de prostaglandinas, tais como o misoprostal, inibem a secreção de ácido e estimulam a secreção de muco e de bicarbonato e são também úteis para tratar úlceras, especialmente úlceras em doentes, que requerem fármacos anti--inflamatórios não esteróides. No entanto, doses orais eficazes de análogos de prostaglandinas podem provocar diarreia e caimbras abdominais. Além disso, alguns análogos de prostaglandinas são abortivos. A carbenoxolona, um corticóide mineral, pode também utilizar-se para tratar úlceras. Parece que a carbenoxolona altera a composição e a quantidade de muco, intensificando desse modo a barreira da mucosa. A carbenoxolona, no entanto, pode conduzir a retenção de Na+ e de fluidos, hipertensão, hipocalémia, e tolerância à glucose comprometida.
Os antagonistas colinérgicos muscarínicos tais como pirenzapina e telenzapina podem também utilizar-se para reduzir a secreção ácida e tratar úlceras. Os efeitos secundários dos antagonistas colinérgicos muscarínicos incluem boca seca, visão turva e prisão de ventre. The Merck Manual of Medicai Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) e Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915 (J. Hardman e L. Limbird eds., 9.a ed. 1996) . A doença inflamatória intestinal ("IBD") é uma perturbação crónica em que o intestino fica inflamado, provocando com frequência a ocorrência de caimbras abdominais e diarreias. Os dois tipos de IBD são a doença de Crohn e a colite ulcerativa. A doença de Crohn, a qual pode incluir enterite regional, ileitite granulomatosa e ileocolite, é uma 7 inflamação crónica da parede do intestino. A doença de Crohn ocorre igualmente em ambos os sexos e é mais comum em Judeus da antiga Europa Oriental. A maioria dos casos de doença de Crohn tem inicio antes dos 30 anos e a maior parte começa entre as idades dos 14 e dos 24 anos. A doença afecta caracteristicamente a espessura completa da parede do intestino. De uma maneira geral, a doença afecta a porção inferior do intestino delgado (íleo) e o intestino grosso, mas pode ocorrer em qualquer parte do tracto digestivo.
Os sintomas iniciais da doença de Crohn são diarreia crónica, dor abdominal por craimbras, febre, perda de apetite e perda de peso. As complicações associadas à doença de Crohn incluem o desenvolvimento de obstruções intestinais, canais de ligação anormais (fístulas), e abcessos. O risco de cancro do intestino grosso aumenta nas pessoas com a doença de Crohn. Frequentemente a doença de Crohn está associada a outras perturbações tais como pedras na vesícula, absorção inadequada de nutrientes, amiloidose, artrite, episclerite, estomatite aftosa, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, espondilite anquilosante, sacroilite, uveíte e colangite de esclerose primária. Não existe cura conhecida para a doença de Crohn.
As cãibras e a diarreia, efeitos secundários associados à doença de Crohn, podem ser aliviados por fármacos anticolinérgicos, difenoxilato, loperamida, tintura de ópio desodorizada, ou codeína. De uma maneira geral, o fármaco é ingerido por via oral antes de uma refeição.
Para tratar os sintomas da doença de Crohn administram--se frequentemente antibióticos de largo espectro. Quando a doença afecta o intestino grosso ou provoca abcessos e fistulas em torno do ânus administra-se geralmente o 8 antibiótico metronidazole. Contudo, a utilização de metronidazole a longo prazo pode danificar nervos, fazendo surgir formigueiros (sensações de alfinetes e agulhas) nos braços e nas pernas. A sulfassalazina e os fármacos quimicamente relacionados podem suprimir a inflamação suave, especialmente no intestino grosso. Esses fármacos, contudo, são menos eficazes em surtos (exacerbações) severos, abruptos. Os corticosteróides, tais como a prednisona, reduzem a febre e a diarreia e aliviam a dor abdominal e a sensibilidade. No entanto, a terapia a longo prazo com corticosteróides, dá invariavelmente origem a efeitos secundários graves tais como elevados niveis de açúcar no sangue, risco de infecção agravado, osteoporose, retenção de água e fragilidade da pele. Fármacos como a azatioprina e a mercaptourina podem comprometer o sistema imunitário e são frequentemente eficazes na doença de Crohn em doentes que não respondem a outros fármacos. No entanto, esses fármacos necessitam habitualmente de 3 a 6 meses antes de produzirem benefícios e podem provocar graves efeitos secundários como alergia, pancreatite e reduzida contagem de glóbulos brancos.
Quando a doença de Crohn provoca a obstrução do intestino ou quando os abcessos ou fistulas não se curam, a cirurgia pode ser necessária para remover as partes mórbidas do intestino. A cirurgia, contudo, não cura a doença, e a inflamação tende a voltar a surgir quando se torna a juntar o intestino. Em quase metade dos casos é necessária uma segunda operação. The Merck Manual of Medicai Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997). A colite ulcerativa é uma doença crónica em que o intestino grosso se torna inflamado e ulcerado, conduzindo a episódios de diarreia hemorrágica, cãibras abdominais, e febre. A colite ulcerativa tem início habitualmente entre as 9 idades dos 15 e os 30 anos; contudo, um pequeno grupo de indivíduos apresenta o seu primeiro ataque em uma idade compreendida entre os 50 e os 70 anos. Contrariamente à doença de Crohn, a colite ulcerativa nunca afecta o intestino delgado e não afecta a espessura total do intestino. A doença começa habitualmente no recto e no cólon sigmóide e espalha--se eventualmente de maneira parcial ou completa através do intestino grosso. A causa da colite ulcerativa é desconhecida. O tratamento da colite ulcerativa é orientado para controlar a inflamação, reduzir dos sintomas, e repor fluidos e nutrientes perdidos. Para o tratamento da diarreia ligeira administram-se fármacos anticolinégicos e doses reduzidas de difenoxilato ou de loperamida. Para diarreia mais intensa administram-se doses mais elevadas de difenoxilato ou loperamida, ou tintura de ópio desodorizada ou de codeína. A sulfassalazina, a olsalazina, a prednisona ou a messalamina podem utilizar-se também para reduzir a inflamação. Para manter as remissões em doentes com colite ulcerativa que teriam de ser de outro modo submetidos a tratamento com corticosteróides a longo prazo têm-se utilizado azatioprina e mercaptopurina. Em casos graves de colite ulcerativa o doente é hospitalizado e administram-se-lhe corticosteróides por via intravenosa. As pessoas com hemorragias rectais graves podem necessitar de transfusões e de fluidos por via intravenosa. Se surgir colite tóxica e falharem os tratamentos, pode ser necessária cirurgia para remover o intestino grosso. Quando se diagnostica cancro, se detectam lesões pré-cancerosas ou uma doença crónica constante poderá de outro modo tornar a pessoa inválida ou dependente de doses elevadas de corticosteróides pode realizar-se um cirurgia não emergencial. A remoção completa do intestino grosso e do recto cura de maneira permanente a colite ulcerativa. The 10
Merck Manual of Medicai Information 530-532 (R. Berkow ed., 1997) e Goodman e Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (J. Hardman and L. Limbird eds., 9.a ed. 1996). A síndrome do intestino irritável ("IBS") constitui uma perturbação da mobilidade de todo o tracto gastrintestinal, induzindo dor abdominal, obstipação e/ou diarreia. A IBS afecta três vezes mais mulheres do que homens. Os estímulos da IBS como stress, dieta, fármacos, hormonas ou irritantes podem provocar a contracção anormal do tracto gastrintestinal. Durante um episódio de IBS, as contracções do tracto gastrintestinal tornam-se mais fortes e mais frequentes obtendo-se o trânsito rápido dos alimentos e fezes através do intestino delgado, conduzindo com frenquêcia a diarreia. As cãibras resultam de fortes contracções do intestino grosso e da sensibilidade reforçada dos receptores da dor do intestino grosso. Há dois tipos principais de IBS. O primeiro tipo, o tipo cólon espástico, é comummente activado pela alimentação, produzindo habitualmente obstipação periódica e diarreia com dor. Nas fezes aparece com frequência muco. A dor pode surgir em crises de dores ou câimbras contínuas dolorosa e incómodas, habitualmente no abdómen inferior. A pessoa que sofre de IBS do tipo cólon espástico pode também ser afectada por inchaço, gases, náuseas, dor de cabeça, fadiga, depressão, ansiedade e dificuldades de concentração. 0 segundo tipo de IBS produz habitualmente diarreia ou obstipação indolor. A diarreia pode aparecer de repente e com urgência extrema. Com frequência a diarreia ocorre logo após a tomada de uma refeição e pode por vezes ocorrer imediatamente após o despertar. 11 0 tratamento da IBS implica normalmente a modificação da dieta de um doente com IBS. Recomenda-se com frequência que o doente com IBS evite feijões, couves, sorbitol e frutose. Uma dieta de baixo teor em gorduras e com um número elevado de fibras pode também ajudar alguns pacientes com IBS. A actividade física regular pode também ajudar a manter o tracto gastrintestinal a funcionar apropriadamente. Os fármacos como a propantelina que retardam a função do tracto gastrintestinal não são geralmente eficazes no tratamento da IBS. Os fármacos antidiarreicos, tais como difenoxilato e loperamida, ajudam a resolver a diarreia. The Merck Manual of Medicai Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997).
Alguns agentes farmacêuticos têm sido administrados para tratar a adição a fármacos. A patente de invenção norte-americana N° 5 556 838 de Mayer et al. descreve a utilização de agentes bloqueadores de NMDA não tóxicos co-administrados com uma substância adictiva para prevenir o desenvolvimento de tolerância ou de sintomas de privação. A patente de invenção norte-americana N° 5 574 052 de Rose et al. descreve a co--administração de uma substância que provoca habituação (addictive substance) com um antagonista para bloquear parcialmente os efeitos farmacológicos da substância que provoca habituação. A patente de invenção norte-americana N.° 5 075 341 de Mendelson et al. descreve a utilização de um agonista/antagonista misto dos opiáceos para tratar a adição à cocaína e aos opiatos. A patente de invenção norte-americana N° 5 232 934 de Downs descreve a administração de 3-fe-noxipiridina no tratamento da adição. As patentes de invenção norte-americanas N° 5 039 680 e 5 198 459 de Imperato et ai. descrevem a utilização de um antagonista da serotonina para tratar a adição a químicos. A patente de invenção norte-americana N° 5 556 837 de Nestler et al. descreve a perfusão de factores de crescimento BDNF ou NT-4 para inibir ou inverter 12 alterações adaptativas neurológicas que se correlacionam com as alterações comportamentais em um indivíduo viciado. A patente de invenção norte-americana N° 5 762 925 de Sagan descreve o implante de células medulares adrenais encapsuladas no sistema nervoso central de um animal para inibir o desenvolvimento de intolerância aos opióides. A patente de invenção norte-americana N° 6 204 284 de Beer et al. descreve o (±)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]--hexano racémico para utilização na prevenção ou alívio da síndrome de abstinência que resulta da adição a fármacos e no tratamento de dependências químicas.
Sem tratamento, a doença de Parkinson progride para um estado acinético de rigidez em que os doentes são incapazes de cuidarem deles próprios. A morte resulta frequentemente de complicações de imobilidade, incluindo pneumonia de aspiração ou embolia pulmonar. Os fármacos habitualmente utilizados no tratamento da doença de Parkinson incluem carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, selegilina, amantadina e cloridrato de tri-hexifenidilo. Mantém-se, no entanto, a necessidade de fármacos úteis no tratamento da doença de Parkinson e com um perfil terapêutico melhorado.
Actualmente, as benzodiazepinas são os agentes antiansioliticos mais frequentemente utilizados nos distúrbios generalizados de ansiedade. As benzodiazepinas, contudo, acarretam o risco de produzir deterioração da cognição e das funções motoras especializadas, especialmente nos idosos, o que pode originar confusão, delírio e quedas com fracturas. Os sedativos são também frequentemente prescritos para o tratamento da ansiedade. As azapironas, como a buspirona, utilizam-se também para tratar a ansiedade moderada. As azapironas, contudo, são menos úteis no 13 tratamento de ansiedade grave acompanhada por ataques de pânico.
Exemplos de fármacos destinados ao tratamento de convulsões ("seizures") e epilepsia incluem carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiazepinas, γ-vinil GABA, acetazolamida e felbamato. Contudo, os fármacos anti-convulsivos, podem apresentar efeitos secundários como sonolência; hiperactividade; alucinações; incapacidade de concentração; toxicidade do sistema nervoso central e periférico, como nistagmo, ataxia, diplopia e vertigens; hiperplasia gengival; perturbações gastrintestinais como náuseas, vómitos, dor epigástrica e anorexia; efeitos endócrinos como a inibição da hormona antidiurética, hiperglicemia, glicosúria, osteomalacia; e hipersensibilidade como erupção cutânea ("rash") escarlatiniforme, rash morbiliforme, síndroma de Stevens--Johnson, lúpus sistémico eritematoso, e necrose hepática; e reacções hematológicas tais como aplasia dos eritrócitos, agranulocitose, trombocitopenia, anemia aplástica e anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medicai Information 345--350 (R. Berkow ed., 1997).
Os sintomas de enfartes variam estando dependentes de qual a parte do cérebro que é afectada. Os sintomas incluem perda das sensações ou sensações anormais em um braço ou uma perna ou em um lado do corpo, fraqueza ou paralisia de um braço ou de uma perna ou de um lado do corpo, perda parcial de visão ou de audição, visão dupla, sonolência, discurso mal articulado, dificuldade em pensar a palavra apropriada ou em pronunciá-la, incapacidade para reconhecer partes do corpo, movimentos anormais, perda de controlo da bexiga, desequilíbrio, e quedas, e desmaios. Os sintomas podem ser 14 permanentes e podem associar-se a coma ou a estupor. Exemplos de fármacos para tratar enfartes incluem anticoagulantes como heparina, fármacos que fragmentam os coágulos como a estreptoquinase ou o activador do plasminogénio tecidular, e fármacos que reduzem o intumescimento como o manitol ou corticoesteróides. The Merck Manual of Medicai Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997). 0 prurido é uma sensação desagradável que induz o coçar. Convencionalmente, trata-se o prurido mediante fototerapia com ultavioleta β ou PUVA ou com agentes terapêuticos como naltrexona, nalmefeno, danazol, triciclicos, e antidepressivos.
Demonstrou-se que os antagonistas selectivos dos receptores 5 metabotrópicos do glutamato [metabotropic glutamate receptor 5 ("mGluR5")] manifestam actividade analgésica em modelos animais in vivo (K. Walker et ai., Neuropharmacology 40:1-9 (2000) e A. Dogrul et ai., Neuroscience Letters, 292(2):115-118 (2000)).
Demonstrou-se também que os antagonistas selectivos dos receptores mGluR5 manifestam actividade ansiolitica e antidepressiva em modelos animais in vivo (E. Tatarczynska et ai., Br. J. Pharmacol. 132(7):1423-1430 (2001) e P.J.M. Will et ai., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)) .
Demonstrou-se também que os antagonistas selectivos dos receptores mGluR5 manifestam actividade anti-Parkinsónica in vivo (K.J. Ossowska et ai., Neuropharmacology 41(4):413-20 (2001) e P.J.M. Will et ai., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)). 15
Demonstrou-se também que os antagonistas selectivos dos receptores mGluR5 manifestam actividade anti-dependência in vivo (C. Chiamulera et al. , Nature Neuroscience 4(9):873-74 (2001) ) . A publicação da Patente de invenção europeia N° EP 1 122 242 descreve compostos de cianofenilo e de nitrofenilo que alegadamente possuem actividade antiandrogénica. O Pedido de Patente de invenção japonesa n.° 2001-328938 descreve derivados de cianofenilo que alegadamente possuem actividade antiandrogénica e são úteis para o tratamento do cancro da próstata e da hipertrofia prostática. O Pedido de Patente de invenção japonesa n.° 2001-261657 descreve derivados de cianofenilo que alegadamente possuem actividade antiandrogénica. A Patente de invenção internacional WO 02/08221 A em nome de Rajagopal Bakthavatchalam descreve diaril piperazinas e compostos relacionados. Tais compostos são moduladores selectivos dos receptores da capsaicina e, por consequência, são úteis no tratamento da dor crónica e aguda, prurido e incontinência urinária.
Além disso, um pedido de Patente de invenção japonesa em nome de Bayer AG, a Patente de invenção japonesa JP 2003 192673 A, publicado em 9 de Julho de 2003, bem como o resumo correspondente em PATENT ABSTRACTS OF JAPAN (vol. 2003, n.°ll, 5 de Novembro de 2003) descrevem antagonistas de receptores Vanilóides VR1. Os referidos compostos compreendem derivados de piperazinacarboxamida. 16
Na prática mantém-se, no entanto, a nítida necessidade de novos fármacos úteis para o tratamento ou a prevenção de dor, UI, úlceras, IBD, IBS, um distúrbio aditivo, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, enfarte, convulsões, uma afecção pruriginosa, psicose, uma perturbação cognitiva, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómitos, disquinésia ou depressão.
3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção engloba compostos de fórmula geral (I) :
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: o símbolo X representa S ou 0; o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
o símbolo Ri representa um grupo -CF3, -N02 ou -CN; 17 cada um dos símbolos R7 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo-(3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2, ou -CH2(halo); cada um dos símbolos R8 representa independentemente um grupo -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo(C5-C8) , -fenilo, -heterociclo-(3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2, ou -CH2(halo); cada um dos símbolos R9 representa, independentemente, um grupo -alquilo (Ci-Ce) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (C5-C8) , -fenilo, -C(halo)3, -CH (halo) 2 ou -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C (0) 0R7, -0C (0) R7, -0C (0) 0R7, -SR7, - S (0) R7 ou -S(0)2R7; cada um dos símbolos Rn representa, independentemente, um grupo -CN, -OH, -alquilo(Ci-C6), -alcenilo(C2-C6), alcinilo-(C2-C6), -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR70H, -0R7, -C0R7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C (0) 0R7, -SRv, -S(0)R7, ou -S (0) 2R7; cada um dos símbolos halo representa, independentemente -F, -Cl, -Br ou -I; o símbolo q representa zero ou um número inteiro compreendido entre 1 e 6; o símbolo r representa zero ou um número inteiro compreendido entre 1 e 5, e o símbolo t representa o número inteiro 1 ou 2. 18 A presente invenção abrange igualmente os compostos de fórmula geral (II):
<»> e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: o símbolo X representa 0 ou S; o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
L o símbolo Ri representa um grupo -CF3, -Ν02 ou -CN; cada um dos símbolos R7 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo -alquilo (Ci-Cô) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo-(3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2 ou -CH2(halo); cada um dos símbolos R8 representa independentemente um grupo -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , cicloal- 19 quilo(C3-C8) , -cicloalcenilo(Cs-Cs) , -fenilo, -heterociclo-(3 a 5 membros), -C(halo)3, -CH(halo)2, ou -CH2(halo); cada um dos símbolos R9 representa independentemente, um grupo -alquilo (C1-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , ci-cloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (C5-C8) , -fenilo, -C(halo)3, -CH (halo) 2 ou -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C (0) 0R7, -0C (0) R7, -0C (0) 0R7, -SRV, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; cada um dos símbolos Rn representa independentemente um grupo -CN, -OH, -alquilo(Ci-C6), -alcenilo(C2-C6), alcinilo-(C2-C6), -halo, —N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR70H, -0R7, -C0R7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C (0) 0R7, -SR7, -S (0) R7 ou -s (0) 2R7; cada um dos símbolos halo representa independentemente -F, -Cl, -Br ou -I; o símbolo q representa zero ou um número inteiro compreendido entre 1 e 6; o símbolo r representa zero ou um número inteiro compreendido entre 1 e 5; e o símbolo t representa o número inteiro 1 ou 2.
ALS
Um composto de fórmula geral (I) e (II) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (um "Composto Piridil 3-substituído") é útil para o tratamento ou a prevenção de dor, UI, uma úlera, IBD, IBS, um distúrbio aditivo, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, enfarte, uma convulsão, uma afecção pruriginosa, psicose, uma perturbação cognitiva, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, 20 demência, retinopatia, um espasmos muscular, uma enxaqueca, vómitos, disquinésia ou depressão (cada uma representando uma "Afecção") em um animal. A presente invenção refere-se igualmente a composições que compreendem uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-substituído e um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. As composições são úteis para o tratamento ou a prevenção de uma Afecção em um animal. A presente invenção diz ainda respeito a composições para utilização no tratamento de uma Afecção em um animal que delas necesitam. A presente invenção diz ainda respeito a composições para utilização na prevenção de uma Afecção em um animal que delas necesitam. A presente invenção diz ainda respeito a métodos para inibir a função dos Receptores Vanilóides 1 ("VR1") em uma célula in vitro, que consistem em fazer contactar uma célula capaz de expressar VR1 com uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-substituido. A presente invenção diz ainda respeito a métodos para inibirem a função dos mGluR5 em uma célula in vitro, que consistem em fazer contactar uma célula capaz de expressar mGluR5 com uma quantidade eficaz do Composto Piridil 3-subs-tituído. A presente invenção diz ainda respeito a métodos para inibirem a função dos receptores 1 metabotrópicos do glutamato ("mGluRl") em uma célula in vitro, que consistem em 21 fazer contactar uma célula capaz de expressar mGluRl com uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-substituido. A presente invenção diz ainda respeito a métodos para a preparação de uma composição, que compreendem a fase de mistura de um Composto Piridil 3-substituido e de um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção diz ainda respeito a um kit que compreende um recipiente que contém uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-substituido. A presente invenção pode compreender-se mais pormenorizadamente tendo por base a seguinte descrição detalhada e exemplos esclarecedores, os quais se destinam a exemplificar formas de realização não limitativas da presente invenção.
4 . DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO 4.1 COMPOSTOS PIRIDIL 3-SPBSTITUÍD0S DE FÓRMULA GERAL (I)
Como especificado antes, a presente invenção engloba compostos de Fórmula geral (I):
(0 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que os símbolos Ar2, Ri, Rs, e t têm os significados 22 definidos antes para os Compostos Piridil 3-substituidos de fórmula geral (I) . Em uma forma de realização, o símbolo Ar2 consiste em um grupo de fórmula geral
«Λ na qual os símbolos Rg e r têm os significados definidos antes para os Compostos Piridil 3-substituídos de fórmula geral (I).
Em uma forma de realização, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
na qual o símbolo r representa o número inteiro 1 e o símbolo R9 ocorre na posição 4 do anel fenilo.
De acordo com uma outra forma de realização, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
mnk na qual os símbolos Rn e q têm os significados definidos antes para os Compostos Piridil 3-substituídos de fórmula geral (I).
Em uma outra forma de realização, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
na qual os símbolos Rn e q têm os significados definidos antes para os Compostos Piridil 3-substituídos de fórmula geral (I). 23
Em uma outra forma de realizaçao, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
na qual os símbolos Rn e q têm os significados definidos antes para os Compostos Piridil 3-substituídos de fórmula geral (I).
Em uma outra forma de realização, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
na qual os símbolos Rn e q têm os significados definidos antes para os Compostos Piridil 3-substituídos de fórmula geral (I) .
Em uma outra forma de realização, o símbolo Ri representa um grupo -CF3.
Em uma outra forma de realização, o símbolo Ri representa um grupo -N02.
Em uma outra forma de realização, o símbolo Ri representa um grupo -CN.
Em uma outra forma de realização, o átomo de carbono do anel piperazina ao qual se liga o grupo metilo apresenta-se na configuração (R).
Em uma outra forma de realização, o átomo de carbono do anel piperazina ao qual se liga o grupo metilo apresenta-se na configuração (S). 24 4.2 COMPOSTOS PIRIDIL 3-SPBSTITOÍDOS DE FÓRMULA GERAL (II) A presente invenção engloba igualmente compostos de fórmula geral (II):
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, na qual os símbolos Ar2, Ri, Rs, e t têm os significados definidos antes para os Compostos Piridil 3-substituídos de fórmula geral (II) . Em uma outra forma de realização, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
na qual os símbolos Rg e r têm os significados definidos antes para os Compostos Piridil 3-substituídos de fórmula geral (II).
Em uma forma de realização, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
na qual o símbolo r representa o número inteiro 1 e o símbolo R9 apresenta-se na posição 4 do anel fenilo. o símbolo Ar2
Em uma outra forma de realizaçao, representa um grupo de fórmula geral 25
na qual o símbolo Rn e o símbolo q têm os significados definidos antes para os Compostos Piridil 3-substituídos de fórmula geral (II).
Em uma outra forma de realização, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
na qual os símbolos Rn e q têm os significados definidos antes para os Compostos Piridil 3-substituídos de fórmula geral (II).
Em uma outra forma de realização, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
na qual os símbolos Rn e r têm os significados definidos antes para os Compostos Piridil 3-substituídos de fórmula geral (II).
Em uma outra forma de realizaçao, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
;rh)<, na qual os símbolos Rn e q têm os significados definidos antes para os Compostos Piridil 3-substituídos de fórmula geral (II). 26
Em uma outra forma de realizaçao, o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral 26
q na qual os símbolos Rn e q têm os significados definidos antes para os Compostos Piridil 3-substituidos de fórmula geral (II).
Em uma outra forma de realização, o símbolo Ri representa um grupo -cf3. Em uma outra forma de realização, o símbolo Ri representa um grupo -no2. Em uma outra forma de realização, o símbolo Ri representa um grupo -CN.
Em uma outra forma de realização, o átomo de carbono do anel piperazina ao qual se liga o grupo metilo apresenta-se na configuração (R).
Em uma outra forma de realização, o átomo de carbono do anel piperazina ao qual se liga o grupo metilo apresenta-se na configuração (S). 4.3 COMPOSTOS PIRIDIL 3-SUBSTITUÍDOS DE FÓRMULAS GERAIS (I) E (II)
Alguns Compostos Piridil 3-substituídos podem apresentar centros assimétricos e consequentemente existirem em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas. Um Composto Piridil 3-substituído pode apresentar-se sob a forma de um isómero óptico ou de um diastereómero. Portanto, a 27 presente invenção abrange Compostos Piridil 3-substituídos e as suas utilizações conforme descritas na presente memória descritiva sob a forma dos seus isómeros ópticos, diastereómeros e suas misturas, incluindo uma mistura racémica.
Nos Compostos Piridil 3-substituídos o grupo metilo do anel piperazina pode encontrar-se em um qualquer átomo de carbono do anel piperazina. Em uma forma de realização, os Compostos Piridil 3-substituídos possuem um grupo metilo que se liga a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo piridilo. Em uma outra forma de realização, o Composto Piridil 3-substituído comporta um grupo metilo que se liga ao átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo fenetilo ou fenpropilo.
Em uma outra forma de realização, o Composto Piridil 3--substituído apresenta um grupo metilo e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo se liga apresenta a configuração (R). Em uma outra forma de realização, o Composto Piridil 3-subs-tituído apresenta um grupo metilo e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo se liga apresenta a configuração (S).
Em uma outra forma de realização, o Composto Piridil 3--substituído apresenta um grupo metilo no anel piperazina que se liga ao átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo se liga apresenta-se na configuração (R).
Em uma outra forma de realização, o Composto Piridil 3--substituído comporta um grupo metilo no anel piperazina grupo metilo esse que se liga a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo fenetilo ou fenpropilo, e o átomo de carbono ao qual o grupo metilo se liga apresenta- 28 -se na configuração (R).
Em uma outra forma de realização, o Composto Piridil 3--substituido comporta um grupo metilo no anel piperazina que se liga ao átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, e o átomo de carbono ao qual se liga o grupo metilo apresenta-se na configuração (S).
Em uma outra forma de realização, o Composto Piridil 3--substituído comporta um grupo metilo no anel piperazina que se liga ao átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo fenetilo ou fenpropilo, e o átomo de carbono ao qual se liga o grupo metilo apresenta-se na configuração (S) .
Os isómeros ópticos dos Compostos Piridil 3-substituidos podem obter-se por técnicas conhecidas como cromatografia quiral ou formação de sais de diastereómeros a partir de um ácido ou de uma base activo(a) sob o ponto de vista óptico.
Além disso, um ou mais átomos de hidrogénio, carbono ou outros de um Composto Piridil 3-substituído pode(m) ser substituído(s) por um isótopo dos átomos de hidrogénio, carbono ou outros. Tais compostos, que se incluem na presente invenção, são úteis como ferramentas de pesquisa e de diagnóstico em estudos farmacocinéticos e de metabolismo e em ensaios de ligação.
Nos seguintes Quadros 1 a 12 estão especificados Compostos Piridil 3-substituídos de referência. 29
Quadro 1
Composto Ri r9 AI -CF3 -ter-butilo A2 -cf3 -iso-butilo A3 -cf3 -sec-butilo A4 -cf3 -ciclo-hexilo A5 1 O -ter-butoxi Αβ -CF3 -iso-propoxi AI -cf3 -CF3 A8 1 n -ch3 A9 -CF3 -ch2cf3 AIO -cf3 -ocf3 AI 1 -cf3 -och3 AI 2 -cf3 -Cl A13 1 n -Br AI 4 -CF3 -I AI 5 -cf3 -n-butilo AI 6 -cf3 -n-propilo AI 7 -cf3 -iso-propilo Al 8 -cf3 -c6h5 AI 9 -cf3 -H A2 0 -no2 -ter-butilo A21 -no2 -iso-butilo 30 (continuação)
Composto Ri r9 A22 -no2 -sec-butilo A23 -no2 -ciclo-hexilo A2 4 -no2 -ter-butoxi A25 -no2 -iso-propoxi A26 -no2 -CF3 A2 7 -no2 -ch3 A2 8 -no2 -ch2cf3 A2 9 -no2 -ocf3 A3 0 -no2 -och3 A31 -no2 -Cl A32 -no2 -Br A33 -no2 -I A3 4 -no2 -n-butilo A35 -no2 -n-propilo A36 -no2 -isso-propilo A3 7 -no2 -c6h5 A3 8 -no2 -H A3 9 -CN -ter-butilo A40 -CN -iso-butilo A41 -CN -sec-butilo A42 -CN -ciclo-hexilo A43 -CN -ter-butoxi A44 -CN -iso-propoxi A45 -CN -cf3 A46 -CN -ch3 A47 -CN -ch2cf3 A48 -CN -ocf3 A49 -CN -och3 A50 -CN -Cl A51 -CN -Br A52 -CN -I A53 -CN -n-butilo A54 -CN -n-propilo A55 -CN -iso-propilo A56 -CN -C6H5 A57 -CN -H 31
Quadro 2
Composto Ri r9 BI (a) e (b) -CF3 -ter-butilo B2 (a) e (b) -cf3 -iso-butilo B3 (a) e (b) -cf3 -sec-butilo B4 (a) e (b) -cf3 -ciclo-hexilo B5 (a) e (b) -cf3 -ter-butoxi B6 (a) e (b) -cf3 -iso-propoxi B7 (a) e (b) -cf3 -cf3 B8 (a) e (b) -cf3 -ch3 B9 (a) e (b) -cf3 -ch2cf3 BI 0(a) e (b) -cf3 -ocf3 Bll(a) e (b) -cf3 -och3 B12(a) e (b) -cf3 -Cl B13(a) e (b) -cf3 -Br B14(a) e (b) -cf3 -I B15(a) e (b) -cf3 -n-butilo B16(a) e (b) -cf3 -n-propilo B17(a) e (b) -cf3 -iso-propilo BI 8(a) e (b) -cf3 -C6H5 BI 9(a) e (b) -cf3 -H (continuação)
Composto Ri r9 B20(a) e (b) 1 O -ter-butilo B21(a) e (b) 1 o -iso-butilo B22(a) e (b) 1 o -sec-butilo B23 (a) e (b) 1 o ciclo-hexilo B24(a) e (b) CU 0 s 1 -ter-butoxi B25(a) e (b) 1 o -iso-propoxi B26(a) e (b) -N02 -cf3 B27(a) e (b) 1 o -cf3 B28(a) e (b) 1 o -ch2cf3 B29(a) e (b) 1 o -ocf3 B30(a) e (b) 1 o -och3 B31(a) e (b) 1 o -Cl B32(a) e (b) 1 o -Br B33(a) e (b) -no2 -I B34(a) e (b) 1 o -n-butilo B35(a) e (b) 1 o -n-propilo B36 (a) e (b) 1 o -iso-propilo B37(a) e (b) 1 o 1 o B38(a) e (b) 1 o -H B39(a) e (b) -CN -ter-butilo B40(a) e (b) -CN -iso-butilo B41(a) e (b) -CN -sec-butilo B42(a) e (b) -CN -ciclo-hexilo B43(a) e (b) -CN -ter-butoxi B44(a) e (b) -CN -iso-propoxi B45(a) e (b) -CN -cf3 B46(a) e (b) -CN -ch3 B47(a) e (b) -CN -ch2cf3 B48(a) e (b) -CN -ocf3 B49(a) e (b) -CN -och3 B50(a) e (b) -CN -Cl B51(a) e (b) -CN -Br B52(a) e (b) -CN -I B53(a) e (b) -CN -n-butilo B54(a) e (b) -CN -n-propilo B55(a) e (b) -CN -iso-propilo B56(a) e (b) -CN 1 o B57(a) e (b) -CN -H 33 em que "(a)" significa que o átomo de carbono do grupo piperazino ao qual o grupo metilo se encontra ligado se apresenta na configuração R, e "(b)" significa que o átomo de carbono do grupo piperazino ao qual o grupo metilo se encontra ligado se apresenta na configuração S.
Quadro 3
Composto Ri r9 Cl -CF3 -ter-butilo C2 -cf3 -iso-butilo C3 -cf3 -sec-butilo C4 -cf3 -ciclo-hexilo C5 -cf3 -ter-butoxi C6 -cf3 -iso-propoxi C7 -cf3 -cf3 C8 -cf3 -ch3 C9 -cf3 -ch2cf3 CIO -cf3 -ocf3 Cll -cf3 -och3 C12 -cf3 -Cl C13 -cf3 -Br Cl 4 -cf3 -I C15 -cf3 -n-butilo C16 -cf3 -n-propilo Cl 7 -cf3 -iso-propilo Cl 8 -cf3 -c6h5 (continuação)
Composto Ri r9 C19 -CF3 -H C20 1 O -ter-butilo C21 1 o -isso-butilo C22 1 o -sec-butilo C23 1 o -ciclo-hexilo C24 1 o -ter-butoxi C25 -N02 -iso-propoxi C26 1 o -cf3 C27 1 o -ch3 C28 1 o -ch2cf3 C29 1 o -ocf3 C30 1 o -och3 C31 1 o -Cl C32 1 o -Br C33 1 o -I C34 -N02 -n-butilo C35 1 o -n-propilo C36 1 o -iso-propilo C37 1 o -c6H5 C38 1 o -H C39 -CN -ter-butilo C40 -CN -iso-butilo C41 -CN -sec-butilo C42 -CN -ciclo-hexilo C43 -CN -ter-butoxi C44 -CN -iso-propoxi C45 -CN -cf3 C46 -CN -ch3 C47 -CN -ch2cf3 C48 -CN -ocf3 C49 -CN -och3 C50 -CN -Cl C51 -CN -Br C52 -CN -I C53 -CN -n-butilo C54 -CN -n-propilo C55 -CN -iso-propilo C56 -CN -c6H5 C57 -CN -H 35
Quadro 4
Composto Ri r9 Dl (a) e (b) -CF3 -ter-butilo D2 (a) e (b) -cf3 -iso-butilo D3 (a) e (b) -cf3 -sec-butilo D4(a) e (b) -cf3 -ciclo-hexilo D5 (a) e (b) -cf3 -ter-butoxi D6 (a) e (b) -cf3 -iso-propoxi D7(a) e (b) -cf3 -CF3 D8 (a) e (b) -cf3 -ch3 D9 (a) e (b) -cf3 -ch2cf3 Dl 0(a) e (b) -cf3 -ocf3 Dll(a) e (b) -cf3 -och3 D12(a) e (b) -cf3 -Cl D13(a) e (b) -cf3 -Br D14(a) e (b) -cf3 -I D15(a) e (b) -cf3 -n-butilo D16(a) e (b) -cf3 -n-propilo D17(a) e (b) -cf3 -iso-propilo (continuação)
Composto Ri r9 D18(a) e (b) -CF3 1 O θ'! ff D19(a) e (b) -CF3 -H D20(a) e (b) 1 o -ter-butilo D21(a) e (b) 1 o -iso-butilo D22(a) e (b) 1 o -sec-butilo D23(a) e (b) 1 o -ciclo-hexilo D24(a) e (b) 1 o -ter-butoxi D25(a) e (b) 1 o -iso-propoxi D26(a) e (b) 1 o -cf3 D27(a) e (b) -N02 -ch3 D28(a) e (b) 1 o -ch2cf3 D29(a) e (b) 1 o -ocf3 D30(a) e (b) 1 o -och3 D31(a) e (b) 1 o -Cl D32(a) e (b) 1 o -Br D33(a) e (b) 1 o -I D34(a) e (b) 1 o -n-butilo D35(a) e (b) 1 o -n-propilo D36(a) e (b) -N02 -iso-propilo D37(a) e (b) 1 o -c6H5 D38(a) e (b) 1 o -H D39(a) e (b) -CN -ter-butilo D40(a) e (b) -CN -iso-butilo D41(a) e (b) -CN -sec-butilo D42(a) e (b) -CN -ciclo-hexilo D43(a) e (b) -CN -ter-butoxi D44(a) e (b) -CN -iso-propoxi D45(a) e (b) -CN -cf3 D46(a) e (b) -CN -ch3 D47(a) e (b) -CN -ch2cf3 D48(a) e (b) -CN -ocf3 D49(a) e (b) -CN -och3 D50(a) e (b) -CN -Cl D51(a) e (b) -CN -Br D52(a) e (b) -CN -I D53(a) e (b) -CN -n-butilo D54(a) e (b) -CN -n-propilo D55(a) e (b) -CN -iso-propilo D56(a) e (b) -CN 1 o D57(a) e (b) -CN -H 37 em que "(a)" significa que o átomo de carbono do grupo piperazino ao qual o grupo metilo se encontra ligado se apresenta na configuração R, e "(b)" significa que o átomo de carbono do grupo piperazino ao qual o grupo metilo se encontra ligado se apresenta na configuração S.
Quadro 5
Composto Ri r9 EI -CF3 -ter-butilo E2 -cf3 -iso-butilo E3 -cf3 -sec-butilo E4 -cf3 -ciclo-hexilo E5 -cf3 -ter-butoxi E6 -cf3 -iso-propoxi E7 -cf3 -CF3 E8 1 n 1 n IX E9 -CF3 -ch2cf3 E10 -cf3 -ocf3 Eli -cf3 -och3 E12 -cf3 -Cl E13 1 o -Br EI 4 -CF3 -I E15 -cf3 -n-butilo E16 1 n -n-propilo EI 7 -CF3 -iso-propilo EI 8 -cf3 -C6H5 (continuação)
Composto Ri r9 E19 1 n -H E20 1 o -ter-butilo E21 1 o -isso-butilo E22 1 o -sec-butilo E23 1 o -ciclo-hexilo E24 1 o -ter-butoxi E25 1 o -iso-propoxi E26 -N02 -cf3 E27 1 o -ch3 E28 1 o -ch2cf3 E29 1 o -ocf3 E30 1 o -och3 E31 1 o -Cl E32 1 o -Br E33 1 o -I E34 1 o -n-butilo E35 -N02 -n-propilo E36 1 o -iso-propilo E37 1 o 1 o E38 1 o -H E39 -CN -ter-butilo E40 -CN -iso-butilo E41 -CN -sec-butilo E42 -CN -ciclo-hexilo E43 -CN -ter-butoxi E44 -CN -iso-propoxi E45 -CN -cf3 E46 -CN 1 O E47 -CN -ch2cf3 E48 -CN -ocf3 E49 -CN -och3 E50 -CN -Cl E51 -CN -Br E52 -CN -I E53 -CN -n-butilo E54 -CN -n-propilo E55 -CN -iso-propilo E56 -CN -c6H5 E57 -CN -H 39
Quadro 6
Composto Ri r9 F1 -CF3 -ter-butilo F2 -cf3 -iso-butilo F3 -cf3 -sec-butilo F 4 -cf3 -ciclo-hexilo F 5 -cf3 -ter-butoxi F6 -cf3 -iso-propoxi F7 -cf3 -CF3 F8 1 n 1 n X F9 -CF3 -ch2cf3 FIO -cf3 -ocf3 Fll -cf3 -och3 F12 -cf3 -Cl F13 1 o -Br F14 -CF3 -I F15 -cf3 -n-butilo F16 1 n -n-propilo F17 -CF3 -iso-propilo F18 -cf3 -c6h5 F19 -cf3 -H F20 -no2 -ter-butilo F21 -no2 -iso-butilo F22 -no2 -sec-butilo 40 (continuação)
Composto Ri r9 F23 -no2 -ciclo-hexilo F24 -no2 -ter-butoxi F25 -no2 -iso-propoxi F26 -no2 -cf3 F27 -no2 -ch3 F28 -no2 -ch2cf3 F29 -no2 -ocf3 F30 -no2 -och3 F31 -no2 -Cl F32 -no2 -Br F33 -no2 -I F34 -no2 -n-butilo F35 -no2 -n-propilo F36 -no2 -iso-propilo F37 -no2 -C6H5 F38 -no2 -H F39 -CN -ter-butilo F40 -CN -iso-butilo F41 -CN -sec-butilo F42 -CN -ciclo-hexilo F 43 -CN -ter-butoxi F44 -CN -iso-propoxi F45 -CN -CF3 F46 -CN -ch3 F47 -CN -ch2cf3 F48 -CN -ocf3 F49 -CN -och3 F50 -CN -Cl F51 -CN -Br F52 -CN -I F53 -CN -n-butilo F54 -CN -n-propilo F55 -CN -iso-propilo F56 -CN -c6h5 F57 -CN -H 41 em que "(a)" significa que o átomo de carbono do grupo piperazino ao qual o grupo metilo se encontra ligado se apresenta na configuração R, e "(b)" significa que o átomo de carbono do grupo piperazino ao qual o grupo metilo se encontra ligado se apresenta na configuração S.
Quadro 7
Composto Ri r9 G1 -cf3 -ter-butilo G2 -cf3 -iso-butilo G3 -cf3 -sec-butilo G4 -cf3 -ciclo-hexilo G5 1 O -ter-butoxi G6 -cf3 -iso-propoxi G7 -cf3 -CF3 G8 -cf3 -ch3 G9 -cf3 -ch2cf3 G10 -cf3 -ocf3 Gll -cf3 -och3 G12 1 o -Cl G13 -cf3 -Br G14 1 O -I G15 -cf3 -n-butilo G16 -cf3 -n-propilo G17 -cf3 -iso-propilo G18 -cf3 -C6H5 G19 -cf3 -H (continuação)
Composto Ri r9 G20 -N02 -ter-butilo G21 1 O -iso-butilo G22 1 o -sec-butilo G23 1 o -ciclo-hexilo G24 1 o -ter-butoxi G25 1 o -iso-propoxi G26 1 o -cf3 G27 1 o -ch3 G28 1 o -ch2cf3 G29 -N02 -ocf3 G30 1 o -och3 G31 1 o -Cl G32 1 o -Br G33 1 o -I G34 1 o -n-butilo G35 1 o -n-propilo G36 1 o -iso-propilo G37 1 o -c6H5 G38 -N02 -H G39 -CN -ter-butilo G40 -CN -iso-butilo G41 -CN -sec-butilo G42 -CN -ciclo-hexilo G43 -CN -ter-butoxi G44 -CN -iso-propoxi G45 -CN -cf3 G46 -CN -ch3 G47 -CN -ch2cf3 G48 -CN -ocf3 G49 -CN -och3 G50 -CN -Cl G51 -CN -Br G52 -CN -I G53 -CN -n-butilo G54 -CN -n-propilo G55 -CN -iso-propilo G56 -CN -c6h5 G57 -CN -H 43
Quadro 8
Composto Ri r9 Hl(a) e (b) -cf3 -ter-butilo H2(a) e (b) -cf3 -iso-butilo H3(a) e (b) -cf3 -sec-butilo H4(a) e (b) -cf3 -ciclo-hexilo H5(a) e (b) -cf3 -ter-butoxi H6(a) e (b) -cf3 -iso-propoxi H7(a) e (b) -cf3 -CF3 H8(a) e (b) -cf3 -ch3 H9(a) e (b) -cf3 -ch2cf3 H10(a) e (b) -cf3 -ocf3 Hll(a) e (b) -cf3 -och3 H12(a) e (b) -cf3 -Cl H13(a) e (b) -cf3 -Br H14(a) e (b) -cf3 -I H15(a) e (b) -cf3 -n-butilo H16(a) e (b) -cf3 -n-propilo H17(a) e (b) -cf3 -iso-propilo H18(a) e (b) -cf3 -c6H5 H19(a) e (b) -cf3 -H H20(a) e (b) 1 o -ter-butilo H21(a) e (b) -N02 -iso-butilo H22(a) e (b) 1 o -sec-butilo H23(a) e (b) 1 O -ciclo-hexilo H24(a) e (b) 1 O -ter-butoxi H25(a) e (b) 1 o -iso-propoxi H26(a) e (b) 1 o -cf3 H27(a) e (b) 1 o -ch3 H28(a) e (b) 1 o -ch2cf3 44 (continuação)
Composto Ri r9 H29(a) e (b) -N02 -ocf3 H30(a) e (b) 1 O -och3 H31(a) e (b) 1 o -Cl H32(a) e (b) 1 o -Br H33(a) e (b) 1 o -I H34(a) e (b) 1 o -n-butilo H35(a) e (b) 1 o -n-propilo H36(a) e (b) 1 o -iso-propilo H37(a) e (b) 1 o -c6H5 H38(a) e (b) -N02 -H H39(a) e (b) -CN -ter-butilo H40(a) e (b) -CN -iso-butilo H41(a) e (b) -CN -sec-butilo H42(a) e (b) -CN -ciclo-hexilo H43(a) e (b) -CN -ter-butoxi H44(a) e (b) -CN -iso-propoxi H45(a) e (b) -CN -cf3 H46(a) e (b) -CN -ch3 H47(a) e (b) -CN -ch2cf3 H48(a) e (b) -CN -ocf3 H49(a) e (b) -CN -och3 H50(a) e (b) -CN -Cl H51(a) e (b) -CN -Br H52(a) e (b) -CN -I H53(a) e (b) -CN -n-butilo H54(a) e (b) -CN -n-propilo H55(a) e (b) -CN -iso-propilo H56(a) e (b) -CN -c6h5 H57(a) e (b) -CN -H em que "(a)" significa que o átomo de carbono do grupo piperazino ao qual o grupo metilo se encontra ligado se apresenta na configuração R, e "(b)" significa que o átomo de carbono do grupo piperazino ao qual o grupo metilo se encontra ligado se apresenta na configuração S. 45
Quadro 9
Composto Ri r9 11 -CF3 -ter-butilo 12 -cf3 -iso-butilo 13 1 O -sec-butilo 14 -cf3 -ciclo-hexilo 15 1 O -ter-butoxi 16 -CF3 -iso-propoxi 17 -cf3 -CF3 18 -cf3 -ch3 19 -cf3 -ch2cf3 110 -cf3 -ocf3 111 -cf3 -och3 112 1 o -Cl 113 -cf3 -Br 114 -cf3 -I 115 -cf3 -n-butilo 116 -cf3 -n-propilo 117 -cf3 -iso-propilo 118 -cf3 1 o 119 -cf3 -H 120 1 o -ter-butilo 121 1 o -iso-butilo 122 1 o -sec-butilo 123 1 o -ciclo-hexilo 124 1 O -ter-butoxi 125 1 O -iso-propoxi 126 1 o -cf3 127 1 o -ch3 128 -no2 -ch2cf3 (continuação)
Composto Ri r9 129 1 2 O -ocf3 130 1 o -och3 131 1 o -Cl 132 1 o -Br 133 1 o -I 134 1 o -n-butilo 135 1 o -n-propilo 136 1 o -iso-propilo 137 1 o -c6H5 138 1 o -H 139 -CN -ter-butilo 140 -CN -iso-butilo 141 -CN -sec-butilo 142 -CN -ciclo-hexilo 143 -CN -ter-butoxi 144 -CN -iso-propoxi 145 -CN -cf3 146 -CN -ch3 147 -CN -ch2cf3 148 -CN -ocf3 149 -CN -och3 150 -CN -Cl 151 -CN -Br 152 -CN -I 153 -CN -n-butilo 154 -CN -n-propilo 155 -CN -iso-propilo 156 -CN 1 o Tc 157 -CN -H 47
Quadro 10
Composto Ri r9 J1 (a) e (b) -cf3 -ter-butilo J2 (a) e (b) -cf3 -iso-butilo J3 (a) e (b) -cf3 -sec-butilo J 4 (a) e (b) -cf3 -ciclo-hexilo J5 (a) e (b) -cf3 -ter-butoxi J 6 (a) e (b) -cf3 -iso-propoxi J7 (a) e (b) -cf3 -CF3 J8 (a) e (b) -cf3 -ch3 J9 (a) e (b) -cf3 -ch2cf3 J10 (a) e (b) -cf3 -ocf3 Jll (a) e (b) -cf3 -och3 J12 (a) e (b) -cf3 -Cl J13 (a) e (b) -cf3 -Br J14 (a) e (b) -cf3 -I J15 (a) e (b) -cf3 -n-butilo J16 (a) e (b) -cf3 -n-propilo Jl 7 (a) e (b) -cf3 -iso-propilo J18 (a) e (b) -cf3 -c6H5 J19 (a) e (b) -cf3 -H J20 (a) e (b) 1 o -ter-butilo J21 (a) e (b) 1 o -iso-butilo J22 (a) e (b) -N02 -sec-butilo J23 (a) e (b) 1 o -ciclo-hexilo J24 (a) e (b) 1 2 O -ter-butoxi J25 (a) e (b) 1 O -iso-propoxi J26 (a) e (b) 1 o -cf3 J27 (a) e (b) 1 o -ch3 J28 (a) e (b) 1 o -ch2cf3 48 (continuação)
Composto Ri r9 J29 (a) e (b) -N02 -ocf3 J30 (a) e (b) 1 O -och3 J31 (a) e (b) 1 o -Cl J32 (a) e (b) 1 o -Br J33 (a) e (b) 1 o -I J34 (a) e (b) 1 o -n-butilo J35 (a) e (b) 1 o -n-propilo J36 (a) e (b) 1 o -iso-propilo J37 (a) e (b) 1 o -c6H5 J38 (a) e (b) -N02 -H J39 (a) e (b) -CN -ter-butilo J40 (a) e (b) -CN -iso-butilo J41 (a) e (b) -CN -sec-butilo J42 (a) e (b) -CN -ciclo-hexilo J43 (a) e (b) -CN -ter-butoxi J44 (a) e (b) -CN -iso-propoxi J45 (a) e (b) -CN -cf3 J46 (a) e (b) -CN -ch3 J47 (a) e (b) -CN -ch2cf3 J48 (a) e (b) -CN -ocf3 J49 (a) e (b) -CN -och3 J50 (a) e (b) -CN -Cl J51 (a) e (b) -CN -Br J52 (a) e (b) -CN -I J53 (a) e (b) -CN -n-butilo J54 (a) e (b) -CN -n-propilo J55 (a) e (b) -CN -iso-propilo J56 (a) e (b) -CN -c6h5 J57 (a) e (b) -CN -H do grupo ligado se o átomo de metilo se em que "(a)" significa que o átomo de carbono piperazino ao qual o grupo metilo se encontra apresenta na configuração R, e "(b)" significa que carbono do grupo piperazino ao qual o grupo encontra ligado se apresenta na configuração S. 49
Quadro 11
Composto Ri r9 Kl -CF3 -ter-butilo K2 1 O -iso-butilo K3 -CF3 -sec-butilo K4 -cf3 -ciclo-hexilo K5 -cf3 -ter-butoxi K6 -cf3 -iso-propoxi K7 -cf3 -cf3 K8 -cf3 -ch3 K9 ro Pm O 1 -ch2cf3 kio -cf3 -ocf3 Kll 1 o -och3 K12 -cf3 -Cl K13 -cf3 -Br K14 -cf3 -I K15 -cf3 -n-butilo K16 -cf3 -n-propilo Kl 7 -cf3 -iso-propilo K18 ro Pm U 1 1 o PC K19 -cf3 -H K20 1 o -ter-butilo K21 1 o -iso-butilo K22 1 o -sec-butilo K23 1 o -ciclo-hexilo K24 1 o -ter-butoxi K25 -N02 -iso-propoxi K26 1 o -cf3 K27 1 o 1 O PC K28 1 o -ch2cf3 (continuação)
Composto Ri r9 K29 1 2 O -ocf3 K30 1 o -och3 K31 1 o -Cl K32 1 o -Br K33 1 o -I K34 1 o -n-butilo K35 1 o -n-propilo K36 1 o -iso-propilo K37 1 o -c6H5 K38 1 o -H K39 -CN -ter-butilo K40 -CN -iso-butilo K41 -CN -sec-butilo K42 -CN -ciclo-hexilo K43 -CN -ter-butoxi K44 -CN -iso-propoxi K45 -CN -cf3 K46 -CN -ch3 K47 -CN -ch2cf3 K48 -CN -ocf3 K49 -CN -och3 K50 -CN -Cl K51 -CN -Br K52 -CN -I K53 -CN -n-butilo K54 -CN -n-propilo K55 -CN -iso-propilo K56 -CN 1 o Tc K57 -CN -H
Quadro 12
Composto Ri r9 LI ro Pm O 1 -ter-butilo L2 -cf3 -iso-butilo L3 1 O -sec-butilo L4 -CF3 -ciclo-hexilo L5 -cf3 -ter-butoxi L6 -cf3 -iso-propoxi L 7 -cf3 -cf3 L8 -cf3 -ch3 L9 -cf3 -ch2cf3 LIO 1 o -ocf3 Lll -cf3 -och3 L12 -cf3 -Cl L13 -cf3 -Br L14 -cf3 -I L15 -cf3 -n-butilo L16 -cf3 -n-propilo LI 7 -cf3 -iso-propilo L18 -cf3 -c6H5 L19 1 o -H L20 1 o -ter-butilo L21 1 o -iso-butilo L22 1 O -sec-butilo L23 1 O -ciclo-hexilo L24 1 o -ter-butoxi L25 1 o -iso-propoxi L26 -no2 -cf3 52 (continuação)
Composto Ri r9 L27 -N02 -ch3 L28 1 O -ch2cf3 L29 1 o -ocf3 L30 1 o -och3 L31 1 o -Cl L32 1 o -Br L33 1 o -I L34 1 o -n-butilo L35 1 o -n-propilo L36 -N02 -iso-propilo L37 1 o -c6H5 L38 1 o -H L39 -CN -ter-butilo L40 -CN -iso-butilo L41 -CN -sec-butilo L42 -CN -ciclo-hexilo L43 -CN -ter-butoxi L44 -CN -iso-propoxi L45 -CN -cf3 L46 -CN -ch3 L47 -CN -ch2cf3 L48 -CN -ocf3 L49 -CN -och3 L50 -CN -Cl L51 -CN -Br L52 -CN -I L53 -CN -n-butilo L54 -CN -n-propilo L55 -CN -iso-propilo L56 -CN 1 o L57 -CN -H do grupo ligado se o átomo de metilo se em que "(a)" significa que o átomo de carbono piperazino ao qual o grupo metilo se encontra apresenta na configuração R, e "(b)" significa que carbono do grupo piperazino ao qual o grupo encontra ligado se apresenta na configuração S. 53
4.4 DEFINIÇÕES
Quando utilizados na presente invenção os termos anteriores têm os significados seguintes: "-Alquilo(C1-C10)" significa um hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono. Alquilos(Ci-Cio) de cadeia linear representativos incluem -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexi-lo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo e -n-decilo. Alquilos(Ci-Cio) de cadeia ramificada representativos incluem -iso-propilo, -sec.-butilo, -iso-butilo, -terc.-butilo, -iso--pentilo, -neo-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-me-tilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metil-pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1--etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1.2- dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3--dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-metil-hexilo, 2-metil--hexilo, 3-metil-hexilo, 4-metil-hexilo, 5-metil-hexilo, 1,2--dimetipentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,2-dimetil-hexilo, 1,3--dimetil-hexilo, 3,3-dimetil-hexilo, 1,2-dimetil-heptilo, 1.3- dimetil-heptilo, e 3,3-dimetil-heptilo. "-Alquilo(Ci-C6)" significa hidrocarbonetos não cíclicos de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono. Alquilos(Ci-C6) de cadeia linear representativos incluem -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, e n-hexilo. Alquilos(Ci-C6) de cadeia ramificada representativos incluem -iso-propilo, -sec.-butilo, -iso-bu-tilo, -terc.-butilo, -iso-pentilo, -neo-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 54 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2--dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo e 3,3-dimetilbutilo. "-Alcenilo(C2-C10)" significa um hidrocarboneto não ciclico de cadeia linear ou ramificada comportando 2 a 10 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Alcenilos(C2-C10) de cadeia linear e ramificada representativos incluem -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-bu-tenilo, -iso-butilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-me-til-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-hep-tenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, -2-dece-nilo, -3-decenilo e similares. "-Alcenilo(C2-C6)" significa um hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear ou ramificada comportando 2 a 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Alcenilos(C2-C6) de cadeia linear e ramificada representativos incluem -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-bu-tenilo, -iso-butilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-me-til-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo e similares. "-Alcinilo(C2-Cio)" significa um hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear ou ramificada comportando 2 a 10 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbono--carbono. Alcinilos(C2-Cio) de cadeia linear e ramificada representativos incluem -acetlenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, -3-metil-l-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1-hep-tinilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1-octinilo, -2-octinilo, -7-octinilo, -1-noninilo, -2-nonilo, -8-nonilo, -1-decinilo, -2-decinilo, -9-decinilo e similares. 55 "-Alcinilo(C2-C6) " significa um hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear ou ramificada comportando 2 a 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbono--carbono. Alcinilos(C2-C6) de cadeia linear e ramificada representativos incluem -acetlenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, -3-metil-l-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo e similares. "-Cicloalquilo(C3-C10)" significa um hidrocarboneto cíclico saturado comportando 3 a 10 átomos de carbono. Cicloalquilos(C3-C10) representativos são -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclo-hexilo, -ciclo-heptilo, -ciclooctilo, -ciclononilo e -ciclodecilo. "-Cicloalquilo(C3-C8)" significa um hidrocarboneto cíclico saturado comportando 3 a 8 átomos de carbono. Cicloalquilos(C3-C8) representativos incluem -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclo-hexilo, -ciclo-heptilo e -ciclooctilo. sistema de aneis 8 a 14 átomos de cíclico saturado, incluem -indanilo, -tetra-hidronaftilo, "-Bicicloalquilo (C8-Ci4) " significa um hidrocarbonados bicíclicos que comporta carbono e pelo menos um anel alquílico -Bicicloalquilos(C8-Ci4) representativos -1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, -5,6,7,8 -per-hidronaftilo e similares. "-Tricicloalquilo(C8-C14) " significa um sistema de anéis hidrocarbonados tricíclico que comporta 8 a 14 átomos de carbono e pelo menos um anel saturado. Tricicloalquilos(C8--C14) representativos incluem -pirenilo, -1,2,3,4-tetra-hi- 56 droantracenilo, -per-hidroantracenil-acenatreneílo, -1,2,3,4--tetra-hidropenantrenilo, -5,6,7,8-tetra-hidrofe-nantrenilo, -per-hidronantrenilo e similares. "-Cicloalcenilo(C5-C10)" significa um hidrocarboneto cíclico não aromático que comporta pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono em um sistema cíclico e entre 5 a 10 átomos de carbono. -Cicloalcenilos(C5-C10) representativos incluem -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclo-hexenilo, -ciclo--hexadienilo, -ciclo-heptenilo, -ciclo-heptadienilo, -ciclo--heptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, cicloocta-trienilo, -ciclooctatetraenilo, -ciclononenilo, ciclononadie-dienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo e similares. "-Cicloalcenilo(C5-C8)" significa um hidrocarboneto cíclico não aromático que comporta pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono em um sistema cíclico e entre 5 e 8 átomos de carbono. -Cicloalcenilos(Cs-Cg) representativos incluem ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclo--hexenilo, -ciclo--hexadienilo, -ciclo-heptenilo, -ciclo-heptadienilo, -ciclo--heptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, cicloocta-trienilo, -ciclooctatetraenilo e similares. "-Bicicloalcenilo(C8-C14) " significa um sistema de anéis hidrocarbonados bicíclicos que comporta pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono em cada anel e entre 8 e 14 átomos de carbono. -Bicicloalcenilos (C8-C14) representativos incluem -indenilo, -pentalenilo, -naftalenilo, -azulenilo, -heptalenilo, -1,2,7,8-tetra-hidronaftalenilo e similares. "-Tricicloalcenilo(C8-C14)" significa um sistema de anéis hidrocarbonados triciclico que comporta pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono em cada anel e entre 8 e 14 57 átomos de carbono. Tricicloalcenilos(C8-C14) representativos incluem -antracenilo, fenantrenilo, -fenalenilo, acenaftale- nilo, as-indacenilo, s-indacenilo e similares. "-Heterociclo-(3 a 7 membros)" ["(3- to 7-membered)heterocy-cle ou "(3- to 7-membered)heterocyclo"] significa um anel heterociclico monociclico com 3 a 7 membros que é ou saturado, insaturado não aromático ou aromático. Um heterociclo com 3 ou 4 membros pode conter até 3 heteroátomos, um heterociclo com 5 membros pode conter até 4 heteroátomos, um heterociclo com 6 membros pode conter até 6 heteroátomos e um heterociclo com 7 membros pode conter até 7 heteroátomos. Cada heteroátomo é escolhido independentemente de entre átomos de azoto, os quais podem ser quaternizados; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. 0 heterociclo- (3 a 7 membros) pode ligar-se através de um átomo de azoto, enxofre ou carbono. -Heterociclos-(3 a 7 membros) representativos incluem piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetra- -hidrofuranilo, tetra-hidropirazinilo, tetra-hidropi- rindinilo, tetra-hidropirimidinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidrotiopirazinilo e similares. "-Heterociclo-(3 a 5 membros)" ["(3- to 5-membered)heterocy-cle ou "(3- to 5-membered)heterocyclo"] significa um anel heterociclico monociclico com 3 a 5 membros que é ou saturado, insaturado não aromático ou aromático. Um heterociclo com 3 ou 4 membros pode conter até 3 heteroátomos, e um heterociclo com 5 membros pode conter até 4 heteroátomos. Cada heteroátomo é escolhido 58 independentemente de entre átomos de azoto, que podem ser quaternizados; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. 0 -heterociclo-(3 a 5 membros) pode ligar-se através de um átomo de azoto, enxofre ou carbono. -Heterociclos-(3 a 5 membros) representativos incluem furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetra-hi-drofuranilo, tetra-hidrotiofenilo e similares. "-Biciclo-heterociclo-(7 a 10 membros)" ["(7- to 10--membered)bicycloheterocycle ou "(7- to 10-membered) bicycloheterocyclo"] significa um anel heterociclico biciclico com 7 a 10 membros que é ou saturado, insaturado não aromático ou aromático. Um -bicicloheterociclo-(7 a 10 membros) contém entre 1 a 4 heteroátomos escolhidos independentemente de entre átomos de azoto, que podem ser quaternizados; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. O -biciclo-heterociclo-(7 a 10 membros) pode ligar--se através de um átomo de azoto, enxofre ou carbono. Os biciclo-heterociclos-(7 a 10 membros) representativos incluem -quinolinilo, -isoquinolinilo, -cromonilo, -coumarinilo, in-dolilo, -indolizinilo, -benzo[b]furanilo, -benzo[b]tiofenilo, -indazolilo, -purinilo, -4H-quinolizi-nilo, -isoquinolilo, -quinolilo, -ftalazinilo, -naftiridinilo, -carbazolilo, -β--carbolinilo e similares. "-arilo(C14)" significa um radical carbociclico aromático com 14 membros como -antrilo ou -fenantrilo. "-Heteroarilo-(5 a 10 membros)" significa um anel heterociclico aromático com 5 a 10 membros, incluindo tanto sistemas de anéis mono- como biciclicos, em que pelo menos um átomo de carbono de um ou de ambos os anéis é substituído por 59 um heteroátomo escolhido independentemente entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre. Em uma forma de realização, um dos anéis -heteroarilo-(5 a 10 membros) contém pelo menos um átomo de carbono. Em uma outra forma de realização, ambos os anéis -heteroarilo-(5 a 10 membros) contêm pelo menos um átomo de carbono. -Heteroarilos-(5 a 10 membros) representativos incluem piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, e quinazolinilo. "Halogéneo" ou "halo" significa -F, -Cl, -Br ou -1. A frase "grupo piridilo" significa um grupo de fórmula geral
na qual os símbolos Ri, R2 e n têm os significados definidos antes para os Compostos Piridil 3-substituídos de fórmulas gerais (I) e (II). A frase "grupo fenetilo" significa um grupo etileno ligado a um grupo Ar2 terminal, em que um ou cada um de dois átomos de hidrogénio do grupo etileno pode comportar facultativamente como substituinte um grupo R8. Seguidamente descreve-se um grupo fenetilo:
60 na qual os símbolos Rs, Ar2, e têm os significados definidos antes para os Compostos Piridil 3-substituídos de fórmula geral (I). A frase "grupo fenpropilo" significa um grupo n-propile-no ligado a um grupo Ar2 terminal, em que um ou cada um de dois átomos de hidrogénio do grupo n-propileno pode comportar facultativamente como substituinte um grupo R8. Seguidamente descreve-se um grupo fenpropilo:
na qual os símbolos R8, Ar2, e t têm os significados definidos antes para os Compostos Piridil 3-substituídos de fórmula geral (II). A frase "quantidade eficaz", quando utilizada em associação com um Composto Piridil 3-substituído significa uma quantidade eficaz para: (a) tratar ou prevenir uma Condição; ou (b) inibir uma função VRl, mGluRl ou mGluR5 em uma célula. A frase "quantidade eficaz", quando utilizada em relação a um Composto Piridilo 3-substituído significa uma quantidade eficaz para: (a) tratar ou prevenir uma Afecção; ou (b) inibir a função dos VRl, mGluRl, ou mGluR5 em uma célula. A frase "quantidade eficaz", quando utilizada em relação a um outro agente terapêutico significa uma quantidade capaz de proporcionar o efeito terapêutico do agente terapêutico. 0 termo "animal" inclui, embora sem carácter limitativo, vacas, macacos, chimpanzés, babuínos, cavalos, ovelhas, 61 porcos, galinhas, perus, codornízes, gatos, cães, murganhos, ratos, coelhos, cobaias e o homem. A frase "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico", quando utilizada na presente memória descritiva, significa um qualquer sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que pode preparar-se a partir de um Composto Piridil 3-substituído, incluindo um sal formado a partir de um grupo funcional ácido e básico, tal como um grupo azoto, de um dos Compostos Piridil 3-substituidos. Sais exemplificativos incluem, mas sem carácter limitativo sais sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, breometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanos-sulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenos-sulfonato e pamoato (isto é, 1, 1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3--naftoato)). A expressão "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" refere-se igualmente a um sal preparado a partir de um Composto Piridil 3-substituído que comporta um grupo funcional acídico, como um grupo funcional ácido carboxílico, e uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Bases apropriadas incluem, embora sem carácter limitativo, hidróxidos de metais alcalinos como sódio, potássio e lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tais como cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, tais como alumínio e zinco; amoníaco e outras aminas orgânicas, tais como mono-, di- ou trialquilaminas insusbtituídas ou hidroxi-substituídas; diciclo-hexilamina; tributilamina; piridina; N-metil,N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, ou tris-(2-hidroxi- alquil(inferior)-aminas), como mono-, bis-, ou tris-(2-hi- 62 droxietil)amina, 2-hidroxi-terc.-butilamina, ou tris-(hidro-ximetil)metilamina, N,N-di-alquil inferior-N-(hidroxi-alquil inferior)-aminas, tais como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; e aminoácidos tais como arginina, lisina e similares.
Quando um primeiro grupo comporta como "substituinte um ou mais" grupos secundários, cada um ou mais do que um dos átomos de hidrogénio do primeiro grupo é (são) substituido(s) por um segundo grupo.
Em uma forma de realização, cada átomo de carbono de um primeiro grupo comporta como substituinte(s) de um modo independente um ou dois segundo(s) grupo(s). De acordo com uma outra forma de realização, cada átomo de carbono de um primeiro grupo comporta como substituinte de um modo independente apenas um segundo grupo. A expressão "incontinência urinária" designa-se por "UI" ("urinary incontinence"). A expressão "doença inflamatória do intestino" designa--se por "IBD" (Inflammatory-bowel disease). A expressão "síndroma do intestino irritável" designa-se por "IBS" (Irritable-bowel syndrome). A expressão "esclerose amiotrófica lateral" designa-se por "ALS" (Amyotrophic lateral sclerosis). A expressão "sulfóxido de dimetilo" designa-se por "DMSO" ("Dimethyl sulfoxide"). 63 0 termo "dimetilformamida" designa-se por "DMF" ("Dimethyl formamide"). 0 termo "Diclorometano" designa-se por "DCM" (Dichloromethane). 0 termo "Diisopropiletilamina" designa-se por "DIEA" (Diisopropylethylamine). A frase "tratamento de" ("treatment of", "treating") e similares incluem a melhoria ou a interrupção de uma Afecção ou de um seu sintoma.
Em uma forma de realização, o tratamento inclui a inibição, por exemplo, reduzindo a frequência máxima de episódios de uma Afecção ou de um seu sintoma. A frase "prevenção de" ("prevention of", "preventing") e similares incluem a anulação do inicio de uma Afecção ou de um seu sintoma.
4.5 PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS PIRIDIL 3—SUBSTITUÍDOS
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem preparar-se realizando uma síntese orgânica convencional ou através dos seguintes processos exemplificativos apresentados nos esquemas seguintes.
Os Compostos Piridil 3-substituídos de fórmulas gerais (I) e (II) podem obter-se utilizando sínteses orgânicas convencionais ou através dos processos exemplificativos seguintes apresentados seguidamente no Esquema 1. 64 Esquema 1
írWy-N=C=)t b
OU
Composto Piridií 3-siibstítuicio X= S ou O em que os símbolos Ar2, Ri, Rs, e t têm os significados definidos antes.
Faz-se reagir o composto A com um isocianato ou um isoticianato de fórmula geral A ou B no seio de um solvente apropriado, de preferência diclorometano (DCM), a uma temperatura apropriada, de preferência a uma temperatura próxima de 25 °C, para se obter o Composto Piridil 3-substi-tuído em que X = 0 e X = S, respectivamente. 65
Se o Composto Piridil 3-substituído comportar como substituinte um grupo hidroxilo ou por um grupo tiol, então o grupo hidroxilo ou o grupo tiol do composto de fórmula geral A é protegido preferivelmente com um grupo protector apropriado antes de se fazer reagir com o isocianato ou o isotiocianato. Os grupos protectores apropriados para o grupo hidroxilo incluem, embora sem carácter limitativo, éter metilico, éter metoximetílico, éter metoxitiometílico, éter 2-metoxietoximetílico, éter bis-(2-cloroetoxi)etílico, éter tetra-hidropiranilico, éter tetra-hidro-tiopiranilico, éter 4-metoxitetra-hidropiranílico, éter metoxitetra-hidrotiopira-nilico, éter tetra-hidrofuranílico, éter tetra-hidrotiofura-nílico, éter 1-etoxietilico, éter 1-metil-l-metoxietílico, 2--(éter fenilselenilico), éter terc.-butilico, éter alilico, éter benzílico, éter o-nitrobenzilico, éter trifenilmetilico, éter o-naftil-difenilmetilico, éter p-metoxidifenilmetilico, éter-9-(9-fenil-10-οχο)antrilico (tritilona), éter trimetil-silílico, éter isopropildimetilsililico, éter terc.-butildi-metilsilílico, éter terc.-butildifenilsililico, éter triben-zilsilílico, éter triisopropilsilílico, éster formato, éster acetato, éster tricloroacetato, éster fenoxiacetato, éster isobutirato, éster pivaloato, éster adamantoato, éster benzoato, éster 2,4,6-trimetil(mesitoato), carbonato de metilo, 2,2,2-triclorocarbonato, carbonato de alilo, carbonato de p-nitrofenilo, carbonato de benzilo, carbonato de p-nitrobenzilo, tiocarbonato de S-benzilo, N-fenilcarbama-to, éster nitrato e éster 2,4-dinitrofenilsulfonato (Ver, por exemplo, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 10-72 (1981)) .
Grupos protectores apropriados para o grupo tiol incluem, embora sem carácter limitativo, tioéter S-benzilico, tioéter S-p-metoxibenzílico, tioéter S-p-nitrobenzilico, tioéter S-4-picolílico, N-óxido de tioéter S-2-picolílico, 66 tioéter S-9-antrilmetílico, tioéter S-difenilmetílico, tioéter S-di(p-metoxifenil)metilico, tioéter S-trifenilmetí-lico, tioéter S-2,4-dinitrofenilico, tioéter S-terc.-butíli-co, hemitioacetal S-iso-butoxi-metílico, hemitioacetal S-2--tetra-hidropiranilico, amino-tioacetal S-acetamidometilico, tioéter S-cianometilico, tioéter S-2-nitro-l-feniletilico, tioéter S-2,2-bis(carboetoxi)-etílico, derivados S-benzoíli-cos, S-(N-etilcarbamato) e dissulfureto S-etílico. Id. em 193-217. 0 composto de fórmula geral A pode preparar-se mediante reacção de uma piridina 3-halo-substituída de fórmula geral D com uma piperazina de fórmula geral E no seio de clorofórmio, na presença de trietilamina a uma temperatura próxima de 50 °C conforme se apresenta seguidamente no Esquema 2. em que antes e
Esquamn 2
o E os símbolos Ri, e Rg, Q representa I, Br, Cl
têm os significados definidos ou F .
Um processo representativo para a reacçao de 3-halo-pi-ridinas com piperazina é referido em E. J. Jacobsen et al., J. Med. Chem. 1145-1151 (1990).
As 3-halo-piridinas substituídas de fórmula geral D encontram-se disponíveis no comércio ou podem preparar-se mediante processos que os peritos na especialidade conhecem. 67
Os isocianatos B e C encontram-e disponíveis no comércio ou podem preparar-se mediante reacção de uma amina de fórmula geral F ou G, apresentada seguidamente, 67 mi
.UHS G
. ^ Ar2—A com fosgénio de acordo com processos bem conhecidos {Ver, por exemplo, H. Eckert et ai., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26:894 (1987) ; H. Eckert, Ger. Offen. DE 3 440 141; Chem Abstr. 106:4294d (1987); e L. Contarca et al. , Synthesis 553-576 (1996) ) .
Normalmente, adiciona-se lentamente uma solução de trifosgénio (0,3 eq.) em 1,2-dicloroetano (0,3 M) a uma solução agitada da amina (1,0 eq. ) em 1,2-dicloroetano (0,3 M) a uma temperatura próxima de 25 °C. Seguidamente agita-se a mistura reaccional a uma temperatura próxima de 25 °C durante cerca de 10 minutos e eleva-se depois a temperatura até cerca de 70 °C. Após agitação a uma temperatura próxima de 70 °C durante aproximadamente 3 horas, arrefece-se a mistura reaccional até cerca de 25 °C, filtra-se, e concentra-se o filtrado para se obter o isocianato desejado.
Os isotiocianatos B e C encontram-se disponíveis no comércio ou podem preparar-se mediante reacção de uma amina de fórmula geral F ou G com tiofosgénio {Ver, por exemplo, Tetrahedron Lett. , 41(37):7207-7209 (2000); Synlett 11:1784--1786 (1999); Heterocycles 32:2343-2355 (1991); Org. Prep.,
Proced, Int. 23(6):729-734 (1991); J. Heterocycle Chem. 28(4):1091-1097 (1991); J. Fluorine Chem. 41(3):303-310 (1988) ; J. Med. Chem. 32(6):1173-1176 e 1392-1398 (1989); e
Tetrahedron Lett. 42(32):5414-5416 (2001). 68
Como alternativa, podem preparar-se os isotiocianatos B e C fazendo reagir uma amina de fórmula geral F ou G com dissulfureto de carbono na presença de trietilamina em tetra--hidrofurano, seguindo-se a reacção com peróxido de hidrogénio e ácido clorídrico em água (Ver, por exemplo, J. Org. Chem., 62 (13), 4539-4540 (1997)).
Os Compostos Piridil 3-substituídos de fórmulas gerais (I) e (II) em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio podem também preparar-se fazendo reagir uma amina de fórmula geral F ou G com cloroformato de 4-nitrofenilo (comercializado por Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma--aldrich.com)) para se obter um carbamato, Composto H ou I, e fazendo reagir seguidamente o Composto de fórmula geral H ou I com um Composto de fórmula geral A conforme se apresenta seguidamente nos Esquemas 3 e 4 (Ver, por exemplo, J. Org. Chem. 63(23):8515-8521 (1998) e a Publicação da Patente de invenção europeia n.° 549 039).
Esquema 3 F«“G ♦
NOa
O diclorometano trietilamina
no2
H
I 69 Esquema 4
Composto Pirídíi 3-substltuido em que os símbolos Ri, R2, R3, nem têm os significados definidos antes para os Compostos Piridil de fórmulas gerais (I) e (II) .
4.6 UTILIZAÇÕES TERAPÊUTICAS DOS COMPOSTOS DE
PIRADIZINILPIPERAZINA
De acordo com a presente invenção, administram-se os Compostos Piridil 3-substituídos a um animal que necessite de tratar ou de prevenir uma Afecção.
Em uma forma de realização, pode utilizar-se uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-substituído para tratar ou prevenir quaisquer afecções susceptíveis de serem tratadas ou prevenidas mediante a inibição dos VR1. Exemplos de afecções que são susceptíveis de serem tratadas ou prevenidas pela inibição dos VR1 incluem, embora sem carácter limitativo, dor, UI, uma úlcera, IBD e IBS.
Em uma outra forma de realização, pode utilizar-se uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-substituido para tratar ou prevenir quaisquer afecções susceptíveis de serem tratadas ou prevenidas pela inibição dos mGluR5. Exemplos de afecções que são susceptíveis de serem tratadas ou prevenidas pela inibição dos mGluRS incluem, embora sem carácter 70 limitativo, dor, um distúrbio de adiçao, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, uma afecção pruriginosa, e psicose.
Em uma outra forma de realização, pode utilizar-se uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-substituido para tratar ou prevenir qualquer afecção susceptivel de ser tratada ou prevenida pela inibição dos mGluRl. Exemplos de afecções que são susceptíveis de serem tratadas ou prevenidas pela inibição dos mGluRl incluem, embora sem carácter limitativo, dor, UI, um distúrbio de adicção, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, epilepsia, enfarte, convulsões, uma afecção pruriginosa, psicose, uma perturbação cognitiva, um défice de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS, demência, retinopatia, um espasmo muscular, uma enxaqueca, vómitos, disquinésia e depressão.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se para tratar ou prevenir a dor aguda ou crónica. Exemplos de dor susceptivel de ser tratada ou prevenida utilizando os Compostos Piridil 3-substituidos incluem, embora sem carácter limitativo, dor cancerosa, dor de trabalho, dor de enfarte do miocárdio, dor pancreática, dor do tipo cólica, dor pós-ope-ratória, dor de cabeça, dor muscular, dor artrítica e dor associada a uma doença periodontal, incluindo gengivite e periodontite.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem também utilizar-se para o tratamento ou a prevenção da dor associada a inflamação ou a uma doença inflamatória em um animal. Essa dor pode aparecer quando existe uma inflamação de um tecido do organismo que pode ser uma resposta inflamatória local e/ou uma inflamação sistémica. Por exemplo, podem utilizar-se os Compostos Piridil 3-substituídos para tratar ou prevenir a dor associada a doenças inflamatórias incluindo, embora sem 71 carácter limitativo, a rejeição de transplantes de órgãos, danos de reoxigenação resultantes de transplantes de órgãos (ver Grupp et al., J. Mol, Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)) incluindo, embora sem carácter limitativo, transplante do coração, pulmões, figado ou rins; doenças inflamatórias crónicas das articulações, incluindo artrite, artrite reumatóide, osteoartrite e doenças ósseas associadas a um aumento da absorpção óssea; doenças inflamatórias do intestino, tais como ileite, colite ulcerativa, sindrome de Barrett e doença de Crohn; doenças inflamatórias dos pulmões, tais como asma, sindrome de dificuldade respiratória do adulto, e doença respiratória obstrutiva crónica; doenças inflamatórias dos olhos, incluindo distrofia da córnea, tracoma, oncocerciase, uveite, oftalmia simpática e endoftalmite; doença inflamatória crónica das gengivas, incluindo gengivite e periodontite; tuberculose; lepra; doenças inflamatórias dos rins, incluindo complicações urémicas, glomerulonefrite e nefrose; doenças inflamatórias da pele, incluindo esclerodermatite, psoriase e eczema; doenças inflamatórias do sistema nervoso central, incluindo doenças desmielinizantes crónicas do sistema nervoso, esclerose múltipla, neurodegeneração relacionada com a SIDA e doença de Alzheimer, meningite infecciosa, enceftalomielite, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose amiotrófica lateral e encefalite virai ou auto-imunitária; doenças auto-imunitárias, incluindo diabetes mellitus do Tipo I e do Tipo II; complicações diabéticas, incluindo, mas sem carácter limitativo, cataratas diabéticas, glaucoma, retinopatia, nefropatia (tal como microaluminuria e nefropatia diabética progressiva), polineuropatia, mononeuropatias, neuropatia autonômica, gangrena dos pés, doença arterial coronária aterosclerótica, doença arterial periférica, coma hiperosmolar hiperglicémico não cetónico, úlceras dos pés, problemas das articulações, e uma 72 complicação da pele ou das membranas mucosas (tal como uma infecção, uma mancha nas canelas das pernas, uma infecção por cândida ou necrobiose lipóidica diabeticorum); vasculite complexa imunitária, e lúpus eritematoso sistémico (SLE); doenças inflamatórias do coração, tais como cardiomiopatia, hipercolesterolémia e consequente doença isquémica cardíaca, e arterosclerose; bem como diversas outras doenças que podem ter componentes inflamatórias significativas, incluindo pré--eclampsia, insuficiência hepática crónica, traumatismos cerebrais e da espinal medula, e cancro. Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se igualmente para inibir, tratar, ou prevenir a dor associada a uma doença inflamatória que pode, por exemplo, ser uma inflamação sistémica do organismo, exemplificada por choque Gram-positivo ou Gram-ne-gativo, choque hemorrágico ou anafilático, ou choque induzido por quimioterapia do cancro em resposta a citoquinas pró-inflamatórias, por exemplo, choque associado a citoquinas pró--inflamatórias. Tais choques podem ser induzidos, por exemplo, por um agente quimioterapêutico que se administra como um tratamento do cancro.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se para tratar ou prevenir a UI. Exemplos de UI susceptíveis de serem tratados ou prevenidos utilizando os Compostos Piridil 3-substituídos incluem, embora sem carácter limitativo, incontinência de urgência, incontinência de stress, incontinência de regurgitação (overflow), incontinência neurogénica, e incontinência total.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se para tratar ou prevenir uma úlcera. Exemplos de úlceras susceptíveis de serem tratadas ou prevenidas utilizando os Compostos Piridil 3-substituídos incluem, embora sem carácter limitativo, uma úlcera do duodeno, uma úlcera gástrica, uma 73 úlcera marginal, uma úlcera esofágica ou uma úlcera de stress.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se para tratar ou prevenir IBD, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se para tratar ou prevenir IBS. Exemplos de IBS susceptíveis de serem tratadas ou prevenidas utilizando os Compostos Piridil 3-substituídos incluem, mas sem carácter limitativo, IBS de tipo cólon-espástico e IBS com obstipação predominante.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se para tratar ou prevenir um distúrbio aditivo, incluindo, embora sem carácter limitativo, um distúrbio alimentar, um distúrbio do controlo de impulsos, um distúrbio relacionado com álcool, um distúrbio relacionado com nicotina, um distúrbio relacionado com anfetaminas, um distúrbio relacionado com cannabis, um distúrbio relacionado com cocaína, um distúrbio relacionado com alucinogénios, distúrbios relacionados com inalantes e um distúrbio relacionado com opióides, dos quais todos são ainda subclassifiçados como especificado seguidamente.
Os distúrbios alimentares incluem, embora sem carácter limitativo, Bulimia Nervosa, do tipo não purgativo; Bulimia Nervosa, do tipo purgativo; Anorexia; e Distúrbio Alimentar não especificado de outro modo (NOS).
Os distúrbios de controlo dos impulsos incluem, embora sem carácter limitativo, Distúrbio Explosivo Intermitente, Cleptomania, Piromania, Jogo Patológico, Tricotilomania, e 74
Perturbações de Controlo do Impulso nao especificadas de outro modo (NOS).
Os distúrbios relacionadas com o álcool incluem, embora sem carácter limitativo, Distúrbio Psicótico induzido por álcool com delusões, Abuso do álcool, Intoxicação pelo álcool, Abstinência do álcool, Delírio causado por intoxicação pelo álcool, Delírio causado por abstinência do álcool, Demência persistente induzida por álcool, Transtorno amnésico persistente induzido por álcool, Dependência do álcool, Transtorno psicótico induzido por álcool com alucinações, Transtorno do humor induzido por álcool, Transtorno de ansiedade induzido por álcool, Disfunção sexual induzida por álcool, Transtorno do sono induzido por álcool, e Transtorno relacionado com o álcool não especificado de outro modo (NOS).
Os transtornos relacionados com a nicotina incluem, embora sem carácter limitativo, Dependência da nicotina, Abstinência da nicotina, e Transtorno relacionado com a nicotina não especificado de outro modo (NOS).
Os transtornos relacionados com anfetaminas incluem, embora sem carácter limitativo, Dependência de anfetaminas, Abuso de anfetaminas, Intoxicação por anfetaminas, Abstinência de anfetaminas, Delírio causado por Intoxicação por anfetaminas, Transtorno psicótico induzido por anfetaminas com delusões, Transtornos psicóticos induzidos por anfetaminas com alucinações, Transtornos do humor induzidos por anfetaminas, Transtornos de ansiedade induzidos por anfetaminas, Disfunção sexual induzida por anfetaminas, Transtornos do sono induzidos por anfetaminas, e Transtorno relacionado com anfetaminas não especificado de outro modo (NOS). 75
Os trastornos relacionados com cannabis incluem, embora sem carácter limitativo, Dependência de cannabis, Abuso de cannabis, intoxicação por cannabis, Delírio causado por intoxicação por cannabis, Transtorno psicótico induzido por cannabis com delusões, Transtorno psicótico induzido por cannabis com alucinações, Transtorno da ansiedade induzido por cannabis e Transtorno relacionado com cannabis não especificado de outro modo (NOS).
Os transtornos relacionados com cocaína incluem, embora sem carácter limitativo, Dependência da cocaína, Abuso da cocaína, Intoxicação pela cocaína, Abstinência da cocaína, Delírio causado por intoxicação pela cocaína, Transtorno psicótico induzido por cocaína com delusões, Transtornos psicóticos induzidos por cocaína com alucinações, Transtorno do humor induzido pela cocaína, Transtorno da ansiedade induzido pela cocaína, Disfunção sexual induzida pela cocaína, Transtorno do sono induzido pela cocaína, e Transtorno relacionado com cocaína não especificado de outro modo (NOS).
Os transtornos relacionados com alucinogénios incluem, embora sem carácter limitativo, Dependência de alucinogénios, Abuso de alucinogénios, Intoxicação por alucinogénios, Abstinência de alucinogénios, Delírio causado por intoxicação por alucinogénios, Transtorno perceptual persistente por alucinogénios (Flashbacks), Transtorno psicótico induzido por alucinogénios com delusões, Transtornos psicóticos induzidos por alucinogénios com alucinações, Transtorno do humor induzido por alucinogénios, Transtorno da ansiedade induzido por alucinogénios, Disfunção sexual induzida por alucinogénios, Transtorno do sono induzido por alucinogénios e Transtorno relacionado com alucinogénios não especificado de outro modo (NOS). 76
Os transtornos relacionados com inalantes incluem, embora sem carácter limitativo, Dependência de inalantes, Abuso de inalantes, Intoxicação por inalantes, Delirio causado por intoxicação por inalantes, Transtorno psicótico induzido por inalantes com delusões, Transtorno psicótico induzido por inalantes com alucinações, Transtorno da ansiedade induzido por inalantes, e Transtorno relacionado com inalantes não especificado de outro modo (NOS).
Os Transtornos relacionadas com opióides incluem, embora sem carácter limitativo, Dependência de opióides, Abuso de opióides, Abstinência de opióides, Intoxicação por opióides, Delirio causado por intoxicação por opióides, Transtorno psicótico induzido por opióides com delusões, Transtorno psicótico induzido por opióides com alucinações, Transtorno da ansiedade induzido por opióides, e Transtorno relacionado com opióides não especificado de outro modo (NOS).
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se para tratar ou prevenir a doença de Parkinson e o parkinsonismo e os sintomas associados à doença de Parkinson e ao parkinsonismo, incluindo embora sem carácter limitativo, bradiquinésia, rigidez muscular, tremor de repouso e deterioração do equilibro postural.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se para tratar ou prevenir a ansiedade generalizada ou a ansiedade grave e os sintomas associados com a ansiedade, incluindo, embora sem carácter limitativo, falta de repouso; tensão; taquicardia; dispneia; depressão, incluindo depressão crónica do tipo "neurótica"; transtorno de pânico; agorafobia e outras fobias especificas; transtornos alimentares; e trasntornos de personalidade. 77
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se para tratar ou prevenir a epilepsia, incluindo, embora sem carácter limitativo, a epilepsia parcial, a epilepsia generalizada, e os sintomas associados à epilepsia, incluindo embora sem carácter limitativo, convulsões parciais simples, convulsões jacksonianass, convulsões parciais complexas (psicomotoras), convulsões tónico-clónicas (grande mal) pequeno mal (crises de ausência) e episódio convulsivo ou status epilepticus. utilizar-se embora sem um enfarte
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem para tratar ou prevenir um enfarte, incluindo carácter limitativo, um enfarte isquémico e hemorrágico.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se para tratar ou prevenir uma convulsão, incluindo embora sem carácter limitativo, espasmos infantis, convulsões febris e convulsões epilépticas.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se para tratar ou prevenir uma afecção pruriginosa, incluindo embora sem carácter limitativo, prurido provocado por pele seca, sarna, dermatite herpetiforme, dermatite atópica, prurido vulvar e anal, miliária, picadas de insectos, pediculose, dermatite de contacto, reacções a fármacos, urticária, erupções urticariformes durante a gravidez, psoríase, liquen plano, liquen simples crónico, dermatite exfoliativa, foliculite, penfigóide bulhoso ou dermatite de contacto pela fibra de vidro.
Os Compostos Piridil 3-substituidos podem utilizar-se para tratar ou prevenir psicoses, incluindo embora sem carácter limitativo, esquizofrenia, incluindo esquizofrenia 78 paranóide, esquizofrenia hebefrénica ou desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia indiferenciada, esquizofrenia subtipo negativo ou de déficit e esquizofrenia não déficit; um transtorno delusional, incluindo transtorno delusional subtipo erotomaniaco, transtorno delusional subtipo grandioso, transtorno delusional subtipo ciumento, transtorno delusional subtipo persecutório e transtorno delusional subtipo somático; e transtorno psicótico breve.
Os Compostos Piridil 3-substituidos podem utilizar-se para tratar ou prevenir um transtorno cognitivo, incluindo embora sem carácter limitativo, delirio e demência como demência multi-infartos, demência pugilística, doença provocada por SIDA, e demência provocada por doença de AIzheimer.
Os Compostos Piridil 3-substituidos podem utilizar-se para tratar ou prevenir uma deficiência de memória, incluindo embora sem carácter limitativo, amnésia dissociativa e fuga dissociativa.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se para tratar ou prevenir função cerebral restringida, incluindo embora sem carácter limitativo, a causada por cirurgia ou um transplante de um órgão, fornecimento restringido de sangue ao cérebro, uma lesão da espinal medula, um traumatismo craniano, hipoxia, paragem cardíaca ou hipoglicémia.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se para tratar ou prevenir a coreia de Huntington. 79
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se para tratar ou prevenir a ALS (Amyotrophic Lateral Sclerosis).
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se para tratar ou prevenir retinopatia, incluindo embora sem carácter limitativo, retinopatia arteriosclerótica, retinopatia arteriosclerótica diabética, retinopatia hipertensiva, retinopatia não proliferativa, e retinopatia proliterativa.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se para tratar ou prevenir um espasmo muscular.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se para tratar ou prevenir uma enxaqueca.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se para tratar, inibir ou prevenir vómitos, incluindo embora sem carácter limitativo, vómitos provocados por náuseas, vómitos secos (indução do vómito), e regurgitação.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se para tratar ou prevenir disquinésia, incluindo embora sem carácter limitativo, discinésia tardia e discinésia biliar.
Os Compostos Piridil 3-substituídos podem utilizar-se para tratar ou prevenir a depressão, incluindo embora sem carácter limitativo, depressão major e distúrbio bipolar.
Os Requerentes pensam que os Compostos Piridil 3-substituídos são antagonistas dos VRl. 80 A presente invenção diz igualmente respeito a métodos para inibir a função dos VR1 em uma célula in vitro, que consistem em contactar uma célula susceptivel de expressar VR1 utilizando uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-substituido. Esse método pode utilizar-se in vitro, por exemplo, sob a forma de um ensaio para escolher células que expressam VR1 e, por consequência, se utilizam como parte de um ensaio para escolher compostos úteis para o tratamento ou a prevenção de dor, UI, uma úlcera, IBD, ou IBS. Em uma forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção da dor em um animal. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção da UI em um animal. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de uma úlcera em um animal. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção da IBD em um animal. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção da IBS em um animal.
Exemplos de tecidos que compreendem células susceptíveis de expressarem VR1 incluem, embora sem carácter limitativo, tecido neural, cerebral, renal, urotélio, e da bexiga. Na prática conhecem-se métodos para determinar células que expressam VR1.
Os Requerentes pensam que os Compostos Piridil 3-substi-tuidos são antagonistas dos mGluR5. A presente invenção diz igualmente respeito a métodos para inibir a função dos mGluR5 em uma célula in vitro, que consistem em contactar uma célula susceptivel de inibir mGluR5 utilizando uma quantidade de um Composto Piridil 3-su-bstituído eficaz para inibir a função dos mGluR5 na célula. Esse método pode utilizar-se in vitro, por exemplo, sob a 81 forma de um ensaio para escolher células que expressam mGluR5 e, por consequência, são úteis como parte de um ensaio para escolher compostos úteis para o tratamento ou a prevenção de dor, um transtorno aditivo, doença de Parkinson, parkinsonismo, ansiedade, uma afecção pruriginosa ou psicoses. Em uma forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de dor em um animal que dele necessite. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de transtornos aditivos em um animal que dele necessite. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção da doença de Parkinson em um animal que dele necessite. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de parkinsonismo em um animal que dele necessite. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção da ansiedade em um animal que dele necessite. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de uma afecção pruriginosa em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de psicoses em um animal que dele necessite.
Exemplos de células susceptiveis de expressarem mGluR5 são células neurais e gliais do sistema nervoso central, principalmente do cérebro, especialmente no núcleo accumbens. Na prática conhecem-se métodos para ensaiar células que expressam os mGluR5.
Os Requerentes pensam que os Compostos Piridil 3-substi-tuidos são antagonistas dos mGluRl. A presente invenção refere-se igualmente a métodos para inibir a função dos mGluRl em uma célula in vitro, que 82 consiste em contactar uma célula susceptível de expressar mGluRl utilizando uma quantidade de um Composto Piridil 3-su-bstituido eficaz para inibir a função dos mGluRl na célula. Esse método pode utilizar-se in vitro, por exemplo, sob a forma de um ensaio para escolher células que expressam mGluRl e, por consequência, são úteis como parte de um ensaio para escolher compostos úteis para tratar ou prevenir a dor, a UI, um transtorno aditivo, a doença de Parkinson, o parkinsonismo, a ansiedade, a epilepsia, um acidente vascular cerebral, convulsões, uma afecção pruriginosa, psicoses, um distúrbio cognitivo, um déficit de memória, função cerebral restringida, coreia de Huntington, ALS (Amyotrophic Lateral Sclerosis), demência, retinopatia, espasmo muscular, uma enxaqueca, vómitos, discinésia, ou depressão. Em uma forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção da dor em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção da UI em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de um transtorno aditivo em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de doença de Parkinson em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de parkinsonismo em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de ansiedade em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de epilepsia em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de um acidente vascular cerebral em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método 83 é útil para o tratamento ou a prevenção de convulsões em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de uma afecção pruriginosa em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de psicoses em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio cognitivo em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de um déficit de memória em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção da função cerebral restringida em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de coreia de Huntington em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de ALS (Amyotrophic Lateral Sclerosis) em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de demência em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de retinopatia em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de espasmos musculares em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de uma enxaqueca em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento, a prevenção ou a inibição de vómitos em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma 84 de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de discinésia em um animal com necessidade desse tratamento. Em uma outra forma de realização, o método é útil para o tratamento ou a prevenção de depressão em um animal com necessidade desse tratamento.
Exemplos de células susceptiveis de expressarem mGluRl, incluem, embora sem carácter limitativo, células do neurónio de Purkinje do cerebelo, corpos de células de Purkinje (punctiformes), células em forma de espinhas do cerebelo; neurónios e células neutrofilicas dos glomérulos do bolbo olfactivo; células da camada superficial do córtex cerebral; células do hipocampo; células do tálamo; células do coliculos superiores; e células dos núcleos do complexo trigeminal espinal. Na prática conhecem-se métodos para determinar as células que expressam mGluRl.
4.6.1 ADMINISTRAÇÃO TERAPÊUTICA/PROFILÁCTICA E COMPOSIÇÕES DA INVENÇÃO
Devido à sua actividade, os Compostos Piridil 3-substi-tuidos são vantajosamente úteis em veterinária e medicina humana. Conforme descrito anteriormente, os Compostos Piridil 3-substituidos são úteis no tratamento ou na prevenção de uma Afecção em um animal com necessidade de tratamento da mesma.
Quando administrados a um animal, os Compostos Piridil 3-substituidos administram-se sob a forma de componentes de uma composição que inclui um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutica. As presentes composições, que compreendem um Composto Piridil 3-substituído, podem administrar-se por via oral. Os Compostos Piridil 3-substi-tuídos da presente invenção podem administrar-se também por uma outra qualquer via conveniente, por exemplo, por perfusão 85 ou injecção de uma forma bolus, mediante absorção através dos revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, rectal, e intestinal, etc.) e podem administrar-se conjuntamente com um outro agente activo sob o ponto de vista terapêutico. A administração pode ser sistémica ou local. Conhecem-se diversos sistemas de administração, por exemplo, encapsulação em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, ou cápsulas e podem utilizar-se para administrar o Composto Piridil 3-substituído.
Os métodos de administração incluem, embora sem carácter limitativo, administração intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, mediante inalação ou tópica, principalmente nos ouvidos, nariz, olhos ou pele. 0 modo de administração é deixado ao critério do clinico assistente. Na maior parte dos casos, a administração resultará na libertação dos Compostos Piridil 3-substituídos na corrente sanguínea.
Em formas de realização específicas, pode ser desejável administrar os Compostos Piridil 3-substituídos localmente. Isso pode conseguir-se, por exemplo, sem carácter limitativo, por perfusão local durante uma cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em associação com uma compressa aplicada sobre a ferida após cirurgia, injecção, utilizando um cateter, supositório ou clister, ou por meio de um implante, sendo o referido implante de um material poroso, não poroso, ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como membranas elásticas, ou fibras.
Em algumas formas de realização, pode desejar-se introduzir os Compostos Piridil 3-substituídos no sistema 86 nervoso central no tracto gastrintestinal utilizando uma qualquer via apropriada, incluindo uma injecção intraventricular, intratecal e epidural, e um clister. Para facilitar a injecção intraventricular pode utilizar-se um cateter intraventricular, por exemplo, ligado a um reservatório, como um reservatório de Ommaya.
Pode também empregar-se a administração pulmonar, por exemplo, utilizando um inalador ou um nebulizador, e uma formulação com um agente sob a forma de um aerossol, ou por perfusão em um fluorocarboneto ou um agente tensioactivo pulmonar sintético. Em algumas formas de realização, os Compostos Piridil 3-substituídos podem formular-se sob a forma de um supositório, com aglutinantes e excipientes habituais como triglicéridos.
Em uma outra forma de realização, podem administrar-se os Compostos Piridil 3-substituídos na vesícula, em particular um lipossoma (ver, Langer, Science 249:1527-1533 (1990) e Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer 317-327 e 353-365 (1989)).
Em uma outra forma de realização, os Compostos Piridil 3-substituídos podem administrar-se em um sistema de libertação controlada ou sistema de libertação constante (ver, por exemplo, Goodson, in Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Na revisão de Langer, Science 249:1527-1533 (1990)) podem utilizar-se também outros sistemas de libertação controlada ou constante aí discutidos. Em uma forma de realização, pode utilizar-se uma bomba (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Selton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al. , Surgery 88:507 (1980); e Saudek et al. , N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). Em uma outra forma de realização, podem 87 utilizar-se materiais poliméricos (ver Medicai Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Bali eds., 1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et ai., Science 228:190 (1985); During et ai., Ann. Neurol. 25:351 (1989); e Howard et ai., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). Ainda em uma outra forma de realização, pode colocar-se um sistema de libertação controlada ou constante na proximidade de um alvo dos Compostos Piridil 3-substituidos, por exemplo, a coluna vertebral, o cérebro, ou o tracto gastrintestinal, requerendo assim apenas uma fraeção da dose sistémica.
As presentes composições podem incluir facultativamente uma quantidade apropriada de um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de modo a proporcionar a forma para a administração apropriada ao animal.
Esses excipientes farmacêuticos podem ser líquidos, como água e óleos, incluindo os provenientes do petróleo, de animais, de vegetais, ou sintéticos, como óleo de amendoim, óleo de soja, parafina líquida (mineral oil), óleo de sésamo e similares. Os excipientes farmacêuticos podem ser soro fisiológico, goma de acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, ureia e similares. Além disso, podem utilizar-se agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e corantes. Em uma outra forma de realização, quando se administram a um animal, os excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são estéreis. A água é um excipiente especialmente útil quando se administra um Composto Piridil 3-substituído por via intravenosa. As soluções de soro fisiológico e as soluções aquosas de dextrose e soluções de glicerol podem também utilizar-se como excipientes líquidos, principalmente para soluções 88 injectáveis. Os excipientes farmacêuticos apropriados incluem também amido, glutose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gele de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propilenoglicol, água, etanol e similares. As presentes composições, se assim se desejar, podem também conter pequenas quantidades de agentes molhantes ou emulsionantes, ou agentes de tamponamento do pH.
As presentes composições podem apresentar-se sob a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos ("tablets" e "pills"), microgrânulos ("pellets"), cápsulas, cápsulas que contêm líquidos, pós, formulações de libertação controlada ("sustained-release"), supositórios, emulsões, aerossoles, sprays, suspensões, ou uma outra qualquer forma apropriada para utilização. Em uma forma de realização, a composição apresenta-se sob a forma de uma cápsula (ver, por exemplo, a Patente de invenção norte-americana N.° 5 698 155). Outros exemplos de excipientes farmacêuticos apropriados encontram--se descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences 1447--1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19.a ed. 1995).
Em uma forma de realização, os Compostos Piridil 3-su-bstituídos são formulados de acordo com processos de rotina sob a forma de uma composição adaptada para a administração oral a seres humanos. As composições para administração oral podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, pastilhas para a tosse originalmente sob a forma de losango ("lozenges"), suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo. As composições administradas por via oral podem conter um ou mais agentes, por exemplo, agentes edulcorantes como frutose, aspartame ou sacarina; agentes aromatizantes como hortelã ou menta ("peppermint"), óleo de wintergreen (designação dada ao 89 salicilato de metilo que se encontra nos óleos essenciais de várias espécies vegetais), ou de cereja; agentes corantes; e agentes conservantes, para proporcionar uma preparação agradável ao palador sob o ponto de vista farmacêutico. Além disso, quando sob a forma de um comprimido ("tablet" ou "pill"), as composições podem ser revestidas para retardar a desagregação e a absorção no tracto gastrintestinal proporcionando desse modo uma acção controlada ("sustained action") durante um intervalo de tempo prolongado. As membranas selectivamente permeáveis que rodeiam um composto activo impulsor sob o ponto de vista osmótico são também apropriadas para as composições administradas por via oral. Nessas últimas aplicações, o fluido proveniente do ambiente que rodeia a cápsula é embebido pelo composto impulsor, que intumesce para deslocar o agente ou a composição que contém o agente através de uma abertura. Essas plataformas de administração podem proporcionar um perfil de libertação essencialmente de ordem zero em oposição aos perfis espiciformes das formulações de libertação imediata. Pode também utilizar-se um material de retardamento como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol. As composições orais podem incluir excipientes convencionais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose e carbonato de magnésio. Em uma forma de realização, os excipientes são de grau farmacêutico.
Em uma outra forma de realização, os Compostos Piridil 3-substituidos podem formular-se para administração intravenosa. Normalmente, as composições para administração intravenosa compreendem um tampão aquoso isotónico estéril. Quando necessário, essas composições podem também incluir um agente solubilizante. As composições para administração intravenosa podem incluir facultativamente um anestésico local tal como lidocaina para atenuar a dor da administração. 90
De uma maneira geral, os componentes são fornecidos quer separadamente quer em associação sob uma forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó liofilizado anidro ou um concentrado isento de água em um recipiente hermeticamente vedado como uma ampola ou saqueta que indica a quantidade de agente activo. Quando os Compostos Piridil 3-substituidos se destinam a administração por perfusão, os mesmos podem administrar-se, por exemplo, utilizando um frasco de perfusão que contém água ou soro fisiológico de grau farmacêutico estéril. Quando se injectam os Compostos Piridil 3-substituidos, pode dispensar-se uma ampola de água estéril para injectáveis de modo que se podem associar os componentes antes da administração.
Os Compostos Piridil 3-substituidos podem administrar-se por meios de libertação controlada ou constante ou mediante dispositivos de libertação conhecidos dos especialistas na matéria. Os Exemplos incluem, embora sem carácter limitativo, os descritos nas Patentes de invenção norte-americanas Nos: 3 845 770; 3 916 899; 3 536 809; 3 598 123; 4 008 719; 5 674 533; 5 059 595; 5 591 767; 5 120 548; 5 073 543; 5 639 476; 5 354 556 e 5 733 566. Tais formas de dosagem podem utilizar-se para proporcionar uma libertação controlada ou constante de um ou mais componentes activos utilizando, por exemplo, hidropropilmetilcelulose, outras matrizes poliméricas, geles, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos em camadas múltiplas, micropartículas, lipossomas, microsferas, ou uma sua associação para proporcionar o perfil de libertação desejado em proporções variáveis. As formulações de libertação controlada ou constante apropriadas que os especialistas na matéria conhecem, incluindo as descritas na presente memória descritiva, podem escolher-se facilmente para utilização com os componentes activos de acordo com a presente invenção. A 91 presente invenção abrange assim formas individuais de dosagem unitárias apropriadas para administração oral como, embora sem carácter limitativo, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina ("gelcaps"), e cápsulas (do tipo hóstia constituídas por duas cúpulas bicôncavas na parte central) ("caplets") que se adaptam a libertação controlada ou constante.
As composições farmacêuticas de libertação controlada ou constante podem ter um objectivo comum de aperfeiçoar a terapia do fármaco em relação à conseguida pelas suas correspondentes não controladas ou não constantes. Em uma forma de realização, uma composição de libertação controlada ou constante compreende uma quantidade mínima de um Composto Piridil 3-substituido para curar ou controlar a afecção durante um período de tempo mínimo. As vantagens das composições de libertação controlada ou constante incluem a actividade prolongada do fármaco, a frequência de dosagem reduzida, e uma maior aceitação pelo paciente. Além disso, as composições de libertação controlada ou constante podem afectar de maneira favorável o período de início da acção ou outras características como concentrações sanguíneas do Composto Piridil 3-substituído, podendo assim reduzir a ocorrência de efeitos secundários adversos.
As composições de libertação controlada ou constante podem libertar inicialmente uma quantidade de um Composto Piridil 3-substituído que produza prontamente o efeito terapêutico ou profiláctico desejado, e libertarem gradualmente e continuamente outras quantidades do mesmo Composto Piridil 3-substituído para manter o nível do efeito terapêutico ou profiláctico no decurso de um período de tempo prolongado. Para manter uma concentração constante do Composto Piridil 3-substituído no organismo, esse Composto Piridil 3-substituído pode ser libertado pela forma de 92 dosagem a uma velocidade tal que substitua a quantidade do Composto Piridil 3-substituido metabolizada e excretada pelo organismo. A libertação controlada ou constante de um componente activo pode ser estimulada por várias condições, incluindo embora sem carácter limitativo, alterações do pH, alteração da temperatura, concentração ou disponibilidade de enzimas, concentração ou disponibilidade de água, ou outras(os) condições fisiológicas ou compostos. A quantidade do Composto Piridil 3-substituído que é eficaz no tratamento ou na prevenção de uma afecção pode determinar-se por técnicas clínicas convencionais. Além disso, podem utilizar-se facultativamente ensaios in vitro ou in vivo para facilitar a identificação das quantidades de dosagem óptimas. A dose exacta a utilizar dependerá também da via de administração, e da gravidade da Afecção, podendo ser decidida de acordo com o critério de um clínico assistente e/ou de cada uma das circunstâncias do animal. Contudo, as quantidades de dosagem eficazes apropriadas variarão entre cerca de 0,01 mg/kg de peso do corpo e cerca de 2500 mg/kg de peso do corpo, muito embora as mesmas se situem de um modo caracteristico entre cerca de 100 mg/kg de peso do corpo ou inferiores. Em uma forma de realização, os limites das quantidades de dosagem eficazes variam entre cerca de 0,01 mg/kg de peso do corpo e cerca de 100 mg/kg de peso do corpo de um Composto Piridil 3-substituído, em uma outra forma de realização, entre cerca de 0,02 mg/kg de peso do corpo e cerca de 50 mg/kg de peso do corpo, e em uma outra forma de realização, entre cerca de 0,025 mg/kg de peso do corpo e cerca de 20 mg/kg de peso do corpo. Em uma forma de realização, administra-se uma quantidade de dosagem eficaz entre cada 24 horas até aliviar a Afecção. Em uma outra forma de realização, administra-se uma quantidade de dosagem eficaz aproximadamente cada 12 horas até aliviar a Afecção. Em uma 93 outra forma de realização, administra-se uma quantidade de dosagem eficaz aproximadamente cada 8 horas até aliviar a Afecção. Em uma outra forma de realização, administra-se uma quantidade de dosagem eficaz aproximadamente cada 6 horas até aliviar a Afecção. Em uma outra forma de realização, administra-se uma quantidade de dosagem eficaz aproximadamente cada 4 horas até aliviar a Afecção. As quantidades de dosagem eficazes descritas na presente memória descritiva referem-se às quantidades totais administradas; ou seja, se se administrar mais do que um Composto Piridil 3-substituido, as quantidades de dosagem eficazes correspondem à quantidade total administrada.
Quando se faz contactar uma célula susceptível de expressar VR1, mGluR5 ou mGluRl com um Composto Piridil 3-su-bstituido in vitro, a quantidade eficaz para inibir a função dos receptores VRl, mGluR5 ou mGluRl em uma célula variará de um modo caracteristico entre cerca de 0,01 μg/l a cerca de 5 mg/1, em uma forma de realização, entre cerca de 0,01 [ig/1 a cerca de 2,5 mg/1, em uma outra forma de realização, entre cerca de 0,01 μg/l a cerca de 0,5 mg/1, e em uma outra forma de realização entre cerca de 0,01 μg/l a cerca de 0,25 mg/1 de uma solução ou suspensão de um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Em uma forma de realização, o volume da solução ou da suspensão que contém o Composto Piridil 3-substituido está compreendido entre aproximadamente 0,01 μΐ até aproximadamente 1 ml. Em uma outra forma de realização, o volume da solução ou da suspensão é aproximadamente 200 μΐ.
Quando se faz contactar uma célula susceptível de expressar VRl, mGluR5 ou mGluRl com um Composto Piridil 3-su- 94 bstituído in vivo, a quantidade eficaz para inibir a função receptora em uma célula varia de um modo caracteristico entre cerca de 0,01 mg/kg de peso do corpo e cerca de 2500 mg/kg de peso do corpo, embora varie de um modo caracteristico entre cerca de 100 mg/kg de peso do corpo ou menos. Em uma forma de realização, a quantidade de dosagem eficaz varia entre cerca de 0,01 mg/kg de peso do corpo e cerca de 100 mg/kg de peso do corpo de um Composto Piridil 3-substituído, em uma outra forma de realização, entre cerca de 0,020 mg/kg de peso do corpo e cerca de 50 mg/kg de peso do corpo, e em uma outra forma de realização, entre cerca de 0,025 mg/kg de peso do corpo e cerca de 20 mg/kg de peso do corpo. Em uma forma de realização, administra-se uma quantidade de dosagem eficaz aproximadamente cada 24 horas. Em uma outra forma de realização, administra-se uma quantidade de dosagem eficaz aproximadamente cada 12 horas. Em uma outra forma de realização, administra-se uma quantidade de dosagem eficaz aproximadamente cada 8 horas. Em uma outra forma de realização, administra-se uma quantidade de dosagem eficaz aproximadamente cada 6 horas. Em uma outra forma de realização, administra-se uma quantidade de dosagem eficaz aproximadamente cada 4 horas.
Os Compostos Piridil 3-substituidos podem ensaiar-se in vitro ou in vivo quanto à actividade terapêutica ou profiláctica desejada antes da utilização em humanos. Podem utilizar-se sistemas de modelos animais para demonstrar a segurança e a eficácia.
Os presentes métodos para o tratamento ou a prevenção de uma Afecção em um animal com necessidade dos mesmos podem compreender ainda a administração a esse animal a ser tratado com um Composto Piridil 3-substituído um outro agente 95 terapêutico. Em uma forma de realizaçao, o outro agente terapêutico administra-se em uma quantidade eficaz.
Os presentes métodos para inibir a função dos VR1 em uma célula susceptivel de expressar VR1 podem compreender ainda o contacto da célula com uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico.
Os presentes métodos para inibir a função dos mGluR5 em uma célula susceptivel de expressar mGluR5 podem compreender ainda o contacto da célula com uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico.
Os presentes métodos para inibir a função dos mGluRl em uma célula susceptivel de expressar mGluRl podem compreender ainda o contacto dessa célula com uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico.
Os peritos na especialidade conhecem as quantidades eficazes dos outros agentes terapêuticos. No entanto, está ao alcance de qualquer perito na especialidade determinar os limites óptimos da quantidade eficaz dos outros agentes terapêuticos. Em uma forma de realização da presente invenção, em que se administra um outro agente terapêutico a um animal, a quantidade eficaz do Composto Piridil 3-substi-tuido é inferior à quantidade eficaz que seria necessária se não se administrasse outro agente terapêutico. Nesse caso, sem qualquer subordinação a uma teoria, julga-se que os Compostos Piridil 3-substituídos e o outro agente terapêutico actuam sinergisticamente para tratar ou prevenir uma Afecção. 0 outro agente terapêutico pode ser, embora sem carácter limitativo, um agonista opióide, um analgésico não opióide, um agente anti-inflamatório não esteróide, um agente 96 utilizado na enxaqueca, um inibidor da Cox-II, um antiemético, um bloqueador adrenérgico β, um anticonvulsivante, um antidepressivo, um bloqueador dos canais do Ca2+, um agente anti-cancro, um agente para o tratamento ou a prevenção da UI (incontinência urinária), um agente para o tratamento ou a prevenção de uma úlcera, um agente para o tratamento ou a prevenção da IBD (doença inflamatória intestinal), um agente para o tratamento ou a prevenção da IBS (sindrome do intestino irritável), um agente para o tratamento de um distúrbio aditivo, um agente para o tratamento da doença de Parkinson e do parkinsonismo, um agente para o tratamento da ansiedade, um agente para o tratamento da epilepsia, um agente para o tratamento de um acidente vascular cerebral, um agente para o tratamento de convulsões, um agente para o tratamento de uma situação pruritica, um agente para o tratamento de uma psicose, um agente para o tratamento de coreia de Huntington, um agente para o tratamento da ALS (esclerose lateral amiotrófica) , um agente para o tratamento de uma perturbação cognitiva, um agente para o tratamento de enxaquecas, um agente para o tratamento de vómitos, um agente para o tratamento de discinésia, ou um agente para o tratamento da depressão, e suas misturas. cetobemidona,
Exemplos de agonistas opióides úteis incluem, embora sem carácter limitativo, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, di-hidro-codeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefetanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, eto-heptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno fentanilo, heroina, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, 97 levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papavereto (preparação que contém uma mistura de cloridratos de alcaloides do ópio), pentazocina, fenadozona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, pro-hepta-zina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e suas misturas.
Em algumas formas de realização, o agonista opióide é escolhido entre codeina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e suas misturas.
Exemplos de analgésicos não opióides úteis incluem agentes anti-inflamatórios não esteróies tais como aspirina, ibuprofeno, diclofenac, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, indoprofeno, pramoprofeno, aminoprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozin, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetin, zomperirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflumico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, e seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e suas misturas. Outros analgésicos não opióides apropriados incluem as seguintes classes químicas não limitativas de fármacos analgésicos, antipiréticos, anti-inflamatórios não esteróides: derivados do ácido salicílico, incluindo 98 aspirina, salicilato de sódio, trissalicilato de magnésio e colina, salsalato, diflusinal, ácido salicilsalicilico, sulfassalazina e olsalazina; derivados do para-aminofenol incluindo acetaminofeno e fenacetina; indole e ácidos indeno-acéticos, incluindo indometacina, sulindac e etodolac; ácidos heteroaril-acéticos, incluindo tolmetina, diclofenac e cetorolac; ácidos antranilicos (fenamatos), incluindo ácido mefenâmico e ácido meclofenâmico; ácidos enólicos, incluindo oxicams (piroxicam, tenoxicam), e pirazolidinodionas (fenilbutazona, oxifentartazona); e alcanonas, incluindo nabumetona. Para uma descrição mais detalhada dos AINEs, ver Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff e Raymond W. Ruddon eds. 9.a ed. 1996) e Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti--Inflammatory Drugs in Remington; The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19.a ed. 1995).
Exemplos de inibidores da Cox-II úteis e de inibidores da 5-lipoxigenase, bem como das suas associações, encontram--se descritos na Patente de invenção norte-americana N° 6 136 839. Exemplos de inibidores da Cox-II úteis incluem, embora sem carácter limitativo, rofecoxib e celecoxib. risperidona,
Exemplos de agentes anti-enxaquecas úteis incluem, embora sem carácter limitativo, alpiroprida, bromocriptina, di-hidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergonovina, alcaloides da cravagem do centeio ("ergot"), ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, cetanserina, lisurida, lomerizina, metilergonovida, metilsergida, metoprolol, naratriptano, oxetorona, pizotilina, propanolol, risperidona, rizatriptano, 99 sumatriptano, timolol, trazodona, zolmitriptano e suas misturas. 0 outro agente terapêutico pode também ser um agente útil para reduzir qualquer potencial efeito secundário dos Compostos Piridil 3-substituidos. Por exemplo, o outro agente terapêutico pode ser um agente antiemético. Exemplos de agentes antieméticos úteis incluem, embora sem carácter limitativo, metoclopromida, prometazina, clorpromazina, granisetron, hidroxizina, alizaprida, azasetron, domperidona, proclorperazina, trimetobenzamida, odansterona, acetileucina monoetanolamina, benzquinamida, bietaneutina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimen-hidrina-to, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxipendilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetra-hidrocanabinol, tietilperazina, tio-properazina, tropisetron e suas misturas.
Exemplos de bloqueadores adrenérgicos β úteis incluem, embora sem carácter limitativo, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol , atenolol, befunolol, betazolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol , bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, cloridrato de butidrina, butofilolol , carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol , dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levabunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propanolol , sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, e xibenolol. Exemplos de anticonvulsivantes úteis incluem, embora sem carácter limitativo, acetilfeneturida, albutoina, aloxidona, 100 aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, brometo de cálcio, carbamazepina, cinromida, clometiazole, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroina, eterobarb, etadiona, etossuximida, etotoina, felbamato, fluoressona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, mefenitoina, mefobarbital, metarbital, metetoina, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)--hidrantoina, 3-metil-5-fenil-hidantoina, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoina, fetenilato de sódio, brometo de potássio, pregabalina, primidona, progabide, brometo de sódio, solanum; brometo de estrôncio, suclofenida, sultiame, tetrantoina, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valpróico, valpromida, vigabatrin e zonisamida.
Exemplos de antidepressivos úteis incluem, embora sem carácter limitativo, binedalina, caroxazona, citalopram, (S)--citalopram, dimetazan, fencamina, indalpina, cloridrato de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, benmoxina, iproclozide, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octamoxin, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindole, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinoxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepin, doxepin, fluacizina, imipramina, imipramina N-óxido, iprindole, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benactizina, bupropion, butacetina, dioxadrol, duloxetina, 101 etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnacipran, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirissucideanol, ritanserina, roxindole, cloreto de rubídio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxazina e zimelidina.
Exemplos de bloqueadores dos canais do Ca2+ úteis incluem, embora sem carácter limitativo, bepridil, clentiazem, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, amlopidina, aranidipina, manidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona e per-hexilina. citarabina dactinomicina dacarbaz ina
Exemplos de agentes anti-cancro úteis incluem, embora sem carácter limitativo, acivicina, aclarrubicina, cloridrato de acodazole, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozole, antramicina, asparaginase, asperlin, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, cloridrato de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sódico, bropirimina, bussulfan, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatina, carmustina, cloridrato de carubicina, carzelesina, cedefingol, clorambucil, cirolemicina, cisplatina, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, 102 cloridrato de daunorrubicina, decitabina, dexormaplatina, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorrubicina, cloridrato de doxorrubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, cloridrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatina, enpromato, epipropidina, cloridrato de epirrubicina, erbulozole, cloridrato de esorrubicina, estramustina, fosfato de sódio de estramustina, etanidazole, etoposido, fosfato de etoposido, etoprina, cloridrato de fadrozole, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo, flurocitabina, fosquidona, fostriecina sódica, cloridrato de gemcitabina, hidroxiureia, cloridrato de idarrubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleucina II (incluindo a interleucina II recombinate ou rIL2), interferão alfa-2a, interferão alfa-2b, interferão alfa-nl, interferão alfa-n3, interferão beta-I a, interferão gama-I b, iproplatina, cloridrato de irinotecano, acetato de lanreotida, letrozole, acetato de leuprolida, cloridrato de liarozole, lometrexol sódico, lomustina, cloridrato de losoxantrone, masoprocol, maitansina, cloridrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalan, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sódico, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, cloridrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, mocodazole, nogalamicina, ormaplatina, oxisuran, paclitaxel, pegaspargase, peliomicina, pentamustina, sulfato de peplomicina, perfosfamida, pipobroman, pipossulfano, cloridrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfimer sódico, porfiromicina, prednimustina, cloridrato de procarbazina, puromicina, cloridrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, cloridrato de safingol, semustina, simtrazeno, sparfosate sódio, 103 esparsomicina, cloridrato de espirogemanio, espiromustina, espiroplatina, estreptonigrina, estreptozotocina, sulofenur, talisomicina, tecogalan sódico, tegafur, cloridrato de teloxantrona, temoporfina, teniposido, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurin, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptorelin, cloridrato de tubulozole, mostarda de uracilo, uredepa, vapreotide, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartarato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozole, zeniplatina, zinostatina, cloridrato de zorubicina.
Exemplos de outros fármacos anti-cancro incluem, embora sem carácter limitativo, 20-epi-l,25-di-hidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulinico; amrubicina, amsacrina; anagrelide; anastrozole; andrografolida; inibidores de angiogénese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina morfogenética 1 anti-dorsalizante; antiandrogénio, carcinoma prostático; antiestrogéneo; antineoplaston; oligonucleótidos anti-senso; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptose; reguladores da apoptose; ácido apurínico; ara-CDP--DL-PTBA; arginina desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatin 1; axinastatin 2; axinastatin 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas do BCR/ABL; benzoclorinas; benzoil-estaurosporina; derivados beta-lactâmicos; beta-ale-tina; betaclamicina B; ácido betulinico; inibidor do bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; 104 104 interferoes; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostin C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida--amino-triazole; carboxiamidotriazole; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina, inibidores de caseína quinase (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazole; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combrestatatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficin A; curacina A; ciclopentatraquinonas; cicloplatamo; cipemicina; ocfosfato de citarabina; facto citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; de-hidrodidemnin B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; di-hidro--5-azacitidina; 9-di-hidrotaxol; dioxamicina; difenil-espiro-mustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomitina; elemene; emitefur; epirubicina; epristeride; análogo de estramustina; agonistas de estrogéneo; antagonistas de estrogéneo; etanidazole; fosfato de etoposido; exemestano; fadroxole; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorrunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutadiona; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastato; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos imunoestimulantes; inibidores dos receptores do factor de crescimento semelhante à insulina 1, agonistas de interferões; 105 interleucinas; iobenguane; iododoxorrubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazole; iso-homo-halicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; ca-halalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de letinan; leptolestatina; letrozole; factor de inibição da leucemia; interferão alfa de leucócitos; leuprolina + estrogéneo + progesterona; leuprolina; levamisole; liarozole; análogo linear da poliamina; péptido dissacárido lipofílico; compostos de platina lipofilicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; lutécio de texafirina; lisofilina; péptidos liticos; maitansina; manostatin A; marimastato; masoprocol; maspin; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteínase da matriz; menogaril; merbarone; meterelin; metioninase; metoclopramida; inibidor do MIF; mifepristone; miltefosina; mirimostim; RNA de fita dupla com malpareamento; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafide; mitotoxina factor de crescimento de fibroblastos (FGF)-saporin; mitoxantrona; mafaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal; gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lípido A + sk [(skeletons) esqueletos] derivados das paredes das células de micobactérias; mopidamol; inibidor do gene da resistência a múltiplos fármacos; uma terapia baseada em múltiplos supressores tumorais; agente anticancro tipo mostarda; micaperóxido B; extracto das paredes celulares de micobactérias; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N--substituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrónico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina, moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; 06-benzil-guanina; octreotido; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; odansteron; oracina; indutor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; 106 oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polissulfato pentosano de sódio; pentostatina; pentrozole; perflubron; perfosfamida; álcool perililico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor do activador do plasminogéneo; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteassoma; modulador imunitário baseado na proteína A; inibidor da proteína quinase C; inibidores das proteínas quinases C; microalgal; inibidores da proteína tirosina fosfatase; inibidores da purina nucleósido fosforilase; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada com polioxietileno; antagonistas dos raf; raltitrexed: ramoetron; inibidores das transferases dos grupos farnesilo das proteínas ras; inibidores das ras; inibidores das ras-GAP; reteliptina desmetilada; rénio Re 186 etidronato; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; ro-hituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos Sdi 1, semustina; inibidor 1 do derivado de senescência; oligonucleótidos senso; inibidores da transdução de sinal; moduladores da transdução de sinal; proteína de ligação ao antigénio de cadeia única; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de células estaminais; inibidores da divisão de células estaminais; estipiamida; inibidores de 107 estromelisina; sulfinosina; antagonista peptídico intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramian; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inibidores de telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasin; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormona estimulante da tiroide; etiopurpurina de etil-estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentin; toremifen; factor das células estaminais totipontentes; inibidores da tradução; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelin; tropisetron; turosteride; inibidores da tirosina quinase; tirfostins; inibidores de UBC; ubenimex; factor inibidor do crescimento dos derivados do seio urogenital; antagonistas do receptor da uroquinase; vapreotido; variolin B; sistema vector; terapia génica com eritrócitos; velaresol; veramina; verdins; verteporfin; vinorelbina; vinxaltina; vitaxin; vorozole; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e zinostatina stimalamer.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção da UI incluem, embora sem carácter limitativo, propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina e diclomina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção de úlceras incluem, antiácidos como hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de cálcio; sucraflato; compostos bismuto como subsalicilato de bismuto e subcitrato de bismuto; antagonistas de H2 tais como cimetidina, ranitidina, famotidina, e nizatidina; inibidores de H+, K+-ATPase como 108 omeprazole, iansoprazole, e lansoprazole; carbenoxolone; misprostol; e antibióticos como tetraciclina, metronidazole, timidazole, claritromicina e amoxicilina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção da IBD incluem, embora sem carácter limitativo, fármacos anticolinérgicos; difenoxilato; loperamida; tintura de ópio desodorizada; codeína; antibióticos de largo espectro como metronidazole; sulfasalazina; olsalazina; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; e metotrexato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção da IBS incluem, embora sem carácter limitativo, propantelina; antagonistas dos receptores muscarinicos tais como pirenzapina, metoctramina, ipratropio, tiotropio, escopolamina, metescopolamina, homatropina, metilbrometo de homatropina, e metantelina; e fármacos antidiarreia como difenoxilato e loperamida.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção de distúrbios aditivos incluem, embora sem carácter limitativo, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, um agonista opiácio, 3-fenoxipiridina, cloridrato de acetato de levometadilo, e antagonistas de serotonina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção da doença de Parkinson e do parkinsonismo incluem, embora sem carácter limitativo, carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, ropinirole, pramipexole, entacapone, tolcapone, selegilina, amantadina, e cloridrato de tri-hexifenidilo. 109
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção da ansiedade incluem, embora sem carácter limitativo, benzodiazepinas, como alprazolam, brotizolam, clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenilo, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam e triazolam; agentes não-benzodiazepinicos, como buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem e zaleplon; tranquilizantes como barbituratos, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, meto-hexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital e tiopental; e carbamatos de propanodiol, como meprobamato e tibamato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção da epilepsia incluem, embora sem carácter limitativo, carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, benzodiazepinas, γ-vinil GABA, acetazolamida, e felbamato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção de acdentes vasculares cerebrais incluem, embora sem carácter limitativo, anticoagulantes como heparina, agentes que destroem os coágulos como estreptoquinase ou activador do plasminogénio dos tecidos, agentes para reduzir a tumefacção como manitol ou corticosteróides, e ácido acetilsalicilico.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção de convulsões incluem, embora sem carácter limitativo, carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido 110 valpróico, trimetadiona, benzodiazepinas, gabapentina, lamotrigina, γ-vinil GABA, acetazolamida, e felbamato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção de uma afecção pruriginosa incluem, embora sem carácter limitativo, naltrexona; nalmefeno; danazol; triciclicos como amitriptilina, imipramina e doxepina; antidepressivos como os indicados seguidamente, mentol; cânfora; fenol; pramoxina; capsaicina; alcatrão; esteróides e anti-histaminicos.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção de psicoses incluem, embora sem carácter limitativo, fenotiazinas como cloridrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, e cloridrato de toridazina; tioxantenos como cloridrato de cloroprotixeno e tiotixeno; clozapina; risperidona; olanzapina; quetiapina; fumarato de quetiapina; haloperidol; decanoato de haloperidol; succinato de loxapina; cloridrato de molindona; pimozida; e ziprasidona.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção de coreia de Huntington incluem, embora sem carácter limitativo, haloperidol e pimozide.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção da ALS incluem, embora sem car+acter limitativo, baclofeno, factores neurotróficos, riluzole, tizanidina, benzodiazepinas como clonazepan e dantroleno.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção de perturbações cognitivas incluem, embora sem carácter limitativo, agentes para o tratamento ou a prevenção de demência como tacrina, donepezil; ibuprofeno; fármacos 111 anti-psicóticos como tiordiazina e haloperidol; e fármacos antidepressivos como os apresentados seguidamente.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de enxaqueca incluem, embora sem carácter limitativo, sumatriptano; metilsergide; ergotamina; cafeína; e bloqueadores β tais como propranolol, verapamil e divalproex.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento, na inibição ou na prevenção dos vómitos incluem, embora sem carácter limitativo, antagonistas dos receptores 5-HT3 como odansteron, dolasetron, granisetron e tropisetron; antagonistas dos receptores da dopamina como proclorperazina, tietilperazina, clorpromazina, metoclopramida, e domperidona; glucocorticóides como dexametasona; e benzodiazepinas como lorazepam e alprazolam.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção de discinésia incluem, embora sem carácter limitativo, reserpina e tetrabenazina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção da depressão incluem, embora sem carácter limitativo, antidepressivos tricíclicos como amitriptilina, amoxapina, bupropion, clomipramina, desipramina, doxepin, imipramina, maprotilina, nefazadona, nortriptilina, protriptilina, trazodona, trimipramina, e venlafaxina; inibidores da recaptação selectiva da serotonina como citalopram, (S)-citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e setralina; inibidores da monoamina oxidase como isocarboxazid, pargilina, fenelzina e tranilcipromina; e psicoestimulantes como dextroamfetamina e metilfenidato. 112
Um Composto Piridil 3-substituído e o outro agente terapêutico podem funcionar em conjunto ou, em uma forma de realização, em sinergia. Em uma forma de realização, administra-se um Composto Piridil 3-substituido simultaneamente com um outro agente terapêutico, por exemplo, pode administrar-se uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-substituido e uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico. Como alternativa, podem administrar-se simultaneamente uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-substituído e uma composição diferente que compreende uma quntidade eficaz de um outro agente terapêutico. Em uma outra forma de realização, administra-se uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-substituído antes ou após a administração de uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico. Nessa forma de realização, administra-se o Composto Piridil 3-substituído enquanto o outro agente terapêutico exerce o seu efeito terapêutico, ou administra-se o outro agente terapêutico enquanto o Composto Piridil 3-substituido exerce o seu efeito terapêutico tendo em vista o tratamento ou a prevenção de uma Afecção.
Uma composição de acordo com a presente invenção prepara-se recorrendo a um processo que consiste em misturar um Composto Piridil 3-substituído ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico com um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A mistura pode realizar-se utilizando processos conhecidos de homogeneização de um composto (ou sal) com um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Em uma forma de realização o Composto Piridil 3-substituído encontra-se presente na composição em uma quantidade eficaz. 113
4.6.2 KITS A presente invenção abrange kits que podem simplificar a administração de um Composto Piridil 3-substituido em um animal.
Um kit caracteristico da presente invenção compreende uma forma de dosagem unitária de um Composto Piridil 3-substituido. Em uma forma de realização, a forma de dosagem unitária consiste em um recipiente, que pode ser estéril, contendo uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-subs-tituido e um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 0 kit pode compreender ainda um rótulo ou instruções impressas relativas à utilização do Composto Piridil 3-substituido para tratar uma Afecção. 0 kit pode compreender também uma forma de dosagem unitária de um outro agente terapêutico, por exemplo, um segundo recipiente contendo uma quantidade eficaz do outro agente terapêutico e um veiculo ou recipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Em uma outra forma de realização, o kit compreende um recipiente que contém uma quantidade eficaz de um Composto Piridil 3-substituido, uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico e um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Os exemplos de outros agentes terapêuticos incluem, embora sem carácter limitativo, os especificados anteriormente.
Os kits de acordo com a presente invenção podem incluir um dispositivo que é útil para a administração de formas de dosagem unitárias. Exemplos de um tal dispositivo incluem, embora sem carácter limitativo, uma seringa, um saco de gotejamento, um penso adesivo, um inalador e um saco de clister. 114
Os exemplos seguintes apresentam-se para facilitar a compreensão da presente invenção e não devem ser interpretados como limitando especificamente a mesma invenção descrita e reivindicada na presente memória descritiva.
5. EXEMPLOS
Os Exemplos de 1 a 5 referem-se à síntese de Compostos Piridil 3-substituídos de referência. 5.1 EXEMPLO 1 de referência: SÍNTESE DO COMPOSTO A19
A19 A uma solução de 0,1 g (0,43 mmol) do composto 1 (comercializado por Maybridge Chemical Company Ltd., UK) em 5 ml de DCM adicionou-se 0,063 g (0,43 mmol) de isocianato de fenetilo 2 (comercializado por Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) e agitou-se a mistura reaccional resultante durante cerca de 4 horas a uma temperatura próxima de 25 °C. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um resíduo que se purificou mediante utilização de uma coluna de gel de sílica eluída com um gradiente de acetato de etilo:hexano a 20:80 até acetato de etilo:hexano a 50:50 para se obter o Composto Piridil 3-substituído A19 sob a forma de um sólido branco (140 mg, rendimento 86%). A identidade do Composto A19 foi confirmada utilizando espectroscopia de RMN 1H e espectrometria de massa (MS). 115
Composto AI 9: RMN XH (400 MHz, CD3OD) ; δ 2,85 (t, 2H) , 3,32 (bm, 4H) , 3,52-3,65 (m, 6H) , 4,55 (bs, 1H) , 7,05 (t, 1H), 7,21 (bm, 3H), 7,63 (t, 2H), 7,93 (t, 1H), 8,49 (d, 1H). 5.2 EXEMPLO 2 de referência: SÍNTESE DO COMPOSTO A57
A uma solução de 0,1 g (0,53 mmol) do composto 3 em 5 ml de DCM adicionou-se 0,078 g (0,53 mmol) de isocianato de fenetilo 2 (comercializado por Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) e agistou-se a mistura reaccional resultante durante cerca de 4 horas a uma temperatura próxima de 25 °C. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um resíduo que se purificou utilizando uma coluna de gel de sílica eluída com um gradiente de acetato de etilo:hexano a 20:80 até acetato de etilo:hexano a 50:50 para se obter o Composto Piridil 3-substituído A57 sob a forma de um sólido branco (150 mg, rendimento 84%).
Obteve-se o Composto 3 mediante dissolução de 5 g de 2--cloro-3-ciano-piridina (comercializada por Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)), 6,21 g de piperazina (72,16 mmol) (comercializada por Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) e 1,25 ml (72,16 mmol) de DIEA em DMF e deixando a mistura reaccional resultante sob agitação durante cerca de 15 horas. Adicionaram-se então água e acetato de etilo à mistura reaccional, separaram-se as fases aquosa e orgânica e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com 116 acetato de etilo. Lavaram-se seguidamente com água as camadas reunidas de acetato de etilo, lavaram-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se (Na2SC>4) e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um residuo. Purificou-se esse residuo utilizando uma coluna de gel de silica para se obter o composto 3 (5,5 g, 81%).
Confirmou-se a identidade do Composto A57 utilizando espectroscopia de RMN ΧΗ e espectrometria de massa.
Composto A57 : RMN XH (400 MHz, CD30D ); δ 2,85 (t, 2H) 3,52 (bm, 6H) , 3, 75 (m, 4H) , 4,55 (bs, 1H) , 6,71 (t, 1H) 7, 17· -7,35 (bm, 5H) , 7,70 (t, 1H), 8, 49 (d, 1H) . MS (EI):m/z 335 (m+1). 5.3 EXEMPLO 3 de referência: SÍNTESE DO COMPOSTO A38
A uma solução de 0,1 g (0,48 mmol) do composto 4 em 5 ml de DCM adicionou-se 0,071 g (0,48 mmol) de isocianato de fenetilo 2 (comercializado por Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) e agitou-se a mistura reaccional resultante durante cerca de 4 horas a uma temperatura próxima de 25 °C. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um resíduo que se purificou utilizando uma coluna de gel de sílica eluída com um gradiente de acetato de 117 etilorhexano a 20:80 até acetato de etilo:hexano a 50:50 para e obter o Composto Piridil 3-substituído A38 sob a forma de um sólido branco (145 mg, rendimento 85%). O composto 4 obteve-se dissolvendo 5 g de 2-cloro-3-ni-tro-piridina (comercializada por Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)), 8 g de piperazina (94,5 mmol) (comercializada por Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma--aldrich.com)), e 12,21 ml (94,5 mmol) de DIEA em DMF e deixando a mistura reaccional sob agitação durante cerca de 15 horas. Adicionaram-se seguidamente água e acetato de etilo à mistura reaccional, separaram-se as fases aquosa e orgânica, e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se depois com água as camadas reunidas de acetato de etilo, lavaram-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se (Na2SC>4) , e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um resíduo. Purificou-se esse resíduo utilizando uma coluna de gel de sílica para se obter o composto 4 (5,2 g, 81%).
Confirmou-se a identidade do Composto A38 mediante a utilização de espectroscopia de RMN 1H e espectrometria de massa.
Composto A38: RMN XH (400 MHz, CD30D) ; δ 2,85 (t, 2H) , 3,42-3,55 (bm, 10H), 4,55 (bs, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,15-7,25 (bm, 3H), 7,30-7,42 (bm, 2H), 8,10 (t, 1H), 8,49 (d, 1H). MS (EI):m/z 355 (m+1). 5.4 EXEMPLO 4 de referência: SÍNTESE DO COMPOSTO E19 0 composto E19 obteve-se através de um processo análogo ao descrito no Exemplo 1. 118 A identidade do Composto E19 confirmou-se utilizando espectroscopia de RMN 1H e espectrometria de massa.
Composto E19: RMN XH (400 MHz, CD3OD) ; δ 8,48-8, 43 (m, 1H) , 7,92 -7, 87 (m, 1H) , 7,07-7,01 (m, 1H), 5,50 (bs, 1H), 4,50 (bs, 1H) , 3,54 -3, 45 (m, 4H), 3,37-3,25 (m, 6H), 2,21- -2,13 (m, 2H), 2,06-1,91 (m, 4H) , 1,70-1,52 (m, 4H) . MS (EI):m/z 383,3. 5.5 EXEMPLO 5 de referência: SÍNTESE DO COMPOSTO 119 O composto 119 obteve-se através de um processo análogo ao descrito no Exemplo 1. A identidade do Composto 119 confirmou-se utilizando espectroscopia de RMN 1H e espectrometria de massa.
Composto 119: RMN XH (400 MHz, CD3OD) ; δ 8,47 OO 1 (m 1H ), 7,93-7,8 8 (m, 1H), 7,02-7 , 01 (m, 1H), 4,43 (bs, 1H) 3, 56-3,49 (m, 4H) , 3,37-3,25 (m, 6H) , 1,78-1,62 (m, 6H) 1, 47-1,40 (m, 2H) , 1,38-1,10 (m, 4H) , 1, 01-0,88 (m, 2H) . MS (EI) :m/z 385, 2 . 5.6 EXEMPLO 6: LIGAÇÃO DOS COMPOSTOS PIRIDIL 3-SUBSTITUÍDOS AOS MGLUR5 O ensaio seguinte pode utiliza-se para demonstrar que os Compostos Piridil 3-substituidos se ligam aos mGluR5 e, por consequência, são úteis no tratamento ou na prevenção, por exemplo, da dor.
Culturas de células: Prepararam-se culturas de células gliais primárias a partir de córtices de embriões Sprague- 119 -Dawley com 18 dias. Dissecaram-se os córtices e dissociaram--se seguidamente mediante trituação. Plaqueou-se o homogeneizado de células resultante em frascos T175 previamente revestidos com poli-D-lisina (BIOCOAT, comercializados por Becton Dickinson and Company Inc. of Franklin Lakes, NJ) em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco ("DMEM", pH 7,4), tamponado com 25 mM de HEPES e suplementado com 15% de soro fetal de vitela ("FCS", comercializado por Hyclone Laboratories Inc. of Omaha, NE), e incubaram-se à temperatura de 37 °C e 5% de C02. Decorridas 24 horas, reduziu-se a suplementação de FCS para 10%. No sexto dia, separaram-se as células oligodendrócitos e micróglias mediante forte pressão sobre as superfícies dos frascos. No dia a seguir a essa fase de purificação, estabeleceram-se culturas secundárias de astrócitos mediante subplaqueamento em frascos T175 previamente revestidos com microplacas de poli-D-lisina de 96 cavidades (BIOCOAT) para uma densidade de 65 000 células/cavidade em DMEM e 10% de FCS. Decorridas 24 horas, lavaram-se os astrócitos com meio isento de soro e cultivaram-se depois em DMEM, sem glutamato, suplementado com 0,5% de FCS, 20 mM de HEPES, 10 ng/ml de factor de crescimento epidérmico [("EGF") epidermal growth factor], 1 mM de piruvato de sódio e 1 x penicilina/estreptomicina a pH 7,5 durante 3 a 5 dias à temperatura de 37 °C e 5% de C02. O processo permite a expressão dos receptores mGluR5 pelos astrócitos, conforme demonstrado por S. Miller et al., J. Neuroscience 15(9):6103-6109 (1995).
Protocolo de Ensaio: Após incubação com EGF durante 3 a 5 dias, lavaram-se os astrócitos com 127 mM de NaCl, 5 mM de KC1, 2 mM de MgCl2, 700 mM de NaH2PC>4, 2 mM de CaCl2, 5 mM de NaHCCh, 8 mM de HEPES, 10 mM de Glucose a pH 7,4 ("Tampão de Ensaio") e impregnaram-se com o corante Fluo-4 (fornecido por Molecular Probes Inc. of Eugene, OR) utilizando 0,1 ml de 120
Tampão de Ensaio que contém Fluo-4 (3 mM final) . Noventa minutos depois da impregnação com o corante, lavaram-se então as células com 0,2 ml de Tampão de Ensaio e suspenderam-se novamente em 0,1 ml de Tampão de Ensaio. Transferiram-se depois as placas que contêm os astrócitos para um "Fluorimetric Imaging Plate Reader" [ (FLIPR), Molecular Devices Corporation of Sunnyvale] que calcula o fluxo de mobilização de cálcio na presença de glutamato e na presença ou ausência de um antagonista. Após monitorizar a fluorescência durante 15 segundos para estabelecer uma linha de base, adicionaram-se soluções de DMSO contendo diversas concentrações de um Composto Piridil 3-substituido diluído em Tampão de Ensaio (0,05 ml de diluições 4X destinadas a curvas de competição) à placa com células e monitorizou-se a fluorescência durante 2 minutos. Seguidamente a cada cavidade adicionou-se 0,05 ml de uma solução de glutamato 4X (agonista) para obter uma concentração final de glutamato em cada cavidade de 10 mM. Seguidamente monitoriza-se a fluorescência da placa durante mais 60 segundos após a adição do agonista. A concentração final de DMSO no ensaio é de 1,0%. Em cada experiência, monitoriza-se a fluoescência em função do tempo e analisam-se os resultados utilizando Microsoft Excel e GraphPad Prism. Ajustam-se as curvas dose--resposta utilizando uma regressão não linear para determinar o valor da CI50. Em cada experiência, determina-se duas vezes cada ponto de dados.
5.7 EXEMPLO 7: ENSAIOS IN VIVO PARA A PREVENÇÃO OU O TRATAMENTO DA DOR
Animais de Ensaio: Cada experiência utiliza ratos com um peso compreendido entre 200 e 260 g no inicio da experiência. Alojam-se os ratos em grupos sempre com livre acesso aos alimentos e a água, excepto antes da administração oral de um 121
Composto Piridil 3-substituído altura em que se retiram os alimentos durante 16 horas antes da dosagem. Um composto de controlo actua por comparação com ratos tratados com um
Composto Piridil 3-substituido. Ao grupo de controlo administra-se o veiculo destinado ao Composto Piridil 3-subs-tituido. 0 volume do veiculo administrado ao grupo de controlo é igual ao volume do veiculo e do Composto Piridil 3-substituido administrado ao grupo de controlo.
Dor Aguda: Para avaliar as acções dos Compostos Piridil 3-substituidos no tratamento ou na prevenção da dor aguda pode utilizar-se o teste de "tail flick" (retirada da cauda) em ratos. Os ratos são suavemente dominados com a mão, expondo-se a cauda a um feixe incidente de calor radiante em um ponto a 5 cm da ponta utilizando uma unidade de "tail flick" (modelo 7360, comercializado por Ugo Basile de Itália). As latências para a retirada da cauda são definidas como o intervalo entre o inicio do estimulo térmico e a retirada da cauda. Os animais que não respondem dentro de 20 segundos são retirados da unidade de "tail flick" e é-lhes atribuída uma latência de retirada de 20 segundos. As latências de retirada da cauda determinam-se imediatamente antes (pré-tratamento) e 1, 3 e 5 horas após a administração de um Composto Piridil 3-substituído. Os resultados são expressos como latência(s) de retirada da cauda, calculando--se a percentagem do possível efeito máximo [ (% MPE) Maximal Possible Effect], isto é, 20 segundos, como segue: % do MPE = [(latência pós-administração)-(latência pré-administração x 100 (latência 20 s pré-administração) O teste de "tail flick" (retirada da cauda) em ratos é descrito em F.E. D'Amour et al. , "A Method for Determining Loss of Pain Sensation", J. Pharmacol, Exp. Ther. 72:74-79 (1941) . 122 A dor aguda pode avaliar-se também mediante medição da resposta do animal a estímulos mecânicos nocivos mediante determinação do limiar de retirada da pata ("PWT") como se descreve seguidamente.
Dor Inflamatória: Para determinar as acções dos
Compostos Piridil 3-substituidos no tratamento ou na prevenção da dor inflamatória utiliza-se o modelo de dor inflamatória por indução do adjuvante completo de Freund ("FCA") . A inflamação induzida pelo FCA na pata traseira do rato está associada ao desenvolvimento de hiperalgesia mecânica inflamatória persistente e proporciona uma previsão viável da acção anti-hiperalgésica dos fármacos analgésicos úteis sob o ponto de vista clinico (L. Bartho et al., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation", Naunyn--Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666-670 (1990)).
Na pata esquerda traseira de cada animal administra-se uma injecção intraplantar de 50 μΐ de FCA a 50%. Vinte e quatro horas depois da injecção, avalia-se o animal quanto à resposta aos estímulos mecânicos nocivos mediante a determinação do limiar de retirada da pata ("PWT"), confome se descreve seguidamente. Aos ratos administra-se depois uma única injecção de 1, 3, 10 ou 30 mg/Kg quer de um Composto
Piridil 3-substituído; 30 mg/Kg de um controlo escolhido entre Celebrex, indometacina ou naproxeno; ou um veículo. As respostas aos estímulos mecânicos nocivos determinam-se depois 1, 3, 5 e 24 horas após a administração. A percentagem inversa de hiperalgesia para cada animal define-se como: % de Inversão = [(pós-administração de PWT)-(pré-administragão de PWT)] x 100 [(linha de base de PWT)-(pré-administração de PWT)]
Dor Neuropática: Para determinar as acções dos Compostos Piridil 3-subsituídos para o tratamento ou a prevenção de dor 123 neuropática pode utilizar-se quer o modelo Seltzer quer o modelo Chung.
No modelo Seltzer, utiliza-se a ligação do modelo de dor neuropática do nervo ciático parcial para produzir hiperagesia neuropática em ratos (Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury", Pain 43:205-218 (1990)). Realiza-se a ligação parcial do nervo ciático esquerdo sob anestesia por inalação de isoflurano/02. Após a indução da anestesia, rapa-se a coxa esquerda do rato e expõe-se o nervo ciático com o nivel apertado elevado através de uma pequena incisão e clarifica-se cuidadosamente os tecidos conjuntivos circundantes no local próximo do trocanter até à parte distante da ponta em que os biceptos posteriores nervos semitendionosos se ramificam no nervo ciático comum. Insere-se uma sutura de seda 7-0 no nervo com uma curva de 3/8, com uma mini agulha de corte inverso e liga-se fortemente de modo que a espessura do nervo dorsal 1/3 a 1/2 seja mantida na ligadura. Fecha-se a ferida com uma sutura muscular simples (4-0 nylon (Vicryl)) e cola de tecido vetbond (cola para tecidos para ligação veterinária). Após a cirurgia, polvilha-se a área da ferida com um antibiótico em pó. Os ratos com tratamento simulado sofreram um processo cirúrgico idêntico com a excepção de o nervo ciático não se manipulado. Após a cirurgia, pesaram-se os animais e colocaram-se numa almofada quente até recuperarem da anestesia. Voltou a colocar-se então os animais nas gaiolas de alojamento até ter inicio o ensaio comportamental. Determina-se o animal para resposta a estímulos mecânicos nocivos pela determinação do PWT, conforme se descreve abaixo, antes da cirurgia (linha de base), então imediatamente antes de 1, 3 e 5 horas após a administração do 124 fármaco para pata traseira do animal. A percentagem inversa da hiperalgesia neuropática é definida como: % de Inversão = [(pós-administração de PWT)-(pré-administração de PWT)] x 100 [(linha de base de PWT)-(pré-administração de PWT)]
No modelo de Chung, utiliza-se o modelo de dor neuropática pela ligação do nervo espinal para produzir hiperalgesia mecânica, hiperalgesia térmica e alodinia táctil em ratos. Realiza-se a cirurgia sob anestesia de inalação de isoflurano/02. Após a indução da anestesia realiza-se uma incisão de 3 cm e separam-se os músculos paraespinais esquerdo do processo espinoso dos níveis L4-S2. Removem-se cuidadosamente o processo transverso L6 com um par de roedores pequenos para identificar visualmente os nervos espinais L4-L6. Isolam-se os nervos espinais esquerdos L5 (ou L5 e L6) e ligam-se apertadamente com fita de seda. Confirma--se a hemodiálise completa e sutura-se a ferida utilizando suturas não absorvíveis, tais como suturas de nylon ou agrafos de aço inoxidável. Trata-se os ratos com um tratamento simulado por um processo cirúrgico idêntico com a excepção de o nervo(s) espinal(ais) não ser manipulado. Após a cirurgia pesaram-se os animais, administrou-se uma injecção subcutânea (s.c.) de soro fisiológico ou de lactato de ringer, polvilhou-se a área da ferida com antibiótico em pó e mantiveram-se numa almofada quente até recuperarem da anestesia. Os animais regressam então às suas gaiolas até ao início dos ensaios comportamentais. Os animais são determinados para resposta a estímulos mecânicos nocivos mediante determinação de PWT, conforme se descreveu anteriormente, antes da cirurgia (linha de base), então imediatamente antes de 1, 3 e 5 horas após ter sido administrado um Composto Piridil 3-substituído na pata esquerda traseira do animal. O animal pode também ser preparado para resposta a estímulos térmicos nocivos ou para 125 alodinia táctil, conforme se descreve abaixo. 0 modelo de Chung para a dor neuropática encontra-se descrito em S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmentai Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain 50(3):355-363 (1992).
Resposta aos Estímulos Mecânicos com uma Determinação da Hiperalgesia Mecânica: O ensaio da pressão na pode ser utilizado para determinar a hiperalgesia mecânica. Para este ensaio, determinam-se os limiares de retirada da pata traseira (PWT) a um estimulo mecânico nocivo utilizando um analgesímetro (Modelo 7200, disponível no comércio a partir de Ugo Basile de Itália) descrito em C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds", Pharmacol. Biochem. And Behavior 31:451-455 (1988) . O peso máximo que pode ser aplicado a cada pata encontra-se ajustado a 250 g e o ponto final é tomado com uma retirada completa da pata. O PWT é determinado uma vez para cada rato e em cada intervalo de tempo apenas se ensaia a pata afectada (ipsilateral).
Resposta aos Estímulos Térmicos com uma Determinação da Hiperalgesia Térmica: Pode utilizar-se o ensaio plantar para determinar a hiperalgesia térmica. Para este ensaio, determinaram-se as latências de retirada da pata esquerda a estimulo térmico nocivo utilizando um aparelho de ensaio plantar (disponível no comércio a partir de Ugo Basile de Itália) seguindo a técnica descrita por K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia", Pain 32(1):77-88 (1988). O tempo de exposição máximo é ajustado a 32 segundos para evitar danos nos tecidos e qualquer retirada da pata dirigida de fonte de calor é tomada como ponto final. Estas latências são 126 determinadas em cada ponto de tempo e determina-se a sua média. Apenas se ensaia a pata afectada (ipsilateral).
Determinação da Alodinia Táctil: Para determinar a alodinia táctil, colocam-se os ratos em compartimentos claros de plexiglass com um chão de malha de arame e deixou-se que se habituem durante um intervalo de tempo de pelo menos 15 minutos. Após a habituação, apresentaram-se uma série de monof ilamentos de von Frey à superfície plantar da pata esquerda (operada) de cada rato. A série de monofilamentos de von Frey consiste em seis monofilamentos de diâmetro crescente, com a fibra de diâmetro mais pequeno apresentada em primeiro lugar. Conduziram-se cinco experiências com cada filamento sendo cada experiência separada de aproximadamente 2 minutos. Cada apresentação dura um período de 4-8 segundos ou até se observar um comportamento de retirada nociva. Estremuções, retirada da pata ou lambedelas da pata são consideradas respostas comportamentais nociceptivas.
5.8 EXEMPLO 8: ENSAIOS IN VIVO PARA A PREVENÇÃO OU O TRATAMENTO DA ANSIEDADE
Pode utilizar-se o ensaio do labirinto mais elevado ou o ensaio de enterramento da sonda choque para determinar a actividade ansiolítica de Compostos Piridil 3-substituídos em ratos ou murganhos. 0 Ensaio do Labirinto Mais Elevado: 0 labirinto mais elevado consiste numa plataforma com 4 braços, dois abertos e dois fechados (50x10x50 cm encerrados dentro de um tecto aberto). Coloca-se os ratos (ou murganhos) no centro da plataforma, no cruzamento dos 4 braços, em frente de um dos braços fechados. Regista-se o tempo de desgaste nos braços abertos vs os braços fechados e o número de entradas dos 127 braços abertos durante o período de ensaio. Este ensaio é conduzido antes da administração do fármaco e novamente após a administração do fármaco. Exprimem-se os resultados do ensaio com uma média de tempo gasto dos braços abertos e o número médio de entradas dos braços abertos. Os fármacos ansiolíticos conhecidos aumentam tanto o tempo gasto dos braços abertos como o número de entradas dos braços abertos. 0 ensaio do labirinto mais elevado encontra-se descrito em D. Treit, "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agens: A Review", Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9(2):203-222 (1985) .
Ensaio do Enterramento da Sonda Choque: Para o ensaio de enterramento da sonda choque o aparelho de ensaio consiste numa caixa de plexiglass com uma medida de 40x30x40 cm, coberta completamente com cerca de 5 cm de material de leito (areia para gatos absorvente do odor) com um pequeno orifício numa extremidade através do qual uma sonda choque (6,5 cm de comprimento e 0,5 cm de diâmetro) é inserida. A sonda choque de plexiglass é envolvida helicoidalmente com dois arames de cobre através dos quais se administram uma corrente eléctrica. A corrente é ajustada a 2 mA. Habituam-se os ratos aos aparelhos de ensaio durante 30 minutos em 4 dias consecutivos sem a sonda choque na caixa. No dia de ensaio, colocam-se os ratos num canto da câmara de ensaio após a administração do fármaco. A sonda não é electrifiçada até o rato tocar com o focinho ou com as patas dianteiras, altura em que o rato recebe um breve choque de 2 mA. 0 período de ensaio de 15 minutos tem início uma vez o rato receba o seu primeiro choque e a sonda permanece electrifiçada durante a parte restante do período de ensaio. O choque elicita o comportamento de enterramento pelo rato. Após o primeiro choque, mede-se a duração do tempo que o rato dispende espalhar material do leito em relação ou sobre a sonda com o 128 focinho ou as patas dianteiras (comportamento de enterramento) bem como o número de choques induzidos pelo contacto que o rato recebe da sonda. Os fármacos ansioliticos conhecidos reduzem a quantidade de comportamento de enterramento. Além disso, um indice de reactividade do rato para cada choque é tabelado numa escala de 4 pontos. 0 tempo total gasto imóvel durante os 15 minutos do período de ensaio é utilizado como um índice de actividade geral. 0 ensaio de enterramento da sonda choque é descrito em D. Treit, 1985, supra.
5.9 EXEMPLO 9: ENSAIOS IN VIVO PARA A PREVENÇÃO OU O TRATAMENTO DE UMA PERTURBAÇÃO ADICTIVA 0 ensaio de preferência em local condicionado ou o ensaio de fármaco auto-administrado pode ser utilizado para determinar a capacidade dos Compostos Piridil 3-substituídos para atenuarem as propriedades de recompensa de fármacos conhecidos de abuso.
Ensaio de Preferência de Lugar Condicionado; 0 aparelho para o ensaio de preferência do lugar condicionado consiste em dois compartimentos grandes (45 x 45 x 30 cm) feitos de madeira com uma parede frontal de plexiglass. Estes dois compartimentos grandes são diferentes de maneira distinta. As portas da parte detrás de cada compartimento grande conduzem a uma caixa mais pequena (36 x 18 x 20 cm) caixa feita e madeira, pintada de cinzento, com um tecto de malha de arame. Os dois compartimentos grandes diferem em termos de sombra (branco vs negro), nível de iluminação (a porta de plexiglass do compartimento branco é coberta com uma folha de alumínio excepto para a janela de 7 x 7 cm), textura (o compartimento branco tem uma placa de chão com 3 cm de espessura (40 x 40 cm) e nove furos com 5 cm de diâmetro igualmente espaçados e 129 as partes das costas têm um chão rede de arame), e estados olfactórios (soro fisiológico no compartimento branco e 1 ml de ácido acético a 10% no compartimento negro). Por habituação e dias de ensaio, as portas da caixa pequena mantêm-se abertas, proporcionando ao rato o livre acesso a ambos os compartimentos grandes. A primeira sessão em que um rato é colocado num aparelho é uma sessão de habituação e as entradas para o compartimento cinzento mais pequeno permanecem abertas proporcionando ao rato livre acesso a ambos os compartimentos grandes. Durante a habituação, os ratos mostram de uma maneira geral ausência de preferência para qualquer compartimento. Após habituação, aos ratos são administradas 6 sessões de condicionamento. Divide-se os ratos em 4 grupos: veiculo pré-tratamento + veículo (grupo testemunha), pré-tratamento com um Composto Piridil 3-substituído + veículo, pré-tratamento com veículo + morfina, pré-tratamento com um Composto Piridil 3-substituído + morfina. Durante cada sessão de condicionamento injecta-se o rato com uma das combinações de fármaco e confina-se em um compartimento durante 30 minutos. No dia seguinte, o rato recebe um veículo + tratamento com veículo e é confinado no outro compartimento grande. Cada rato recebe três sessões de condicionamento que consistem em 3 combinações de fármaco--compartimento e 3 emparelhamento de veículo-compartimento. A ordem das injecções e os emparelhamentos fármaco/compartimento são contraequilibrados com grupos. No dia do ensaio, os ratos são injectados antes do ensaio (30 minutos a 1 hora) com quer morfina ou veículo e coloca-se o rato no aparelho, as portas para o compartimento cinzento permanecem abertas e deixa-se o rato explorar todo o aparelho durante 20 minutos. Regista-se o tempo gasto em cada compartimento. Os fármacos de abuso conhecidos aumentam o 130 tempo gasto no compartimento emparelhado com o fármaco durante a sessão de ensaio. Se o Composto Piridil 3-substi-tuido bloquear a aquisição de preferência de lugar condicionado pela morfina (recompensa) , não haverá qualquer diferença entre o tempo dispendido em cada lado nos ratos pré-tratados com um Composto Piridil 3-substituído e o grupo não será diferente do grupo de ratos a quem foi distribuído veículo + veículo em ambos os compartimentos. Os resultados serão analisados com o tempo gasto em cada compartimento (combinação de fármaco-emparelhado vs veículo-emparelhado). De uma maneira geral, a experiência é repetida com um mínimo de 3 doses de um Composto Piridil 3-substituído. 0 Ensaio de Auto-Administração dos Fármacos: 0 aparelho para o ensaio de auto-administração do fármaco é uma câmara de condicionamento operante disponível comercialmente convencional. Antes das experiências com o fármaco os ratos começam a ser treinados para premir uma alavanca para uma recompensa alimentar. Após se ter adquirido o comportamento de pressão estável na alavanca, ensaia-se os ratos quanto à aquisição da pressão na alavanca para a recompensa do alimento. Implantam-se ratos com cateteres jugulares interiores cronicamente para a administração i.v. de compostos e deixam-se recuperar durante 7 dias antes do início do ensaio. Conduzem-se as sessões experimentais diariamente durante 5 dias em sessões de 3 horas. Treina-se os ratos para auto-administrarem um fármaco de abuso conhecido, tal como a morfina. Aos ratos são então apresentadas duas alavancas, uma alavanca "activa" e um alavanca "inactiva". Premindo a alvanca activa obtém-se como resultado uma perfusão de fármaco em uma escala com uma razão fixa 1 (FR1) (isto é, uma pressão na alavanca proporciona uma perfusão) seguida por um intervalo de tempo fora do período igual a 20 segundos (assinalado pela iluminação com uma luz 131 acima das alavancas). Premindo a alavanca inactiva obtém-se como resultado a perfusão de excipiente. 0 treino continua até que o número total de perfusões de morfina estabilize em ± 10% por sessão. Avaliam-se então os ratos treinados e utilizam-se para efectuar o pré-tratamento com Compostos
Piridil 3-substituídos no ensaio de auto-administração do fármaco. No dia do ensaio, submete-se os ratos a pré-tratamento com um Composto Piridil 3-substituído ou excipiente e deixam-se então auto-administrar o fármaco como habitual. Se o Composto Piridil 3-substituído bloquear os efeitos de recompensa da morfina, os ratos pré-tratados com o Composto Piridil 3-substituído mostrarão uma taxa inferior de respostas em comparação com sua taxa anterior de respostas e comparam-se com os ratos pré-tratados com excipiente. Os resultados são analisados com uma alteração do número de infusões do fármaco por sessão de ensaio (número de perfusões durante a sessão de ensaio - número de perfusões durante a sessão de ensaio). 5.10 EXEMPLO 10: ENSAIO FUNCIONAL PARA A CARACTERIZAÇÃO DAS PROPRIEDADES ANTAGÓNICAS DOS MGLUR1
Os ensaios funcionais para a caracterização de propriedades antagónicas de mGluRl encontram-se exemplificdas na técnica. Por exemplo, podem utilizar-se os seguintes processos.
Gera-se uma linha de células CHO-rato mGluRl utilizando o receptor mGluRl de rato que codifica o CDNA (M. Masu e S. Nakanishi, Nature 349:760-765 (1991)). O cDNA que codifica o receptor mGluRl de rato pode ser obtido a partir de, por exemplo, Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japão). 132
Colocam-se 40 000 células de mGluRl de rato CHO em uma placa COSTAR 3409 tratada com tecido de cultura de cor negra e fundo claro de 96 cavidades (disponível no comércio a partir de Fisher Scientific of Chicago, IL) e incuba-se em meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM, pH 7,4) suplementado com glutamina, 10% de FBS, 1% de Pen/Strep e 500 μρ/πΛ de Geneticina durante cerca de 12 horas. Lavam-se então as células CHO-rato mGluRl e tratam-se com o meio OPTIMEM (disponível no comércio a partir de Invitrogen, Carlsbad, CA) e incubam-se durante um intervalo de tempo que varia entre 1 e 4 horas antes de carregar as células com o corante FLUO-4 (disponível no comércio a partir de Molecular Probes Inc. , Engene, OR). Após incubação, as placas das células são lavadas com um tampão de carga (127 mM de NaCl, 5 mM de KC1, 2 mM de MgCl2, 700 μΜ de NaH2P04, 2 mM de CaCl2, 5 mM de NAHCO3, 8 mM de HEPES e 10 mM de glucose, pH 7,4) e incubam-se com 3 μΜ de FLUO-4 em 0,1 mL de tampão de carga durante 90 minutos. Lavam-se então as células duas vezes com 0,2 mL de tampão de carga, volta a suspender-se em 0,1 mL de tampão de carga, e transferem-se para um FLIPR para a medição da imobilização do fluxo do cálcio na presença de glutamato e na presença ou na ausência de um Composto Piridil 3-substituído.
Para medir a mobilização do fluxo do cálcio, monitoriza-se a fluorescência durante cerca de 15 segundos para estabelecer uma liga de bases e soluções de DMSO que contêm diversas concentrações de um Composto piridil 3-substituído compreendidos entre cerca de 50 μΜ e cerca de 0,8 nM diluídas em tampão de carga (0,05 mL e uma diluição de 4X) na placa das células e monitoriza-se a fluorescência durante cerca de 2 minutos. Adiciona-se cerca de 0,05 mL de uma solução de 4X glutamato (agonista) a cada cavidade para proporcionar uma concentração final de glutamato em cada cavidade de 10 μΜ e monitoriza-se a fluorescência durante cerca de mais 1 minuto. 133 A concentração final de DMSO no ensaio é igual a 1%. Em cada experiência monitoriza-se a fluorescência com uma função do tempo e analisa-se os resultados utilizando uma regressão não linear para determinar o valor da CI50. Em cada experiência determina-se duas vezes cada resultado. 5.11 EXEMPLO 11: LIGAÇÃO DE COMPOSTOS PIRIDIL 3-SUBSTITUÍDOS A VR1
Os métodos para ensaiar os compostos susceptíveis de inibir VR1 são conhecidos ds especialistas na matéria, por exemplo, os métodos descritos na patente de invenção norte--americana N.° 6 239 267 a Duckworth et al. ; na patente de invenção norte-americana N.° 6 406 908 a Mclntyre et al.; ou na patente de invenção norte-americana N.° 6 335 180 a Julius et al.. Os resultados destes ensaios demonstrarão que os Compostos Piridil 3-substituidos ligam-se e modulam a actividade de VRl.
Ligação do Composto A19 a VR1: Protocolo de Ensaio
Clonagem do VRl Humano: Utilizou-se ARN da medula espinal humana (comercializada por Clontech, Paio Alto, CA). Conduziu-se a transcripção inversa sobre ARN total com 1,0 μρ utilizando Thermoscript Reverse Trancriptase (comercializada por Invitrogen, Carlsbad, CA) e iniciou-se o oligo dT conforme detalhado na sua descrição de produto. As reacções de transcripção inversa foram incubadas à temperatura de 55 °C durante 1 hora, inactivadas pelo calor à temperatura de 85 °C durante 5 minutos, e tratadas com RNase H à temperatura de 37 °C durante 20 minutos.
Obteve-se a sequência de cDNA VRl humano mediante comparação de uma sequência genómica humana, antes da 134 anotação à sequência publicada de rato. Removeram-se as sequências de intrão e as sequências exóticas de flanqueamento foram unidas para produzir o cDNA humano hipotético. Os iniciadores de flaqueamento da região de codificação do VR1 humano foram concebidas como segue: iniciador para a frente GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGCCACA; e iniciador para trás, GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT.
Realizou-se PCR de VR1 sobre um décimo da mistura reaccional de transcripção inversa utilizando Expand Long Template Polymerase e Expand Buffer 2 num volume fomal de 50 μΕ de acordo com as instruções do fabricante (Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN) . Após desnaturação à temperatura de 94 °C durante 2 minutos realizou-se a amplificação de PCR durante 25 ciclos à temperatura de 94 °C durante 15 segundos, 58°C durante 30 segundos e 68°C durante 3 minutos seguida por uma incubação final à temperatura de 72 °C durante 7 minutos até completar a amplificação. Gel isolou-se um produto PCR de -2,8 kb utilizando 1,0% de agarose, o gel Tris-Acetato que contém 1,6 μg/mL de cristal violeta foi purificado com S.N.A.P. Kit de Purificação de Gel Isento-UV (disponível no comércio a partir de Invitrogen). Clonou-se o produto PCR de VR1 no vector pIND/V5-His-TOPO (disponível no comércio a partir de Invitrogen) de acordo com as instruções do fabricante. Realizaram-se preparações de ADN, digestões de enzima de restrição e sequenciação de ADN preliminar de acordo com protocolos convencionais. A sequenciação de comprimento completo confirmou a identidade do VR1 humano.
Produção de Linhas de Células Induzíveis: A menos que indicado de outro modo, adquiriram-se reagentes de cultura de células a partir de Life Technologies de Rockville, MD. Cultivaram-se células HEK293-EcR que exprimem o receptor da ecdisona (disponível no comércio a partir de Invitrogen) em 135
Meio de Crescimento (Meio de Eagle Modificado por Dulbecco que contém 10% de soro fetal de bovino (disponível no comércio a partir de HYCLONE, Logan, UT) lx penicilina/estreptomicina, lx glutamina, 1 mM de piruvato de sódio e 400 μg/mL de Zeocine (disponível no comércio a partir de Invitrogen)). Transferiram-se os produtos de construção de Vrl-pIND para uma linha de células HEK293-EcR utilizando um reagente de transfecção de Fugene (disponível no comércio a partir de Roche Applied Sciences, Basel, Suíça). Decorridas 48 horas, transferiram-se as células para um Meio de Selecção (Meio de Crescimento que contém 300 μρ/πΛ de G418 (disponível no comércio a partir de Invitrogen)). Aproximadamente 3 semanas mais tarde isolaram-se e expandiram-se colónias resistentes Zeocine/G418 individuais. Para identificar os clones funcionais, colocaram-se colónias múltiplas em placas com 96 cavidades e induziu-se a expressão durante 48 horas utilizando o Meio de Selecção suplementado com 5 μΜ de ponasterona A ("PonA") (disponível no comércio a partir de Invitrogen). No dia do ensaio, carregaram-se as células com Fluo-4 (um corante sensível ao cálcio que se encontra disponível no comércio a partir de Molecular Probes, Eugene, OR) e mediu-se o influxo do cálcio mediado por CAP utilizando um FLIPR conforme descrito abaixo. Voltaram a ensaiar-se os clones funconais, expandiram-se e crioconservaram-se.
Ensaio baseado no pH; Dois dias antes de se realizar este ensaio, semearam-se as células em placas de fundo escuro com 96 cavidades claras revestido com poli-D-lisina (comercializada por Becton-Dickinson) a 75 000 células/cavidade em meio de crescimento contendo 5 μΜ de PonA (disponível no comércio a partir de Invitrogen) para induzir a expressão. No dia do ensaio, lavaram-se as placas com 0,2 mL de Solução de lx Hank Equilibrada com Sal (disponível no comércio a partir de Life Technologies) contendo 1,6 mM de 136
Cacl2 e 20 mM de HEPES, pH 7,4 ("tampão de lavagem"), e carregaram-se utilizando 0,1 mL de tampão de lavagem contendo Fluo-4 (3 μΜ de concentração final, disponível no comércio a partir de Molecular Probes). Decorrida uma hora, lavaram-se as células duas vezes com 0,2 mL de tampão de lavagem e voltaram-se a suspender em 0,05 mL de Solução de lx Hank Equilibrada com Sal (disponível no comércio a partir de Life Technologies) contendo 3,5 mM de CaCl2 e 10 mM de Citrato, pH 7,4 ("tampão de ensaio"). Transferiram-se então as placas para um FLIR (disponível no comércio a partir de Molecular Devices) para ensaio. Diluiu-se o Composto A19 no tampão de ensaio e adicionaram-se 50 ml da solução resultante às placas de células e monitorizou-se a solução durante dois minutos. A concentração final de Composto A19 variou entre cerca de 50 pM e cerca de 3 μΜ. Adicionou-se então tampão agonista (tampão de lavagem lavado com HC1 IN para proporcionar uma solução com um pH' de 5,5 quando misturado a 1:1 com tampão de ensaio) (0,1 ml) e adicionou-se então a cada cavidade e colaram-se as placas durante mais 1 minuto. Isolaram-se os resultados durante o curso total do tempo e analisaram-se utilizando Excel e GraphPad Prism. Quando se ensaiou o Composto A19 de acordo com este protocolo verificou-se que tinha um valor da CI50 igual a 808.2 ± 253.7 nM (n = 5).
Ensaio baseado na capsaicina: Dois dias antes de realizar esse ensaio, semearam-se células em placas pretas de fundo branco com 96 cavidades revestidas com poli-D-lisina (50 000 células/cavidade) em meio de crescimento contendo 5 μΜ PonA (comercializado por Invitrogen) para induzir a expressão. No dia do ensaio, lavaram-se as placas lx com 0,2 ml de solução salina equilibrada de Hank (comercializada por Life Technologies) contendo 1 mM de CaCl2 e 20 mM de HEPES, pH 7,4 e impregnaram-se as células utilizando 0,1 ml de tampão de lavagem contendo Fluo-4 (3 μΜ final). Decorrida uma 137 hora, lavaram-se as células duas vezes com 0,2 ml de tampão de lavagem e voltaram a suspender-se em 0,1 ml de tampão de lavagem. Transferiram-se as placas para um FLIPR (comercializado por Molecular Devices) para ensaio. Às placas das células adicionaram-se-se 50 μΐ do Composto A19 diluídos com tampão de ensaio e incubaram-se durante 2 minutos. A concentração final de Composto A19 variou entre cerca de 50 pM e cerca de 3 μΜ. Activou-se o VR1 humano mediante a adição de 50 μΐ de capsaicina (400 nM) e incubaram-se as placas durante mais 3 minutos. Recolheram-se os dados ao longo de todo o período de tempo e analisaram-se utilizando Excel e GraphPad Prism. 0 Composto A19 quando ensaiado de acordo com este protocolo apresentou uma CI50 de 382 ± 64.2 nM (n = 3).
Os resultados do ensaio com base no pH e do ensaio baseado na capsaicina demonstram que o Composto A19, um Composto Piridil 3-substituído de referência, se liga aos e modula a actividade dos VR1 humanos e, por consequência, é útil para tratar ou prevenir a dor, a UI, úlceras, a IBD ou a IBS em um animal. LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS <110> EURO-CELTIQUE S.A. <120> Therapeutic agents useful for treating pain <130> E 9486/D8 <140> EP08150839.2 <141> 2008-01-30 <150> US60/491,518 <151> 2003-08-01 <160> 2 <17 0> Patentln version 3.3 <210> 1 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 1 gaagatcttc gctggttgca cactgggcca ca <210> 2 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400> 2 gaagatcttc ggggacagtg acggttggat gt 32
Lisboa, 5 de Dezembro de 2011.

Claims (44)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral (I):
Ar2 (Ϊ) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que : o símbolo X representa S ou 0; o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
o símbolo Ri representa um grupo -CF3, -N02, ou -CN; cada um dos símbolos R7 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo -alquilo(Ci-Cg) , -alcenilo(C2-—C6), -alcinilo(C2-C6), -cicloalquilo(C3-C8), cicloalcenilo(C5-—C8), -fenilo, -heterociclo tri- a pentagonal, C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2, ou -CH2(halogéneo); 2 cada um dos símbolos R8 representa independentemente um grupo -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , cicloal- quilo(C3-C8) , -cicloalcenilo(Cs-C8) , -fenilo, -heterociclo tri- a pentagonal, -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2, ou -CH2(halogéneo); cada um dos símbolos R9 representa, independentemente, um grupo -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , ci-cloalquilo(C3-C8), -cicloalcenilo(Cs-C8), -fenilo, C(halogéneo) 3, -CH(halogéneo)2 ou -CH2 (halogéneo), -CN, -OH, halogéneo, -N3, -no2, -ch=nr7, -NR7OH, -0R7-, -COR7, -C (0) 0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S (0) R7 ou -S(0)2R7; cada um dos símbolos Rn representa, independentemente, um grupo -CN, -OH, -alquilo(Ci-Cê), -alcenilo(C2-C6), alcinilo-(C2-C6), -halogéneo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR70H, -0R7, -C0R7, -C(0)0R7, -0C (0) R7, -0C (0) 0R7, -SR7, -S (0) R7, ou -S(0)2r7; cada um dos grupos halogéneo representa, independentemente, um átomo de -F, -Cl, -Br, ou -I; o símbolo q representa zero ou um número inteiro compreendido entre 1 e 6; o símbolo r representa zero ou um número inteiro compreendido entre 1 e 5, e o símbolo t representa o número inteiro 1 ou 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1., em que o símbolo Rj representa um grupo -CF3.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2., em que 3 o símbolo X representa um átomo de oxigénio;e o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3 . , em que 0 símbolo Ar2 representa um grupo fenilo não substituído.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3., em que 0 símbolo Ar2 representa um grupo fenilo que comporta um substituinte na posição 4
• 6. Composto de acordo com a reivindicação 5., em que 0 símbolo Ar2 representa um grupo fenilo que comporta como substituinte um grupo -alquilo (Ci-Cê) , um grupo -CF3, um átomo de -Cl, um átomo de -Br, um átomo de -F, um átomo de -I ou um grupo -OCF3.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6., em que o grupo -alquilo(C1-C6) representa um grupo terc.-butilo ou um grupo iso-propilo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1., em que o símbolo Ri representa um grupo -N02.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8., em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio; e o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9., em que o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo não substituído.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9., em que o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo que comporta um substituinte na posição 4. 4
12. Composto de acordo com a reivindicação 11., em que o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo que comporta como substituinte um grupo -alquilo (Ci-Cõ) , um grupo -CF3, um átomo de -Cl, um átomo de -Br, um átomo de -F, um átomo de -I ou um grupo -OCF3.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12., em que o grupo -alquilo(Ci-Cõ) representa um grupo terc.-butilo ou um grupo iso-propilo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1., em que o símbolo Ri representa um grupo -CN.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14., em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio; e o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15., em que o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo não substituído.
17. Composto de acordo com a reivindicação 15., em que o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo que comporta um substituinte na posição 4.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17., em que o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo comportando como substituinte um grupo -alquilo (Ci-C6) , um grupo -CF3, um átomo de -Cl, um átomo de -Br, um átomo de -F, um átomo de -I ou um grupo -OCF3.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18., em que o grupo -alquilo(Ci-Cê) representa um grupo terc.-butilo ou um grupo iso-propilo. 5
20. Composto de fórmula geral (II):
ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que: o símbolo X representa 0 ou S; o símbolo Ar2 representa um grupo de fórmula geral
o símbolo Ri representa um grupo -CF3, -N02, ou -CN; cada um dos símbolos R7 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo -alquilo(Ci-Cê) , -alcenilo(C2--Ce) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , cicloalcenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo tri- a pentagonal, C(halogé-neo)3, CH-(halogéneo)2 ou -CH2 (halogéneo); cada um dos símbolos R8 representa, independentemente, um grupo -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , cicloalquilo(C3-Cs), -cicloalcenilo(Cs-Cs), -fenilo, heterociclo tri- a pentagonal, -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2, ou -CH2 (halogéneo); 6 cada um dos símbolos R9 representa independentemente, um grupo -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , ci-cloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (C5-C8) , -fenilo, C(halogé-neo)3, -CH(halogéneo)2 ou -CH2(halogéneo), -CN, -OH, halogé-neo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, 0C(0)-R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S (0) R7 ou -S(0)2R7; cada um dos símbolos Rn representa independentemente um grupo -CN, -OH, -alquilo(Ci-C6), -alcenilo(C2-C6), alcinilo-(C2-C6) , -halogéneo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR70H, -0R7, -C0R7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C (0) 0R7, -SR7, -S (0) R7 ou -S(0)2R7; cada um dos símbolos halogéneo representa independentemente -F, -Cl, -Br ou -I; o símbolo q representa zero ou um número inteiro compreendido entre 1 e 6; o símbolo r representa zero ou um número inteiro compreendido entre 1 e 5; e o símbolo t representa o número inteiro 1 ou 2.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20., em que o símbolo Ri representa um grupo -CF3.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21., em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio; e o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22., em que o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo não bstituído. 7
24. Composto de acordo com a reivindicação 22., em que o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo que comporta um substituinte na posição 4.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24., em que o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo que comporta como substituinte um grupo -alquilo (Ci-Ce) , um grupo -CF3, um átomo de -Cl, um átomo de -Br, um átomo de -F, um átomo de -I ou um grupo -OCF3.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25., em que o grupo -alquilo(Ci-Cô) representa um grupo terc.-butilo ou um grupo iso-propilo.
27. Composto de acordo com a reivindicação 20., em que o símbolo Ri representa um grupo -N02.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27., em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio; e o simbolo Ar2 representa um grupo fenilo.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28., em que o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo não substituído.
30. Composto de acordo com a reivindicação 28., em que o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo que comporta um substituinte na posição 4.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30., em que o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo comportando como substituinte um grupo -alquilo (Ci-Cô) , um grupo -CF3, um átomo de -Cl, um átomo de -Br, um átomo de -F, um átomode -I ou um grupo -OCF3. 8
32. Composto de acordo com a reivindicação 31., em que o grupo -alquilo (Ci-C6) representa um grupo terc.-butilo ou um grupo iso-propilo.
33. Composto de acordo com a reivindicação 20., em que o símbolo Ri representa um grupo -CN.
34. Composto de acordo com a reivindicação 33., em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio; e o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo.
35. Composto de acordo com a reivindicação 34., em que o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo não substituído.
36. Composto de acordo com a reivindicação 34., em que o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo que comporta um substituinte na posição 4.
37. Composto de acordo com a reivindicação 36., em que o simbolo Ar2 representa um grupo fenilo que comporta como substituinte um grupo -alquilo(Ci-C6), um grupo -CF3, um átomo de -Cl, um átomo de -Br, um átomo de -F, um átomo de -I ou um grupo -0CF3.
38. Composto de acordo com a reivindicação 37., em que o grupo -alquilo(C1-C6) representa um grupo terc.-butilo ou um grupo iso-propilo.
39. Composição que compreende uma quantidade eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1. ou a reivindicação 20. ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo ou excipiente igualmente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 9
40. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1. ou a reivindicação 20. ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para utilização no tratamento de dor, incontinência urinária, úlcera, sindrome do intestino irritável ou doença inflamatória do intestino.
41. Composição farmacêtica de acordo com a reivindicação 40., composição essa que compreende uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico.
42. Método para inibir a função dos VR1 em uma célula in vitrOf que consiste em fazer contactar uma célula capaz de expressar VR1, com uma quantidade eficaz do composto ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto de acordo com a reivindicação 1. ou a reivindicação 20..
43. Kit que compreende um recipiente que contém uma quantidade eficaz de um composto ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto de acordo com a reivindicação 1. ou a reivindicação 20..
44. Processo para a preparação de uma composição, que consiste em uma fase de mistura de um composto ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto de acordo com a reivindicação 1. ou a reivindicação 20. e de um veiculo ou excipiente igualmente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 5 de Dezembro de 2011.
PT08150839T 2003-08-01 2004-07-30 Agentes terapêuticos úteis para o tratamento da dor PT1942106E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49151803P 2003-08-01 2003-08-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1942106E true PT1942106E (pt) 2011-12-22

Family

ID=34115511

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT08150839T PT1942106E (pt) 2003-08-01 2004-07-30 Agentes terapêuticos úteis para o tratamento da dor
PT04779721T PT1648880E (pt) 2003-08-01 2004-07-30 Agentes terapêuticos úteis para o tratamento da dor

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT04779721T PT1648880E (pt) 2003-08-01 2004-07-30 Agentes terapêuticos úteis para o tratamento da dor

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7696208B2 (pt)
EP (3) EP1648880B1 (pt)
JP (1) JP5148110B2 (pt)
CN (1) CN1832935A (pt)
AT (2) ATE524455T1 (pt)
AU (1) AU2004261666B2 (pt)
CA (1) CA2534088C (pt)
CY (2) CY1110004T1 (pt)
DE (1) DE602004025244D1 (pt)
DK (2) DK1648880T3 (pt)
ES (2) ES2340168T3 (pt)
HK (2) HK1120799A1 (pt)
HR (2) HRP20100229T1 (pt)
MX (1) MXPA06001331A (pt)
PL (2) PL1648880T3 (pt)
PT (2) PT1942106E (pt)
SI (2) SI1648880T1 (pt)
WO (1) WO2005012287A1 (pt)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002060446A1 (en) 2001-01-29 2002-08-08 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone as active ingredient
JP4521777B2 (ja) 2003-07-24 2010-08-11 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛治療または予防に有用な４−ヘテロアリール−テトラヒドロピペリジル化合物
JP5148110B2 (ja) * 2003-08-01 2013-02-20 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛の治療に有用な治療薬
US20080051380A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods and compositions for treating cancer
US7645767B2 (en) * 2006-08-31 2010-01-12 Trinity Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy
EP2099755A2 (en) * 2006-11-20 2009-09-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Acetylene derivatives as stearoyl coa desaturase inhibitors
US8501139B2 (en) 2009-02-26 2013-08-06 Uri Cohen Floating Si and/or Ge foils
EP2585446A4 (en) 2010-06-22 2013-12-25 Shionogi & Co COMPOUNDS WITH ANTAGONISTIC EFFECT AGAINST TRPV1 AND THEIR USE
CN103153308B (zh) * 2010-10-12 2015-06-03 阿克图拉姆生命科学股份公司 Trpa1受体拮抗剂
US9156830B2 (en) 2011-05-17 2015-10-13 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds
SG195136A1 (en) 2011-06-22 2013-12-30 Purdue Pharma Lp Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
US9394293B2 (en) 2011-08-10 2016-07-19 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
CA3031705A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Treatment of prostate cancer with niraparib
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
KR102027368B1 (ko) * 2018-05-29 2019-10-01 서울대학교산학협력단 통증의 강도를 측정하는 방법
CN114306346A (zh) * 2021-12-14 2022-04-12 四川大学华西医院 拉莫三嗪在治疗系统性红斑狼疮中的应用
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DE3440141A1 (de) 1984-11-02 1986-05-07 Heiner Dipl.-Chem. Dr. 8000 München Eckert Verwendung von kohlensaeure-bis-trichlormethylester als proreagens fuer phosgen
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
DE3822792C2 (de) 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
US5198459A (en) 1987-07-11 1993-03-30 Sandoz Ltd. Use of 5HT-3 antagonists in preventing or reducing dependency on dependency-inducing agents
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
US6204284B1 (en) 1991-12-20 2001-03-20 American Cyanamid Company Use of 1-(substitutedphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes for the treatment of chemical dependencies
DE69204040T2 (de) 1991-12-20 1996-03-28 Merck Sharp & Dohme 3-Phenylureido-1,4-Benzodiazepinone und ihre Verwendung als Cholecystokinin- oder Gastrinantagonisten.
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5232934A (en) 1992-07-17 1993-08-03 Warner-Lambert Co. Method for the treatment of psychomotor stimulant addiction
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5556837A (en) 1994-08-01 1996-09-17 Regeneron Pharmaceuticals Inc. Methods for treating addictive disorders
US5762925A (en) 1994-11-03 1998-06-09 Sagen; Jacqueline Preventing opiate tolerance by cellular implantation
ES2247604T3 (es) 1995-06-12 2006-03-01 G.D. SEARLE & CO. Composiciones que comprenden un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de 5-lipoxigenasa.
EP1009804B1 (en) 1997-08-20 2003-10-29 The Regents of the University of California Nucleic acid sequences encoding capsaicin receptor and capsaicin receptor-related polypeptides and uses thereof
EP0943683A1 (en) 1998-03-10 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Human vanilloid receptor homologue Vanilrep1
EP1140905B1 (en) 1998-12-23 2003-05-14 Eli Lilly And Company Heteroaromatic amides as inhibitor of factor xa
GB9907097D0 (en) 1999-03-26 1999-05-19 Novartis Ag Organic compounds
JP2001261657A (ja) 2000-03-17 2001-09-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd シアノフェニル誘導体
JP2001328938A (ja) 2000-03-17 2001-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd シアノフェニル誘導体を有効成分とする医薬
KR20030024799A (ko) * 2000-07-20 2003-03-26 뉴로젠 코포레이션 캡사이신 수용체 리간드
JP2003192673A (ja) * 2001-12-27 2003-07-09 Bayer Ag ピペラジンカルボキシアミド誘導体
DK1472225T3 (da) * 2002-02-01 2010-08-09 Euro Celtique Sa 2-Piperazinpyridiner, som er anvendelige til behandling af smerte
US6974818B2 (en) 2002-03-01 2005-12-13 Euro-Celtique S.A. 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
AU2003247829A1 (en) 2002-06-28 2004-01-19 Euro-Celtique, S.A. Therapeutic piperazine derivatives useful for treating pain
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
US20050009841A1 (en) 2003-07-11 2005-01-13 Zheng Guo Zhu Novel amides useful for treating pain
US7129235B2 (en) 2003-07-11 2006-10-31 Abbott Laboratories Amides useful for treating pain
JP5148110B2 (ja) * 2003-08-01 2013-02-20 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛の治療に有用な治療薬

Also Published As

Publication number Publication date
PT1648880E (pt) 2010-04-26
AU2004261666A1 (en) 2005-02-10
HK1093489A1 (en) 2007-03-02
HRP20100229T1 (hr) 2010-05-31
ATE455773T1 (de) 2010-02-15
WO2005012287A1 (en) 2005-02-10
ATE524455T1 (de) 2011-09-15
HRP20110891T1 (hr) 2011-12-31
ES2374017T3 (es) 2012-02-13
SI1648880T1 (sl) 2010-05-31
CY1110004T1 (el) 2015-01-14
EP1942106A1 (en) 2008-07-09
CN1832935A (zh) 2006-09-13
EP1942106B1 (en) 2011-09-14
DE602004025244D1 (de) 2010-03-11
ES2340168T3 (es) 2010-05-31
CY1112129T1 (el) 2015-11-04
CA2534088C (en) 2011-01-11
JP5148110B2 (ja) 2013-02-20
SI1942106T1 (sl) 2012-01-31
DK1942106T3 (da) 2011-12-19
AU2004261666B2 (en) 2009-06-18
DK1648880T3 (da) 2010-05-10
PL1648880T3 (pl) 2010-06-30
EP1648880B1 (en) 2010-01-20
PL1942106T3 (pl) 2012-02-29
US7696208B2 (en) 2010-04-13
EP2275420A1 (en) 2011-01-19
US20100240675A1 (en) 2010-09-23
US8030310B2 (en) 2011-10-04
MXPA06001331A (es) 2006-05-04
US20060258669A1 (en) 2006-11-16
HK1120799A1 (en) 2009-04-09
EP1648880A1 (en) 2006-04-26
CA2534088A1 (en) 2005-02-10
JP2007501240A (ja) 2007-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7262194B2 (en) Therapeutic agents useful for treating pain
ES2327684T3 (es) Compuestos heteroaril-tetrahidropiridilo utiles para el tratamiento o la prevencion del dolor.
US7696208B2 (en) Therapeutic agents useful for treating pain
ES2303609T3 (es) Derivados de benzoazolilpiperacina que tienen actividad antagonista de vr1.
ES2326979T3 (es) Compuestos de piperidina y composiciones farmaceuticas que contienen a los mismos.
ES2285170T3 (es) Compuesto terapeutico de piperazina.
ES2309564T3 (es) Compuestos de fenil-carboxamida utiles para el tratamiento del dolor.
ES2317052T3 (es) Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor.
ES2322907T3 (es) Piperazinas utiles para el tratamiento de dolor.
MXPA06003214A (en) Phenyl - carboxamide compounds useful for treating pain