ES2340168T3 - Agentes terapeuticos utiles para tratar el dolor. - Google Patents

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ES2340168T3 ES04779721T ES04779721T ES2340168T3 ES 2340168 T3 ES2340168 T3 ES 2340168T3 ES 04779721 T ES04779721 T ES 04779721T ES 04779721 T ES04779721 T ES 04779721T ES 2340168 T3 ES2340168 T3 ES 2340168T3
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: X es S u O; Ar2 es **(Ver fórmula)** R1 es -CF3, -NO2, o -CN; cada R2 es independientemente: (a) -halo,-CN, -OH, -NO2, o -NH2; (b) -(C1-C10)alquilo, -(C2-C10)alquenilo, -(C2-C10)alquinilo, -(C3-C10)cicloalquilo, -(C8-C14)bicicloalquilo, -(C8-C14)tricicloalquilo, -(C5-C10)cicloalquenilo, -(C8-C14)bicicloalquenilo, -(C8-C14)tricicloalquenilo, -heterociclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(C14)arilo o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R6; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, ó -S(O)2R7; cada R6 es independientemente -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -(C3-C8)cicloalquilo, -(C5-C8)cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, ó -S(O)2R7; cada R7 es independientemente -H, -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -(C3-C8)cicloalquilo, -(C5-C8)cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R9 es independientemente -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -(C3-C8)cicloalquilo, -(C5-C8)cicloalquenilo, -fenilo, -C(halo)3, -CH(halo)2, ó CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, ó -S(O)2R7; cada R11 es independientemente -CN, -OH, -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, ó -S(O)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; n es un entero en un intervalo de 0 a 3; m es 0 ó 1; q es un entero en un intervalo de 0 a 6; y r es un entero en un intervalo de 0 a 5.

Description

Agentes terapéuticos útiles para tratar el dolor.
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a Compuestos 3-sustituidos de Piridilo, a composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo y al uso de una cantidad eficaz de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo en la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir una condición tal como el dolor en un animal que lo necesite.
2. Antecedentes de la invención
El dolor es el síntoma más común para el cual los pacientes buscan consejo y tratamiento médicos. El dolor puede ser agudo o crónico. Mientras que el dolor agudo es habitualmente autolimitado, el dolor crónico persiste durante 3 meses o más tiempo y puede conducir a cambios significativos en la personalidad, el estilo de vida, la capacidad funcional y la calidad de vida global de un paciente (K.M. Foley, Pain, en Cecil Textbook of Medicine 100-107 (eds. J. C. Bennett y F. Plum, ed. 20ª 1996)).
Por otra parte, el dolor crónico se puede clasificar o bien como nociceptivo o bien como neuropático. El dolor nociceptivo incluye dolor inducido por lesiones tisulares y dolor inflamatorio tal como el asociado a la artritis. El dolor neuropático está provocado por daños en el sistema nervioso periférico o central y se mantiene por un procesamiento somatosensorial anómalo. Existe un amplio conjunto de evidencias referentes a la actividad tanto en los mGluRs del Grupo I (mGluR1 y mGluR5) (M. E. Fundytus, CNS Drugs 15:29-58 (2001)) como en los receptores vanilloide (VR1) (V. Di Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 12:372-379 (2002)) para el tratamiento del dolor. La inhibición del mGluR1 ó el mGluR5 reduce el dolor, tal como se demuestra mediante el tratamiento in vivo con anticuerpos selectivos o bien para el mGluR1 ó bien para el mGluR5, en donde se atenuó el dolor neuropático en ratas (M. E. Fundytus et al., NeuroReport 9:731-735 (1998)). Se ha demostrado también que el knockdown de mGluR1 por oligonucleótidos antisentido alivia el dolor tanto neuropático como inflamatorio (M. E. Fundytus et al., British Journal of Pharmacology 132:354-367 (2001); M. E. Fundytus et al., Pharmacology, Biochemistry & Behavior 73:401-410 (2002)). Por ejemplo, en Neuropharmacology 40:1-9 (2000), de K. Walker et al., y Neuroscience Letters 292:115-118 (2000), de A. Dogrul et al., se dan a conocer antagonistas de molécula pequeña para dolor atenuado por el mGluR5 en modelos animales in vivo.
El dolor nociceptivo se ha tratado tradicionalmente administrando analgésicos no opioides, tales como ácido acetilsalicílico, trisalicilato de colina y magnesio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, y naproxeno; o analgésicos opioides, incluyendo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona, y oximorfona. Id. Además de los tratamientos antes enumerados, el dolor neuropático, cuyo tratamiento puede resultar dificultoso, se ha tratado también con antiepilépticos (por ejemplo, gabapentina, carbamazepina, ácido valproico, topiramato, fenitoína), antagonistas NMDA (por ejemplo, ketamina, dextrometorfano), lidocaína tópica (para neuralgia postherpética), y antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, fluoxetina, sertralina y amitriptilina).
El dolor se ha tratado tradicionalmente administrando analgésicos no opioides, tales como ácido acetilsalicílico, trisalicilato de colina y magnesio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, y naproxeno; o analgésicos opioides, incluyendo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona, y oximorfona. Id.
La incontinencia urinaria ("UI") es una micción incontrolable, provocada generalmente por la inestabilidad del músculo detrusor de la vejiga. La UI afecta a personas de todas las edades y niveles de salud física, tanto en centros de atención sanitaria como en la sociedad en general. La contracción fisiológica de la vejiga es el resultado en gran medida de la estimulación, inducida por acetilcolina, de sitios receptores muscarínicos postganglionares en el músculo liso de la vejiga. Entre los tratamientos para la UI se incluyen la administración de fármacos que tienen propiedades relajantes de la vejiga, las cuales ayudan a controlar la sobreactividad del músculo detrusor de la vejiga. Por ejemplo, para tratar la UI se han usado anticolinérgicos tales como bromuro de propantelina y glicopirrolato, y combinaciones de relajantes de los músculos lisos tales como una combinación de oxibutinina racémica y diciclomina o un anticolinérgico (Véase, por ejemplo, A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22:557-577 (1995); Levin et al., J. Urol. 128:396-398 (1982); Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38:1195-1204 (1983)). No obstante, estos fármacos no resultan eficaces en todos los pacientes que presentan contracciones no inhibidas de la vejiga. La administración de medicaciones anticolinérgicas representa el pilar principal de este tipo de tratamiento.
Ninguno de los tratamientos con fármacos comerciales existentes para la UI ha logrado un éxito completo en todas las clases de pacientes con UI, ni tampoco el tratamiento se ha producido sin efectos secundarios adversos significativos. Por ejemplo, con frecuencia pueden aparecer adormecimiento, sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, dolores de cabeza, taquicardia, y arritmia cardiaca, los cuales están relacionados con la actividad anticolinérgica de los fármacos anti-UI tradicionales, y dichos efectos pueden afectar negativamente al cumplimiento del paciente. Aun a pesar de la prevalencia de los efectos anticolinérgicos no deseados en muchos pacientes, los fármacos anticolinérgicos se prescriben en la actualidad para pacientes que tienen UI. The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997).
Las úlceras son llagas que se producen en las zonas en las que el revestimiento del tracto digestivo ha sido erosionado por ácidos estomacales o jugos digestivos. Las llagas son típicamente lesiones redondeadas u ovaladas bien definidas que se producen principalmente en el estómago y el duodeno. Aproximadamente 1 de cada 10 personas desarrolla una úlcera. Las úlceras se desarrollan como consecuencia de un desequilibrio entre factores de secreción ácida, conocidos también como "factores agresivos", tales como el ácido estomacal, la pepsina, y la infección por Helicobacter pylori, y factores de protección local de la mucosa, tales como la secreción de bicarbonato, mucosidad, y prostaglandinas.
El tratamiento de las úlceras conlleva típicamente la reducción o la inhibición de los factores agresivos. Por ejemplo, para neutralizar los ácidos estomacales se pueden usar antiácidos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato sódico, y bicarbonato de calcio. No obstante, los antiácidos pueden provocar alcalosis, lo cual deriva en náuseas, dolor de cabeza, y debilidad. Además, los antiácidos pueden interferir con la absorción de otros fármacos en la corriente sanguínea y pueden provocar diarrea.
Para tratar úlceras se usan también antagonistas H_{2}, tales como cimetidina, ranitidina, famotidina, y nizatidina. Los antagonistas H_{2} fomentan la curación de las úlceras al reducir la secreción de ácidos gástricos y enzimas digestivas provocada por histamina y otros agonistas H_{2} en el estómago y el duodeno. No obstante, los antagonistas H_{2} pueden provocar aumento de los pechos e impotencia en los hombres, cambios mentales (especialmente en la tercera edad), dolor de cabeza, mareos, náuseas, mialgia, diarrea, erupciones, y fiebre.
Para tratar úlceras se usan también inhibidores de la ATPasa H^{+}, K^{+} tales como el omeprazol y el lansoprazol. Los inhibidores de la ATPasa H^{+}, K^{+} inhiben la producción de enzimas usadas por el estómago para secretar ácido. Entre los efectos secundarios asociados a los inhibidores de la ATPasa H^{+}, K^{+} se incluyen náuseas, diarrea, cólico abdominal, dolor de cabeza, mareos, somnolencia, erupciones cutáneas, y elevaciones transitorias de actividades plasmáticas de aminotransferasas.
Para tratar úlceras se usa también sucraflato. El sucraflato se adhiere a células epiteliales y se cree que forma un recubrimiento protector en la base de una úlcera para fomentar su curación. No obstante, el sucraflato puede provocar estreñimiento, sequedad de boca e interferir con la absorción de otros fármacos.
Cuando el Helicobacter pylori es la causa subyacente de la úlcera, se usan antibióticos. Con frecuencia, la terapia con antibióticos se combina con la administración de compuestos de bismuto tales como subsalicilato de bismuto y citrato de bismuto coloidal. Se cree que los compuestos de bismuto mejoran la secreción de mucosidad y de HCO_{3}^{-}, inhiben la actividad de la pepsina, y actúan como antibacteriano contra el H. pylori. No obstante, la ingestión de compuestos de bismuto puede conducir a concentraciones plasmáticas elevadas de Bi^{+3} y puede interferir con la absorción de otros fármacos.
Los análogos de prostaglandinas, tales como el misoprostal, inhiben la secreción de ácido y estimulan la secreción de mucosidad y bicarbonato y se usan también para tratar úlceras, especialmente úlceras en pacientes que requieren fármacos antiinflamatorios no esteroideos. No obstante, las dosis orales eficaces de análogos de las prostaglandinas pueden provocar diarrea y calambres abdominales. Adicionalmente, algunos análogos de las prostaglandinas son abortivos.
Para tratar úlceras también se puede usar carbenoxolona, un corticoide mineral. Parece que la carbenoxolona modifica la composición y la cantidad de mucosidad, mejorando de este modo la barrera mucosa. No obstante, la carbenoxolona puede conducir a una retención de Na^{+} y de fluidos, a hipertensión, hipokalemia, y a un deterioro de la tolerancia a la glucosa.
Para reducir la secreción de ácidos y tratar úlceras también se pueden usar antagonistas colinérgicos muscarínicos tales como pirenzapina y telenzapina. Entre los efectos secundarios de los antagonistas colinérgicos muscarínicos se incluyen sequedad de boca, visión borrosa, y estreñimiento. The Merck Manual of Medical Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) y The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman 901-915 (J. Hardman and L. Limbird eds., 9ª ed. 1996).
La enfermedad inflamatoria intestinal ("IBD") es un trastorno crónico en el cual el intestino se inflama, provocando con frecuencia calambres abdominales recurrentes y diarrea. Los dos tipos de IBD son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
La enfermedad de Crohn, la cual puede incluir enteritis regional, ileítis granulomatosa, e ileocolitis, es una inflamación crónica de la pared intestinal. La enfermedad de Crohn aparece en la misma proporción en ambos sexos y es más común en judíos con ascendencia de Europa del este. La mayoría de los casos de enfermedad de Crohn comienza antes de los 30 años y la mayor parte se inicia entre las edades de 14 y 24 años. La enfermedad afecta típicamente al grosor total de la pared intestinal. En general, la enfermedad afecta a la parte más baja del intestino delgado (íleon) y al intestino grueso, aunque se puede producir en cualquier parte del tracto digestivo.
Los primeros síntomas de la enfermedad de Crohn son diarrea crónica, dolor abdominal con calambres, fiebre, pérdida de apetito, y pérdida de peso. Entre las complicaciones asociadas a la enfermedad de Crohn se incluyen el desarrollo de obstrucciones intestinales, canales de conexión anormales (fístulas), y abscesos. El riesgo de cáncer del intestino grueso aumenta en personas que padecen la enfermedad de Crohn. Con frecuencia, la enfermedad de Crohn se asocia a otros trastornos tales como cálculos biliares, una absorción inadecuada de nutrientes, amiloidosis, artritis, episcleritis, estomatitis aftosa, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, espondilitis anquilosante, sacroilitis, uveitis, y colangitis esclerosante primaria. No existe un remedio conocido para la enfermedad de Crohn.
Los calambres y la diarrea, efectos secundarios asociados a la enfermedad de Crohn, se pueden aliviar por medio de fármacos anticolinérgicos, difenoxilato, loperamida, tintura de opio desodorizada, o codeína. En general, el fármaco se toma oralmente antes de las comidas.
Para tratar los síntomas de la enfermedad de Crohn con frecuencia se administran antibióticos de amplio espectro. El antibiótico metronidazol se administra con frecuencia cuando la enfermedad afecta al intestino grueso o provoca abscesos y fístulas alrededor del ano. No obstante, el uso de larga duración de metronidazol puede dañar nervios, dando como resultado sensaciones de hormigueo en los brazos y las piernas. La sulfasalazina y los fármacos relacionados químicamente pueden suprimir la inflamación leve, especialmente en el intestino grueso. No obstante, estos fármacos son menos eficaces en brotes repentinos, severos. Los corticosteroides, tales como la prednisona, reducen la fiebre y la diarrea y alivian el dolor abdominal y la sensibilidad excesiva. No obstante, una terapia con corticosteroides de larga duración da como resultado de forma invariable unos efectos secundarios importantes tales como niveles altos de azúcar en la sangre, aumento del riesgo de infección, osteoporosis, retención de agua, y fragilidad de la piel. Los fármacos tales como azatioprina y mercaptourina pueden poner en riesgo el sistema inmunitario y con frecuencia son eficaces para la enfermedad de Crohn en pacientes que no responden a otros fármacos. No obstante, estos fármacos habitualmente necesitan entre 3 y 6 meses antes de que produzcan resultados satisfactorios y pueden provocar efectos secundarios importantes tales como alergia, pancreatitis, y un recuento bajo de glóbulos blancos.
Cuando la enfermedad de Crohn provoca la obstrucción del intestino o cuando los abscesos o fístulas no se curan, puede que sea necesaria la cirugía para eliminar secciones enfermas del intestino. No obstante, la cirugía no cura la enfermedad, y la inflamación tiende a reaparecer en los lugares en los que el intestino se vuelve a unir. En casi la mitad de los casos es necesaria una segunda operación. The Merck Manual of Medical Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997).
La colitis ulcerosa es una enfermedad crónica en la que el intestino grueso se inflama y se crean úlceras en el mismo, derivando en episodios de diarrea sanguinolenta, calambres abdominales, y fiebre. Habitualmente, la colitis ulcerosa comienza entre los 15 y los 30 años; sin embargo, un pequeño grupo de personas presentan su primer ataque entre los 50 y los 70 años. A diferencia de la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa nunca afecta al intestino delgado y no afecta al grosor completo del intestino. Habitualmente, la enfermedad comienza en el recto y en el colon sigmoide y finalmente se extiende de forma parcial o completa por todo el intestino grueso. La causa de la colitis ulcerosa es desconocida.
El tratamiento de la colitis ulcerosa va dirigido al control de la inflamación, la reducción de síntomas, y a la sustitución de fluidos y nutrientes perdidos. Para tratar la diarrea leve se administran fármacos anticolinérgicos y dosis bajas de difenoxilato o loperamida. Para una diarrea más intensa, se administran dosis más altas de difenoxilato o loperamida, o tintura de opio desodorizada o codeína. Para reducir la inflamación se pueden usar sulfasalazina, olsalazina, prednisona, o mesalamina. Para mantener las remisiones en pacientes con colitis ulcerosa que de otro modo necesitarían un tratamiento con corticosteroides de larga duración se han usado azatioprina y mercaptopurina. En casos severos de colitis ulcerosa, el paciente es hospitalizado y se le administran corticosteroides por vía intravenosa. Los individuos con hemorragia rectal severa pueden requerir transfusiones y fluidos intravenosos. Si se desarrolla una colitis tóxica y los tratamientos fallan, puede que sea necesaria la cirugía para extraer el intestino grueso. Se puede realizar una cirugía no urgente si se diagnostica cáncer, se detectan lesiones precancerosas, o una enfermedad crónica incoercible provocara de otra manera que la persona se convirtiera en un inválido o que dependiera de dosis elevadas de corticosteroides. La extracción completa del intestino grueso y el recto cura permanentemente la colitis ulcerosa. The Merck Manual of Medical Information 530-532 (R. Berkow ed., 1997) y The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman (J. Hardman and L. Limbird eds., 9ª ed. 1996).
El síndrome del intestino irritable ("IBS") es un trastorno de motilidad del tracto gastrointestinal completo, que provoca dolor abdominal, estreñimiento y/o diarrea. El IBS afecta tres veces más a las mujeres que a los hombres. En el IBS, los estímulos tales como el estrés, la dieta, los fármacos, las hormonas, o irritantes pueden provocar que el tracto gastrointestinal se contraiga anormalmente. Durante un episodio de IBS, las contracciones del tracto gastrointestinal se hacen más fuertes y más frecuentes, dando como resultado el rápido tránsito de la comida y las heces a través del intestino delgado, lo cual deriva frecuentemente en diarrea. Las fuertes contracciones del intestino grueso y el aumento de la sensibilidad de los receptores del dolor en el intestino grueso dan como resultado calambres.
Existen dos tipos principales de IBS. El primer tipo, el tipo de colon espástico, se activa comúnmente al comer, y habitualmente produce estreñimiento y diarrea periódicos con dolor. Con frecuencia, en las heces aparece mucosidad. El dolor puede llegar en ataques de dolor sordo continuo o calambres, habitualmente en el abdomen inferior. La persona que padece de IBS del tipo colon espástico, también puede experimentar hinchazón, gases, náuseas, dolor de cabeza, fatiga, depresión, ansiedad, y dificultad en concentrarse. El segundo tipo de IBS habitualmente produce diarrea o estreñimiento indoloros. La diarrea puede comenzar repentinamente y con extrema urgencia. Con frecuencia, la diarrea se produce poco después de las comidas y en ocasiones puede aparecer inmediatamente tras despertarse.
El tratamiento del IBS conlleva típicamente la modificación de la dieta del paciente con IBS. Con frecuencia se recomienda que un paciente con IBS evite las judías, la col, el sorbitol, y la fructosa. Una dieta baja en grasas y rica en fibras también puede ayudar a algunos pacientes con IBS. Una actividad física regular también puede ayudar a mantener el funcionamiento correcto del tracto gastrointestinal. Los fármacos tales como la propantelina que ralentizan la función del tracto gastrointestinal en general no son eficaces para tratar el IBS. Los fármacos antidiarreicos, tales como el difenoxilato y la loperamida, ayudan con la diarrea. The Merck Manual of Medical Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997).
Para tratar la adicción se han administrado ciertos agentes farmacéuticos. La patente U.S. n.º 5.556.838 concedida a Mayer et al. da a conocer el uso de agentes no tóxicos de bloqueo del NMDA administrados conjuntamente con una sustancia adictiva para prevenir el desarrollo de síntomas de tolerancia o abstinencia. La patente U.S. n.º 5.574.052 concedida a Rose et al. da a conocer la administración conjunta de una sustancia adictiva con un antagonista para bloquear parcialmente los efectos farmacológicos de la sustancia adictiva. La patente U.S. n.º 5.075.341 concedida a Mendelson et al. da a conocer el uso de una mezcla de agonista/antagonista de un opiáceo para tratar la adicción a la cocaína y a los opiáceos. La patente U.S. n.º 5.232.934 concedida a Downs da a conocer la administración de 3-fenoxipiridina para tratar la adicción. Las patentes U.S. n.º 5.039.680 y 5.198.459 concedidas a Imperato et al. dan a conocer el uso de un antagonista de la serotonina para tratar la adicción química. La patente U.S. n.º 5.556.837 concedida a Nestler et al. da a conocer la infusión de factores de crecimiento BDNF ó NT-4 para inhibir o invertir los cambios adaptativos neurológicos que se producen en correlación con cambios de conducta en un sujeto adicto. La patente U.S. n.º 5.762.925 concedida a Sagan da a conocer la implantación de células medulares adrenales encapsuladas, en el sistema nervioso central de un animal para inhibir el desarrollo de la intolerancia a los opioides. La patente U.S. n.º 6.204.284 concedida a Beer et al. da a conocer el (\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano racémico para ser usado en la prevención o alivio de un síndrome de abstinencia resultante de la adicción a fármacos y para el tratamiento de dependencias químicas.
Sin tratamiento, la enfermedad de Parkinson progresa hacia un estado acinético rígido en el cual los pacientes son incapaces de cuidar de sí mismos. Frecuentemente, la muerte es el resultado de complicaciones de inmovilidad, incluyendo neumonía por aspiración o embolia pulmonar. Entre los fármacos usados habitualmente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se incluyen carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, selegilina, amantadina, y clorhidrato de trihexifenidilo. No obstante, sigue existiendo una necesidad de fármacos útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y que presenten un perfil terapéutico mejorado.
En la actualidad, las benzodiacepinas son los agentes ansiolíticos usados más habitualmente para el trastorno de ansiedad generalizado. No obstante, las benzodiacepinas conllevan el riesgo de producir un deterioro de las funciones cognitivas y del aparato locomotor, particularmente en la tercera edad, lo cual puede dar como resultado confusión, delirios, y caídas con fracturas. Los sedantes también se prescriben habitualmente para el tratamiento de la ansiedad. Las azapironas, tales como buspirona, se usan también para tratar la ansiedad moderada. No obstante, las azapironas resultan menos útiles para el tratamiento de una ansiedad severa acompañada con ataques de pánico.
Entre los ejemplos de fármacos para tratar una crisis y la epilepsia se incluyen carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiacepinas, GABA \gamma-vinílico, acetazolamida, y felbamato. No obstante, los fármacos contra las crisis epilépticas pueden presentar efectos secundarios tales como adormecimiento; hiperactividad; alucinaciones; incapacidad de concentrarse; toxicidad en el sistema nervioso central y periférico, tal como nistagmo, ataxia, diplopía, y vértigo; hiperplasia gingival; alteraciones gastrointestinales tales como náuseas, vómitos, dolor epigástrico, y anorexia; efectos endocrinos tales como inhibición de la hormona antidiurética, hiperglicemia, glucosuria, osteomalacia; e hipersensibilidad tal como erupción escarlatiniforme, erupción morbiliforme, síndrome de Stevens-Johnson, lupus eritematoso sistémico, y necrosis hepática; y reacciones hematológicas tales como aplasia de células rojas, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplástica, y anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medical Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997).
Los síntomas del ictus varían dependiendo de qué parte del cerebro esté afectada. Los síntomas incluyen pérdida de sensaciones o sensaciones anormales en un brazo o pierna o un lado del cuerpo, debilidad o parálisis de un brazo o pierna o un lado del cuerpo, pérdida parcial de visión u oído, visión doble, mareos, problemas de dicción, dificultad para acordarse de la palabra adecuada o para decirla, incapacidad de reconocer partes del cuerpo, movimientos anormales, pérdida del control de la vejiga, desequilibrio, y caídas, y desvanecimientos. Los síntomas pueden ser permanentes y pueden estar asociados al coma o al estupor. Entre los ejemplos de fármacos para tratar ictus se incluyen anticoagulantes tales como heparina, fármacos que descomponen coágulos tales como la estreptoquinasa o un activador tisular del plasminógeno, y fármacos que reducen la inflamación tales como manitol o corticosteroides. The Merck Manual of Medical Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997).
El prurito es una sensación desagradable que provoca que el paciente se rasque. Convencionalmente, el prurito se trata mediante fototerapia con ultravioleta B ó PUVA ó con agentes terapéuticos tales como naltrexona, nalmefeno, danazol, tricíclicos y antidepresivos.
Se ha demostrado que antagonistas selectivos del receptor metabotrópico de glutamato 5 ("mGluR5") ejercen actividad analgésica en modelos animales in vivo (K. Walker et al., Neuropharmacology 40:1-9 (2000) y A. Dogrul et al., Neuroscience Letters, 292(2):115-118 (2000)).
También se ha demostrado que antagonistas selectivos del receptor mGluR5 ejercen actividad ansiolítica y antidepresiva en modelos animales in vivo (E.Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 132(7):1423-1430 (2001) y P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)).
También se ha demostrado que antagonistas selectivos del receptor mGluR5 ejercen una actividad contra el Parkinson in vivo (K. J. Ossowska et al., Neuropharmacology 41(4):413-20 (2001) y P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)).
Se ha demostrado también que antagonistas selectivos del receptor mGluR5 ejercen una actividad contra la dependencia in vivo (C. Chiamulera et al., Nature Neuroscience 4(9):873-74 (2001)).
La publicación de patente europea n.º EP 1 122 242 da a conocer compuestos de cianofenilo y nitrofenilo que supuestamente presentan actividad antiandrogénica.
La solicitud de patente japonesa n.º 2001-328938 da a conocer derivados de cianofenilo que supuestamente presentan actividad antiandrogénica y son útiles para el tratamiento del cáncer de próstata y la hipertrofia prostática.
La solicitud de patente japonesa n.º 2001-261657 da a conocer derivados de cianofenilo que supuestamente presentan actividad antiandrogénica.
En el documento WO 02/08221 A, a nombre de Rajagopal Bakthavatchalam, se dan a conocer diaril piperazinas y compuestos relacionados. Dichos compuestos son moduladores selectivos de receptores de la capsaicina y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento del dolor crónico y agudo, el picor y la incontinencia urinaria.
Además, el documento JP 2003 192673 A, una solicitud de patente japonesa a nombre de Bayer AG, publicada el 9 de julio de 2003, así como el resumen correspondiente en PATENT ABSTRACT OF JAPAN (vol. 2003, n.º 11, 5 de noviembre de 2003) dan a conocer antagonistas del receptor Vanilloide 1 (VR1). Dichos compuestos comprenden derivados de piperazinacarboxamida.
No obstante, en la técnica sigue existiendo una clara necesidad de fármacos nuevos útiles para tratar o prevenir el dolor, la UI, una úlcera, la IBD, el IBS, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, la epilepsia, el ictus, convulsiones, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, una restricción de la función cerebral, la corea de Huntington, la ALS, la demencia, la retinopatía, espasmos musculares, migrañas, vómitos, la discinesia, o depresiones.
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3. Resumen de la invención
La presente invención abarca compuestos que presentan la fórmula (I):
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1
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que:
X es S ó O;
Ar_{2} es
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2 
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\vskip1.000000\baselineskip
R_{1} es -CF_{3}, -NO_{2}, o -CN;
cada R_{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2}, o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo(3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo(7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos R_{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos R_{6};
cada R_{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{6} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, fenilo, -heterociclo(3 a 5 miembros), C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{7} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, fenilo, -heterociclo(3 a 5 miembros), C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, ó -CH_{2}(halo);
cada R_{9} es idependientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, fenilo, C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, ó -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{11} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2} R_{7};
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I;
n es un entero que varía de 0 a 3;
m es 0 ó 1;
q es un entero que varía de 0 a 6;
r es un entero que varía de 0 a 5, y
\newpage
La presente invención también abarca compuestos que presentan la fórmula (II):
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3 
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que:
X es O ó S;
Ar_{2} es
4 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1} es -CF_{3}, -NO_{2}, ó -CN;
cada R_{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2}, ó -NH_{2},
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo(3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo(7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos R_{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos R_{6};
cada R_{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{6} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, fenilo, -heterociclo(3 a 5 miembros), C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{7} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, fenilo, -heterociclo(3 a 5 miembros), C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, ó -CH_{2}(halo);
cada R_{9} es idependientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, fenilo, C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{11} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I;
n es un entero que varía de 0 a 3;
m es 0 ó 1;
q es un entero que varía de 0 a 6;
r es un entero que varía de 0 a 5, y
Un compuesto de fórmula (I) y (II) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (un "Compuesto 3-sustituido de Piridilo") es útil para tratar o prevenir el dolor, la UI, una úlcera, la IBD, el IBS, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, la epilepsia, el ictus, convulsiones, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, una restricción de la función cerebral, la corea de Huntington, la ALS, la demencia, la retinopatía, espasmos musculares, migrañas, vómitos, la discinesia, o depresiones (siendo cada una de ellas una "Condición") en un animal.
La invención se refiere también a composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para tratar o prevenir una de las Condiciones en un animal.
La invención se refiere además a métodos para tratar una de las Condiciones, que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo a un animal que lo necesite.
La invención se refiere además a métodos para prevenir una de las Condiciones, que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo a un animal que lo necesite.
La invención se refiere todavía adicionalmente a métodos para inhibir la función del Receptor Vanilloide 1 ("VR1") en una célula in vitro, que comprenden hacer entrar en contacto una célula capaz de expresar el VR1 con una cantidad eficaz de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo.
La invención se refiere todavía adicionalmente a métodos para inhibir la función mGluR5 en una célula in vitro, que comprenden hacer entrar en contacto una célula capaz de expresar mGluR5 con una cantidad eficaz de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo.
La invención se refiere todavía adicionalmente a métodos para inhibir la función del receptor metabotrópico de glutamato 1 ("mGluR1") en una célula in vitro, que comprenden hacer entrar en contacto una célula capaz de expresar mGluR1 con una cantidad eficaz de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo.
La invención se refiere todavía adicionalmente a métodos para preparar una composición, que comprenden la etapa en la que se mezclan un Compuesto 3-sustituido de Piridilo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere todavía adicionalmente a un kit que comprende un envase que contiene una cantidad eficaz de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo.
La presente invención se puede comprender más completamente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada y a los ejemplos ilustrativos, los cuales están destinados a ejemplificar realizaciones no limitativas de la invención.
4. Descripción detallada de la invención 4.1 Compuestos 3-sustituidos de piridilo de fórmula (I)
Tal como se ha mencionado anteriormente, la presente invención abarca compuestos de Fórmula (I):
5
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ar_{2}, R_{1}, R_{2}, n y m se han definido anteriormente para los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo de fórmula (I).
En una realización, Ar_{2} es
6
en donde R_{9} y r se han definido anteriormente para los compuestos 3-sustituidos de piridilo de Fórmula (I).
En una realización, Ar_{2} es
7
en donde r es 1 y R_{9} está en la posición 4 del anillo fenilo.
En otra realización, Ar_{2} es
8
en donde R_{11} y q se han definido anteriormente para los compuestos 3-sustituidos de piridilo de Fórmula (I).
En otra realización, Ar_{2} es
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9 
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en donde R_{11} y q se han definido anteriormente para los compuestos 3-sustituidos de piridilo de Fórmula (I).
En otra realización, Ar_{2} es
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10 
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en donde R_{11} y q se han definido anteriormente para los compuestos 3-sustituidos de piridilo de Fórmula (I).
En otra realización, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
11 
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en donde R_{11} y q se han definido anteriormente para los compuestos 3-sustituidos de piridilo de Fórmula (I).
En otra realización, R_{1} es -CF_{3}.
En otra realización, R_{1} es -NO_{2}.
En otra realización, R_{1} es -CN.
En otra realización, n es 0.
En otra realización, n es 1 y R_{2} es -halo, -OH, o NH_{2}.
En otra realización, n es 1 y R_{2} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo(3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo(7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{5}.
En otra realización, n es 1 y R_{2} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más grupos R_{6}.
En otra realización, m es 1.
En otra realización, m es 1 y el átomo de carbono al que está unido el grupo metilo está en la configuración (R).
En otra realización, m es 1 y el átomo de carbono al que está unido el grupo metilo está en la configuración (S).
4.2 Compuestos 3-sustituidos de piridilo de fórmula (II)
La presente invención también abarca compuestos de Fórmula (II):
12
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ar_{2}, R_{1}, R_{2}, n y m se han definido anteriormente para los Compuestos 3-sustituidos de piridilo de Fórmula (II).
En otra realización, Ar_{2} es
13
en donde R_{9} y r se han definido anteriormente para los compuestos 3-sustituidos de piridilo de Fórmula (II).
En una realización, Ar_{2} es
14
en donde r es 1 y R_{9} está en la posición 4 del anillo fenilo.
En otra realización, Ar_{2} es
15
en donde R_{11} y q se han definido anteriormente para los compuestos 3-sustituidos de piridilo de Fórmula (II).
En otra realización, Ar_{2} es
16
en donde R_{11} y q se han definido anteriormente para los compuestos 3-sustituidos de piridilo de Fórmula (II).
En otra realización, Ar_{2} es
17
en donde R_{11} y r se han definido anteriormente para los compuestos 3-sustituidos de piridilo de Fórmula (II).
En otra realización, Ar_{2} es
18
en donde R_{11} y q se han definido anteriormente para los compuestos 3-sustituidos de piridilo de Fórmula (II).
En otra realización, Ar_{2} es
19
en donde R_{11} y q se han definido anteriormente para los compuestos 3-sustituidos de piridilo de Fórmula (II).
En otra realización, R_{1} es -CF_{3}.
En otra realización, R_{1} es -NO_{2}.
En otra realización, R_{1} es -CN.
En otra realización, n es 0.
En otra realización, n es 1 y R_{2} es -halo, -OH, o NH_{2}.
En otra realización, n es 1 y R_{2} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo(3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo(7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{5}.
En otra realización, n es 1 y R_{2} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más grupos R_{6}.
En otra realización, m es 1.
En otra realización, m es 1 y el átomo de carbono al que está unido el grupo metilo está en la configuración (R).
En otra realización, m es 1 y el átomo de carbono al que está unido el grupo metilo está en la configuración (S).
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4.3 Compuestos 3-sustituidos de piridilo de fórmulas (I) y (II)
Ciertos Compuestos 3-sustituidos de piridilo pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Un Compuesto 3-sustituido de piridilo puede presentarse en forma de un isómero óptico o un diastereómero. Por consiguiente, la invención abarca Compuestos 3-sustituidos de piridilo y sus usos según se describe en el presente documento en forma de sus isómeros ópticos, diastereómeros, y mezclas de los mismos, incluyendo una mezcla racémica.
En los Compuestos 3-sustituidos de piridilo cada grupo metilo puede estar en cualquier carbono del anillo de piperazina. En una realización, los Compuestos 3-sustituidos de piridilo tienen sólo un grupo metilo, y ese grupo metilo está unido a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo. En otra realización, el Compuesto 3-sustituido de piridilo tiene sólo un grupo metilo, y ese grupo metilo está unido a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno unido al grupo fenetilo o fenpropilo.
En otra realización, dos grupos metilo están en un único átomo del anillo de piperazina. En otra realización, un grupo metilo está unido a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo y otro grupo metilo está unido a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno unido al grupo fenetilo o fenpropilo.
En otra realización, el Compuesto 3-sustituido de piridilo tiene dos grupos metilo, estando unido cada uno de ellos a un átomo de carbono diferente adyacente a un átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo. En otra realización, el Compuesto 3-sustituido de piridilo tiene dos grupos metilo, estando unido cada uno de ellos a un átomo de carbono diferente adyacente a un átomo de nitrógeno unido al grupo fenetilo o fenpropilo.
En una realización en la que el Compuesto 3-sustituido de piridilo tiene uno o dos grupos metilo, el átomo de carbono al que está unido un grupo metilo tiene la configuración (R). En otra realización, en donde el Compuesto 3-sustituido de piridilo tiene uno o dos grupos metilo, el átomo de carbono al que está unido el grupo metilo tiene la configuración (S). En otra realización, el Compuesto 3-sustituido de piridilo tiene uno o dos grupos metilo, y al menos uno de los átomos de carbono a los que está unido un grupo metilo tiene la configuración (R). En otra realización, el Compuesto 3-sustituido de piridilo tiene uno o dos grupos metilo, y al menos uno de los átomos de carbono a los que está unido un grupo metilo tiene la configuración (S).
En otra realización, el Compuesto 3-sustituido de piridilo tiene uno o dos grupos metilo, y un grupo metilo está unido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo, y el carbono al que está unido el grupo metilo está en la configuración (R).
En otra realización, el Compuesto 3-sustituido de Piridilo tiene uno o dos grupos metilo, el grupo metilo está unido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno unido al grupo fenetilo o fenpropilo, y el carbono al que está unido el grupo metilo está en la configuración (R).
En otra realización, el compuesto 3-sustituido de Piridilo tiene uno o dos grupos metilo, un grupo metilo está unido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo, y el carbono al que está unido el grupo metilo está en la configuración (S).
En otra realización, el Compuesto 3-sustituido de Piridilo tiene uno o dos grupos metilo, un grupo metilo está unido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno unido al grupo fenetilo o fenpropilo, y el carbono al que está unido el grupo metilo está en la configuración (S).
En otra realización, el Compuesto 3-sustituido de Piridilo tiene solamente un grupo metilo, el grupo metilo está unido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo, y el carbono al que está unido el grupo metilo está en la configuración (R).
En otra realización, el Compuesto 3-sustituido de Piridilo tiene solamente un grupo metilo, el grupo metilo está unido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno unido al grupo fenetilo o fenpropilo, y el carbono al que está unido el grupo metilo está en la configuración (R).
En otra realización, el Compuesto 3-sustituido de Piridilo tiene solamente un grupo metilo, el grupo metilo está unido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno unido al grupo piridilo, y el carbono al que está unido el grupo metilo está en la configuración (S).
En otra realización, el Compuesto 3-sustituido de Piridilo tiene solamente un grupo metilo, el grupo metilo está unido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno unido al grupo femitilo o fenpropilo, y el carbono al que está unido el grupo metilo está en la configuración (S).
Se pueden obtener isómeros ópticos de los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo mediante técnicas conocidas tales como cromatografía quiral o formación de sales diastereoméricas a partir de un ácido o base ópticamente activos.
Adicionalmente, uno o más átomos de hidrógeno, carbono u otros átomos de un compuesto 3-sustituido de piridilo se pueden sustituir por un isótopo de los átomos de hidrógeno, carbono u otros. Dichos compuestos, dentro del alcance de la presente invención, son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión.
A continuación, en las Tablas 1 a 12, se enumeran compuestos 3-sustituidos de Piridilo ilustrativos.
TABLA 1
20
21
TABLA 2
22
23
donde "(a)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazino al que está unido el grupo metilo está en la configuración R, y "(b)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazino al que está unido el grupo metilo está en la configuración S.
TABLA 3
24
25 
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TABLA 4
26
27
28 
\vskip1.000000\baselineskip
donde "(a)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazino al que está unido el grupo metilo está en la configuración R, y "(b)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazino al que está unido el grupo metilo está en la configuración S.
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TABLA 5
29
30
TABLA 6
31
32 
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donde "(a)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazino al que está unido el grupo metilo está en la configuración R, y "(b)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazino al que está unido el grupo metilo está en la configuración S.
TABLA 7
33
34 
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TABLA 8
35
36
37
donde "(a)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazino al que está unido el grupo metilo está en la configuración R, y "(b)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazino al que está unido el grupo metilo está en la configuración S.
TABLA 9
38
39
TABLA 10
40
41
donde "(a)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazino al que está unido el grupo metilo está en la configuración R, y "(b)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazino al que está unido el grupo metilo está en la configuración S.
TABLA 11
42
43
TABLA 12
44
45
46
donde "(a)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazino al que está unido el grupo metilo está en la configuración R, y "(b)" significa que el átomo de carbono del grupo piperazino al que está unido el grupo metilo está en la configuración S.
4.4 Definiciones
Tal como se usan en el presente documento, las expresiones utilizadas anteriormente tienen el siguiente significado:
"-(C_{1}-C_{10})alquilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene entre 1 y 10 átomos de carbono. Entre los -(C_{1}-C_{10})alquilos de cadena lineal representativos se incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo, y -n-decilo. Entre los -(C_{1}-C_{10})alquilos ramificados representativos se incluyen -iso-propilo, -sec-butilo, -iso-butilo, -tert-butilo, -iso-pentilo, -neo-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,2-dimetilhexilo, 1,3-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 1,2-dimetilheptilo, 1,3-dimetilheptilo, y 3,3-dimetilheptilo.
"-(C_{1}-C_{6})alquilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Entre los -(C_{1}-C_{6})alquilos de cadena lineal representativos se incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, y -n-hexilo. Entre los -(C_{1}-C_{6})alquilos ramificados representativos se incluyen -iso-propilo, sec-butilo, -iso-butilo, -tert-butilo, -iso-pentilo, -neo-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, y 3,3-dimetilbutilo.
"-(C_{2}-C_{10})alquenilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene entre 2 y 10 átomos de carbono y que incluye por lo menos un enlace doble carbono-carbono. Entre los (C_{2}-C_{10})alquenilos de cadena lineal y ramificados representativos se incluyen -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -iso-butilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-1-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, -2-decenilo, -3-decenilo y similares.
"-(C_{2}-C_{6})alquenilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono y que incluye por lo menos un enlace doble carbono-carbono. Entre los (C_{2}-C_{6})alquenilos de cadena lineal y ramificados representativos se incluyen -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -iso-butilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-1-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo y similares.
"-(C_{2}-C_{10})alquinilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene entre 2 y 10 átomos de carbono y que incluye por lo menos un enlace triple carbono-carbono. Entre los -(C_{2}-C_{10})alquinilos de cadena lineal y ramificados representativos se incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-1-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1-heptinilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1-octinilo, -2-octinilo, -7-octinilo, -1-noninilo, -2-noninilo, -8-noninilo, -1-decinilo, -2-decinilo, -9-decinilo y similares.
"-(C_{2}-C_{6})alquinilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono y que incluye por lo menos un enlace triple carbono-carbono. Entre los (C_{2}-C_{6})alquinilos de cadena lineal y ramificados representativos se incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-1-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo y similares.
"-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo" significa un hidrocarburo cíclico saturado que tiene entre 3 y 10 átomos de carbono. Son (C_{3}-C_{10})cicloalquilos representativos -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, -ciclooctilo, -ciclononilo, y -ciclodecilo.
"-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo" significa un hidrocarburo cíclico saturado que tiene entre 3 y 8 átomos de carbono. Entre los (C_{3}-C_{8})cicloalquilos representativos se incluyen -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, y -ciclooctilo.
"-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo" significa un sistema anular de hidrocarburos bi-cíclicos que tiene entre 8 y 14 átomos de carbono y por lo menos un anillo alquílico cíclico saturado. Entre los -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilos representativos se incluyen -indanilo, -1,2,3,4-tetrahidronaftilo, -5,6,7,8-tetrahidronaftilo, -perhidronaftilo y similares.
"-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo" significa un sistema anular de hidrocarburos tri-cíclicos que tiene entre 8 y 14 átomos de carbono y por lo menos un anillo saturado. Entre los -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilos representativos se incluyen -pirenilo, -1,2,3,4-tetrahidroantracenilo, -perhidroantracenilo, -aceantreneílo, -1,2,3,4-tetrahidropenantrenilo, -5,6,7,8-tetrahidrofenantrenilo, -perhidrofenantrenilo y similares.
"-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo" significa un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono en el sistema cíclico y entre 5 y 10 átomos de carbono. Entre los (C_{5}-C_{10})cicloalquenilos representativos se incluyen -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, -cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo, -ciclononenilo, -ciclononadienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo y similares.
"-(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo" significa un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono en el sistema cíclico y entre 5 y 8 átomos de carbono. Entre los (C_{5}-C_{8})cicloalquenilos representativos se incluyen -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, -cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo y similares.
"-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo" significa un sistema anular de hidrocarburos bi-cíclicos que tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono en cada anillo y entre 8 y 14 átomos de carbono. Entre los -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilos representativos se incluyen -indenilo, -pentalenilo, -naftalenilo, -azulenilo, -heptalenilo, -1,2,7,8-tetrahidronaftalenilo y similares.
"-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo" significa un sistema anular de hidrocarburos tri-cíclicos que tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono en cada anillo y entre 8 y 14 átomos de carbono. Entre los -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilos representativos se incluyen -antracenilo, -fenantrenilo, -fenalenilo, -acenaftalenilo, as-indacenilo, s-indacenilo y similares.
"-heterociclo(de 3 a 7 miembros)" significa un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros el cual es o bien saturado, o bien no aromático insaturado, o bien aromático. Un heterociclo de 3 ó 4 miembros puede contener hasta 3 heteroátomos, un heterociclo de 5 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos, un heterociclo de 6 miembros puede contener hasta 6 heteroátomos, y un heterociclo de 7 miembros puede contener hasta 7 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona de forma independiente de entre nitrógeno, el cual puede estar cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -heterociclo(de 3 a 7 miembros) se puede unir a través de un átomo de nitrógeno, azufre o carbono. Entre los -heterociclos(de 3 a 7 miembros) representativos se incluyen piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirindinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.
"-heterociclo(de 3 a 5 miembros)" significa un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 5 miembros el cual es o bien saturado, o bien no aromático insaturado, o bien aromático. Un heterociclo de 3 ó 4 miembros puede contener hasta 3 heteroátomos, y un heterociclo de 5 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona de forma independiente de entre nitrógeno, el cual puede estar cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -heterociclo(de 3 a 5 miembros) se puede unir a través de un átomo de nitrógeno, azufre o carbono. Entre los -heterociclos(de 3 a 5 miembros) representativos se incluyen furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y similares.
"-bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros)" significa un anillo heterocíclico bicíclico, de 7 a 10 miembros el cual es o bien saturado, o bien no aromático insaturado, o bien aromático. Un -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros) contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente de entre nitrógeno, el cual puede estar cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros) se puede unir a través de un átomo de nitrógeno, azufre o carbono. Entre los -bicicloheterociclos(de 7 a 10 miembros) representativos se incluyen -quinolinilo, -isoquinolinilo, -cromonilo, -coumarinilo, -indolilo, -indolizinilo, -benzo[b]furanilo, -benzo[b]tiofenilo, -indazolilo, -purinilo, -4H-quinolizinilo, -isoquinolilo, -quinolilo, -ftalazinilo, -naftiridinilo, -carbazolilo, -\beta-carbolinilo y similares.
"-arilo(C_{14})" significa una fracción carbocíclica aromática de 14 miembros tal como -antrilo o -fenantrilo.
"-heteroarilo(de 5 a 10 miembros)" significa un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros, incluyendo sistemas anulares tanto monocíclicos como bicíclicos, en los que por lo menos un átomo de carbono de uno de los anillos o de ambos se sustituye por un heteroátomo seleccionado de forma independiente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En una de las realizaciones, uno de los anillos del -heteroarilo(de 5 a 10 miembros) contiene por lo menos un átomo de carbono. En otra de las realizaciones, ambos anillos del -heteroarilo(de 5 a 10 miembros) contienen por lo menos un átomo de carbono. Entre los -heteroarilos(de 5 a 10 miembros) representativos se incluyen piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, y quinazolinilo.
"-Halógeno" o "-Halo" significa -F, -Cl, -Br, ó -I.
La expresión "grupo piridilo" significa
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en el que R_{1}, R_{2}, y n se han definido anteriormente para los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo de fórmulas (I) y (II).
La expresión "grupo fenetilo" significa un grupo etileno unido a un grupo Ar_{2} terminal. A continuación se representa un grupo fenetilo:
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en el que Ar_{2} se ha definido anteriormente para los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo de fórmulas (I).
La expresión "grupo fenpropilo" significa un grupo n-propileno unido a un grupo Ar_{2} terminal. A continuación se representa un grupo fenpropilo
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en el que Ar_{2} se ha definido anteriormente para los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo de fórmulas (II).
La expresión "cantidad eficaz", cuando se usa en relación con un Compuesto 3-sustituido de Piridilo, significa una cantidad eficaz para: (a) tratar o prevenir una Condición; o (b) inhibir la función VR1, mGluR1 ó mGluR5 en una célula.
La expresión "cantidad eficaz", cuando se usa en relación con el otro agente terapéutico, significa una cantidad para proporcionar el efecto terapéutico del agente terapéutico.
El término "animal" incluye, aunque sin limitarse a los mismos, vacas, monos, chimpancés, babuinos, caballos, ovejas, cerdos, pollos, pavos, codornices, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, y humanos.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, es cualquier sal farmacéuticamente aceptable que se pueda preparar a partir de un Compuesto 3-susituido de Piridilo, incluyendo una sal formada a partir de un ácido y un grupo funcional básico, tal como un grupo nitrógeno, de uno de los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo. Entre las sales ilustrativas se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succionato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato, y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere también a una sal preparada a partir de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo que tenga un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional ácido carboxílico, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Entre las bases adecuadas se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, hidróxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio, y litio; hidróxidos de metales alcalinos térreos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amoniaco y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, o trialquilaminas no sustituidas o hidroxi-sustituidas; diciclohexilamina; tributil amina; piridina; N-metil,N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris-(2-hidroxi-alquil aminas de cadena corta), tales como mono-, bis-, o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-tert-butilamina, o tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-di-alquil(cadena corta)-N-(hidroxi alquil(cadena corta))-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.
Cuando un primer grupo se "sustituye por uno o más" segundos grupos, cada uno de uno o más átomos de hidrógeno del primer grupo se sustituye con un segundo grupo.
En una realización, cada átomo de carbono de un primer grupo se sustituye independientemente por uno o dos segundos grupos. En otra realización, cada átomo de carbono de un primer grupo se sustituye indpendientemente por solamente un segundo grupo.
El término "UI" significa incontinencia urinaria.
El término "IBD" significa enfermedad inflamatoria intestinal.
El término "IBS" significa síndrome del intestino irritable.
El término "ALS" significa esclerosis lateral amiotrófica.
El término "DMSO" significa dimetil sulfóxido.
El término "DMF" significa dimetilformamida.
El término "DCM" significa diclorometano.
El término "DIEA" significa diisopropiletilamina.
Las expresiones "tratamiento de", "tratar", y similares incluyen la mejora o cese de una Condición, o un síntoma de la misma.
En una de las realizaciones, el tratamiento incluye la inhibición, por ejemplo, la reducción de la frecuencia global de episodios de una Condición o un síntoma de la misma.
Las expresiones "prevención de", "prevenir" y similares incluyen la evitación del comienzo de una Condición, o un síntoma de la misma.
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4.5 Métodos para realizar los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden realizar usando síntesis orgánica convencional o mediante los siguientes métodos ilustrativos mostrados en los esquemas más adelante.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo de Fórmula (I) y (II) pueden obtenerse usando síntesis orgánicas convencionales o mediante los siguientes métodos ilustrativos mostrados a continuación en el Esquema 1.
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Esquema 1
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donde Ar_{2}, R_{1}, R_{2}, n y m son según se ha definido anteriormente.
El compuesto A se hace reaccionar con un isocianato o isotiocianato de fórmula A o B en un disolvente apropiado, preferentemente DCM, a una temperatura apropiada, preferentemente a aproximadamente 25ºC, para proporcionar el Compuesto 3-sustituido de Piridilo en el que X = O y X = S, respectivamente.
Si el Compuesto 3-sustituido de Piridilo se sustituye con un grupo hidroxilo o un grupo tiol, entonces el grupo hidroxilo o tiol del compuesto A se protege preferentemente con un grupo protector apropiado antes de reaccionar con el isocianato o isotiocianato. Entre los grupos protectores adecuados para el grupo hidroxilo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, éter metílico, éter metoximetílico, éter metoxitiometílico, éter 2-metoxietoximetílico, éter bis(2-cloroetoxi)etílico, éter tetrahidropiranílico, éter tetrahidrotiopiranílico, éter 4-metoxitetrahidropiranílico, éter metoxitetrahidrotiopiranílico, éter tetrahidrofuranílico, éter tetrahidrotiofuranílico, éter 1-etoxietílico, éter 1-metil-1-metoxietílico, 2-(éter fenilselenílico), éter t-butílico, éter alílico, éter bencílico, éter o-nitrobencílico, éter trifenilmetílico, éter o-naftildifenilmetílico, éter p-metoxidifenilmetílico, éter 9-(9-fenil-10-oxo)antrílico (tritilona), éter trimetilsilílico, éter iso-propildimetilsilílico, éter tert-butildimetilsilílico, éter tert-butildifenilsilílico, éter tribencilsilílico, éter tri-iso-propilsilílico, éster de formiato, éster de acetato, éster de tricloroacetato, éster de fenoxiacetato, éster de iso-butirato, éster de pivaloato, éster de adamantoato, éster de benzoato, éster 2,4,6-trimetílico (mesitoato), carbonato de metilo, 2,2,2-triclorocarbonato, carbonato alílico, carbonato de p-nitrofenilo, carbonato de bencilo, carbonato de p-nitrobencilo, S-benciltiocarbonato, N-fenilcarbamato, éster de nitrato, y éster de 2,4-dinitrofenilsulfenato (Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, 10-72 (1981), de T. W. Greene).
Los grupos protectores apropiados para un grupo tiol incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, S-bencil tioéter, S-p-metoxibencil tioéter, S-p-nitrobencil tioéter, S-4-picolil tioéter, S-2-picolil N-óxido tioéter, S-9-antrilmetil tioéter, S-difenilmetil tioéter, S-di(p-metoxifenil)metil tioéter, S-trifenilmetil tioéter, S-2,4-dinitrofenil tioéter, S-tert-butil tioéter, S-iso-butoximetil hemitioacetal, S-2-tetrahidropiranil hemitioacetal, S-acetamidometil aminotioacetal, S-cianometil tioéter, S-2-nitro-1-feniletil tioéter, S-2,2-bis(carboetoxi)etil tioéter, derivado de S-benzoilo, S-(N-etilcarbamato) y S-etildisulfuro. Id. en 193-217.
El compuesto de Fórmula A puede prepararse al hacer reaccionar una piridina 3-halo-sustituida de Fórmula D con una piperazina E en cloroformo, en presencia de trietilamina a una temperatura de aproximadamente 50ºC tal como se muestra a continuación en el Esquema 2.
Esquema 2
51
en el que R_{1}, R_{2}, n y m se han definido anteriormente y Q es I, Br, Cl, ó F.
En J. Med. Chem. 1145-1151 (1990), de E. J. Jacobsen et. al., se proporciona un procedimiento representativo para hacer reaccionar 3-halo-piridinas con piperazina.
Las 3-halo-piridinas sustituidas D están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la materia.
Los isocianatos B y C están comercialmente disponibles o se pueden preparar haciendo reaccionar una amina de Fórmula F ó G, según se muestra a continuación,
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ó
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con fosgeno, de acuerdo con métodos muy conocidos (Véase, por ejemplo, H. Eckert et al., Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 26:894 (1987); H. Eckert, Ger. Offen. DE 3 440 141; Chem. Abstr. 106:4294d (1987); y L. Contarca et. al., Synthesis 553-576 (1996)).
Típicamente, una solución de trifosgeno (0,3 eq.) en 1,2-dicloroetano (0,3 M) se adiciona lentamente a una solución agitada de la amina (1,0 eq) en 1,2-dicloroetano (0,3 M) a aproximadamente 25ºC. A continuación, la mezcla de la reacción se agita a aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 10 minutos, y la temperatura se eleva seguidamente a aproximadamente 70ºC. Después de agitarla a aproximadamente 70ºC durante aproximadamente 3 horas, la mezcla de la reacción se enfría a aproximadamente 25ºC, se filtra, y el filtrado se concentra para proporcionar el isocianato deseado.
Los isotiocianatos B y C están comercialmente disponibles o se pueden preparar haciendo reaccionar una amina de Fórmula F ó G con tiofosgeno (Véase, por ejemplo, Tetrahedron Lett., 41(37):7207-7209 (2000); Synlett 11:1784-1786 (1999); Heterocycles 32:2343-2355 (1991); Org. Prep., Proced, Int. 23(6):729-734 (1991); J. Heterocycle Chem. 28(4):1091-1097 (1991); J. Fluorine Chem. 41(3):303-310 (1988); J. Med. Chem. 32(6):1173-1176 y 1392-1398 (1989); y Tetrahedron Lett. 42(32):5414-5416 (2001).
De manera alternativa, los isotiocianatos B y C pueden prepararse haciendo reaccionar una amina de Fórmula F ó G con disulfuro de carbono en presencia de trietilamina en tetrahidrofurano, seguido por una reacción con peróxido de hidrógeno y ácido clorhídrico en agua (Véase, por ejemplo, J. Org. Chem., 62(13), 4539-4540 (1997)).
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo de Fórmula (I) y (II), en los que X es O también pueden prepararse haciendo reaccionar una amina de Fórmula F ó G con 4-nitrofenilcloroformato (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)), para proporcionar un carbamato, Compuesto H ó I, y a continuación haciendo reaccionar el Compuesto H ó I con el Compuesto A, según se muestra a continuación en los Esquemas 3 y 4 (Véase, por ejemplo, J. Org. Chem. 63(23):8515-8521 (1998) y Publicación de Patente Europea n.º 549 039).
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Esquema 3
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Esquema 4
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en el que R_{1}, R_{2}, n, y m se han definido anteriormente para los Compuestos de Piridilo de Fórmula (I) y (II).
4.6 Usos terapéuticos de los compuestos de piradizinilpiperazina
Según la invención, los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se administran a un animal que necesite el tratamiento o la prevención de una Condición.
En una de las realizaciones, una cantidad eficaz de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo se puede usar para tratar o prevenir cualquier condición tratable o prevenible mediante la inhibición del VR1. Entre los ejemplos de condiciones que son tratables o prevenibles mediante la inhibición del VR1 se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, el dolor, la UI, úlceras, la IBD, y el IBS.
En otra de las realizaciones, una cantidad eficaz de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo se puede usar para tratar o prevenir cualquier condición tratable o prevenible mediante la inhibición del mGluR5. Entre los ejemplos de condiciones que son tratables o prevenibles mediante la inhibición del mGluR5 se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, dolor, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, una condición prurítica, y la psicosis.
En otra de las realizaciones, una cantidad eficaz de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo se puede usar para tratar o prevenir cualquier condición tratable o prevenible mediante la inhibición del mGluR1. Entre los ejemplos de condiciones que son tratables o prevenibles mediante la inhibición del mGluR1 se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, el dolor, la UI, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, la epilepsia, ictus, convulsiones, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, déficit de memoria, restricción de la función cerebral, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, espasmos musculares, migrañas, vómitos, discinesia, y depresiones.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir el dolor agudo o crónico. Entre los ejemplos de dolor tratable o prevenible usando los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, el dolor por cáncer, el dolor de parto, el dolor por infarto de miocardio, el dolor pancreático, el dolor cólico, el dolor postoperatorio, el dolor de cabeza, el dolor muscular, el dolor artrítico, y el dolor asociado a una enfermedad periodontal, incluyendo la gingivitis y la periodontitis.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo también se pueden usar para tratar o prevenir dolor asociado a una inflamación o a una enfermedad inflamatoria en un animal. Dicho dolor puede aparecer cuando existe una inflamación del tejido corporal que puede ser una respuesta inflamatoria local y/o una inflamación sistémica. Por ejemplo, los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir dolor asociado a enfermedades inflamatorias incluyendo, aunque sin limitarse a las mismas: el rechazo en el transplante de órganos; lesiones por reoxigenación resultantes del transplante de órganos (véase J. Mol, Cell Cardiol. 31:297-303 (1999) de Grupp et al.) incluyendo, aunque sin limitarse a los mismos, el transplante del corazón, el pulmón, el hígado, o el riñón; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas a un aumento de la resorción ósea; enfermedades inflamatorias intestinales, tales como la ileítis, la colitis ulcerosa, el síndrome de Barrett, y la enfermedad de Crohn; enfermedades inflamatorias de los pulmones, tales como el asma, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, y la enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas; enfermedades inflamatorias del ojo, incluyendo la distrofia corneal, el tracoma, la oncocercosis, la uveítis, la oftalmitis simpática y la endoftalmitis; enfermedades inflamatorias crónicas de las encías, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñón, incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedad inflamatoria de la piel, incluyendo esclerodermatitis, soriasis y eccemas; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración asociada al SIDA y la enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, y la encefalitis viral o autoinmune; enfermedades autoinmunes, incluyendo diabetes mellitus de Tipo I y Tipo II; complicaciones diabéticas, incluyendo, aunque sin limitarse a las mismas, cataratas diabéticas, glaucoma, retinopatía, nefropatía (tal como microaluminuria y nefropatía diabética progresiva), polineuropatía, mononeuropatías, neuropatía autonómica, gangrena de los pies, enfermedad arterial coronaria aterosclerótica, enfermedad arterial periférica, coma hiperglicémico-hiperosmolar no cetósico, úlceras en los pies, problemas en las articulaciones, y una complicación en la piel o en la membrana mucosa (tal como una infección, máculas tibiales, una infección candidiásica o una necrobiosis lipoídica diabeticorum); vasculitis por inmunocomplejos, y lupus eritematoso sistémico (SLE); una enfermedad inflamatoria del corazón, tal como una cardiomiopatía, una enfermedad cardiaca isquémica, hipercolesterolemia, y arterioesclerosis; así como otras diversas enfermedades que puedan tener componentes inflamatorios significativos, incluyendo preeclampsia, insuficiencia hepática crónica, trauma cerebral y de la médula espinal, y cáncer. Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo también se pueden usar para inhibir, tratar o prevenir dolor asociado a una enfermedad inflamatoria que, por ejemplo, puede ser una inflamación sistémica del cuerpo, ejemplificada por un shock grampositivo o gramnegativo, un shock hemorrágico o anafiláctico, o un shock inducido por la quimioterapia contra el cáncer en respuesta a citoquinas proinflamatorias, por ejemplo, un shock asociado a citoquinas proinflamatorias. Dicho shock lo puede inducir, por ejemplo, un agente quimioterapéutico que se administre como tratamiento para el cáncer.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir la UI. Entre los ejemplos de UI tratable o prevenible usando los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, incontinencia de urgencia, incontinencia de esfuerzo, incontinencia por rebosamiento, incontinencia neurogénica, e incontinencia total.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir una úlcera. Entre los ejemplos de úlceras tratables o prevenibles usando los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, una úlcera duodenal, una úlcera gástrica, una úlcera marginal, una úlcera esofágica, o una úlcera de estrés.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir la IBD, incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir el IBS. Entre los ejemplos de IBS tratables o prevenibles usando los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, el IBS de tipo colon espástico y el IBS con estreñimiento predominante.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir un trastorno adictivo, incluyendo aunque sin limitarse a los mismos, trastornos alimenticios, trastornos del control de los impulsos, trastornos relacionados con el alcohol, trastornos relacionados con la nicotina, trastornos relacionados con las anfetaminas, trastornos relacionados con el cannabis, trastornos relacionados con la cocaína, trastornos relacionados con alucinógenos, trastornos relacionados con inhalantes, y trastornos relacionados con opioides, subclasificándose adicionalmente todos ellos tal como se presenta a continuación.
Entre los trastornos alimenticios se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, la Bulimia Nerviosa, de Tipo no Purgativo; la Bulimia Nerviosa, de Tipo Purgativo; Anorexia; y Trastornos Alimenticios sin otra especificación (NOS).
Entre los trastornos del control de los impulsos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, el Trastorno Explosivo Intermitente, la Cleptomanía, la Piromanía, el Juego Patológico, la Tricotilomanía, y Trastornos de Control de los Impulsos sin otra especificación (NOS).
Entre los trastornos relacionados con el alcohol se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, el Trastorno Psicótico Inducido por Alcohol con delirios, el Abuso de Alcohol, la Intoxicación por Alcohol, la Abstinencia de Alcohol, el Delirio por Intoxicación Alcohólica, el Delirio por Abstinencia de Alcohol, la Demencia Persistente Inducida por Alcohol, el Trastorno Amnésico Persistente Inducido por Alcohol, la Dependencia Alcohólica, el Trastorno Psicótico Inducido por Alcohol con alucinaciones, el Trastorno del Estado de Ánimo Inducido por Alcohol, el Trastorno de Ansiedad Inducido por Alcohol, la Disfunción Sexual Inducida por Alcohol, el Trastorno del Sueño Inducido por Alcohol, y Trastornos Relacionados con el Alcohol sin otra especificación (NOS).
Entre los trastornos relacionados con la nicotina se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, la Dependencia de la Nicotina, la Abstinencia de la Nicotina, y Trastornos Relacionados con la Nicotina sin otra especificación (NOS).
Entre los trastornos relacionados con las anfetaminas se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, Dependencia de Anfetaminas, Abuso de Anfetaminas, Intoxicación por Anfetaminas, Abstinencia de Anfetaminas, Delirio por Intoxicación de Anfetaminas, Trastorno Psicótico Inducido por Anfetaminas con delirios, Trastornos Psicóticos Inducidos por Anfetaminas con alucinaciones, Trastorno del Estado de Ánimo Inducido por Anfetaminas, Trastorno de Ansiedad Inducido por Anfetaminas, Disfunción Sexual Inducida por Anfetaminas, Trastorno del Sueño Inducido por Anfetaminas, y Trastornos Relacionados con Anfetaminas sin otra especificación (NOS).
Entre los trastornos relacionados con cannabis se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, Dependencia de Cannabis, Abuso de Cannabis, Intoxicación por Cannabis, Delirio por Intoxicación de Cannabis, Trastorno Psicótico Inducido por Cannabis con delirios, Trastorno Psicótico Inducido por Cannabis con alucinaciones, Trastorno de Ansiedad Inducido por Cannabis y Trastornos Relacionados con Cannabis sin otra especificación (NOS).
Entre los trastornos relacionados con cocaína se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, Dependencia de Cocaína, Abuso de Cocaína, Intoxicación por Cocaína, Abstinencia de Cocaína, Delirio por Intoxicación de Cocaína, Trastorno Psicótico Inducido por Cocaína con delirios, Trastornos Psicóticos Inducidos por Cocaína con alucinaciones, Trastorno del Estado de Ánimo Inducido por Cocaína, Trastorno de Ansiedad Inducido por Cocaína, Disfunción Sexual Inducida por Cocaína, Trastorno del Sueño Inducido por Cocaína y Trastornos Relacionados con la Cocaína sin otra especificación (NOS).
Entre los trastornos relacionados con alucinógenos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, Dependencia de Alucinógenos, Abuso de Alucinógenos, Intoxicación por Alucinógenos, Abstinencia de Alucinógenos, Delirio por Intoxicación de Alucinógenos, Trastorno Perceptivo Persistente por Alucinógenos (Flashbacks), Trastorno Psicótico Inducido por Alucinógenos con delirios, Trastornos Psicóticos Inducidos por Alucinógenos Con alucinaciones, Trastorno del Estado de Ánimo Inducido por Alucinógenos, Trastorno de Ansiedad Inducido por Alucinógenos, Disfunción Sexual Inducida por Alucinógenos, Trastorno del Sueño Inducido por Alucinógenos y Trastornos Relacionados con Alucinógenos sin otra especificación (NOS).
Entre los trastornos relacionados con inhalantes se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, Dependencia de Inhalantes, Abuso de Inhalantes, Intoxicación por Inhalantes, Delirio por Intoxicación de Inhalantes, Trastorno Psicótico Inducido por Inhalantes con delirios, Trastorno Psicótico Inducido por Inhalantes con alucinaciones, Trastorno de Ansiedad Inducido por Inhalantes y Trastornos Relacionados con Inhalantes sin otra especificación (NOS).
Entre los trastornos relacionados con opioides se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, Dependencia de Opioides, Abuso de Opioides, Abstinencia de Opioides, Intoxicación por Opioides, Delirio por Intoxicación con Opioides, Trastorno Psicótico Inducido por Opioides con delirios, Trastorno Psicótico Inducido por Opioides con alucinaciones, Trastorno de Ansiedad Inducido por Opioides y Trastornos Relacionados con Opioides sin otra especificación (NOS).
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo y los síntomas asociados a la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo, que incluyen aunque sin limitarse a los mismos, la bradicinesia, la rigidez muscular, el temblor de reposo, y el deterioro del equilibrio postural.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir la ansiedad generalizada o la ansiedad severa y los síntomas asociados a la ansiedad, que incluyen aunque sin limitarse a los mismos, inquietud; tensión; taquicardia; disnea; depresión, incluyendo depresión "neurótica" crónica; trastorno de pánico; agorafobia y otras fobias específicas; trastornos alimenticios; y trastornos de personalidad.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir la epilepsia, incluyendo aunque sin limitarse a las mismas, la epilepsia parcial, la epilepsia generalizada, y los síntomas asociados a la epilepsia, incluyendo aunque sin limitarse a los mismos, convulsiones parciales simples, crisis jacksonianas, crisis parciales complejas (sicomotoras), crisis convulsivas (el gran mal o crisis tónico-clónicas), crisis del pequeño mal (ausencia), y el estado epiléptico.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir ictus, incluyendo aunque sin limitarse a los mismos, ictus isquémicos e ictus hemorrágicos.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir una crisis, incluyendo aunque sin limitarse a los mismos, espasmos infantiles, convulsiones febriles, y crisis epilépticas.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir una condición prurítica, incluyendo aunque sin limitarse a las mismas, prurito provocado por piel seca, escabiosis, dermatitis, herpetiforme, dermatitis atópica, prurito vulvar y anal, miliaria, mordeduras de insectos, pediculosis, dermatitis de contacto, reacciones contra fármacos, urticaria, erupciones de urticaria durante el embarazo, psoriasis, liquen plano, liquen simple crónico, dermatitis exfoliativa, foliculitis, penfigoide bulloso, o dermatitis por fibra de vidrio.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir la psicosis, incluyendo aunque sin limitarse a las mismas, la esquizofrenia, incluyendo la esquizofrenia paranoide, la esquizofrenia hebefrénica o desorganizada, la esquizofrenia catatónica, la esquizofrenia indiferenciada, la esquizofrenia de subtipo negativo o deficitario, y la esquizofrenia no deficitaria; un trastorno delirante, incluyendo un trastorno delirante del subtipo erotomaniaco, un trastorno delirante del subtipo grandioso, un trastorno delirante del subtipo celotípico, un trastorno delirante del subtipo persecutorio, y un trastorno delirante del subtipo somático; y la psicosis breve.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir un trastorno cognitivo, incluyendo aunque sin limitarse a los mismos, delirio y demencia tal como la demencia multiinfarto, la demencia pugilística, la demencia provocada por el SIDA, y la demencia provocada por la enfermedad de Alzheimer.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir un déficit de memoria, incluyendo aunque sin limitarse a las mismas, amnesia disociativa y fuga disociativa.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir una restricción de la función cerebral, incluyendo aunque sin limitarse a las mismas, la provocada por cirugía o por un transplante de órgano, una restricción del flujo sanguíneo al cerebro, una lesión en la médula espinal, una lesión en la cabeza, hipoxia, un paro cardiaco, o la hipoglucemia.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir la corea de Huntington.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir la ALS.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir la retinopatía, incluyendo aunque sin limitarse a las mismas, la retinopatía arteriosclerótica, la retinopatía arteriosclerótica diabética, la retinopatía hipertensiva, la retinopatía no proliferativa, y la retinopatía proliferativa.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir un espasmo muscular.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir una migraña.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar, inhibir o prevenir vómitos, incluyendo aunque sin limitarse a los mismos, vómitos con náusea, vómitos secos (arcadas), y la regurgitación.
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Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir la discinesia, incluyendo aunque sin limitarse a las mismas, la discinesia tardía y la discinesia biliar.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden usar para tratar o prevenir la depresión, incluyendo aunque sin limitarse a los mismos, la depresión mayor y el trastorno bipolar.
Los solicitantes creen que los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo son antagonistas para el VR1.
La invención se refiere también a métodos para inhibir la función VR1 en una célula in vitro, que comprenden hacer entrar en contacto una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad eficaz de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo. Este método se puede usar in vitro, por ejemplo, como ensayo para seleccionar células que expresan el VR1 y, por consiguiente, son útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir el dolor, la UI, una úlcera, la IBD, o el IBS. En una de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir dolor en un animal. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la UI en un animal. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir una úlcera en un animal. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la IBD en un animal. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir el IBS en un animal.
Entre los ejemplos de tejido que comprenden células capaces de expresar el VR1 se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, el tejido neuronal, cerebral, renal, urotelial, y vesical. Los métodos para realizar ensayos con células que expresan el VR1 son conocidos en la técnica.
Los solicitantes creen que los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo son antagonistas para el mGluR5.
La invención se refiere también a métodos para inhibir la función mGluR5 en una célula in vitro, que comprenden hacer entrar en contacto una célula capaz de expresar el mGluR5 con una cantidad de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo eficaz para inhibir la función mGluR5 en la célula. Este método se puede usar in vitro, por ejemplo, como ensayo para seleccionar células que expresan el mGluR5 y, por consiguiente, son útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir dolor, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, una condición prurítica, o la psicosis.
En una de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir el dolor en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir un trastorno adictivo en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir el parkinsonismo en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la ansiedad en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir una condición prurítica en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la psicosis en un animal que lo necesite.
Son ejemplos de células capaces de expresar el mGluR5 las células neuronales y gliales del sistema nervioso central, particularmente el cerebro, especialmente en el núcleus accumbens. Los métodos para realizar ensayos con células que expresan el mGluR5 son conocidos en la técnica.
Los solicitantes creen que los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo son antagonistas para el mGluR1.
La invención se refiere además a métodos para inhibir la función mGluR1 en una célula in vitro, que comprenden hacer entrar en contacto una célula capaz de expresar el mGluR1 con una cantidad de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo eficaz para inhibir la función mGluR1 en la célula. Este método se puede usar in vitro, por ejemplo, como ensayo para seleccionar células que expresan el mGluR1 y, por consiguiente, son útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir el dolor, la UI, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, la epilepsia, el ictus, una crisis, una condición prurítica, la psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, una restricción de la función cerebral, la corea de Huntington, el ALS, la demencia, la retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómitos, discinesia, o depresión.
En una de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir el dolor en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la UI en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir un trastorno adictivo en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir el parkinsonismo en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la ansiedad en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la epilepsia en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir un ictus en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir una crisis en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir una condición prurítica en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir una psicosis en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir un trastorno cognitivo en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir un déficit de memoria en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir una restricción de la función cerebral en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la corea de Huntington en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir el ALS en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la demencia en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la retinopatía en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir un espasmo muscular en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir una migraña en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar, inhibir o prevenir vómitos en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la discinesia en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la depresión en un animal que lo necesite.
Entre los ejemplos de células capaces de expresar el mGluR1 se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, las células neuronales de Purkinje del cerebelo, los cuerpos celulares de Purkinje (punteado), las células espinosas del cerebelo; neuronas y células del neuropilo de glomérulos del bulbo olfatorio; células de la capa superficial de la corteza cerebral; células del hipocampo; células del tálamo; células del colículo superior; y células del núcleo trigeminal espinal. Los métodos para realizar ensayos con células que expresan el MGluR1 son conocidos en la técnica.
4.6.1 Administración terapéutica/profiláctica y composiciones de la invención
Debido a su actividad, los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo resultan beneficiosamente útiles en la medicina veterinaria y humana. Tal como se ha descrito anteriormente, los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo resultan útiles para tratar o prevenir una Condición en un animal que lo necesite.
Cuando se administran a un animal, los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se administran como un componente de una composición que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones, que comprenden un Compuesto 3-sustituido de Piridilo, se pueden administrar oralmente. Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo de la invención también se pueden administrar por cualquier otra vía adecuada, por ejemplo, mediante infusión o inyección en bolo, por absorción a través de los revestimientos epitelial o mucocutáneo (por ejemplo, la mucosa oral, rectal, e intestinal, etcétera) y se pueden administrar junto con otro agente terapéuticamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de administración, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, o cápsulas, y los mismos se pueden usar para administrar el Compuesto 3-sustituido de Piridilo.
Entre los métodos de administración se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, intradérmico, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutáneo, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmico, rectal, por inhalación, o tópico, particularmente en los oídos, nariz, ojos, o piel. El modo de administración se deja a discreción del profesional. En la mayoría de los casos, la administración dará como resultado la liberación de los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo a la corriente sanguínea.
En realizaciones específicas, puede que sea deseable administrar localmente los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo. Esta opción se puede alcanzar, por ejemplo, y sin ningún sentido limitativo, mediante infusión local durante una cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, en combinación con un apósito después de la cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o enema, o por medio de un implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas de sialastic, o fibras.
En ciertas realizaciones, puede que resulte deseable introducir los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo en el sistema nervioso central o el tracto gastrointestinal a través de cualquier vía adecuada, incluyendo la inyección intraventricular, intratecal, y epidural, y un enema. La inyección intraventricular se puede facilitar por medio de un catéter intraventricular, por ejemplo, fijado a un reservorio, tal como un reservorio Ommaya.
También se puede utilizar la administración pulmonar, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o un nebulizador, y una formulación con un agente aerosolizante, o a través de perfusión en un surfactante pulmonar de fluorocarbono o sintético. En ciertas realizaciones, los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden formular como un supositorio, con aglutinantes y excipientes tradicionales tales como triglicéridos.
En otra de las realizaciones, los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden administrar en una vesícula, en particular un liposoma (véase Science 249:1527-1533 (1990), de Langer; y Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 y 353-365 (1989), de Treat et al.).
Todavía en otra de las realizaciones, los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden administrar en un sistema de liberación controlada o un sistema de liberación sostenida (véase, por ejemplo, Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, págs. 115 a 138 (1984), de Goodson). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada o sostenida descritos en el estudio de Langer, Science 249:1527-1533 (1990). En una de las realizaciones, se puede usar una bomba (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); y Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra de las realizaciones, se pueden usar materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); y Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). Todavía en otra de las realizaciones, un sistema de liberación controlada o sostenida se puede situar en las proximidades de un objetivo de los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo, por ejemplo, la columna vertebral, el cerebro, o el tracto gastrointestinal, siendo necesaria de este modo solamente una fracción de la dosis sistémica.
Las presentes composiciones pueden comprender opcionalmente una cantidad adecuada de un excipiente farmacéuticamente aceptable con vistas a proporcionar la forma correspondiente a una administración adecuada para el animal.
Dichos excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo los correspondientes de origen petrolífero, animal, vegetal, o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los excipientes farmacéuticos pueden ser una disolución salina, goma arábiga, gelatina, engrudo de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Adicionalmente, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes, y colorantes. En una de las realizaciones, los excipientes farmacéuticamente aceptables son estériles cuando se administran a un animal. El agua es un excipiente particularmente útil cuando el Compuesto 3-sustituido de Piridilo se administra intravenosamente. Como excipientes líquidos también se pueden utilizar disoluciones salinas y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerina, particularmente para disoluciones inyectables. Entre los excipientes farmacéuticos adecuados se incluyen también almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerina, talco, cloruro sódico, leche desnatada en polvo, glicerina, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener pequeñas cantidades de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tampón de pH.
Las presentes composiciones pueden adoptar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, pellets, cápsulas, cápsulas que contengan líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizaciones, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para su uso. En una de las realizaciones, la composición se presenta en forma de una cápsula (véase por ejemplo, patente U.S. n.º 5.698.155). En Remington's Pharmaceutical Science 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19ª ed. 1995) se describen otros ejemplos de excipientes farmacéuticos adecuados.
En una de las realizaciones, los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se formulan según procedimientos rutinarios en forma de una composición adaptada para su administración oral a seres humanos. Las composiciones para administración oral se pueden presentar, por ejemplo, en forma de comprimidos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elixires. Las composiciones administradas oralmente pueden contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria, o cereza; agentes colorantes; y agentes conservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente palatable. Por otra parte, cuando se encuentren en forma de comprimido o píldora, las composiciones se pueden recubrir para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando de este modo una acción sostenida durante un periodo de tiempo prolongado. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto accionador osmóticamente activo son también adecuadas para composiciones administradas oralmente. En estas últimas plataformas, el fluido del entorno que rodea a la cápsula es absorbido por el compuesto accionador, el cual se hincha para desplazar el agente o la composición del agente a través de una apertura. Estas plataformas de administración pueden proporcionar un perfil de administración esencialmente de orden cero en oposición a los perfiles de pico de las formulaciones de liberación inmediata. También se puede usar un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerina o estearato de glicerina. Las composiciones orales pueden incluir excipientes convencionales tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarinato sódico, celulosa, y carbonato magnésico. En una de las realizaciones, los excipientes son de calidad farmacéutica.
En otra de las realizaciones, los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden formular para administración intravenosa. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa comprenden un tampón acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lidocaína para reducir el dolor en el lugar de la inyección. En general, los ingredientes se suministran bien por separado o bien mezclados conjuntamente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o un concentrado libre de agua en un envase herméticamente sellado tal como una ampolla o un sobre que indique la cantidad de agente activo. Cuando los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se deban administrar mediante infusión, los mismos se pueden dispensar, por ejemplo, con una botella de infusión que contenga una solución salina o agua de calidad farmacéutica estéril. Cuando los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se administren mediante inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para la inyección o de solución salina de manera que los ingredientes se puedan mezclar antes de la administración.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden administrar a través de unos medios de liberación controlada o de liberación sostenida o por dispositivos de administración que son conocidos para aquellos con conocimientos habituales en la materia. Entre los ejemplos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, los correspondientes descritos en las patentes U.S. n.º: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; y 5.733.566. Dichas formas de dosificación se pueden usar para proporcionar la liberación controlada o sostenida de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseada en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida adecuadas, conocidas para aquellos con conocimientos habituales en la materia, incluyendo las descritas en el presente documento, se pueden seleccionar fácilmente para ser usadas con los ingredientes activos de la invención. De este modo, la invención incluye formas individuales de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral tales como, aunque sin limitarse a las mismas, comprimidos, cápsulas, gelcaps, y caplets que están adaptados para la liberación controlada o sostenida.
Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada o sostenida pueden tener un objetivo común de mejorar la terapia farmacológica con respecto a la alcanzada por sus homólogos de liberación no controlada o no sostenida. En una de las realizaciones, una composición de liberación controlada o sostenida comprende una cantidad mínima de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo para curar o controlar la Condición en una cantidad de tiempo mínima. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen una actividad prolongada del fármaco, una frecuencia de dosificación reducida, y un aumento del cumplimiento del paciente. Adicionalmente, las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden influir favorablemente en el tiempo de comienzo de la acción u otras características, tales como los niveles en sangre del Compuesto 3-sustituido de Piridilo, y por lo tanto pueden reducir la aparición de efectos secundarios negativos.
Las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden liberar inicialmente una cantidad de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo que produzca puntualmente el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y que libere de forma gradual y continua otras cantidades del Compuesto 3-sustituido de Piridilo para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo prolongado. Para mantener un nivel constante del Compuesto 3-sustituido de Piridilo en el cuerpo, el Compuesto 3-sustituido de Piridilo se puede liberar desde la forma de dosificación a una velocidad que sustituirá la cantidad de Compuesto 3-sustituido de Piridilo que esté siendo metabolizada y excretada desde el cuerpo. La liberación controlada o sostenida de un ingrediente activo puede ser estimulada por varias condiciones, incluyendo aunque sin limitarse a los mismos, cambios del pH, cambios de temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
La cantidad del Compuesto 3-sustituido de Piridilo que resulta eficaz en el tratamiento o la prevención de una condición se puede determinar a través de técnicas clínicas normalizadas. Adicionalmente, se pueden utilizar opcionalmente ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar los intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa a utilizar dependerá también de la vía de administración, y de la gravedad de la Condición y la misma se puede determinar según el criterio del profesional y/o de las circunstancias de cada animal. No obstante, las cantidades de dosificación eficaces adecuadas están comprendidas entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 2500 mg/kg de peso corporal, aunque las mismas son típicamente de forma aproximada 100 mg/kg de peso corporal o menores. En una de las realizaciones, la cantidad de dosificación eficaz está comprendida entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo, en otra de las realizaciones, entre aproximadamente 0,02 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, y en otra de las realizaciones, entre aproximadamente 0,025 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. En una de las realizaciones, se administra una cantidad de dosificación eficaz aproximadamente cada 24 h hasta que la Condición disminuye. En otra de las realizaciones, se administra una cantidad de dosificación eficaz aproximadamente cada 12 h hasta que la Condición disminuye. En otra de las realizaciones, se administra una cantidad de dosificación eficaz aproximadamente cada 8 h hasta que la Condición disminuye. En otra de las realizaciones, se administra una cantidad de dosificación eficaz aproximadamente cada 6 h hasta que la Condición disminuye. En otra de las realizaciones, se administra una cantidad de dosificación eficaz aproximadamente cada 4 h hasta que la Condición disminuye. Las cantidades de dosificación eficaces descritas en el presente documento hacen referencia a cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo, las cantidades de dosificación eficaces se corresponden con la cantidad total administrada.
Cuando se haga entrar en contacto un Compuesto 3-sustituido de Piridilo in vitro con una célula capaz de expresar VR1, mGluR5, ó mGluR1, la cantidad eficaz para inhibir la función del receptor VR1, mGluR5, ó mGluR1 en una célula estará comprendida típicamente entre aproximadamente 0,01 \mug/L y aproximadamente 5 mg/L, en una de las realizaciones, entre aproximadamente 0,01 \mug/L y aproximadamente 2,5 mg/L, en otra de las realizaciones, entre aproximadamente 0,01 \mug/L y aproximadamente 0,5 mg/L, y en otra de las realizaciones, entre aproximadamente 0,01 \mug/L y aproximadamente 0,25 mg/L de una solución o suspensión de un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una de las realizaciones, el volumen de solución o suspensión que comprende el Compuesto 3-sustituido de Piridilo está comprendido entre aproximadamente 0,01 \muL y aproximadamente 1 mL. En otra de las realizaciones, el volumen de solución o suspensión es aproximadamente 200 \muL.
Cuando se haga entrar en contacto un Compuesto 3-sustituido de Piridilo in vivo con una célula capaz de expresar VR1, mGluR5, ó mGluR1, la cantidad eficaz para inhibir la función de receptor en una célula estará comprendida típicamente entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 2500 mg/kg de peso corporal, aunque típicamente es un valor a partir de aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal o menos. En una de las realizaciones, la cantidad de dosificación eficaz está comprendida entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo, en otra de las realizaciones, entre aproximadamente 0,02 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, y en otra de las realizaciones, entre aproximadamente 0,025 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. En una de las realizaciones, una cantidad de dosificación eficaz se administra aproximadamente cada 24 h. En otra de las realizaciones, una cantidad de dosificación eficaz se administra aproximadamente cada 12 h. En otra de las realizaciones, una cantidad de dosificación eficaz se administra aproximadamente cada 8 h. En otra de las realizaciones, una cantidad de dosificación eficaz se administra aproximadamente cada 6 h. En otra de las realizaciones, una cantidad de dosificación eficaz se administra aproximadamente cada 4 h.
Los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se pueden someter a ensayo in vitro o in vivo en relación con la actividad terapéutica o profiláctica deseada antes de su uso en humanos. Para demostrar su seguridad y eficacia se pueden usar sistemas de modelos animales.
Los presentes métodos para tratar o prevenir una Condición en un animal que lo necesite pueden comprender además la administración de otro agente terapéutico al animal al que se está administrando un Compuesto 3-sustituido de Piridilo. En una de las realizaciones, el otro agente terapéutico se administra en una cantidad eficaz.
Los presentes métodos para inhibir la función VR1 en una célula capaz de expresar el VR1 pueden comprender además hacer entrar en contacto la célula con una cantidad eficaz de otro agente terapéutico.
Los presentes métodos para inhibir la función mGluR5 en una célula capaz de expresar el mGluR5 pueden comprender además hacer entrar en contacto la célula con una cantidad eficaz de otro agente terapéutico.
Los presentes métodos para inhibir la función mGluR1 en una célula capaz de expresar el mGluR1 pueden comprender además hacer entrar en contacto la célula con una cantidad eficaz de otro agente terapéutico.
Las cantidades eficaces de los otros agentes terapéuticos son conocidas para aquellos expertos en la materia. No obstante, queda claramente dentro del ámbito de los profesionales cualificados la determinación del intervalo óptimo de cantidades eficaces del otro agente terapéutico. En una de las realizaciones de la invención, en la que se administra a un animal otro agente terapéutico, la cantidad eficaz del Compuesto 3-sustituido de Piridilo es menor de lo que sería su cantidad eficaz en el caso de que no se administrase el otro agente terapéutico. En este caso, sin entrar en discusiones teóricas, se cree que los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo y el otro agente terapéutico actúan de forma sinérgica para tratar o prevenir una Condición.
El otro agente terapéutico puede ser, aunque sin limitarse a los mismos, un agonista opioide, un analgésico no opioide, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente antimigrañoso, un inhibidor de la Cox-II, un antiemético, un bloqueante \beta-adrenérgico, un anticonvulsivante, un antidepresivo, un bloqueante de los canales de Ca2+, un agente anticancerígeno, un agente para tratar o prevenir la UI, un agente para tratar o prevenir una úlcera, un agente para tratar o prevenir la IBD, un agente para tratar o prevenir el IBS, un agente para tratar un trastorno adictivo, un agente para tratar la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo, un agente para tratar la ansiedad, un agente para tratar la epilepsia, un agente para tratar un ictus, un agente para tratar una crisis, un agente para tratar una condición prurítica, un agente para tratar una psicosis, un agente para tratar la corea de Huntington, un agente para tratar el ALS, un agente para tratar un trastorno cognitivo, un agente para tratar una migraña, un agente para tratar vómitos, un agente para tratar la discinesia, o un agente para tratar la depresión, y mezclas de los mismos.
Entre los ejemplos de agonistas opioides útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, fentanilo de etonitaceno, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, el agonista opioide se selecciona de entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.
Entre los ejemplos de analgésicos no opioides útiles se incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, y sales de los mismos y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. Otros analgésicos no opioides adecuados incluyen las siguientes clases químicas, no limitativas, de fármacos analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroideos: derivados del ácido salicílico, incluyendo aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina, y olsalazina; derivados del para-aminofenol incluyendo acetaminofeno y fenacetina; ácidos indol e indeno acéticos, incluyendo indometacina, sulindaco, y etodolaco; ácidos heteroaril acéticos, incluyendo tolmetina, diclofenaco, y ketorolaco; ácidos antranílicos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo oxicams (piroxicam, tenoxicam), y pirazolidindionas (fenilbutazona, oxifentartazona); y alcanonas, incluyendo nabumetona. Para obtener una descripción más detallada de los NSAIDs, véase Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout de Paul A. Insel, en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff y Raymond W. Ruddon eds., 9ª ed. 1996); y Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs en Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221, de Glen R. Hanson (A. R. Gennaro ed. 19ª ed. 1995).
En la patente U.S. n.º 6.136.839 se describen ejemplos de inhibidores de la Cox-II e inhibidores de la 5-lipoxigenasa útiles, así como combinaciones de los mismos. Entre los ejemplos de inhibidores útiles de Cox-II se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, el rofecoxib y celecoxib.
Entre los ejemplos de agentes antimigrañosos útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, alpiroprida, bromocriptina, dihidroergotamina, dolasetrón, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergonovina, cornezuelo, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonacina, ketanserina, lisurida, lomerizina, metilergonovina, metisergida, metoprolol, naratriptán, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptán, sumatriptán, timolol, trazodona, zolmitriptán, y mezclas de los mismos.
El otro agente terapéutico también puede ser un agente útil para reducir cualquier posible efecto secundario de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo. Por ejemplo, el otro agente terapéutico puede ser un agente antiemético. Entre los ejemplos de agentes antieméticos útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetrón, hidroxicina, monoetanolamina de acetileucina, alizaprida, azasetrón, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclicina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclicina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinol, tietilperacina, tioproperacina, tropisetrón, y mezclas de los mismos.
Entre los ejemplos de bloqueantes \beta-adrenérgicos útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, clorhidrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, y xibenolol.
Entre los ejemplos de anticonvulsivantes útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, acetilfeneturida, albutoína, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio, carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonacepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarbo, etadiona, etosuximida, etotoína, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoína, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoína, 3-metil-5-fenilhidantoína, narcobarbital, nimetacepam, nitracepam, oxcarbacepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbiturico, fenitoína, fetenilato sodio, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida, bromuro de sodio, solanum; bromuro de estroncio, suclofenida, sultiamo, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valproico, valpromida, vigabatrina, y zonisamida.
Entre los ejemplos de antidepresivos útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, binedalina, caroxazona, citalopram, (S)-citalopram, dimetazano, fencamina, indalpina, clorhidrato de indeloxacina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiacesim, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxacida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtacepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinóxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibencepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacicina, imipramina, N-óxido de imipramina, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propicepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benacticina, bupropión, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnaciprano, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxacina, y cimeldina.
Entre los ejemplos de bloqueantes útiles de los canales de Ca2+ se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, bepridil, clentiacem, diltiacem, fendilina, galopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinaricina, flunaricina, lidoflacina, lomericina, benciclano, etafenona, fantofarona, y perhexilina.
Entre los ejemplos de agentes anticancerígenos útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, acivicina, aclarubicina, clorhidrato de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasa, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastato, benzodepa, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sodio, bropirimina, busulfano, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimero, carboplatino, carmustina, clorhidrato de carubicina, carzelesina, cedefingol, clorambucil, cirolemicina, cisplatino, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, clorhidrato de daunorubicina, decitabina, dexormaplatino, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorubicina, clorhidrato de doxorubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, clorhidrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatino, enpromato, epipropidina, clorhidrato de epirubicina, erbulozol, clorhidrato de esorubicina, estramustina, fosfato sódico de estramustina, etanidazol, etopósido, fosfato de etopósido, etoprina, clorhidrato de fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracil, flurocitabina, fosquidona, fostriecina sodio, gemcitabina, clorhidrato de gemcitabina, hidroxiurea, clorhidrato de idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleucina II (incluyendo interleucina recombinante II ó rIL2), interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta-Ia, interferón gamma-1b, iproplatino, clorhidrato de irinotecano, acetato de lanreotida, letrozol, acetato de leuprolida, clorhidrato de liarozol, lometrexol sodio, lomustina, clorhidrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, clorhidrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalano, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sodio, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazol, nogalamicina, ormaplatino, oxisurano, paclitaxel, pegaspargasa, peliomicina, pentamustina, peplomicina sulfato, perfosfamida, pipobromano, piposulfano, clorhidrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfimer sodio, porfiromicina, prednimustina, clorhidrato de procarbazina, puromicina, clorhidrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, clorhidrato de safingol, semustina, simtrazeno, esparfosato sodio, esparsomicina, clorhidrato de espirogermanio, espiromustina, espiroplatino, estreptonigrina, estreptozotocina, sulofenur, talisomicina, tecogalano sodio, tegafur, clorhidrato de teloxantrona, temoporfina, tenipósido, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptorelina, clorhidrato de tubulozol, uramustina, uredepa, vapreotida, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartrato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, zeniplatino, zinostatina, clorhidrato de zorubicina.
Entre los ejemplos de otros fármacos anticancerígenos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracil; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adocelesina; aldesleucina; antagonistas de la ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarélix; proteína-1 morfogenética anti-dorsal; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de los genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; deaminasa de arginina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de la baccatina III; balanol; batimastat; BCR/ABL antagonistas; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados del beta lactam; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor del bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de la camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de la caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos del clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de la combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de la criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dihidrotaxol; dioxamicina; espiromustina de difenil; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de la estramustina; agonistas de los estrógenos; antagonistas de los estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores del glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor de los receptores del factor de crecimiento 1 de tipo insulina; agonistas de los interferones; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplaquinolida; kahalalido F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa leucocitario; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; disacárido péptido lipófilo; compuestos lipofílicos de platino; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; mannostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de la matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor del MIF; mifepristona; miltefosina; milimostim; ARN de doble cadena con errores de emparejamiento; mitoguazona; mitolactol; análogos de la mitomicina; mitonafida; mitotoxina de saporina-factor de crecimiento fibroblástico; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A+sk de pared celular miobacteriana; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en el supresor de múltiples tumores 1; agente anticancerígeno a base de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06-bencilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; oracina; inductor de citoquinas oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos del paclitaxel; derivados del paclitaxel; palauamina; palmitoilrhizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosán polisulfato sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejos de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de la proteasoma; modulador inmunológico basado en la proteína A; inhibidor de la proteína quinasa C; inhibidores de la proteína quinasa C, en microalgas; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno y hemoglobina piridoxilada; antagonistas de la raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de la proteína farnesil transferasa en los ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rhizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de unión para antígenos, de cadena única; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión para la somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidores de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de la estromelisina; sulfinosina; antagonistas superactivos de los péptidos intestinales vasoactivos; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; yodometilato (methiodide) de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de la trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante del tiroides; etiopurpurina de etilo de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de las células madre totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de la tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de la UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreótida; variolina B; terapia con genes eritrocitarios, sistema de vectores; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; cilascorbo; y zinostatina estimalámero.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la UI se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina, y diciclomina.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una úlcera se incluyen antiácidos tales como el hidróxido de aluminio, el hidróxido de magnesio, el bicarbonato sódico, y el bicarbonato de calcio; sucraflato; compuestos de bismuto tales como subsalicilato de bismuto y subcitrato de bismuto; antagonistas H_{2} tales como cimetidina, ranitidina, famotidina, y nizatidina; inhibidores de la ATPasa H^{+}, K^{+} tales como omeprazol, iansoprazol, y lansoprazol; carbenoxolona; misprostol; y antibióticos tales como tetraciclina, metronidazol, timidazol, claritromicina, y amoxicilina.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la IBD se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, fármacos anticolinérgicos; difenoxilato; loperamida; tintura de opio desodorizada; codeína; antibióticos de amplio espectro tales como metronidazol; sulfasalacina; olsalacina; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; y metotrexato.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir el IBS se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, propantelina; antagonistas receptores muscarínicos tales como pirenzapina, metoctramina, ipratropio, tiotropio, escopolamina, metscopolamina, homatropina, metilbromuro de homatropina y metantelina; y fármacos antidiarreicos tales como difenoxilato y loperamida.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir un trastorno adictivo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, un agonista opiáceo, 3-fenoxipiridina, clorhidrato de acetato de levometadil, y antagonistas de la serotonina.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, ropinirol, pramipexol, entacapona, tolcapona, selegilina, amantadina, y clorhidrato de trihexifenidilo.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la ansiedad se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, benzodiacepinas, tales como alprazolam, brotizolam, clordiacepóxido, clobazam, clonacepam, cloracepato, demoxepam, diacepam, estazolam, flumacenil, fluracepam, halacepam, loracepam, midazolam, nitracepam, nordacepam, oxacepam, pracepam, cuacepam, temacepam, y triazolam; agentes no benzodiacepínicos, tales como buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem, y zaleplón; tranquilizantes, tales como barbitúricos, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, y tiopental; y propanediol carbamatos, tales como meprobamato y tibamato.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la epilepsia se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiacepinas, GABA \gamma-vinílico, acetazolamida, y felbamato.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir un ictus se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, anticoagulantes tales como la heparina, agentes que descomponen coágulos, tales como la estreptoquinasa o el activador tisular del plasminógeno, agentes que reducen la inflamación tales como manitol o corticosteroides, y ácido acetilsalicílico.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una crisis se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiacepinas, gabapentina, lamotrigina, GABA \gamma-vinílico, acetazolamida, y felbamato.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una condición prurítica se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, naltrexona; nalmefeno; danazol; tricíclicos tales como amitriptilina, imipramina, y doxepina; antidepresivos tales como los correspondientes que se proporcionan a continuación, mentol, alcánfor; fenol; pramoxina; capsaicina; alquitrán; esteroides; y antihistamínicos.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una psicosis se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, fenotiacinas tales como clorhidrato de clorpromacina, besilato de mesoridacina, y clorhidrato de toridacina; tioxantenos tales como clorhidrato de tiotixeno y cloroprotixeno; clozapina; risperidona; olanzapina; quetiapina; fumarato de quetiapina; haloperidol; decanoato de haloperidol; succinato de loxapina; clorhidrato de molindona; pimocida; y ciprasidona.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la corea de Huntington se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, haloperidol y pimocida.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la ALS se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, baclofeno, factores neurotróficos, riluzol, tizanidina, benzodiacepinas tales como clonacepán y dantroleno.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir trastornos cognitivos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, agentes para tratar o prevenir la demencia tales como tacrina; donepecil; ibuprofeno; fármacos antipsicóticos tales como tioridacina y haloperidol; y fármacos antidepresivos tales como los correspondientes que se proporcionan posteriormente.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una migraña se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, sumatriptano; metisergida; ergotamina; cafeína; y beta-bloqueantes tales como propranolol, verapamil, y divalproex.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar, inhibir o prevenir vómitos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, antagonistas del receptor 5-HT_{3} tales como ondansentrón, dolasetrón, granisetrón, y tropisetrón; antagonistas del receptor de la dopamina tales como proclorperazina, tietilperacina, clorpromacina, metoclopramida, y domperidona; glucocorticoides tales como dexametasona; y benzodiacepinas tales como loracepam y alprazolam.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la discinesia se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, reserpina y tetrabenacina.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la depresión se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina, amoxapina, bupropión, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nefazadona, nortriptilina, protriptilina, trazodona, trimipramina, y venlafaxina; inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina tales como citalopram, (S)-citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, y setralina; inhibidores de la monoamina oxidasa tales como isocarboxacida, pargilina, fenelcina, y tranilcipromina; y psicoestimulantes tales como dextroamfetamina y metilfenidato.
Uno de los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo y el otro agente terapéutico pueden actuar de forma aditiva o, en una de las realizaciones, de forma sinérgica. En una de las realizaciones, uno de los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se administra simultáneamente con otro agente terapéutico; por ejemplo, se puede administrar una composición que comprenda una cantidad eficaz de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo y una cantidad eficaz de otro agente terapéutico. Alternativamente, se pueden administrar simultáneamente una composición que comprenda una cantidad eficaz de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo y una composición diferente que comprenda una cantidad eficaz de otro agente terapéutico. En otra de las realizaciones, se administra una cantidad eficaz de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo antes o después de la administración de una cantidad eficaz de otro agente terapéutico. En esta realización, el Compuesto 3-sustituido de Piridilo se administra mientras el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el otro agente terapéutico se administra mientras el Compuesto 3-sustituido de Piridilo ejerce su efecto terapéutico para tratar o prevenir una condición.
Una composición de la invención se prepara a través de un método que comprende la mezcla de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo o una sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La mezcla se puede lograr usando métodos conocidos para mezclar un compuesto (o sal) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una de las realizaciones, el Compuesto 3-sustituido de Piridilo está presente en la composición en una cantidad eficaz.
4.6.2 Kits
La invención abarca kits que pueden simplificar la administración de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo a un animal.
Uno de los kits típicos de la invención comprende una forma de dosificación unitaria de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo. En una de las realizaciones, la forma de dosificación unitaria es un envase, el cual puede ser estéril, que contiene una cantidad eficaz de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. El kit puede comprender además una etiqueta o instrucciones impresas que enseñen el uso del Compuesto 3-sustituido de Piridilo para tratar una Condición. El kit también puede comprender además una forma de dosificación unitaria de otro agente terapéutico, por ejemplo, un segundo envase que contenga una cantidad eficaz del otro agente terapéutico y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra de las realizaciones, el kit comprende un envase que contiene una cantidad eficaz de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo, una cantidad eficaz de otro agente terapéutico y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Entre los ejemplos de otros agentes terapéuticos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, los correspondientes enumerados anteriormente.
Los kits de la invención pueden comprender además un dispositivo que sea útil para administrar las formas de dosificación unitarias. Entre los ejemplos de un dispositivo de este tipo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, una jeringuilla, una bolsa de goteo, un parche, un inhalador y una bolsa de enema.
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a entender la invención y no deberían considerarse como limitativos específicamente de la invención descrita y reivindicada en el presente documento.
5. Ejemplos
Los ejemplos 1 a 5 se refieren a la síntesis de Compuestos 3-sustituidos de Piridilo ilustrativos.
5.1 Ejemplo 1
Síntesis del compuesto A19
56
A una solución de 0,1 g (0,43 mmol) de compuesto 1 (comercialmente disponible en Maybridge Chemical Company Ltd., Reino Unido) en DCM (5 mL) se le adicionaron 0,063 g (0,43 mmol) de fenetilisocianato 2 (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante aproximadamente 4 horas a aproximadamente 25ºC. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar un residuo que se purificó usando una columna de gel de sílice eluida con un gradiente de acetato de etilo:hexano 20:80 a acetato de etilo:hexano 50:50, para proporcionar un Compuesto 3-sustituido de Piridilo A19 en forma de un sólido blanco (140 mg, 86% de rendimiento).
La identidad del Compuesto A19 se confirmó usando espectroscopia de ^{1}H-NMRy espectrometría de masas (MS).
Compuesto A19: ^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 2,85(t, 2H), 3,32 (bm, 4H), 3,52-3,65 (m, 6H), 4,55 (bs, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,21 (bm, 3H), 7,63 (t, 2H), 7,93 (t, 1H), 8,49 (d, 1H).
MS (EI): m/z 378 (m+1).
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5.2 Ejemplo 2
Síntesis del compuesto A57 
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57 
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A una solución de 0,1 g (0,53 mmol) de compuesto 3 en DCM (5 mL) se le adicionaron 0,078 g (0,53 mmol) de fenetilisocianato 2 (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante aproximadamente 4 horas a aproximadamente 25ºC. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar un residuo que se purificó usando una columna de gel de sílice eluida con un gradiente de acetato de etilo:hexano 20:80 a acetato de etilo:hexano 50:50, para proporcionar el Compuesto 3-sustituido de Piridilo A 57 en forma de un sólido blanco (150 mg, 84% de rendimiento).
El compuesto 3 se obtuvo disolviendo 5 g de 2-cloro-3-ciano-piridina (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)), 6,21 g de piperazina (72,16 mmol) (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)), y 1,25 mL (72,16 mmol) de DIEA en DMF, y dejando la mezcla de reacción resultante en agitación durante aproximadamente 15 horas. A continuación, a la mezcla de la reacción se le adicionaron agua y acetato de etilo, se separaron las fases acuosa y orgánica, y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. A continuación, las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con agua, se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó usando una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto 3 (5,5 g, 81%).
La identidad del Compuesto A57 se confirmó usando espectroscopia de ^{1}H-NMR y espectrometría de masas.
Compuesto A57: ^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 2,85(t, 2H), 3,52 (bm, 6H), 3,75 (m, 4H), 4,55 (bs, 1H), 6,71 (t, 1H), 7,17-7,35 (bm, 5H), 7,70 (t, 1H), 8,49 (d, 1H).
MS (EI): m/z 335 (m+1).
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5.3 Ejemplo 3
Síntesis del compuesto A38 
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58 
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A una solución de 0,1 g (0,48 mmol) de compuesto 4 en DCM (5 mL) se le adicionaron 0,071 g (0,48 mmol) de fenetilisocianato 2 (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante aproximadamente 4 horas a aproximadamente 25ºC. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar un residuo que se purificó usando una columna de gel de sílice eluida con un gradiente de acetato de etilo:hexano 20:80 a acetato de etilo:hexano 50:50, para proporcionar un Compuesto 3-sustituido de Piridilo A38 en forma de un sólido blanco (145 mg, 85% de rendimiento).
El compuesto 4 se obtuvo disolviendo 5 g de 2-cloro-3-nitro-piridina (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)), 8 g de piperazina (94,5 mmol) (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)), y 12,21 mL (94,5 mmol) de DIEA en DMF, y dejando la mezcla de reacción resultante en agitación durante aproximadamente 15 horas. A continuación, se adicionaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, se separaron las fases acuosa y orgánica, y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. A continuación, las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó usando una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto 4 (5,2 g, 81%).
La identidad del Compuesto A38 se confirmó usando espectroscopia de ^{1}H-NMR y espectrometría de masas.
Compuesto A38: ^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 2,85(t, 2H), 3,42-3,55 (bm, 10H), 4,55 (bs, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,15-7,25 (bm, 3H), 7,30-7,42 (bm, 2H), 8,10 (t, 1H), 8,49 (d, 1H).
MS (EI): m/z 355 (m+1).
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5.4 Ejemplo 4
Síntesis del compuesto E19
El Compuesto E19 se obtuvo por un método análogo al descrito en el Ejemplo 1.
La identidad del Compuesto E19 se confirmó usando espectroscopia de ^{1}H-NMR y espectrometría de masas.
Compuesto E19: ^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,48-8,43 (m, 1H), 7,92-7,87 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 5,50 (bs, 1H), 4,50 (bs, 1H), 3,54-3,45 (m, 4H), 3,37-3,25 (m, 6H), 2,21-2,13 (m, 2H), 2,06-1,91 (m, 4H), 1,70-1,52 (m, 4H).
MS (EI): m/z = 383,3.
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5.5 Ejemplo 5
Síntesis del compuesto I19
El Compuesto I19 se obtuvo por un método análogo al descrito en el Ejemplo 1.
La identidad del Compuesto I19 se confirmó usando espectroscopia de ^{1}H-NMR y espectrometría de masas.
Compuesto I19: ^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,47-8,44 (m, 1H), 7,93-7,88 (m, 1H), 7,02-7,01 (m, 1H), 4,43 (bs, 1H), 3,56-3,49 (m, 4H), 3,37-3,25 (m, 6H), 1,78-1,62 (m, 6H), 1,47-1,40 (m, 2H), 1,38-1,10 (m, 4H), 1,01-0,88 (m, 2H).
MS (EI): m/z = 385,2.
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5.6 Ejemplo 6
Unión de compuestos 3-sustituidos de piridilo al mGluR5
El siguiente ensayo se puede usar para demostrar que Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se unen al mGluR5 y, por consiguiente, son útiles para tratar o prevenir, por ejemplo, el dolor.
Cultivos celulares: se preparan cultivos gliales primarios a partir de cortezas de embriones Sprague-Dawley de 18 días. Las cortezas se diseccionan y a continuación se disocian por trituración. El homogeneizado celular resultante se siembra en placas sobre frascos T175 recubiertos previamente con poli-D-lisina (BIOCOAT, disponibles comercialmente en Becton Dickinson and Company Inc. de Franklin Lakes, NJ) en un medio de Eagle Modificado de Dulbecco ("DMEM", pH 7,4), tamponado con 25 mM de HEPES, y complementado con suero de ternera fetal 15% ("FCS", disponible comercialmente en Hyclone Laboratories Inc. de Omaha, NE), y se incuba a 37ºC y en CO_{2} 5%. Después de 24 horas, la complementación de FCS se reduce al 10%. En el día sexto, se eliminan los oligodendrocitos y la microglía golpeando fuertemente los laterales de los frascos. Un día después de esta etapa de purificación, se establecen cultivos de astrocitos secundarios mediante subsiembra en placas sobre 96 frascos T175 recubiertos previamente con poli-D-lisina (BIOCOAT) a una densidad de 65.000 células/pocillo en DMEM y FCS 10%. Después de 24 horas, los astrocitos se lavan con medio libre de suero y a continuación se cultivan en DMEM, sin glutamato, complementado con FCS 0,5%, HEPES 20 mM, factor de crecimiento epidérmico ("EGF") 10 ng/mL, piruvato sódico 1 mM, y 1X penicilina/estreptomicina con pH 7,5 durante entre 3 y 5 días a 37ºC y CO_{2} 5%. El procedimiento permite la expresión del receptor mGluR5 por astrocitos, tal como demuestran S. Miller et al., J. Neuroscience 15(9):6103-6109 (1995).
Protocolo del ensayo: después de una incubación de entre 3 y 5 días con EGF, los astrocitos se lavan con NaCl 127 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM, NaH_{2}PO_{4} 700 mM, CaCl_{2} 2 mM, NaHCO_{3} 5 mM, HEPES 8 mM, Glucosa 10 mM con pH 7,4 ("Tampón de Ensayo") y se cargan con el colorante Fluo-4 (disponible comercialmente en Molecular Probes Inc. de Eugene, OR) usando 0,1 mL de Tampón de Ensayo que contenía Fluo-4 (3 mM final). Después de 90 minutos de carga del colorante, las células a continuación se lavan dos veces con 0,2 mL de Tampón de Ensayo y se resuspenden en 0,1 mL de Tampón de Ensayo. A continuación, las placas que contienen los astrocitos se transfieren a un Lector de Placas por Formación Fluorimétrica de Imágenes ("FLIPR", disponible comercialmente en Molecular Devices Corporation de Sannyvale, CA) para la valoración del flujo de mobilización de calcio en presencia de glutamato y en presencia o ausencia de antagonista. Después de monitorizar la fluorescencia durante 15 segundos para establecer una línea de base, a la placa de células se le adicionan soluciones de DMSO que contenían diversas concentraciones de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo diluido en Tampón de Ensayo (0,05 mL de diluciones 4X para las curvas de competición) y se monitoriza la fluorescencia durante 2 minutos. A continuación, a cada pocillo se le adiciona 0,05 mL de una disolución de glutamato 4X (agonista) para proporcionar una concentración final de glutamato en cada pocillo de 10 mM. A continuación, se monitoriza la fluorescencia de la placa durante unos 60 segundos adicionales después de la adición del agonista. La concentración final de DMSO en el ensayo es 1,0%. En cada uno de los experimentos, se monitoriza la fluorescencia en función del tiempo y los datos se analizan usando Microsoft Excel y GraphPad Prism. Las curvas de dosis-respuesta se ajustan usando una regresión no lineal para determinar el valor de IC_{50}. En cada uno de los experimentos, cada punto de los datos se determina dos veces.
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5.7 Ejemplo 7
Ensayos in vivo para la prevención o tratamiento del dolor
Animales de experimentación: cada uno de los experimentos usa ratas que pesan entre 200 y 260 g en el comienzo del experimento. Las ratas se alojan por grupos y tienen acceso libre al alimento y agua en todo momento, excepto antes de la administración oral de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo cuando se retira el alimento durante 16 h antes de la dosificación. Un grupo de control actúa como comparación con respecto a ratas tratadas con un Compuesto 3-sustituido de Piridilo. Al grupo de control se le administra el vehículo correspondiente al Compuesto 3-sustituido de Piridilo. El volumen de vehículo administrado al grupo de control es el mismo que el volumen de vehículo y Compuesto 3-sustituido de Piridilo administrado al grupo de prueba.
Dolor agudo: para valorar las acciones de los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo para el tratamiento o la prevención del dolor agudo se puede usar la prueba de retirada de la cola de las ratas. Las ratas son inmovilizadas cuidadosamente con la mano y la cola se expone a un haz concentrado de calor radiante en un punto a 5 cm de la punta usando una unidad de prueba de retirada de la cola (Modelo 7360, disponible comercialmente en Ugo Basile en Italia). Las latencias de retirada de la cola se definen como el intervalo entre la aparición del estímulo térmico y la retirada de la cola. Los animales que no responden antes de 20 segundos se retiran de la unidad de prueba de retirada de la cola y se les asigna una latencia de retirada de 20 segundos. Las latencias de retirada de la cola se miden inmediatamente antes (pretratamiento) y 1, 3 y 5 horas después de la administración de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo. Los datos se expresan como latencia(s) de retirada de la cola y el porcentaje del efecto posible máximo (% MPE), es decir, 20 segundos, se calcula de la manera siguiente:
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La prueba de retirada de la cola de las ratas se describe en "A Method for Determining Loss of Pain Sensation", de F. E. D'Amour et al., J. Pharmacol Exp. Ther. 72:74-79 (1941).
El dolor agudo también se puede valorar midiendo la respuesta del animal a estímulos mecánicos nocivos mediante la determinación del umbral de retirada de la pata ("PWT"), tal como se describe a continuación.
Dolor Inflamatorio: para valorar las acciones de los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo para el tratamiento o prevención del dolor inflamatorio se usa el modelo del adyuvante completo de Freund ("FCA") de dolor inflamatorio. La inflamación, inducida por el FCA, de la pata trasera de la rata está asociada al desarrollo de una hiperalgesia mecánica inflamatoria persistente y proporciona una predicción fiable de la acción anti-hiperalgésica de fármacos analgésicos clínicamente útiles ("Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation", Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666-670 (1990), de L. Bartho et al.). A la pata trasera izquierda de cada animal se le administra una inyección intraplantar de 50 \muL de FCA 50%. A las 24 horas postinyección se valora el animal con relación a su respuesta a estímulos mecánicos nocivos determinando el PWT, tal como se describe más adelante. A continuación, a las ratas se les administra una inyección individual de 1, 3, 10 ó 30 mg/kg de una de las siguientes opciones: un Compuesto 3-sustituido de Piridilo; 30 mg/kg de un control seleccionado de entre Celebrex, indometacina o naproxeno; o vehículo. A continuación, se determinan las respuestas a estímulos mecánicos nocivos a las 1, 3, 5 y 24 horas postadministración. El porcentaje de reversión de la hiperalgesia para cada uno de los animales se define como:
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Dolor Neuropático: para valorar las acciones de los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo para el tratamiento o prevención del dolor neuropático se puede usar o bien el modelo de Seltzer o bien el modelo de Chung.
En el modelo de Seltzer, se usa el modelo de dolor neuropático de la ligadura parcial del nervio ciático para producir hiperalgesia neuropática en ratas ("A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury", Pain, 43:205-218 (1990), de Z. Seltzer et al.). La ligadura parcial del nervio ciático izquierdo se realiza bajo anestesia por inhalación de isoflurano/O_{2}. Después de inducir la anestesia, se afeita el muslo izquierdo de la rata y el nervio ciático se deja al descubierto en el nivel alto del muslo a través de una pequeña incisión y se limpia cuidadosamente de tejidos conjuntivos circundantes en un sitio cerca del trocánter exactamente distal con respecto al punto en el que el nervio del semitendinoso y del bíceps posterior se ramifica del nervio ciático común. En el nervio se inserta una sutura de seda 7-0 con una mini-aguja de corte inverso, curvada 3/8 y la misma se liga de forma ajustada de manera que dentro de la ligadura se mantenga entre 1/3 y 1/2 dorsal del grosor del nervio. La herida se cierra con una sutura muscular simple (nailón 4-0 (Vicryl)) y adhesivo tisular vetbond. Después de la cirugía, la zona de la herida se espolvorea con antibiótico en polvo. Las ratas a las que se les aplicó el tratamiento simulado experimentan un procedimiento quirúrgico idéntico excepto que no se manipula el nervio ciático. Después de la cirugía, los animales se pesan y se sitúan sobre una almohadilla caliente hasta que se recuperan de la anestesia. A continuación, los animales se devuelven a sus jaulas de origen hasta que comienzan las pruebas conductuales. Se valora el animal en relación con su respuesta a estímulos mecánicos nocivos determinando el PWT, tal como se describe a continuación, antes de la cirugía (línea de base), a continuación inmediatamente antes de la administración del fármaco y a las 1, 3 y 5 horas después de la administración del mismo para la pata trasera del animal. El porcentaje de reversión de la hiperalgesia neuropática se define como:
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En el modelo de Chung, se usa el modelo de dolor neuropático de ligadura del nervio espinal para producir hiperalgesia mecánica, hiperalgesia térmica y alodinia táctil en las ratas. La cirugía se realiza con anestesia por inhalación de isoflurano/O_{2}. Después de inducir la anestesia, se realiza una incisión de 3 cm y los músculos paraespinales izquierdos se separan de la apófisis espinosa en los niveles L_{4}-S_{2}. La apófisis transversa L_{6} se retira cuidadosamente con un par de pequeñas gubias para identificar visualmente los nervios espinales L_{4}-L_{6}. El (los) nervio(s) espinal(es) izquierdo(s) L_{5} (ó L_{5} y L_{6}) se aísla(n) y se liga(n) de forma ajustada con una hebra de seda. Se confirma una hemostasia completa y la herida se sutura usando suturas no absorbibles, tales como suturas de nailon o grapas de acero inoxidable. Las ratas a las que se les aplicó el tratamiento simulado experimentan un procedimiento quirúrgico idéntico excepto que no se manipula(n) el (los) nervio(s) espinal(es). Después de la cirugía, los animales se pesan, se les administra una inyección subcutánea (s. c.) de solución salina o lactato de ringer, la zona de la herida se espolvorea con antibiótico en polvo y se les deja sobre una almohadilla caliente hasta que se recuperan de la anestesia. A continuación, los animales se devuelven a sus jaulas de origen hasta que comienzan las pruebas conductuales. Los animales se valoran en relación con su respuesta a estímulos mecánicos nocivos mediante la determinación del PWT, tal como se describe a continuación, antes de la cirugía (línea de base), a continuación inmediatamente antes de la administración de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo y a las 1, 3, y 5 horas después de la administración del mismo para la pata trasera izquierda del animal. El animal también se puede valorar en relación con su respuesta a estímulos térmicos nocivos o en relación con la alodinia táctil, tal como se describe a continuación. El modelo de Chung para el dolor neuropático se describe en "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain 50(3):355-363 (1992), de S. H. Kim.
Respuesta a estímulos mecánicos como valoración de la hiperalgesia mecánica: para valorar la hiperalgesia mecánica se puede usar el ensayo de presión sobre la pata. Para este ensayo, se determinan umbrales de retirada de la pata (PWT) trasera con respecto a un estímulo mecánico nocivo usando un analgesímetro (Modelo 7200, disponible comercialmente en Ugo Basile en Italia) tal como se describe en "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds", de C. Stein, Pharmacol. Biochem and Behavior 31:451-455 (1988). El peso máximo que se puede aplicar a la pata trasera se fija en 250 g y el criterio de valoración se toma como la retirada completa de la pata. El PWT se determina una vez para cada rata en cada instante de tiempo y únicamente se somete a prueba la pata afectada (ipsilateral).
Respuesta a estímulos térmicos como valoración de la hiperalgesia térmica: para valorar la hiperalgesia térmica se puede usar la prueba plantar. Para esta prueba, se determinan las latencias de retirada de la pata trasera con respecto a un estímulo térmico nocivo usando un aparato de prueba plantar (disponible comercialmente en Ugo Basile en Italia) siguiendo la técnica descrita por K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hiperalgesia", Pain 32(1):77-88 (1988). El tiempo de exposición máximo se fija a 32 segundos para evitar dañar los tejidos, y toda retirada inducida de la pata con respecto a la fuente de calor se toma como criterio de valoración. Se determinan tres latencias en cada instante de tiempo y las mismas se promedian. Únicamente se somete a prueba la pata afectada (ipsilateral).
Valoración de la alodinia táctil: para valorar la alodinia táctil, unas ratas se alojan en compartimentos de plexiglás, transparentes, con un suelo de malla metálica y se deja que las mismas se habitúen durante un periodo de por lo menos 15 minutos. Después de la habituación, se presenta una serie de monofilamentos de von Frey en la superficie plantar del pie izquierdo (operado) de cada rata. La serie de monofilamentos de von Frey consiste en seis monofilamentos de diámetro creciente, presentándose en primer lugar la fibra de diámetro menor. Se efectúan cinco experimentos con cada filamento, espaciándose cada experimento en aproximadamente 2 minutos. Cada presentación dura un periodo de entre 4 y 8 segundos o hasta que se observa un comportamiento nociceptivo de retirada. Se consideran respuestas de comportamiento nociceptivo un estremecimiento, una retirada de la pata o un lametón de la misma.
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5.8 Ejemplo 8
Ensayos in vivo para la prevención o el tratamiento de la ansiedad
Para valorar la actividad ansiolítica de Compuestos 3-sustituidos de Piridilo en ratas o ratones se puede usar la prueba del laberinto en cruz elevado o la prueba de enterramiento con sonda de descarga.
Prueba del laberinto en cruz elevado: el laberinto en cruz elevado consiste en una plataforma con 4 brazos, dos abiertos y dos cerrados (50x10x50 cm cerrados con un techo abierto). Las ratas (o ratones) se sitúan en el centro de la plataforma, en la intersección de los 4 brazos, encaradas a uno de los brazos cerrados. Durante el periodo de prueba se registran el tiempo que pasan en los brazos abiertos con respecto a los brazos cerrados y el número de entradas en los brazos abiertos. Esta prueba se efectúa antes de la administración del fármaco y nuevamente después de la administración del fármaco. Los resultados de la prueba se expresan como el tiempo medio que pasan en los brazos abiertos y el número medio de entradas en los brazos abiertos. Los fármacos ansiolíticos conocidos hacen que aumente tanto el tiempo que pasan en los brazos abiertos como el número de entradas en los brazos abiertos. La prueba del laberinto en cruz elevado se describe en "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review", de D. Treit, Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9(2):203-222 (1985).
Prueba de enterramiento con sonda de descarga: para la prueba de enterramiento con sonda de descarga, el aparato de prueba consta de una caja de plexiglás que mide 40x30x40 cm, cubierta de forma uniforme con aproximadamente 5 cm de material de nido (arena para gatos absorbente de olores) con un pequeño orificio en un extremo a través del cual se inserta una sonda de descarga (longitud de 6,5 cm y diámetro de 0,5 cm). La sonda de descarga de plexiglás se envuelve helicoidalmente con dos hilos de cobre a través de los cuales se administra una corriente eléctrica. La corriente se fija a 2 mA. Las ratas se habitúan al aparato de prueba durante 30 minutos en 4 días consecutivos sin la sonda de descarga en la caja. El día de la prueba, las ratas se sitúan en una esquina de la cámara de prueba después de la administración del fármaco. La sonda no se electrifica hasta que la rata la toca con el hocico o las patas delanteras, instante de tiempo en el cual la rata recibe una descarga breve de 2 mA. El periodo de prueba de 15 minutos comienza una vez que la rata recibe su primera descarga y la sonda permanece electrificada el resto del periodo de prueba. La descarga induce un comportamiento de enterramiento por parte de la rata. Después de la primera descarga, se mide el intervalo de tiempo que pasa la rata esparciendo el material de nido hacia o sobre la sonda con el hocico o las patas delanteras (comportamiento de enterramiento) así como el número de descargas inducidas por contacto que recibe la rata desde la sonda. Los fármacos ansiolíticos conocidos reducen la magnitud del comportamiento de enterramiento. Adicionalmente, se puntúa un índice de la reactividad de la rata a cada descarga en una escala de 4 puntos. El tiempo total que pasan estando inmóviles durante el periodo de prueba de 15 minutos se usa como índice de actividad general. La prueba de enterramiento con sonda de descarga se describe en el documento antes citado de D. Treit, 1985.
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5.9 Ejemplo 9
Ensayos in vivo para la prevención o el tratamiento de un trastorno adictivo
Para valorar la capacidad de los Compuestos 3-sustituidos de Piridilo de atenuar las propiedades de recompensa de sustancias de abuso conocidas se pueden usar la prueba de preferencia condicionada por el lugar o la prueba de autoadministración del fármaco.
Prueba de preferencia condicionada por el lugar: el aparato para la prueba de preferencia condicionada por el lugar consta de dos grandes compartimentos (45 x 45 x 30 cm) realizados con madera con una pared frontal de plexiglás. Estos dos grandes compartimentos son claramente diferentes. Las puertas de la parte posterior de cada gran compartimento conducen a una caja más pequeña (36 x 18 x 20 cm) realizada con madera, pintada de gris, con un techo de malla metálica. Los dos grandes compartimentos son diferentes en términos del color (blanco con respecto a negro), el nivel de iluminación (la puerta de plexiglás del compartimento blanco está cubierta con hoja de aluminio excepto por una ventana de 7 x 7 cm), textura (el compartimento blanco tiene un panel de suelo de 3 cm de grosor (40 x 40 cm) con nueve orificios espaciados de forma regular de un diámetro de 5 cm y el compartimento negro tiene un suelo de malla metálica), y señales olfativas (solución salina en el compartimento blanco y 1 mL de ácido acético al 10% en el compartimento negro). Durante la habituación y los días de prueba, las puertas que dan a la caja pequeña permanecen abiertas, proporcionando a la rata acceso libre a ambos compartimentos grandes.
La primera sesión en la que una rata se sitúa en el aparato es una sesión de habituación y las entradas al compartimento gris más pequeño permanecen abiertas proporcionando a la rata acceso libre a ambos compartimentos grandes. Durante la habituación, en general las ratas no muestran ninguna preferencia por ningún compartimento. Después de la habituación, a las ratas se les aplica 6 sesiones de condicionamiento. Las ratas se dividen en 4 grupos: pretratamiento con vehículo + vehículo (grupo de control), pretratamiento con Compuesto 3-sustituido de Piridilo + vehículo, pretratamiento con vehículo + morfina, pretratamiento con Compuesto 3-sustituido de Piridilo + morfina. Durante cada sesión de condicionamiento, a la rata se le inyecta una de las combinaciones de los fármacos y la misma se confina en un compartimento durante 30 minutos. Al día siguiente, la rata recibe un tratamiento de vehículo + vehículo y la misma se confina al otro compartimento grande. Cada rata recibe tres sesiones de condicionamiento que consisten en 3 emparejamientos de combinación de fármacos-compartimento y 3 emparejamientos de vehículo-compartimento. El orden de las inyecciones y los emparejamientos de fármaco/compartimento se compensan dentro de los grupos. El día de la prueba, a las ratas se les inyecta, antes de la prueba (entre 30 minutos y 1 hora), o bien morfina o bien el vehículo y la rata se sitúa en el aparato, las puertas que dan al compartimento gris permanecen abiertas y se deja que la rata explore todo el aparato durante 20 minutos. Se registra el tiempo que pasa en cada compartimento. Las sustancias de abuso conocidas hacen que aumente el tiempo que pasa en el compartimento emparejado con la sustancia durante la sesión de prueba. Si el Compuesto 3-sustituido de Piridilo bloquea la adquisición de la preferencia del lugar condicionada por la morfina (recompensa), no se producirá ninguna diferencia en el tiempo que las ratas pasan en cada lado en ratas tratadas previamente con un Compuesto 3-sustituido de Piridilo y el grupo no será diferente con respecto al grupo de ratas a las que se les proporcionó vehículo + vehículo en ambos compartimentos. Los datos se analizarán como el tiempo que las ratas pasan en cada compartimento (emparejamiento con la combinación de fármacos con respecto a emparejamiento con el vehículo). En general, el experimento se repite con un mínimo de 3 dosis de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo.
Prueba de autoadministración del fármaco: el aparato para la prueba de autoadministración del fármaco es una cámara de condicionamiento operante convencional disponible comercialmente. Antes de que comiencen los experimentos con los fármacos las ratas son entrenadas para presionar una palanca con vistas a obtener una recompensa alimenticia. Después de haber adquirido un comportamiento estable de presión de la palanca, las ratas son sometidas a prueba en relación con la adquisición de la presión de la palanca para obtener una recompensa de fármaco. A las ratas se les implantan catéteres yugulares permanentes de forma crónica para la administración i.v. de compuestos y se deja que se recuperen durante 7 días antes de que comience el entrenamiento. Las sesiones experimentales se efectúan a diario durante 5 días en sesiones de 3 horas. Las ratas se entrenan para autoadministrarse una sustancia de abuso conocida, tal como morfina. A continuación a las ratas se les presentan dos palancas, una palanca "activa" y una palanca "inactiva". La presión de la palanca activa da como resultado la infusión del fármaco en un programa de razón fija 1 (FR1) (es decir, una presión de la palanca provoca una infusión) seguida por un periodo de espera de 20 segundos (señalizado por la iluminación de una luz por encima de las palancas). La presión de la palanca inactiva da como resultado la infusión del excipiente. El entrenamiento continúa hasta que el número total de infusiones de morfina se estabiliza dentro del \pm 10% por sesión. A continuación, las ratas entrenadas se usan para evaluar el efecto del pretratamiento con Compuestos 3-sustituidos de Piridilo sobre la autoadministración de los fármacos. El día de la prueba, las ratas se tratan previamente con un Compuesto 3-sustituido de Piridilo o un excipiente y a continuación se deja que se autoadministren el fármaco de la manera habitual. Si el Compuesto 3-sustituido de Piridilo bloquea los efectos de recompensa de morfina, las ratas tratadas previamente con el Compuesto presentarán un índice de respuesta inferior en comparación con su índice de respuesta anterior y en comparación con las ratas tratadas previamente con el excipiente. Los datos se analizan como el cambio en el número de infusiones del fármaco por sesión de prueba (número de infusiones durante la sesión de prueba - número de infusiones durante la sesión de entrenamiento).
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5.10 Ejemplo 10
Ensayo funcional para caracterizar propiedades antagonistas del mGluR1
Los ensayos funcionales para la caracterización de propiedades antagonistas del mGluR 1 son bien conocidos en la técnica. Se puede usar, por ejemplo, el siguiente procedimiento.
Se genera una línea celular de mGluR1 de rata CHO usando ADNc que codifica el receptor mGluR1 de rata (M. Masu y S. Nakanishi, Nature 349: 760-765 (1991)). El ADNc que codifica el receptor mGluR1 de rata se puede obtener en, por ejemplo, Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japón).
Se siembran 40.000 células de mGluR1 de rata CHO/pocillo en una placa tratada con cultivo tisular, de 96 pocillos, de fondo transparente, negra, COSTAR 3409 (disponible comercialmente en Fisher Scientific de Chicago, IL) y las mismas se incuban en un Medio Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM, pH 7,4) complementado con glutamina, FBS 10%, Pen/Estrep 1%, y Geneticina 500 \mug/mL durante aproximadamente 12 horas. A continuación, las células de mGluR1 de rata CHO se lavan y se tratan con medio OPTIMEM (disponible comercialmente en Invitrogen, Carlsbad, CA) y las mismas se incuban durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 y 4 horas antes de cargar las células con el colorante FLUO-4 (disponible comercialmente en Molecular Probes Inc., Eugene, OR). Después de la incubación, las placas de células se lavan con tampón de carga (NaCl 127 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM, NaH_{2}PO_{4}, 700 \muM, CaCl_{2} 2 mM, NaHCO_{3} 5 mM, HEPES 8 mM, y glucosa 10 mM, pH 7,4) y se incuban con FLUO-4 3 \muM en 0,1 mL de tampón de carga durante 90 minutos. A continuación, las células se lavan dos veces con 0,2 mL de tampón de carga, se resuspenden en 0,1 mL de tampón de carga, y se transfieren a un FLIPR para medir el flujo de movilización de calcio en presencia de glutamato y en presencia o ausencia de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo.
Para medir el flujo de movilización del calcio, se monitoriza la fluorescencia durante aproximadamente 15 segundos para establecer una línea de base y a la placa de células se le adicionan soluciones de DMSO que contienen varias concentraciones de un Compuesto 3-sustituido de Piridilo comprendidas entre aproximadamente 50 \muM y aproximadamente 0,8 nM diluidas en tampón de carga (0,05 mL de una dilución 4X) y se monitoriza la fluorescencia durante aproximadamente 2 minutos. A continuación, a cada pocillo se le adiciona 0,05 mL de una solución de glutamato 4X (agonista) para proporcionar una concentración final de glutamato en cada pocillo de 10 \muM y se monitoriza la fluorescencia durante aproximadamente 1 minuto adicional. La concentración final de DMSO en el ensayo es del 1%. En cada uno de los experimentos, la fluorescencia se monitoriza en función del tiempo y los datos se analizan usando una regresión no lineal para determinar el valor de IC_{50}. En cada uno de los experimentos, cada punto de los datos se determina dos veces.
\vskip1.000000\baselineskip
5.11 Ejemplo 11
Unión de compuestos 3-sustituidos de piridilo al VR1
Los métodos para realizar ensayos con compuestos capaces de inhibir el VR1 son conocidos para aquellos expertos en la materia, por ejemplo, los métodos correspondientes dados a conocer en la patente U.S. n.º 6.239.267 concedida a Duckworth et al.; la patente U.S. n.º 6.406.908 concedida a McIntyre et al.; o la patente U.S. n.º 6.335.180 concedida a Julius et al. Los resultados de estos ensayos demostrarán que Compuestos 3-sustituidos de Piridilo se unen al VR1 y modulan la actividad del mismo.
Unión del Compuesto A19 al VR1: protocolo del ensayo
Clonación de VR1 humano: Se usó ARN de médula espinal humana (disponible comercialmente en Clontech, Palo Alto, CA). Se efectuó una transcripción inversa sobre 1,0 \mug de ARN total usando la Transcriptasa Inversa Thermoscript (disponible comercialmente en Invitrogen, Carlsbad, CA) y cebadores de oligo dT tal como se detalla en la descripción de su producto. Las reacciones de la transcripción inversa se incubaron a 55ºC durante 1 hora, se inactivaron térmicamente a 85ºC durante 5 minutos, y se trataron con RNasa H a 37ºC durante 20 minutos.
Se obtuvo la secuencia del ADNc de VR1 humano mediante comparación de la secuencia genómica humana, antes de la anotación, con la secuencia de rata publicada. Se retiraron las secuencias del intrón y se unieron las secuencias exónicas flanqueantes para generar el ADNc humano hipotético. Los cebadores que flanquean la región codificante del VR1 humano se designaron de la manera siguiente: cebador directo, GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGC
CACA; y cebador inverso, GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT.
Se realizó una PCR del VR1 sobre la décima parte de la mezcla de la reacción de transcripción Inversa usando Polimerasa de Moldes Largos Expand y Tampón Expand 2 en un volumen final de 50 \muL según las instrucciones del fabricante (Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN). Después de una desnaturalización a 94ºC durante 2 minutos, se realizó una amplificación PCR durante 25 ciclos a 94ºC durante 15 segundos, 58ºC durante 30 segundos, y 68ºC durante 3 minutos, seguida por una incubación final a 72ºC durante 7 minutos para completar la amplificación. Se aisló a partir de gel un producto de la PCR de -2,8 kb usando un gel de Triacetato, agarosa al 1,0% que contenía 1,6 \mug/mL de violeta cristal y el mismo se purificó con un Kit de Purificación a partir de Gel, Sin UV, S.N.A.P. (disponible comercialmente en Invitrogen). El producto de la PCR del VR1 se clonó en el vector pIND/V5-His-TOPO (disponible comercialmente en Invitrogen) según las instrucciones del fabricante. Se realizaron las preparaciones del ADN, las digestiones con enzimas de restricción, y la secuenciación preliminar del ADN según protocolos normalizados. La secuenciación de longitud completa confirmó la identidad del VR1 humano.
Generación de líneas celulares inducibles. A no ser que se indique lo contrario, los reactivos para cultivo celular se compraron en Life Technologies de Rockville, MD. Se cultivaron células HEK293-EcR que expresan el receptor de la ecdisona (disponible comercialmente en Invitrogen) en Medio de Crecimiento (Medio de Eagle Modificado de Dulbecco que contenía un 10% de suero bovino fetal (disponible comercialmente en HYCLONE, Logan, UT), penicilina/estreptomicina 1x, glutamina 1x, piruvato sódico 1mM y 400 \mug/mL de Zeocina (disponible comercialmente en Invitrogen)). Las construcciones de VR1-pIND se transfectaron a la línea celular HEK293-EcR usando el reactivo de transfección Fugene (disponible comercialmente en Roche Applied Sciences, Basel, Suiza). Después de 48 horas, las células se transfirieron a un Medio de Selección (Medio de Crecimiento que contenía 300 \mug/mL de G418 (disponible comercialmente en Invitrogen)). Aproximadamente 3 semanas más tarde, se aislaron y expandieron colonias individuales resistentes a la Zeocina/G418. Para identificar clones funcionales, se sembraron múltiples colonias en placas de 96 pocillos y se indujo la expresión durante 48 horas usando un Medio de Selección complementado con ponasterona A ("PonA") 5 \muM (disponible comercialmente en Invitrogen). El día del ensayo, las células se cargaron con Fluo-4 (un colorante sensible al calcio que está disponible comercialmente en Molecular Probes, Eugene, OR) y se midió el influjo de calcio mediado por CAP usando un FLIPR tal como se describe posteriormente. Los clones funcionales se sometieron nuevamente a ensayo, se expandieron, y se criopreservaron.
Ensayo basado en el pH: Dos días antes de realizar este ensayo, se sembraron células sobre placas negras de fondo transparente, de 96 pocillos, recubiertas con poli-D-lisina (disponibles comercialmente en Becton-Dickinson) en una proporción de 75.000 células/pocillo en medios de crecimiento que contenían PonA 5 \muM (disponible comercialmente en Invitrogen) para inducir la expresión. El día del ensayo, las placas se lavaron con 0,2 mL de una Disolución Salina Equilibrada de Hank 1x (disponible comercialmente en Life Technologies) que contenía CaCl_{2} 1,6 mM y HEPES 20 mM, pH 7,4 ("tampón de lavado"), y se cargaron usando 0,1 mL de tampón de lavado que contenía Fluo-4 (concentración final 3 \muM, disponible comercialmente en Molecular Probes). Después de 1 hora, las células se lavaron dos veces con 0,2 mL de tampón de lavado y se resuspendieron en 0,05 mL de una Disolución Salina Equilibrada de Hank 1x (disponible comercialmente en Life Technologies) que contenía CaCl_{2} 3,5 mM y Citrato 10 mM, pH 7,4 ("tampón de ensayo"). A continuación, las placas se transfirieron a un FLIPR (disponible comercialmente en Molecular Devices) para realizar el ensayo. El Compuesto A19 se diluyó en tampón de ensayo, y a las placas de las células se les adicionaron 50 mL de la solución resultante y la solución se monitorizó durante dos minutos. La concentración final del Compuesto A19 estaba comprendida entre aproximadamente 50 pM y aproximadamente 3 \muM. A continuación, a cada pocillo se le adicionó tampón agonista (tampón de lavado titulado con HCl 1N para proporcionar una solución que tenía un pH de 5,5 cuando se mezclaba 1:1 con tampón de ensayo) (0,1 mL), y las placas se incubaron durante 1 minuto adicional. Se recogieron datos durante todo el transcurso de tiempo y los mismos se analizaron usando Excel y Graph Pad Prism. El Compuesto A19 cuando se sometió a ensayo según este protocolo presentaba un IC_{50} de 808,2 \pm 253,7 nM (n = 5).
Ensayo basado en capsaicina: Dos días antes de realizar este ensayo, se sembraron células en placas negras de fondo transparente, de 96 pocillos, recubiertas con poli-D-lisina (50.000 células/pocillo) en medios de crecimiento que contenían PonA 5 \muM (disponible comercialmente en Invitrogen) para inducir la expresión. El día del ensayo, las placas se lavaron con 0,2 mL de una Solución Salina Equilibrada de Hank 1x (disponible comercialmente en Life Technologies) que contenía CaCl_{2} 1 mM y HEPES 20 mM, pH 7,4, y las células se cargaron usando 0,1 mL de tampón de lavado que contenía Fluo-4 (final 3 \muM). Después de una hora, las células se lavaron dos veces con 0,2 mL de tampón de lavado y se resuspendieron en 0,1 mL de tampón de lavado. Las placas se transfirieron a un FLIPR (disponible comercialmente en Molecular Devices) para realizar el ensayo. A las placas de las células se les adicionaron 50 \muL de Compuesto A19 diluido con tampón de ensayo y las mismas se incubaron durante 2 minutos. La concentración final del Compuesto A19 estaba comprendida entre aproximadamente 50 pM y aproximadamente 3 \muM. Se activó el VR1 humano mediante la adición de 50 \muL de capsaicina (400 nM), y las placas se incubaron durante unos 3 minutos adicionales. Se recogieron datos durante todo el transcurso del tiempo y los mismos se analizaron usando Excel y GraphPad Prism. El Compuesto A19 cuando se sometió a ensayo según este protocolo presentó una IC_{50} de 382 \pm 64,2 nM (n = 3).
Los resultados del ensayo basado en el pH y el ensayo basado en la capsaicina demuestran que el Compuesto A19, un Compuesto 3-sustituido de Piridilo ilustrativo, se une al VR1 humano y modula la actividad del mismo, y, por consiguiente, es útil para tratar o prevenir el dolor, la UI, una úlcera, la IBD, o el IBS en un animal.

Claims (44)

1. Compuesto de fórmula (I):
62
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X es S u O;
Ar_{2} es
63
R_{1} es -CF_{3}, -NO_{2}, o -CN;
cada R_{2} es independientemente:
(a)
-halo,-CN, -OH, -NO_{2}, o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{6}; cada R_{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{6} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{7} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{9} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, ó CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{11} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7};
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I;
n es un entero en un intervalo de 0 a 3;
m es 0 ó 1;
q es un entero en un intervalo de 0 a 6; y
r es un entero en un intervalo de 0 a 5.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} es -CF_{3}.
3. Compuesto de la reivindicación 2, en el que
X es O;
m es 0;
n es 0; y
Ar_{2} es fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto de la reivindicación 3, en el que el fenilo de Ar_{2} es no sustituido.
5. Compuesto de la reivindicación 3, en el que el fenilo de Ar_{2} está sustituido en la posición 4.
6. Compuesto de la reivindicación 5, en el que el fenilo de Ar_{2} está sustituido con un grupo -(C_{1}-C_{6}) alquilo, con un grupo -CF_{3}, con -Cl, con -Br, con -F, con -I ó con -OCF_{3}.
7. Compuesto de la reivindicación 6, en el que el grupo -(C_{1}-C_{6}) alquilo es un grupo tert-butilo o un grupo iso-propilo.
8. Compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} es -NO_{2}.
9. Compuesto de la reivindicación 8, en el que
X es O;
m es 0;
n es 0; y
Ar_{2} es fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto de la reivindicación 9, en el que el fenilo de Ar_{2} es no sustituido.
11. Compuesto de la reivindicación 9, en el que el fenilo de Ar_{2} está sustituido en la posición 4.
12. Compuesto de la reivindicación 11, en el que el fenilo de Ar_{2} está sustituido con un grupo -(C_{1}-C_{6}) alquilo, con un grupo -CF_{3},con -Cl, con -Br, con -F, con -I o con -OCF_{3}.
13. Compuesto de la reivindicación 12, en el que el grupo -(C_{1}-C_{6}) alquilo es un grupo tert-butilo o un grupo iso-propilo.
14. Compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} es -CN.
\newpage
15. Compuesto de la reivindicación 14, en el que
X es O;
m es 0;
n es 0; y
Ar_{2} es fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuesto de la reivindicación 15, en el que el fenilo de Ar_{2} es no sustituido.
17. Compuesto de la reivindicación 15, en el que el fenilo de Ar_{2} está sustituido en la posición 4.
18. Compuesto de la reivindicación 17, en el que el fenilo de Ar_{2} está sustituido con un grupo -(C_{1}-C_{6}) alquilo, con un grupo -CF_{3}, con -Cl, con -Br, con -F, con -I o con -OCF_{3}.
19. Compuesto de la reivindicación 18, en el que el grupo -(C_{1}-C_{6}) alquilo es un grupo tert-butilo o un grupo iso-propilo.
20. Compuesto de formula (II):
64
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X es O ó S;
Ar_{2} es
65
R_{1} es -CF_{3}, -NO_{2}, o -CN;
cada R_{2} es independientemente:
(a)
-halo,-CN, -OH, -NO_{2}, o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo(de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{6}; cada R_{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{6} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{7} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada R_{9} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{11} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, o -S(O)_{2}R_{7};
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I;
n es un entero en un intervalo de 0 a 3;
m es 0 ó 1;
q es un entero en un intervalo de 0 a 6; y
r es un entero en un intervalo de 0 a 5.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Compuesto de la reivindicación 20, en el que R_{1} es -CF_{3}.
22. Compuesto de la reivindicación 21, en el que
X es O;
m es 0;
n es 0; y
Ar_{2} es fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Compuesto de la reivindicación 22, en el que el fenilo de Ar_{2} es no sustituido.
24. Compuesto de la reivindicación 22, en el que el fenilo de Ar_{2} está sustituido en la posición 4.
25. Compuesto de la reivindicación 24, en el que el fenilo de Ar_{2} está sustituido con un grupo -(C_{1}-C_{6}) alquilo, con un grupo -CF_{3}, con -Cl, con -Br, con -F, con -I o con -OCF_{3}.
26. Compuesto de la reivindicación 25, en el que el grupo -(C_{1}-C_{6}) alquilo es un grupo tert-butilo o un grupo iso-propilo.
27. Compuesto de la reivindicación 20, en el que R_{1} es -NO_{2}.
\newpage
28. Compuesto de la reivindicación 27, en el que
X es O;
m es 0;
n es 0; y
Ar_{2} es fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Compuesto de la reivindicación 28, en el que el fenilo de Ar_{2} es no sustituido.
30. Compuesto de la reivindicación 28, en el que el fenilo de Ar_{2} está sustituido en la posición 4.
31. Compuesto de la reivindicación 30, en el que el fenilo de Ar_{2} está sustituido con un grupo -(C_{1}-C_{6}) alquilo, con un grupo -CF_{3}, con -Cl, con -Br, con -F, con -I o con -OCF_{3}.
32. Compuesto de la reivindicación 31, en el que el grupo -(C_{1}-C_{6}) alquilo es un grupo tert-butilo o un grupo iso-propilo.
33. Compuesto de la reivindicación 20, en el que R_{1} es -CN.
34. Compuesto de la reivindicación 33, en el que
X es O;
m es 0;
n es 0; y
Ar_{2} es fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
35. Compuesto de la reivindicación 34, en el que el fenilo de Ar_{2} es no sustituido.
36. Compuesto de la reivindicación 34, en el que el fenilo de Ar_{2} está sustituido en la posición 4.
37. Compuesto de la reivindicación 36, en el que el fenilo de Ar_{2} está sustituido con un grupo -(C_{1}-C_{6}) alquilo, con un grupo -CF_{3}, con -Cl, con -Br, con -F, con -I o con -OCF_{3}.
38. Compuesto de la reivindicación 37, en el que el grupo -(C_{1}-C_{6}) alquilo es un grupo tert-butilo o un grupo iso-propilo.
39. Composición que comprende una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 ó la reivindicación 20 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
40. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 ó la reivindicación 20 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para tratar dolor, incontinencia urinaria, una úlcera, síndrome del intestino irritable o enfermedad inflamatoria intestinal.
41. Uso de la reivindicación 40, en el que el medicamento comprende una cantidad eficaz de otro agente terapéutico.
42. Método para inhibir la función VR1 en una célula in vitro, que comprende hacer entrar en contacto una cantidad eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 ó la reivindicación 20 con una célula capaz de expresar VR1.
43. Kit que comprende un envase que contiene una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 ó la reivindicación 20.
44. Método para preparar una composición, que comprende la etapa de mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 ó la reivindicación 20 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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