CN101084209A - 具有Kv4离子通道活性的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及与离子通道相互作用的化合物。本发明尤其涉及具有结构式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其立体异构体、互变异构体、外消旋体、前药、代谢物、或其制药可接受的盐和/或溶剂化物，式(I)、(II)、(III)、(IV)，其中X1、X2、Y、Z、W、R1、R8、R9、R10、L、A、z和n具有权利要求1中所定义的含义。本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物在治疗人和动物体的方法中的用途。

Description

具有Kv4离子通道活性的化合物
发明领域
本发明涉及与离子通道相互作用的化合物。
本发明尤其涉及与Kv家族尤其是Kv4亚家族离子通道相互作用的化合物。
本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物在治疗人和动物体的方法中的用途和/或所述化合物在制备这种药物组合物中的用途。
例如本发明的化合物可用于预防和/或治疗与离子通道相关的病况或疾病，尤其可用于预防和/或治疗与Kv家族离子通道相关的病况或疾病，以及更加尤为可用于预防和/或治疗与Kv4家族离子通道相关的病况或疾病。
本发明的其他方面、实施方案、用途和优势从以下进一步描述中将变得清楚。
发明背景
Kv4通道、及其编码序列、其生物功能/活性及其疾病关联性在本领域中已有描述，参见例如Bahring et al.，J.Biol.Chem.，Vol.276，no.26，23888-23894(2001)；Baldwin et al.，Neuron 7：471-483(1991)；Dixonet al.，Circ.Res.79：659-688(1996)；Dilks et al.，J.Neurophysiol.81：1974-1977(1999)；Kuo et al.，Cell，Vol.107，801-813(2001)；Pak etal.，Proc.Natl.Acad.Sci USA 88；4386-4390(1991)；Ohya et al.，FEBSLett.420：47-53(1997)；Roberts and Tamkun，Proc.Natl.Acad.Sci USA88：1798-1802；Rudy et al.，Mol. Cell.Neurosci. 2；89-102(1991)；Serodioet al.，J.Neurophysiol，75：2174-2179(1996)；Serodio and Rudy，J.Neurophysiol.79：1081-1091(1998)；和Takimoto et al.，Circ.Res.81：553-539(1997)以及其中引用的进一步参考。
通常，Kv4通道作为电压门控钾通道参与膜去级化和复极化事件，例如，作为神经元放电的一部分和/或在此之后，和/或作为肌肉收缩/松弛循环的一部分。
具体来说，以及如上述参考中所述，认为Kv4通道参与多种类型原代细胞产生的天然A型电流(Dilks et al.，同上)，尤其是肌肉和神经元细胞。已在大多神经元、尤其是CNS神经元(见Serodio和Rudy，同上，其中讨论了Kv4通道在大鼠脑中的分布)、以及心肌中(见前述Dixonet al.以及Serodio et al.，其中讨论了Kv4转录本在大鼠、狗和人心脏中的丰度和分布)中发现Kv4.2和Kv4.3转录本。还发现，与其他家族的Kv-型通道如Kv1-型通道相比，Kv4通道在阈下电位时活化并失活，失活的时间常数作为电压函数变化非常小(甚至在极负的电位时)，并且从失活中非常快地恢复过来(见Rudy和Serodio，同上)。
神经元细胞中，尤其在脑神经元中，认为Kv4通道在调节放电速率、激发动作电位、形成脉冲模式以及突触后信号整合中发挥重要作用(Dilks et al.，和Bahring et al.，同上)，并且认为与这种活性导致的生理状态/失调有关(Serodio和Rudy，同上)。
心脏中，认为Kv4通道在心肌尤其在心室肌肉的非钙依赖性A-型电流(“瞬时外向电流(transient outward current)”或“Ito”)中发挥主要作用，因而被认为参与早期复极化以及因此全部动作电位期间和不应期的长度(Serodio和Rudy，同上)。因此，认为Kv4通道和(易感于)心脏疾病例如心率不齐以及其他类型心衰相关(Kuo et al.，同上)。
目前为止，已经克隆并表征了三种哺乳动物Kv4基因-分别称为Kv4.1(也作mSha1)、Kv4.2(也作RK5)以及Kv4.3，即来自大鼠和狗(Dixon et al，Serodio et al.，Ohya et al.以及Takimoto et al.，同上)以及来自人(Dilks et al.，以及Bahring et al.，同上；也参见例如WO98/42833以及US-A-6,395,477)。
编码哺乳动物Kv4通道的基因序列也可以从公共数据库例如GenBank/NCBI中获得，如来自小鼠的Kv4.1(登记号NP_032449以及A38372)；来自人的Kv4.1(登记号BAA96454、AAF65617以及AF65516)；来自小鼠的Kv4.2(登记号NP_062671以及AAD16972)，来自大鼠的Kv4.2(登记号NP_113918)；来自人的Kv4.2(登记号AAD22053以及CAB56841)；来自小鼠的Kv4.3(登记号NM_019931以及AF384170)，来自大鼠的Kv4.3(登记号U42975)以及来自人的Kv4.3(登记号XM_052127)。
上述参考还表明将来可鉴定和克隆Kv4家族的其他通道，例如从脑的神经元中，所述脑呈现Kv4-样阈下工作型A通道，但没有出现Kv4.1、Kv4.2和/或Kv4.3转录本的丰富表达(见Serodio和Rudy，同上)，或者从其他合适的组织/细胞。
如上所述，哺乳动物中的Kv4通道与Shal-样基因产物具有高序列一致性(＞70％)，因而认为与其紧密相关，其中Shal-样基因产物在黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)中编码钾通道(见Baldwin et al，同上，另见WO 01/58952)。
申请人的国际申请WO 03/097682中描述了确定化合物对Kv通道影响的分析，其中使用表达异源Kv通道如人Kv4.3通道的秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)的转基因系。本领域技术人员清楚，并且在WO 03/097682中也提到，用于确定受试化合物一般地对离子通道、具体地对Kv通道的影响的其他分析和技术，比如FLIPR-技术以及应用卵母细胞。这类分析可用于确定化合物是否与这种离子通道“相互作用”。如下所述并且对于本说明书和所附权利要求，如果化合物作为离子通道例如Kv家族离子通道尤其是Kv4亚家族离子通道和/或与所述离子通道生物功能和/或通路的拮抗剂起作用，尤其是如果这种化合物可以完全或部分“阻断”这种离子通道，则认为这种化合物与所述离子通道“相互作用”。
考虑到上述生物功能和疾病关联性，与离子通道相互作用的化合物可以发现作为药物活性剂的用途，尤其是用于预防和/或治疗与该化合物相互作用的离子通道相关的疾病和病症。通过非限定性实施例，与Kv4亚家族离子通道尤其是与Kv4.3离子通道相互作用的化合物(例如，本文中此后进一步描述的化合物)可用于(制备药物组合物用于)预防和/或治疗心脏疾病如心率不齐、高血压-诱导的心脏疾病如高血压-诱导的心脏肥大(如心室肥大)，以及神经系统疾病如癫痫、中风、外伤性脑损伤、焦虑、失眠、脊髓损伤、脑脊髓炎、多发性硬化症、脱髓鞘病、阿尔茨海默病以及帕金森氏综合征。
有些已知化合物的主要缺点涉及药物不是以选择性方式工作，即，它们不在不同离子通道之间进行选择。例如很多这些化合物还阻断被称作人eàg相关基因(human ether-à-go-go related gene)(hERG)钾通道的钾通道。高活性阻断这种通道的化合物可引起致命性反应。这种不期望的阻断可引起获得性长QT综合征，这种疾病使患者处于危及生命的心率不齐风险之中。根据美国心脏学会报道，在美国猝死的首要原因是心率不齐。现在FDA要求每种药物在批准之前应当进行hERG阻断分析。即使对大多数患者有益的药物，如果它们阻断hERG，也不能上市或已从市场上撤出。
因此，除了能够调节特定Kv通道，期望发现与hERG通道相比较对Kv通道有选择性的化合物。因此，需要发现调节Kv通道、而不抑制hERG通道的化合物。
本领域中仍然迫切需要发现克服上述缺点的新型化合物。
所以本发明的一个目的是提供与离子通道相互作用的化合物，尤其是在脊椎动物、更尤其是在温血动物、甚至更尤其是在哺乳动物、特别是在人中、与尤其是Kv家族离子通道、更尤其是Kv4亚家族离子通道、特别是Kv4.3通道相互作用的化合物。本发明的另一个目的是提供与离子通道尤其是Kv离子通道相互作用并且与hERG通道相比对Kv通道具有选择性的化合物。
发明内容
本发明的第一方面涉及式I、II、III或IV的化合物、其立体异构体、互变异构体、外消旋体、前药、代谢物、或其制药接受的盐和/或溶剂化物，
Figure A20058004374700211
其中X1是选自-O-、-S-、-N＝、或-N(R3)-的杂原子，其中R3选自烷基、芳烷基或烷基羰基，其中X2选自＝C-、＝CH-或-CH2-，其中n是选自0或1的整数，
其中Y选自C、-C(R5)-或N，其中R5选自氢、氨基、烷基、羟基、烷氨基、杂芳基、烷基羰基氧基、烷基酰胺基、或烷基氨基羰基氨基，
其中Z选自-C(＝O)-、-CH2-、或-NH-，
其中在式I中W选自-C(＝O)-、-N(R2)-、-N(R2)-NH-、-C(＝O)-NH-、-CH＝、-O-或-CH2-，而在式II、III或IV中W选自N或CH，
其中R1选自氢、卤素、羟基、硝基、氨基、叠氮、氰基、或烷基、环烷基、烷氨基、烷氧基、羧基、烷基氨基羰基、烷基羰基、杂环基-烷基、杂芳基烷基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基(烷基取代)烷基、烷基羰基氨基烷基或烷硫基，每个任选地被一个或更多取代基所取代，其中z是选自1、2、3或4的整数，
其中R2选自氢、烷基、环烷基、烯基芳基、氨基羰基、卤代烷基、芳烷基、环烷基烷基、酰基或炔基，
其中A选自芳基、环烷基、杂环基和杂芳基，每个任选地被一个或更多个选自卤素、羟基、硝基、叠氮、肼基、氰基、烷基、芳基、杂芳基烷基、
Figure A20058004374700221
环烷基、酰基、烷氨基、烷基氨基羰基、-SO2R15、烷基羰基氧基、稠合杂环基、卤代烷基、烷基羰基、芳氧基、芳基羰基、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、羧基、酰基氨基、烷基酯、氨基甲酸酯/盐、烷氧基羰基、硫代酰胺、脲或磺酰胺的取代基所取代，其中R15是烷基、烷氨基或环烷基，
其中L是选自单键、式-R8-R9-的基团、次烷基(alkylyn)、次烯基(alkenylyl)、亚环烷基、-NH-(C(R4)(R4))q-、-(C(R4)(R4))q-、-(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-、-(C(R4)(R4))v-N-(C(R4)(R4))w-、-(C(R4)(R4))v-(C(R4))w＝、-(C(R4)(R4))q-(C＝O)-或亚环烷基氧基亚烷基的连接基团，其中-(C(R4)(R4))q-、(C(R4)(R4))w以及-(C(R4)(R4))v-各自独立地是脂肪族基团或形成环烷基，其中每个R4独立地选自氢、烷基、羧基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氨基、烷氨基烷基或烷氧羰基；q是选自0、1、2、3、4、5或6的整数；v是选自0、1、2、3、4、5或6的整数以及w是选自0、1、2、3、4、5或6的整数，
其中R8是次烷基、-(C(R4)(R4))p-C(R14)或-(C(R4)(R4))p-C(R4)＝C，其中R9选自单键、-(C(R4)(R4))q-、或-C(＝O)-，其中R14选自氢、羟基或烷基，其中p是选自0、1、2或3的整数，以及
其中R10选自-(C(R4)(R4))m-、-(C(R4)(R4))m-C(＝O)O-(C(R4)(R4))q-、或-(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q-，其中m是选自1、2、3、4、5或6的整数，其中R12选自氢、烷基、芳基、芳烷基、或烷基羰基。
第二方面，本发明涉及合成具有结构式I、II、III或IV的化合物的方法，包括将式LXIV的化合物：
Figure A20058004374700231
与式LXV、LXVI、LXVII或LXVIII的化合物：
Figure A20058004374700232
缩合的步骤，从而获得式I、II、III或IV的化合物：
Figure A20058004374700233
其中R1、z、X1、X2、W、Y、Z、n、L、A、R8、R9和R10具有此前定义中相同的含义。
惊奇地发现，本发明的化合物与如随后实施例所示的离子通道相互作用，尤其是Kv家族离子通道，更尤其是Kv4亚家族的离子通道，特别是Kv4.3通道。Kv4.3离子通道与多种病况和疾病有关。另一方面，本发明提供用作药物的式I、II、III或IV的化合物。
本发明的化合物尤其可用于制备预防和/或治疗与Kv4家族离子通道相关的病况或疾病的药物。所述与Kv4家族离子通道相关病况或疾病的非限定性实例可选自包含以下的组：心脏疾病，包括心率不齐；高血压诱导的心脏疾病，包括高血压诱导的心脏肥大；神经系统疾病，包括癫痫、中风、创伤性脑损伤、焦虑、失眠、脊髓损伤、脑脊髓炎、多发性硬化症、脱髓鞘病、阿尔茨海默病以及帕金森氏综合征。一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物用于制备治疗心脏疾病的药物的用途。另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物用于制备治疗神经系统疾病的药物的用途。
另一方面，本发明提供包含制药可接受赋形剂以及治疗有效量的根据本发明化合物的药物组合物。所述组合物尤其可用于预防和/或治疗如此处所引用的与Kv4家族离子通道相关的病症和疾病。所述组合物尤其适用于例如治疗心脏疾病以及神经系统疾病。
还惊奇地发现本发明的化合物与Kv1亚家族离子通道、特别是Kv1.5离子通道相互作用。
本发明还提供治疗心脏疾病的方法，包括向需要这种治疗的个体施用根据本发明的药物组合物。另一个实施方案中，本发明提供治疗神经系统疾病的方法，包括向需要这种治疗的个体施用根据本发明的药物组合物。
发明描述
因此，本发明的第一方面涉及式I、II、III或IV的化合物、
Figure A20058004374700251
其立体异构体、互变异构体、外消旋体、前药、代谢物、或其制药可接受的盐和/或溶剂化物。
一个实施方案中，X1是选自-O-、-S-、-N＝、或-N(R3)-的杂原子，其中R3选自烷基或烷基羰基，X2选自C、＝CH-或-CH2-，和n是选自0或1的整数。另一个实施方案中，X1是氧并且n是0。另一个实施方案中，X1是-N(R3)-，n是0并且其中R3具有如此前所定义相同的含义。另一个实施方案中，X1是-N＝并且X2是＝CH-并且n是1。另一个实施方案中，Y是N并且X1是-N(R13)-，其中R13选自氢、烷基、芳烷基或烷基羰基。
Z选自-C(＝O)-、-CH2-、或-NH-，并且在式I中W选自-C(＝O)-、-N(R2)-、-N(R2)-NH-、-C(＝O)-NH-、-CH＝、-O-或-CH2-，在式II、III或IV中W选自N或CH。
R1可选自氢、卤素、羟基、硝基、氨基、叠氮、氰基、或烷基、环烷基、烷氨基、烷氧基、羧基、烷氨基羰基、烷基羰基、杂环基-烷基、烷氨基(烷基取代)烷基、杂芳基烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氨基烷基或烷硫基，每个任选地被一个或更多取代基所取代，例如1、2或3个取代基，其中所述取代基可以与本文中对“取代烷基”描述的相同。根据本发明，z是选自1、2、3或4的整数，例如z可以是1、2或3。
R2可以选自氢或烷基、环烷基、氰基烷基、烯基芳基、氨基羰基、卤代烷基、芳烷基、环烷基烷基、酰基或炔基，每个任选地被1、2或3个选自烷基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基的取代基所取代。例如，R2可以是氢、芳基、芳烷基、烷基氰基烷基或环烷基基团。一个实施方案中，R2是氢、苯基、苯甲基、C1-C6氰基烷基或C1-C6烷基基团，例如氢、苯基、苯甲基，C1-C4氰基烷基或C1-C4烷基基团。
A可以是任选取代或多取代的芳基、环烷基、杂环基和杂芳基。A或者是未取代的或者被1、2、3、4或5个、优选1、2或3个以及最优选1或2个取代基所取代。适合A的取代基不限于卤素、羟基、硝基、叠氮、肼基、氰基、烷基、芳基、
Figure A20058004374700261
杂芳基烷基、环烷基、酰基、烷氨基、烷氨基羰基、烷基羰基氧基、稠合杂环基、-SO2R15、卤代烷基、烷基羰基、芳氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、卤代烷氧基、烷氧基、巯基、烷硫基、羧基、酰基氨基、烷基酯、氨基甲酸酯/盐、硫代酰胺、脲或磺酰胺，其中R15是烷基、烷氨基或环烷基。
L是连接基团，并且可以选自单键、式-R8-R9-的基团、次烷基、次烯基、亚环烷基、-NH-(C(R4)(R4))q-、-(C(R4)(R4))q-、-(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-、-(C(R4)(R4))v-(C(R4))w＝、-(C(R4)(R4))v-N-(C(R4)(R4))w-、-(C(R4)(R4))q-(C＝O)-或亚环烷基氧基亚烷基，其中-(C(R4)(R4))q-、(C(R4)(R4))w以及-(C(R4)(R4))v-各自独立地是脂肪族基团或形成环烷基，其中每个R4独立地选自氢、羟基、烷基、羧基、羟烷基、烷氨基烷基、烷氧基烷基、烷氨基或烷氧羰基；q是选自0、1、2、3、4、5或6的整数；v是选自0、1、2、3、4、5或6的整数以及w是选自0、1、2、3、4、5或6的整数，其中R8是次烷基、-(C(R4)(R4))p-C(R14)或-(C(R4)(R4))p-C(R4)＝C，其中R9选自单键、-(C(R4)(R4))q-、或-C(＝O)-，其中R14选自氢、羟基或烷基，其中p是选自0、1、2或3的整数。
在式II、III和IV中，R10可以选自-(C(R4)(R4))m-、-(C(R4)(R4))m-C(＝O)O-(C(R4)(R4))q- 、或-(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q-，其中m是选自1、2、3、4、5或6的整数，其中R12选自氢、烷基、芳基、芳烷基、或烷基羰基。
当描述本发明的化合物时，所用术语应根据以下定义解释，除非另有指明：
术语“烷基”自身或作为其他取代基的一部分，表示由碳-碳单键连接的直链或分支饱和烃基团，具有1至10个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子，优选1至4个碳原子。当本文中在碳原子后使用下标时，下标表示所命名基团可包含的碳原子的数目。因此，例如，C1-4烷基表示1至4个碳原子的烷基。烷基基团的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、戊基、异戊基及其异构体、己基及其异构体、庚基及其异构体、以及辛基及其异构体。
术语“任选取代的烷基”表示在任何可用附着位点任选被一个或更多取代基(例如1至4个取代基，或1至2个取代基)取代的烷基基团。这种取代基的非限定性实例包括卤素、羟基、氧、硝基、氨基、肟、亚氨基、叠氮、肼基、氰基、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、酰基、烷氨基、烷氧基、巯基、烷硫基、羧酸、酰基氨基、烷基酯、氨基甲酸酯/盐、硫代酰胺、脲、磺酰胺等。
当术语“烷基”在其他术语后用作后缀时，如在“羟烷基”中，这旨在表示，如上面所定义的，被一个或两个(优选一个)选自也在此处定义的其他特别指明的取代基所取代的烷基基团。“烷氧基烷基”表示用一至两个OR’取代的烷基基团，其中R’是如下定义的烷氧基。例如，“芳烷基”或“(芳基)烷基”表示如上定义的取代烷基基团，其中至少一个烷基取代基是如下定义的芳基，如苯甲基。
术语“羟烷基”表示-Ra-OH基团，其中Ra是此处定义的亚烷基。例如，“羟烷基”包括2-羟乙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、3，4-二羟丁基等。
术语“环烷基”自身或作为其他取代基的一部分，包括所有饱和或部分饱和的(含1或2个双键)包含1、2或3个环的烃基，所述环包括单环、双环或稠环烷基基团，其中每个环结构有3至8个碳原子，例如3至7个碳原子，例如3至6个碳原子，例如3至5个碳原子。多环环烷基的其他环可以被稠合、桥接和/或通过一个或更多个螺原子来连接。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。多环环烷基的实例包括十氢萘基、双环[5.4.0]十一烷基、金刚烷基等。“任选取代的环烷基”表示任选具有一个或更多个取代基(例如1、2或3个取代基，或1至2个取代基)的环烷基，所述取代基选自如上对取代烷基定义的取代基。当后缀“亚基(ene)”和环基联合使用时，旨在表示此处定义的环基有两个单键作为连接至其他基团的点。
术语“烯基”自身或作为其他取代基的一部分，表示直链或分支的烷基链，其包含至少一个单个碳碳双键形式的不饱和键并且具有2至10个碳原子，例如2至8个碳原子，优选2至6个碳原子，更优选2至4个碳原子。烯基基团的实例是乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其异构体、2-己烯基及其异构体、2-庚烯基及其异构体、2-辛烯基及其异构体、2，4-戊二烯等。任选取代的烯基表示任选具有一个或更多个取代基(例如1、2或3个取代基，或1至2个取代基)的烯基，所述取代基选自以上对取代烷基定义的取代基。
术语“炔基”自身或作为其他取代基的一部分，表示直链或分支的烷基链，其包含至少一个单个碳碳三键形式的不饱和键并且具有2至10个碳原子，例如2至8个碳原子，优选2至6个碳原子，更优选2至4个碳原子。炔基基团的实例是乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及其异构体、2-己炔基及其异构体、2-庚炔基及其异构体、2-辛炔基及其异构体等。任选取代的炔基表示任选具有一个或更多个取代基(例如1、2、3或4个取代基，或1至2个取代基)的炔基，所述取代基选自以上对取代烷基定义的取代基。
当定义的烷基基团是二价时，即，具有两个附着于两个其他基团的单键，则称为“亚烯基”基团。亚烯基的非限定性实例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、五亚甲基和六亚甲基。相似地，当以上定义的烯基基团和以上定义的炔基基团分别是具有附着于两个其他基团的单键的二价基团时，则分别称为“亚烯基”和“亚炔基”。
当所定义的烷基基团是三价时，即具有附着于三个其他基团的三个单键时，则称为“次烷基”(“alkylyne”或“alkyline”)基团。这种次烷基的非限定性实例包括次甲基、1，1，2-次乙基等。
当所定义的烯基基团是三价时，即具有附着于三个其他基团的三个单键时，则称为“次烯基”(“alkenylyne”或“alkenyline”)基团。
此处所用术语“芳基”自身或作为其他基团的一部分，涉及但不限于5至14个碳原子的同素环(即烃)单环、双环或三环芳香环或环系，其包含彼此稠合或共价连接的1至4个环，典型地包含5至8个原子；其中至少一个是芳香性的。该芳环可任选地包括一至三个与其稠合的附加环(环烷基、杂环或杂芳基)。
芳基的非限定性实例包括苯基、联苯基、联亚苯基、5-或6-四氢萘基(tetralinyl)、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-薁基(azulenyl)、1-或2-萘基、1-、2-或3-茚基、1-、2-或9-蒽基、1-、2-、3-、4-或5-acenaphtylenyl、3-、4-或5-acenaphtenyl、1-、2-、3-、4-或10-菲基、1-或2-并环戊二烯基(pentalenyl)、1、2-、3-或4-芴基或4-或5-茚满基、5-、6-、7-或8-四氢化萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、1，4-二氢化萘基、二苯并[a，d]环庚基、1-、2-、3-、4-或5-芘基。
芳环可任选地被一个或更多取代基所取代。“任选取代的芳基”涉及在任何可利用附着位点任选具有一个或更多个取代基(例如1、2、3、4或5个取代基，或1、2或3个取代基)的芳基。这种取代基的非限定性实例选自卤素、羟基、氧、硝基、氨基、叠氮、肼基、氰基、烷基、芳基、杂芳基、 杂芳基烷基、环烷基、酰基、烷氨基、烷基氨基羰基、-SO2R15、烷基羰基氧基、稠合杂环基、卤代烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳氧基、芳基羰基、卤代烷氧基、烷氧基、巯基、烷硫基、卤代芳基、羧基、酰基氨基、烷基酯、氨基甲酸酯/盐、硫代酰胺、脲或磺酰胺等，其中R15是烷基、烷氨基或环烷基。
此处所用术语“芳氧基”表示基团-O-芳基，其中芳基如上所定义。
此处所用术语“芳酰基(aroyl)”表示基团-C(O)-芳基，其中芳基如上所定义。
此处所用术语“杂芳基”自身或作为其他基团的一部分涉及但不限于5至12个碳原子的芳香环或环系，其包含彼此稠合的或共价连接的1、2或3个环，典型地包含5至8个原子；其中至少一个是芳香性的，其中在一个或更多个这些环中的一个或更多碳原子可替换为氧、氮或硫原子，其中氮和硫杂原子可任选被氧化并且氮杂原子可任选被季铵化。这种环可以和芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环稠合。“任选取代的杂芳基”涉及任选具有一个或更多个取代基(例如1、2、3或4个取代基，或者1、2或3个取代基)的杂芳基，所述取代基选自以上定义取代芳基的取代基。
杂芳基的非限定性实例可以是2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基(噻吩-基)、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-噻唑基、1，2，3-三唑-1-、-2-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-、-4-或-5-基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，5-噻二唑-3-或-4-基、1，3，4-噻二唑基、1-或5-四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、2-、3-、4-、5-、6-2H-噻喃基、2-、3-或4-4H-噻喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、1-、3-、4-或5-异苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、3-、4-或5-异苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-或3-吡嗪基、1，4-噁嗪-2-或-3-基、1，4-二氧(杂)芑-2-或-3-基、1，4-噻嗪-2-或-3-基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪-2-、-4-或-6-基、噻吩并[2，3-b]呋喃-2-、-3-、-4-或-5-基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-噻蒽基、3-、4-或5-异苯并呋喃基、1-、2-、3-、4-或9-呫吨基、1-、2-、3-或4-phenoxathiinyl、2-、3-吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-吲哚啉基(indolizinyl)、2-、3-、4-或5-异吲哚基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、6-、7-或8-嘌呤基、4-、5-或6-酞嗪基、2-、3-或4-萘啶基、2-、5-或6-喹喔啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、1-、2-、3-或4-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基(喹啉基)、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基(异喹啉基)、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-或9-咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-或4-吖啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咱啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-(1，7)菲咯啉基、1-或2-吩嗪基、1-、2-、3-、4-或10-吩噻嗪基、3-或4-呋咱基(furazanyl)、1-、2-、3-、4-或10-吩噁嗪基、氮杂_基(azepinyl)、二氮杂_基、二苯并[b，f]氮杂_基、二噁烷基、thietanyl、噁唑基二苯并[a，d]环庚烯基、或附加取代衍生物。
此处所用术语“杂环基”或“杂环”自身或作为其他基团的一部分涉及非芳香的、全饱和或部分不饱和的环基(例如，3至13员单环、7至17员双环、或10至20员三环环系、或总共包含3至10个环原子)，其中在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。包含杂原子的杂环基团的每个环可以有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选地被氧化并且可氮杂原子可任选地被季铵化。化合价允许时，杂环基团可附着于环或环系的任何杂原子或碳原子。多环杂环的环可以被稠合、桥接和/或通过一个或更多螺原子连接。“任选取代的杂环基”涉及任选具有一个或更多个取代基(例如1、2、3或4个取代基，或1至2个取代基)的杂环，所述取代基选自以上定义取代芳基的取代基。
示例性杂环基团包括哌啶基、氮杂环丁烷基、咪唑啉基、咪唑烷基(imidazolidinyl)、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、琥珀酰亚胺基、3H-吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、色烯基、异色烷基、呫吨基、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、4H-喹嗪基、4aH-咔唑基、2-氧哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡喃基、二氢-2H-吡喃基、4H-吡喃基、3，4-二氢-2H-吡喃基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、氮杂_基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、2，5-二氧咪唑烷基、2，2，4-哌啶酮基、2-氧哌啶基、2-oxopyrrolodinyl、2-氧氮杂_基、吲哚啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环基、1，4-氧硫杂环己烷基(oxathianyl)、1，4-二噻烷基、1，3，5-三噁烷基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H-1，5，2-二噻嗪基、2H-oxocinyl、1H-吡咯嗪基、四氢-1，1-二氧噻吩基、N-甲酰基哌嗪基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑-2-基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑-6-基、以及吗啉基。
术语“芳烷基”自身或作为其他取代基的一部分，涉及这样一种基团，其具有作为烷基结构连接至前述芳环之一的前述烷基。芳烷基的实例包括苯甲基、苯乙基、二苯甲基甲基、甲基苯基甲基、3-(2-萘基)-丁基等。
术语“环烷基烷基”自身或作为其他取代基的一部分，涉及具有连接至前述烷基链之一的前述环烷基之一的基团。这种环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙基、3-环戊基丁基、环己基丁基等。
术语“杂环基-烷基”自身或作为其他取代基的一部分，涉及具有连接至前述烷基之一的前述杂环基之一、即连接至基团-Rb-Rc的基团，其中Rb是亚烷基或烷基基团取代的亚烷基，并且Rc是杂环基。
术语“酰基”自身或作为其他取代基的一部分，涉及具有2至6个碳原子的烷酰基(alkanoyl)基团或其烷酰基部分有1至4个碳原子的苯基烷酰基基团，即连接至例如但不限于烷基、芳基的基团的羰基基团，更具体而言基团-COR11，其中R11可选自如此处所定义的烷基、芳基、取代烷基或取代芳基。因此术语酰基包括基团烷基羰基(-COR11)，其中R11是烷基。所述酰基例如可以是乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和新戊酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基丙酰基和苯基丁酰基。
术语“烷氨基”自身或作为其他取代基的一部分，涉及由连接至一个或两个独立选择并任选取代的烷基基团、环烷基基团、芳烷基或环烷基烷基基团的氨基组成的基团，即-N(R6)(R7)，其中R6和R7分别独立地选自氢、环烷基、芳烷基、环烷基烷基或烷基。烷氨基基团的非限定性实例包括甲基氨基(NHCH3)、乙基氨基(NHCH2CH3)、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、正己基氨基等。
此处所述术语“酮”涉及基团＝O。
术语“氨基”涉及基团-NH2。
术语“氨基羰基”涉及基团-(C＝O)-NH2。
术语“氨基烷基”涉及基团-Rb-NRdRe，其中Rb是亚烷基或取代亚烷基，Rd是氢或此处定义的烷基或取代烷基，Re是氢或此处定义的烷基，其中所述取代基和以上对取代烷基中描述的相同。
术语“氰基烷基”涉及基团-Rb-CN，其中Rb是此处定义的亚烷基或取代亚烷基，其中所述取代基和以上对取代烷基中描述的相同。
术语“烷氨基羰基”涉及基团-(C＝O)-NRdRe，其中Rd是氢或此处定义的烷基或取代烷基，Re是此处定义的烷基或取代烷基，其中所述取代基和以上对取代烷基中描述的相同。
术语“烷氨基羰基氨基”涉及基团-NH(C＝O)-NRdRe或-NR′(C＝O)-NRdRe，其中Rd是氢或此处定义的烷基或取代烷基，Re是此处定义的烷基或取代烷基，其中R′是烷基或取代烷基，其中所述取代基和以上对取代烷基中描述的相同。
术语“羧基”涉及基团-CO2H。因此，羧基烷基是具有至少一个-CO2H取代基的如上定义的烷基基团。
术语“烷氧羰基”涉及连接至烷基的羧基，即形成-C(＝O)OR11，其中R11如上对酰基的定义。
术语“烷基羰基氧基”涉及-O-C(＝O)R11，其中R11如上对酰基的定义。
术语“烷基酰胺基”或“烷基酰胺”涉及式-NH(C＝O)R或-NR′(C＝O)R的烷基羰基氨基基团，其中R和R′各自独立地是烷基或取代烷基，其中所述取代基和以上对取代烷基描述的相同。
术语“烷基羰基氨基烷基”涉及基团-Rb-NRd-C(＝O)-Re，其中Rb是亚烷基或烷基取代的亚烷基，Rd是氢或此处定义的烷基，Re是此处定义的烷基，其中所述取代基和以上对取代烷基描述的相同。
术语“烷氨基(烷基取代)烷基”涉及基团-Rf-NRdRe，其中Rf是烷基取代的亚烷基，Rd是此处定义的烷基或取代烷基，Re是此处定义的烷基或取代烷基，其中所述取代基和以上对取代烷基描述的相同。
术语“烷氧基”自身或作为其他取代基的一部分，涉及由连接至一个直链或分支烷基基团、环烷基基团、芳烷基或环烷基烷基基团的氧原子组成的基团，各个基团任选被一个或更多个取代基所取代，其中所述取代基和以上对取代烷基描述的相同。合适的烷氧基团的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、己氧基等。
术语“烷硫基”自身或作为其他取代基的一部分，涉及由连接至一个烷基基团、环烷基基团、芳烷基或环烷基烷基基团的硫原子组成的基团，各个基团任选被一个或更多个取代基所取代，其中所述取代基和以上对取代烷基描述的相同。烷硫基团的非限定性实例包括甲基硫基(SCH3)、乙基硫基(SCH2CH3)、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正己基硫基等。
术语“酰基氨基”自身或作为其他取代基的一部分，涉及由连接至一个或两个独立选择的前述酰基基团的氨基组成的基团。在二羧酸的两个酰基连接至同一氨基基团的情况下，其代表酰亚胺，如邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺等，并且也包括在术语酰基氨基的含义之内。
术语“卤”或“卤素”作为基团或基团的一部分是氟、氯、溴或碘通称。
术语“卤代烷基”单独或组合，涉及有如上定义意义的烷基，其中一个或更多氢被以上定义的卤素所替换。这种卤代烷基的非限定性实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。
术语“卤代芳基”单独或组合，涉及有如上定义意义的芳基，其中一个或更多氢被上面定义的卤素所替换。
术语“卤代烷氧基”单独或组合，涉及式为-O-烷基的基团，其中烷基基团被1、2、或3个卤素原子取代。例如“卤代烷氧基”包括-OCF3和-OCHF2。
术语“磺酰胺”单独或组合，涉及式-SO2-NRdRe的基团，其中Rd是氢或此处定义的烷基或取代烷基，Re是氢或此处定义的烷基，其中所述取代基和以上对取代烷基描述的相同。
此处所用术语“任选取代的烷基、环烷基、烯基或炔基”或“烷基、环烷基、烯基或炔基，任选取代的”表示各个基团是任选取代的，即“任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基”，其中所述取代基和以上对取代烷基描述的相同。
当本发明使用术语“取代”时，其意思是指使用“取代”的表达中所指原子上的一个或更多个氢被自所指基团的选择替换，前提是不超过所指原子的正常化合价，并且取代导致化学稳定的化合物，即化合物在经受从反应混合物中分离直至有用纯度以及配制成治疗剂中足够稳定。
当本发明中使用术语“本发明的化合物”或相似的术语时，意在包括通式I、II、III或IV的化合物及其任意亚组。这一术语还涉及表12中描述的化合物及其衍生物、N-氧化物、盐、溶剂化物、水合物、立体异构体形式、外消旋混合物、互变异构体形式、光学异构体、类似物、前药、酯和代谢物、以及季铵化氮类似物。所述化合物的N-氧化物形式意思包括其中一个或多个氮原子被氧化成所谓N-氧化物的化合物。
如说明书和附属权利要求中所用，除非文中明确指出，否则单数形式“一”包括对应的复数形式。通过实施例的方式，“化合物”意思是指一种化合物或多于一种化合物。
此处所用星号(*)表示在此位点处单、双或三价基团连接至其相关结构的点，并且所述基团形成此点的一部分。
此处所用术语“前药”是指制药接受的衍生物，如酯、酰胺和磷酸盐/酯，使得该衍生物的所得体内生物转化产物是该活性药物。在此并入一般性描述前药的参考Goodman和Gilman(The PharmacologicalBasis of Therapeutics，8th Ed，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″Biotransformation of Drugs″，p 13-15)。可以通过修饰所述组分中存在的官能团来制备本发明化合物的前药，其修饰方式使得从母体组分以常规操作或体内而将修饰成分切割。例如WO 99/33795、WO 99/33815、WO 99/33793和WO 99/33792描述了前药的典型实例并通过参考全部并入此处。前药的特征在于增加生物利用度以及容易在体内代谢成活性抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供式I、II、III或IV的化合物，其中X1是-N(R3)-，n是0并且其中R3如此前所定义。在另一个实施方案中，本发明提供式I、II、III或IV的化合物，其中X1是O，n是0。在另一个实施方案中，本发明提供式I、II、III或IV的化合物，其中X1是S，n是0。在另一个实施方案中，本发明提供式I、II、III或IV的化合物，其中X1是-N＝并且X2是＝CH-，n是1。在另一个实施方案中，本发明提供式I、II、III或IV的化合物，其中Y是N并且X1是-N(R13)-，其中R13选自氢、烷基、芳烷基或烷基羰基。
根据一个具体实施方案，本发明提供具有结构式V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物，
Figure A20058004374700361
其中R1、z、X1、X2、W、Z、n、L、A、R8、R9、R10以及R2与此前定义的相同。
根据另一个具体实施方案，本发明提供具有结构式XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物，
Figure A20058004374700362
其中R1、z、X1、X2、Y、Z、n、L、A、R8、R9、R10和R2与此前定义的相同。
本发明优选提供具有结构式XVI至XXXI的化合物，
Figure A20058004374700371
其中R5选自氢、烷基或芳烷基，并且其中R1、z、Z、W、L、A、R8、R9、R10和R3与此前定义的相同。
根据一个实施方案，本发明提供式XXXII至LXIII的化合物，
Figure A20058004374700391
其中R1、z、R5、R2、R3、R8、R9、R10、L和A与此前定义的相同。
根据一个实施方案，本发明提供式I至LXIII的化合物，其中A选自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-噻唑基、1，2，3-三唑-1-、-2-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-、-4-或-5-基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，5-噻二唑-3-或-4-基、1-或5-四唑基、苯基、联苯基、2-、3-或4-吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、蒽基、薁基、茚基、3-或4-哒嗪基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、2-、3-、4-、5-、6-2H-噻喃基、2-、3-或4-4H-噻喃基、呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1，3-苯并二氧戊环基、1-或2-萘基、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-异喹啉基、或1-、2-、3-、4-或9-咔唑基、5，6，7，8-四氢萘基、噻吩基、苯并噻吩基、二苯并[b，f]氮杂_、二苯并[a，d]环庚烯基、吡咯基、二氧六环基、硫杂环丁基、噁唑基、哌啶基、咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、2-氧哌嗪基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、氧杂环丁基、氮杂_基、4-哌啶酮基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、5-(2，3-二氢)苯并呋喃基、2-氧氮杂_基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环基、四氢-1，l-二氧噻吩基、哌嗪基或吗啉基，任选被1、2、3或4个选自卤素、羟基、硝基、叠氮、肼基、氰基、烷基、芳基、环烷基、酰基、烷氨基、烷氨基羰基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、稠合杂环基、卤代烷基、烷基羰基、杂芳基烷基、芳氧基、芳基羰基、卤代烷氧基、烷氧基、巯基、烷硫基、羧基、酰基氨基、烷基酯、氨基甲酸酯/盐、硫代酰胺、脲、-SO2R15或磺酰胺的取代基取代，其中R15是烷氨基、烷基或环烷基，其中L选自单键、式-R8-R9-的基团、次烷基、次烯基、亚环烷基、-NH-(C(R4)(R4))q-、-(C(R4)(R4))v-N-(C(R4)(R4))w-、-(C(R4)(R4))q-、-(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-、-(C(R4)(R4))v-(C(R4))w＝、-(C(R4)(R4))q-(C＝O)-、或亚环烷基氧基亚烷基的基团，其中-(C(R4)(R4))q-、(C(R4)(R4))w以及-(C(R4)(R4))v-是各自独立的脂肪族或形成环烷基，其中每个R4独立地选自氢、烷氨基烷基、羟基、烷基、羧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氨基或烷氧羰基；q是选自0、1、2、3或4的整数；v是选自0、1、2、3或4的整数以及w是选自0、1、2、3或4的整数，并且其中R8是次烷基、-(C(R4)(R4))p-C(R14)或-(C(R4)(R4))p-C(R4)＝C，其中R9是单键、-(C(R4)(R4))q-、或-C(＝O)-，其中R14选自氢、羟基或烷基，其中p是选自0、1、2或3的整数，并且其中R10选自-(C(R4)(R4))m-、-(C(R4)(R4))m-C(＝O)O-(C(R4)(R4))q-、或-(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q-，其中m是选自1、2、3、4、5或6的整数，其中R12选自氢、烷基、芳基、芳烷基、或烷基羰基，并且其中R2选自氢、CH3-、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-(CH2)2-CN、苯基、苯甲基或CH3-C(＝O)。
根据另一个实施方案，本发明提供具有选自式XVI至XXII以及XXXII至LI的结构式的化合物，其中A选自苯基、3-吲哚基、5-(2，3-二氢)苯并呋喃基、6-吲哚基、4-吡啶基(piridinyl)、1，3-苯并二氧戊环基、2-噻吩基、2-萘基、二苯并[b，f]氮杂_基、或二苯并[a，d]环庚烯基，每个任选地被1、2、3或4个选自-OCH3、-NO2、-CO2H、-C(＝O)-N(CH3)2、-O-C(＝O)-CH3、-CH3、-CH2-CH3、苯基、-SO2-CH3、F、Cl、Br、-CF3、-S-CH3、-OCF3、-C(＝O)-CH3、-O-C(＝O)-CH3、-C(＝O)O-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-N(CH3)2、-SO2-N(CH3)2、
Figure A20058004374700411
N-吗啉代、苯氧基、苯甲酰基、-C(CH3)3、-O-(CH2)2-CH3、-OH或-CN的取代基所取代，
其中L选自单键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2-O-CH3)-、-CH(CH3)-、-CH(CH2-CH3)-、-CH(CO2H)-、-CH(CO2CH3)-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH(CH2-N(CH3)2)-、-(CH2)2-CH＝、或
Figure A20058004374700412
，或其中-L-A是
Figure A20058004374700413
或
Figure A20058004374700414
，其中R1选自氢、Cl、Br、F、-CF3、-OCH3、CH3-C(＝O)-、(CH3)2N-CH(CH3)-、-CO2H、(CH3)2N-C(＝O)-、
Figure A20058004374700415
CH3-C(＝O)O-、CH3-O-C(＝O)-、CH3-NH-C(＝O)-、CH3-C(＝O)-NH-CH(CH3)-、HO-CH2-、CH3-CH2-、CH3-O-CH2-，其中z是1或2，其中R5选自H、-NH2、CH3-NH-C(＝O)-NH-、CH3-C(＝O)-NH-、CH3-C(＝O)O-、-OH、-CH3、CH3-CH2-、(CH3)2N-或 ，并且其中R2选自氢、CH3-、苯基、CH3-、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-(CH2)2-CN、苯甲基或CH3-C(＝O)。
根据另一个实施方案，本发明提供具有选自式XXIII至XXXI和LII至LXIII的结构式的化合物，
其中基团
Figure A20058004374700421
选自
Figure A20058004374700422
Figure A20058004374700423
或
Figure A20058004374700424
其中基团
Figure A20058004374700425
选自
Figure A20058004374700426
或
Figure A20058004374700427
其中基团
Figure A20058004374700428
选自
Figure A20058004374700429
Figure A200580043747004210
或
其中A选自苯基、3-吲哚基、5-(2，3-二氢)苯并呋喃基、6-吲哚基、4-吡啶基、2-噻吩基、2-萘基、1，3-苯并二氧戊环基、二苯并[b，f]氮杂_、二苯并[a，d]环庚烯基，每个任选地被1、2、3或4个选自-OCH3、-NO2、-CO2H、-C(＝O)-N(CH3)2、-O-C(＝O)-CH3、-CH3、-CH2-CH3、苯基、-SO2-CH3、F、Cl、Br、-CF3、-S-CH3、-OCF3、-C(＝O)-CH3、-O-C(＝O)-CH3、-C(＝O)O-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-N(CH3)2、-SO2-N(CH3)2、
Figure A200580043747004212
Figure A200580043747004213
N-吗啉代、苯氧基、苯甲酰基、-C(CH3)3、-O-(CH2)2-CH3、-OH或-CN的取代基所取代，其中R12选自氢、CH3-C(＝O)-、CH3-或苯甲基，并且其中R1选自氢、Cl、Br、F、-CF3、-OCH3、CH3-C(＝O)-、-CO2H、(CH3)2N-C(＝O)-、
Figure A200580043747004214
CH3-C(＝O)O-、CH3-O-C(＝O)-、CH3-NH-C(＝O)-、CH3-C(＝O)-NH-CH(CH3)-、HO-CH2-、CH3-CH2-、CH3-O-CH2-，其中z是1或2，其中R5选自H、CH3-NH-C(＝O)-NH-、CH3-C(＝O)-NH-、CH3-C(＝O)O-、-OH、-CH3，、CH3-CH2-、(CH3)2N-、或 ，并且其中R2选自氢、CH3-、CH3-、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-(CH2)2-CN、苯基、苯甲基或CH3-C(＝O)。
在一个具体实施方案中，本发明提供本文所述的化合物，其中R5选自氢、CH3-、-NH2、CH3-C(＝O)-NH-或
Figure A20058004374700432
，其中R2选自氢、CH3-、苯基、CH3-、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、或-(CH2)2-CN，
其中R1选自H、Cl、F、Br、-OCH3、-C(＝O)CH3，其中z是选自1、2或3的整数，
其中A选自苯基、3-吲哚基、5-(2，3-二氢)苯并呋喃基、6-吲哚基、4-吡啶基、2-噻吩基、1，3-苯并二氧戊环基、2-萘基、二苯并[b，f]氮杂_、二苯并[a，d]环庚烯基，每个任选地被1、2或3个选自-OCH3、-NO2、-CO2H、-C(＝O)-N(CH3)2、-O-C(＝O)-CH3、-CH3、-CH2-CH3、苯基、-SO2-CH3、F、Cl、Br、-CF3、-S-CH3、-OCF3、-C(＝O)-CH3、-O-C(＝O)-CH3、-C(＝O)O-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-N(CH3)2、-SO2-N(CH3)2、
Figure A20058004374700433
Figure A20058004374700434
N-吗啉代、苯氧基、苯甲酰基、-C(CH3)3、-O-(CH2)2-CH3、-OH或-CN的取代基所取代，
其中L是选自单键、式-R8-R9-的基团、次烷基、次烯基、亚环烷基、-NH-(C(R4)(R4))q-、-(C(R4)(R4))q-、-(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-、-(C(R4)(R4))v-N-(C(R4)(R4))w-、-(C(R4)(R4))v-(C(R4))w＝、-(C(R4)(R4))q-(C＝O)-或亚环烷基氧基亚烷基的基团的连接基团，其中-(C(R4)(R4))q-、(C(R4)(R4))w以及-(C(R4)(R4))v-是各自独立地脂肪族或形成环烷基，其中每个R4独立地选自氢、羟基、烷基、羧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氨基、烷氨基烷基或烷氧羰基；q是选自0、1、2、3、4、5或6的整数；v是选自0、1、2、3、4、5或6的整数以及w是选自0、1、2、3、4、5或6的整数，
其中R8是次烷基、-(C(R4)(R4))p-C(R14)或-(C(R4)(R4))p-C(R4)＝C，其中R9选自单键、-(C(R4)(R4))q-、或-C(＝O)-，其中R14选自氢、羟基或烷基，其中p是选自0、1、2或3的整数，以及
其中R10选自-(C(R4)(R4))m-、-(C(R4)(R4))m-C(＝O)O-(C(R4)(R4))q-、或-(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q-，其中m是选自1、2、3、4、5或6的整数，其中R12选自氢、烷基、芳基、芳烷基、或烷基羰基。本发明涵盖具有选自下组的化学式的所有化合物，该组包含如下所示式I至LXIII的化合物，其中R1、z、X1、X2、W、Y、Z、n、L、A、R2、R3、R8、R9和R10与以上定义的相同。
根据一个实施方案，本发明提供式I至LXIII的化合物，X1是选自-O-、-S-、-N＝或-N(R3)-的杂原子，其中R3选自烷基、芳烷基或烷基羰基，其中X2选自C、＝CH-或-CH2-，其中n是选自0或1的整数，其中Y选自C、-C(R5)-或N，其中R5选自氢、氨基、烷基、羟基、烷氨基、杂芳基、烷基羰基氧基、烷基酰胺基、或烷基氨基羰基氨基，其中Z选自-C(＝O)-、-CH2-或-NH-，
其中在式I及其子式中W选自-C(＝O)-、-N(R2)-、-N(R2)-NH-、-C(＝O)-NH-、-CH＝、-O-或-CH2-，在式II、III或IV及其子式中W选自N或CH，
其中A选自苯基、3-吲哚基、5-(2，3-二氢)苯并呋喃基、6-吲哚基、4-吡啶基、1，3-苯并二氧戊环基、2-噻吩基、2-萘基、二苯并[b，f]氮杂_基或二苯并[a，d]环庚烯基，每个任选地被1、2、3或4个选自-OCH3、-NO2、-CO2H、-C(＝O)-N(CH3)2、-O-C(＝O)-CH3、-CH3、-CH2-CH3、苯基、-SO2-CH3、F、Cl、Br、-CF3、-S-CH3、-OCF3、-C(＝O)-CH3、-O-C(＝O)-CH3、-C(＝O)O-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-N(CH3)2、-SO2-N(CH3)2、
Figure A20058004374700451
N-吗啉代、苯氧基、苯甲酰基、-C(CH3)3、-O-(CH2)2-CH3、-OH或-CN的取代基所取代，
其中L选自单键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2-O-CH3)-、-CH(CH3)-、-CH(CH2-CH3)-、-CH(CO2H)-、-CH(CO2CH3)-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH(CH2-N(CH3)2)-、-(CH2)2-CH＝或 ，或其中-L-A是
Figure A20058004374700453
或
Figure A20058004374700454
，或其中基团
Figure A20058004374700455
选自
Figure A20058004374700456
Figure A20058004374700457
或
其中基团
Figure A20058004374700459
选自
Figure A200580043747004510
或
其中基团
Figure A200580043747004512
选自
Figure A200580043747004513
Figure A200580043747004514
或
Figure A200580043747004515
其中R1选自氢、Cl、Br、F、-CF3、-OCH3、CH3-C(＝O)-、(CH3)2N-CH(CH3)-、-CO2H、(CH3)2N-C(＝O)-、
Figure A20058004374700461
CH3-C(＝O)O-、CH3-O-C(＝O)- 、CH3-NH-C(＝O)-  、CH3-C(＝O)-NH-CH(CH3)-、HO-CH2-、CH3-CH2-、CH3-O-CH2-，
其中z是1或2，
其中R5选自H、-NH2、CH3-NH-C(＝O)-NH-、CH3-C(＝O)-NH-、CH3-C(＝O)O-、-OH、-CH3、CH3-CH2-、(CH3)2N-或
Figure A20058004374700462
，和
其中R2选自氢、CH3-、苯基、CH3-、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-(CH2)2-CN、苯甲基或CH3-C(＝O)。
根据一个具体实施方案，本发明提供式XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLVIII、XLIX、L或LI的化合物，
其中A选自苯基、
Figure A20058004374700463
Figure A20058004374700464
，每个任选地被1、2或个选自-OCH3、-NO2、-CH3、Cl、Br、-N(CH3)2、-O-C(＝O)-CH3、
Figure A20058004374700465
F、-CF3、-S-CH3、-C(＝O)O-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-SO2-N(CH3)2、苯氧基、-C(CH3)3、苯基、-C(＝O)-CH3、-SO2-CH3、-CN、-OCF3、
Figure A20058004374700466
或-OH的取代基所取代，
其中L选自单键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2-O-CH3)-、-CH(CH3)-、-CH(CH2-CH3)-、-CH(CO2H)-、-CH(CO2CH3)-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH(CH2-N(CH3)2)-、-(CH2)2-CH＝或
Figure A20058004374700471
，或其中-L-A是 或
Figure A20058004374700473
，其中A任选地被1、2或3个选自-OCH3、-NO2、-CH3、Cl、Br、-N(CH3)2、-O-C(＝O)-CH3、
Figure A20058004374700474
F、-CF3、-S-CH3、-C(＝O)O-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-SO2-N(CH3)2、苯氧基、-C(CH3)3、苯基、-C(＝O)-CH3、-SO2-CH3、-CN、-OCF3、
Figure A20058004374700475
或-OH的取代基所取代，
其中R1选自H、Cl、Br、F、-CF3、-OCH3、CH3-C(＝O)-，其中z是1或2，
其中R5选自H、-CH3、
Figure A20058004374700477
-NH2、CH3-C(＝O)-NH-、或CH3-NH-C(＝O)-NH-，以及
其中R2选自H、CH3-、-(CH2)2-CH3、苯基、CH3-、-CH2-CH3、-(CH2)2-CN、苯甲基或CH3-C(＝O)。
根据一个具体实施方案，本发明提供式LII、LIII、LIV、LV、LVI、LVII、LVIII、LIX、LX、LXI、LXII或LXIII的化合物，
其中基团
Figure A20058004374700478
选自
Figure A20058004374700479
Figure A200580043747004710
或
Figure A200580043747004711
其中基团
Figure A200580043747004712
选自
Figure A200580043747004713
或
Figure A200580043747004714
其中基团
Figure A20058004374700481
选自
Figure A20058004374700482
Figure A20058004374700483
或
Figure A20058004374700484
其中A选自苯基、
Figure A20058004374700485
Figure A20058004374700486
，每个任选地被1、2或个选自-OCH3、-NO2、-CH3、Cl、Br、-N(CH3)2、-O-C(＝O)-CH3、 F、-CF3、-S-CH3、-C(＝O)O-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-SO2-N(CH3)2、苯氧基、-C(CH3)3、苯基、-C(＝O)-CH3、-SO2-CH3、-CN、-OCF3、 或-OH的取代基所取代，
其中R1选自H、Cl、Br、F、-CF3、-OCH3、CH3-C(＝O)-，
其中z是1或2，
其中R5选自H、-CH3、
Figure A20058004374700489
-NH2、CH3-C(＝O)-NH-、或CH3-NH-C(＝O)-NH-，以及
其中R2选自H、CH3-、-(CH2)2-CH3、苯基、CH3-、-CH2-CH3、-(CH2)2-CN、苯甲基或CH3-C(＝O)。
根据本发明的一个具体实施方案，所述化合物具有结构式LXIX，
其中X1选自O、S或-N-CH3，其中R5选自氢、甲基、或吡咯基，其中R18选自-OCH3、F、Cl、Me、-OCF3或-CF3并且其中z是选自1或2的整数。一个具体实施方案中，X1是O或S，z是2并且R18是-OCH3，并且R5是H或CH3。
根据本发明的一个具体实施方案，所述化合物具有结构式LXX，
Figure A20058004374700492
其中X1选自O、S或-N-CH3，其中R5选自氢、甲基、或吡咯基。在一个具体实施方案中，X1是O或S，优选S，并且R5是H或-CH3，优选-CH3。
本发明还涉及利用例如结构相关的化合物来制备根据本发明的化合物的方法。在本发明的一个实施方案中，可以利用此后描述的以及实施例中的非限定性方法制备本发明的化合物。
在一个实施方案中，所述方法包括将式LXIV的化合物
Figure A20058004374700501
与式LXV、LXVI、LXVII或LXVIII的化合物缩合的步骤：
Figure A20058004374700502
从而获得式I、II、III或IV的化合物
其中R1、z、X1、X2、W、Y、Z、n、L、A、R8、R9和R10和此前定义的相同。
例如，可通过形成式LXIV化合物的酰氯然后通过将所述酰氯与式LXV、LXVI、LXVII或LXVIII的化合物相偶联来实施所述缩合，其中W是N。在另一个实施方案中，可以在合适碱存在下、在合适溶剂中、利用合适的偶联试剂来实施所述缩合。
在一个具体实施方案中，制备本发明化合物的方法包括将例如式LXIIIa的酸：
Figure A20058004374700504
式LXIIIa
其中R1和z具有如此前所示的含义，并且X是此前定义的X1，
与式LXIVa、LXVa、LXVIa或LXVIIa的胺缩合：
其中A、L、R10和R2具有如此前所示的含义。
通常通过将式LXIIIa的化合物与式LXIVa、LXVa、LXVIa、或LXVIIa的化合物相缩合来实施该反应。
可通过形成式LXIIIa酸的酰氯然后通过所述酰氯与式LXIVa、LXVa、LXVIa或LXVIIa的胺偶联来实施缩合。在另一个实施方案中，可通过在合适的碱存在下、利用合适的偶联试剂在合适的溶剂中实施缩合。合适的偶联试剂可以选自包含以下的组：二环己基碳二亚胺、羟基苯并三唑、o-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N-4-四甲基脲鎓六氟磷酸盐等及其混合物。合适的溶剂可以选自包含以下的组：二氯甲烷、二甲基甲酰胺等或其混合物。合适的碱的非限定性实例包括碳酸钾、二异丙基乙胺、三乙胺、三异丙胺等。
如上所述，可以通过形成相应的酰氯然后与期望的胺偶联来实现缩合。另一个实施方案中，缩合的实施可以利用合适的偶联剂，如羟基苯并三唑(HOBT)、o-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N-4-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(TBTU)等以合适的摩尔比，例如相对于酸衍生物在1∶1至1∶3之间；在合适的溶剂或溶剂混合物中，例如二氯甲烷(DCM)或二甲基甲酰胺(DMF)等中；在合适的温度下，通常在0℃和所用溶剂沸点之间；持续合适的一段时间，通常0.25小时至48小时之间；在合适的碱存在下，例如有机碱如碳酸钾(K2CO3)、二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺(TEA)、三异丙胺等，在0.1和5.0当量的量之间。
该反应的起始物是商业可获得的或可以通过本身已知方式制备。
本发明的化合物可随后从反应混合物中分离，并且可任选地使用公知技术进行进一步纯化，例如溶剂蒸发、清洗、研碎、从合适的溶剂或溶剂混合物中重结晶，以及色谱技术，如柱色谱-例如使用硅胶或C18作为固定相-或制备型薄层色谱。
此处所用术语“立体异构体”，定义由相同原子按相同键次序键合组成的但具有不可互换的不同三维结构的所有可能化合物，其中本发明的化合物可以具有这些结构。本领域技术人员知道本发明的有些化合物可以包括一个或更多个作为手性中心的非对称碳原子，手性中心可导致不同光学形式(如对映体或非对映异构体)。除非另有提及或指明，化合物的化学命名此处包含所述化合物可能具有的、所有可能构型的所有这些光学形式以及所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可包含所述化合物基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映体。本发明化合物的所有立体化学异构形式无论是纯形式或彼此混合的形式都落入本发明的范围内。
更一般地，从上所述，本领域技术人员知道本发明的有些化合物能以不同异构体和/或互变异构体形式存在，包括但不限于几何异构体、构象异构体和立体化学异构体(即对映体和非对映异构体)以及对应本发明化合物中所存在环上不同位置上存在相同取代基的异构体。所有这些可能的异构体、互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
须知晓当期望的本发明化合物和/或用于制备所述化合物的起始物质、前体和/或中间体，包含对制备本发明化合物中所用反应条件敏感的官能团(即，如果没有适当保护，官能团可能在这些条件下经受非期望的反应)，官能团在所述反应期间可以用一个或更多合适的保护基团进行保护，所述保护基团可以随后在完成所述反应以后和/或制备本发明化合物的后期或最终步骤之后被适当去除。本发明化合物的受保护形式包括在本发明的范围内。合适的保护基团，以及插入和去除保护基团的方法和条件对于本领域技术人员是显而易见的，并且已经一般性地在有机化学标准手册中描述，如Greene和Wuts，“Protective groups inorganic synthesis”，3rd Edition，Wiley and Sons，1999，其通过参考全部并入此处。本领域技术人员还了解已经用适当官能团保护一个或更多个官能团的本发明化合物可以用作生产和/或合成本发明化合物的中间体，因而形成本发明的另一方面。
本发明还包括可通过根据本发明的方法获得的化合物。
惊奇地发现，如下实施例所示本发明化合物同离子通道相互作用，尤其是与Kv家族离子通道、更尤其是与Kv4亚家族的离子通道，特别是与Kv4.3通道相互作用。
“相互作用”表示本发明的化合物可作为所述离子通道和/或与这些通道相关的生物功能和/或通路的拮抗剂，尤其是本发明的化合物能够完全或部分“阻断”所述通道。优选地，本发明的化合物与动物的离子通道相互作用，优选脊椎动物，更优选温血动物，更加优选哺乳动物，最优选人类。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物可作为所述离子通道和/或与之相关的生物功能和/或通路的拮抗剂。优选地，本发明的化合物阻断所述离子通道。
另一个实施方案中，本发明的化合物可作为Kv家族离子通道和/或与之相关的生物功能和/或通路的拮抗剂。并且优选本发明的化合物阻断Kv家族离子通道。在本发明中，特别优选的是以上式I、II、III或IV的化合物，其中尤其是它们抗Kv4.3离子通道和Kv1.5离子通道的活性，并表现出小于100μM的IC50值，优选小于50μM，更优选小于10μM，优选小于5μM，甚至更为优选小于1μM优选小于0.1μM，尤其优选小于10nM，小于1nM，这些通过合适的分析来确定，如随后实施例中所用分析。
本发明中，特别优选的是以上式I、II、III或IV的化合物，其中尤其是它们抗Kv4.3离子通道和Kv1.5离子通道的活性，并且其中施用所述化合物后测量并相对于空白的残余电流等于或小于90％，优选小于85％，更优选小于80％，优选小于70％，这些可通过合适的分析来确定，如随后实施例中所用分析。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可作为Kv4亚家族离子通道和/或与之相关的生物功能和/或通路的拮抗剂。并且优选本发明的化合物阻断Kv4亚家族离子通道。
根据另一个实施方案，本发明的化合物可作为Kv4.3离子通道和/或与之相关的生物功能和/或通路的拮抗剂。并且最为优选本发明的化合物阻断Kv4.3离子通道。
根据另一个方面，阻断Kv4.3离子通道的本发明化合物还阻断Kv1亚家族离子通道，特别是Kv1.5离子通道。
本发明的化合物是否与离子通道相互作用可以利用合适的技术或分析来确定，如实施例中描述的分析。
因此本发明的化合物通常可用作(1)离子通道和/或与之相关的生物功能和/或通路的拮抗剂，即在体外、体内或治疗环境中；(2)离子通道的阻断剂，即在体外、体内或治疗环境中；和/或(3)药物活性剂，尤其是用于(制备药物组合物用于)预防和/或治疗与所述离子通道相关的病况或疾病。
具体来说，与Kv家族离子通道相互作用的本发明化合物可用作(1)Kv家族离子通道和/或与之相关的生物功能和/或通路的拮抗剂，即在体外、体内或治疗环境中；(2)Kv家族离子通道的阻断剂，即在体外、体内或治疗环境中；和/或(3)药物活性剂，尤其是用于(制备药物组合物用于)预防和/或治疗与Kv家族离子通道相关的病况或疾病。
更具体地，与Kv4亚家族离子通道相互作用的本发明化合物可用作(1)Kv4亚家族离子通道和/或与之相关的生物功能和/或通路的拮抗剂，即在体外、体内或治疗环境中；(2)Kv4亚家族离子通道的阻断剂，即在体外、体内或治疗环境中；和/或(3)药物活性剂，尤其是用于(制备药物组合物用于)预防和/或治疗Kv4亚家族离子通道相关的病况或疾病。
甚至更具体地，与Kv4亚家族的Kv4.3离子通道相互作用的本发明化合物可用作(1)Kv4亚家族的Kv4.3家族离子通道和/或与之相关的生物功能和/或通路的拮抗剂，即在体外、体内或治疗环境中；(2)Kv4.3离子通道的阻断剂，即在体外、体内或治疗环境中；和/或(3)药物活性剂，尤其是用于(制备药物组合物用于)预防和/或治疗Kv4.3离子通道相关的病况或疾病。
根据另一个实施方案，与Kv1亚家族离子通道相互作用的本发明化合物可用作(1)Kv1亚家族离子通道和/或与之相关的生物功能和/或通路的拮抗剂，即在体外、体内或治疗环境中；(2)Kv1亚家族离子通道的阻断剂，即在体外、体内或治疗环境中；和/或(3)药物活性剂，尤其是用于(制备药物组合物用于)预防和/或治疗Kv1亚家族离子通道相关的病况或疾病。
更具体地，与Kv1亚家族的Kv1.5离子通道相互作用的本发明化合物可用作(1)Kv1.5家族离子通道和/或与之相关的生物功能和/或通路的拮抗剂，即在体外、体内或治疗环境中；(2)Kv1.5家族离子通道的阻断剂，即在体外、体内或治疗环境中；和/或(3)药物活性剂，尤其是用于(制备药物组合物用于)预防和/或治疗Kv1.5家族离子通道相关的病况或疾病。
另一方面，本发明提供式I、II、III或IV的化合物用作药物。而且，本发明提供式I、II、III或IV的化合物的化合物用作离子通道阻断剂。此外，本发明提供式I、II、III或IV的化合物用作Kv4家族离子通道的离子通道阻断剂。更具体地，本发明提供式I、II、III或IV的化合物用作Kv4.3家族离子通道的离子通道阻断剂。而且，本发明提供式I、II、III或IV的化合物用作Kv1家族离子通道的离子通道阻断剂。具体而言，本发明提供式I、II、III或IV的化合物用作Kv1.5家族离子通道的离子通道阻断剂。
本发明还提供根据本发明的化合物用于制备预防和/或治疗与Kv4和/或Kv1家族离子通道相关病况或疾病的药物的用途。
这些疾病和障碍对于本领域技术人员是清楚的。例如，与Kv4.3离子通道相关的病况或疾病，尤其是对于人类，包括心脏疾病如心率不齐、高血压诱导的心脏疾病如高血压诱导的心脏肥大(如室性肥大)，以及神经系统疾病如神经病，其非限定性实例包括癫痫、中风、创伤性脑损伤、焦虑、失眠、阿尔茨海默病、脊髓损伤、脑脊髓炎、多发性硬化症、脱髓鞘病、和帕金森氏综合征；并且与Kv4.3离子通道相互作用的本发明化合物可用于预防和/或治疗这些病况和疾病。
相似的病症和疾病与Kv1.5离子通道相关，并且可用于预防和/或治疗这些病症和疾病。例如，III型抗心律不齐药物通过阻断心肌钾通道而发挥作用，导致延长复极化和不应期。在人的心房而不是心室组织中鉴定出了超快延迟整流电流(delayed rectifier current)I(Kur)。因此，它仅有助于动作电位在心房中的复极化。Kv1.5蛋白质被认为是形成I(Kur)的关键的心脏电压门控钾通道。抑制Kv1.5的化合物将延迟动作电位在心房中的复极化并因而延长心房不应期。假定Kv1.5抑制剂相对hERG具有高选择性，这种抑制剂将不会干扰室性复极化，而室性复极化与促心率不齐如尖端扭转型室性心动过速(torsades depointes)相关。因此，Kv1.5抑制剂在治疗房性心律失常(atrialtachyarrhythmia)如心房纤维颤动中特别受关注。因此，根据另一个实施方案，本发明还涉及与Kv1.5离子通道相互作用的化合物用于预防和/或治疗上面给出的病症和疾病以及与Kv4.3离子通道相关疾病中的用途。用于治疗这些病况或疾病的优选化合物是对Kv4.3和Kv1.5离子通道都表现活性的化合物。例如，所述化合物适于治疗和/或预防多种疾病：心率不齐，包括室上性心率不齐、房性心率不齐、心房纤维颤动、心房扑动、心肌缺血并发症。例如，所述化合物还可以应用于终止现有的心房纤维颤动或扑动以便恢复窦性心律(心脏节律cardio version)。而且，所述物质可以降低形成新纤维事件的易感性(维持窦性心律，预防性治疗)。
根据本发明的化合物还可用作心率控制剂，心绞痛，包括缓解Prinzmetal症状、血管痉挛症状以及变异型症状；肠胃病，包括反流、食管炎、功能性消化不良、动力障碍(包括便秘和腹泻)以及肠易激综合征；血管和内脏平滑肌障碍，包括哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、外周血管疾病(包括间歇性跛行)、静脉机能不全、阳萎、脑和冠状动脉痉挛以及雷诺氏病；炎性和免疫疾病，包括炎性肠病、类风湿性关节炎、移植排斥、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化和动脉粥样硬化；细胞增殖性疾病，包括再狭窄和癌症(包括白血病)；听觉系统疾病；视觉系统疾病，包括黄斑变性和白内障；糖尿病，包括糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和糖尿病性神经病；肌肉疾病，包括肌强直和萎缩病；外周神经病；认知障碍；偏头痛；记忆丧失，包括阿尔茨海默病和痴呆；脊髓损伤；脑脊髓炎；多发性硬化症；脱髓鞘病；CNS介导的运动机能紊乱，包括帕金森氏病和共济失调；癫痫；以及其他离子通道介导的病症。
作为K1亚家族电压门控K+通道的抑制剂，根据本发明的化合物可用于治疗多种病症，包括器官或组织移植排斥、骨髓移植带来的移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病葡萄膜炎、幼年发作的或新近发作的糖尿病、后部葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、肾小球性肾炎、病原微生物引起的传染性疾病、炎性和过度增殖性皮肤病、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、seborrhoeis dermatitis、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解症、风疹、血管性水肿、脉管炎、红斑、皮肤嗜酸性细胞增多症、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、白塞病相关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、蚕蚀性角膜溃疡、巩膜炎、甲状腺相关性眼病、Vogt-Koyanagi-Harada综合征、肉状瘤病、花粉过敏、可逆性阻塞性气道疾病、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘粒哮喘、慢性或顽固性哮喘、晚发哮喘和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、缺血性疾病和血栓引起的血管损伤、缺血性肠病、炎症性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热伤以及白三烯B4-介导疾病相关的肠道损伤、Coeliaz diseases、直肠炎、嗜酸性细胞肠胃炎、肥大细胞增生病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、肺出血-肾炎综合征(Good-pasture’s syndrome)、溶血性尿毒综合征、糖尿病性肾病、多发性肌炎、格林-巴利综合征、美尼尔氏病、多神经炎、多发性神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺功能亢进、巴塞杜氏病、纯红细胞再生障碍性贫血、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、自发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒性白血球缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、肉状瘤病、纤维肺、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常型白斑(leukodermavulgaris)、寻常型鱼鳞病、光过敏性敏感、皮肤T细胞淋巴瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、非炎性心肌病、硬皮病、Wegener肉芽肿、干燥综合征、肥胖病、嗜酸性细胞筋膜炎、齿龈、牙周组织、substantia osses dentis、牙槽骨损伤、肾小球性肾炎、通过防止脱发或提供育发和/或促进毛发发生和毛发生长的男性型脱发或老年性脱发、肌营养不良、脓皮病以及Sezary综合征、艾迪生氏病、保存、移植或缺血性疾病时发生的器官的缺血再灌注损伤、内毒素休克、伪膜性结肠炎、药物或放射引起的结肠炎、缺血性与急性肾功能不全、慢性肾功能不全、肺-氧或药物引起的中毒病、肺癌、肺气肿、白内障、肺铁末沉着症、视网膜炎、色素变性、老年性黄斑变性、玻璃体创伤、角膜碱灼伤、多形性红斑皮炎、线状IgA大疱性皮肤病以及水泥皮炎、齿龈炎、牙周炎、脓毒病、胰腺炎、环境污染、衰老、癌发生、癌转移和低气压病引起的疾病、组胺或白三烯-C4释放引起的疾病、白塞病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、部分肝脏切除、急性肝坏死、毒素引起的坏死、病毒性肝炎、休克或缺氧症、乙肝病毒性肝炎、非甲/非乙型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、爆发性肝衰竭、迟发性肝功能衰竭、″慢加急性(acute-on-chronic)″肝衰竭、化疗作用的增强、细胞巨化病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年痴呆、创伤以及慢性细菌感染。
本发明的化合物是抗心率不齐剂，可用于预防和治疗(包括部分缓解和治愈)心率不齐。作为Kv1.5的抑制剂，本发明范围内的化合物尤其可用于选择性预防和治疗室上性心率不齐如心房纤维颤动和心房扑动。
可以通过合适的技术或分析来确定本发明的化合物是否分别与离子通道相互作用，如与Kv家族离子通道，例如Kv4或Kv1亚家族的离子通道，如Kv4.3或Kv1.5离子通道，如此处参考的分析和技术或本领域已知的其他合适的分析或技术。
对于制药用途，本发明的化合物可用作游离的酸或碱、和/或制药可接受的酸加成和/或碱加成盐的形式(如，用无毒性有机或无机酸或碱获得)、水合物、溶剂化物和/或配合物的形式、和/或潜药或前药(pro-drug或pre-drug)的形式，如酯。如此处所用，并且除非另有指明，术语“溶剂化物”包括可由本发明的化合物与合适的无机溶剂(如水合物)或有机溶剂例如但不限于醇、酮、酯等形成的任何组合物。这些盐、水合物、溶剂化物等及其制备对于本领域技术人员是显而易见的；例如可以参考在US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087以及US-A-6,372,733中描述的盐、水合物、溶剂化物等。
根据本发明的化合物的制药可接受的盐，即以水-、油-溶性或分散性产物形式，包括如从无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。这些酸加成盐的实例包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲基磺酸盐、2-萘-磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐以及十一酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠和钾盐、碱土金属盐如钙和镁盐、有机碱盐如二环己基铵盐、N-甲基-D-葡糖胺、氨基酸盐如精氨酸、赖氨酸等。并且，可用这些药剂将碱性含氮基团季铵化，作为低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐，长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘，芳烷基卤化物如苯甲基和苯乙基-溴等。其他药物可接受的盐包括硫酸盐、乙醇酸盐和硫酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含制药可接受赋形剂和治疗量的根据本发明化合物的药物组合物。
此处所用术语“治疗有效量”表示活性化合物或组分或药物剂在组织、系统、动物或人中引发生物或药物反应的量，其包括缓解待治疗疾病的症状，这由研究人员、兽医、医师或其他临床人员努力发现。
可以通过本领域技术人员公知的方式制备药物组合物。为此，至少一种具有式I、II、III或IV的化合物、一种或更多种固体或液体制药赋形剂以及如果期望还联合其他药物活性化合物一起带入合适的施用形式或给药形式，其可用作人医学和兽医学中的药物。
通常，对于制药用途，本发明的化合物可制成包含至少一种本发明化合物和至少一种制药可接受的载体、稀释剂或赋形剂和/或辅剂以及任选地一种或更多种其他药物活性化合物的药物制剂。通过非限定性实例，这种制剂可以是适于口服施用、肠胃外施用(如静脉、肌肉或皮下注射或静脉输注)、局部施用、吸入施用、皮肤贴、植入、栓剂等的形式。这些合适的施用形式-根据使用方式其可以是固体、半固体或液体-以及制备这些施用形式所用的方法和载体、稀释剂和赋形剂，对于本领域技术人员是显而易见的；例如可再次参考US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733，以及标准手册，如最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences。
这些制剂的一些优选、但非限定性的实例包括片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊(sachet)、扁囊(cachet)、酏剂、混悬剂、乳液剂、溶液剂、糖浆、气雾剂、软膏剂、霜剂、洗剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、用于推注和/或连续施用的无菌注射溶液和无菌包装粉末(通常在使用之前重新配制)，所述制剂可以用适合这种剂型的载体、赋形剂和稀释剂来配制，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素、(无菌)水、甲基纤维素、甲基-和丙基羟基苯甲酸盐、滑石、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油或其合适的混合物。所述剂型可任选地包含其他药物活性物质(其可以导致或不导致与本发明化合物的协同作用)以及药物制剂中常用的其它物质，如润滑剂、润湿剂、乳化和助悬剂、分散剂、崩解剂、填充剂、填料、防腐剂、甜味剂、着味剂、流动调节剂、释放剂等。还可将所述组合物配制成用于提供快速、持续或延迟释放所含活性化合物，例如利用基于天然凝胶或合成聚合物的脂质体或亲水聚合物基质。
为了增强根据本发明药物组合物的化合物的溶解度和/或稳定性，可以有利地使用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物。此外，共溶剂如醇可以改进所述化合物的溶解度和/或稳定性。制备水性组合物时，由于其水溶性增加，可以更适合加入本发明化合物的盐。
适当的环糊精是α-、β-或γ-环糊精(CD)或其醚及其混合醚，其中环糊精的无水葡萄糖单元的-个或更多羟基基团用烷基取代，尤其是甲基、乙基或异丙基，如随机甲基化的β-CD；羟烷基、尤其是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧烷基，尤其是羧甲基或羧乙基；烷基羰基，尤其是乙酰基；烷氧羰基烷基或羧基烷氧基烷基，尤其是羧甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；烷基羰基氧基烷基，尤其是2-乙酰氧基丙基。尤其值得注意作为配位剂和/或增溶剂的是β-CD、随机甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2-羟丙基-γ-CD和(2-羧甲氧基)丙基-β-CD，尤其是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。术语混合醚表示环糊精衍生物，其中至少两个环糊精的羟基基团被用不同基团例如羟丙基和羟乙基醚化。EP-A-721,331中描述了一种有趣的将化合物和环糊精或其衍生物联合配制的方式。虽然其中描述的制剂是用抗真菌活性成分，但是对于配制本发明化合物来说同样有意义。通过向所述制剂中添加制药可接受的甜味剂和/或着味剂还可使其更加可口。尤其是，本发明涵盖包含有效量的根据本发明化合物以及制药可接受环糊精的药物组合物。本发明还涵盖由根据本发明的化合物与环糊精组成的环糊精配合物。
更具体地，所述组合物可以配制成药物制剂，其中包含治疗有效量的由本发明化合物与一种或多种制药可接受的水溶性聚合物的固体分散系组成的颗粒。
术语“固体分散系”定义一种包含至少两种组分的固态系统(相对于液态或气态)，其中一种组分或多或少均匀分散于其他组分中。当所述组分的所述分散系使得该系统在化学或物理上完全均一或均匀时，或由热力学定义的一个相组成时，这种固体分散系称作“固态溶液”。固态溶液是优选的物理系统，因为其中的组分通常容易被施用对象生物体生物利用。术语“固体分散系”还包括与固态溶液相比较不太均匀的分散系。这种分散系在化学和物理上不是完全均一的或包括不止一个相。
方便而言，所述水溶性聚合物是一种当溶解在20℃的2％水溶液中时具有1至100mPa.s表观粘度的聚合物。优选的水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素或HPMC。具有甲氧基取代度约0.8至约2.5以及羟丙基摩尔取代度约0.05至约3.0的HPMC通常是水溶的。甲氧基取代度表示纤维分子每个无水葡萄糖单元中所存在甲醚基团的平均数。羟丙基的摩尔取代度表示与纤维素分子的每个无水葡萄糖单元反应的环氧丙烷的平均摩尔数。
还可方便地将所述化合物配制成纳米颗粒的形式，所述纳米颗粒具有吸附于颗粒表面的表面改性剂，其量足以将有效平均颗粒大小维持在小于1000nm。合适的表面改性剂可优选地选自已知的有机和无机药物赋形剂。这些赋形剂包括多种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子型表面活性剂。
然而另一种配制根据本发明化合物的有趣方式涉及一种药物组合物，其中将所述化合物掺入亲水聚合物中并将这种混合物作为涂膜施加到很多小珠表面，因而获得便于制造并且适于制备口服施用药物给药形式的具有良好生物利用度的组合物。所述小珠包含(a)中央、圆形或球形的核、(b)亲水聚合物和抗逆转录病毒剂的涂膜、以及(c)封闭包衣聚合物层。适用作小珠核心的材料有很多，只要所述材料是制药可接受的并且具有适宜的尺度和硬度。这些材料的实例是聚合物、无机物、有机物和糖类及其衍生物。
可以按照公知方式制备上述制剂，通常包括将待用活性物质与一种或更多种制药可接受的载体混合，必要时在无菌条件下。再次参考US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733和上述公知技术，以及标准手册，如最新版的Remington′sPharmaceutical Sciences。
本发明的药物制剂优选是单位剂量形式，并可以适当包装，例如盒、泡罩、小管、瓶、香囊(sachet)、安瓿或任何其它合适的单剂量或多剂量保持器或容器(可适当加标签)；任选地带有一页或多页含有产品信息和/或使用说明的单页。通常，这些单位剂量将包含1至1000mg，通常5至500mg的至少一种本发明化合物，例如每单位剂量约10、25、50、100、200、300或400mg。
可通过多种途径施用所述化合物，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉、心内、肌肉或鼻内途径，这主要取决于所用的具体制剂以及待治疗或预防的病症，通常优选口服和静脉施用。
通常施用有效量的本发明化合物，其经适当施用，足以在被施用个体中获得期望的治疗或预防作用。通常，依据待预防或治疗的病症和施用途径，这种有效量通常在0.01至1000mg之间，更经常在0.1和500mg之间，如0.1和250mg间，例如约0.1、1、5、10、20、50、100、150、200或250mg每千克患者体重每天，其可作为单次日剂量施用、分开经一次或更多次日剂量、或基本上连续施用如滴注。受训医师将根据如年龄、性别和患者一般状况以及待治疗疾病/症状的性质和严重性等因素来确定待施用的量、施用途径以及进一步治疗方案。再次参考US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733和其他上述公知技术，以及标准手册，如最新版的Remington′sPharmaceutical Sciences。但是须知晓，针对任何特定患者的具体剂量水平和给药频率将可以变化，并且这取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用的时间和模式、清除速率、药物组合、特定病症的严重性。
因此，另一方面，本发明涉及一种组合物尤其是药物用途的组合物，其包含至少一种本发明的化合物以及至少一种合适的载体(即：适于制药用途的载体)。本发明还涉及本发明的化合物在制备这种组合物中的用途。
根据本发明的方法，可以在治疗期间不同时间分别施用所述药物组合物，或同时以分开或单个组合形式施用所述药物组合物。因此本发明应当理解为包括所有这些同时或交体治疗的方案，并且术语“施用”应作相应解释。
对于口服施用形式，本发明的组合物可以与适当的添加剂相混合，如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂，并通过常规方法制成合适的施用形式，如片剂、包衣片剂、硬胶囊、水性、醇性或油性溶液。适当的惰性载体的实例是阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。这种情况下，可作为干和湿颗粒来实现所述制备。合适的油性赋形剂或溶剂是植物或动物油，如向日葵油或鱼肝油。水性或醇性溶液的合适溶剂是水、乙醇、糖溶液、或其混合物。聚乙二醇和聚丙二醇还可用作其他施用形式的进一步助剂。作为立即释放片剂，这些组合物可以含有本领域已知的微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、增补剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
当通过鼻气雾剂或吸入剂施用时，可以根据药物制剂领域公知的技术制备这些组合物，并且可以使用苄醇或其他适当的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其他本领域已知的助溶剂或分散剂来制备成盐的溶液。适合气雾剂或喷雾剂形式施用的药物制剂是例如本发明化合物或其胜利可耐受的盐在制药可接受的溶剂如乙醇或水或这些溶剂的混合物中的溶液、混悬剂或乳液剂。如果需要，所述制剂还可额外包含其他制药辅剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及抛射剂。
对于皮下或静脉施用，根据本发明的化合物，如果期望连同惯用物质如稳定剂、乳化剂或其他辅剂一起加入溶液、混悬剂或乳液剂中。还可以冻干本发明的化合物并使用所得冻干物用于例如生产注射或输注制剂。适当的溶剂是例如水、生理盐水溶液或醇如乙醇、丙醇、甘油，此外还有糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或作为替代前述各种溶剂的混合物。可以根据已知技术，使用适当的无毒、消化道外可接受的稀释剂或溶剂如甘露醇、1，3-丁二醇、水、Ringer’s溶液或等渗氯化钠溶液、或适当的分散或润湿和助悬剂，如无菌、非刺激、不挥发性油、包括合成甘油单或二酯，以及脂肪酸、包括油酸，来制备注射溶液或混悬剂。
当以栓剂形式经直肠施用时，可通过将根据本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇混合物来制备这些制剂，其中这些赋形剂在常温下是固态，但是在直肠腔中被液化和/或溶解从而释放药物。
已经发现根据本发明的化合物可作为Kv家族尤其是Kv4亚家族离子通道和/或与之相关生物功能或通路的拮抗剂。还发现根据本发明的化合物可作为Kv1家族离子通道和/或与之相关生物功能或通路的拮抗剂。
因此本发明的化合物通常可用作(1)离子通道和/或与之相关的生物功能和/或通路的拮抗剂，即在体外、体内或治疗环境中；(2)离子通道的阻断剂，即在体外、体内或治疗环境中；和/或(3)药物活性剂，尤其是用于(制备药物组合物用于)预防和/或治疗与所述离子通道相关的病况或疾病。此外，根据本发明的化合物表现出极低或者没有hERG通道相关活性，因而是选择性的。
如上所示，由于对上述离子通道的阻断活性，根据本发明的化合物尤其可用于预防和/或治疗与Kv家族离子通道相关的病况或疾病。这些疾病和病症对于本领域技术人员是显而易见的。例如，与Kv4.3离子通道相关的病症和疾病，尤其在人中，包括心脏疾病如心率不齐、高血压诱导的心脏疾病如高血压诱导的心脏肥大(如心室肥大)，以及神经系统疾病如癫痫、中风、创伤性脑损伤、焦虑、失眠、脊髓损伤、脑脊髓炎、多发性硬化症、脱髓鞘病、阿尔茨海默病和帕金森氏综合征。根据本发明的化合物与Kv4.3离子通道相互作用并且可用于预防和/或治疗这些病症和疾病。此外，与Kv1.5离子通道相关的病症和疾病，尤其在人中，包括与上述对Kv4.3离子通道相同的病症和疾病。与Kv1.5离子通道相互作用的根据本发明化合物尤其可用于预防和/或治疗房性心动过速如房纤维颤。
因此，在另一个实施方案中，本发明还涉及根据本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物的用途，用于治疗心脏疾病，如心率不齐、高血压诱导的心脏疾病如高血压诱导的心脏肥大(如心室肥大)以及神经系统疾病如癫痫、中风、创伤性脑损伤、焦虑、失眠、脊髓损伤、脑脊髓炎、多发性硬化症、脱髓鞘病、阿尔茨海默病和帕金森氏综合征。在另一个实施方案中，本发明还涉及根据本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物的用途，用于治疗心脏疾病如心率不齐。在另一个实施方案中，本发明还涉及根据本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物用于治疗神经系统疾病的用途。
治疗心脏疾病的方法包括向需要这种治疗的个体施用包含根据本发明化合物的药物组合物。治疗神经系统疾病的方法包括向需要这种治疗的个体施用包含根据本发明化合物的药物组合物。
还可以设想上述化合物和组合物在兽医领域也有价值，为此其不仅包括预防和/或治疗动物疾病，还包括对于有经济价值的动物如牛、猪、羊、鸡、鱼等，增强动物的生长和/或体重和/或从动物获得的肉或其他产品的品质和/或量。因此，另一方面，本发明还涉及兽医用途的组合物，其包含至少一种本发明化合物(即使用线虫或此处描述的方法已经鉴定、发现和/或开发的化合物)以及至少一种适当的载体(即适于兽医用途的载体)。本发明还涉及本发明的化合物用于制备这种组合物的用途。还可以设想以上化合物和组合物可具有作为杀虫剂的价值。
将通过以下合成和生物学实施例来举例说明本发明，这些实施例无论如何不限制本发明的范围。
实施例
实施例1：制备根据本发明化合物
除非另有指明，实施本发明将使用合成有机化学、生物学测试等领域的常规技术，它们在本领域一般技术人员能力范围内。文献中已经充分解释了这些技术。除非另有指明，根据方法A通过液相色谱/质谱(LC/MS)来确证化合物的纯度：
方法A：
HPLC：具有光电二极管阵列检测器Waters 996的WatersAlliance 2690。质谱仪：Micromass Platform ZMD LC。离子化：电喷雾(极性：负极和正极)。
方法：
相：Tosohaas TSK-gel super ODS(
Figure A20058004374700651
，2μm)，柱：4.6×50mm；溶剂A：水和甲酸(26.5mM)；溶剂B：乙腈和甲酸(17mM)；流速：2.75ml/min；梯度5min：3分钟内从100％A和0％B到20％A和80％B。恒定80％B持续1分钟。0.5分钟内从80％B和20％A到0％B和100％A。恒定100％A持续0.5分钟。
在Varian Mercury 300MHz NMR上使用指定溶剂作为内参照物来确定NMR谱。
在Büchi B-540上确定熔点并且不经校正。所用所有试剂均是商业获得或按照公知方式制备。
制备方法：
根据如下操作方案和路线设计以及本领域技术人员的知识可以制备式I、II、III或IV的化合物。
操作方案A：
酸衍生物(0.5mmol)溶于DMF(0.5ml)和DIEA(1.5mmol)的混合物中。加入溶于DMF(0.5ml)中的TBTU(0.5mmol)和HOBt(0.1mmol)的溶液并且混合物在室温下搅拌30分钟。加入胺(0.5mmol)并且反应混合物在室温下搅拌3至24个小时。减压条件下除去DMF。残留物(0.5mmol)用EtOAc(5ml)或DCM(5ml)稀释并且用0.5N HCl(2×5ml)、0.5N NaOH(2×5ml)以及水(2×5ml)或用1N NaHCO3(2×5ml)和水(2×5ml)洗涤。有机相经MgSO4干燥，溶剂在真空下蒸发。通过快速色谱、半制备级HPLC或重结晶来纯化残留物。
给出5-氯苯并呋喃-2-羧酸(R)-(4-硝基苯-1-基)乙酰胺(化合物1)作为实例。
圆底烧瓶中，5-氯苯并呋喃-2-羧酸(98mg；0.5mmol)溶于DMF(0.5ml)中的DIEA(261μl；1.5mmol)的溶液中。加入溶于DMF(0.5ml)中的TBTU(160mg；0.5mmol)和HOBt(14mg；0.1mmol)的溶液并且混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入(R)-(4-硝基苯-1-基)乙胺(76mg；0.5mmol)(如果胺作为盐酸盐储存，则需加入1mol当量的DIEA)。室温下搅拌2小时后，加入溶于DMF(0.35ml)中的TBTU(112mg；0.35mmol)和HOBT(14mg；0.1mmol)的溶液。继续在室温搅拌4小时。然后在真空下除去DMF。残留物溶于乙酸乙酯(5ml)。用HCl 0.5N(2×5ml)、NaOH 0.5N(2×5ml)、和水(2×5ml)洗涤有机层。然后干燥(经MgSO4)有机层，并在真空下蒸发。残留物通过制备级HPLC纯化。
操作方案B：
SOCl2(5ml)和DMF(2滴)加入羧酸(3.08mmol)，然后混合物在45℃下搅拌30分钟。减压条件下除去多余的SOCl2。痕量SOCl2从DCM(2×5ml)中通过蒸馏除去。酰氯溶于DCM(5ml)中，然后在0℃在氮气氛下加到溶于DCM(5ml)的胺(3.08mmol)和Et3N(18.5mmol)或DIEA(18.5mmol)的搅拌混合物中。混合物在0℃下搅拌30分钟，然后允许升至室温。反应混合物在室温下搅拌30分钟至24小时。将混合物倾入水(100ml)中，然后用DCM(3×100ml)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，在减压下除去溶剂。通过快速色谱、半制备级HPLC或重结晶来纯化残留物。
操作方案C：
酯(1.7mmol)溶于乙醇(5ml)中，并加入2N NaOH(10ml)。反应混合物在45℃下搅拌30分钟。反应混合物冷却至室温，在减压下除去乙醇。残留物用水(10ml)稀释，冷却至0℃，用6N HCl酸化至pH＝1。过滤沉淀物，并用水(3×10ml)洗涤，减压条件下干燥。
操作方案D：
5-氯吲哚-2-羧酸(2.5mmol)溶于CH3CN(20ml)。加入DBU(6.5mmol)和Mel(5.6mmol)。混合物在65℃下搅拌8小时。减压条件下除去溶剂。
残留物(2.5mmol)溶于干燥的1，4-二氧六环(20ml)中，溶液冷却至0℃。加入NaH(8.1mmol)，混合物在0℃下搅拌15分钟。加入Mel(10mmol)，混合物在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌2天。反应混合物倾入水(150ml)中。水层用Et2O(3×100ml)萃取。合并有机层用1N HCl(3×200ml)洗涤，经MgSO4干燥，减压下除去溶剂。通过快速色谱纯化残留物。
操作方案E：
向溶于干燥1，4-二氧六环(250ml)的苯并呋喃-2-羧酸(39.1mmol)溶液中加入Et3N(58.7mmol)和叠氮磷酸叠氮(50.8mmol)。反应混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜。加入EtOH(50ml)，反应混合物100℃下加热过夜。减压下除去溶剂，并与甲苯一起共沸蒸馏。残留物从甲苯/EtOAc混合物中重结晶。
操作方案F：
NaH(8.1mmol)加到(4-{[(5-氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸乙酯(2.4mmol)的干燥1，4-二氧六环(20ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。缓慢加入(2，4-二甲氧-苯基)乙酰氯(3.66mmol)的干燥1，4-二氧六环(10ml)溶液。反应混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜。用稀NaOH溶液(100ml)来终止反应并用Et2O(3×100ml)萃取。合并有机层用水(3×100ml)洗涤，经MgSO4干燥。减压条件下除去溶剂，残留物通过快速色谱纯化。
操作方案G：
20ml 1.0M Mg(OMe)2的甲醇溶液加到(4-{[(5-氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-[2-(2，4-二甲氧-苯基)-乙酰基]-氨基甲酸乙酯(1.12mmol)中，混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入至20％CH3COOH(50ml)水溶液中，经氯仿(3×100ml)萃取。合并有机层用NaOH水溶液(3×100ml)和水(3×100ml)洗涤。用MgSO4干燥有机层，减压条件下除去溶剂。通过快速色谱纯化残留物。
操作方案H：
干燥THF(20ml)中的苯并呋喃(29.6mmol)溶液在氮气氛下冷却至-80℃。加入溶于己烷的2.5 M n-BuLi溶液(32.5mmol)，混合物在-80℃下搅拌1小时。缓慢加入干燥THF(20 ml)中的(2，4-二甲氧苯基)乙酸(12.7mmol)溶液，允许混合物缓慢升至室温。4.5小时后用水(100ml)终止反应混合物，经EtOAc(5×100ml)萃取。合并有机层用盐水(3×300ml)洗涤，经MgSO4干燥，在减压条件下除去溶剂。通过快速色谱纯化残留物。
操作方案I：
三溴化硼(5.0mmol)加到5-氯-苯并呋喃-2-羧酸4-甲氧基-苯甲酰胺(0.83mmol)的DCM(5ml)溶液中。溶液在-50℃下搅拌1小时20分，室温下搅拌2小时。反应混合物用水(5ml)终止并经EtOAc(3×10ml)萃取。合并有机层经MgSO4干燥，在减压条件下除去溶剂。通过重结晶纯化残留物。
操作方案J：
将DIEA(0.44mmol)和乙酰氯(0.44mmol)加到5-氯-苯并呋喃-2-羧酸4-羟基-苯甲酰胺(0.44mmol)的DCM(3ml)溶液中。溶液在室温下搅拌40分钟。反应混合物用DCM(20ml)稀释并且用1MNa2CO3溶液洗涤。合并有机层经MgSO4干燥，在减压条件下除去溶剂。通过重结晶纯化残留物。
操作方案K：
酯(0.77mmol)溶于乙醇(3ml)中，并加入1 N LiOH(0.77mmol)。混合物在50℃下搅拌1小时。用1N HCl调节pH至2或倾入20％KHSO4水溶液中。过滤沉淀物，并用水(2×20ml)洗涤，减压条件下干燥。
操作方案L：
5-氯-苯并呋喃-2-羧酸(0.5mmol)和苯甲酰氯(0.5mmol)溶于DMF(5ml)中。加入K2CO3(0.6mmol)，混合物在65℃下搅拌17小时。冷却至室温后，减压条件下除去溶剂。用MeOH(2×20ml)洗涤残留物，减压条件下除去滤出液的溶剂。通过快速色谱纯化残留物。
操作方案M：
(4-二甲磺酰胺基-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.65mmol)溶于CH3CN(2ml)和2N HCl(2ml)的混合物。混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，减压条件下除去溶剂。
操作方案N：
3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酸甲酯(0.89mmol)溶于DCM(2ml)中。加入DIEA(2.2mmol)和乙酸酐(1.8mmol)。混合物在室温下搅拌48小时。减压条件下除去溶剂。
本发明还包括表12中举例说明的第1至120号化合物及其立体异构体、互变异构体、外消旋体、前药、代谢物、或其制药可接受的盐和/或溶剂化物。
本发明还包括合成中间体I1至I9。
化合物1、2、3、4、5、6、7、8、24、25、26、27、28、34、36、38、39、41、44、45、49、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、79、80、81、82、83、84、85、87、88、89、90、91、92、93、94、95、98、99、101、102、103、104、105、108、109、113、114、118和119从5-氯-苯并呋喃-2-羧酸而制备。化合物9、10和11从7-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸而制备。
化合物13从4-乙酰基-7-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸而制备。化合物16和106从5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸而制备。化合物18从3-吡咯-1-基-苯并呋喃-2-羧酸而制备。
化合物19根据路线设计1从5-氯-1H-吲哚-2-羧酸而制备。
路线设计1
化合物21、107、110和117从5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸而制备。
化合物22根据路线设计2从苯并呋喃-2-羧酸而制备。
Figure A20058004374700711
路线设计2
化合物23和50从苯并呋喃-2-羧酸而制备。化合物32从苯并[b]噻吩-2-羧酸而制备。化合物33从中间体I4和I5而制备。化合物42从喹啉-3-羧酸而制备。化合物43从3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸而制备。化合物67从5-氯-苯并呋喃-2-羧酸和中间体I6而制备。化合物96从1-苯甲基-1H-吲哚-3-羧酸而制备。化合物111从5-氯-1H-吲哚-2-羧酸而制备。化合物112从喹啉-2-羧酸而制备。
化合物115根据路线设计3从3-氨基-5-氯-苯并呋喃-2-羧酸而制备。
Figure A20058004374700712
路线设计3
化合物116从3-氨基-5-氯-苯并呋喃-2-羧酸而制备。化合物120从5-氯-苯并噁唑-2-羧酸而制备。
中间体的结构式列于表1。下面使用了如下缩写。P：操作方案，Rt：保留时间，PU：纯度。ES+：正离子模式下电喷雾所获得的分子离子。
表1
Figure A20058004374700721
实施例2：根据本发明的化合物的非限定性实例
本发明包括式I至LVII的化合物及其立体异构体、互变异构体、外消旋体、前药、代谢物、或其制药可接受的盐和/或溶剂化物。
化合物1：5-氯-苯并呋喃-2-羧酸(R)-[(4-硝基苯-1-基)乙基]-酰胺
本化合物根据操作方案A从5-氯-苯并呋喃-2-羧酸和(R)-(4-硝基苯-1-基)乙胺获得。
化合物2：5-氯-苯并呋喃-2-羧酸3，5-二甲氧苯甲基-酰胺
本化合物根据操作方案A从5-氯-苯并呋喃-2-羧酸和3，5-二甲氧苯甲基胺获得。
化合物3：5-氯-苯并呋喃-2-羧酸2-(5-甲基吲哚-3-基)-乙基-酰胺
本化合物根据操作方案A从5-氯-苯并呋喃-2-羧酸和2-(5-甲基吲哚-3-基)-乙基胺获得。
化合物4：5-氯-苯并呋喃-2-羧酸[3-(10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂_-5-基)丙基]甲基-酰胺
本化合物根据操作方案A从5-氯-苯并呋喃-2-羧酸和[3-(10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂_-5-基)丙基]甲基胺获得。
化合物5：5-氯-苯并呋喃-2-羧酸[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)乙基]甲基-酰胺
本化合物根据操作方案A从5-氯-苯并呋喃-2-羧酸和[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)丙基]甲基胺获得。
化合物6：5-氯-苯并呋喃-2-羧酸(4-硝基苯甲基)-丙基-酰胺
本化合物根据操作方案A从5-氯-苯并呋喃-2-羧酸和(4-硝基苯甲基)-丙基胺获得。
化合物7：5-氯-苯并呋喃-2-基-[4-(4-氯苯甲酰基)-哌啶-1-基]-甲酮
本化合物根据操作方案A从5-氯-苯并呋喃-2-羧酸和4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶获得。
化合物8：5-氯-苯并呋喃-2-羧酸4-二甲氨基-苯甲酰胺
本化合物根据操作方案A从5-氯-苯并呋喃-2-羧酸和4-二甲氨基-苯甲胺获得。
化合物9：7-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸(R)-(4-硝基苯-1-基)-乙基-酰胺
本化合物根据操作方案A从7-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸和(R)-(4-硝基苯-1-基)-乙基胺获得。
化合物10：7-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸(S)-(萘-2-基)-乙基-酰胺
本化合物根据操作方案A从7-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸和(S)-(萘-2-基)-乙基胺获得。
化合物11：7-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸(1R，2R)-2-(苯甲氧-环戊-1-基)-酰胺
本化合物根据操作方案A从7-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸和(1R，2R)-2-(5-苯甲氧-环戊-1-基)-胺获得。
根据本发明的化合物列于下表12。本发明包括表12列出的化合物1至120及其立体异构体、互变异构体、外消旋体、前药、代谢物、或其制药可接受的盐和/或溶剂化物。
实施例3：利用秀丽隐杆线虫(C.e/egans)筛选的生物学测试
基于秀丽隐杆线虫的对Kv4.3调节剂的高通量筛选已经用于建立根据本发明化合物对Kv4.3的体内SAR(结构-活性关系：化学结构对生物活性的作用)。
该测试应用了在咽中功能性表达人Kv4.3以及在体壁肌肉中表达可视筛选GFP标记的稳定转基因秀丽隐杆线虫株。
描述构建表达人Kv4.3的转基因秀丽隐杆线虫株的方法在WO03/097682中已有描述。简言之，将5ng/μl pGV8质粒(人Kv4.3)、20ng/μl pDW2821(GFP-标记物)和40ng/μl基因组秀丽隐杆线虫DNA显微注射入野生株N2的生殖腺来产生实际应用的株UG1755。分离转基因动物，并将染色体外阵列整合入秀丽隐杆线虫基因组。50％传递功能性表达的人Kv4.3的细胞系经钴源gamma辐照突变。分离开约12000个F2动物，筛选100％传递GFP标记物的后代。认为100％传递GFP的系是潜在整合的。进一步测试这些系，并且和N2株外交(out-cross)两次。测试所有获得的细胞系的生活力、GFP和人Kv4.3表达。在筛选过程结尾，UG1755被鉴定是最适于经受高通量筛选(HTS)的秀丽隐杆线虫株。经咽电图(electropharyngeograms，EPG)分析确定这一稳定株表达人Kv4.3。WO 03/097682中描述了这种方法。简言之，制备UG 1755秀丽隐杆线虫动物的解剖的咽并使用Axopatch-1 D放大器(Axon instruments)记录咽电图(EPG)。咽在浸液(含0.5％DMSO的Dent盐水)中平衡约2分钟直至观察到稳定的EPG记录。将化合物溶液(DMSO或1001μM氟卡尼)加入到浸液中。分析并按照百分比给出超短EPG(10-20ms)和正常EPG(100-200ms)的数目。超短EPG数目的减少表示部分逆转为野生型EPG以及最终抑制人Kv4.3。50-80％的EPG是超短EPG(表2)。人Kv4.3在UG1755中诱导可用氟卡尼调节的超短EPG。此外，标准qRT-PCR证实，UG1755中存在人Kv4.3基因，以及人Kv4.3蛋白质在UG1755动物的咽中用人Kv4.3抗体P 0358检测到。
表2：氟卡尼在转基因秀丽隐杆线虫株UG1755中调节人Kv4.3活性。
株  应用化合物之前超短对正常EPG的百分比，％  应用化合物之后超短对正常EPG的百分比，％
UG1755：DMSO(n＝10)  76±19  90±5
UG1755：氟卡尼(n＝15)  83±13  53±24
分析背景：
咽是秀丽隐杆线虫的进食器官，每秒节律性收缩3-4次。咽的收缩由神经系统通过类似于人肌细胞的动作电位来控制，因此可用于在秀丽隐杆线虫体内研究人离子通道生理。
向秀丽隐杆线虫咽中引入人Kv4.3离子通道以特征性方式影响秀丽隐杆线虫的动作电位。额外数目的钾通道增加钾离子外流，增强复极化，从而缩短动作电位期。用非特异性钾通道阻断剂4-氨基吡啶、或SCN5a和Kv4.3阻断剂氟卡尼，可以将人Kv4.3转基因秀丽隐杆线虫咽的超短动作电位恢复至正常动作电位。秀丽隐杆线虫咽动作电位的缩短是由于人Kv4.3表达引起的，其改变了咽收缩-松弛循环并最终降低这些转基因动物的泵送/进食。泵送的这种变化是适于高通量筛选技术的终点。通过使用前荧光染料可以在技术上将泵送终点转译为高通量输出。前荧光染料根据泵送活性被秀丽隐杆线虫吸收，并被位于其肠内的酶转化成荧光染料。一段孵育期之后，可以通过平板阅读器来测量肠中荧光强度的变化。
基于上述对Kv4.3调节剂的高通量筛选在秀丽隐杆线虫中实施对根据本发明化合物的筛选。用表达人Kv4.3的秀丽隐杆线虫株测试根据本发明化合物对人Kv4.3的活性的方法与WO 03/097682中描述的方法相同。在不表达人Kv4.3的野生型秀丽隐杆线虫株中测试所述化合物的方法与WO 00/63427中描述的方法相同。简言之，UG1755动物大量生长，并在筛选当日收获分级的(staged)年轻成虫(子宫中没有或仅有少量卵)。“U”形96-孔化合物板的每个孔中分散入80μl缓冲液中的大约125只动物。化合物板已经包含终浓度为0.3％DMSO中30μM的化合物物质。孵育1小时后，加入10μl荧光标记Calcein AM(CAM)，至终浓度为5μM CAM和0.8％DMSO。20℃下再孵育4小时后，通过加入10μl 60μM伊维菌素(Ivermectin)溶液停止秀丽隐杆线虫动物的吸收(或通过CAM吸收测量的“反应”)。加入伊维菌素后40分钟，利用Wallac平板阅读器在波长535nm下(485nm激发之后)测量荧光强度(每秒计数)。
通过剂量-效应分析鉴定并确认活性化合物。计算EC50，结果列于表3中。在浓度为30μM时获得剂量-效应曲线。使用XLfit 2.09软件包计算EC50。
还利用秀丽隐杆线虫野生型株N2在相同分析模式下测试了这些化合物，并计算相应的EC50。化合物在两株(表达人Kv4.3的转基因型和野生型)上获得的EC50的比例指示所述化合物是否对人Kv4.3有作用。判定化合物对Kv4.3有潜在活性的截取值是比例为1.8(N2上的EC50除以表达Kv4.3的株的EC50)。根据本发明化合物的比例的结果列于表3。
表3
    化合物     EC50(μM)Kv4.3虫     EC50(μM)N2虫     比例N2/Kv4.3
    1     6.1     ＞30     ＞4.9
    5     4.2     24     5.7
所有受试化合物在极低浓度时对Kv4.3有活性。如实施例5中进一步说明，本发明的化合物还对Kv1.5离子通道有活性。
实施例4：膜片钳分析
细胞培养：
对于该试验，使用稳定表达人Kv4.3/KChIP2.2钾通道的重组CHO-K1细胞系。本试验中所用细胞在标准条件(37℃，补充7％CO2的空气)下保持于连续培养中。CHO-K1 Kv4.3/KChIP2.2细胞保持于Iscove改良DMEM(Dulbecco改良的Eagle培养基)培养基(IMEM)中，其中培养基补充100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、7％胎牛血清(FCS)、2.5μg/ml两性霉素、400μg/ml G418以及400μg/mlZeocinTM。每3-4天用胰酶溶液脱落后对细胞传代。通过生活力和污染测试确保培养细胞的质量。按照此后操作方案B中所述进行细胞培养。
操作方案B：细胞在5％CO2和37℃培养条件下培养于94mm培养皿中。通过除去培养基然后用8ml PBS(磷酸盐缓冲液)漂洗平皿，每3-4天进行传代培养。除去PBS，向细胞中加入1ml胰蛋白酶/EDTA。细胞在37℃下孵育约2分钟或室温下孵育5分钟，然后轻敲平皿使细胞脱落并分散成单个细胞。加入9ml培养基使酶失活，反复吹吸溶液以打散细胞团。然后将部分悬液转移至新94mm平皿，加入培养基至终体积为8ml。如果必要，细胞可以接种至35mm平皿或94mm平皿(每35mm平皿2ml培养基，每94mm平皿8ml培养基)。每2-3天更换培养基。所用培养基是上述培养细胞的溶液。对于稳定细胞，不加抗生素G418、潮霉素、杀稻瘟菌素或Zeocin。
所用PBS是不合Ca和Mg的Dulbecco’s PBS(1×)。10×胰蛋白酶/EDTA溶液含5g/l胰蛋白酶、2g/l EDTA和8.5g/l NaCl。通过向50ml10×胰蛋白酶/EDTA加入450ml PBS来制备1×胰蛋白酶/EDTA。
在电生理实验之前至少18小时，通过应用冰冷PBS或胰蛋白酶使细胞脱落，并重新铺板于盖玻片上。
按如下操作方案C中所述准备用于电生理实验的细胞。
操作方案C：利用冷PBS将转染细胞和稳定细胞从35mm细胞培养平皿转移至盖玻片上：除去培养基，加入0.3ml PBS(4-10℃)。细胞在室温下孵育5分钟。轻敲平皿使细胞脱落并分散成单个细胞，加入1.7ml培养基，吹吸溶液从而打散细胞团。然后将部分细胞悬液转移至有盖玻片和培养基的35mm平皿。也可利用胰蛋白酶将转染细胞和稳定细胞从35mm细胞培养平皿转移至盖玻片上：除去培养基，用3mlPBS漂洗平皿。除去PBS并加入0.3ml 1×胰蛋白酶/EDTA，细胞在室温下孵育5分钟。轻敲平皿使细胞脱落并分散成单个细胞，加入1.7ml培养基，吹吸溶液从而打散细胞团。然后将部分细胞悬液转移至有盖玻片和培养基的35mm平皿。
溶液的制备：
在DMSO中制备10mM化合物的贮备溶液。通过将贮备溶液稀释于浸液中来制备化合物溶液。如果要求的贮备溶液体积理论上低于1μl，则用具有较高化合物浓度的浸液用于稀释。实验期间DMSO的最高浓度是0.1％(v/v)。
对于膜片钳实验，使用在去矿化水中的如下溶液作为载体(浓度mM)：
浸(外)液：4 KCl、135 NaCl、2 CaCl2、1MgCl2、10 D(+)-葡萄糖、5 HEPES、pH7.4(NaOH)。
吸液管(内)液：130 KCl、1 MgCl2、10 EGTA、5 Na2ATP、5 HEPES、pH7.4(KOH)。
电生理测量：
利用膜片钳技术在全细胞模式下研究人Kv4.3/KChIP2.2通道的活性。这表示对钳住表达K+-通道蛋白质的完整细胞至特定电位所需的电流进行测量。利用膜片钳装置实施实验。细胞操作所需的技术设备安放于振动隔离桌上，并用法拉第笼屏蔽来尽可能减小电噪音。放大和控制系统置于法拉第笼外的架子中。系统由以下组成：EPC9或EPC10膜片钳放大器(HEKA，Lambrecht，德国)，以及由安装于个人电脑的Pulse软件包(HEKA，Lambrecht，德国)控制的灌流系统DADVC8(ALAScientific，New York，USA)。用于膜片钳的吸液器是硼硅酸盐玻璃制成的。
室温(20-25℃)下实施测量。各实验(即各细胞)中，仅研究化合物的一种浓度-而不是累计剂量。各个细胞用作自身对照。用两个复本(c＝1，n＝2)研究在一种浓度(2μM)下化合物对Kv4.3/KChIP2.2介导电流的作用。
电压脉冲之间，细胞钳在-80mV(内)的保持电位。测试操作如图1和表4所示。图1a所示的测试操作方案用于表征Kv4.3/KChIP2.2通道的性质以及检查单个膜片钳实验(电压控制)的质量。图1b所示的测试操作方案显示用于确定通道活性的标准测试脉冲。每个测试操作方案由4阶段组成。阶段持续时间和电压列于表4。
表4人Kv4.3/KChIP2.2通道的电生理研究的测试操作方案
操作方案/阶段     (ms)     (mV)
a)IV激活(7个脉冲方案)-图1a
保持电位1保持电位2     500400     -80-80
激活(依各脉冲而不同)     300     -60/-40/-20/0/20/40/60
保持电位2     800     -80
b)测试脉冲-图1b
保持电位1完全激活     500400     -80-100
激活(依各脉冲而不同)保持电位2     300800     40-80
当全细胞配置建立之后，在用浸液进行恒定表面灌流(superfusion)下记录电流-电压曲线(IV激活1；图1a和表4a)用以检查Kv4.3/KChIP2.2的表达以及各独立膜片钳实验(电压控制)的质量。随后，在用浸液进行恒定表面灌流下，以0.1Hz施加14个测试脉冲(系列1；图1b和表4b)。通过电压跳跃至-100mV(400ms)来起始操作以实现完全失活。然后经300毫秒去极化至+40mV(激活)将Kv4.3/KChIP2.2通道转变为开放状态。只有产生电流强度在1nA和50nA之间的细胞才用于实验程序。没有观察到衰减(rundown)或者可以忽略。
然后，在用溶于浸液的化合物进行恒定表面灌流下，以0.1Hz施加36个测试脉冲(系列2)。最终，在化合物存在条件下(IV激活2)记录另一条电流-电压曲线。
如果实验参数仍能令人满意，则拓展实验用以研究化合物的洗除(washout)。为此，再次用浸液对细胞进行表面灌流，同时以0.1Hz施加最多30个测试脉冲(系列3)。洗除程序对于正确的数据分析不是必须的。
所有数据用n＝5的P/n操作方案进行泄漏校正(见数据分析)。
所有测试操作方案/系列及其在数据分析中的应用总结于表5。
表5：测试操作方案/系列及其在电生理测量的数据分析中的用途
 测试操作方案/系列 数据分析的用途
IV激活1 Kv4.3/KchIP2.2通道表征
系列1(14×测试脉冲)系列2(36×测试脉冲) 确定洗除，100％对照确定化合物对电流的作用
IV激活2 确定化合物对IV曲线的作用
系列3(任选最多30×测试脉冲) 确定化合物的洗除特性
使用最高浓度(0.1％)的化合物载体(DMSO)，试验期间在分开的实验中进行载体对照(n＝2)。
数据分析
用经典的P/n方案进行泄漏校正。泄漏脉冲不应到达通道的激活水平，因而按比例缩减至原脉冲强度的1/n。此处，使用n＝5。然后将细胞对泄漏脉冲的电流响应乘以n用以计算细胞对测试序列的理论被动响应。然后从真实响应中减去此计算曲线，仅留下响应的活性部分。
使用三种不同类型的分析：在峰值电流处抑制、抑制电荷转移以及+40mV激活后抑制75ms(持续电流)。用HEKA脉冲软件包的在线分析工具确定峰电流/电荷/75ms时电流。放置光标的方式使得峰值电流被包括住，选择全阶段“激活”(见表5)或将光标置于时间75ms处。所得的电流峰值强度/转移电荷/75ms时电流强度作为ASCII文件输出。
将所得ASCII文件输入软件包Prism(Graphpad Software，SanDiego，USA)并按如下所述进行进一步分析。不必进行洗除校正。施用化合物溶液之前，求最后5个电流峰值强度/转移电荷/75ms处电流强度的平均值并用作100％活性值。在化合物溶液存在条件下求取最后5个电流峰值强度/转移电荷/75ms处电流强度的平均值，以给出抑制值。
所有数据点通过三个独立参数经Hill方程拟合，其中ymax是以％表示的最大抑制值，IC50是半数最大抑制时的浓度以及hill是Hill系数。
y = y max 1 + { IC 50 x } hill
拟合参数ymax、IC50和hill表征CHO-K1细胞中表达的Kv4.3/KChIP2.2-通道与受试化合物的相互作用。所得曲线拟合如图(％抑制vs浓度的对数)所示，平均结果带误差条：平均标准误差(SEM)，其中
SEM = Σ x 2 - ( Σx ) 2 / n n ( n - 1 )
为了比较结果，估计IC50值。因此，用Hill系数为固定值(hill＝1)以及在高浓度处最大抑制(ymax＝100)的Hill方程对数据进行拟合。
膜片钳实验的结果如表6所示。
表6
    化合物     IC50(μM)Kv4.3
    1     2.08
    2     1.75
    3     1.33
    4     3.81
    5     16.02
    7     0.89
发现根据发明的化合物尤其具有抗Kv4.3离子通道的活性。
为了在治疗中最为有效，评价可能发生的副反应同样重要。因此，除了能调节特定钙通道，根据本发明的化合物还表现出对Kv4.3比hERG通道具有高选择性。
hERG实验的测试系统和测试方法
测试系统：
对于该试验，使用HEK 293 T-REx HERG细胞(#23)。此细胞系由IonGate制备，其特征在于hERG基因的可诱导表达。T-RExTM系统(Invitrogen，Karlsruhe，Germany)是四环素-调节的哺乳动物表达系统，此系统使用来自E.coli Tn10-编码的四环素(Tet)抗性操纵子的调节元件。缺少Tet时表达受到抑制。T-RExTM系统中的四环素调节基于四环素和Tet阻遏物的结合，从而解除对控制hERG基因表达的启动子解除阻遏。向细胞培养基中加入Tet导致hERG钾通道的表达。
为了构建HEK 293 T-REx HERG细胞系，将hERG基因连接入诱导表达载体pcDNA4/TO(→pc4TO-HERG)并转染入HEK 293 T-REx细胞(此细胞系稳定表达Tet阻遏物并且从Invitrogen购买)。经杀稻瘟菌素(5μg/ml)和ZeocinTM(300μg/ml)选择之后分离出稳定的细胞克隆。1μg/ml Tet诱导之后，对克隆实施电生理表征。克隆#23表现出hERG钾通道的最佳表达。
测试方法
利用膜片钳装置实施实验。细胞操作所需的技术设备安放于振动隔离桌上，并用法拉第笼屏蔽至最小电噪音。放大和控制系统置于法拉第笼外的架子中。系统由以下组成：EPC9或EPC10膜片钳放大器(HEKA，Lambrecht，德国)、以及由安装于个人电脑的Pulse软件包(HEKA，Lambrecht，德国)控制的灌流系统DADVC8(ALA Scientific，New York，USA)。
细胞培养
此实验所用细胞在标准条件下(37℃，补充有5％CO2的空气)保持于连续培养中。HEK 293 T-REx HERG细胞保持于最小基本培养基(MEM)中，其中补充100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、10％胎牛血清(FCS)、1％非必需氨基酸(NEAA)、2.5μg/ml两性霉素、300μg/ml ZeocinTM和5μg/ml杀稻瘟菌素。每3-4天用胰蛋白酶溶液脱落细胞后将其传代。通过生活力和污染测试确保培养细胞的质量。按照上述操作方案B中所述进行细胞培养。
在电生理实验之前至少18小时，通过应用冰冷PBS(磷酸盐缓冲液)或胰蛋白酶使细胞脱落，并重新铺板于盖玻片上。向细胞加入1μg/ml Tet来诱导hERG表达。
根据上述操作方案C所述准备细胞用于电生理实验。按照上述溶液制备的段落制备溶液。
电生理测量：
利用膜片钳技术在全细胞模式下研究心脏hERG通道的活性。这表示对钳住表达K+-通道蛋白质的完整细胞至特定电位所需的电流进行测量。用于膜片钳的吸液器是硼硅酸盐玻璃制成的。室温(20-25℃)下进行测量。各实验(即各细胞)中，仅研究化合物的一种浓度-而不是累计剂量。各个细胞用作自身对照。一种浓度下(10μM)用两个复本(c＝1，n＝2)研究所述化合物对hERG介导电流的作用。
电压脉冲之间，细胞钳在-80mV(内侧)保持电位。
hERG K+-通道电生理研究的测试方案如图2和表7所示。表7和图2中，(a)是用于确定通道活性的标准测试脉冲。(b)和(c)用于表征hERG通道的性质以及检查独立膜片钳实验(电压控制)的质量。每个测试方案由6阶段组成。阶段持续时间和电压列于表7。
表7
    操作方案/阶段   时间(秒)     电压(mV)
    a)测试脉冲-图2a
    保持电位1   0.25     -80
    泄漏测试   0.05     -40
    保持电位2   0.25     -80
    激活   2.5     40
    尾电流测试   1.5     -40
    保持电位3   0.25     -80
    b)IV激活(7个脉冲方案)-图2b
    保持电位1   0.25     -80
    泄漏测试   0.05     -40
    保持电位2   0.25     -80
    激活(依各脉冲而不同)   2.5     -60/-40/-20/0/20/40/60
    尾电流测试   1.5     -40
    保持电位3   0.25     -80
    c)IV激活(7个脉冲方案)-图2c
    保持电位1   0.25     -80
    泄漏测试   0.05     40
    保持电位2   0.25     -80
    激活   2.5     40
    尾电流测试(依各脉冲而不同)   1.5     -100/-80/-60/-40/-20/0/20
    保持电位3   0.25     -80
当全细胞配置建立之后，施加一系列脉冲用以检查hERG表达以及优化放大器设置。然而，仅使用如下测量用于数据分析：在用浸液进行恒定表面灌流下，以0.1Hz(序列1)施加15个测试脉冲(图2a和表7a)。通过-40mV(50ms)泄漏测试来起始操作方案。回复至保持电位(-80mV，0.25秒)后，经2.5秒(激活)去极化至+40mV将hERG通道转变为无活性状态。在-40mV测量最大hERG尾电流强度(尾电流测试，1.5秒)。只有产生尾电流强度在300pA和10nA之间的细胞才用于实验程序。
hERG通道介导由图3中hERG通道测试的测试方案激发的电流。图3a显示有和无10μM测试化合物(上部迹线，upper trace)时的通道活性测试。图3b和3c是对表7b(IV激活)和表7c(IV尾电流)操作方案的电流响应。
随后，在用浸液进行表面灌流下，利用两组脉冲系列研究电流-电压曲线(IV-曲线)。“IV激活”脉冲序列在系列的每个连续脉冲(从-60至+60mV，20mV间隔，图2b和表6b)之间变化激活脉冲的电位。+60 mV激活后的尾电流强度必须在用+40mV激活电位发现值的±20％之内。“IV尾电流”脉冲系列在系列的各连续脉冲(从-100至+20mV，20 mV间隔，图2c和表6c)之间变化尾电流测试脉冲的电位。必须在-40mV(±10％Imax)处测量最大尾电流强度(Imax)。以0.1Hz施加系列“IV激活”和“IV尾电流”的测试脉冲。
成功表征电流之后，用浸液对细胞进行表面灌流，同时以0.1Hz再施加10个测试脉冲(系列2)。系列1和2用于将数学函数拟合至尾电流峰值，以便确定信号强度的衰减。用含有期望浓度的化合物的浸液对细胞进行表面灌流，并再实施30个测试脉冲(系列3)。如果需要再施加更多测试脉冲(系列4)。
如果实验参数仍令人满意，则拓展实验来研究化合物的洗除。为此，再次用浸液对细胞进行表面灌流，同时以0.1Hz施加最多20个测试脉冲(系列5)。然而，因为通过对系列1和2(衰减-校正)的拟合程序建立了基线，洗除程序对于正确的数据分析不是必要的。
所有测试操作方案/系列及其在电生理测量的数据分析中的用途总结于表8。
表8
测试-操作方案/系列 数据分析的用途
系列1(15×测试脉冲) 确定衰减
IV激活 表征hERG通道
IV尾电流 表征hERG通道
系列2(10×测试脉冲) 确定衰减，100％对照
系列3(最多30×测试脉冲) 确定化合物对尾电流的作用
系列4(任选-最多20×测试脉冲) 确定化合物对尾电流的作用
系列5(任选-最多20×测试脉冲) 确定化合物的洗除特性
使用实验所用最高浓度(0.1％)的化合物载体(DMSO)，分析期间在独立实验中进行载体对照(n＝2)。
数据分析
数据分析基于+40mV激活后-40mV处由hERG K+通道介导的尾电流峰值强度。用HEKA脉冲软件包的在线分析工具确定峰电流。光标放置方式使得峰值电流被包括住。泄漏测试脉冲(各个测试脉冲中的阶段2)发现的电流设定为0。获得的尾电流峰值强度作为ASCII文件输出。
将所得ASCII文件输入软件包Prism(Graphpad Software，SanDiego，USA)并按如下所述进行进一步分析。用合适的函数(即，单-或双指数衰减)来拟合系列1和2。所得函数用于通过分组对数据组(系列1至5)的衰减校正。求得施用化合物溶液之前最后5个尾电流峰值强度的平均值并用作100％活性值。求得化合物溶液存在条件下最后5个尾电流峰值强度的平均值，用以给出抑制值。所以数据点通过三个独立参数经Hill方程拟合，其中ymax是以％表示的最大抑制值，IC50是半数最大抑制时的浓度以及hill是Hill系数。
y = y max 1 + { IC 50 x } hill
拟合参数ymax、IC50和hill表征HEK 293细胞表达的hERG K+通道和受试化合物的相互作用。所得曲线拟合如图(％抑制vs浓度的对数)所示，平均结果带误差条：平均标准误差(SEM)，其中
SEM = Σx 2 - ( Σx ) 2 / n n ( n - 1 )
为了比较结果，估计IC50值。因此，用Hill系数为固定值(hill＝1)以及在高浓度处最大抑制(ymax＝100)的Hill方程对数据进行拟合。
表示通道活性的结果如表9所示。
表9
    化合物    IC50(μM)Kv4.3     IC50(μM)hERG     比例hERG/Kv4.3
    2    1.75     16.74     9.6
    4    3.81     20.03     5.2
对Kv4.3比hERG(膜片钳实验)表现出选择性为5或＞5(比例值)的化合物被认为对Kv4.3通道有非常高的选择性。
因此，除了在极低浓度对Kv4.3离子通道有活性以外，根据本发明的化合物被证明当与hERG通道相比较时对Kv4.3通道选择性很高。
此外，表12显示非限定性数目的本发明另外的化合物对Kv4.3和hERG的作用。除非另外提供，按照实施例4所述操作方案，在膜片钳分析中，在一种浓度下(1μM)本发明化合物对Kv4.3介导的钾通道的作用。结果如表12所示。表12中，以％表示的Kv4.3负荷：表示施用化合物后测量并相对于空白的残余电流，以％表示的Kv4.3峰值：表示施用化合物后测量并相对于空白的残余峰高。如此处所用术语“ND”表示未测试。除非另有指明，在1μM下测试Kv4.3负荷和峰值。10μm浓度下，除非另外提供，在膜片钳分析中研究非限定性数目的本发明的其他化合物对hERG通道的作用。
实施例5：利用Kv1.5离子通道的膜片钳分析
将编码Kv1.5(GenBank Acc.No.M55513)的cDNA克隆至pcDNA6载体(Invitrogen，Leek，荷兰)。通过PCR引入C-端表位标签。质粒经测序后引入细胞。建立稳定表达Kv1.5通道的克隆细胞系。通过免疫荧光方法，利用抗表位标签的抗体分析蛋白质的表达。离子通道的功能性表达经电生理学确认。
细胞培养
使用稳定表达人Kv1.5钾通道的CHO细胞进行实验。
细胞于25ml培养瓶(Greiner Bioone，Cellstar，Cat.No.690160)的6ml MEM ALPHA培养基(Sigma，Taufkirchen，Germany，Cat NoM8042)中，于37℃和5％CO2条件下生长，其中培养基补充有10％(v/v)热灭活胎牛血清(Sigma，Cat.No.F9665)、1％(v/v)P/S/G-溶液(Sigma，Cat.No.G6784)以及G-418(750μg每毫升培养基，Sigma，Germany，Cat.No.A1720；50mg/ml水中，Sigma，Germany，Cat.No.W3500)。
电生理学
Kv1.5介导电流的刺激方案
从-60mV的HP，细胞经100ms超极化至-70mV，随后经500ms去极化至+50mV。测试脉冲结束至+50mV时使用电流强度用于分析。脉冲循环速率为10s(0.1Hz)。
Kv1.5介导电流的测试项目应用方案
测试化合物的应用方案描述于图4。实现稳态电流强度需要首先14个刺激。计算非特异性电流降低并在数据分析期间用于校正程序。第14个刺激之后，开始经特富龙(teflon)和硅酮管施加测试化合物(箭头指示)，并假定再刺激6次之后达到细胞。通过使用10滴/10-12s的确定滴加速率调节灌流。依次向一个细胞施加最多三个浓度，随后洗涤5分钟。刺激总数是140。对于第一浓度在第21和50次刺激之间(5分钟，长虚线)分析测试化合物的作用，在第51和80次刺激之间(5分钟，短虚线)再进行5分钟。如果细胞仍然稳定，随后再进行洗涤。用箭头指示在给定浓度开始施加测试化合物。每单个过程中的刺激数显示于图4的方案中。
阴性对照
在研究期间并在相同的条件下进行载体(DMSO)对照实验来验证电流随时间的稳定性以及评价细胞状态。
测试化合物对Kv1.5介导电流的作用
在一种浓度下(2或1μM)研究测试化合物对Kv1.5-介导的钾通道的作用。为了比较，对Kv1.5-介导的钾通道的载体对照实验的结果如表10所示。
表10
  化合物     浓度  相对残余电流(5分钟后的平均值)    相对残余电流(8-10分钟后的平均值)
  2     2μM  0.88(88％)    0.66(66％)
  89  ND    82％
  107  ND    89％
  DMSO     0.1％  1.00(100％)    0.96(96％)
实施例6：大鼠和豚鼠中的离体器官研究
研究化合物在分离的大鼠左心房(Rat LA)中对收缩力、刺激阈以及功能不应期(FRP)的作用。大鼠左心房功能性表达Kv4.3离子通道，产生动作电位的Ito电流。此外，在不表达Kv4.3的豚鼠分离右心室乳头肌(GP pap.肌肉)中研究化合物的这些作用。对于不应期电流，豚鼠的动作电位受hERG样通道主导。因此，应当在GP乳头肌制备物中见到hERG通道的体内活性。
方法：Rat LA(相同方法应用于GP pap.肌肉)
分析原理
左心房垂直安置于含100ml缓冲溶液(以mM表示：NaH2PO40.6、MgSO4 0.6、KCl 4.7、NaHCO3 25、葡萄糖4.5、NaCl 120、CaCl22.4)的两室器官浴中。用含95％O2和5％CO2的混合气体使溶液饱和并循环。温度恒定保持在30℃。心房的预载设为8mN。通过持续1.5ms、强度为3.5×阈值的矩形脉冲来实现1Hz电刺激。通过力换能器测量制备物的等长收缩力(isometric force)，连接至放大器，通过笔式记录仪记录并传输到计算机中用以评价。于基线(pre)、加入化合物后20分钟、实验结束时洗除之后测量收缩力(FC)、刺激阈值(TS)和功能不应期(FRP)。刺激阈代表组织的可兴奋性，通过变化电刺激所施加电压来评价。TS定义为诱导组织收缩的最低电压。功能不应期代表复极化所需时间，通过从前次正常步调刺激(regular pacing stimulus)起在不同时间间隔施加额外刺激来评价。FRP定义为正常和额外刺激之间的导致组织响应额外刺激而收缩的最短间隔。
施用化合物
至少60分钟的平衡期之后开始，以20分钟间隔通过五次累积施用来测试化合物。化合物最高浓度下测试后进行两次洗除间隔。
结果如图5和6以及表11所述。
图5表示对于化合物2，分离的大鼠左心房的功能不应期。
图6表示对于相同化合物，分离的豚鼠乳头肌的功能不应期。
表11
    化合物     dFRP大鼠(浓度10-5mol/l)     dFRP豚鼠(浓度10-5mol/l)
    2     17ms     0ms
实施例7：小鼠体内研究
度射器移植和ECG记录：
用异氟烷、一氧化二氮和氧气的混合气体麻醉雄性小鼠(NRMI)。通过缝合在剑状软骨和腹侧颈区中来固定连接至遥测发射器(TA10EA-F20，DSI，St.Paul，USA)的引线。遥测发射器置于背部皮肤下。按层闭合伤口，让动物恢复至少1周。
通过吸入氟烷麻醉法来麻醉雌性豚鼠(Charles River，Crl：HA(BR))。遥测发射器(TA11 CTA-F40，DSI，St.Paul，USA)的负极生物电压引线固定于右肩区域的肌肉组织中，正极引线固定于胸腔左侧第六根肋骨的区域，模拟标准引线II的构造。遥测发射器置于腹腔中，固定至腹膜肌肉，分层缝合切口。植入发射器以后，动物恢复至少一周。
实验研究设计，腹腔内(i.p.)施用
实验当日动物以60分钟给药间隔经腹腔接受连续剂量的载体。用Data Sciences A.R.T系统记录ECG踪迹(持续12s)。完成实验后，用Data Sciences ECG软件(DSI，St.Paul，USA)自动分析ECG。在保存的ECG中人工测量QT和QRS间隔。使用Bazett方程从QT间隔和对应心率计算QTc。从在线分析中获取心率，由DSI Labpro和DSI A.R.T.系统(DSI，St.Paul，USA)给出。最后，将ECG间隔转移至Excel工作表，检查似然性并转化为15分钟平均值。
小鼠中的结果
连续施用本发明化合物在小鼠ECG中导致显著、剂量依赖性、但是迟发的QT和QTc间期延长。载体和化合物2的结果分别如图7和8所示。于最高测试剂量(15μmol/kg)获得了QT和QTc的最长延长，并且其量分别为12ms/33ms。PQ和QRS没有表现出剂量依赖性变化。心率呈现微小而不显著的降低。每次随后的注射之后，运动活性表现出可重复的提高。图7表示载体和化合物2在清醒遥测小鼠中(腹腔注射3-15μmol/kg)对QT间期的作用。平均值±SD，n＝5。图8表示载体和化合物2在清醒遥测小鼠中(腹腔注射3-15μmol/kg)对QTc间期的作用。平均值±SD，n＝5。
总结
小鼠QT和QTc的剂量依赖性延长有赖于Kv4.2和Kv4.3，连续施用化合物后发现的缺乏对PQ和QRS的作用表明阻断了复极化K+电流，这可以与作为Kv4.2/Kv4.3阻断剂的本发明化合物相容。值得注意的是在该实验中最高测试剂量是15μmol/kg，甚至可在这种模型中测试更高的乃至30μmol/kg的剂量。
表12受试化合物对Kv4.3介导电流的作用
以下使用了如下缩写：P：操作方案，Rt：保留时间，PU：纯度。ES+：正离子模式下电喷雾所获得的分子离子。m.p.＝熔点
Figure A20058004374700921
Figure A20058004374700931
Figure A20058004374700941
Figure A20058004374700951
Figure A20058004374700961
Figure A20058004374700971
Figure A20058004374700981
Figure A20058004374700991
Figure A20058004374701001
Figure A20058004374701011
Figure A20058004374701021
Figure A20058004374701031
Figure A20058004374701041
Figure A20058004374701051
Figure A20058004374701061
Figure A20058004374701071
Figure A20058004374701081
Figure A20058004374701091
Figure A20058004374701101

Claims (47)

1.具有结构式I、II、III或IV的化合物，其立体异构体、互变异构体、外消旋体、前药、代谢物、或其制药可接受的盐和/或溶剂化物，
Figure A2005800437470002C1
其中X1是选自-O-、-S-、-N＝、或-N(R3)-的杂原子，其中R3选自烷基、芳烷基或烷基羰基，
其中X2选自＝C-、＝CH-或-CH2-，
其中n是选自0或1的整数，
其中Y选自C、-C(R5)-或N，其中R5选自氢、氨基、烷基、羟基、烷氨基、杂芳基、烷基羰基氧基、烷基酰胺基或烷基氨基羰基氨基，
其中Z选自-C(＝O)-、-CH2-、或-NH-，
其中在式I中W选自-C(＝O)-、-N(R2)-、-N(R2)-NH-、-C(＝O)-NH-、-CH＝、-O-或-CH2-，在式II、III或IV中W选自N或CH，
其中R1选自氢、卤素、羟基、硝基、氨基、叠氮、氰基、或烷基、环烷基、烷氨基、烷氧基、羧基、烷基氨基羰基、烷基羰基、杂环基-烷基、杂芳基烷基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基(烷基取代)烷基、烷基羰基氨基烷基或烷硫基，每个任选地被一个或更多取代基所取代，其中z是选自1、2、3或4的整数，
其中R2选自氢、烷基、环烷基、氰基烷基、烯基、芳基、氨基羰基、卤代烷基、芳烷基、环烷基烷基、酰基或炔基，
其中A选自芳基、环烷基、杂环基和杂芳基、每个任选地被一个或更多个选自卤素、羟基、硝基、叠氮、肼基、氰基、烷基、芳基、
Figure A2005800437470003C1
Figure A2005800437470003C2
杂芳基烷基、环烷基、酰基、烷氨基、烷基氨基羰基、-SO2R15、烷基羰基氧基、稠合杂环基、卤代烷基、烷基羰基、芳氧基、芳基羰基、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、羧基、酰基氨基、烷基酯、氨基甲酸酯/盐、硫代酰胺、烷氧基羰基、脲或磺酰胺的取代基所取代，其中R15是烷基、烷氨基或环烷基，
其中L是选自单键、式-R8-R9-的基团、次烷基、次烯基、亚环烷基、-NH-(C(R4)(R4))q-、-(C(R4)(R4))q-、-(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-、-(C(R4)(R4))v-N-(C(R4)(R4))w-、-(C(R4)(R4))v-(C(R4))w＝、-(C(R4)(R4))q-(C＝O)-或亚环烷基氧基亚烷基的连接基团，其中-(C(R4)(R4))q-、(C(R4)(R4))w以及-(C(R4)(R4))v-是各自独立的脂肪族或形成环烷基、其中每个R4独立地选自氢、羟基、烷基、羧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氨基、烷氨基烷基或烷氧羰基；q是选自0、1、2、3、4、5或6的整数；v是选自0、1、2、3、4、5或6的整数以及w是选自0、1、2、3、4、5或6的整数，
其中R8是次烷基、-(C(R4)(R4))p-C(R14)或-(C(R4)(R4))p-C(R4)＝C、其中R9选自单键、-(C(R4)(R4))q-、或-C(＝O)-，其中R14选自氢、羟基或烷基，其中p是选自0、1、2或3的整数，以及
其中R10选自-(C(R4)(R4))m-、-(C(R4)(R4))m-C(＝O)O-(C(R4)(R4))q-、或-(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q-，其中m是选自1、2、3、4、5或6的整数，其中R12选自氢、烷基、芳基、芳烷基、或烷基羰基。
2.权利要求1的化合物，其中X1是-N(R3)-，n是0并且其中R3具有权利要求1中所定义的含义。
3.权利要求1的化合物，其中X1是O并且n是0。
4.权利要求1的化合物，其中X1是S并且n是0。
5.权利要求1的化合物，其中X1是-N＝并且X2是＝CH-或C并且n是1。
6.权利要求1至6任一项的化合物，具有结构式V、VI、VII、VIII、IX或X之一，
Figure A2005800437470004C1
其中R1、z、X1、X2、W、Z、n、L、A、R8、R9、R10和R2与此前任一项权利要求中定义的相同。
7.权利要求1至6任一项的化合物，具有结构式X、XI、XII、XIII、XIV或XV之一，
Figure A2005800437470004C2
其中R1、z、X1、X2、Y、Z、n、L、A、R8、R9、R10和R2与此前任一项权利要求中定义的相同。
8.权利要求1至6任一项的化合物，具有结构式XVI至XXXI之一，
Figure A2005800437470005C1
其中R5选自氢、烷基或芳烷基，并且其中R1、z、Z、W、L、A、R8、R9、R10和R3与此前任一项权利要求中定义的相同。
9.权利要求1至8任一项的化合物，具有结构式XXXII至LVII之一，
Figure A2005800437470006C1
其中R1、z、R5、R2、R3、R8、R9、R10、L和A与此前任一项权利要求中定义的相同。
10.权利要求1至9任一项的化合物，其中A选自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-噻唑基、1，2，3-三唑-1-、-2-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-、-4-或-5-基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，5-噻二唑-3-或-4-基、1-或5-四唑基、苯基、联苯基、2-、3-或4-吡啶基、吡啶基、蒽基、薁基、茚基、3-或4-哒嗪基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、2-、3-、4-、5-、6-2H-噻喃基、2-、3-或4-4H-噻喃基、呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1，3-苯并二氧戊环基、1-或2-萘基、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-异喹啉基、或1-、2-、3-、4-或9-咔唑基、5，6，7，8-四氢萘基、噻吩基、苯并噻吩基、二苯并[b，f]氮杂卓基、二苯并[a，d]环庚烯基、吡咯基、二氧六环基、硫杂环丁基、噁唑基、哌啶基、咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、2-氧哌嗪基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、氧杂环丁基、氮杂_基、4-哌啶酮基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、5-(2，3-二氢)苯并呋喃基、2-氧氮杂_基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环基、四氢-1，1-二氧噻吩基、哌嗪基或吗啉基，每个任选地被1、2、3或4个选自卤素、羟基、硝基、氨基、叠氮、肼基、氰基、烷基、芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷氧羰基、酰基、烷氨基、烷氨基羰基、烷基羰基氧基、稠合杂环基、卤代烷基、-SO2R15、烷基羰基、芳氧基、芳基羰基、卤代烷氧基、烷氧基、巯基、烷硫基、羧基、酰基氨基、烷基酯、氨基甲酸酯/盐、硫代酰胺、脲、或磺酰胺的取代基所取代，其中R15是烷基、烷氨基或环烷基，
其中L选自单键、式-R8-R9-的基团、次烷基、次烯基、亚环烷基、-NH-(C(R4)(R4))q-、-(C(R4)(R4))q-、-(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-、-(C(R4)(R4))v-N-(C(R4)(R4))w-、-(C(R4)(R4))v-(C(R4))w＝、-(C(R4)(R4))q-(C＝O)-或亚环烷基氧基亚烷基的基团，其中-(C(R4)(R4))q-、(C(R4)(R4))w以及-(C(R4)(R4))v-是各自独立的脂肪族或形成环烷基，其中每个R4独立地选自氢、烷基、羟基、羧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氨基、烷基氨基烷基或烷氧羰基；q是选自0、1、2、3或4的整数；v是选自0、1、2、3或4的整数以及w是选自0、1、2、3或4的整数，
其中R8是次烷基、-(C(R4)(R4))p-C(R14)或-(C(R4)(R4))p-C(R4)＝C，其中R9是单键、-(C(R4)(R4))q-、或-C(＝O)-，其中R14选自氢、羟基或烷基，其中p是选自0、1、2或3的整数，并且
其中R10选自-(C(R4)(R4))m-、-(C(R4)(R4))m-C(＝O)O-(C(R4)(R4))q-、或-(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q-，其中m是选自1、2、3或4的整数，其中R12选自氢、烷基、芳基、芳烷基、或烷基羰基，并且
其中R2选自氢、CH3-、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-(CH2)2-CN、苯基、苯甲基或CH3-C(＝O)。
11.权利要求1至10任一项的化合物，具有选自式XVI至XXII和XXXII至LI的结构式，其中A选自苯基、3-吲哚基、5-(2，3-二氢)苯并呋喃基、6-吲哚基、4-吡啶基、1，3-苯并二氧戊环基、2-噻吩基、2-萘基、二苯并[b，f]氮杂_基、二苯并[a，d]环庚烯基，每个任选地被1、2、3或4个选自-OCH3、-NO2、-CO2H、-C(＝O)-N(CH3)2、-O-C(＝O)-CH3、-CH3、-CH2-CH3、苯基、-SO2-CH3、F、Cl、Br、-CF3、-S-CH3、-OCF3、-C(＝O)-CH3、-O-C(＝O)-CH3、-C(＝O)O-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-N(CH3)2、-SO2-N(CH3)2、
Figure A2005800437470008C1
N-吗啉代、苯氧基、苯甲酰基、-C(CH3)3、-O-(CH2)2-CH3、-OH或-CN的取代基所取代，
其中L选自单键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2-O-CH3)-、-CH(CH3)-、-CH(CH2-CH3)-、-CH(CO2H)-、-CH(CO2CH3)-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH(CH2-N(CH3)2)-、-(CH2)2-CH＝或 或其中-L-A是
Figure A2005800437470009C2
或
Figure A2005800437470009C3
其中R1选自氢、Cl、Br、F、-CF3、-OCH3、CH3-C(＝O)-、-CO2H、(CH3)2N-C(＝O)-、
Figure A2005800437470009C4
CH3-C(＝O)O-、CH3-O-C(＝O)-、CH3-NH-C(＝O)-、CH3-C(＝O)-NH-CH(CH3)-、HO-CH2-、CH3-CH2-、CH3-O-CH2-，其中z是1或2，
其中R5选自H、-NH2、CH3-NH-C(＝O)-NH-、CH3-C(＝O)-NH-、CH3-C(＝O)O-、-OH、-CH3，、CH3-CH2-、(CH3)2N-、(CH3)2N-CH(CH3)-、或
Figure A2005800437470009C5
其中R2选自氢、CH3-、CH3-、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-(CH2)2-CN、苯基、苯甲基或CH3-C(＝O)。
12.权利要求1至10任一项的化合物，具有选自式XXIII至XXXI和LII至LXIII的结构式，
其中基团
Figure A2005800437470009C6
选自或
Figure A2005800437470009C7
或
其中基团
Figure A2005800437470010C1
选自
Figure A2005800437470010C2
或
其中基团 选自
Figure A2005800437470010C5
或
Figure A2005800437470010C7
其中A选自苯基、3-吲哚基、5-(2，3-二氢)苯并呋喃基、6-吲哚基、4-吡啶基、2-噻吩基、1，3-苯并二氧戊环基、2-萘基、二苯并[b，f]氮杂_基、二苯并[a，d]环庚烯基，每个任选地被1、2、3或4个选自-OCH3、-NO2、-CO2H、-C(＝O)-N(CH3)2、-O-C(＝O)-CH3、-CH3、-CH2-CH3、苯基、-SO2-CH3、F、Cl、Br、-CF3、-S-CH3、-OCF3、-C(＝O)-CH3、-O-C(＝O)-CH3、-C(＝O)O-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-N(CH3)2、-SO2-N(CH3)2、
Figure A2005800437470010C8
Figure A2005800437470010C9
N-吗啉代、苯氧基、苯甲酰基、-C(CH3)3、-O-(CH2)2-CH3、-OH或-CN的取代基所取代，
其中R12选自氢、CH3-C(＝O)-、CH3-或苯甲基，
其中R1选自氢、Cl、Br、F、-CF3、-OCH3、CH3-C(＝O)-、-CO2H、(CH3)2N-C(＝O)-、
Figure A2005800437470010C10
CH3-C(＝O)O-、CH3-O-C(＝O)-、CH3-NH-C(＝O)-、CH3-C(＝O)-NH-CH(CH3)-、HO-CH2-、CH3-CH2-、CH3-O-CH2-，其中z是1或2，
其中R5选自H、CH3-NH-C(＝O)-NH-、CH3-C(＝O)-NH-、CH3-C(＝O)O-、-OH、-CH3，、CH3-CH2-、(CH3)2N-或
Figure A2005800437470011C1
其中R2选自氢、CH3-、苯基、CH3-、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-(CH2)2-CN、苯甲基或CH3-C(＝O)。
13.权利要求1至12任一项的化合物，其中
其中R5选自氢、CH3-、-NH2、CH3-C(＝O)-NH-或
其中R2选自氢、CH3-、苯基、CH3-、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、或-(CH2)2-CN，
其中R1选自H、Cl、F、Br、-OCH3、-C(＝O)CH3，其中z是选自1、2或3的整数，
其中A选自苯基、3-吲哚基、5-(2，3-二氢)苯并呋喃基、6-吲哚基、4-吡啶基、2-噻吩基、1，3-苯并二氧戊环基、2-萘基、二苯并[b，f]氮杂_基、二苯并[a，d]环庚烯基，每个任选地被1、2或3个选自-OCH3、-NO2、-CO2H、-C(＝O)-N(CH3)2、-O-C(＝O)-CH3、-CH3、-CH2-CH3、苯基、-SO2-CH3、F、Cl、Br、-CF3、-S-CH3、-OCF3、-C(＝O)-CH3、-O-C(＝O)-CH3、-C(＝O)O-CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-N(CH3)2、-SO2-N(CH3)2、
Figure A2005800437470011C3
N-吗啉代、苯氧基、苯甲酰基、-C(CH3)3、-O-(CH2)2-CH3、-OH或-CN的取代基所取代，
其中L是选自单键、式-R8-R9-的基团、次烷基、次烯基、亚环烷基、-NH-(C(R4)(R4))q-、-(C(R4)(R4))q-、-(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-、-(C(R4)(R4))v-N-(C(R4)(R4))w-、-(C(R4)(R4))v-(C(R4))w＝、-(C(R4)(R4))q-(C＝O)-或亚环烷基氧基亚烷基的连接基团，其中-(C(R4)(R4))q-、(C(R4)(R4))w以及-(C(R4)(R4))v-是各自独立的脂肪族或形成环烷基，其中每个R4独立地选自氢、羟基、烷基、羧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氨基、烷氨基烷基或烷氧羰基；q是选自0、1、2、3、4、5或6的整数；v是选自0、1、2、3、4、5或6的整数以及w是选自0、1、2、3、4、5或6的整数，
其中R8是次烷基、-(C(R4)(R4))p-C(R14)或-(C(R4)(R4))p-C(R4)＝C，其中R9选自单键、-(C(R4)(R4))q-、或-C(＝O)-，其中R14选自氢、羟基或烷基，其中p是选自0、1、2或3的整数，和
其中R10选自-(C(R4)(R4))m-、-(C(R4)(R4))m-C(＝O)O-(C(R4)(R4))q-、或-(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q-，其中m是选自1、2、3、4、5或6的整数，其中R12选自氢、烷基、芳基、芳烷基、或烷基羰基。
14.权利要求1至13任一项的化合物，其选自包含以下的组：5-氯-苯并呋喃-2-羧酸[(R)-1-(4-硝基-苯基)-乙基]-酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸[3-(10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂_-5-基)-丙基]-甲基-酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-丙基]-甲基-酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸(4-硝基-苯甲基)-丙基-酰胺；(5-氯-苯并呋喃-2-基)-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-甲酮；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸4-二甲氨基-苯甲酰胺；7-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸[(R)-1-(4-硝基-苯基)-乙基]-酰胺；7-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸((S)-1-萘-2-基-乙基)-酰胺；7-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸((1R，2R)-2-苯甲氧-环戊-1-基)-酰胺；苯并呋喃-2-羧酸2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；4-乙酰基-7-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；3-吡咯-1-基-苯并呋喃-2-羧酸2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；N-苯并呋喃-2-基-2-(2，4-二甲氧-苯基)-乙酰胺；1-苯并呋喃-2-基-2-(2，4-二甲氧-苯基)-乙酮；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸(2，4-二甲氧-苯基)-酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸吲哚茚-2-基酰胺；(5-氯-苯并呋喃-2-基)-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮；(5-氯-苯并呋喃-2-基)-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮；(2-苯甲基-哌啶-1-基)-(5-氯-苯并呋喃-2-基)-甲酮；苯并[b]噻吩-2-羧酸2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；乙酸4-{[(5-氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯酯；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸4-噻吩-2-基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸4-甲基-苯甲酰胺；(5-氯-苯并呋喃-2-基)-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸4-(噻吩-2-基甲基)-酰胺；(S)-[(5-氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基-乙酸；喹啉-3-羧酸2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸苯甲酯；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸(2-二甲氨基-1-苯基-乙基)-酰胺。
15.权利要求1至13任一项的化合物，其选自包含以下的组：苯并呋喃-2-羧酸4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸(1-苯基-乙基)-酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸2-甲硫基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸4-甲硫基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸2-氯-6-甲基-苯甲酰胺；4-{[(5-氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸4-二甲氨基-苯甲酰胺；3-{[(5-氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸3-二甲基氨基甲酰基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸4-二甲胺磺酰基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸4-苯氧基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸2-甲基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸3-甲基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸4-叔丁基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸(联苯基-2-基甲基)-酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸(联苯基-3-基甲基)-酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸3-乙酰基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸2-溴-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸3-溴-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸4-溴-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸4-甲基磺酰基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸4-氰基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸((S)-2-甲氧基-1-苯基-乙基)-酰胺；(R)-[(5-氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基-乙酸甲酯；(S)-[(5-氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基-乙酸甲酯；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸2-三氟甲氧基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸3-三氟甲氧基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸4-三氟甲氧基-苯甲酰胺。
16.权利要求1至13任一项的化合物，其选自包含以下的组：5-氯-苯并呋喃-2-羧酸2，5-二甲基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸(苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基)-苯甲酰胺；(5-氯-苯并呋喃-2-基)-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸茚-1-基酰胺；(5-氯-苯并呋喃-2-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；1-苯甲基-1H-吲哚-3-羧酸2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；(5-氯-苯并呋喃-2-基)-(4-对-甲苯基-哌啶-1-基)-甲酮；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酮；(4-苯甲基-哌啶-1-基)-(5-氯-苯并呋喃-2-基)-甲酮；(5-氯-苯并呋喃-2-基)-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-甲酮；(5-氯-苯并呋喃-2-基)-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(5-氯-苯并呋喃-2-基)-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸(4-吡唑-1-基甲基-苯基)-酰胺；(2-苯甲基-哌啶-1-基)-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲酮；5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸2-羟基-4-甲氧基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸苯甲基-(2-氰基-乙基)-酰胺；5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸2-氯-6-甲基-苯甲酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；喹啉-2-羧酸2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-2-基甲基)-酰胺；(5-氯-苯并呋喃-2-基)-[4-(2，5-二甲氧基-苯甲基)-哌嗪-1-基]-甲酮；3-乙酰氨基-5-氯-苯并呋喃-2-羧酸2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；3-氨基-5-氯-苯并呋喃-2-羧酸2，4-二甲氧基-苯甲酰胺；5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸4-氟甲氧基-苯甲酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸苯甲基-苯基-酰胺；5-氯-苯并呋喃-2-羧酸2，4-二氯-6-甲基-苯甲酰胺；N-(5-氯-苯并噁唑-2-基)-2-苯基-乙酰胺。
17.权利要求1至13任一项的化合物，其中所述化合物是5-氯-苯并呋喃-2-羧酸3，5-一二甲氧基-苯甲基-酰胺、或5-氯-苯并呋喃-2-羧酸[3-(10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂_-5-基)-丙基]-甲基-酰胺、或5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸2，4-二甲氧基-苯甲酰胺。
18.权利要求1至17任一项的化合物，其中所述化合物是5-氯-苯并呋喃-2-羧酸3，5-二甲氧基-苯甲基-酰胺或5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸2，4-二甲氧基-苯甲酰胺。
19.合成具有结构式I、II、III或IV的化合物的方法，其包括将式LXIV的化合物：
Figure A2005800437470015C1
与式LXV、LXVI、LXVII或LXVIII的化合物缩合，
Figure A2005800437470015C2
从而获得式I、II、III或IV的化合物的步骤，
Figure A2005800437470015C3
其中R1、z、X1、X2、W、Y、Z、n、L、A、R8、R9和R10与权利要求1至14任一项中定义的相同。
20.权利要求19的方法，其中通过形成式LXIV化合物的酰氯然后通过将所述酰氯与式LXV、LXVI、LXVII或LXVIII的化合物相偶联来实施所述缩合，其中W是N。
21.权利要求20的方法，其中在合适的碱存在下，在合适的溶剂中，利用合适的偶联剂实施所述缩合。
22.权利要求21的方法，其中所述合适的偶联剂选自包含以下的组：羟基苯并三唑、o-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N-4-四甲基脲鎓六氟磷酸盐等。
23.权利要求21或22的方法，其中所述合适的溶剂选自包含以下的组：二氯甲烷、二甲基甲酰胺等或其混合物。
24.权利要求21至23任一项的方法，其中所述合适的碱选自包含以下的组：碳酸钾、二异丙基乙胺、三乙胺、三异丙胺等。
25.权利要求21至24任一项的方法，其中所述碱的用量在0.1和5.0当量之间。
26.通过权利要求20至25任一项的方法可获得的化合物。
27.权利要求1至18和26任一项的化合物，用作药物。
28.权利要求1至18和26任一项的化合物用作离子通道阻断剂的用途。
29.权利要求28的化合物的用途，用作Kv4家族离子通道的离子通道阻断剂。
30.权利要求28的化合物的用途，用作Kv1家族离子通道的阻断剂。
31.权利要求28或29的化合物的用途，用作Kv4.3家族离子通道的离子通道阻断剂。
32.权利要求28或30的化合物的用途，用作Kv1.5家族离子通道的离子通道阻断剂。
33.权利要求1至18和26任一项的化合物用于制备预防和/或治疗与Kv4家族离子通道相关病况或疾病的药物中的用途。
34.权利要求33的用途，其中所述与Kv4家族离子通道、优选Kv4.3离子通道、相关的病况或疾病选自包含以下的组：心脏疾病，包括心率不齐；高血压诱导的心脏疾病，包括高血压诱导的心脏肥大；神经系统疾病，包括癫痫、中风、创伤性脑损伤、焦虑、失眠、脊髓损伤、脑脊髓炎，多发性硬化症、脱髓鞘病、阿尔茨海默病和帕金森氏综合征。
35.权利要求1至18和26任一项的化合物用于制备预防和/或治疗与Kv4家族离子通道相关病况或疾病的药物中的用途。
36.权利要求32的用途，其中所述与Kv1家族离子通道相关、优选与Kv1.5离子通道相关的病况或疾病选自包含以下的组：心脏疾病，包括心率不齐；高血压诱导的心脏疾病，包括高血压诱导的心脏肥大；神经系统疾病，包括癫痫、中风、创伤性脑损伤、焦虑、失眠、脊髓损伤、脑脊髓炎，多发性硬化症、脱髓鞘病、阿尔茨海默病和帕金森氏综合征。
37.权利要求33或36的用途，用于制备治疗心脏疾病的药物。
38.权利要求33或36的用途，用于制备治疗神经系统疾病的药物。
39.药物组合物，其包含制药可按受的赋形剂以及治疗有效量的权利要求1至18和26任一项的化合物。
40.权利要求39的药物组合物用于治疗与Kv4家族离子通道相关的病况或疾病的用途。
41.权利要求40的用途，其中所述与Kv4家族离子通道相关的病况或疾病选自包含以下的组：心脏疾病，包括心率不齐；高血压诱导的心脏疾病，包括高血压诱导的心脏肥大；神经系统疾病，包括癫痫、中风、创伤性脑损伤、焦虑、失眠、脊髓损伤、脑脊髓炎，多发性硬化症、脱髓鞘病、阿尔茨海默病和帕金森氏综合征。
42.权利要求39的药物组合物用于治疗与Kv1家族离子通道、优选Kv1.5离子通道相关的病况或疾病的用途。
43.权利要求39的药物组合物用于治疗心脏疾病、优选心率不齐的用途。
44.权利要求39的药物组合物用于治疗心脏疾病的用途。
45.权利要求39的药物组合物用于治疗神经系统疾病的用途。
46.治疗心脏疾病的方法，其包括向需要这种治疗的个体施用权利要求39的药物组合物。
47.治疗神经系统疾病的方法，其包括向需要这种治疗的个体施用权利要求39的药物组合物。
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